WO1998022107A1 - Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation - Google Patents

Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation Download PDF

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Jean-Paul Bounine
Guillaume Conrath
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Definitions

  • the present invention relates to stabilized pharmaceutical compositions intended for parenteral administration of qumupristine and dalfopristme components of Synercid®.
  • the qumupristme, derived from pristmamycme I, and the dalfopristme, derived from pristmamycme II, are the components of Synercid®: quinupristm dalfopristme
  • Synercid® (quinupristme / dalfopristme) is a 30/70, injectable combination, whose antibacterial activity, in particular on germs resistant to vancomycme, is cited in numerous publications [The Annals of Pharmacotherapy,! 9, 1022-1026 (1995); Microbial Drug resistance, j_, 223-234 (1995)].
  • the solub lization of the isolated components quinupristme or dalfopristme can be obtained in the state of salt.
  • the stabilized pharmaceutical compositions according to the invention are in particular aqueous solutions comprising: - dalfopristme and quinupristme;
  • they can be lyophilized by application of the usual techniques after lowering the temperature and removing the water. They can be taken up in water at the time of injection. According to yet another aspect of the invention they can also be frozen.
  • the composition obtained When the composition obtained is lyophilized, it can be redissolved at the time of use in any compatible and pharmaceutically acceptable injectable medium.
  • the lyophilisate can advantageously be taken up, for example, by water for injectable preparation or by perfusion solutions (sodium chloride or glucose solution in particular).
  • the solution When the solution has been frozen (eg frozen bag), it can be thawed at the time of use.
  • the lyophilisate can also be returned to a dilute solution (preferably containing less than 20 mg / ml of active principle), said solution being stored until the time of use.
  • the present invention can also be applied to other soluble derivatives of pristmamycme.
  • it can also be applied to derivatives as described in European patents EP 133097, EP 135410, EP 191662, EP 248703.
  • the stabilized pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain concentrations of quinupristme / dalfopristme active ingredient of between 5 and 250 mg / ml or in the case of a lyophilisate in proportions of between 5 and 95%; a proportion of 20 to 90% being more preferred. It is understood that stabilized pharmaceutical compositions of lower concentration are also feasible and generally usable; these solutions also fall within the scope of the present invention.
  • the amount of acid is a function of the amount of dalfopristme and quinupristme. It is determined so as to have at least the stoichiometric proportions and in such a way as to obtain solutions whose pH is included in the range [3.5; 5].
  • the pH of the initial solution is fixed in a range of [3.5; 4.5], preferably 3.5.
  • the pH of the solution to be lyophilized is fixed in a range of [4.5; 5].
  • the stabilized pharmaceutical compositions according to the invention contain a pharmaceutically acceptable adjuvant
  • the latter can be chosen, for example, from co-solvents, stabilizers, cryoprotective agents, desiccants, fillers and isotonizing agents.
  • the co-solvents and the solubilizing agents can be chosen from polyethylene glycols (polyethylene glycols 300 and 400), propylene glycol, ethanol and surfactants such as, for example, polysorbate 80 or polyoxyethylene derivatives (cremophors);
  • the fillers and the cryoprotective agents may in particular be chosen from simple sugars (for example glucose, mannitol, fructose, sorbitol), disaccha ⁇ des (for example sucrose, lactose, trehalose, maltose) or polymers water-soluble (e.g.
  • dextrans carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or gelatin
  • stabilizing agents can be chosen in particular from antioxidants ...
  • the isotonizing agents can be chosen in particular from glucose, sodium chloride, glycerol, sorbitol, mannitol, fructose, or dextrans 40 and 70.
  • the stabilized pharmaceutical compositions according to the invention are more especially intended for administration by the parenteral route. They can also be used by the oral, ocular, auricular route or in local application on the skin and the mucous membranes.
  • the stabilized pharmaceutical compositions according to the invention are prepared by simultaneous or successive solution of quinupristine, dalfopristin, methanesulfonic acid or hydrochloric acid in water, then adjustment of the pH in the interval [3, 5; 5] and / or addition of an isotonizing agent and / or addition of other pharmaceutically acceptable adjuvants and, where appropriate, lyophilization and / or freezing.
  • compositions according to the invention are prepared by dissolving the quinupristine component and then dalfopristme component in water acidified by methanesulfonic acid or hydrochloric acid, followed if necessary by pH adjustment in the interval [3,5; 5] and / or the addition of an isotonizing agent and / or other pharmaceutically acceptable adjuvants. They are freeze-dried and / or frozen if necessary.
  • the preparation and distribution of the solution are generally carried out from 0 ° C. to ambient temperature, preferably at low temperature, this temperature being a function of the duration of the preparation and of the pH. In particular, it operates at a temperature below 10 ° C.
  • the stabilized pharmaceutical compositions according to the invention can optionally be sterilized. It is advantageously operated by sterilizing filtration.
  • the stabilized pharmaceutical compositions according to the invention in the liquid, lyophilized or frozen state have the advantage of optimal physicochemical stability allowing preservation for a period sufficient to make it a storable and therefore marketable medicament.
