WO1998004905A1 - Verfahren und einrichtung zur bestimmung der extinktion einer lichtstrahlung beim durchdringen einer probe - Google Patents

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    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/4905—Determining clotting time of blood

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for determining the extinction or transmission of the light radiation from a light source when penetrating a sample.
  • the invention further relates to an application.
  • the determination of the extinction or transmission of light radiation through a sample in a variety of forms is known. It is basically irrelevant whether the extinction or the transmission as such are ultimately evaluated, since both are alternative values.
  • the term extinction is mainly used for simplification.
  • the determination of the extinction regularly relates to a sample that consists of a transparent sample container with a liquid to be examined therein.
  • the sample container can also be a structural part integrated in a device.
  • the sample itself is usually a liquid, but can also be a liquid / gas mixture.
  • the sample is usually a liquid to be examined as the first reagent, which reacts with a second reagent, the result of the reaction being evaluated.
  • the first reagent is often diluted with a neutral liquid so that a higher basic transmission makes it easier to determine the absorbance.
  • Such methods and devices are widely used in practice in the medical and veterinary field, in food monitoring, environmental monitoring (especially for water), in system monitoring in chemically and / or physically reactive applications for industry and the household , e.g. B.
  • DE 44 07 332 AI describes z. B. a method for determining the absorbance or transmission, in which the radiation emitted by a broadband light source is divided. Part of the radiation is passed through a first light path, forming a measuring channel, through the sample and through an exchangeable first optical filter, which filters out the measuring wavelength or direction of polarization, to a first photo receiver. Another part of the radiation from the light source is directed to a second photo receiver via a second light path which forms a reference channel and which in particular has a second optical filter.
  • the radiation intensity value in the reference channel is under constant optical conditions, in particular by means of a fixed optical filter, for at least one other wavelength or.
  • the prior art is based on the fundamental knowledge that a filtered light of a certain limited wavelength range is always required for the design of optical devices or for a usable optical measurement.
  • the person skilled in the art further assumes that it is fundamentally necessary to determine the radiation value of a reference radiation which reaches a photoreceiver without passing through the sample. This reference radiation is used as the basis for determining the absorbance of the light radiation by the sample. The result is always a relatively complex optical measuring system.
  • the sensor has a measuring tube which in the area of the incoming and outgoing beams of a light-emitting radiation source is curved slightly inwards in a spherical manner. When filled with water, the measuring tube acts as a weak diffusion lens, which expands the beam in the area of the phototransistor. The measuring tube filled with air allows the radiation to reach the phototransistor without diffraction. The deviating radiation values are used for evaluation.
  • the invention is therefore an object of the invention to provide a method and a device for determining the extinction of light radiation by a sample with a liquid to be examined of the type mentioned, which significantly reduces the technical outlay for the optical and measuring equipment, without the Accuracy of measurement deteriorated. Furthermore, the task is to specify an advantageous application.
  • the object is achieved according to the invention by a method which has the features of claim 1 or a device with the features of claim 7.
  • the solution for the method according to the invention and the device for determining the extinction is based on the idea that for the qualitative and / or quantitative statements about the properties of a sample to be examined which reacts as the first reagent with a second reagent, the change in the absorbance is used.
  • the absolute extinction values are used as the basis for an evaluation.
  • the reagents are reacted before or immediately after the start, ie. H. after this
  • Reference values are compared and the deviations determined are used for the qualitative and / or quantitative statements about the properties of the examined sample.
  • the invention has no separate filters.
  • the sample itself acts like any translucent body as a filter. Only the light values that have penetrated the sample and reach the light sensor are measured.
  • the combination of the reagents can vary in that the first reagent is in the sample container and the second reagent is added, or vice versa.
  • the first reagent is often diluted in a neutral liquid.
  • the neutral liquid can also be a basic reagent which is activated with a starting reagent and only then does the reaction begin with the first reagent.
  • the effect of the basic or starting reagent can also be limited to catalysis.
  • the emitted light or the detected light can be restricted to the wavelengths at which the extinction of a specific sample differs the most can be detected.
  • wavelengths at which the extinction of a specific sample differs the most can be detected.
  • the practically available light-emitting diodes mostly have bandwidths of the specific wavelengths from 50 to 150 nm.
  • Light sensors can be limited to specific bandwidths of wavelengths between 50 to 100 nm.
  • the predetermined reference values are usually determined by measuring the change in the extinction values for "normal” samples, the first reagents with the specific second reagents. "Normal” is what is permissible, in the medical field, for example, a “healthy” reagent is “normal”. This means that all deviations from these reference values that fall outside of a certain tolerance range must be subjected to an assessment of the facts, depending on the type of sample.
  • the device consists of a light shaft 1, in which a measuring shaft 2 is located transversely to the longitudinal axis, here vertically.
  • the measuring shaft 2 is precisely matched with a sample container 3, so that the sample container 3 in the form of a cuvette is light and avoiding the possibility that light is uncontrolled can diffuse past the cuvette, can be inserted into the measuring shaft 2.
  • a light-emitting diode as the light source 4, which has, for example, a bandwidth of the wavelengths of the emitted light between 50 and 150 nm.
  • the actual spectral range used for a specific light source 4 is advantageously adapted to the specific sample to be examined.
  • a light sensor 5 At the opposite end of the light well 1 there is a light sensor 5.
