WO1998010802A1 - Implantat, bestehend aus einem medizinische wirksubstanzen enthaltenden trägermaterial, und verfahren zur herstellung eines solchen implantates - Google Patents

Implantat, bestehend aus einem medizinische wirksubstanzen enthaltenden trägermaterial, und verfahren zur herstellung eines solchen implantates Download PDF

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Definitions

  • Implant consisting of a carrier material containing medicinal active substances, and method for producing such an implant
  • the invention relates to an implant consisting of a medicinal active substance, such as pharmaceuticals, antibiotics, cytostatics, hormones or the like, preferably containing absorbable carrier material, which is made from an organic substance, in particular from a biological tissue of human, animal or vegetable origin, for example from bones, tendons , Muscles or the like, which substance has been subjected to freeze-drying prior to incubation with a solution containing the active substance
  • a medicinal active substance such as pharmaceuticals, antibiotics, cytostatics, hormones or the like
  • absorbable carrier material which is made from an organic substance, in particular from a biological tissue of human, animal or vegetable origin, for example from bones, tendons , Muscles or the like, which substance has been subjected to freeze-drying prior to incubation with a solution containing the active substance
  • Bone grafts are used to fill them up, with numerous problems.
  • bone grafts are p ⁇ mar avital and therefore an ideal breeding ground For renewed germ colonization As a rule, these bone grafts are therefore only introduced in a further step after the infection has been mastered. Otherwise there is a risk of sequestration and persistence of the infection. It has therefore already been proposed to apply antibiotics locally in the area of the infection, but only here Partial success can be achieved
  • antibiotic carriers in the form of polymethyl methacrylate, which are incubated with Gentamy ⁇ n, are practically exclusively used. Other antibiotics can hardly be combined with such a carrier, so that the use is limited for this reason alone.
  • the tissue levels achieved are higher than with intravenous or oral antibiotics, but are usually not sufficient to eliminate resistant germs.
  • the disadvantage of antibiotic carriers of this type is that they have to be removed again after a few days of lying down.
  • resorbable implants have been developed in the recent past, which consist of collagen sponges of animal origin soaked with gentamycm. This method has not been applicable to other antibiotics and such Implants also only last for a few days
  • antibiotics should not be applied, or not only locally, by implants, but also other medicinal active substances.
  • transplants that are used to fill up bone defects generally do not have any osteoinductive potency, i.e. there is no stimulation for new bone formation.
  • Regeneration defects are therefore not inducible. They only act as placeholders along whose structures new body tissue is to be formed. The addition of appropriate factors that stimulate bone regeneration therefore appears useful.
  • numerous have already been identified and some can even be produced on the basis of genetic engineering
  • there are still clinical problems because they cannot be applied in a sufficiently high concentration and at the same time long enough in the desired site of action
  • the carrier material glue is produced in such a treatment, which is no longer capable of absorbing active substances task to create an implant or to propose a method for producing an implant, which implant consists of a carrier material, which is preferably resorbable and with which local application of various types of medicinal active substances in ve more marginal Dosage over variable periods is made possible.
  • the organic substance be subjected to freeze drying. Such freeze-drying before incubation prepares the organic material forming the carrier material in such a way that it is as dry as possible on the one hand and is therefore able to absorb a very large amount of the active substance, on the other hand is not damaged and its structures are both molecular and microscopic and macroscopic area are completely preserved.
  • a carrier material pretreated in this way thus has the advantage that when incubated with the solution containing the active substance, very good enrichment is ensured in accordance with its concentration gradient, complete rehydration of the freeze-dried substance and the active substance being deposited in a correspondingly high dose in the organic substance, adsorbed and if necessary is incorporated molecularly.
  • the carrier material the particle size, the concentration of the solution containing the active substance and the incubation time, the intensity and duration of the active substance can be controlled and thus adapted to the respective requirements.
  • freeze-drying serves to preserve the implant and, since the carrier material is already incubated before freeze-drying, has no influence on the behavior of the carrier material during the incubation.
  • the organic substance is subjected to degreasing before incubation with a solution containing the active substance.
