WO1998024778A1 - Derives d'acides benzofuranne-acryliques et leur utilisation comme modulateurs des recepteurs rxrs ou rars - Google Patents

Derives d'acides benzofuranne-acryliques et leur utilisation comme modulateurs des recepteurs rxrs ou rars Download PDF

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WO1998024778A1
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Philippe Diaz
Bruno Charpentier
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Definitions

  • the invention relates, as new and useful industrial products, to biaromatic compounds. It also relates to the use of these new compounds in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions.
  • the compounds according to the invention have a marked activity in the fields of cell differentiation and proliferation, and find applications more particularly in the topical and systemic treatment of dermatological conditions linked to a keratinization disorder, dermatological conditions (or others) with an inflammatory and / or immunoallergic component, and dermal or epidermal proliferations, whether benign or malignant.
  • These compounds can also be used in the treatment of degenerative diseases of the connective tissue, to fight against aging of the skin, whether photoinduced or chronological, and to treat scarring disorders. They also find an application in the ophthalmological field, in particular in the treatment of coméopathies.
  • the compounds according to the invention can also be used in cosmetic compositions for body and hair hygiene.
  • the present invention relates to compounds which can be represented by the following general formula (I):
  • Z-] represents an atom or a radical chosen from: O, S and NR ', 5
  • X and Y identical or different, represent CH or N, it being understood that X and Y cannot be nitrogen atoms simultaneously,
  • Ri and R2 taken together form with the adjacent aromatic ring a 0 to 5 or 6-membered ring optionally substituted by methyl groups and / or optionally interrupted by an SO radical, an SO2 radical, an oxygen or sulfur atom, R3 represents:
  • R4 represents:
  • R5 represents:
  • RQ represents a hydrogen atom, a halogen atom 1, a lower alkyl radical or the radical -OR 7,
  • R7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, an aryl radical, an aralkyl radical, optionally substituted, a monohydroxyalkyl or polyhydroxyalkyl radical, a polyether radical or a lower acyl radical,
  • R ⁇ identical or different, represents (a) a hydrogen atom, a lower alkyl radical,
  • Rg identical or different, represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • RI O e t R1 identical or different, represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • R-I 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a mono- or polyhydroxyalkyl radical, an optionally substituted aryl or aralkyl radical,
  • R and R ′ which may be identical or different, represent protective groups of amino functions, a hydrogen atom, a lower alkyl radical or, taken together, form a heterocycle,
  • n 0 or 1
  • the compounds according to the invention are in the form of salts, by addition of an acid, they are pharmaceutically or cosmetically acceptable salts obtained by addition of a mineral or organic acid, in particular hydrochloric, sulfuric acid , acetic, citric, fumaric, hemisuccinic, maleic and mandelic.
  • a mineral or organic acid in particular hydrochloric, sulfuric acid , acetic, citric, fumaric, hemisuccinic, maleic and mandelic.
  • a base they are preferably salts of an alkali or alkaline earth metal or also of zinc or of an organic amine.
  • a radical having from 1 to 6 linear or branched carbon atoms is preferred, optionally substituted by one or more halogen atoms. Mention may more particularly be made of methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and hexyl radicals.
  • a radical having from 2 to 6 linear or branched carbon atoms having one or more double bonds is preferred, and preferably the allyl or vinyl radicals.
  • lower alkynyl radicals a radical having from 3 to 6 linear or branched carbon atoms comprising one to several triple bonds. Mention may more particularly be made of the propargyl radical.
  • lower acyl radical is meant a radical having from 1 to 6 carbon atoms and, preferably, the acetyl, propionyl or pivaloyl radicals.
  • amino protective group is meant the corresponding groups described in "Protecting groups in organic synthesis” by T.W Greene, Ed. By John Wiiey and Sons (1981).
  • polyether radical is meant a radical having from 1 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 oxygen or sulfur atoms, such as the methoxymethyl ether, methoxyethoxymethyl ether or methylthiomethyl ether radicals.
  • monohydroxyalkyl or polyhydroxyalkyl radical is meant a radical containing from 1 to 6 carbon atoms and from 1 to 5 hydroxyl groups.
