WO1998007456A1 - Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen Download PDF

Info

Publication number
WO1998007456A1
WO1998007456A1 PCT/EP1997/004434 EP9704434W WO9807456A1 WO 1998007456 A1 WO1998007456 A1 WO 1998007456A1 EP 9704434 W EP9704434 W EP 9704434W WO 9807456 A1 WO9807456 A1 WO 9807456A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
bone cement
proportion
bone
liquid component
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/004434
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Berthold Nies
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to AU40155/97A priority Critical patent/AU4015597A/en
Priority to AT97937583T priority patent/ATE234124T1/de
Priority to US09/242,445 priority patent/US6160033A/en
Priority to JP51037098A priority patent/JP2001503290A/ja
Priority to EP97937583A priority patent/EP0920341B1/de
Priority to DE59709515T priority patent/DE59709515D1/de
Publication of WO1998007456A1 publication Critical patent/WO1998007456A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of active substance-containing bone cements, as well as bone substitute materials or implantable pharmaceutical depots that can be produced therefrom.
  • Bone cements, bone replacement materials and implantable pharmaceutical depots based on acrylic plastics have been known for a long time.
  • Polymer materials based on acrylic and / or methacrylic acid esters have proven themselves here because of their biocompatibility, their excellent strength properties, their favorable properties when releasing stored pharmaceutical active ingredients and, last but not least, because of their processability which is suitable for the application.
  • Common bone cements consist of about 50 to 75% by weight of a solid component consisting of a finely divided polymer of acrylic and / or methacrylic acid esters and optionally other additives such as polymerization catalysts, X-ray contrast agents, fillers and dyes, and about 25 to 50% by weight.
  • % of a liquid component which consists of an acrylic and / or methacrylic acid ester monomer, and optionally further additives such as polymerization accelerators and stabilizers.
  • the solid component and the liquid component are mixed into a liquid to semi-solid paste, if necessary brought into a desired shape or applied to cement a prosthesis at the implantation site.
  • the mass is cured by the polymerization reaction induced by the mixing of the components.
  • a bone cement is very common, for example, which contains 2 bags in a normal pack, each with about 40 g of polymer powder and 2 ampoules, each with 20 ml of monomer liquid.
  • the powder is a fine polymer made from methacrylic acid methyl ester with a copolymer portion of acrylic acid methyl ester. About 0.5% dibenzoyl peroxide is added to the powder as a catalyst. To identify the material, small amounts of chlorophyll are co-polymerized during manufacture.
  • the powder contains in addition a conventional X-ray contrast medium such as zirconium oxide.
  • the associated liquid consists of monomeric methyl methacrylate, to which about 0.7% dimethyl-p-toluidine is added as a polymerization accelerator and small amounts of hydroquinone are added as a stabilizer. This liquid is also usually colored with a small amount of chlorophyll for labeling.
  • the powder packed in polyethylene bags is sterilized with ethylene oxide. The liquid is sterile filtered and filled into glass ampoules.
  • the dibenzoyl peroxide reacts with the dimethyl-p-toluidine in the liquid, which stimulates the radical polymerization.
  • the mixture is adjusted so that it can be used as a doughy paste after about a minute. This paste remains kneadable for several minutes and then begins to harden with the development of heat.
  • the polymerization is essentially complete after about 5 to 10 minutes. During the polymerization phase, as long as the paste is still moldable, it can be brought into any desired shape, for example, to fill bone cavities or to cement prostheses directly into the body or to produce
  • Shaped bodies are used, which harden extracorporeally and can then be used on any part of the body.
  • Bone cements containing cytostatics can be used to repair bone defects after removing bone tumors.
  • bone cements that contain antibiotics, antiseptics and, if necessary, substances that promote bone growth are advantageous.
  • Shaped bodies made of active substance-containing bone cements can be implanted in soft tissue as local active substance depots with delayed active substance release.
  • Commercially available bone cements with added antibiotics eg Septopal ®
  • other antibiotics are added to such cements to increase their effectiveness.
  • EP 0 202 445 A1 describes such a cytostatic-containing bone cement and a pharmaceutical deposit made therefrom with particularly favorable release properties.
  • This publication shows that the respective active ingredient is admixed to the base material of the bone cement, that is to say the prepolymer and / or the monomer as a finely divided powder, so that it is then homogeneously distributed in the resulting polymer.
  • EP 0 701 824 A2 describes a process for the preparation of bone cements containing active substance, the active substance being dissolved in an organic solvent and this solution being mixed with the liquid component or with the solid component. In this way, all three components of the bone cement can be made available in sterile form.
  • the pre-assembled bone cement components which are primarily optimized for their mechanical properties or in a simple manner for the sterilization of the components, do not, however, meet the requirements that must be placed on a medical product intended for implantation in the body , since they have only suboptimal properties for use as active substance carriers.
  • release-promoting substances as a powder to the cement (eg salt, sugar, amino acids) has the disadvantage that a homogeneous and reproducible mixture is practically impossible to achieve.
  • An inhomogeneous mixture necessarily requires large amounts of active ingredients and auxiliary substances in order to achieve the desired releases.
  • active substance-containing bone cements the release usually remains well below therapeutically desirable levels. This is especially true for implants with unfavorable geometrical conditions (e.g. cement seals).
  • the invention thus relates to a process for the production of a bone cement, bone substitute material or corresponding implantable pharmaceutical deposit based on acrylic and / or methacrylic acid ester polymers containing one or more active ingredients by mixing one
  • solid component (i) consisting essentially of polymeric acrylic and / or methacrylic acid ester in a proportion of 50 to 75% by weight, based on the bone cement, and one or more active pharmaceutical ingredients with a
  • liquid component (ii) consisting essentially of monomeric acrylic and / or methacrylic acid ester in a proportion of 25 to 50% by weight
  • liquid component (ii) with an organic solvent.
  • Bone cements of this type are commercially available. The skilled worker is familiar with their composition and the way in which they are processed.
  • an active substance-containing bone cement it is provided according to the invention to dissolve the monomer component in an organic solvent and then to mix this monomer solution with the finely divided polymeric solid component of the bone cement which contains the active substance.
  • the solvent is not involved in the reaction or participates as a polymerization partner, as in the case of vinyl pyrrolidone.
  • the monomer solution is previously sterile filtered, the solid component is subjected to a final sterilization by means of radiation and / or ethylene oxide.
  • Preferred solvents are e.g. 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF), dioxane, ethylene glycol, propanediol, vinyl pyrrolidone or mixtures of the solvents mentioned.
  • Such solvents are expediently selected in which the monomer provided dissolves well.