  • the constant factor for light filtering is significantly influenced by the material of the sample container and to a certain extent also by the respective liquid sample.
  • the amount of light which passes through the sample container 3 without being filtered thus has the maximum width of the spectrum emitted by the light source 4. That is, With the device according to the invention, without a special filter connected upstream according to the prior art, it is possible to supply a maximum amount of light to the light sensor 5. With this significantly higher amount of light transmitted at the start of the absorbance determination or transmission measurements, it is subsequently also possible to determine a significantly higher absorbance value of up to approximately 3.5. If the light source 4 is additionally pulsed, the measurement rate can be increased to an extinction value of 4.5. The reason for this lies in the fact that the light sensor can define a pulsed amount of light better and more precisely than an analog changed amount of light.
  • the measurement signals of the light sensor 5 are fed to a comparison unit 6, in which the measurement signals are digitized, at least briefly, stored.
  • a special reference value relating to the current sample is activated beforehand from a reference value memory 7 and entered into the comparison unit 6.
  • the reference value is usually a "normal value", i. H. depending on the sample to be examined, the normal value is the generally customary normal value or the values which were defined for a permissible or "healthy" sample in appropriate tests, preferably including a corresponding difference value table.
  • the extinction values currently measured by the light sensor 5 are subsequently compared with the reference values and the corresponding tolerance table, and the deviations are assigned to a specific statement, which is provided by an output unit 8 in various ways.
  • the statement can be made available via a display, but also via digital signal outputs which are processed by further devices or can be output by means of a printer.
  • Very different reference values and associated difference value tables can be stored in the reference value memory 7.
  • these can be values for determinations of the blood sugar content or enzyme and urine determinations. It is only essential that other second reagents are available as the first reagents for the respective samples to be determined, which lead to an extinction of the sample.
  • This device according to the invention can also be varied, in particular in the evaluation area, depending on which specific task is to be solved. Three specific exemplary embodiments are described in more detail below using the above-described device.
  • the blood sugar value (glucose) of a sample is to be determined.
  • a glucose determination reagent as the basic reagent which is later activated with a starting reagent and both form the second reagent in accordance with the patent claims, is filled into a sample container, a cuvette.
  • This second reagent is suitable for reacting with the glucose of a blood serum, here the liquid to be examined and generally referred to as the first reagent, in such a way that the extinction of the mixed liquid increases or the transmission decreases with increasing time.
  • Such second reagents are known and available in analytical technology.
  • 1200 ⁇ l of the glucose determination reagent are filled into the sample container 3 as the basic reagent and 10 ⁇ l blood serum as the first reagent, a colorless blood fluid as such, is added to this and mechanically shaken and mixed with it.
  • This prepared sample remains neutral until the start reagent is added later.
  • the device for determining the absorbance is put into operation.
  • the corresponding reference value for glucose determination from the reference value memory 7 is activated by means of an input keyboard and fed to the comparison unit 6.
  • the LED is switched on and a first transmission measurement is carried out. This measurement also represents a calibration by determining an output transmission.
  • the absorbance For the actual determination of the absorbance, 100 ⁇ l of the starting reagent are added to the prepared sample described and, at the same time, a periodic measurement of the transmission is started. The respective values are supplied in digitized form to the comparison unit 6 and compared with the reference values already activated. The result can be continuously shown on the display via the evaluation unit or saved in the evaluation unit until the measurement is completed. The end of the measurement is usually determined when a change in absorbance can no longer be determined exactly.
  • the measurement of the transmission values is terminated and the activity of the enzyme is determined from the calculated value of the change in absorbance per unit of time using an internal factor.
  • the light source 4 is operated in a pulsed form since much more precise and comprehensive measurements are possible with it. This operating mode should always be selected for all measurements. The electronic effort for implementation is very low.
  • the enzyme activity of creatinine is to be determined in the blood serum. It is assumed that the reference values are not yet known and must first be determined.
  • 200 ⁇ l of creatinine standard as the first reagent and 1000 ⁇ l of reaction reagent as the second reagent are mixed and used in the sample container 3 in the measuring shaft 2.
  • the measurement of the transmission values is initiated in periodic time units. After approximately six minutes, the determination of the absorbance values for the present creatinine standard sample is completed and saved.
  • the creatinine standard sample is a recognized sample for creatinine from a normal healthy body. As a result, these absorbance values are stored as reference values in the reference value memory 7.
  • the values determined in this way can be used to determine deviations from possible abnormal creatinine samples.
  • the actual deviation can be determined. If the deviations are also to be output in an evaluated form, a corresponding medical transfer is required.
  • the reference value for creatinine which is now stored in the reference value memory 7, is first activated and 200 ⁇ l creatinine serum as the first reagent is pipetted into 1000 ⁇ l reaction reagent as the second reagent and mixed in a similar manner as described above.
  • the measurement is carried out in the same way as already described and the deviations of the current values from the Reference values are shown on a display and output to a connected printer.
  • the evaluation of the measurement remains reserved for the doctor, at least as long as no corresponding criteria have been defined for the reference values.
  • the thromboplastin time for whole blood or blood plasma is to be determined.
  • the absorbance of a defined sample is determined using the above device.
  • the corresponding reference values for the throboplastin time are activated at the reference value memory 7. 200 ⁇ l of whole blood or blood plasma are heated to 37 ° C. with 1000 ⁇ l of basic reagent solution in the sample container 3 by means of a thermostat.