  • this increases the wettability of the surface of the organic substance by the solution containing the active substance and, on the other hand, also increases the absorption capacity of the organic substance for greasy or oily solutions, so that such greasy or oily solutions can also be stored to a large extent in the carrier material .
  • the organic substance is exposed to an ionizing radiation, through which molecular in the carrier material, before the incubation with a solution containing the active substance
  • a medicinal active substance such as pharmaceuticals, antibiotics, cytostatics, hormones or the like.
  • containing, preferably resorbable carrier material consists essentially in that an organic substance forming the carrier material, in particular a biological tissue of human, animal or vegetable origin, for example bones, tendons, muscles or the like, is divided, cleaned and freeze-dried, is subjected, whereupon a solution containing the active substances is incubated in this carrier material
  • Carrier materials that is, for example, tissue parts between the actual support structures (bone trabeculae) should be removed so that they are enlarged
  • the required cleaning of the organic substance takes place according to a preferred process step by means of a rinsing liquid, preferably heated to a temperature between 40 ° C. and 60 ° C., which is moved, for example, by ultrasound and / or by rubbing the receiving vessel
  • the organic substance is expediently subjected to degreasing by treatment with a fat-dissolving substance, for example ether, prior to freeze-drying, which, as mentioned, increases the wettability of the organic substance and the absorption capacity for greasy or oily solutions, and subsequently optionally the organic substance is treated with alcohol and then rinsed in aseptic water
  • the organic substance is subjected to a treatment to enlarge its surface, for example a microfracture ultrasound, before the freeze drying, whereby the surface of the organic substance available for adsorption is further enlarged
  • the organic matter can be exposed to ionizing radiation, which causes molecular changes in the organic matter which result in increased binding capacity
  • Active substances are achieved when the freeze-dried substance is incubated with a solution containing the active substance in a vacuum, since then the solution together with the dissolved active substances can advance unhindered into the deepest structures of the carrier material
  • a particularly gentle treatment of the carrier material results from the use of freeze drying at a temperature between -20 ° C and -40 ° C, preferably of -30 ° C
  • Cartilage and sclerosed bone are removed and the bone tissue is cut to size and standard size. If necessary, further comminution can take place in a bone mill. The bone tissue prepared in this way is subsequently cleaned thoroughly
  • the bone tissue is filled into the tub of an ultrasonic cleaning device, which contains ultrafiltered water heated to a temperature of at least 40 ° C and a maximum of 60 ° C, and sonicated there for 15 minutes at a frequency of about 35 Khz the water changed and the cleaning process repeated for a further 15 minutes.
  • the ultrasonic treatment also results in micro-fragmentation, as a result of which the surface of the carrier material is enlarged and thereby the adsorption of the solution containing the active substances is improved
  • the bone tissue is then shaken for about two hours at a frequency between 50 and 100 Hz in a container of a shaking machine filled with rinsing water, whereupon the rinsing water is renewed and the shaking process is repeated at least once.
  • the total duration of this shaking cleaning is between four and eight hours
  • the bone tissue then passes into a container filled with ether, which is shaken at a low frequency of around 60 Hz for at least three hours.This results in degreasing of the bone tissue.If this does not seem sufficient after a work process, the ether is changed and the work process is repeated For the elution of the ether, the bone tissue is treated in rubble baths, which initially contain 70%, then 50% and finally 30% alcohol and then germ-free water. The duration of each work process is approximately one to two hours
  • the bone tissue prepared in this way is then subjected to freeze-drying in suitable containers at a temperature of approximately -30 ° C. until it has a residual moisture of less than 5% (main drying pressure 0.370 mbar, 0 °, delta t minus 10 °, 24 h post-drying 30 min) and then stored in an evacuated, airtight container
  • a watery or oily solution of the desired medicinal active substance for example an antibiotic
  • the desired medicinal active substance for example an antibiotic
  • the implantation can take place immediately afterwards, but the implant produced in this way can also be lyophilized, whereby only the moisture is removed, but the active substance remains in the tissue.This ensures an almost unlimited durability and storage ability of the implant.