  • the amount of solvent is chosen so that it does not exceed 50% by weight, based on the liquid monomer. This ensures that the processing properties, the hardening characteristics and the mechanical strength of the hardened bone cement do not change too much when the components are mixed to form the ready-to-use bone cement.
  • An amount of solvent is preferably selected such that its proportion is 1 to 25% by weight, in particular 5 to 20% by weight, based on the liquid monomer component.
  • the amount of pharmaceutical active ingredient used, which is admixed with the bone cement depends on its specific effectiveness, the medical indication and on the particular requirement profile of the bone cement or the one to be produced therefrom
  • Bone substitute or pharmaceutical depots As a rule, a proportion of active pharmaceutical ingredient of 0.1 to 5% by weight, based on the total amount of bone cement, is sufficient; in individual cases, in particular in the manufacture of implantable pharmaceutical depots, the active ingredient content can also be higher, for example up to 40% by weight.
  • the active substances are preferably cytostatics such as methotrexate, cisplatin, cyclophosphamide, fluorouracil, doxorubicin etc., antibiotics such as vancomycin, netilmicin, gentamicin, clindamycin, vancomycin, teicoplanin etc., furthermore antiseptics and substances which promote bone growth.
  • cytostatics such as methotrexate, cisplatin, cyclophosphamide, fluorouracil, doxorubicin etc.
  • antibiotics such as vancomycin, netilmicin, gentamicin, clindamycin, vancomycin, teicoplanin etc., furthermore antiseptics and substances which promote bone growth.
  • the release behavior of the active ingredient can be influenced and, if necessary, further improved by the known and customary additives.
  • Amino acids such as arginine and hydroxylapatite or sodium hydrogen carbonate are possible as such additives, preferably in finely divided form with particle sizes below 100 ⁇ m.
  • Such additives can be used in particular to regulate the initial concentration of the active ingredient release.
  • the solid component which is usually present as a copolymer of methyl methacrylate-methyl acrylate copolymer with particle sizes between 5 and 250 ⁇ m, contains a polymerization catalyst such as dibenzoyl peroxide and the pharmaceutical ingredient. It can also use X-ray contrast media such as zirconium dioxide, dyes to identify Drawing such as chlorophyll and fillers and possibly contain other additives. Common fillers are, for example, osteoinductive or osteoconductive calcium phosphates such as, in particular, hydroxylapatite and tricalcium phosphate. The proportion of all these additives can vary within a wide range and depends on the particular one
  • the liquid monomer component methyl methacrylate generally contains a polymerization accelerator such as dimethyl p-toluidine and hydroquinone as a stabilizer in the amounts customary for this. Dyes and other useful additives may also be present.
  • the solid component can easily be sterilized with ⁇ -radiation or with ethylene oxide; the liquid component can be subjected to sterile filtration. Both components can be separated and filled sterile into appropriate containers.
  • the active substance-containing bone cement is expediently provided in the form of a set which is composed of separate packs of the two main components.
  • Component (a) contains the solid component, consisting of a finely divided polymer of acrylic and / or methacrylic acid esters, a pharmaceutical active ingredient, and optionally further additives such as polymerization catalysts, X-ray contrast agents, fillers and dyes, the proportion of which is about 50 to 75% by weight of the Bone cement is.
  • Component (b) contains the liquid component, consisting of an acrylic and / or methacrylic acid monomer and optionally further additives such as polymerization accelerators, stabilizers and release-promoting substances, the proportion of which is about 25 to 50% by weight of the bone cement, in an organic solvent, the proportion of which does not exceed 50% by weight, based on the liquid component,
  • the amounts of the components are preferably matched to one another such that the entire two pack contents are combined with one another.
  • the quantity is adjusted according to the intended application and depending on whether a low-viscosity, a medium-viscosity or a high-viscosity cement is desired.
  • the celebration- The material component has been subjected to a final sterilization by means of radiation or ethylene oxide, the liquid monomer solution has been subjected to sterile filtration and has been filled into suitable packaging in a sterile manner.
  • Bone cement Mix and / or apply the bone cement.
  • Appropriate devices are known and used.
  • Corresponding devices preferably enable the bone cement to be mixed under vacuum and the cement to be applied in combination by means of a bone cement syringe.
  • the production of the ready-to-use active ingredient-containing bone cement and its further processing take place in a completely analogous manner to previous bone cement systems.
  • the active ingredient-containing bone cement can be used in the usual way during the liquid or plastic stage for the implantation of bone prostheses.
  • the surgeon can also process the mass into shaped bodies of any shape and size and, after hardening, implant them as local active substance depots in the areas of the body to be treated.
  • implantable pharmaceutical depots can also be offered pre-fabricated.
  • a bone cement that consists of 40 g of Osteopal ® cement powder (consisting of
  • Polymethyl methacrylate, chlorophyll, benzoyl peroxide and zirconium dioxide contains 2 g vancomycin as a powder, is mixed with 20 ml methyl methacrylate monomer.
  • 3 further samples are prepared with methyl methacrylate monomer to which 0.2, 1, 0 or 4 ml (1, 5 or 20% by weight) of propanediol have been added.
  • the low-viscosity cement paste is placed in a two-part metal mold with spherical recesses with a diameter of 7 mm. After the cement has hardened, the balls are removed and the release of the active ingredient is determined in vitro using a standardized method.
  • Table 1 shows the daily vancomycin release in ⁇ g / ml from the respective bone cement balls. When 1 ml (5% by weight) of propanediol is added to the monomer, this increases by a factor of 5 in the peak (day). Even at later times, the release remains approx. 3 to 5 times as high as with the starting cement.
  • Vancomycin release [ ⁇ g / ml]
  • a bone cement which in 40 g of osteopal cement powder as 2 g of Netilmicin
  • Contains powder is mixed with 20 ml of methyl methacrylate monomer.
  • 3 further samples are prepared with methyl methacrylate monomer to which 0.2, 1, 0 or 4 ml (1, 5 or 20% by weight) of propanediol have been added.
  • the low-viscosity cement paste is placed in a two-part metal mold with spherical recesses with a diameter of 7 mm. To When the cement has hardened, the balls are removed and the release of the active ingredient is determined in vitro using a standardized method.
  • Table 2 shows the daily netilmicin release in ⁇ g / ml from the respective bone cement balls.
  • the netilmicin release is already relatively high in the starting cement, but then drops off quickly.
  • the addition of 1 ml of propanediol (5% by weight) doubles the peak value (day 1). In the following days, up to the 9th day, the difference increases to a factor of approx. 10 and then remains almost constant.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Knochenzementen, sowie daraus hergestellter Knochenersatzmaterialien oder implantierbarer Pharmakadepots. Der Kochenzement setzt sich aus einer Feststoffkomponente und einer flüssigen Komponente zusammen. Die flüssige Komponente wird in einem organischen Lösungsmittel, dessen Anteil 50 Gew.-%, bezogen auf die flüssige Komponente, nicht übersteigt, aufgelöst und diese Lösung mit der Feststoffkomponente vermischt.

