WO1998024768A1 - Novel urea derivatives - Google Patents

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WO1998024768A1
WO1998024768A1 PCT/JP1997/004399 JP9704399W WO9824768A1 WO 1998024768 A1 WO1998024768 A1 WO 1998024768A1 JP 9704399 W JP9704399 W JP 9704399W WO 9824768 A1 WO9824768 A1 WO 9824768A1
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lower alkyl
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phenylbiperazinyl
methoxyphenyl
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PCT/JP1997/004399
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Takehiro Fukami
Takahiro Fukuroda
Akio Kanatani
Masaki Ihara
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MSD KK
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Banyu Phamaceutical Co Ltd
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention is clearly useful in the field of medicine. More specifically, the novel pyrazole derivative of the present invention is useful as a neuropeptide Y receptor antagonist as a therapeutic agent for various cardiovascular diseases, central nervous system diseases, metabolic diseases, and the like.
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY is a peptide consisting of 36 amino acids and was first isolated from pig brain by Tachimoto et al. In 1982 [Nature, 296, 659 (1982) ].
  • NPY is widely distributed in the central nervous system and the peripheral nervous system.
  • NPY controls various functions in living organisms.
  • NPY acts centrally as an appetite-stimulating substance and remarkably promotes fat accumulation through the secretion of various hormones or the action of the nervous system.
  • Continuous intraventricular administration of NPY is known to induce obesity and insulin resistance based on these effects. It is also related to the control of emotions and the function of the central autonomic nervous system.
  • NPY coexists with norlepinephrine at sympathetic endings and is associated with the tone of the sympathetic nervous system.
  • Peripheral administration of NPY is known to cause vasoconstriction and enhance the action of other vasoconstrictors, including norepinephrine [International Jounal of obesity), 19, 517 (1995); Endocrinology, 133, 1753 (1993); British journal, ob pharmacology (Britsh) Jounal of Pharmacology) 95, 419 (1988)].
  • NPY functions are expressed by binding to NPY receptors present in the central or peripheral nervous system. Therefore, by inhibiting the binding of NPY to the NPY receptor, NPY action can be prevented.
  • substances that antagonize the NPY receptor binding of NPY include various diseases involving NPY, such as hypertension, kidney disease, heart disease, and cardiovascular diseases such as vasospasm, such as bulimia, depression, epilepsy, It is expected to be useful in the prevention or treatment of central diseases such as dementia, such as metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities, and glaucoma. [Trends in Pharmacological Sciences ), 15, 153 (1994)].
  • An object of the present invention is to provide a novel drug having an NPY antagonistic action.
  • A is a nitrogen atom or a group represented by C—R 5 ;
  • Ar may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a halo-lower alkyl group.
  • Ar 2 is a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group and an aryl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group or a bond connected to R 5 ;
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower atom, which may have a substituent selected from R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom or A lower alkyl group or an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms which may have a lower alkyl group, wherein both R 3 and R 4 are linked to each other;
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group; It found that compounds represented by means a bond linking the group or lower alkoxy group or R 1] has a NPY antagonistic activity, the present invention forms completed.
  • the compound [I] of the present invention has NPY antagonistic activity, various diseases involving NPY, such as hypertension, kidney disease, heart disease, and circulatory diseases such as vasospasm, for example, bulimia, depression, and epilepsy It is useful as an agent for treating central diseases such as dementia, for example, obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormonal abnormalities, and glaucoma.
  • NPY neurotrophic factor
  • various diseases involving NPY such as hypertension, kidney disease, heart disease, and circulatory diseases such as vasospasm, for example, bulimia, depression, and epilepsy It is useful as an agent for treating central diseases such as dementia, for example, obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormonal abnormalities, and glaucoma.
  • the compound [I] of the present invention is useful as an agent for treating bulimia, obesity, diabetes, and the like.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof, and a production method and use thereof.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec- Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentinole group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group , Isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutynole group, 1-ethylbutyl Group, 1,1,2-trimethylpropyl group
  • the halo-lower-alkyl group means the above-mentioned lower-alkyl group having a no-logen atom, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2,2. — Trifluoromethyl, pentafluoroethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl, and the like.
  • the aryl group means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group, and a phenyl group and a naphthyl group are preferred.
  • the lower alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, vinyl group, 2-propenyl group, isopropyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having the lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms or an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propyloxy group.
  • the lower alkylthio group means an alkylthio group having the lower alkyl group, that is, an alkylthio group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, and an isobutyl group.
  • the lower alkylamino group means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group, and a tert-butylamino group. And the like.
  • the di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the lower alkyl group, and examples thereof include a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group, a dipropylamino group, a methylpropylamino group, and a diisopropylamino group.
  • a heteroaromatic group is a 5- or 6-membered single or two- or more-membered member containing one or more, preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a heterocyclic group means, for example, a pyrrolyl group, a furinole group, a phenyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a triazolinole group, an oxaziazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyridyl group.
  • alkylene group having 2 to 4 carbon atoms is a linear alkylene group, that is, It means a len, trimethylene or tetramethylene group.
  • the salt of the compound represented by the general formula [I] means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, an acid addition salt based on a basic group such as a basic heterocyclic group or an amino substituent. And the like.
  • the acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, Organic acid salts such as trifluoroacetate; and sulfonates such as maleic sulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate
  • maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate Organic acid salts such as trifluoroacetate
  • sulfonates such as maleic sulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the therapeutic agent means an agent provided for the purpose of treatment and prevention or prevention of various diseases.
  • A is nitrogen atom or C - it means a group represented by R 5.
  • A is preferably a nitrogen atom.
  • Ar 1 represents an aryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a nitrogen atom, a lower alkyl group and / or a lower alkyl group.
  • An aryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a halo-lower alkyl group refers to the unsubstituted aryl group or a substituent at any substitutable position.
  • the substituent may be selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a halo-lower alkyl group in the same or different one or more, preferably one or two.
  • halogen atom for the substituent for example, a chlorine atom, a bromine atom and the like are preferable.
  • the lower alkyl group for the substituent for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group and the like are more preferable.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a trifluoromethyl group.
  • a halogen atom and the like are preferable.
  • aryl group for Ar 1 for example, a phenyl group is suitable.
  • examples of Ar 1 include a phenyl group and a 3-chlorophenyl group, and among them, a 3-chlorophenyl group and the like are preferable.
  • Ar 2 is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group and an aryl group. It means an aryl group or a heteroaromatic ring group which may have a substituent.
  • a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group and an aryl group.
  • the aryl group or the heteroaromatic ring group may be the unsubstituted aryl group or the heteroaromatic ring group, or the aryl group or the heteroaromatic group having a substituent at any substitutable position.
  • a cyclic group, wherein the substituent comprises a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group and an aryl group.
  • the substituent comprises a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group and an aryl group.
  • the substituent comprises a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower al
  • Suitable examples of the halogen atom for the substituent include a chlorine atom and a bromine atom.
  • the lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group.
  • Examples of the lower alkenyl group for the substituent include a vinyl group, a 2-propenyl group, an isopropyl group, a 2-butenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group, and more preferably a vinyl group, a 2-propyl group, and the like.
  • a benzyl group and the like are preferred.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group for the substituent include a methoxy group, an ethoxy group, and a Preferred are a pyroxy group, a methylenedioxy group and the like, more preferably a methoxy group and a methylenedioxy group.
  • the lower alkylthio group for the substituent is, for example, preferably a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and more preferably a methylthio group.
  • a methylthio group for example, a methylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group is preferred.
  • the aryl group of the substituent is, for example, preferably a phenyl group.
  • a halogen atom a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a di-lower alkylamino group and the like are preferable.
  • the aryl group of Ar 2 is preferably, for example, a phenyl group, and the heteroaromatic group is, for example, a pyridyl group.