  • a liter of a 125 mg / ml solution of quinupristine / dalfopristme (30/70), salified with methanesulfonic acid ( ⁇ 16.7 mg / ml) at a pH of 4.75 is prepared by introducing 810 g of water for preparation for injection into a dissolving tank equipped with a refrigeration station. The solution is refrigerated at a temperature between 0 and 6 ° C throughout the manufacturing. 16.4 g of methanesulfonic acid are added, then 37.5 g of quinupristine are successively introduced which are dissolved by mechanical stirring and 87.5 g of dalfopristme which are also dissolved by mechanical stirring. The pH of the solution is adjusted to 4.75 with a 1N solution of methanesulfonic acid. The solution is made up to 1 liter (1030 g) with water for injection.
  • This solution is sterilized by sterilizing filtration (0.22 ⁇ m filter) and distributed in vials [500 mg quinupristme / dalfopristme (30/70) per vial] then lyophilized, [freezing: temperature -30 ° C to -50 ° C ; freezing speed around 0.5 ° / mm. Sublimation: pressure 0.5 bar. Secondary drying: pressure ( ⁇ 30 ⁇ bars) temperature 40 ° C].
  • HPLC high performance liquid chromatography in reverse phase
  • the HPLC analysis method makes it possible to determine the quinupristme and dalfopristme contents with an accuracy of 2% and the degradation impurities are determined to the nearest 0.1%.
  • Two batches, freeze-dried, of qumupristme / dalfopristme (30/70) consisting of bottles of 500 mg of active principle (lot 1a and lot 1b) were manufactured according to the above process and their stability studied at 4 ° C during '' storage for a period of 2 years. The results of the stability study for each of these 2 batches show good conservation of the titles of the active ingredients and slight degradation (see Tables I and II).
  • the formulation ensures satisfactory stability over a period at least equal to 72 hours at 4 ° C or 6 hours at 25 ° C (see Tables IV and V).
  • Solutions are prepared at 125 mg / ml of tqumuprist e / dalfopristme (30/70), at a pH of 4.50, salified either by hydrochloric acid or by methanesulfonic acid according to the following protocol: 350 g of water for injection is introduced into a beaker of dissolution. At room temperature, 30.0 g of quinuprist are dispersed in water using mechanical stirring. A 1N solution of methanesulfonic acid or hydrochloric acid is added until dissolution and obtaining a pH of 4.50.
  • dalfopristme 70.0 g of dalfopristme are dispersed in water using mechanical stirring, then added with a 1N solution of methanesulfonic acid or hydrochloric acid until dissolution and obtaining a pH of 4 , 50. Homogenization is carried out for 10 minutes. The solution is made up to 0.8 liters (824 g) with water for injection.
  • Solutions of 125 mg / ml of quinupristme / dalfopristme (30/70) at different pH are respectively prepared according to Example 1 or 2 by adding a variable amount of 1N methanesulfonic acid; these solutions are intended for freeze-drying or freezing.
  • the pH of the lyophilization solutions is fixed in a range between 4.5 and 4.8.
  • the pH of solutions intended for freezing is fixed in a range between 3.5 and 4.5.
  • Solutions of (quinupristine / dalfopristine (30/70) at a pH of 4.75 and at different concentrations between 125 mg / ml and 250 mg / ml are prepared according to Example 1. These solutions are used for obtaining lyophilisates at 500 mg. The most concentrated solutions (200 and 250 mg / ml) are slower to implement due to the time in which dalfopristine is dissolved and the time required to adjust the pH. shows that the degradation profiles during manufacture are not modified, only the times for re-solution of the lyophilisates are increased when the concentration of the solution is increased (see Table X). Degradation profile of solutions during manufacture (after filtration and after lyophilization)
  • Frozen solutions of quinupristme / dalfopristme (30/70) salified with methanesulfonic acid or hydrochloric acid are prepared, in a concentration range of 5 and 20 mg / ml, and at pH 3.5 and 5.0 and in the presence of isotonizing agents such as NaCl and glucose. The stability of the solutions stored in frozen form is considered satisfactory.

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Abstract

Composition pharmaceutique stabilisée, à base de l'association quinupristine/dalfopristine, comprenant une quantité au moins stoechiométrique d'acide méthanesulfonique ou d'acide chlorhydrique et en ce que son pH est compris dans l'intervalle [3,5; 5].

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES STABILISEES, A BASE DE QUINUPRISTINE ET DE DALFOPRISTINE ET LEUR PREPARATION
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques stabilisées destinées à l'administration parenterale de qumupristine et de dalfopristme composantes du Synercid®.