Description

Verfahren zur Hersteilung von wirkstoffhaltigen Knochenzementen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Knochenzementen, sowie daraus herstellbarer Knochenersatzmaterialien oder implantierbarer Pharmakadepots.
Knochenzemente, Knochenersatzmaterialien und implantierbare Pharmakadepots, die auf Acrylatkunststofen basieren, sind seit langem bekannt. Polymermaterialien auf Basis von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern haben sich hier aufgrund ihrer Biokompatibilität, ihrer vorzüglichen Festigkeitseigenschaften, ihrer günstigen Eigenschaften bei der Freisetzung eingelagerter pharmazeutischer Wirkstoffe und nicht zuletzt aufgrund ihrer anwendungsgerechten Verarbeitbarkeit bewährt.
Gängige Knochenzemente setzen sich aus etwa 50 bis 75 Gew.% einer Feststoffkomponente, die aus einem feinteiligen Polymerisat von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen wie Polymerisationskatalysatoren, Röntgen kontrastmitteln, Füllstoffen und Farbstoffen besteht, und aus etwa 25 bis 50 Gew.% einer flüssigen Komponente, die aus einem Acryl- und/oder Methacrylsäureestermonomeren, sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen wie Polymerisationsbeschleunigern und Stabilisatoren besteht, zusammen. Zum Gebrauch werden Feststoffkomponente und flüssige Komponente zu einer flüssigen bis halbfe- sten Paste vermengt, diese gegebenenfalls in eine gewünschte Form gebracht oder zur Einzementierung einer Prothese an dem Implantationsort appliziert. Die Aushärtung der Masse erfolgt durch die mit dem Vermischen der Komponenten induzierte Polymerisationsreaktion.
Sehr gebräuchlich ist zum Beispiel ein Knochenzement, der in einer Normalpackung 2 Beutel mit je etwa 40 g Polymeφulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Monomerflüssigkeit enthält. Das Pulver ist ein feines PerIpolymerisat aus Methacrylsäuremethylester mit einem Copolymeranteil von Acrylsäu- remethylester. Als Katalysator sind dem Pulver etwa 0,5 % Dibenzoylper- oxid zugesetzt. Zur Kenzeichnung des Materials sind bei der Herstellung geringe Mengen von Chlorophyll miteinpolymerisiert. Das Pulver enthält zusätzlich ein übliches Röntgenkontrastmittel wie zum Beispiel Zirkondi- oxid. Die zugehörige Flüssigkeit besteht aus monomerem Methacrylsäu- remethylester, dem als Polymerisationsbeschleuniger etwa 0,7 % Dime- thyl-p-toluidin sowie als Stabilisator geringe Mengen Hydrochinon zuge- setzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit einer geringen Menge Chlorophyll eingefärbt. Das in Polyethyleπbeutel abgepackte Pulver ist mit Ethylenoxid sterilisiert. Die Flüssigkeit ist sterilfiltriert und in Glasampullen abgefüllt.
Beim Zusammenmischen von 2 Gewichtsteilen Pulver mit einem Gewichtsteil Flüssigkeit reagiert das Dibenzoylperoxid mit dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird. Die Mischung ist so abgestimmt, daß sie schon nach etwa einer Minute als teigige Paste verwendet werden kann. Diese Paste bleibt für mehrere Mi- nuten knetbar und beginnt dann unter Wärmeentwicklung auszuhärten. Nach etwa 5 bis 10 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der Polymerisationsphase, solange die Paste noch formbar ist, kann diese in jede gewünschte Form gebracht werden, also zum Beispiel zum Ausfüllen von Knochenhöhlen oder zum Einzementieren von Prothesen direkt in den Körper gebracht oder zur Herstellung von
Formkörpern verwendet werden, die extrakorporal aushärten und danach an beliebigen Körperstellen eingesetzt werden können.
Bei zahlreichen Indikationen ist es wünschenswert, daß der Knochenze- ment pharmazeutische Wirkstoffe enthält. So können cytostatikahaltige Knochenzemente bei der Sanierung von Knochendefekten nach Entfernung von Knochentumoren eingesetzt werden. Bei der Einzementierung von Prothesen und bei der Osteosynthese sind Knochenzemente, die Antibiotika, Antiseptika sowie gegebenenfalls knochenwachstumsfördernde Substanzen enthalten, vorteilhaft. Formkörper aus wirkstoffhaltigen Knochenzementen können in Weichteilgewebe als lokale Wirkstoffdepots mit verzögerter Wirkstofffreisetzung implantiert werden. Handelsübliche Knochenzemente mit Antibiotikazusatz (z.B. Septopal®) werden gelegentlich auch als Wirkstoffträger zur Behandlung lokaler Infek- tionen genutzt. Zusätzlich werden solchen Zementen weitere Antibiotika zugesetzt, um die Wirksamkeit zu erhöhen. In EP 0 202 445 A1 ist beispielsweise ein derartiger cytostatikahaltiger Knochenzement sowie ein daraus hergestelltes Pharmakadepot mit besonders günstigen Freisetzungseigenschaften beschrieben. Aus dieser Druckschrift geht hervor, daß der jeweilige Wirkstoff dem Basismaterial des Knochenzementes, also dem Präpolymeren und/oder dem Monomeren als feinteiliges Pulver, zugemischt wird, so daß es dann in dem entstehenden Polymerisat homogen verteilt vorliegt.
In EP 0 701 824 A2 wird ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Knochenzementeπ beschrieben, wobei der Wirkstoff in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, und diese Lösung mit der flüssigen Komponente oder mit der Feststoffkomponente vermischt wird. Auf diese Weise können alle drei Komponenten des Knochenzementes in steriler Form zur Verfügung gestellt werden.
Die Beimischung freisetzungsfördernder Substanzen als Pulver zum Zement ist an sich bekannt. So wird z.B. in DE 26 51 441 C2 der Zusatz von Aminosäuren beschrieben.
Die Knochenzementkomponenten in vorkonfektionierter Form, die in erster Linie auf ihre mechanischen Eigenschaften oder auf eine einfache Weise der Sterilisierung der Komponenten hin optimiert sind, entsprechen jedoch nicht den Anforderungen, die an ein für die Implantation in den Körper vor- gesehenes medizinisches Produkt gestellt werden müssen, da sie für die Verwendung als Wirkstoffträger nur suboptimale Eigenschaften aufweisen.
Die Handzumischung, wie auch die Beimischung freisetzungsfördernder Substanzen als Pulver zum Zement (z.B. Salz, Zucker, Aminosäuren) hat den Nachteil, daß eine homogene und reproduzierbare Mischung praktisch nicht zu erreichen ist. Eine inhomogene Mischung erfordert notwendigerweise große Zuschlagmengen an Wirk- und Hilfsstoffen, um die gewünschten Freisetzungen zu erreichen. Bei der Verwendung handelsüblicher wirkstoffhaltiger Knochenzemente bleibt die Freisetzung meist deutlich unterhalb therapeutisch wünschenswerter Spiegel. Insbesondere gilt dies bei Implantaten mit ungünstigen geometrischen Verhältnissen (z.B. Zementplomben).