  • a radical having 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxyl groups is preferred, such as the 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5 radicals -tetrahydroxypentyle or the rest of pentaerythritol.
  • a phenyl radical is preferred, optionally substituted by one or more halogen atoms, a hydroxyl or nitro function, a methoxy group or an optionally substituted amino function.
  • the benzyl or phenethyl radical is preferred, optionally substituted by one or more halogen atoms, a hydroxyl or nitro function, or a methoxy group.
  • amino acid residues a residue derived for example from at least one of the 20 amino acids of L or D configuration constituting mammalian proteins is preferred. They are more particularly chosen from the residues deriving from lysine, glycine or aspartic acid.
  • sugar residues a residue derived for example from glucose, galactose, mannose or glucuronic acid is preferred.
  • a piperidino, morpholino, pyrrolidino or piperazino radical is preferred, optionally substituted in position 4 by a C- - CQ alkyl radical OR by a mono- or polyhydroxyalkyl as defined above.
  • R4 and R ⁇ represent a halogen atom, the latter is preferably a fluorine, bromine or chlorine atom. The same applies to the radicals defined above substituted by one or more halogen atoms.
  • the compounds of formula (I) which are more particularly preferred are those for which at least one, and preferably all, the conditions below are met:
  • - R3 is hydrogen, a lower alkenyl radical, a lower alkyl radical or a radical -OR7
  • R5 is a radical of formula (i) or (iii),
  • - R ⁇ is hydrogen
  • - Rg is an OR-12 radical
  • - Z-] is an oxygen or sulfur atom.
  • the subject of the present invention is also the processes for preparing the compounds of formula (I), in particular according to the reaction schemes given in FIG. 1.
  • the compounds of general formula (I) can be obtained (FIG. 1) from the ketone (II), by halogenation, for example by means of a brominating agent such as bromine.
  • the compound (III) obtained is then coupled with the compound (IV), in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride.
  • the coupled derivative (V) is subjected to the action of a phosphine or a phosphonate in the presence of a base to lead to the compound (VI).
  • Compound (VI) is cyclized by the action of a metallic catalyst such as palladium diacetate, in the presence of a hydride donor such as formic acid or of a nucleophile such as vinyl tributyl tin or lithium acetate and if necessary from a base.
  • a metallic catalyst such as palladium diacetate
  • a hydride donor such as formic acid or of a nucleophile such as vinyl tributyl tin or lithium acetate and if necessary from a base.
  • a hydride donor such as formic acid or of a nucleophile such as vinyl tributyl tin or lithium acetate
  • a nucleophile such as vinyl tributyl tin or lithium acetate
  • R3 represents the radical -COOH
  • the compounds are preferably prepared by protecting R3 with a protective group of allyl, benzyl or tert-butyl type.
  • the transition to the free form can be carried out: - in the case of an allylic protective group, by means of a catalyst such as certain transition metal complexes in the presence of a secondary amine.
  • R5 represents an alcohol function
  • the compounds can be obtained from the corresponding aldehyde derivatives by the action of an alkaline hydride, such as sodium borohydride, in an alcoholic solvent (for example methanol), or by coupling of the corresponding halogen derivative with an allylic 3- (tributyltin) alcohol derivative.
  • an alkaline hydride such as sodium borohydride
  • an alcoholic solvent for example methanol
  • R5 represents an aldehyde function
  • the compounds can be obtained from alcohol derivatives by oxidation in the presence of manganese oxide, of pyridinium dichromate or of the Swern reagent.
  • R5 represents an amide function
  • the compounds can be obtained from the corresponding carboxylic derivatives by reaction with aliphatic, aromatic, heterocyclic amines either via an acid chloride or in the presence of dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole.
  • Some of these compounds bind to RXRs receptors, some having agonist activity, the others having antagonist activity.
  • the binding and transactivation properties as an agonist at the RXRs receptors are determined by methods known in the art, such as, for example: MARTIN. B et ail, Skin Pharmacol., 1992, 5, 57-65; CAVEY. M. T. et al, Anal. Biochem., 1990, 186, 19-23; LEVIN et al, Nature 1992, 355, 359-61; ALLENBY et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4; ALLENBY et al, J. Biol. Chem., 1994, 269, 16689-95.