  • the periodic measurement of the transmission begins immediately every second and the increasing absorbance of the sample during the reaction of the whole blood or the blood plasma as the first reagent is determined as the second reagent with the basic reagent solution activated by adding the starting reagent.
  • the total time period is recorded until the change in extinction between two periodic measurements is less than 0.01.
  • the actual clotting time of the sample, ie the coagulation, is shown on the display of the output unit 8 and can be output via a printer.
  • the invention is of course not limited to the exemplary embodiments described. This makes it easy to define numerous other areas of application.
  • first reagent is liquid or can be dissolved in a liquid and reacts with another (second) reagent in such a way that an extinction can be determined.
  • second reagent does not necessarily have to be liquid either.
  • the starting reagent can also be added to the sample in tablet form.

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Abstract

Verfahrensgemäß wird die Probe, eine Flüssigkeit, als ein erstes Reagenz mit einem zweiten Reagenz vermischt und vor oder kurz nach dem Zusammentreffen der beiden Reagenzien ein erster Extinktionswert bestimmt, danach wird die Änderung der Extinktion kontinuierlich oder diskontinuierlich bestimmt und der Wert der Änderung und/oder die Geschwindigkeit der Änderung mit Referenzwerten verglichen und die entsprechenden Abweichungen der untersuchten Probe zu einer qualitativen und/oder quantitativen Aussage des zu untersuchenden ersten Reagenz genutzt. Die Einrichtung besteht aus einem Lichtschacht (1), in dem die Probe in einem Meßschacht (2) angeordnet ist, und an dessen einem Ende eine Lichtquelle (4), z.B. eine Leuchtdiode, und an dessen anderem Ende ein Lichtsensor (5) angeordnet ist. Dem Lichtsensor (5) ist eine elektronische Meßwerterfassungseinheit nachgeschaltet, die die analogen Meßwerte der Extinktion in digitale Werte wandelt und bei Bedarf speichert. Eine erfindungsgemäße Anwendung des Verfahrens und/oder der Einrichtung betrifft die Bestimmung der Koagulationszeit von Blut.

Description

Beschreibung
Verfahren und Einrichtung zur Bestimmung der Extinktion einer Lichtstrahlung beim Durchdringen einer Probe
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Einrichtung zur Bestimmung der Extinktion oder Transmission der Lichtstrahlung einer Lichtquelle beim Durchdringen einer Probe nach dem Oberbegriff der Ansprüche 1 bzw. 7. Des weiteren betrifft die Erfindung eine Anwendung.
Stand der Technik
Nach dem Stand der Technik ist die Bestimmung der Extinktion bzw. Transmission einer Lichtstrahlung durch eine Probe in vielfältiger Form bekannt. Dabei ist es grundsätzlich gleichgültig, ob letztendlich die Extinktion oder die Transmission als solche zur Auswertung gelangen, da beide alternative Werte sind. In der Folge wird somit vereinfachend überwiegend von der Extinktion gesprochen.
Die Bestimmung der Extinktion betrifft regelmäßig eine Probe, die aus einem transparenten Probenbehälter mit einer darin befindlichen und zu untersuchenden Flüssigkeit besteht . Der Probenbehälter kann auch ein in einer Einrichtung integriertes Konstruktionsteil sein. Die Probe selbst ist meist eine Flüssigkeit, kann aber auch ein Flussigkeits- Gasgemisch sein. Meist ist die Probe eine zu untersuchende Flüssigkeit als erstes Reagenz, die mit einem zweiten Reagenz reagiert, wobei das Resultat der Reaktion zur Auswertung gelangt. Häufig ist das erste Reagenz mit einer neutralen Flüssigkeit verdünnt, damit eine höhere Basis-Transmission die Bestimmung der Extink- tion erleichtert. Die praktische Anwendung derartiger Verfahren und Einrichtungen erfolgt in großer Breite im medizinischen und veterinärmedizinischen Bereich, bei der Lebensmittelüberwachung, der Überwachung im Umweltbereich (im besonderen Maße für Wasser) , bei der Systemüberwachung in chemisch und/oder physikalisch reagierenden Anwendungen für die Industrie und den Haushalt, z. B. bei Waschmaschinen und Spülmaschine . Die DE 44 07 332 AI beschreibt z. B. ein Verfahren zur Bestimmung der Extinktion oder Transmission, bei dem die von einer breitbandigen Lichtquelle auεgesandte Strahlung geteilt wird. Ein Teil der Strahlung wird über einen ersten, einen Meßkanal bildenden Lichtweg durch die Probe und ein die Meßwellenlänge oder Polarisationsrichtung ausfilterndes, auswechselbares erstes optisches Filter zu einem ersten Photoempfänger geleitet . Ein weiterer Teil der Strahlung der Lichtquelle wird über einen zweiten, einen Referenzkanal bildenden Lichtweg, der insbesondere ein zweites optisches Filter aufweist zu einem zweiten Photoempfänger geleitet. Der Strahlungsintensitätswert im Referenzkanal wird unter konstanten optischen Bedingungen, insbesondere mittels eines festen optischen Filters, für mindestens eine andere Wellenlänge bz . einen anderen Wellenlängenbereich oder einen anderen Polarisationszu- stand innerhalb des Strahlungsspektrums der breitbandigen Lichtquelle als der mittels des auswechselbaren Filters im Meßkanal ermittelte Strahlungsintensitätswert ermittelt. Der im Referenzkanal ermittelte Strahlungsintensitätswert wird dann noch zusätzlich um einen Wert korrigiert, der für die durch das auswechselbare Filter im Meßkanal ausgefilterte Wellenlänge oder Polarisationsrichtung in Abhängigkeit von der Lichtquelle und den konstanten optischen Bedingungen im Referenzkanal vorbestimmt ist. Mit dieser Lösung soll der zuvor bekannte Stand der Technik vereinfacht werden. Insbesondere soll der Filterwechsel im Referenzkanal bei abweichenden Wellenlängen vermieden und die Kosten für die Photometerausrüstung erheblich verringert werden. Diese beschriebene Veröffentlichung verkörpert im wesentlichen den relevanten Stand der Technik für die vorliegende Erfindung.