Es bestand daher die Aufgabe ein Verfahren zu entwickeln, mit dem wirk- stoffhaltige Knochenzemente bzw. deren Vor- sowie auch ihre Folgeprodukte auf einfache Weise bereitgestellt werden können, bei denen die Kinetik der Wirkstofffreigabe im Vordergrund steht, d.h. eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs erreicht wird.
Es wurde nun gefunden, daß durch Zumischung von geeigneten Lösungsmitteln zur Monomerkomponente von Knochenzementen die geschilderten Nachteile vermieden werden und sich aus wirkstoffbeladenen Zementen sehr effektive implantierbare Wirkstoffträger herstellen lassen. Es wird eine signifikant höhere Freisetzung des Wirkstoffs erreicht, die Präparation des Knochenzements ist einfach und es werden geringe
Wirkstoffmengen benötigt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von einem einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Knochenzement, Kno- chenersatzmaterial oder entsprechenden implantierbaren Pharmakadepot auf Basis von Acryl- und/oder Methacrylsäureesterpolymerisaten durch Vermischung einer
festen Komponente (i), im wesentlichen bestehend aus polymerem Acryl- und/oder Methacrylsäureester in einem bezogen zum Knochenzement vorliegenden Anteil von 50 bis 75 Gew.% und einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen mit einer
flüssigen Komponente (ii), im wesentlichen bestehend aus mono- merem Acryl- und/oder Methacrylsäureester in einem Anteil von 25 bis 50 Gew.%,
zu einer flüssigen bis halbfesten polymerisierbaren Paste, sowie gegebenenfalls Formgebung und Aushärtung derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man die flüssige Komponente (ii) mit einem organischen Lösungsmit- tel, dessen Anteil 50 Gew.%, bezogen auf (ii), nicht übersteigt, auflöst und diese Lösung mit der festen Komponente (i) vermischt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich alle üblichen Kno- chenzemente auf Acrylat-/Methacrylat-Basis bzw. die hierfür gebräuchlichen Ausgangsprodukte verwenden. Knochenzemente dieser Art sind im Handel erhältlich. Ihre Zusammensetzung und die Art ihrer Verarbeitung sind dem Fachmann geläufig.
Zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Knochenzementes ist es erfin- dungsgemäß vorgesehen, die Monomerkomponente in einem organischen Lösungsmittel aufzulösen und dann diese Monomerlösung mit der feinteili- gen polymeren Feststoffkomponente des Knochenzementes, die den Wirkstoff enthält, zu vermischen. Bei der Zementanmischung ist das Lösungsmittel nicht an der Reaktion beteiligt oder nimmt als Polymerisationspartner teil, wie im Fall von Vinyl- pyrrolidon.
Die Monomerlösung wird zuvor sterilfiltriert, die Feststoffkomponente wird einer Endsterilisation mittels Strahlung und/oder Ethylenoxid unterzogen.
Für die Bereitstellung der Monomerlösung sind im wesentlichen alle üblichen organischen Lösungsmittel geeignet.
Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Di- methylsulfoxid (DMSO), Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethylenglycol, Propandiol, Vinylpyrrolidon oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Zweckmäßigerweise werden solche Lösungsmittel ausgewählt, in denen sich das vorgesehene Monomer gut löst. Die Menge an Lösungsmittel wird so gewählt, daß sie 50 Gew.%, bezogen auf das flüssige Monomer, nicht übersteigt. Hierdurch ist gewährleistet, daß sich bei der Mischung der Komponenten zum gebrauchsfertigen Knochenzement die Verarbeitungseigenschaften, die Aushärtungscharakteristik und die mechanische Festigkeit des ausgehärteten Knochenzementes nicht zu stark verändern. Vorzugsweise wird eine solche Menge an Lösungsmittel gewählt, daß de- ren Anteil 1 bis 25 Gew.%, insbesondere 5 bis 20 Gew.%, bezogen auf die flüssige Monomerkomponente, beträgt. Die zum Einsatz gelangende Menge an pharmazeutischem Wirkstoff, der dem Knochenzement beigemischt ist, ist abhängig von dessen spezifischer Wirksamkeit, der medizinischen Indikation und vom jeweiligen An- forderungsprofil des Knochenzementes bzw. des daraus herzustellenden
Knochenersatzmaterials oder Pharmakadepots. In aller Regel ist ein Anteil an pharmazeutischem Wirkstoff von 0,1 bis 5 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an Knochenzement, ausreichend; in Einzelfällen, insbesondere bei der Herstellung von implantierbaren Pharmakadepots, kann der Wirkstoffanteil auch höher, etwa bis zu 40 Gew.% liegen.
Als Wirkstoffe kommen vorzugsweise Cytostatika wie Methotrexat, Cispla- tin, Cyclophosphamid, Fluoruracil, Doxorubicin etc., Antibiotika wie Van- comycin, Netilmicin, Gentamicin, Clindamycin, Vancomycin, Teicoplanin etc., weiterhin Antiseptika sowie knochenwachstumsfördernde Substanzen in Betracht.
Überraschend hat sich gezeigt, daß das Freisetzungsverhalten von z.B. Antibiotikahaltigem Knochenzement, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, erheblich besser ist, als wenn die Monomerkomponente wie bisher direkt der Feststoffkomponente zugemischt wird.
Selbstverständlich kann das Freisetzungsverhalten des Wirkstoffes durch die bekannten und üblichen Zusätze noch beeinflußt und gegebenenfalls weiter verbessert werden. Als derartige Zusätze kommen Aminosäuren wie Arginin sowie Hydroxylapatit oder Natriumhydrogencarbonat, möglichst in feinteiliger Form mit Partiketgrößen unter 100 μm, in Frage. Durch solche Zusätze läßt sich insbesondere die Anfangskonzentration der Wirkstofffreisetzung regeln.
Die Feststoffkomponente, die üblicherweise als PerIpolymerisat von Me- thylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer mit Partikelgrößen zwischen 5 und 250 μm vorliegt, enthält einen Polymerisationskatalysator wie etwa Dibenzoylperoxid sowie den Pharmakawirkstoff. Weiterhin kann sie Rönt- genkontrastmittel wie zum Beispiel Zirkondioxid, Farbstoffe zur Kenn- Zeichnung wie etwa Chlorophyll sowie Füllstoffe und gegebenenfalls weitere Zusätze enthalten. Gängige Füllstoffe sind beispielsweise osteoinduktiv bzw. osteokonduktiv wirkende Calciumphosphate wie insbesondere Hydroxylapatit und Tricalciumphosphat. Der Anteil aller dieser Zusätze kann in einem weiten Bereich variieren und ist abhängig vom jeweiligen