  • the activation only takes place in such a case immediately before use by adding water or only as soon as after re-implantation there is a rehydration by the body's own juices. This depends on the diameter and density of the selected carrier tissue and can therefore be maintained over appropriately large periods of time by appropriate selection of the carrier

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Abstract

Ein Implantat besteht aus einem medizinische Wirksubstanzen, wie Pharmazeutika, Antibiotika, Cytostatika, Hormone od. dgl. enthaltenden Trägermaterial aus einem organischen Stoff, vorzugsweise aus einem biologischen Gewebe menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, der, bevor dieser mit einer die Wirksubstanzen enthaltenden Lösung, vorzugsweise im Vakuum inkubiert wird, zerteilt, gereinigt und einer Gefriertrocknung, unterzogen wird.

Description

Implantat, bestehend aus einem medizinische Wirksubstanzen enthaltenden Tragermateπal, und Verfahren zur Herstellung eines solchen Implantates
Die Erfindung betrifft ein Implantat, bestehend aus einem medizinische Wirksubstanzen, wie Pharmazeutika, Antibiotika Cytostatika, Hormone od dgl enthaltenden, vorzugsweise resorbierbaren Tragermaterial, das aus einem organischen Stoff, insbesondere aus einem biologischen Gewebe menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise aus Knochen, Sehnen, Muskeln od dgl besteht, welcher Stoff vor der Inkubation mit einer die Wirksubstanz enthaltenden Losung einer Gefriertrocknung unterzogen ist
Bei orthopädischen Operationen treten häufig Infektionen im Knochengewebe (Osteomyehtis) auf, die durch Antibiotikagaben bekämpft werden müssen Intravenös oder oral verabreichte Antibiotikagaben bleiben häufig, auch bei gunstiger Empfindlichkeit des Erregers, ohne anhaltenden Heilungseffekt Grund dafür ist die schlechte Erreichbarkeit der infizierten Abschnitte bei schlechten Durchblutungsverhaltnissen, infolge Narbenbildung bzw Sklerosierung sowie für Antibiotika schwer durchdnngliche, membranartige Strukturen um die Bakterienkolonien Zur Bekämpfung der Infektionen mittels intravenös oder oral verabreichter Antibiotika sind aus diesem Grunde Langzeitgaben in hohen Dosierungen unvermeidlich Einer Hochdosierung sind jedoch durch das Auftreten systemischer Nebenwirkungen Grenzen gesetzt
Bei Auftreten von Infektionen im Knochengewebe ist daher häufig eine zusätzliche chirurgische Intervention erforderlich, wobei alle besiedelten Gewebeanteile entfernt werden Nach chirurgischem Debπdement sind Knochendefekte eine unvermeidliche Folge Zu deren Auffüllung werden Knochentransplantate verwendet, wobei zahlreiche Probleme auftreten So sind Knochentransplantate pπmar avital und daher ein idealer Nährboden für eine neuerliche Keimbesiedelung In der Regel werden diese Knochentransplantate daher erst in einem weiteren Schritt nach Beherrschung der Infektion eingebracht Andernfalls besteht die Gefahr der Sequestrierung und Persistenz der Infektion Man hat daher bereits vorgeschlagen, Antibiotika lokal im Bereich der Infektion zu applizieren, jedoch konnten hier nur Teilerfolge erzielt werden
Lokale Instillationen sind entweder zu kurz wirksam oder erfordern das Anlegen von aufwendigen Zuleitungssystemen In klinischer Verwendung stehen derzeit praktisch ausschließlich Antibiotikatrager in Form von Polymethylmetacrylat, die mit Gentamyαn inkubiert sind. Andere Antibiotika sind mit einem solchen Trager kaum kombinierbar, sodaß die Anwendung schon aus diesem Grunde beschrankt ist Die erreichten Gewebespiegel liegen zwar hoher als bei einer intravenösen oder oralen Antibiotikagabe, sind jedoch zumeist trotzdem nicht ausreichend zur Elimination resistenter Keime Ein wesentlicher Nachteil derartiger Antibiotikatrager ist es, daß sie nach einigen Tagen Liegezeit wieder entfernt werden müssen Um diesen Nachteil auszuschalten, wurden in der jüngsten Vergangenheit resorbierbare Implantate entwickelt, die aus mit Gentamycm getränkten Kollagenschwammen tierischer Herkunft bestehen Für andere Antibiotika ist dieses Verfahren bisher nicht anwendbar und derartige Implantate verfugen gleichfalls nur über eine Wirkdauer von einigen Tagen