Der Stand der Technik geht dabei von der grundsätzlichen Erkenntnis aus, daß zur Gestaltung optischer Geräte bzw. für eine nutzbare optische Messung immer ein gefiltertes Licht eines bestimmten eingegrenzten Wellenlängenbereiches erforderlich ist. Bei der Bestimmung der Extinktion geht der Fachmann des weiteren davon aus, daß es grundsätzlich erforderlich ist, den Strahlungswert einer Referenzstrahlung zu bestimmen, der ohne den Durchgang durch die Probe einen Photoempfänger erreicht . Diese Referenzstrahlung wird als Grundlage für die Bestimmung der Extinktion der Lichtstrahlung durch die Probe genutzt. Die Folge ist immer ein relativ aufwendiges optisches Meßsystem.
Ein andersartiger optischer Sensor wird in der DE 43 36 520 AI für die Analyse von Waschlauge angegeben. Der Sensor weist ein Meßrohr auf, das im Bereich des ein- und austretenden Strahlenbündels einer Licht emittierenden Strahlungsquelle jeweils leicht kugelförmig nach innen gewölbt ist. Wassergefüllt wirkt das Meßrohr als schwache Zersträuungslinse, die das Strahlenbündel im Bereich des Fototransistors aufweitet. Das mit Luft gefüllte Meßrohr läßt die Strahlung ungebeugt zum Fototransistor gelangen. Die abweichenden Strahlungswerte werden zur Auswertung genutzt.
Darstellung der Erfindung
Der Erfindung liegt damit als Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Einrichtung zur Bestimmung der Extinktion einer Lichtstrahlung durch eine Probe mit einer zu untersuchenden Flüssigkeit der eingangs genannten Art anzugeben, die den technischen Aufwand für die optische und meßtechnische Ausrüstung wesentlich verringert, ohne daß sich die Genauigkeit der Messung verschlechtert. Des weiteren besteht die Aufgabe darin, eine vorteilhafte Anwendung anzugeben.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, das die Merkmale des Anspruchs 1 aufweist bzw. eine Einrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 7.
Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen gekennzeichnet . Eine erfinderische Anwendung ist im Anspruch 13 angegeben.
Der Lösung für das erfindungsgemäße Verfahren sowie die Einrichtung zur Bestimmung der Extinktion liegt dabei der Gedanke zugrunde, daß für die qualitativen und/oder quantitativen Aussagen über die Eigenschaften einer zu untersuchenden Probe, die als erstes Reagenz mit einem zweiten Reagenz reagiert, die Veränderung der Extinktion verwendet wird. Nach dem Stand der Technik werden demgegenüber grundsätzlich die absoluten Extinktionswerte einer Auswertung zugrunde gelegt .
Zur erfindungsgemäßen Bestimmung der Veränderung der Extinktion werden vor dem Beginn der Reaktion der Reagen- zien oder unmittelbar nach dem Beginn, d. h. nach dem
Zusetzen des zweiten Reagenz zur Probe als erstes Reagenz, ein erster Extinktionswertes bestimmt und danach wird der Fortschritt der Extinktion bzw. das Ende der Extinktion ermittelt. Die Differenzen der jeweils ermittelten Extink- tionswerte werden dann elektronisch mit vorbestimmten
Referenzwerten verglichen und die ermittelten Abweichungen für die qualitativen und/oder quantitativen Aussagen über die Eigenschaften der untersuchten Probe genutzt . Die Erfindung weist keine gesonderten Filter auf . Die Probe selbst wirkt wie jeder lichtdurchlässige Körper als Filter. Es werden immer nur die Lichtwerte gemessen, die die Probe durchdrungen haben und den Lichtsensor erreichen.
Dabei kann die Zusammenführung der Reagenzien variieren, indem sich das erste Reagenz in dem Probenbehälter befindet und das zweite Reagenz hinzugefügt wird oder umgekehrt. Vielfach wird das erste Reagenz in einer neutralen Flüssigkeit verdünnt. Die neutrale Flüssigkeit kann aber auch ein Basisreagenz sein, welches mit einem Start- reagenz aktiviert wird und danach erst die Reaktion mit dem ersten Reagenz beginnt .
Basisreagenz oder Startreagenz können in ihrer Wirkung auch auf die Katalyse beschränkt sein.
Alle chemischen und biochemischen Reaktionen, die zu einer Farbänderung führen, absorbieren einen Teil des auftreffenden Lichtes und zwar regelmäßig proportional zur Konzentration eines der Stoffe, die die Reaktion zur Farbbildung hervorrufen. In wenigen Fällen wird das Lichtes exponentiell absorbiert.