Anforderungsprofil des Knochenzementes bzw. der entsprechenden Folgeprodukte. Er übersteigt in der Regel kaum 30 Gew.%, bezogen auf die Feststoffkomponente. Die flüssige Monomerkomponente Methylmethacry- lat enthält in der Regel einen Polymerisationsbeschleuniger wie Dimethyl- p-toluidin sowie Hydrochinon als Stabilisator in den hierfür üblichen Mengen. Weiterhin können Farbstoffe und sonstige zweckmäßige Zusätze vorhanden sein. Die Feststoffkomponente läßt sich ohne weiteres mit γ- Strahlung oder mit Ethylenoxid sterilisieren; die flüssige Komponente kann einer Sterilfiltration unterzogen werden. Beide Komponenten können ge- trennt und steril in entsprechende Behältnisse abgefüllt werden.
Der wirkstoffhaltige Knochenzement wird zweckmäßigerweise in Form eines Sets bereitgestellt, das sich aus getrennten Packungen der zwei Hauptkomonenten zusammensetzt. Komponente (a) beinhaltet die Fest- Stoffkomponente, bestehend aus einem feinteiligen Polymerisat von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, einem pharmazeutischen Wirkstoff, sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen wie Polymerisationskatalysatoren, Röntgenkontrastmitteln, Füllstoffen und Farbstoffen, deren Anteil etwa 50 bis 75 Gew.% des Knochenzementes beträgt. Komponente (b) beinhaltet die flüssige Komponente, bestehend aus einem Acryl- und/oder Meth- acrylsäuremonomeren sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen wie Polymerisationsbeschleunigern, Stabilisatoren und freisetzungsfördernder Substanzen, deren Anteil etwa 25 bis 50 Gew.% des Knochenzementes beträgt, in einem organischen Lösungsmittel, dessen Anteil 50 Gew.%, bezogen auf die flüssige Komponente, nicht übersteigt,
Vorzugsweise sind die Mengen der Komponenten so aufeinander abgestimmt, daß die gesamten zwei Packungsinhalte miteinander vereinigt werden. Die Mengenabstimmung erfolgt nach Maßgabe des vorgesehe- nen Anwendungszweckes und je nach dem, ob ein niedrigviskoser, ein mittelviskoser oder ein hochviskoser Zement erwünscht ist. Die Fest- stoffkomponente ist dabei einer Endsterilisation mittels Strahlung oder Ethylenoxid, die flüssige Monomerlösung einer Sterilfiltration unterzogen worden und steril in geeignete Packmittel abgefüllt.
Zweckmäßig ist die Ergänzung dieses Sets mit einer Vorrichtung zum
Anmischen und/oder Ausbringen des Knochenzementes. Entsprechende Vorrichtungen sind bekannt und gebräuchlich. Vorzugsweise ermöglichen entsprechende Vorrichtungen das Anmischen des Knochenzementes unter Vakuum sowie das kombinierte Ausbringen des Zementes mittels einer Knochenzementspritze.
Die Herstellung des gebrauchsfertigen wirkstoffhaltigen Knochenzementes und seine weitere Verarbeitung erfolgen in völliger Analogie zu bisherigen Knochenzementsystemen. Der wirkstoffhaltige Knochenzement kann in üblicher Weise während des flüssigen bzw. plastischen Stadiums für die Implantation von Knochenprothesen verwendet werden. Der Chirurg kann auch die Masse zu Formkörpern beliebiger Form und Größe verarbeiten und diese nach der Aushärtung als lokale Wirkstoffdepots in die zu behandelnden Körperbereiche implantieren. Derartige implantierbare Pharmakadepots können auch bereits vorgefertigt angeboten werden.
Beispiel 1
Ein Knochenzement, der in 40 g Osteopal®-Zementpulver (bestehend aus
Polymethylmethacrylat, Chlorophyll, Benzoylperoxid und Zirkondioxid) 2 g Vancomycin als Pulver enthält, wird mit 20 ml Methylmethacrylat-Monomer angerührt. Entsprechend werden 3 weitere Proben mit Methylmethacrylat-Monomer hergestellt, dem 0,2, 1 ,0 bzw. 4 ml (1 , 5 bzw. 20 Gew.%) Propandiol zugesetzt wurden.
Der dünnflüssige Zementteig wird in eine zweiteilige Metallform gegeben, die kugelförmige Ausnehmungen mit 7 mm Durchmesser aufweist. Nach Aushärtung des Zements werden die Kugeln entnommen und in vitro die Freisetzung des Wirkstoffs nach einem standardisierten Verfahren bestimmt. Tabelle 1 zeigt die tägliche Vancomycin-Freisetzung in μg/ml aus den jeweiligen Knochenzementkugeln. Diese steigt bei Zusatz von 1 ml (5 Gew.%) Propandiol zum Monomer um den Faktor 5 in der Spitze ( Tag) an. Auch zu späteren Zeitpunkten bleibt die Freisetzung ca. 3 bis 5mal so hoch wie mit dem Ausgangszement.
Tabelle 1
Freisetzung von Vancomycin [μg/ml]
Tag 0 Gew.% 1 Gew.% 5 Gew.% 20 Gew.% Propandiol Propandiol Propandiol Propandiol
0,1 25,88 34,69 74,70 70,20
1 47,06 74,17 233,61 238,63
2 25,75 35,45 86,03 129,44
3 18,49 24,84 59,11 100,47
4 14,49 26,30 51 ,24 86,21
5 14,87 29,68 47,00 79,06
6 17,33 28,25 57,27 80,59
7 11 ,78 21 ,53 48,86 56,06
8 9,78 20,50 37,78 47,01
9 10,41 17,30 23,89 41,64
10 8,86 12,97 23,76 33,54
14 5,19 9,71 15,13 23,89
28 2,26 3,36 5,46 21 ,42
84 0,79 1 ,09 2,78 4,31
Beispiel 2
Ein Knochenzement, der in 40 g Osteopal-Zementpulver 2 g Netilmicin als
Pulver enthält, wird mit 20 ml Methylmethacrylat-Monomer angerührt. Entsprechend werden 3 weitere Proben mit Methylmethacrylat-Monomer hergestellt, dem 0,2, 1 ,0 bzw. 4 ml (1, 5 bzw. 20 Gew.%) Propandiol zugesetzt wurden. Der dünnflüssige Zementteig wird in eine zweiteilige Metallform gegeben, die kugelförmige Ausnehmungen mit 7 mm Durchmesser aufweist. Nach Aushärtung des Zements werden die Kugeln entnommen und in vitro die Freisetzung des Wirkstoffs nach einem standardisierten Verfahren bestimmt.
Tabelle 2 zeigt die tägliche Netilmicin-Freisetzung in μg/ml aus den jeweiligen Knochenzementkugeln. Die Netilmicin-Freisetzung ist schon im Ausgangszement in der Spitze relativ hoch, fällt dann aber schnell ab. Ein Zusatz von 1 ml Propandiol (5 Gew.%) verdoppelt den Spitzenwert (I.Tag). In den nachfolgenden Tagen, bis zum 9. Tag, vergrößert sich der Unterschied bis auf einen Faktor von ca. 10 und bleibt dann nahezu konstant.
Tabelle 2
Freisetzung von Netilmicin [μg/ml]
Tag 0 Gew.% 1 Gew.% 5 Gew.% 20 Gew.% Propandiol Propandiol Propandiol Propandiol
0,1 100,99 285,95 282,95 308,77
1 335,62 498,29 634,96 783,22
2 52,05 60,06 142,97 248,30
3 34,96 32,55 82,82 170,64
4 23,16 21 ,00 96,48 150,83
5 29,16 22,62 64,50 125,63
6 15,83 26,94 121 ,44 113,52
7 17,64 10,53 125,40 114,85
8 9,45 5,06 88,14 92,98
9 5,53 4,59 58,96 50,36
10 4,45 3,30 50,91 42,47
14 3,24 1 ,74 35,09 23,04
28 1 ,69 1 ,05 15,97 5,42
84 0,43 0,23 3,76 1 ,14
168 0,22 0,20 2,36 0,47