Bei anderen Behandlungsfallen soll nicht oder nicht nur eine lokale Applikation von Antibiotika durch Implantate erfolgen, sondern auch anderer medizinischer Wirksubstanzen So besitzen Transplantate, die zur Auffüllung von Knochendefekten Verwendung finden, in der Regel keine osteoinduktive Potenz, d h es erfolgt keine Anregung zur Knochenneubildung Eine Regeneration von Defekten ist daher nicht induzierbar Sie wirken lediglich als Platzhalter, entlang deren Strukturen sich neues körpereigenes Gewebe formieren soll Der Zusatz von entsprechenden Faktoren, die die Knochenregeneration anregen, erscheint daher nutzlich Von diesen sind bereits zahlreiche identifiziert und teilweise sogar auf gentechnologischer Basis herstellbar In der klinischen Anwendung bestehen jedoch weiterhin Probleme, da sie nicht in genügend hoher Konzentration und gleichzeitig genügend lange im erwünschten Wirkort appliziert werden können
In der Chirurgie von malignen Tumoren ist in bestimmten Fallen eine hohe Lokalkonzentration von Cytostatika erwünscht In derartigen Fällen ist die Vermeidung systemischer Wirkungen besonders erstrebenswert, da daraus resultierende Organschädigungen mitunter lebensbedrohliche Ausmaße annehmen können
Auch bei anderen Wirksubstanzen (Hormone, Pharmazeutika etc ) ist mitunter deren lokal begrenzte bzw lang und kontinuierlich anhaltende Wirkung erstrebenswert Durch Implantation geeigneter Trager mit der gewünschten Wirksubstanz können diese Ziele erreicht werden.
Aus der US 4,882,149 A ist ein Tragermaterial bekanntgeworden, bei welchem nach der Waschbehandlung eine Lufttrocknung bei 100°C erfolgt Eine derart hohe Temperatur schadigt die molekularen Strukturen des Tragermateπales und bewirkt ein Schrumpeln desselben, wodurch die Hohlräume des Tragermateπales, die ja für die Fähigkeit der Menge der aufzunehmenden Wirksubstanz bestimmend sind, so verkleinert werden, daß nur eine geringe Menge dieser Wirksubstanz im Tragermateπal speicherbar ist Wird Knochen material als Tragermaterial verwendet, so entsteht bei einer derartigen Behandlung Leim, der überhaupt nicht mehr aufnahmefähig für Wirksubstanzen ist Die vorliegende Erfindung hat sich zur Aufgabe gestellt, ein Implantat zu schaffen bzw. ein Verfahren zur Herstellung eines Implantates vorzuschlagen, welches Implantat aus einem Trägermaterial besteht, welches vorzugsweise resorbierbar ist und mit dem eine lokale Applikation von medizinischen Wirksubstanzen verschiedenster Art in veränderlicher Dosierung über variierbare Zeiträume ermöglicht wird. Zur Lösung dieser Aufgabe wird vorgeschlagen, daß der organische Stoff einer Gefriertrocknung unterzogen ist. Durch eine solche Gefriertrocknung vor der Inkubation wird der das Trägermaterial bildende organische Stoff so präpariert, daß er einerseits so trocken wie möglich ist und daher eine sehr große Menge der Wirksubstanz aufzunehmen vermag, andererseits nicht geschädigt wird und seine Strukturen sowohl im molekularen als auch im mikroskopischen und makroskopischen Bereich vollständig erhalten bleiben. Ein derart vorbehandeltes Trägermaterial weist somit den Vorteil auf, daß bei Inkubation mit der die Wirksubstanz enthaltenden Lösung eine sehr gute Anreicherung entsprechend ihres Konzentrationsgradienten sichergestellt ist, wobei eine vollständige Rehydration des gefriergetrockneten Stoffes erfolgt und die Wirksubstanz in entsprechend hoher Dosis im organischen Stoff abgelagert, adsorbiert und gegebenenfalls molekular eingebaut wird. Durch Wahl des Trägermaterials, der Partikelgröße, der Konzentration der die Wirksubstanz enthaltenden Lösung und der Inkubationszeit können die Wirkungsintensität und die Wirkungsdauer der Wirksubstanz gesteuert und somit an die jeweiligen Erfordernisse angepaßt werden.