  • Ar 2 is, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 2-pyridinole group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 2-chlorophenyl group, a 3-chlorophenyl group , 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 5-chloro-3-pyridyl, 5-bromo-3- Pyridyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 4-propylphenyl group, 5-methyl-2-pyridyl group, 6-methyl-3-pyridyl Group, 6-ethyl-3-pyridyl, 2-methyl-4-pyridyl group
  • 4-pyridyl group 2-methyl-4-pyridyl group, 2-ethyl-4'-pyridyl group, 2-propyl-4-pyridyl group, 2-butyl-4'pyridyl group, and 3-cyclobutene 4-, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 3-methyl-4 1-pyridyl group, 3-ethyl-4-monopyridyl group, 4-vinylphenyl group, 4- (2-propenyl) phenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-metyl Cydenyl group, 4-ethoxy phenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, 3-methoxy-4-pyridyl group, 4-methyl
  • R 1 represents a bond connected to a hydrogen atom or a lower alkyl group or R 5 .
  • the lower alkyl group for R 1 for example, a methyl group, an ethyl group, and the like are preferable.
  • R 1 represents a bond in connection with a hydrogen atom or R 5.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are preferable.
  • R 2 a hydrogen atom is preferable.
  • R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a carbon number which may have a lower alkyl group when both R 3 and R 4 are linked to each other;
  • R 3 and R 4 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are preferable.
  • L which may have a lower alkyl group, is the same as or different from the unsubstituted alkylene group or any substitutable position of the alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. It means the alkylene group having one or more lower alkyl groups, and the unsubstituted alkylene group is preferable.
  • the lower alkyl group as a substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, etc., and more preferably a methyl group.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a lower alkyl group, or a carbon which may have a lower alkyl group by linking both R 3 and R 4 to each other.
  • R 5 represents a bond in connection with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, or R 1 .
  • the lower alkyl group for R 5 for example, a methyl group, an ethyl group, and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group for R 5 for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group and the like are suitable.
  • R 5 represents a bond in connection with a hydrogen atom or a hydroxyl group or R 1 .
  • the compound of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers, depending on the mode of the substituents. Also included are stereoisomers and tautomers and mixtures thereof.
  • the compound [I] of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in Examples. However, the production method of the present compound [I] is not limited to these reaction examples.
  • Ar 3 is a halogen atom or a phenyl group which may be substituted by a nitro group; and X represents a halogen atom.
  • A has the meaning of kx RRR 3 and R or the] by reacting a compound represented by, it is possible to prepare a compound represented by by general formula [I].
  • the reaction between the compound represented by the general formula [ ⁇ ] and the compound represented by the general formula [ ⁇ ] is usually performed by reacting the compound represented by the general formula [ ⁇ ] with 1 mol of the compound represented by the general formula [ ⁇ ].
  • the reaction is carried out using the compound represented by 0.5 mol to excess mol, preferably equimolar to 1.5 mol.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, dimethylformamide and the like or a mixed solvent thereof are suitable. is there.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base, such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, an organic base such as 4-dimethylaminopyridine or sodium hydroxide, Inorganic bases such as hydroxide hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like can be used.
  • the base is preferably used in an equimolar amount or an excess molar amount relative to 1 mol of the compound represented by the general formula [ ⁇ ].
  • the base can be used as a solvent and a base.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to 100 ° C, preferably from -20 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction between the compound represented by the general formula [IV] and the compound represented by the general formula [V] is performed by isolating or isolating the compound represented by the general formula [IV] obtained by the above reaction.
  • the compound represented by the general formula [V] is used in an equimolar amount or an excess amount, preferably an equimolar amount to 1.5 mol, per 1 mol of the compound [IV].
  • the reaction is usually performed in an inert solvent, and as the inert solvent, for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof are suitable.
  • inert solvent for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof are suitable.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base, and the base is preferably, for example, triethylamine, diisopropylethylamine or the like.
  • the amount of the base to be used is generally equimolar to excess, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [IV].
  • the reaction temperature is usually-30 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the target compound in each of the above steps can be easily isolated and purified by ordinary separation means. Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • the compound of the general formula [I] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method, and conversely, the conversion of a salt to a free compound can be performed by a conventional method.
  • the compound represented by the general formula [ ⁇ ] used in the present invention may be a commercially available product or a compound described in the literature [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, AR Force Tricky (ARKatritzky), Pergamon Press (1984), etc.] or a method equivalent thereto, the following method or the method described in Reference Example. CH 3 CN, base
  • reaction conditions of compound (1) with acetonitrile vary depending on the type of base used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ethyl ether, and the reaction temperature is usually -78 ° C to room temperature. Yes, the reaction time is usually 30 minutes to 6 hours.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran, ethyl ether, or dimethylformamide, and the reaction temperature is usually from room temperature to 100 ° C. Yes, the reaction time is usually 1 hour to 6 hours.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, ethyl ether, or dimethylformamide
  • the reaction between compound (3) and hydrazine is usually carried out by reacting 1 mole of compound (3) in an inert solvent such as ethanol, propanol, isoamyl alcohol, acetic acid, benzene, toluene, kynlen or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as ethanol, propanol, isoamyl alcohol, acetic acid, benzene, toluene, kynlen or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 50 ° C to the reaction temperature! / Is the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 48 hours.
  • the hydrazine used for the reaction may be an anhydride or a hydrate.
  • the compound represented by the general formula (3) is produced by using a compound represented by the general formula (2) instead of the compound represented by the general formula (1) and reacting the compound with a cyanide. You can also.
  • the compound represented by the general formula (1) or (2) can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method or a method similar thereto as necessary.
  • the compound represented by the general formula [ ⁇ ] or [V] used in the present invention can be produced by using a commercially available product or by appropriately combining a known method or a method analogous thereto as necessary.
  • the usefulness of the compound of the present invention as a medicament is proved by, for example, showing NPY antagonistic activity in the following pharmacological test examples.
  • the cDNA sequence encoding the human NPY Y5 receptor [see International Patent Application W096Z 16542] was cloned into the expression vector pcDNA3, pRc / RSV (Invitrogen) and pCI-neo (Promega). did.
  • the resulting expression vector was prepared using the cationic lipid method [Proceding of the National "Academy of the Science” of the United States of the State of the State. National Academy of Sciences of the United States of America), Vol. 84, pp. 7413 (1987)] using host cells COS-7, CH0 and LM (tk—) (American 'type culture collection'). Then, the cells were transfected to protect NPY Y5 receptor-expressing cells.
  • a membrane preparation prepared from cells expressing the NPY ⁇ 5 receptor was used together with the test compound and 20, 125 cpm [1251] ⁇ butide YY (manufactured by Amersham), together with an atsey buffer (10 mM magnesium chloride, ImM Phenylmethylsulfonylfur After incubation in a 25 mM HEPES buffer containing 0.1% bacitracin and pH 7.4) at 25 ° C for 2 hours, the mixture was filtered through a glass filter-GF / C. After washing with 50 mM Tris buffer containing 0.3% BSA, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined using a gamma counter.
  • Nonspecific binding was measured in the presence of 1 M Bae Putaido YY, calculated 50% inhibition concentration of the test compound (IC 5. Value) for the specific Bae Putaido YY binding [e emissions Doc Li Roh b G ( Endocrinology), 131, 2090 (1992)]. As a result, IC 5 of the compound of Example 17 was obtained. The value was 27 nM.
  • the compounds of the present invention potently inhibited the binding of peptide YY (NPY and homologous substances) to the NPY Y5 receptor.
  • Pharmacological test example 2 (antagonism test on eating behavior induced by bPP)
  • a chronic guide cannula (0.8 mm in outer diameter, fixed stereotaxically) in the right ventricle of male SD rats (7-8 weeks old, 200-300 g) (Inner diameter 0.5 mm, length 10 mm) was inserted and fixed with dental resin.
  • the tip of the guide cannula is 0.9 mm behind the bregma, 1.2 mm to the right of the midline, and 1.5 mm deep from the brain surface.
  • the inner needle is inserted, about 2 mm of the tip comes out of the guide cannula tip. To reach the lateral ventricle.
  • psipancreatic polypeptide (bPP, 5 jg / head / 10 ⁇ . 1) was administered into the lateral ventricle.
  • the test compound was mixed with bPP and co-administered, and food consumption was measured 2 hours after administration.
  • the bPP and the test compound were administered after being dissolved in 50% propylene glycol.
  • the compounds of the present invention significantly suppressed the increase in food intake by bPP (NPY and homologous substances) administered at the same time.