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von einem einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Knochenzement, Knochenersatzmaterial oder entspre- chenden implantierbaren Pharmakadepot auf Basis von Acryl- und/- oder Methacrylsäureesteφolymerisaten durch Vermischung einer
festen Komponente (i), im wesentlichen bestehend aus poly- merem Acryl- und/oder Methacrylsäureester in einem bezogen zum Knochenzement vorliegenden Anteil von 50 bis 75 Gew.% und einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen mit einer
flüssigen Komponente (ii), im wesentlichen bestehend aus monomerem Acryl- und/oder Methacrylsäureester in einem Anteil von 25 bis 50 Gew.%,
zu einer flüssigen bis halbfesten polymerisierbaren Paste, sowie gegebenenfalls Formgebung und Aushärtung derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man die flüssige Komponente (ii) mit einem orga- nischen Lösungsmittel, dessen Anteil 50 Gew.%, bezogen auf (ii), nicht übersteigt, auflöst und diese Lösung mit der festen Komponente (i) vermischt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an Lösungsmittel 1 bis 25 Gew. %, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.%, bezogen auf die flüssige Komponente, beträgt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffkomponente einer Endsterilisation mittels Strahlung und/oder Ethylenoxid unterzogen und die flüssige Komponente sterilfiltriert werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Vinylpyrroli- don, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycol, Propandiol oder Kombinationen hiervon verwendet werden.
5. Set zur Herstellung eines wirkstofffreisetzungsfördernden Knochenzementes, bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer Feststoffkomponente, deren Anteil etwa 50 bis 75 Gew.% des Knochenzementes beträgt, bestehend im wesentlichen aus einem feinteiligen Polymerisat von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern und einem pharmazeutischen Wirkstoff, und
(b) einer Lösung einer flüssigen Komponente, deren Anteil etwa 25 bis 50 Gew.% des Knochenzementes beträgt, bestehend im wesentlichen aus einem Acryl- und/oder Methacrylsäuremono- meren, in einem organischen Lösungsmittel, dessen Anteil 50 Gew.%, bezogen auf die flüssige Komponente, nicht übersteigt.
6. Set nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Vorrichtung zum Anmischen und/oder Ausbringen des Knochenzementes enthält.
7. Set nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Pak- kungseinheit (a) einer End Sterilisation mittels Strahlung und/oder Ethylenoxid und der Inhalt der Packungseinheit (b) einer Sterilfiltrati- on unterzogen worden ist.
PCT/EP1997/004434 1996-08-22 1997-08-13 Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen Ceased WO1998007456A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU40155/97A AU4015597A (en) 1996-08-22 1997-08-13 Process for producing bone cement containing active substances
AT97937583T ATE234124T1 (de) 1996-08-22 1997-08-13 Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen
US09/242,445 US6160033A (en) 1996-08-22 1997-08-13 Process for producing bone cement containing active substances
JP51037098A JP2001503290A (ja) 1996-08-22 1997-08-13 活性化合物を含有する骨用セメントの製造方法
EP97937583A EP0920341B1 (de) 1996-08-22 1997-08-13 Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen
DE59709515T DE59709515D1 (de) 1996-08-22 1997-08-13 Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19641775A DE19641775A1 (de) 1996-08-22 1996-08-22 Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Knochenzementen
DE19641775.9 1996-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998007456A1 true WO1998007456A1 (de) 1998-02-26