Ein Implantat nach erfolgter Inkubation einer Gefriertrocknung zu unterziehen, ist bereits bekannt. Die Gefriertrocknung dient in diesem Fall der Haltbarmachung des Implantates und hat, da die Inkubation des Trägermaterials bereits vor der Gefriertrocknung stattfindet, auf das Verhalten des Trägermaterials bei der Inkubation keinen Einfluß.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantates wird der organische Stoff vor der Inkubation mit einer die Wirksubstanz enthaltenden Lösung einer Entfettung unterzogen. Dadurch wird einerseits die Benetzbarkeit der Oberfläche des organischen Stoffes durch die die Wirksubstanz enthaltende Lösung vergrößert und andererseits auch eine verstärkte Aufnahmefähigkeit des organischen Stoffes für fettige bzw. ölige Lösungen geschaffen, sodaß auch solche fettige bzw. ölige Lösungen in hohem Ausmaß im Trägermaterial gespeichert werden können.
Gemäß einem weiteren Merkmal des erfindungsgemäßen Implantates ist der organische Stoff vor der Inkubation mit einer die Wirksubstanz enthaltenden Lösung einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt, durch welche im Trägermaterial molekulare
Veränderungen induziert werden, die eine erhöhte Bindungsfähigkeit mit der Wirksubstanz bewirken.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Implantates, bestehend aus einem medizinische Wirksubstanzen, wie Pharmazeutika, Antibiotika, Cytostatika, Hormone od.dgl. enthaltenden, vorzugsweise resorbierbaren Trägermaterial, besteht im wesentlichen darin, daß ein das Trägermaterial bildender organischer Stoff, insbesondere ein biologisches Gewebe menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Knochen, Sehnen, Muskeln od.dgl., zerteilt, gereinigt und einer Gefriertrocknung, unterzogen wird, worauf eine die Wirksubstanzen enthaltende Losung in dieses Tragermateπal inkubiert wird
Es liegt auf der Hand, daß nach dem Zerteilen unerwünschte Teile des
Tragermateπals, also beispielsweise Gewebeteile zwischen den eigentlichen Tragerstrukturen (Knochentrabekel) entfernt werden sollten, sodaß sich durch vergrößerte
Kontaktflachen eine bessere Perfusionsfahigkeit mit vermehrter Aufnahme der die
Wirksubstanzen enthaltenden Losung ergibt
Die erforderliche Reinigung des organischen Stoffes erfolgt gemäß einem bevorzugten Verfahrensschritt mittels einer, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 40°C und 60°C, erwärmten Spulflussigkeit, die beispielsweise durch Ultraschall und/oder durch Schuttein des aufnehmenden Gefäßes bewegt wird
Zweckmäßig wird der organische Stoff vor der Gefriertrocknung einer Entfettung durch Behandlung mit einer fettlosenden Substanz, beispielsweise mit Äther, unterzogen, wodurch, wie erwähnt, die Benetzbarkeit des organischen Stoffes sowie die Aufnahmefähigkeit für fettige bzw ölige Losungen erhöht wird, und es wird im Anschluß daran gegebenenfalls der organische Stoff mit Alkohol behandelt und anschließend in keimfreiem Wasser gespult
Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahrensschritt wird der organische Stoff vor der Gefriertrocknung einer Behandlung zur Vergrößerung seiner Oberflache, beispielsweise einer Mikrofraktunerung mittels Ultraschall unterworfen, wodurch die zur Adsorption zur Verfugung stehende Oberflache des organischen Stoffes weiter vergrößert wird
Schließlich kann der organische Stoff nach der Gefriertrocknung einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt werden, wodurch molekulare Veränderungen des organischen Stoffes hervorgerufen werden, die eine erhöhte Bindungsfahigkeit bewirken
Eine noch höhere Speicherfähigkeit des gefriergetrockneten Stoffes für die