Von besonderem Vorteil ist auch eine gezielte Auswahl der Leuchtdiode nach Anspruch 8 und des Lichtsensors nach Anspruch 9. Damit kann in sehr vorteilhafter Weise das abgestrahlte Licht bzw. das erfaßte Licht auf die Wellenlängen eingeschränkt werden, bei welchen die Extinktion einer spezifischen Probe am stärksten differenziert erfaßt werden kann. Es gibt eine Vielzahl von Wellenlängen, die von einer spezifischen Extinktion weniger beeinflußt werden und trotz einer realen Extinktion die Probe weitgehend unbeeinflußt durchdringen. Derartige Wellenlängenbe- reiche sind bei der Messung uninteressant und besser auszuschließen .
Die praktisch verfügbaren Leuchtdioden weisen meist Bandbreiten der spezifischen Wellenlängen von 50 bis 150 nm auf. Lichtsensoren können auf spezifische Bandbreiten von Wellenlängen zwischen 50 bis 100 nm eingegrenzt werden.
Das Ermitteln der vorbestimmten Referenzwerte erfolgt in der Regel durch Messung der Veränderung der Extinktions- werte bei "normalen" Proben, der ersten Reagenzien mit den spezifischen zweiten Reagenzien. "Normal" ist das, was zulässig ist, im medizinischen Bereich ist beispielsweise ein "gesundes" Reagenz "normal". D.h. alle Abweichungen gegenüber diesen Referenzwerten, die aus einer bestimmten Toleranzbreite herausfallen, sind einer Beurteilung des Sachverhaltes, je nachdem um was für eine Probe es sich handelt, zu unterziehen.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen gekennzeichnet bzw. werden nachstehend zusammen mit der Beschreibung der bevorzugten Ausführung der Erfindung näher dargestellt.
Von besonderer Bedeutung ist die erstmalige Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw. der erfindungsgemäßen Einrichtung sowie auch Meßverfahren nach dem Oberbegriff des Verfahrens nach Anspruch 1 im allgemeinen für die Bestimmung der Koagulationszeit von Blut . Mit dieser erfinderischen Anwendung wird z. B. bei Operationen den Ärzten ein einfaches und dringend benötigtes Hilfsmittel zur Verfügung gestellt, mit dem Kenntnis über die Ger- innungszeit des speziellen Blutes erlangt werden kann. Bisher werden dazu völlig andere umständliche Verfahren, wie die Kugelmethode eingesetzt.
Die Erfindung wird nachstehend zuerst an einer erfindungs- gemäßen Einrichtung und danach deren Einsatz an mehreren Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Die zugehörige Zeichnung zeigt eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Einrichtung.
Die Einrichtung besteht im zentralen Bereich aus einem LichtSchacht 1, in dem sich quer zur Längsachse, hier vertikal, ein Meßschacht 2 befindet. Der Meßschacht 2 ist paßgenau mit einem Probenbehälter 3 abgestimmt, derart daß der Probenbehälter 3 in Form einer Küvette leicht und unter Vermeidung der Möglichkeit, daß Licht unkontrolliert an der Küvette vorbeidiffundieren kann, in den Meßschacht 2 eingesetzt werden kann. An einem Ende des Meßschachtes 2 befindet sich als Lichtquelle 4 eine Leuchtdiode, die beispielsweise eine Bandbreite der Wellenlängen des emit- tierten Lichtes zwischen 50 und 150 nm aufweist. Der verwendete tatsächliche Spektralbereich einer konkreten Lichtquelle 4 wird vorteilhaft an die konkrete zu untersuchende Probe angepaßt .
Am gegenüberliegenden Ende des Lichtschachtes l befindet sich ein Lichtsensor 5. Das Licht, welches von der Lichtquelle 4 abgestrahlt wird und in den Lichtschacht 1 gelangt, durchdringt im Bereich des Meßschachtes 2 den Probenbehälter 3 mit der darin befindlichen Probe und wird dabei zwangsläufig mit einem konstanten Faktor gefiltert und mit einem veränderlichen Faktor absorbiert. Selbstverständlich ist darauf zu achten, daß der Probenbehälter 3 so gefüllt ist, daß die Transmission des Lichtes nicht durch Lufteinschlüsse oder einen zu geringen Flüssigkeitsspiegel beeinflußt wird.
Der konstante Faktor zur Lichtfilterung wird maßgeblich vom Material des Probenbehälters beeinflußt und in einem bestimmten Maße auch von der jeweiligen flüssigen Probe.
Die Lichtmenge, welche ungefiltert den Probenbehälter 3 durchdringt, weist damit die maximale Breite des von der Lichtquelle 4 abgestrahlten Spektrums auf. D. h. mit der erfindungsgemäßen Einrichtung, ohne einen nach dem Stand der Technik vorgeschalteten speziellen Filter, ist es möglich, eine maximale Lichtmenge dem Lichtsensor 5 zuzuführen. Mit dieser wesentlich höheren transmittierten Lichtmenge zu Beginn der Extinktionsbestimmung bzw. Transmissionsmessungen ist es in der Folge auch möglich, einen wesentlich höheren Extinktionswert bis etwa 3,5 zu ermitteln. Wenn zusätzlich die Lichtquelle 4 gepulst wird, kann die Meßrate bis auf einen Extinktionswert von 4,5 gestei- gert werden. Die Ursache liegt dabei darin begründet, daß der Lichtsensor eine gepulste Lichtmenge besser und genauer definieren kann als eine analog veränderte Lichtmenge.