Family

ID=7808364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1997/004434 Ceased WO1998007456A1 (de) 1996-08-22 1997-08-13 Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6160033A (de)
EP (1) EP0920341B1 (de)
JP (1) JP2001503290A (de)
AR (1) AR009301A1 (de)
AT (1) ATE234124T1 (de)
AU (1) AU4015597A (de)
DE (2) DE19641775A1 (de)
ES (1) ES2193393T3 (de)
WO (1) WO1998007456A1 (de)
ZA (1) ZA977524B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19939403A1 (de) * 1999-08-19 2001-02-22 Fzmb Forschungszentrum Fuer Me Biologisch abbaubares Kompositmaterial
WO2002072156A3 (en) * 2000-11-28 2002-12-05 Jeffrey J Wicklund Sterile polymerizable systems and kits and methods of their manufacture and use

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713527B2 (en) 1997-02-07 2004-03-30 Queen's University At Kingston Anaesthetic bone cement
EP1140234B1 (de) 1998-12-14 2003-03-26 AO Research Institute Methode und vorrichtung zur herstellung von knochenzement
DE19918295C2 (de) * 1999-04-22 2003-09-25 Coripharm Medizinprodukte Gmbh Kompatibles Implantat-Baustein-System in Form eines Baukastensystems für Implantationsmaterialien, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung
WO2002009783A1 (de) 2000-08-01 2002-02-07 Coripharm Medizinprodukte Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltiges implantat-baustein-system und verfahren zu dessen herstellung
US7175336B2 (en) 2001-01-26 2007-02-13 Depuy Acromed, Inc. Graft delivery system
US7008433B2 (en) 2001-02-15 2006-03-07 Depuy Acromed, Inc. Vertebroplasty injection device
DE10129842C1 (de) * 2001-06-15 2003-04-24 Bam Bundesanstalt Matforschung Verfahren zur Herstellung eines bioaktiven Knochenzements und Knochenzement-Kit
DE10129845C2 (de) 2001-06-15 2003-08-21 Bam Bundesanstalt Matforschung Verfahren zur Herstellung eines temporären Adhäsivs für Metall-Metall- und Metall-Keramik-Bindungen und Adhäsiv-Kit
US20050203217A1 (en) * 2002-04-30 2005-09-15 Pomrink Gregory J. Stabilizers for polymerizable biocompatible materials
ATE488205T1 (de) 2003-03-14 2010-12-15 Depuy Spine Inc Hydraulische vorrichtung zur knochenzementeinspritzung bei perkutaner vertebroplastie
US8066713B2 (en) 2003-03-31 2011-11-29 Depuy Spine, Inc. Remotely-activated vertebroplasty injection device
ES2220216B1 (es) * 2003-05-23 2006-03-01 Consejo Sup. De Invest. Cientificas Formulaciones acrilicas bioactivas inyectables para aplicacion en cirugia minimamente invasiva.
US8415407B2 (en) 2004-03-21 2013-04-09 Depuy Spine, Inc. Methods, materials, and apparatus for treating bone and other tissue
DE10332680A1 (de) * 2003-07-18 2005-02-17 Biomet Deutschland Gmbh Verwendung von antiseptischen Wirkstoffen in PMMA-Knochenzementen
WO2005030034A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Depuy Spine, Inc. Device for delivering viscous material
EP1786343B1 (de) 2004-07-30 2012-05-02 Depuy Spine, Inc. Gerät zur behandlung von knochen und anderem gewebe
ATE519451T1 (de) * 2004-08-30 2011-08-15 Neville Alleyne Implantat zur behandlung von bändern und sehnen
WO2006026731A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Spineovations, Inc. Method of treating spinal internal disk derangement
DE102004049121B4 (de) * 2004-10-07 2008-01-10 Heraeus Kulzer Gmbh Antibiotikum-/Antibiotika enthaltender PMMA-Knochenzement
DE102005023094A1 (de) * 2005-05-13 2006-11-16 Nies, Berthold, Dr. Bioaktiver Knochenzement und seine Herstellung
WO2006135854A2 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Antiseptic compositions
DE102005033210B4 (de) * 2005-06-22 2008-04-30 Heraeus Kulzer Gmbh Polymethylmethacrylat-Knochenzement
DE102005032110B3 (de) * 2005-07-07 2006-08-17 Heraeus Kulzer Gmbh Gefärbter Polymethylmethacrylat-Knochenzement und Verfahren zu seiner Herstellung
US9381024B2 (en) 2005-07-31 2016-07-05 DePuy Synthes Products, Inc. Marked tools
US9918767B2 (en) 2005-08-01 2018-03-20 DePuy Synthes Products, Inc. Temperature control system
US8360629B2 (en) 2005-11-22 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Mixing apparatus having central and planetary mixing elements
DE102006006510A1 (de) * 2006-02-10 2007-08-23 Heraeus Kulzer Gmbh Lokales Wirkstofffreisetzungssystem und ein Verfahren zu seiner Herstellung
US9642932B2 (en) 2006-09-14 2017-05-09 DePuy Synthes Products, Inc. Bone cement and methods of use thereof
CA2665995C (en) 2006-10-19 2011-11-29 Oren Globerman Fluid delivery system
WO2008051864A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Neville Alleyne Method of treating spinal internal disk derangement
DE102006060938A1 (de) * 2006-12-20 2008-06-26 Wolter, Dietmar F., Prof. Dr. Materialdepot zur Abgabe eines antibakteriellen Wirkstoffmaterials
DE102007004968B4 (de) * 2007-01-26 2011-03-10 Heraeus Kulzer Gmbh Revisions-Polymethylmethacrylat-Knochenzement
US20100233225A1 (en) * 2007-02-09 2010-09-16 Bingyun Li Method of surface coating devices to incorporate bioactive molecules
CN101720238B (zh) * 2007-03-02 2014-01-08 斯恩蒂斯有限公司 具有适合的机械性能的骨水泥
DE102007015698B4 (de) * 2007-03-27 2009-05-14 Innotere Gmbh Implantatmaterial auf Basis eines Polymersystems und dessen Verwendung sowie Applikationsset
US20080299172A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-04 Stuart Young Tissue repair implant
US20100004700A1 (en) * 2008-03-05 2010-01-07 Neville Alleyne Method of treating tissue with a suspenson of tricalcium hydroxyapatite microspheres
US8469961B2 (en) * 2008-03-05 2013-06-25 Neville Alleyne Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints
DE102009004368A1 (de) * 2009-01-08 2010-07-15 Heraeus Kulzer Gmbh Dentalmaterialien enthaltend antimikrobielle Wirkstoffe zur Verhinderung von Plaque-Anlagerungen
ES2655887T3 (es) * 2009-02-25 2018-02-22 Kyoto University Composición de cemento óseo, kit de composición de cemento óseo y método de formación de un cuerpo endurecido con cemento óseo
DK2402040T3 (en) 2009-02-25 2016-07-18 Univ Kyoto The bone cement composition, method for its manufacture and kits for their preparation
CA2772569A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Synthes Usa, Llc Bone cement containing bone marrow
WO2011109684A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Synthes Usa, Llc Bone cement system for bone augmentation
US8834772B2 (en) 2011-12-07 2014-09-16 Biomet Manufacturing, Llc Antimicrobial methacrylate cements
CA2973727A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Spineovations, Inc. Method of treating spinal disk
DE102015102210A1 (de) * 2015-02-16 2016-08-18 Heraeus Medical Gmbh Antimykotischer polymerisierbarer Knochenzement und ein Verfahren zu seiner Herstellung
WO2024211904A2 (en) 2023-04-06 2024-10-10 33 Medical, Inc. Minimally invasive compliant devices for total lumbar disc replacement
KR20260021016A (ko) 2023-06-02 2026-02-12 33 메디칼, 인크. 추간판성 통증의 치료를 위한 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0701824A2 (de) * 1994-09-17 1996-03-20 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Knochenzementen
EP0705609A2 (de) * 1994-10-06 1996-04-10 MERCK PATENT GmbH Poröse Knochenersatzmaterialien