Dans la demande de brevet EP 248 703 ont été décrits les dérivés de pristmamycme I de formule générale :
Figure imgf000003_0001
ainsi que leurs associations avec des dérivés de pristmamycme II de structure :
Figure imgf000003_0002
La qumupristme, dérivé de pristmamycme I, et la dalfopristme, dérivé de pristmamycme II, sont les composantes du Synercid® :
Figure imgf000004_0001
dalfopristme quinupristme
Le Synercid® (quinupristme / dalfopristme) est une combinaison 30/70, injectable, dont l'activité antibactérienne, notamment sur les germes résistants à la vancomycme, est citée dans de nombreuses publications [The Annals of Pharmacotherapy, !9, 1022-1026 (1995) ; Microbial Drug résistance, j_, 223-234 (1995)].
La solub lisation des composantes isolées quinupristme ou dalfopristme peut être obtenue à l'état de sel.
Cependant le fait de devoir solubiliser une association pose de nombreux problèmes. Notamment le problème de trouver un agent salif ant capable de convenir à chacune des composantes . De plus , il est nécessaire de s'assurer que la composition pharmaceutique présente une stabilité telle, que le dosage de principe actif initialement fixé est constant au cours de la durée de vie du médicament. La constitution des compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant l'association quinupristme / dalfopristme, la stabilité des solutions et/ou des lyophilisats préparés à partir des solutions, a posé de sérieux problèmes de réalisation pouvant remettre en question la possibilité d'en faire un médicament stockable et donc commercialisable. Ceci notamment du fait de l'apparition importante d'impuretés de dégradation.
Il a maintenant été trouvé que l'on pouvait stabiliser les compositions pharmaceutiques comprenant l'association quinupristme / dalfoprist e, par utilisation de quantités au moins stoechio- métriques d'acide methanesulfonique ou d'acide chlorhydrique, et à un pH compris dans l'intervalle [3,5 ; 5]. Ainsi, les solutions à base d'acide methanesulfonique ou chlorhydrique ayant un pH compris dans l'intervalle [3,5 ; 5] sont suffisament stables pour la réalisation d'une préparation industrielle et conduisent selon le cas à des lyophilisats, à des solutions reconstituées après lyophilisation et/ou à des solutions congelées stables donc stockables en vue de la commercialisation et/ou d'un usage thérapeutique.
Les compositions pharmaceutiques stabilisées selon 1 ' invention sont notamment des solutions aqueuses comprenant : - la dalfopristme et la quinupristme ;
- l'acide methanesulfonique ou chlorhydrique, au moins en quantité stoechiométrique par rapport à la somme de la dalfopristme et de la quinupristme introduites ;
- si nécessaire un excès d'acide methanesulfonique ou chlorhydrique destiné à ajuster le pH de la solution ainsi formée, dans l'intervalle [3,5 ; 5] ;
- éventuellement un agent isotonisant et/ou d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables;
- une quantité d'eau convenable pour ajuster la concentration de la solution.
Les solutions ainsi obtenues présentent l'avantage d'être stabilisées .
Selon un autre aspect de l'invention elles peuvent être lyophilisées par application des techniques habituelles après abaissement de la température et élimination de l'eau. Elles peuvent être reprises par de l'eau au moment de l'injection. Selon encore un autre aspect de l'invention elles peuvent également être congelées.
Lorsque la composition obtenue est lyophilisée celle-ci peut être remise en solution au moment de l'emploi dans tout milieu injectable compatible et pharmaceutiquement acceptable. Le lyophilisât peut être avantageusement repris par exemple par de l'eau pour préparation injectable ou par des solutés de perfusion (chlorure de sodium ou solution glucosée notamment) . Lorsque la solution a été congelée (poche congelée par exemple) , elle peut être décongelée au moment de l'emploi. Dans une autre alternative le lyophilisât peut être aussi remis en solution diluée (contenant de préférence moins de 20 mg/ml de principe actif) , ladite solution étant conservée jusqu'au moment de 1 ' emploi .
Il est entendu que la présente invention peut s'appliquer également aux autres dérivés solubles de la pristmamycme. Par exemple elle peut aussi s'appliquer à des dérivés tels que décrits dans les brevets européens EP 133097, EP 135410, EP 191662, EP 248703.
Les compositions pharmaceutiques stabilisées selon l'invention contiennent de préférence des concentrations en principe actif quinupristme / dalfopristme comprises entre 5 et 250 mg/ml ou dans le cas d'un lyophilisât dans des proportions comprises entre 5 et 95 % ; une proportion de 20 à 90 % étant encore préférée. Il est bien entendu que des compositions pharmaceutiques stabilisées de concentration inférieure sont également réalisables et clm quement utilisables ; ces solutions entrent également dans le cadre de la présente invention.
La quantité d'acide est fonction de la quantité de dalfopristme et de quinupristme. Elle est déterminée de manière à avoir au moins les proportions stoechiométriques et de telle manière à obtenir des solutions dont le pH est compris dans l'intervalle [3,5 ; 5].
Selon un aspect préféré de l'invention le pH de la solution initiale est fixé dans un intervalle de [3,5 ; 4,5], de préférence 3,5.
Selon un autre aspect préféré de l'invention dans le cas d'une composition lyophilisée, le pH de la solution à lyophiliser est fixé dans un intervalle de [4,5 ; 5].