  • the RXRs agonist activity is also determined by the test as described in French patent application No. 95-07301 filed on June 19, 1995 by the applicant.
  • This test comprises the following steps: (i) a topical application of a compound which is an active ligand of at least one receptor of the steroid / thyroid nuclear receptor superfamily is topically applied to a part of the skin of a mammal other than a ligand specific for RXRs receptors and which can heterodimerize with RXRs such as an agonist molecule of RARs, (ii) it is administered systemically or topically on this same part of the skin of the mammal before, during or after step (i) a molecule capable of exhibiting an agonist activity of the RXRs, (iii) the response is evaluated on the part of the skin thus treated of the mammal.
  • the response to a topical application to the ear of a mammal of a molecule RAR agonist which corresponds to an increase in the thickness of this ear
  • the RXR antagonist activity is evaluated in the transactivation test by determining the dose (IC50) which inhibits by 50% the transactivating activity of a selective agonist RXR ⁇ : 6- (3,5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6.7, 8-tetrahydro-2- naphthylthio) nicotinic (CD 2809) according to the following protocol:
  • the Hela cells are co-transfected with an expression vector coding for RXR ⁇ (p565-RXR ⁇ ) and a reporter plasmid containing the response element 1/2 CRBP II cloned upstream of the heterologous promoter of thymidine kinase and of the reporter gene chloramphenicolm acetyl transferase (CAT).
  • CAT chloramphenicolm acetyl transferase
  • Some of the compounds according to the invention bind to RAR receptors and exhibit activity in the differentiation test of cells (F9) of mouse embryonic teratocarcinoma (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) and / or in the test of inhibition of ornithine decarboxylase after induction by TPA in mice (Cancer research 38, p. 793-801, 1978). These tests show the activities of these compounds respectively in the fields of cell differentiation and proliferation.
  • a subject of the present invention is therefore, as a medicament, the compounds of formula (I) as defined above.
  • a keratinization disorder with an inflammatory and / or immuno-allergic component and in particular all forms of psoriasis, whether it be cutaneous, mucous or nail, and even psoriatic arthritis, or still cutaneous atopy, such as eczema or respiratory atopy or gingival hypertrophy; the compounds can also be used in certain inflammatory conditions that do not have a keratinization disorder,
  • the compounds according to the invention can be advantageously used in combination with other compounds with retinoid activity, with vitamins D or their derivatives, with corticosteroids, with anti-free radicals , ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives, or alternatively with ion channel blockers.
  • vitamins D or their derivatives one understands for example the derivatives of vitamin D2 or D3 and in particular the 1, 25-dihydroxyvitamin D3.
  • free anti-radicals is meant, for example, ⁇ -tocopherol, Super Oxide Dismutase, Ubiquinol or certain metal chelating agents.
  • ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives is meant for example lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric or ascorbic acids or their salts, amides or esters.
  • ion channel blockers is meant, for example, Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives.
  • the present invention also relates to medicinal compositions containing at least one compound of formula (I) as defined above, one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • the present invention therefore therefore relates to a new medicinal composition intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions, and which is characterized in that it comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at least one compound of formula (I), one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • the administration of the compounds according to the invention can be carried out by enteral, parenteral, topical or ocular route.
  • the drugs can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.01 mg / kg to 100 mg / kg in body weight, and this at the rate of 1 to 3 intakes.
  • the pharmaceutical compositions based on compounds according to the invention are more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and can then be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions. They can also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or of polymeric patches and of hydrogels allowing controlled release.
  • These topical compositions can moreover be presented either in anhydrous form or in an aqueous form, depending on the clinical indication.
  • compositions for topical or ocular use contain at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its optical or geometric isomers or one of its salts, at a concentration preferably between 0.001% and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene and in particular for the treatment of skin prone to acne, for hair regrowth, anti- fall, to fight against the oily appearance of the skin or hair, in protection against the harmful aspects of the sun or in the treatment of physiologically dry skin, to prevent and / or to fight against photo-induced or chronological aging.