  • the compound [I] of the present invention is useful for various diseases involving NPY, for example, high blood pressure, kidney disease, heart disease, circulatory system diseases such as vasospasm, for example, bulimia, depression, epilepsy, It is useful as an agent for treating central diseases such as dementia, for example, metabolic tolerance diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities or glaucoma, and particularly for treating bulimia, obesity, diabetes, and the like.
  • the compound represented by the general formula [I] can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, it can be used for hypertension, kidney As a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as heart disease, vasospasm, etc., for example, central diseases such as bulimia, depression, epilepsy, dementia, for example, metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities, and glaucoma. Can be offered.
  • cardiovascular diseases such as heart disease, vasospasm, etc.
  • central diseases such as bulimia, depression, epilepsy, dementia, for example, metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities, and glaucoma.
  • a pharmaceutically acceptable excipient according to the administration form, and then administer it after formulating various formulations.
  • additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used as such additives, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, cornstarch. , Microcrystalline Wax, White Vaseline, Magnesium Anoolemate Metasilicate, Calcium Phosphate Anhydrous, Cuenoic Acid, Trisodium Quanate, Hydroxypropylcellulose, Sonolebitol, Sorbitan Fatty Acid Ester, Polysorbate, Sucrose Fatty Acid Ester, Polyoxyethylene Hard Castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light gay anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, acacia, propylene glycol Call, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxy Cipro buildings cyclodextrin.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; and liquid preparations such as syrups, elixirs and injections, etc. These can be prepared according to a usual method in the pharmaceutical field.
  • liquid preparations they may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium before use.
  • it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a glucose solution as necessary, and a buffer or a preservative may be added.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, body weight, degree of symptoms, type and range of the intended treatment effect, and the like.
  • 0.1 to 100 mgZkg is divided into 1 to several doses, and for parenteral administration, 0.001 to 10 It is preferable to administer mgZkg- in one to several divided doses.
  • Example 2 to 32 The compounds of Examples 2 to 32 were obtained in the same manner as in Example 1 except that the raw materials used in Example 1 were changed to the raw materials corresponding to the desired compounds.
  • the aqueous layer was acidified with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3).
  • the organic layers were combined, washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (3.6 g) as pale-yellow crystals.
  • NPY neurotrophic factor
  • various diseases involving NPY such as hypertension, kidney disease, heart disease, and circulatory diseases such as vasospasm, such as binge eating, depression, epilepsy, It is useful as a therapeutic agent for central diseases such as dementia, for example, obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormone abnormality, and glaucoma.

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Description

新規ウレァ誘導体
技 術 分 野
本発明は医薬の分野におい明て有用である。 更に詳しくは、 本発明の新規ピ ラゾール誘導体は、 神経ペプチド Y受容体拮抗物質として、 各種の循環器系 疾患、 中枢神経系疾患、 代謝系疾患等の処置剤として有用である。
田 背 景 技 術
神経ペプチド Y (以下 NPYと称す） は 36アミノ酸からなるペプチドであ り、 1982年、 立元等によりブタ脳より初めて単離された [ネィチヤ一 (Nature)、 296巻、 659頁 （1982年) ]。 NPYは中枢神経系及び末梢神経系 に広く分布し、 神経系における最も多量に存在するべプチドの一つとして、 生体において多様な機能を司っている。.即ち、 NPYは中枢においては食欲促 進物質として働くとともに、 各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して 脂肪蓄積を顕著に促進する。 NPYの脳室内連続投与はこれらの作用に基づ き、 肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている。 また、 感情 の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係している。 更に、末梢では、 NPY は交換神経終末にノルェピネフリンと共存し、 交換神経系の緊張性と関係し ている。 NPYの末梢投与は血管収縮を引き起こし、 またノルェピネフリンを 初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている [ィン タ一ナショナノレ'ジャーナノレ ·ォブ 'ォべシティ一 (International jounal of obesity )、 19巻、 517頁 （ 1995年） ； エ ン ドク リ ノ ロ ジ一 (Endocrinology), 133卷、 1753頁 （1993年）；プリティシュ ·ジ ーナル. ォブ ·ファーマコロジー （Britsh Jounal of Pharmacology) 95巻、 419 頁 （1988年)]。
NPYの機能は中枢又は末梢神経系に存在する NPY受容体と結合すること により発現される。 したがって、 NPYの NPY受容体との結合を阻害すれば、 NPYの作用発現を阻止することができる。 その結果、 NPYの NPY受容体結 合に拮抗する物質は NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心 疾患、 血管攣縮等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆 等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患又は 緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる [トレン ド . イン . ファーマコロジカノレ'サイエンス (Trends in Pharmacological Sciences)、 15巻、 153頁 （1994年)]。
本発明化合物と構造的に類似する化合物は、国際公開 W09614843号公報、 特開平 3 - 93774号公報、特開平 2― 300173号公報及び特開昭 51 - 146465 号公報等に開示されている。 しかしながら、 これら文献には、 本発明化合物 については何ら具体的に開示も示唆もされておらず、 また、 NPY拮抗作用に ついても全く記載されていない。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 NPY拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにあ 本発明者らは、 一般式 [I]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Aは窒素原子又は C— R5で表される基を； Ar まハロゲン原子、低級 アルキル基及びハロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有し ていてもよいァリ一ノレ基を； Ar2はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル ケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低 級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基及びァリール基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； R1は水素原子若しくは低級アルキル基又は R5と連結して結合を； R2は水素原 子又は低級アルキル基を； R3及び R4は同一又は異なって、水素原子若しくは 低級アルキル基、又は R3及び R4の両者が互いに連結して、低級アルキル基を 有していてもよい炭素数 2ないし 4のアルキレン基を； R5は水素原子、 水酸 基、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又は R1と連結して結合を意味 する] で表される化合物が NPY拮抗作用を有することを見出し、本発明を完 成した。