Die Meßsignale des Lichtsensors 5 werden einer Vergleichseinheit 6 zugeführt, in der die Meßsignale digitalisiert zumindestens kurzzeitig gespeichert werden. In der Regel wird vorher aus einem ReferenzwertSpeicher 7 ein spezieller, die aktuelle Probe betreffender Referenzwert aktiviert und in die Vergleichseinheit 6 eingegeben. Dabei ist der Referenzwert in der Regel ein "Normalwert", d. h. je nach der zu untersuchenden Probe ist der Normal- wert der allgemein übliche normale Wert bzw. die Werte, die für eine zulässige oder auch "gesunde" Probe in entsprechenden Versuchen definiert wurden, vorzugsweise einschließlich einer entsprechenden Differenzwerttabelle.
Innerhalb der Vergleichseinheit 6 werden in der Folge die von dem Lichtsensor 5 aktuell gemessenen Extinktionswerte mit den Referenzwerten und der entsprechenden Toleranztabelle verglichen und die Abweichungen werden einer spezifischen Aussage zugeordnet, die von einer Ausgabeeinheit 8 in verschiedener Weise bereitgestellt wird. Die Bereitstellung der Aussage kann über ein Display erfolgen, aber auch über digitale Signalausgaben, die von weiteren Geräten verarbeitet werden oder mittels eines Druckers ausgegeben werden können.
Im Referenzwertspeicher 7 können dabei sehr verschiedene Referenzwerte und zugehörige Differenzwerttabellen gespeichert werden. Das können beispielsweise auf dem Gebiet der Humanmedizin Werte für Bestimmungen des Blutzuckergehaltes oder Enzym- sowie Urinbestimmungen sein. Wesentlich ist lediglich, daß für die jeweiligen zu bestimmenden Proben als erste Reagenzien andere zweite Reagenzien verfügbar sind, die zu einer Extinktion der Probe führen. Diese erfindungsgemäße Einrichtung kann insbesondere im Auswertebereich auch variiert werden, je nach dem welche spezifische Aufgabe gelöst werden soll . Nachfolgend werden unter Nutzung der vorbeschriebenen Einrichtung drei spezifische Ausführungsbeispiele näher beschrieben.
Ausführungsbeispiel I
Im Ausführungεbeispiel I soll der Blutzuckerwert (Glukose) einer Probe bestimmt werden. Dazu wird ein Glukose-Bestimmungsreagenz als Basisreagenz, welche später mit einer Startreagenz aktiviert wird und beide in Übereinstimmung mit den Patentansprüchen das zweite Reagenz bilden, in einen Probenbehälter, eine Küvette, gefüllt. Dieses zweite Reagenz ist geeignet, mit der Glukose eines Blutserums, hier die zu untersuchende Flüssigkeit und allgemein als erstes Reagenz bezeichnet, derart zu reagieren, daß die Extinktion der gemischten Flüssigkeit steigt bzw. die Transmission mit zunehmender Zeit abnimmt.
Derartige zweite Reagenzien sind in der Analysentechnik bekannt und verfügbar.
Im Beispiel werden dabei 1200 μl des Glukose-Bestimmungs- reagenzes als Basisreagenz in den Probenbehälter 3 einge- füllt und diesem 10 μl Blutserum als erstes Reagenz, eine als solche farblose Blutflüssigkeit, zugesetzt und mechanisch leicht geschüttelt und damit vermischt . Diese vorbereitete Probe verhält sich noch neutral bis später das Startreagenz zugesetzt wird. Nach dem Einsetzen dieser vorbereiteten Probe in den Meßschacht 2 wird das Gerät zur Bestimmung der Extinktion in Betrieb gesetzt. Dazu wird mittels einer Eingabetastatur der entsprechende Referenz- wert zur Glukose-Bestimmung aus dem Referenzwertspeicher 7 aktiviert und der Vergleichseinheit 6 zugeführt. Die Leuchtdiode wird eingeschaltet und eine erste Transmissionsmessung durchgeführt. Diese Messung stellt gleichzeitig eine Kalibrierung dar, indem eine Ausgangstransmission ermittelt wird. Zur eigentlichen Bestimmung der Extinktion werden der beschriebenen vorbereiteten Probe 100 μl des Startreagenz zugesetzt und gleichzeitig mit einer periodischen Messung der Transmission begonnen. Die jeweiligen Werte werden in digitalisierter Form der Vergleichseinheit 6 zugeführt und den bereits aktivierten Referenzwerten gegenübergestellt . Das Ergebnis kann ständig über die Auswerteeinheit auf einem Display angezeigt oder in der Auswerteeinheit gespeichert werden bis die Messung abgeschlossen ist . Das Ende der Messung wird in der Regel dann festgelegt, wenn eine Änderung der Extinktion nicht mehr exakt bestimmt werden kann.
Nach der festgelegten Zeit wird die Messung der Trans- misεionswerte abgebrochen und aus dem errechneten Wert der Änderung der Extinktion pro Zeiteinheit wird unter Anwendung eines internen Faktors die Aktivität des Enzyms bestimmt .