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3245956A1 (de) * 1982-12-11 1984-06-14 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Chirurgisches material
US4722948A (en) * 1984-03-16 1988-02-02 Dynatech Corporation Bone replacement and repair putty material from unsaturated polyester resin and vinyl pyrrolidone
DE3479402D1 (en) * 1984-06-12 1989-09-21 Oscobal Ag Method of producing a bone replacement material
DE3738422A1 (de) * 1987-11-12 1989-05-24 Beiersdorf Ag Chirurgisches material

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0701824A2 (de) * 1994-09-17 1996-03-20 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Knochenzementen
EP0705609A2 (de) * 1994-10-06 1996-04-10 MERCK PATENT GmbH Poröse Knochenersatzmaterialien

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19939403A1 (de) * 1999-08-19 2001-02-22 Fzmb Forschungszentrum Fuer Me Biologisch abbaubares Kompositmaterial
DE19939403B4 (de) * 1999-08-19 2004-02-12 fzmb Forschungszentrum für Medizintechnik und Biotechnologie e.V. Biologisch abbaubares Kompositmaterial
WO2002072156A3 (en) * 2000-11-28 2002-12-05 Jeffrey J Wicklund Sterile polymerizable systems and kits and methods of their manufacture and use
US6800245B1 (en) 2000-11-28 2004-10-05 Vita Special Purpose Corporation Sterile polymerizable systems and kits and methods of their manufacture and use

Also Published As

Publication number Publication date
AR009301A1 (es) 2000-04-12
EP0920341B1 (de) 2003-03-12
DE59709515D1 (de) 2003-04-17
AU4015597A (en) 1998-03-06
ZA977524B (en) 1998-02-19
ES2193393T3 (es) 2003-11-01
US6160033A (en) 2000-12-12
DE19641775A1 (de) 1998-02-26
EP0920341A1 (de) 1999-06-09
ATE234124T1 (de) 2003-03-15
JP2001503290A (ja) 2001-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0920341B1 (de) Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen knochenzementen
EP0701824B1 (de) Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Knochenzementen
EP0705609B1 (de) Poröse Knochenersatzmaterialien
EP0202445B1 (de) Cytostatikhaltiges Pharmakadepot
DE102007015698B4 (de) Implantatmaterial auf Basis eines Polymersystems und dessen Verwendung sowie Applikationsset
EP0016906B1 (de) Knochenzement und Verfahren zu seiner Herstellung
DE102010024653B4 (de) Kit zur Herstellung von Knochenzement und Verwendung dieses Kits
EP2236162B1 (de) Bioaktiver Knochenzement und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2917037C2 (de) Parenteral arzneimittelhaltige partiell resorbierbare Mehrkomponentenmasse auf Basis von polymeren Stoffen
DE19646782C2 (de) Bioresorbierbare Polymerisationsprodukte aus strahlungshärtbaren Bindemittelsystemen
EP1121161A1 (de) Zusammensetzung zur implantation in den menschlichen und tierischen körper
EP2052748A2 (de) Pastenförmiger Polymethylmethacrylat-Knochenzement
EP1687040B1 (de) Bioresorbierbares kompositmaterial
EP2664349B1 (de) Pastenförmiger Knochenzement
EP2711032A2 (de) Pastenförmiger Knochenzement
DE2651441A1 (de) Antibioticahaltiges mittel und seine verwendung als chirurgisches kunststoffmaterial
EP1305055B1 (de) Wirkstoffhaltiges implantat-baustein-system und verfahren zu dessen herstellung
EP0123323B1 (de) Verwendung von difunktionellen Acrylsäure- und Methacrylsäureestern zur Herstellung von härtbaren Knochenzementen
DE19918295C2 (de) Kompatibles Implantat-Baustein-System in Form eines Baukastensystems für Implantationsmaterialien, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung
EP4717281A1 (de) Antimikrobielle zubereitung

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1997937583

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09242445

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998 510370

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1997937583

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1997937583

Country of ref document: EP