Lorsque les compositions pharmaceutiques stabilisées selon l'invention contiennent un adjuvant pharmaceutiquement acceptable, ce dernier peut être choisi par exemple parmi les cosolvants, des stabilisants, des agents cryoprotecteurs, des agents dessicants, des charges et des agents isotonisants.
A titre non limitatif les cosolvants et les agents solubilisants peuvent être choisis parmi les polyéthylèneglycols (polyéthylène- glycols 300 et 400) , le propylèneglycol , l'éthanol et les agents tensioactifs comme par exemple le polysorbate 80 ou les dérivés polyoxyéthylénês (crémophors) ; les charges et les agents cryoprotecteurs peuvent être notamment choisis parmi les sucres simples (par exemple le glucose, le mannitol, le fructose, le sorbitol) , les disacchaπdes (par exemple le saccharose, le lactose, le tréhalose, le maltose) ou les polymères hydrosolubles (par exemple les dextrans, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone ou la gélatine) ; les agents stabilisants peuvent être notamment choisis parmi les agents anti-oxydants... ; les agents isotonisants peuvent être notamment choisis parmi le glucose, le chlorure de sodium, le glycérol, le sorbitol, le mannitol, le fructose, ou les dextrans 40 et 70. Lorsque le pH de la solution est élevé (pH = 5 ou voisin de 5) , si l'on souhaite préparer une solution concentrée, il est préférable de choisir un agent isotonisant autre que le chlorure de sodium.
Les compositions pharmaceutiques stabilisées selon l'invention sont plus spécialement destinées à l'administration par voie parenterale. Elles peuvent être également utilisées par voie orale, occulaire, auriculaire ou en application locale sur la peau et les muqueuses.
Les compositions pharmaceutiques stabilisées selon 1 ' invention sont préparées par mise en solution simultanée ou successive de la quinupristine, la dalfopristine, l'acide methanesulfonique ou l'acide chlorhydrique dans de l'eau, puis ajustement du pH dans l'intervalle [3,5 ; 5] et/ou addition d'un agent isotonisant et/ou addition d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables et le cas échéant lyophilisation et/ou congélation.
Selon un aspect préféré, les compositions selon l'invention sont préparées par dissolution de la composante quinupristine puis de la composante dalfopristme dans de l'eau acidifiée par l'acide methanesulfonique ou l'acide chlorhydrique, suivie le cas échéant de l'ajustement du pH dans l'intervalle [3,5 ; 5] et/ou de l'addition d'un agent isotonisant et/ou d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Elles sont le cas échéant lyophilisées et/ou congelées.
La préparation et la répartition de la solution sont effectuées généralement de 0°C à la température ambiante, de préférence à basse température, cette température étant fonction de la durée de la préparation et du pH. Notamment on opère à une température inférieure à 10°C.
Les compositions pharmaceutiques stabilisées selon l'invention peuvent éventuellement être stérilisées. On opère avantageusement par filtration stérilisante.
Les compositions pharmaceutiques stabilisées selon l'invention, à l'état liquide, lyophilisé ou congelé présentent l'avantage d'une stabilité physico-chimique optimale permettant une conservation pendant une durée suffisante pour en faire un médicament stockable et donc commercialisable.
Selon un aspect préféré de l'invention, on entend par compositions pharmaceutiques stabilisées, les compositions ne présentant pas plus de :
- 2,0% d'augmentation du taux de chacune des impuretés majeures de dégradation (A et B) après conservation 24 mois à 4°C ou 12 mois à 20°C lorsqu'il s'agit d'un lyophilisât, - 2,0% d'augmentation du taux de chacune des impuretés majeures de dégradation (A et B) après conservation 18 heures entre 0 et 6°C lorsqu'il s'agit de solutions concentrées avant ou après lyophilisation,
- 2,0% d'augmentation du taux de chacune des impuretés majeures de dégradation (A et B) après conservation 3 mois à -20°C lorsqu'il s'agit d'une composition congelée, - 5% d'augmentation du taux de chacune des impuretés majeures de dégradation (A et B) après conservation 6 heures à température ambiante ou 72 heures à 4°C lorsqu'il s'agit de solutions diluées pour perfusion.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Exemple 1
On prépare un litre d'une solution à 125 mg/ml de quinupristine/ dalfopristme (30/70), salifiée par de l'acide methanesulfonique (≈ 16,7 mg/ml) à un pH de 4,75 en introduisant 810 g d'eau pour préparation injectable dans une cuve de dissolution équipée d'une station de réfrigération. La solution est réfrigérée à une température comprise entre 0 et 6°C tout au long de la fabrication. On ajoute 16,4 g d'acide methanesulfonique, puis on introduit successivement 37,5 g de quinupristine qui sont dissous par agitation mécanique et 87,5 g de dalfopristme qui sont également dissous par agitation mécanique. Le pH de la solution est ajusté à 4,75 par une solution 1N d'acide methanesulfonique. La solution est complétée à 1 litre (1030 g) avec de l'eau pour préparation injectable.