Die Lichtquelle 4 wird dabei in gepulster Form betrieben, da damit wesentlich genauere und umfassendere Messungen möglich sind. Diese Betriebsart sollte grundsätzlich für alle Messungen gewählt werden. Der elektronische Aufwand zur Realisierung ist dabei sehr gering.
Eine Bestimmung der Extinktion in der beschriebenen Art ist völlig unkompliziert und sehr schnell zu realisieren. Es müssen keine Filter gewechselt werden und das Gerät ist überaus einfach.
Ausführungsbeispiel II
Im Ausführungsbeispiel II soll die Enzymaktivität von Kreatinin, eine Verbindung, die eine Aussage zur Funktion der Nieren gestattet, im Blutserum bestimmt werden. Dabei wird davon ausgegangen, daß die Referenzwerte noch nicht bekannt sind und diese erst ermittelt werden müssen. In ähnlicher Weise wie bei dem Ausführungsbeispiel I werden 200 μl Kreatinin-Standard als erstes Reagenz und 1000 μl Reaktionsreagenz als zweites Reagenz vermischt und im Probenbehälter 3 in den Meßschacht 2 eingesetzt.
Vorher wurde über die Eingabetastatur nicht ein vorhandener Referenzwert aktiviert, sondern es wurde über spezifische Befehle die Erstellung eines Referenzwertes aktiviert .
Unmittelbar nach dem Mischen der Probe und Einsetzen des Probenbehälters 3 in den Meßschacht 2 wird die Messung der Transmissionswerte in periodischen Zeiteinheiten eingeleitet. Nach ca. sechs Minuten ist die Bestimmung der Extinktionswerte für die vorliegende Kreatinin-Standard-Probe abgeschlossen und gespeichert. Die Kreatinin-Standard-Pro- be ist dabei eine anerkannte Probe für Kreatinin von einem normalen gesunden Körper. In der Folge werden diese Extinktionswerte als Referenzwerte im Referenzwertspeicher 7 gespeichert .
Nachfolgend können diese so ermittelten Werte zu Bestim- mung von Abweichungen von möglichen anormalen Kreatinin- Proben verwendet werden. Im vorliegenden Fall kann natürlich nur die tatsächliche Abweichung ermittelt werden. Wenn die Abweichungen auch in bewerteter Form ausgegeben werden sollen, dann ist eine entsprechende medizinische Transferierung erforderlich.
Bei der Bestimmung der Enzymaktivität einer neuen Kreatinin-Probe wird zuerst der nunmehr im ReferenzwertSpeicher 7 gespeicherte Referenzwert für Kreatinin aktiviert und es werden in ähnlicher Weise wie vorbeschrieben, 200 μl Kreatinin-Serum als erstes Reagenz in 1000 μl Reaktionsreagenz als zweites Reagenz pipettiert und vermischt.
Die Messung erfolgt in gleicher Weise wie bereits beschrieben und die Abweichungen der aktuellen Werte von den Referenzwerten werden an einem Display angezeigt und an einen angeschlossenen Drucker ausgegeben. Die Bewertung der Messung bleibt, mindestens solange wie keine entsprechenden Kriterien zu den Referenzwerten festgelegt wurden, dem Arzt vorbehalten.
Ausfuhrungsbeispiel III
Im Ausführungsbeispiel III soll die Thromboplastinzeit für Vollblut oder Blutplasma ermittelt werden.
Wieder wird unter Verwendung der obigen Einrichtung die Extinktion einer definierten Probe bestimmt. An dem Referenzwertspeicher 7 werden die entsprechenden Referenzwerte für die Throboplastinzeit aktiviert. 200 μl Vollblut oder Blutplasma werden mit 1000 μl Basis-Reagenzlösung in dem Probenbehälter 3 mittels einem Thermostaten auf 37°C temperiert .
Nach dem Einsetzen des Probenbehälters 3 in den Meßschacht 2 wird ein Ausgangswert der Extinktion dieser vorbereiteten Probe bestimmt . Danach werden dieser Probe 10 μl eines ebenfalls auf 37°C temperierten Startreagenz zugesetzt und mechanisch vermischt.