本発明化合物 [I] は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与する各種 の疾患、 例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管攣縮等の循環器系疾患、 例え ば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
特に、 本発明化合物 [I] は、 例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処置剤と して有用である。
本発明は、一般式 [I] で表される化合物又はその塩並びにそれらの製造法 及び用途に関する。
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。
低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 7個の直鎖状、分岐状又は環状のアル キル基を意味し、例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert -ブチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチノレ基、ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、へキシ ル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルプチノレ基、 1一ェチルブチル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1ーェ チル— 1一メ ^ルプロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロプロピルメチル基、 1—シクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 1ーシクロプロ ピルプ口ピル基、 2—シクロプロピルプロピル基、 3—シクロプロピルプ口ピ ル基、 シクロペンチルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 シクロへキン ルメチル基等が挙げられる。
ハロ低級ァルキル基とは、 前記ノ、ロゲン原子を有する前記低級ァルキル基 を意味し、 例えばフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメ チル基、 1―フルォ口ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォ 口ェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 1 一クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基等が挙げられ 。
ァリール基とは、フヱニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味し、フエ ニル基、 ナフチル基が好適である。
低級アルケニル基とは、炭素数 2ないし 7の直鎖又は分岐状のアルケニル基 を意味し、例えばビニル基、 2 -プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 3—ブテ ニル基、 2 -ブテニル基、 1一ブテニル基、 1ーメチルー 2—プロぺニル基、 1― メチルー 1 一プロぺニル基、 1ーェチルー 1—ェテニル基、 2—メチルー 2— プロぺニル基、 2—メチル— 1 一プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 4—ペンテニル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、 炭素数 1ないし 7のアルコキシ基、又は炭素数 1ないし 3のアルキレンジォキ シ基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプ 口ピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソブチルォキシ基、 tert—ブトキシ基、 ぺ ンチルォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロ ペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基、 シ クロプロピルメチルォキシ基、 1—シクロプロピルェチルォキシ基、 2—シク 口プロピルェチルォキシ基、 1ーシクロプロピルプロピルォキシ基、 2—シク 口プロピルプロピルォキシ基、 3—シクロプロピルプロピルォキシ基、 シクロ ペンチルメチルォキシ基、 2—シクロペンチルェチルォキシ基、 シクロへキシ ルメチルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 トリメチレ ンジォキシ基等が挙げられる。
低級アルキルチオ基とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルチオ基、 即ち、炭素数 1ないし 7のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、ェ チルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブ チルチオ基、 tert—ブチルチオ基、ペンチルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 シク 口へプチルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基、 1ーシクロプロピルェチル チォ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、 1ーシクロプロピルプロピルチオ 基、 2—シクロプロピルプロピルチオ基、 3—シクロプロピルプロピルチオ基、 シクロペンチルメチルチオ基、 2—シクロペンチルェチルチオ基、 シクロへキ シルメチルチオ基等が挙げられる。
低級ァルキルァミノ基とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換されたァ ミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 イソプロピルァミノ基、 プチルァミノ基、 sec -プチルァミノ基、 tert— プチルァミノ基等が挙げられる。
ジ低級アルキルァミノ基とは、 前記低級アルキル基によりジ置換されたァ ミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチ ルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピ ルァミノ基等が挙げられる。
複素芳香環基とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同 一若しくは異なつて選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1ないし 3の複素 原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香 族複素環基と前記ァリ一ル基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単 環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例 えばピロリル基、 フリノレ基、チェニル基、イミダゾリル基、 ピラゾリル基、チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ト リアゾリノレ基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ビラ ジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 インドリノレ基、 ベンゾフラ二 ル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベ ンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ィ ンダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、 シンノリニル基、プ テリジニル基等が挙げられる。
炭素数 2ないし 4のアルキレン基とは、直鎖状のアルキレン基、即ち、ェチ レン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基を意味する。
一般式 [I] で表される化合物の塩とは、 医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 例えば塩基性複素環基又はァミノ置換基等の塩基性基に基づ く酸付加塩の塩類等が挙げられる。
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素 酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん 酸塩、 ァスコルビン酸塩、 卜リフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメ夕ン スルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
処置剤とは各種疾患に対して治療及びノ又は予防の目的で供せられる薬剤 を意味する。
前記一般式 [I] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 [I] において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に 詳細に説明する。
Aは窒素原子又は C - R5で表される基を意味する。
Aとしては、 窒素原子が好適である。
Ar1はノヽ口ゲン原子、低級アルキル基及び/、口低級アルキル基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよいァリール基を意味する。
ハロゲン原子、 低級アルキル基及びハロ低級アルキル基からなる群より選 択される置換基を有していてもよいァリール基とは、 無置換の前記ァリール 基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリ一ル基を意味し、 該 置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基及びハロ低級アルキル基からなる群 より、 同一又は異なつて 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することがで さる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えば塩素原子、 臭素原子等が好適で ある。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 ィソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 sec— ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基等、 より好ましくはメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基等が好適である。 該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばトリフルォロメチル基等 が好適である。
該置換基としては、 ハロゲン原子等が好適である。
Ar1のァリール基としては、 例えばフエニル基等が好適である。
したがって、 Ar1としては、例えばフヱニル基、 3—クロロフヱニル基等が 挙げられ、 中でも 3—クロロフヱニル基等が好適である。
Ar2はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルァミノ基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有 していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を意味する。
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルァミノ基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有してい てもよい、 ァリール基又は複素芳香環基とは、 無置換の前記ァリール基若し くは前記複素芳香環基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァ リール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 低 級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基及び ァリール基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又 は 2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えば塩素原子、 臭素原子等が好適で める。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基等が好適 である。