Cette solution est stérilisée par filtration stérilisante (filtre 0,22 μm) et répartie dans des flacons [500 mg de quinupristme/ dalfopristme (30/70) par flacon] puis lyophilisée, [congélation : température -30°C à -50°C ; vitesse de congélation environ 0,5°/mm. Sublimation : pression 0,5 bar. Dessiccation secondaire : pression (≈ 30 μbars) température 40°C] .
La qualité et la stabilité au cours du stockage des lyophilisats ou de la solution reconstituée sont évaluées par une méthode de chromatographie liquide haute performance en phase inverse (CLHP) qui permet de déterminer la teneur en dalfopristme et en quinupristme et la teneur en impuretés de dégradation. analyse CLHP:
Figure imgf000010_0001
La méthode d'analyse par CLHP permet de déterminer les teneurs en quinupristme et dalfopristme avec une précision de 2% et les impuretés de dégradation sont déterminées à 0,1% près. Deux lots, lyophilisés, de qumupristme/dalfopristme (30/70) constitués de flacons de 500 mg de principe actif (lot 1a et lot 1b) ont été fabriqués selon le procédé ci-dessus et leur stabilité étudiée à 4°C au cours d'un stockage pendant une période de 2 ans. Les résultats de l'étude de stabilité de chacun de ces 2 lots montre une bonne conservation des titres des principes actifs et une dégradation peu importante (voir tableaux I et II) .
Des solutions de qumupristme/dalfopristine (30/70) sont reconstituées à partir de ces lyophilisats, en reprenant par 5,0 ml de glucose à 5 %. Dans ces conditions, la stabilité de la solution concentrée ainsi constituée (prémix) étudiée sur une période de 60 minutes est jugée largement satisfaisante pour permettre une dilution ultérieure dans une poche de perfusion (voir tableau III) .
Dans les conditions de dilution prévues pour une administration clinique (500 mg de quinuprist e/dalfopristme (30/70) dans une poche de 250 ml de glucose à 5 %) , la formulation assure une stabilité satisfaisante sur une période au moins égale à 72 heures à 4°C ou 6 heures à 25°C (voir tableaux IV et V) .
Résultats de stabilité des lyophilisats sur 2 ans :
Etude de stabilité du lot 1a sur une période de 24 mois à 4°C
Figure imgf000011_0001
Tableau I Etude de stabilité du lot 1b sur une période de 24 mois à 4°C
Figure imgf000011_0002
Tableau II Résultats de stabilité de la solution concentrée reconstituée à partir de lyophilisats (premix)
Figure imgf000012_0001
Tableau III
Résultats de stabilité des solutions pour perfusion :
Trois lots de lyophilisats fabriqués comme décrit ci-dessus (lot 1c, lot 1d, lot 1e) ont été utilisés pour tester la stabilité des solutions diluées dans les conditions cliniques (500 mg de quinupristme/dalfopristme (30/70) lyophilisé dilué dans 250 ml de glucose à 5%) .
Stabilité des solution diluées pour perfusion sur une période de 72 heures à 4°C
Figure imgf000013_0001
Tableau IV
Stabilité des solution diluées pour perfusion sur une période de 6 heures à température ambiante
Figure imgf000013_0002
Tableau V Exemple 2
On prépare des solutions à 125 mg/ml de tqumuprist e/dalfopristme (30/70), à un pH de 4,50, salifiées soit par l'acide chlorhydrique soit par l'acide methanesulfonique selon le protocole suivant: 350 g d'eau pour préparation injectable sont introduits dans un bêcher de dissolution. A température ambiante, 30,0 g de quinuprist e sont dispersés dans l'eau à l'aide d'une agitation mécanique. Une solution 1N d'acide methanesulfonique ou d'acide chlorhydrique est ajoutée jusqu'à dissolution et obtention d'un pH de 4,50. 70,0 g de dalfopristme sont dispersés dans l'eau à l'aide d'une agitation mécanique, puis additionnés d'une solution 1N d'acide methanesulfonique ou d'acide chlorhydrique jusqu'à dissolution et obtention d'un pH de 4,50. Une homogénéisation est effectuée pendant 10 minutes . La solution est complétée à 0,8 litre (824 g) avec de l'eau pour préparation injectable.
La lyophilisation de cette solution selon le protocole décrit dans l'exemple 1 permet d'obtenir des lyophilisats dont la stabilité en cours de stockage est satisfaisante. Une étude de stabilité en cours de stockage à 4°C et à température ambiante (TA) confirme la bonne stabilité des formulations (Cf. tableaux VI et VII).
Stabilité des lyophilisats à base d'acide methanesulfonique sur une période de 1 an à 4°C et à température ambiante :
Figure imgf000014_0001
Tableau VI Stabilité des lyophilisats à base d'acide chlorhydrique sur une période de 6 mois à 4°C et à température ambiante :
Figure imgf000015_0001
Tableau VII
Exemple 3
On prépare respectivement selon l'exemple 1 ou 2 , des solutions à 125 mg/ml de quinupristme/dalfopristme (30/70) à différents pH par addition d'une quantité variable d'acide methanesulfonique 1N ; ces solutions sont destinées à la lyophilisation ou à la congélation. Le pH des solutions pour lyophilisation est fixé dans une gamme comprise entre 4,5 et 4,8. Le pH des solutions destinées à la congélation est fixé dans une gamme comprise entre 3,5 et 4,5.