Wirksubstanzen wird dann erzielt, wenn die Inkubation des gefriergetrockneten Stoffes mit einer die Wirksubstanz enthaltenden Losung im Vakuum erfolgt, da dann die Losung samt den gelosten Wirksubstanzen unbehindert bis in die tiefsten Strukturen des Tragermateπals vordπngen kann
Es hat sich gezeigt, daß gunstige Ergebnisse dann erzielt werden, wenn die Gefriertrocknung des organischen Stoffes bis zu einem Restfeuchtegehalt unter 10%, vorzugsweise von maximal 5% erfolgt
Eine besonders schonende Behandlung des Tragermateπals ergibt sich bei Anwendung einer Gefriertrocknung bei einer Temperatur zwischen -20°C und -40°C, vorzugsweise von -30°C
Im folgenden wird die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens anhand eines Beispieles erörtert Von dem das Tragermateπal bildenden Knochengewebe werden die Weichteile,
Knorpel und sklerosierter Knochen entfernt und das Knochengewebe wird in Standardform und -großen zugeschnitten Gegebenenfalls kann eine weitere Zerkleinerung in einer Knochenmühle erfolgen Das so präparierte Knochengewebe wird im folgenden einer Grundreinigung mittels
Ultraschall unterzogen Hiebet wird das Knochengewebe in die Wanne eines Ultraschall- Reinigungsgerates, welche auf eine Temperatur von mindestens 40°C und maximal 60°C erwärmtes, ultrafiltriertes Wasser enthalt, gefüllt und dort 15 Minuten lang mit einer Frequenz von etwa 35 Khz beschallt Sodann wird das Wasser gewechselt und der Reinigungsvorgang weitere 15 Minuten lang wiederholt Durch die Ultraschallbehandlung erfolgt auch eine Mikro-Fragmentierung, wodurch die Oberflache des Tragermateπals vergrößert und dadurch die Adsorption der die Wirksubstanzen enthaltenden Losung verbessert wird
Anschließend wird das Knochengewebe in einem mit Spulwasser gefüllten Behälter einer Schuttelmaschme etwa zwei Stunden lang mit einer Frequenz zwischen 50 und 100 Hz geschüttelt, worauf das Spulwasser erneuert und der Schuttelvorgang zumindest einmal wiederholt wird Die Gesamtdauer dieser Schuttelreinigung betragt zwischen vier und acht Stunden
Anschließend gelangt das Knochengewebe in einen mit Äther gefüllten Behalter, der mit einer niedrigen Frequenz von etwa 60 Hz mindestens drei Stunden lang geschüttelt wird Dadurch erfolgt eine Entfettung des Knochengewebes Falls diese nach einem Arbeitsvorgang nicht ausreichend erscheint, wird der Äther gewechselt und der Arbeitsvorgang wiederholt Anschließend wird zur Elution des Äthers das Knochengewebe in Schutteibadern behandelt, die zunächst 70%, dann 50% und letztlich 30% Alkohol und anschließend keimfreies Wasser enthalten Die Dauer jedes Arbeitsvorganges betragt etwa ein bis zwei Stunden
Das so präparierte Knochengewebe wird nun einer Gefriertrocknung in geeigneten Behaltern bei einer Temperatur von etwa -30°C unterzogen, bis es eine Restfeuchte von weniger als 5% aufweist (Haupttrocknung Druck 0,370 mbar, 0°, Delta t minus 10°, 24 h Nachtrocknung 30 min ) und hierauf in einem evakuierten, luftdicht verschlossenen Behalter gelagert
Nach einer ionisierenden Bestrahlung des Knochengewebes mit einer Dosis zwischen 20 und 30kgy wird eine wasserige oder olige Losung der gewünschten medizinischen Wirksubstanz, beispielsweise eines Antibiotikums, hergestellt und mit dem so vorbereiteten, unter Vakuum stehenden Knochengewebe inkubiert Durch Variation der Konzentration der Losung, der Dauer der Inkubation und der Art und Partikelgroße des Trägermatenales kann die Menge der Wirksubstanz im Tragermatenal gesteuert werden Daraus ergeben sich bei der Anwendung definierte und reproduzierbare Spiegel im zu behandelnden Gewebe bzw im Serum des Empfangers