該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 2 -プロぺニル 基、 イソプロぺニル基、 2—ブテニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基等、 よ り好ましくはビニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばフルォロメチル基、 トリ フルォロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメ トキシ基、エトキシ基、プ 口ピルォキシ基、 メチレンジォキシ基等、 より好ましくはメ トキシ基、 メチ レンジォキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 プロピルチオ基等、 より好ましくはメチルチオ基等が好適である。 該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基等が好 適でめる。
該置換基のジ低級アルキルァミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基等 が好適である。
該置換基のァリ一ル基としては、 例えばフヱニル基等が好適である。
該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低 級アルキルチオ基、 ジ低級アルキルァミノ基等が好適である。
Ar2のァリール基としては、 例えばフヱニル基等が、 複素芳香環基として は、 例えばピリジル基等が好適である。
したがって、 Ar2としては、 例えばフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフ チル基、 2—ピリジノレ基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—クロ口フエ二 ル基、 3—クロロフヱニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 3, 4—ジクロ口フエ二 ル基、 2—ブロモフヱニル基、 3—ブロモフエニル基、 4—ブロモフエニル基、 5—クロロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ一 3—ピリジル基、 2—メチルフェ ニル基、 3—メチルフヱニル基、 4—メチルフヱニル基、 3—ェチルフヱニル 基、 4—ェチルフエニル基、 4—プロピルフヱニル基、 5—メチル—2—ピリ ジル基、 6—メチルー 3—ピリジル基、 6—ェチルー 3—ピリジル基、 2—メ チル— 4一ピリジル基、 2—ェチルー 4一ピリジル基、 2—プロピル— 4—ピ リジル基、 2 -ブチルー 4一ピリジル基、 3—メチルー 4—ピリジル基、 3 - ビニルフヱニル基、 4ービニルフヱニル基、 4一 （2—プロぺニル） フヱニル 基、 5—ビニルー 3—ピリジル基、 3—トリフルォロメチルフヱニル基、 4一 トリフルォロメチルフエニル基、 2—メ トキシフヱニル基、 3—メ トキシフエ ニル基、 4ーメ トキシフヱニル基、 4一エトキンフヱニル基、 4一イソプロピ ルォキシフヱニル基、 3, 4—ジメ トキシフヱニル基、 3， 4ーメチレンジォキ シフヱニル基、 6—メ トキシー 3—ピリジル基、 2—メ トキシー 4—ピリジル 基、 3—ジメチルァミノフェニル基、 4 -ジメチルァミノフエニル基、 4—メ トキシー 3—ジメチルアミノフエ二ル基、 2—メチルチオフエニル基、 3—メ チルチオフヱニル基、 4—メチルチオフエニル基、 2—メチルチオ一 4一ピリ ジル基、 3—ビフヱニリノレ基、 4―ビフヱニリル基等が挙げられ、 中でも 4— ピリジル基、 2—メチル— 4—ピリジル基、 2—ェチルー 4一ピリジル基、 2 - プロピル— 4—ピリジル基、 2―プチルー 4一ピリジル基、 3—クロ口フエ二 ル基、 4ークロロフヱニル基、 3， 4ージクロロフヱニル基、 3—ブロモフエ二 ル基、 4ーブロモフヱニル基、 2—メチルフヱニル基、 3—メチルフヱニル基、 4ーメチルフヱニル基、 4ーェチルフヱニル基、 3—メチルー 4一ピリジル基、 3—ェチル—4一ピリジル基、 4—ビニルフヱニル基、 4— (2—プロぺニル） フヱニル基、 3—メ トキシフヱニル基、 4—メ トキシフヱニル基、 4ーェトキ シフヱニル基、 3, 4—ジメ トキシフエニル基、 3, 4—メチレンジォキシフエ ニル基、 3—メ トキシ— 4一ピリジル基、 4—メチルチオフエニル基、 3—メ チルチオ一 4—ピリジル基等が好適である。
R1は水素原子若しくは低級アルキル基又は R5と連結して結合を意味する。 R1の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。
「R5と連結して結合を意味する」とは、 Aが C一 R5で表される基の場合、 R1 及び R5の両者が互いに連結して既存の結合とともに二重結合を形成すること を表す。
R1としては、 水素原子又は R5と連結して結合を意味するときが好適であ
R2は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
R2の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。 R2としては、 水素原子が好適である。
R3及び R4は同一又は異なって、水素原子若しくは低級アルキル基、又は R3 及び R4の両者が互いに連結して、低級アルキル基を有していてもよい炭素数
2ないし 4のアルキレン基を意味する。
R3及び R4の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適 である。
低級アルキル基を有していてもよ L、炭素数 2ないし 4のアルキレン基とは、 無置換の前記アルキレン基又は置換可能な任意の位置に同一若しくは異なる 1若しくは 2以上の前記低級アルキル基を有する前記アルキレン基を意味し、 無置換の前記アルキレン基が好適である。
置換基としての低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基等、 より好ましくはメチル基等が好適である。
R3及び R4としては、 R3及び R4が同一又は異なって、低級アルキル基か、又 は R3及び R4の両者が互いに連結して、低級アルキル基を有していてもよい炭 素数 2ないし 4のアルキレン基、 特に炭素数 2のアルキレン基が好適である。
R5は水素原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又は R1 と連結して結合を意味する。
R5の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。
R5の低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロピ ルォキシ基等が好適である。
rR1と連結して結合を意味する」とは、 Aが C— R5で表される基の場合、 R1 及び R5の両者が互いに連結して既存の結合とともに二重結合を形成すること を表す。
R5としては、水素原子若しくは水酸基又は R1と連結して結合を意味すると きが好適である。
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレ ォ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある が、 本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及び互変異性体並びにそれら の混合物をも包含する。
なお、 本明細書では、 化合物の命名法上、 不必要な混乱を避けるため、一 般式 [I] で表される化合物におけるピラゾール環部分の位置番号を一貫して 下記一般式 [Γ] のとおりとして、化合物の命名その他の説明を記載するもの とする。
Figure imgf000013_0001
したがって、 一般式 [i] で表される化合物の具体例としては、 例えば、
5— （4—メ トキシフエニル） 一3— (4—フエ二ルビペラジニル） カルボ二 ルァミノピラゾール、
5— (4—クロロフヱニル） 一 3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボニル アミノビラゾール、
5— （2—メチルフヱニル） —3— (4—フヱニルピペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5 - (3—メチルフヱニル） —3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5 - (4—メチルフヱニル） —3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5— (2—メ トキシフヱニル） 一 3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボ二 ルァミノピラゾール、
5 - (3, 4—ジクロロフヱニル） —3— （4一フエ二ルビペラジニル） カルボ ニルアミノピラゾール、
5— (4—ブロモフヱニル） 一 3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5 - (3—クロロフヱニル） 一3— （4一フエ二ルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾ一ル、
5—フヱニル— 3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボニルァミノビラゾー ル、
5— (4—ジメチルァミノフエニル） 一 3— (4—フエ二ルビペラジニル） 力 ルボニルァミノピラゾール、
5 - (3—ジメチルアミノフヱニル） 一3— (4—フヱニルピペラジニル） 力 ルボニルアミノピラゾ一ル、 5— （3, 4—ジメ トキシフエニル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） カル ボニルァミノピラゾール、
5— （4一イソプロポキシフエニル） —3— (4—フエ二ルビペラジニル） 力 ルポニルァミノピラゾール、
5 - (4—エトキシフヱニル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボ二 ルァミノピラゾール、
5— （3—ブロモフヱニル） —3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾ一ル、
3— [4— (3—クロロフヱニル） ピペラジニル] カルボニルァミノ— 5— (4— メ トキシフヱニル） ピラゾール、
3— [4— (3—クロ口フエニル） ピペラジニル] カルボニルアミノー 5— (3，
4—ジメ トキシフヱニル） ピラゾール、
5 - (2—クロロフヱニル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾ一ル、
5 - (4ーメチルチオフヱニル） 一 3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボ ニルァミノピラゾール、
5— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一3— （4一フエ二ルビペラジニル） カルボニルァミノピラゾ一ル、
3— (4—フェニルビペラジニル） カルボニルァミノー 5— (4—ピリジル） ピ ラソ"一ノレ、
5— (4—メ トキシフヱニル） 一3—メチル [2— (メチルフエニルァミノ） ェ チル] ァミノカルボニルァミノピラゾール、
5— (3—メ トキシフヱニル） —3— （4—フヱニルピペラジニル） カルボ二 ルァミノピラゾール、
5— （4—メ トキシフヱニル） 一 3— （2—メチルー 4—フヱニルピペラジニ ノレ） カルボニルァミノビラゾール、
5— （4—メ トキシフヱニル） 一 3— [2 - (フエニルァミノ） ェチル] アミ ノカルボニルァミノビラゾール、
5 - (4ービフエ二リル） — 3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボニルァ ミノピラゾール、 5— (3 ジメチルァミノ一 4—メ トキシフエ二ル） 一 3— (4—フエ二ルビ ペラジニル） カルボニルァミノピラゾール、
3 - (4ーヒドロキシ一 4—フエ二ルビペリジノ） カルボニルアミノー 5— (4—メ トキシフヱニル） ピラゾール、
5— （4ーメ トキシフヱニル） 一 3— (4—フヱニル一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1ーィル） 力ルポニルァミノビラゾール、
5— （4—メ トキシフエニル） 一 3— (4—フヱニルビペリジノ） カルボニル ァミノピラゾ一ル、