L'étude de stabilité des lots de lyophilisats (préparés dans les conditions de dissolution des principes actifs décrites à l'exemple 1, mais à l'échelle de 600 ml, en introduisant 150 ml d'eau et 35 à 50 ml d'une solution 1N d'acide methanesulfonique avant dispersion des principes actifs), montre sur une période de 4 ans, une stabilité optimale (voir tableau VIII) . Stabilité des lyophilisats dans une gamme de pH de 4,3 à 4,8 sur une période de 4 ans à 4°C.
Figure imgf000016_0001
* lot préparé avec ajustement du pH par addition de 6,5 ml de NaOH 0,5N (dans les conditions décrites ci-après à l'exemple 5). Tableau VIII
Stabilité des solutions destinées à la congélation, en cours de fabrication, dans les conditions de l'exemple 2 (Tableau IX) : Analyse après dissolution des principes actifs, après filtration et avant congélation.
Figure imgf000017_0001
(1) : Après dissolution
(2) : Après filtration Tableau IX
(3) : Avant congélation
Exemple 4
On prépare selon l'exemple 1 , des solutions de (quinupristine/ dalfopristine (30/70) à un pH de 4,75 et à différentes concentrations comprises entre 125 mg/ml et 250mg/ml. Ces solutions sont utilisées pour l'obtention de lyophilisats à 500 mg. Les solutions les plus concentrées (200 et 250 mg/ml) sont plus lentes à mettre en oeuvre en raison du temps de mise en solution de la dalfopristine et de la durée d'ajustement du pH. L'étude montre que les profils de dégradation en cours de fabrication ne sont pas modifiés, seuls les temps de remise en solution des lyophilisats sont augmentés lorsque la concentration de la solution est auςjmentée (voir tableau X) . Profil de dégradation des solutions en cours de fabrication (après filtration et après lyophilisation)
Figure imgf000018_0001
(1): Solution après filtration (2) : Lyophilisât σi2H)
Tableau X Exemple 5
On prépare selon l'exemple 1 , des solutions de quinupristme/ dalfopristme (30/70) à 125 mg/ml pour lesquelles l'ajustement du pH à 4,75 est effectué par des quantités variables d'acide methanesulfonique 1N (1 à 9 ml/1) et d'hydroxyde de sodium 0,5N (0 à 15 ml/1) .
Conditions d'ajustement du pH (par litre de solution)
Figure imgf000019_0001
Tableau XI
La stabilité des solutions fabriqués (étudiée à 3°C sur une période de 20 heures) ne montre pas de différence selon les conditions d'ajustement du pH
Stabilité des lyophilisats obtenus :
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Tableau XII
Exemple 6
On prépare des solutions congelées de quinupristme/dalfopristme (30/70) salifiées par de l'acide methanesulfonique ou de l'acide chlorhydrique, dans une gamme de concentration de 5 et 20 mg/ml, et à des pH de 3,5 et 5,0 et en présence d'agents isotonisants tels que le NaCl et le glucose. La stabilité des solutions stockées sous forme congelée est jugée satisfaisante.
(a) 800 g d'eau pour préparation injectable sont introduits dans une cuve de dissolution équipée d'une station de réfrigération. La solution est réfrigérée à une température comprise entre 0 et 6°C tout au long de la fabrication. On ajoute 98% de la quantité d'acide methanesulfonique nécessaire à la dissolution et à l'ajustement du pH. 1 , 5 g de quinuprist e sont introduits et dissous par agitation mécanique. 3,5 g de dalfopristme sont introduits et dissous par agitation mécanique. La solution est sotonisée avec du glucose. Le pH de la solution est ajusté à 5,0 par une solution 0,1N d'acide methanesulfonique. La solution est complétée à 1 litre avec de l'eau pour préparation injectable. Stabilité du lot préparé ci-dessus en (a) pendant une période de 3 mois à -22°C :
Figure imgf000021_0002
Tableau XIII
(b) On opère comme décrit ci-dessus, mais en introduisant 6 g de quinupristme et 14 g de dalfopristme. Le pH de la solution est ajusté à 3,5 par une solution 0,1N d'acide methanesulfonique. La solution est complétée à 1 litre avec de l'eau pour préparation injectable.
Stabilité du lot préparé ci-dessus en (b) pendant une période de 3
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0003
Tableau XIV
(c) On opère comme décrit ci-dessus en (a) , mais en isotonisant la solution par du chlorure de sodium et en ajustant le pH à 3,5 par une solution 0,1N d'acide methanesulfonique. La solution est complétée à 1 litre avec de l'eau pour préparation injectable.