In unmittelbarer Folge beginnt die periodische Messung der Transmission im Abstand von je einer Sekunde und es wird die zunehmende Extinktion der Probe während der Reaktion des Vollblutes bzw. des Blutplasmas als erstes Reagenz mit der durch Zusetzen des Startreagenz aktivierten Basis- Reagenzlösung als zweites Reagenz bestimmt. Dabei wird die Gesamtzeitdauer erfaßt bis die Extinktionsänderung zwischen zwei periodischen Messungen kleiner 0,01 ist. Die tatsächliche Gerinnungszeit der Probe, d. h. der Koagula- tion, wird am Display der Ausgabeeinheit 8 angezeigt und kann über einen Drucker ausgegeben werden. Die Erfindung ist selbstverständlich nicht auf die beschriebene Ausführungsbeispiele beschränkt. So ist es ohne weiteres möglich, zahlreiche weitere Einsatzgebiete zu definieren. Voraussetzung ist lediglich die Möglichkeit, daß der zu untersuchende Stoff (erstes Reagenz) flüssig ist oder in einer Flüssigkeit gelöst werden kann und mit einem anderen (zweiten) Reagenz derart reagiert, daß eine Extinktion bestimmt werden kann. Das zweite Reagenz muß ebenfalls nicht unbedingt flüssig sein. Z. B. bei der Untersuchung von Trinkwasser auf den Gehalt von freiem Chlor kann das Startreagenz auch in Tablettenform der Probe zugesetzt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Bestimmung der Extinktion oder Transmission der Lichtstrahlung einer Lichtquelle beim Durchdringen einer Probe, bestehend aus einem Proben- behälter aus lichtdurchlässigen Material und einer darin befindlichen Flüssigkeit, wobei diese Flüssigkeit zu Beginn der Bestimmung der Extinktion die zu untersuchende Flüssigkeit als erstes Reagenz ist oder eine neutrale Flüssigkeit, die mit dem ersten Reagenz vermischt ist, oder ein zweites Reagenz, welches beim Zusammentreffen mit dem ersten Reagenz reagiert und zu einer Änderung der Extinktion führt, dadurch gekennzeichnet, daß der zu Beginn der Bestimmung der Extinktion im Probenbehälter (3) befindlichen Flüssigkeit das jeweils andere der beiden Reagenzien oder ein spezielles Startreagenz zugesetzt wird, daß ein erster Extinktionswert der Probe vor oder kurz nach dem Zusammentreffen der beiden Reagenzien bestimmt wird, daß nach dem Zusetzen des jeweils anderen Reagenz die Änderung der Extinktion kontinuierlich oder diskontinuierlich bestimmt wird und daß der Wert der Änderung der Extinktion zwischen der ersten und der letzten Messung und/oder zwischen einer oder mehreren kontinuierlichen Zeitabschnitten bzw. diskontinuierli- chen Messungen und/oder die Geschwindigkeit der Änderung der Extinktion mit Referenzwerten verglichen wird und die entsprechenden Abweichungen der untersuchten Probe zu einer qualitativen und/oder quantitativen Aussage des zu untersuchenden ersten Reagenz genutzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die diskontinuierliche Messung der Extinktion in gleichen oder ungleichen Zeitabschnitten erfolgt .
3. Verfahren nach Anspruch l oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß die Änderung der Extinktion bestimmt wird bis die Änderung mindestens nahezu den Wert Null angenommen hat .
. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß das Licht der Lichtquelle (4) in gepulster Form durch die Probe gesendet wird und der Extinktionswert bei jedem Lichtpuls oder einem Mehrfachen von Lichtpulsen erfaßt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle (4) derart ausgewählt oder beeinflußt wird, daß das Licht auf eine Bandbreite der Wellenlängen zwischen 50 bis 150 nm begrenzt ist .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, daß die Extinktionswerte analog erfaßt werden und in digitaler Form zur Auswertung genutzt werden .
7. Einrichtung zur Bestimmung der Extinktion oder Trans- miεsion der Lichtstrahlung einer Lichtquelle beim
Durchdringen einer Probe, nach einem Verfahren entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lichtschacht (1) vorhanden ist, der an einem Ende eine Lichtquelle (4) , am anderen Ende einen Lichtsensor (5) und zwischen den beiden Elementen einen Meßschacht (2) aufweist, wobei zur Bestimmung der Extinktion die Probe in einem Probenbehälter (3) paßgenau in den Meßschacht (2) eingebracht werden kann, und daß dem Lichtsensor (5) eine elektronische Meßwerterfassungseinheit nachgeschaltet ist, die die analogen Meßwerte der Extinktion in digitale Werte wandelt und bei Bedarf speichert .
8. Einrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtquelle (4) eine Leuchtdiode vorhanden ist, welche ein Licht mit einer Bandbreite der Wellenlängen von maximal 150 nm aussendet.
9. Einrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als eine breitbandige Lichtquelle, vorzugsweise eine Halogenlampe, vorhanden ist und dieser ein Licht- sensor zugeordnet ist, der einen maximalen Meßbereich mit einer Bandbreite der erfaßbaren Wellenlängen von weniger als 150 nm innerhalb des Strahlungsεpektrumε der Lichtquelle erfaßt.
10. Einrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtquelle (4) eine Leuchtdiode vorhanden ist, die ein Licht mit einer Bandbreite der Wellenlän- gen von maximal 150 nm aussendet und eine breitbandige Lichtquelle vorhanden ist, der ein Lichtsensor zugeordnet ist, der einen maximalen Meßbereich mit einer Bandbreite der erfaßbaren Wellenlängen von 150 nm innerhalb des Strahlungsspektrums der Lichtquelle erfaßt, und die beiden Lichtquellen alternativ betrieben werden können.
11. Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Meßwerterfassungseinheit eine aus einer oder mehreren Baugruppen bestehende Aus- werteeinheit zugeordnet ist, in der Referenzwerte ge- εpeichert sind, die mit den für die aktuelle Probe ermittelten Extinktionswerten verglichen werden und das Ergebnis als Befund auf einem Display und/oder an eine anderweitige Baueinheit, vorzugsweise einen elek- tronischen Rechner oder an einen Drucker, ausgegeben werden kann.
12. Einrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der Auswertungseinheit eine Vielzahl von Referenzwerten für unterschiedliche erste Reagenzien gespeichert sind, die wahlweise als Vergleichswerte
; aktiviert werden können.
13. Verwendung eines Verfahrens und/oder einer Einrichtung nach einem der Oberbegriffe der Ansprüche 1 bzw. 7 für die Bestimmung der Koagulationεzeit von Blut .
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