5— （4—メ トキシフエ二ル） 一 3— (4—フエニルホモピペラジニル） カル ボニルァミノピラゾール等が挙げられる。
次に、 本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物 [I] は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法により製 造することができる。 ただし、 本発明化合物 [I] の製造法はこれら反応例に 限定されるものではない。
-般式 [Π]
C II ]
Figure imgf000015_0001
[式中、 Ar2は前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [III] 0
X— C— OAr3 [ 111 ]
[式中、 Ar3はハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよいフヱニル基 を； Xはハロゲン原子を意味する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [IV]
Figure imgf000016_0001
[式中、 Ar2及び Ar3は前記の意味を有する] で表される化合物とし、 次いで 該化合物 [IV] と、 一般式 [V]
R1 R2
Ar1— A NH [ V ]
R3 R4
[式中、 A、 kx R R R3及び R ま前記の意味を有する] で表される化合 物とを反応させることにより、一般式 [I] で表される化合物を製造すること ができる。
一般式 [Π]で表される化合物と一般式 [ΙΠ]で表される化合物との反応は、 通常、一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [ΙΠ] で表され る化合物を 0.5モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし 1.5モル用いて 行われる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 ベン ゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等又はその混合溶媒等が好適である。 また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、 例えば卜リェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4一ジメ チルァミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナ卜リゥム等の無機塩基を使用す ることができる。
当該塩基は、通常、一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、等モル な 、し過剰モル用 、るのが好適である。 また当該塩基が液体である場合に は、 当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、 通常、 一 78°C〜100 °C、 好ましくは—20 °C〜50 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 一般式 [IV] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物との反応 は、 前記反応で得られる一般式 [IV] で表される化合物を単離し、 又は単離 することなく、通常、 当該化合物 [IV] の 1モルに対して、一般式 [V] で表 される化合物を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし 1.5モル用い て われる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド 等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、 例えばトリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等が好ましい。
当該塩基の使用量は、 通常、 一般式 [IV] で表される化合物 1モルに対し て、 等モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルである。
反応温度は、 通常、 — 30 °C〜200 °C、 好ましくは 20 °C〜100 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 上記それぞれの工程における目的化合物は、 通常の分離手段により容易に 単離精製できる。 かかる手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムク 口マトグラフィー、 分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
一般式 [I] の化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩とすること ができ、 また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができ 。
本発明で使用する一般式 [Π]で表される化合物は、市販品を用いるか、文 献記載の方法 [コンプリへンシブ ·ヘテロサイクリック 'ケミストリ一 (Comprehensive Heterocyclic Chemistry八 5卷、 A.R.力トリッキー (A. R.Katritzky) 著、 Pergamon Press社 （1984年） 等参照] 若しくはそれに 準ずる方法、 以下の方法又は参考例に記載した方法等により製造することが できる。 CH3CN,塩基
Figure imgf000018_0001
Ar— COCH2X "CN
(KCN, NaCN)
(2) N2H4
Figure imgf000018_0002
[ II ]
[式中、 Rは低級アルキル基を意味し、 Ar2及び Xは前記の意味を有する] 本製造法によれば、一般式（1) で表される化合物とァセトニトリルを塩基 の存在下に反応させ、一般式（3)で表される化合物とし、次いで該化合物（3) とヒドラジンを反応させることにより、一般式 [II]で表される化合物を製造 することができる。
化合物 （1) とァセトニトリルとの反応は、使用する塩基の種類により反応 条件が種々異なる。
当該塩基として、例えば n -ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルァミ ド等を用いる場合、 通常、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル等の不活性 溶媒中、 反応が行われ、 反応温度は、通常、 - 78°C〜室温であり、反応時間 は、 通常、 30分間〜 6時間である。
当該塩基として、 例えば水素化ナトリウム等を用いる場合、 通常、 テトラ ヒドロフラン、ェチルエーテル、 ジメチルホルムァミ ド等の不活性溶媒中、反 応が行われ、 反応温度は、 通常、 室温〜 100 °Cであり、 反応時間は、 通常、 1 時間〜 6時間である。
化合物（3) とヒドラジンとの反応は、通常、例えばェタノール、プロパノ一 ル、 イソアミルアルコール、 酢酸、 ベンゼン、 トルエン、 キンレン又はこれ らの混合溶媒等の不活性溶媒中、化合物 （3) の 1モルに対して、 ヒドラジン を 0.5モル〜 10モル、 好ましくは 1モル〜 1.5モル用いて行われる。
反応温度は、通常、室温〜反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは 50°C〜反 応に用！/、る溶媒の沸点である。
反応時間は、 通常、 30分間〜 7日間、 好ましくは 1時間〜 48時間である。 反応に用いるヒドラジンは無水物であっても、 水和物であってもよい。 また、 一般式 （3) で表される化合物は、 一般式 （1) で表される化合物に 代えて一般式（2) で表される化合物を用い、 これにシアン化物を作用させる ことにより製造することもできる。
なお、 一般式 （1) 又は （2) で表される化合物は、 市販品を用いるか、 公 知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組合せることにより製造す ることができる。
本発明で使用する一般式 [ΙΠ] 又は [V] で表される化合物は、市販品を用 いるか、 公知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組合せることに より製造することができる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例におい て NPY拮抗活性を示すことにより証明される。
薬理試験例 1 (NPY結合阻害試験）
ヒ ト NPY Y5受容体をコードする cDNA配列 [国際特許出願 W096Z 16542号明細書参照] を、 発現べクタ一 pcDNA3、 pRc/RSV (インビトロ ジヱン社製）及び pCI— neo (プロメガ社製） にクローニングした。 得られた 発現ベクターをカチオン性脂質法 [プロシ一ディング.ォブ ·ザ'ナショナ ル 'アカデミー ·ォブ'サイエンス'ォブ 'ザ ·ュナイテツ ド 'ステーッ 'ォ フ" ·■ァメリカ (Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America)、 84巻、 7413頁 （1987年） 参照] を用 いて宿主細胞 COS— 7、 CH0及び LM (tk—） （アメリカン 'タイプ ·カル チヤ一.コレクション） にトランスフヱク 卜し、 NPY Y5受容体発現細胞を ί守た。
NPY Υ5受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 20， OOOcpmの [1251] ぺブタイド YY (アマ一シャム社製） とともに、 アツセ ィ緩衝液（10mM塩化マグネシウム、 ImM フヱニルメチルスルホニルフル オリ ド、 0, 1 %バシトラシンを含む 25mM HEPES緩衝液、 pH7.4) 中で 25 °C、 2時間インキュベーションした後、 グラスフィルタ一 GF/Cにて濾過 した。 0.3 % BSAを含む 50mM Tris緩衝液、 pH7.4にて洗浄後ガンマカウ ンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。 非特異的結合は 1 M ぺプタイド YY存在下で測定し、特異的ぺプタイド YY結合に対する被検化合 物の 50 %阻害濃度 （ IC5。値） を求めた [エ ン ドク リ ノ ロ ジー (Endocrinology)、 131巻、 2090頁 （1992年） 参照]。 その結果、実施例 17 の化合物の IC5。値は 27nMであつた。
上記に示すとおり、本発明の化合物は NPY Y5受容体に対するぺプタイド YY (NPYと同族物質） の結合を強力に阻害した。
薬理試験例 2 (bPPにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ペントバルビタール麻酔下 （50mg/kg腹腔内単回投与)、雄性 SDラット (7— 8週令、 200— 300g) の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニュー レ （外径 0.8mm、 内径 0.5mm、長さ 10mm) を挿入、歯科用レジンで固定し た。 ガイドカニューレの先端の位置は bregmaより後方 0.9mm、正中線より 右に 1.2mm、 脳表面より深さ 1.5mmとし、 内針を挿入した際にその先端約 2mmがガイ ドカニューレの先端から出て、側脳室に達するようにした。 約 1 週間の回復期間の後、 ゥシパンクレアチックポリぺプタィ ド （bPP、 5 j g/ head/10 μ. 1) を側脳室内に投与した。 被検化合物は bPPと混和して同時投 与し、投与後 2時間の摂餌量を測定した。 なお、 bPP及び被検化合物は 50 % プロピレングリコールに溶解して投与した。
本発明の化合物は同時に投与した bPP (NPYと同族物質） による摂食量の 増加を有意に抑制した。
以上の結果、本発明化合物 [I] は NPYが関与する各種の疾患、例えば高血 圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、 うつ病、て んかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代 耐性疾患又は緑内障等の処置剤、 特に例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処 置剤として有用である。