Stabilité du lot préparé ci-dessus en (c) pendant une période de 3
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0003
Tableau XV
(d) On opère comme décrit ci-dessus en (c) , mais en ajustant le pH à 5,0 par une solution 0,1N d'acide chlorhydrique. La solution est complétée à 1 litre avec de l'eau pour préparation injectable.
Stabilité du lot préparé ci-dessus en (d) pendant une période de 3
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0004
Tableau XVI

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composition pharmaceutique stabilisée, à base de l'association •quinupristme / dalfoprist e, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité au moins stoechiometrique d'acide methanesulfonique ou d'acide chlorhydrique et en ce que son pH est compris dans l'intervalle [3,5 ; 5].
2 - Composition pharmaceutique stabilisée, selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle peut être lyophilisée, congelée ou à l'état liquide.
3 - Composition pharmaceutique stabilisée, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- la dalfopristme et la quinupristme ;
- l'acide methanesulfonique ou chlorhydrique, au moins en quantité stoechiometrique par rapport à la dalfopristme et la quinupristme introduites ;
- le cas échéant un excès d'acide methanesulfonique ou chlorhydrique destiné à ajuster le pH de la solution ainsi formée, dans l'intervalle [3,5 ; 5] ;
- éventuellement un agent isotonisant et/ou d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables;
- une quantité d'eau convenable pour ajuster la concentration de la solution,
et en ce que l'eau est éliminée dans le cas d'un lyophilisât.
4 - Composition pharmaceutique stabilisée, selon la revendication 3, caractérisée en ce que la concentration en principe actif quinuprist e / dalfopristme est comprise entre 5 et 250 mg/ml et lorsqu'il s'agit d'un lyophilisât la proportion en principe actif est comprise entre 5 et 95 %. 5 - Composition pharmaceutique stabilisée, selon la revendication 4, caractérisée en ce que la concentration en principe actif quinuprist e / dalfopristme dans le lyophilisât est comprise entre 20 et 90 %.
6 - Composition pharmaceutique stabilisée, selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le pH est compris dans l'intervalle [3,5 ; 4,5].
7 - Composition pharmaceutique stabilisée, selon la revendications 6, caractérisée en ce que le pH est 3,5.
8 - Composition pharmaceutique stabilisée, selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le pH est compris dans l'intervalle [4,5 ; 5].
9 - Utilisation d'une composition pharmaceutique stabilisée, lyophilisée ou congelée, selon la revendication 2, pour la préparation d'une solution stabilisée prête à l'emploi.
10- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on dissout simultanément ou successivement la quinupristme, la dalfopristme, l'acide methanesulfonique ou l'acide chlorhydrique dans de l'eau puis ajuste le pH dans l'intervalle [3,5 ; 5].
11 - Procédé de préparation selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on dissout successivement la quinupristme puis la dalfopristme dans de l'eau acidifiée par l'acide methanesulfonique ou l'acide chlorhydrique, puis ajuste le pH dans l'intervalle [3,5 ; 5] .
12- Procédé selon la revendication 10 ou 11, pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisé en ce que le cas échéant la solution obtenue est ensuite lyophilisée et/ou congelée. 13- Utilisation de l'acide methanesulfonique ou de l'acide chlorhydrique pour la préparation de compositions pharmaceutiques stabilisées selon l'une des revendications 1 à 8.
PCT/FR1997/002047 1996-11-19 1997-11-14 Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation Ceased WO1998022107A1 (fr)

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EEP199900127A EE03668B1 (et) 1996-11-19 1997-11-14 Stabiliseeritud farmatseutilised kompositsioonid kinupristiini ja dalfopristiini baasil ning nende valmistamine
IL12960797A IL129607A0 (en) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilized pharmaceutical compositions based on quinuprisitine and on dalfopristine and their preparation
CA002271095A CA2271095C (fr) 1996-11-19 1997-11-14 Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
UA99052713A UA59376C2 (uk) 1996-11-19 1997-11-14 Стабілізована фармацевтична композиція на основі хінупристину та дальфопристину та спосіб її одержання
SK660-99A SK284311B6 (sk) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilizované farmaceutické prostriedky založené na chinupristíne a dalfopristíne a spôsob ich prípravy
NZ334949A NZ334949A (en) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilised pharmaceutical composition of quinupristine and dalfopristine with methanesulphonic acid or hydrochloric acid
EP97945926A EP0949923B1 (fr) 1996-11-19 1997-11-14 Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
AT97945926T ATE223217T1 (de) 1996-11-19 1997-11-14 Auf quinupristin und dalfopristin basierte stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung, und deren zubereitung
PL97333850A PL190164B1 (pl) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne na osnowie chinuprystyny i dalfoprystyny oraz sposoby ich wytwarzania
SI9730399T SI0949923T1 (en) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilised pharmaceutical compositions, based on quinupristine and dalfopristine, and their preparation