Die Implantation kann unmittelbar anschließend erfolgen, es kann aber auch das so hergestellte Implantat lyophilisiert werden, wobei nur die Feuchtigkeit entzogen wird, die Wirksubstanz aber im Gewebe verbleibt Dadurch wird eine nahezu unbeschrankte Haltbarkeit und Lagerungsfahigkeit des Implantates gewährleistet Die Aktivierung erfolgt in einem solchen Fall erst unmittelbar vor Verwendung durch Zufuhr von Wasser oder erst, sobald nach Implantation eine Rehydnerung durch körpereigene Safte erfolgt Diese ist abhangig von Durchmesser und Dichte des gewählten Trager-Gewebes und kann daher durch entsprechende Auswahl des Tragers über variabel große Zeiträume aufrechterhalten werden

Claims

P a t e n t a n s p r u c h e
1 Implantat, bestehend aus einem medizinische Wirksubstanzen, wie Pharmazeutika, Antibiotika, Cytostatika, Hormone od dgl enthaltenden, vorzugsweise resorbierbaren Tragermaterial, das aus einem organischen Stoff, insbesondere aus einem biologischen Gewebe menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise aus Knochen, Sehnen, Muskeln od dgl besteht, welcher Stoff vor der Inkubation mit einer die Wirksubstanz enthaltenden Losung einer Trocknung unterzogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Stoff einer Gefriertrocknung unterzogen ist
2 Implantat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der organische Stoff vor der Inkubation mit einer die Wirksubstanz enthaltenden Losung einer Entfettung unterzogen ist
3 Implantat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der organische Stoff vor der Inkubation mit einer die Wirksubstanz enthaltenden Losung einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt ist
4 Verfahren zur Herstellung eines Implantates, bestehend aus einem medizinische Wirksubstanzen, wie Pharmazeutika, Antibiotika, Cytostatika, Hormone od dgl enthaltenden, vorzugsweise resorbierbaren Tragermatenal, dadurch gekennzeichnet, daß ein das Tragermatenal bildender, organischer Stoff, insbesondere ein biologisches Gewebe menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Knochen, Sehnen, Muskeln od dgl , zerteilt, gereinigt und einer Gefriertrocknung unterzogen wird, worauf dieses Tragermaterial mit einer die Wirksubstanzen enthaltenden Losung inkubiert wird.
5 Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Remgiung des organischen Stoffes mittels einer, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 40°C und 60°C erwärmten Spulflussigkeit erfolgt, die, beispielsweise durch Ultraschall und/oder durch eine Schüttelbewegung des das Wasser aufnehmenden Gefäßes, bewegt wird
6 Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Stoff vor der Gefriertrocknung einer Entfettung durch Behandlung mit einer fettlosenden Substanz, beispielsweise mit Äther, unterzogen wird 7 Verfahren nach Anspruch 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der organische
Stoff nach erfolgter Behandlung mit einer fettlosenden Substanz mit Alkohol behandelt und anschließend in keimfreiem Wasser gespult wird
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Stoff einer Behandlung zur Vergrößerung seiner Oberflache, beispielsweise mittels Ultraschall, unterworfen wird
9 Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Stoff nach der Gefriertrocknung einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt wird 10 Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Inkubation des gefriergetrockneten Stoffes mit einer die Wirksubstaπz enthaltenden Losung im Vakuum erfolgt
11 Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gefriertrocknung des Tragermateπales bis zu einem Restfeuchtegehalt unter 10%, vorzugsweise von maximal 5%, erfolgt
12 Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gefriertrocknung des Tragermateπales bei einer Temperatur zwischen -20°C und -40°C, vorzugsweise von - 30°C erfolgt
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