—般式 [I]で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 高血圧、 腎臓 病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患 又は緑内障等の処置剤として供することができる。 本発明の化合物を臨床的 に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を 加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の添加剤として は、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例え ばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 トウモロコ シデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸ァ ノレミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナト リウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソノレビトール、 ソルビタン脂肪酸 エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシゥム、 軽質無水 ゲイ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレン グリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキ シプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ 剤、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製 剤分野における通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であって もよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液 に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤 1.0〜100重量％、 好ましくは 1.0〜60重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤は、また、治療 上有効な他の化合物を含んで 、てもよい。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回 数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類 と範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1曰あたり、 0.1〜 lOOmgZkgを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0.001〜10 mgZkg-を 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこ れらによって何ら限定されるものではない。
実施例 1
5— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） 力—ルボ ニルァミノビラゾ一ルの製造
(1) 5 - (4ーメ トキシフエ二ル）一3—フヱノキシカルボニルアミノピラゾー ルの製造
3—アミノー 5— （4ーメ トキシフエ二ル） ピラゾール （1.19g) のピリジン (lOmL) 溶液にクロ口炭酸フエニル（0.87mL) を加え、室温にて 6時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチル （50mL) -水 （30mL) で分配し、 有機層を 1N 塩酸 （50mL x 2)、飽和重曹水 （50mL) 及び飽和食塩水 （50mL) にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェ チル-へキサンから結晶化し、 表題化合物 （0.95g) を淡黄色結晶 （融点 286 - 291 °C) として得た。
(2) 5— （4—メ トキシフヱニル） 一 3— （4—フエ二ルビペラジニル） カル ボニルァミノビラゾールの製造
5— （4ーメ トキシフエニル） 一 3—フエノキシカルボニルアミノビラゾー ノレ（93mg)、 1 -フェニルビペラジン（54mg)及びトリェチルァミン（91mg) の混合物を、 クロ口ホルム （3mL) 中、 2時間加熱還流した。 放冷後、反応液 にェチルエーテル （3mL) を加え、 析出晶を濾取、 乾燥し、 表題化合物 (103mg) を無色結晶 （融点 235— 245 °C) として得た。
実施例 1で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他 は実施例 1と同様にして、 実施例 2〜32の化合物を得た。
実施例 2
5— （4一クロ口フエ二ル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） 力ルボニ ルァミノピラゾール
融点 245— 248 °C 実施例 3 _
5 - (2一メチルフヱ二ル)— 一 3— ( ーフ .二ルビペラジニル) カルボ二 ルァミノピラゾール
融点 123— 127 °C
実施例 4
5 - 一メチルフエニル _} 3 - (4—フヱニルビペラジニル カルボ二 ルァミノピラゾ一ル
融点 140 - 141。C
実施例 5
5 - (4—メチルフエ二ル)—一 3— 4一フ -ルピペラジニル }_カルボ二 ルァミノピラゾール
融点 233 - 235 °C
実施例 6
5— (2—メ トキシフエ二ル) _一 3— （^一フェ ' -ルピペラジニル） カルボ ニルァミノピラゾール
融点 183 - 185 °C
実施例 7
5 - —ジクロロフヱニル) _ - 3 - し 4 フエ二ルビペラジニル カル ボニルァミノピラゾール
融点 252— 254 °C
実施例 8
5— （4ーブロモフヱニル) _ —3— 〔4一フエ. -ルピペラジニル) _力ルボニ ルァミノピラゾール
融点 250— 252 °C
実施例 9
5— （3—クロロフヱニル） —3— (4—フエ二ルビペラジニル） カルボ二 ルァミノピラゾール
融点 226 - 228 V
実施例 10
5二フヱニルー 3 - 一フヱニルビペラジニル) _カルボニルァミ ノビラ ゾ一ル - 融点 232 °C
実施例 11
5— (4—ジメチルァミノフエニル） - 3 - (4—フエ二ルビペラジニル)—力 ルボニルァミノビラゾール
融点 242— 246 °C
実施例 12
5— （3—ジメチルァミノフエニル） - 3 - (4—フエ二ルビペラジ ル 力 ルボニルァミノピラゾール
融点 155 - 163 °C (二塩酸塩）
実施例 13
5— （3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一3— (4—フエ二ルビペラジニル) 力 ルポニルァミノピラゾール
融点 116— 119。C
実施例 14
5— （4一イソプロポキシフエニル） - 3 - (4ーフヱニルピペラジニル) _力 ルポニルアミノピラゾール
融点 245— 246 °C
実施例 15
5 - (4一エトキンフエニル） 一 3— （4—フエ二ルビペラジニル） カルボ ニルァミノピラゾール
融点 231 - 235 °C
実施例 16
5— （3—ブロモフヱニル） —3— (4—フヱニルビペラジニル) ルボ二 ルァミノピラゾ一ル
融点 208— 209 °C
実施例 17
3 - [4 - (3—クロロフヱニル） ピペラジニル 1 カルボニルァミ ノー 5— (4ーメ トキシフヱニル） ピラゾール
融点 214 - 216。C 実施例 18
3— [4一 （3—クロ口フエニル） ピペラジニル， カルボニルアミノー 5— (3, 4—ジメ トキシフエニル） ピラゾール
融点 115— 117 °C
実施例 19
5— （2—クロロフヱニル） - 3 - (4一フヱニルビペラジニル） 力ルボニ ルァミノピラゾール
融点 168一 169。C
実施例 20
5— （4ーメチルチオフヱニル） —3— (4—フヱニルビペラジニル） カル ボニルァミノピラゾ一ル
融点 253 - 258 eC
実施例 21
5— （3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） —3— （4一フエ二ルビペラジ:二 ル） カルボニルァミノピラゾール
融点 223 - 228 °C
実施例 22
3— (4—フヱニルピペラジニル） カルボニルアミノー 5— (4—ピリジル ピラゾール
融点 249 - 255 °C
実施例 23
5 - (4ーメ トキシフエニル） 一 3—メチル 「2— （メチルフエニルァミノ） ェチル] ァミノカルボニルァミノピラゾール
Ή - NMR (CDCL3) δ : 2.99 (3Η, s), 3.01 (3H, s), 3.56 (4H, s), 3. 83 (3H， s), 6.23 (1H， brs), 6.75 - 6.85 (3H， m)， 6.92 (2H, d， J = 8.8Hz), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J = 8.8Hz) 実施例 24
5— (3—メ トキシフヱニル） 一 3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボ ニルァミノピラゾ一ル
融点 172— 174 °C 5— (4—メ トキシフエ二ル） 一 3— (2—メチル一4ーフ τ二ルドペ ジ ニル） カルボニルァミノビラゾ一ル
融点 111一 116 °C
実施例 26
5— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— 「2— （フエニルァミ ノ） ェチル， ァ ミノカルボニルァミノピラゾール
融点 183 - 184 °C
実施例 27
5— （4ービフヱニリノレ） 一 3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール
融点 274— 276 °C
実施例 28
5— （3—ジメチルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— （4一フエニル ピペラジニル） カルボニルァミノピラゾール
融点 233— 235 °C
実施例 29
3— (4—ヒ ドロキシー 4—フヱニルビペリジノ） カルボニルアミノー 5— (4ーメ トキシフヱニル） ピラゾール
融点 234— 236 °C
実施例 30
5— （4ーメ トキシフヱニル） 一 3— （4—フヱニルー 1, 2, 3, 6—テトラ ヒ ドロピリジン一 1—ィル） 力ルポニルァミノビラゾ一ル
融点 232— 235 °C
実施例 31
5— （4ーメ トキシフヱニル） 一3— (4—フヱニルビペリジノ） カルボ二 ルァミノピラゾール
融点 205— 208 °C
実施例 32
5— (4—メ トキシフヱニル） 一 3— （4—フヱニルホモピペラジニル _) 力 ルボニルァミノピラゾール
融点 115— 123 °C
参考例 1
3—アミノー 5— （3, 4—ジメ トキシフエ二ル） ピラゾールの ^诰
(1) 3, 4—ジメ トキシベンゾィルァセトニトリルの製造
乾燥ァセトニトリル（1.8mL)を n—プチルリチウム（2.5Mへキサン溶液、 13.8mL) の乾燥 THF (30mL) 溶液に - 78°Cにて加え、 同温度にて 1時間 攪拌した。 この混合物に 3， 4—ジメ トキシ安息香酸メチル （6.42g) の乾燥 THF (15mL)溶液を加え、 - 78°Cにて 3時間、室温にて 1時間攪拌した。 反 応溶液に水 （lOOmL) を加え、 ェチルエーテル （lOOmL) にて抽出した。 水 層を 6N塩酸にて酸性にした後、酢酸ェチル（200mL x 3) にて抽出した。 有 機層は合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル-へキサンから結晶化し、 表題 化合物 （3.6g) を淡黄色結晶として得た。
Ή - NMR (CDCL3) δ : 3.95 (3Η, s) , 3.97 (3H, s) , 4.03 (2H, s)， 6.92
(1H, d, J = 9.0Hz), 7.49 (1H, d， J = 9.0Hz), 7.51 (1H, s)
(2) 3—ァミノ— 5— （3, 4—ジメ トキシフヱニル） ピラゾールの製造
3， 4—ジメ トキシベンゾィルァセトニトリル（3.6g)をエタノール（20mL) に溶かし、氷冷下にヒドラジン一水和物 （0.87mL) を加えた。 この混合物を 7時間加熱還流し、放冷後、減圧下に溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルから 再結晶し、表題化合物（2.92g) を無色結晶（融点 124— 125 ） として得た。 上記反応で用いた 3， 4ージメ トキ安息香酸メチルを、所望の化合物に対応 する化合物に替え、 他は上記と同様にして以下の化合物を得た。
3—ァミノ一 5— （3—クロ口フエニル） ピラゾール
融点 103 - 104 °C ;
3—ァミノ一 5— (3, 4—ジクロ口フエニル） ピラゾ一ル
融点 169— 170 °C；
3—ァミノ一 5— （4ージメチルァミノフヱニル） ビラゾ一ル
融点 215 - 218 °C (分解) ；
3—ァミノ— 5 — （3—ジメチルァミノフヱニル） ピラゾール （二塩酸塩） 融点 195— 200 °C (分解) ；
3—ァミノ— 5— (4—イソプロボキシフヱニル） ピラゾール
融点 160 - 165 °C；