DK97945926T DK0949923T3 (da) 1996-11-19 1997-11-14 Stabiliserede farmaceutiske præparater på basis af quinupristin og dalfopristin samt deres fremstilling
BR9713087-7A BR9713087A (pt) 1996-11-19 1997-11-14 Composição farmacêutica estabilizada, utilização e processo para preparar a mesma, e, utilização de ácido metanossulfÈnico ou ácido clorìdrico
DE69715247T DE69715247T2 (de) 1996-11-19 1997-11-14 Auf quinupristin und dalfopristin basierte stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung, und deren zubereitung
JP52326598A JP4278115B2 (ja) 1996-11-19 1997-11-14 キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並びにそれらの製造
HK00101793.7A HK1022832B (en) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilised pharmaceutical compositions, with quinupristine and dalfopristine base and their preparation
AU51256/98A AU740291B2 (en) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilized pharmaceutical compositions based on quinupristine and on dalfopristine and their preparation
EA199900479A EA002025B1 (ru) 1996-11-19 1997-11-14 Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, способ ее получения и применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для ее получения
CZ0174899A CZ299913B6 (cs) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi chinupristinu a dalfopristinu a zpusob jeho prípravy
HU9904327A HUP9904327A3 (en) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilised pharmaceutical compositions, with quinupristine and dalfopristine base and their preparation
IL129607A IL129607A (en) 1996-11-19 1999-04-26 Stabilized pharmaceutical preparations based on quinopristine and delopopristine and a process for their preparation
NO992399A NO992399D0 (no) 1996-11-19 1999-05-19 Stabiliserte farmas°ytiske preparater basert pÕ quinupristin og dalfopristin samt deres fremstilling
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018419A3 (fr) * 1998-09-25 2000-07-06 Cubist Pharm Inc Methodes d'administration d'antibiotiques
EP1037652B1 (fr) * 1997-12-16 2002-10-16 Aventis Pharma S.A. Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
JP2002363097A (ja) * 1999-07-01 2002-12-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 安定化された凍結乾燥型医薬組成物
JP2005325142A (ja) * 1999-03-03 2005-11-24 Eli Lilly & Co ミセル形成界面活性剤を含有するエキノカンジン薬学的処方物
US7005416B2 (en) * 2000-08-03 2006-02-28 Jones Pharma Incorporated Dalfopristine/quinupristine combinations with cefpirome
US8604164B2 (en) 2000-01-20 2013-12-10 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides
US8697638B2 (en) 2000-12-18 2014-04-15 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing purified lipopeptides

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6119269A (en) * 1999-09-23 2000-09-19 Imler; Jack Fishing vest with removable storage container system

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0135410A1 (fr) * 1983-07-13 1985-03-27 Rhone-Poulenc Sante Dérivés de synergistines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0248703A1 (fr) * 1986-05-22 1987-12-09 Aventis Pharma S.A. Nouveaux dérivés de synergistines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0135410A1 (fr) * 1983-07-13 1985-03-27 Rhone-Poulenc Sante Dérivés de synergistines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0248703A1 (fr) * 1986-05-22 1987-12-09 Aventis Pharma S.A. Nouveaux dérivés de synergistines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNARD E. ET AL: "Pharmakokinetics and suction blister fluid penetration of a semisynthetic injectable streptogramin RP59500", EUR. J. MICROBIOL. INFECT. DIS., vol. 13, no. 9, 1994, pages 768 - 771, XP002037989 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1037652B1 (fr) * 1997-12-16 2002-10-16 Aventis Pharma S.A. Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
NO20011454L (no) * 1998-09-25 2001-05-25 Cubist Pharmaceuticals Llc Fremgangsmåter ved administrering av antibiotika
US6468967B1 (en) 1998-09-25 2002-10-22 Cubist Pharmaceuticals, Incorporated Methods for administration of antibiotics
AU764348B2 (en) * 1998-09-25 2003-08-14 Cubist Pharmaceuticals Llc Methods for administration of antibiotics
US6852689B2 (en) 1998-09-25 2005-02-08 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for administration of antibiotics
WO2000018419A3 (fr) * 1998-09-25 2000-07-06 Cubist Pharm Inc Methodes d'administration d'antibiotiques
EP1674107A3 (fr) * 1998-09-25 2012-06-20 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Utilisation de daptomycin
JP2005325142A (ja) * 1999-03-03 2005-11-24 Eli Lilly & Co ミセル形成界面活性剤を含有するエキノカンジン薬学的処方物
JP2002363097A (ja) * 1999-07-01 2002-12-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 安定化された凍結乾燥型医薬組成物
US8853357B2 (en) 2000-01-20 2014-10-07 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides
US8604164B2 (en) 2000-01-20 2013-12-10 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides
US9358267B2 (en) 2000-01-20 2016-06-07 Cubist Pharmaceuticals Llc High purity lipopeptides
US7005416B2 (en) * 2000-08-03 2006-02-28 Jones Pharma Incorporated Dalfopristine/quinupristine combinations with cefpirome
US8846610B2 (en) 2000-12-18 2014-09-30 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing purified lipopeptides
US8796224B2 (en) 2000-12-18 2014-08-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing purified lipopeptides
US8697638B2 (en) 2000-12-18 2014-04-15 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing purified lipopeptides

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