3—アミノー 5— （3—ブロモフエニル） ピラゾール
融点 126一 130 °C；
3—アミノー 5— (4—メチルチオフエニル） ピラゾール
融点 150— 156 °C；
3—ァミノ一 5— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） ピラゾール 融点 134— 136 °C；
3—アミノー 5— (4—ビフエ二リル） ピラゾール
融点 256— 258 °C；
3—アミノー 5— (3—ジメチルァミノ一 4ーメ トキシフヱニル） ピラゾー ル
融点 158— 160 °C 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明の化合物は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与する各種の疾 患、 例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管攣縮等の循環器系疾患、 例えば過 食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。

Claims

/24768 27
(1) 一般式 [I] 請
Figure imgf000029_0001
[式中、 Aは窒素原子又は C— R5で表のされる基を； Arリまハロゲン原子、低級 ァルキル基及びノ、口低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有し ていてもよいァリール基を； Ar2はハロゲン原ゴ ml子、低級アルキル基、低級アル ケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低 級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基及び囲ァリ一ル基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； R1は水素原子若しくは低級アルキル基又は R5と連結して結合を： R2は水素原 子又は低級アルキル基を； R3及び R4は同一又は異なつて、水素原子若しくは 低級アルキル基、又は R3及び R4の両者が互いに連結して、低級アルキル基を 有していてもよい炭素数 2ないし 4のアルキレン基を； R5は水素原子、 水酸 基、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又は R1と連結して結合を意味 する] で表される化合物又はその塩。
(2) Ar1のァリール基がフヱニル基である請求項 1記載の化合物。
(3) Ar2のァリール基がフェニル基である請求項 1記載の化合物。
(4) Ar2の複素芳香環基がピリジル基である請求項 1記載の化合物。
(5) R1及び R2が水素原子である請求項 1記載の化合物。
(6) R3及び R4が同一又は異なって、低級アルキル基である請求項 1記載の化 合物。
(7) R3及び R4が、 R3及び R4の両者が互いに連結して、 低級アルキル基を有 していてもよ 、炭素数 2ないし 4のアルキレン基である請求項 1記載の化合 物。
(8) アルキレン基の炭素数が 2である請求項 7記載の化合物。
(9) 5— （4ーメ トキシフエニル） 一 3— (4—フエ二ルビペラジニル） カル ボニルァミノピラゾール、
5— （4ークロロフヱニル） —3— (4—フエ二ルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5— (2—メチルフヱニル） 一 3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5— （3—メチルフエニル） —3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5 - (4ーメチルフヱニル） 一 3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボニル アミノピラゾール、
5— （2—メ トキシフエニル） - 3 - (4一フエ二ルビペラジニル） カルボ二 ルァミノピラゾール、
5— （3, 4—ジクロロフヱニル） —3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボ ニルァミノピラゾール、
5— （4ーブロモフヱニル） —3— （4一フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5— （3—クロ口フエニル） —3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5—フヱニルー 3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボニルアミノビラゾー ノレ、
5 - (4ージメチルァミノフエニル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） 力 ルポニルァミノピラゾール、
5— (3—ジメチルアミノフヱニル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） 力 ルボニルァミノビラゾール、
5— （3, 4ージメ トキシフヱニル） 一 3— （4一フヱニルビペラジニル） カル ボニルァミノピラゾール、
5— （4一イソプロボキシフヱニル） ー3— （4—フヱニルビペラジニル） 力 ルボニルァミノピラゾール、
5— （4一エトキシフヱニル） 一 3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボ二 ルアミノビラゾール、 5— （3—ブロモフヱニル） 一 3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
3— [4— (3—クロロフヱニル） ピペラジニル]カルボニルァミノ一 5— (4 - メ トキシフヱニル） ビラゾ一ル、
3— [4— （3—クロロフヱニル） ピペラジニル] カルボニルアミノー 5— （3， 4ージメ トキシフエ二ル） ピラゾ一ル、
5— （2—クロロフヱニル） 一 3— (4—フヱニルビペラジニル） カルボニル ァミノピラゾール、
5— (4—メチルチオフヱニル） 一 3— （4一フエ二ルビペラジニル） カルボ ニルアミノビラゾール、
5— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 3— (4—フエ二ルビペラジニル） カルボニルァミノビラゾール、
3— （4—フヱ二ルビペラジニル） カルボニルァミノー 5— （4一ピリジル） ピ ラゾール、
5— （4ーメ トキシフエ二ル） —3—メチル [2— (メチルフヱニルァミノ） ェ チル] ァミノカルボニルァミノピラゾール、
5— (3—メ トキシフヱニル） —3— （4—フヱニルビペラジニル） カルボ二 ルァミノピラゾール、
5— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— （2—メチル一 4—フエ二ルビペラジニ ル） カルボニルァミノピラゾール、
5 - (4ーメ トキシフエニル） 一3— [2— (フエニルァミノ） ェチル] アミ ノカルボニルァミノビラゾール、
5 - (4—ビフエ二リル） 一 3— （4一フエ二ルビペラジニル） カルボニルァ ミノピラゾ一ル、
5— (3—ジメチルアミノー 4—メ トキシフエ二ル） 一 3— （4一フエ二ルビ ペラジニル） カルボニルァミノビラゾール、
3 - (4ーヒドロキシー 4一フヱニルビペリジノ） カルボニルアミノー 5— (4ーメ トキシフヱニル） ピラゾール、
5— (4—メ トキシフエ二ル） 一 3— （4一フエ二ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン— 1ーィル） 力ルポニルァミノビラゾール、 5— (4 メ トキシフエニル） —3— （4一フヱニルビペリジノ） カルボニル ァミノピラゾ一ル又は
5— (4—メ トキシフエニル） 一3— （4一フエニルホモピペラジニル） カル ボニルァミノピラゾールである請求項 1記載の化合物。
(10) 一般式 [II]
[ Π ]
Figure imgf000032_0001
[式中、 Ar2はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基及びァリール基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を意味する] で表され る化合物と、 一般式 [III]
0
X— C— OAr3 し HI I
[式中、 Ar3はハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよいフヱニル基 を； Xはハロゲン原子を意味する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [IV]
Figure imgf000032_0002
[式中、 Ar2及び Ar3は前記の意味を有する] で表される化合物とし、 次いで 該化合物 [IV] と、 一般式 [V] R1 R2
Ar丄ー A C V ]
R3
[式中、 Aは窒素原子又は C— R5で表される基を； Ar1はハロゲン原子、低級
NRI
アルキル基及びハロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有し ていてもよいァリ一ル基を； R1は水素原子若しくは低級アルキル基又は R5と 連結して結合を； R2は水素原子又は低級アルキル基を； R3及び R4は同一又は 異なって、水素原子若しくは低級アルキル基、又は R3及び R4の両者が互いに 連結して、低級アルキル基を有していてもよい炭素数 2ないし 4のアルキレン 基を； R5は水素原子、 水酸基、 低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又 は と連結して結合を意味する] で表される化合物とを反応させることを特 徴とする、 一般式 [I]
Figure imgf000033_0001
[式中、 A、 Ar1, Ar2, R\ R2、 R3及び R4は前記の意味を有する] で表され る化合物又はその塩の製造法。
(11) 一般式 [I]
Figure imgf000033_0002
中、 Aは窒素原子又は C— R5で表される基を； Ar1はハロゲン原子、低級 アルキル基及びハロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有し ていてもよいァリ一ノレ基を； Ar2はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル ケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低 級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基及びァリ一ル基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； R1は水素原子若しくは低級アルキル基又は R5と連結して結合を； R2は水素原 子又は低級アルキル基を； R3及び R4は同一又は異なって、水素原子若しくは 低級アルキル基、又は R3及び R4の両者力互いに連結して、低級アルキル基を 有していてもよい炭素数 2ないし 4のアルキレン基を； R5は水素原子、 水酸 基、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又は R1と連結して結合を意味 する] で表される化合物又はその塩を有効成分とする神経べプチド Y受容体 拮抗剤。
(12) 一般式 [I]
Figure imgf000034_0001
[式中、 Aは窒素原子又は C— R5で表される基を； Ar1はハロゲン原子、低級 アルキル基及びハロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有し ていてもよいァリール基を； Ar2はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル ケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低 級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基及びァリール基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； R1は水素原子若しくは低級アルキル基又は R5と連結して結合を： R2は水素原 子又は低級アルキル基を； R3及び R4は同一又は異なって、水素原子若しくは 低級アルキル基、又は R3及び R4の両者が互いに連結して、低級アルキル基を 有していてもよい炭素数 2ないし 4のアルキレン基を； R5は水素原子、 水酸 基、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又は R1と連結して結合を意味 する] で表される化合物又はその塩を有効成分とする過食症、 肥満症又は糖 尿病の処置剤。
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