  • the compounds according to the invention can also be advantageously used in combination with other compounds with retinoid activity, with vitamins D or their derivatives, with corticosteroids, with anti-free radicals, ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives, or alternatively with ion channel blockers, all of these different products being as defined above.
  • the present invention therefore also relates to a cosmetic composition which is characterized in that it comprises, in a cosmetically acceptable support and suitable for topical application, at least one compound of formula (I) as defined above or the one of its optical or geometric isomers or one of its salts, this cosmetic composition possibly being in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, microspheres or nanospheres or lipid or polymer vesicles, soap or shampoo.
  • the concentration of compound of formula (I) in the cosmetic compositions according to the invention is advantageously between 0.001% and 3% by weight relative to the whole of the composition.
  • the medicinal and cosmetic compositions according to the invention may also contain inert additives or even pharmacodynamically or cosmetically active additives or combinations of these additives, and in particular: wetting agents; depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid; emollients; hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or even urea; antiseborrhoeic or anti-acne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide; antibiotics like erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines; antifungal agents such as ketokonazole or polymethylene-4,5 isothiazolidones-3; agents promoting hair regrowth, such as Minoxidil (2,4-di
  • compositions according to the invention may also contain flavor-improving agents, preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid, stabilizing agents, humidity-regulating agents, pH-regulating agents, agents osmotic pressure modifiers, emulsifiers, UV-A and UV-B filters, antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
  • a 3.6% sodium perchlorate solution is added dropwise to a mixture of 4-hydroxybenzoic acid (12.75 g, 0.92 mol), soda (3.7 g, 0.92 mol) , sodium iodide (13.85 g, 0.92 mol) in methanol (350 ml), at 0 ° C.
  • the mixture is left to stir for two hours at 0 ° C.
  • 100 ml of a 10% sodium thiosulfate solution are added.
  • acidification is carried out with hydrochloric acid to pH 1. Extraction is carried out with 600 ml of ethyl ether.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (CH2CI2 50% heptane 50%)
  • 3c (CDCI3): 25.86, 31, 39, 31, 48, 31, 51, 33.55, 33.97, 34.65, 34.75, 49.25, 65.05, 86.02, 109 , 29, 123.07, 123.45, 123.78, 126, 1 1, 127.26, 133, 18, 135.93, 142.38, 142.65, 144.27, 159.00.
  • the mixture is acidified to pH 1 with a solution of concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and washed with water. After drying the organic phase is concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C, the product is purified by flash chromatography on a silica column.
  • Tetrabromomethane (1.22 g, 3.67 mmol) is added to a mixture of triphenylphosphine (1.93 g, 7.35 mmol) in dichloromethane (10 ml), at 0 ° C.
  • the mixture is stirred at room temperature for 1 h, then a solution of 3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -3-methyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-carbaldehyde (850 mg, 2.45 mmol) in dichloromethane (2 ml) is added at 0 ° C.
  • the reaction medium is filtered through celite, concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C. We add water and ethyl ether. After decantation, the organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C. The product is purified by flash chromatography on a silica column. Solid white. Mass: 75 mg, Yield: 40%. ⁇ rj [CHCl3]: +1 16.
  • Example 4a The operating protocol is the same as that followed in Example 4a using (R) - (+) - 2,2'-Bis (diphenylphosphino) -1, 1 '-binaphtyl as a ligand for palladium diacetate.
  • the rest of the synthesis is identical to that of the racemic mixture (Example 1).
  • Example 1 c The experimental protocol is analogous to that followed for Example 1 c applied to 2-Bromo-1-naphthalen-2-yl-ethanone and to methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate.
  • Example 1c The experimental protocol is analogous to that followed for Example 1c applied to 5,6,7,8-tetrahydro-8,8-dimethyl-2-bromoacetonaphthon and to methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate.
  • Example 2 The experimental protocol is analogous to that followed for Example 1 e applied to 4- [2- (3-bromo-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -allyloxy ] -3-methyl iodo-benzoate by doubling the molar equivalents of tributylamine and formic acid. Yellow oil. Mass: 4.2 g. Yield: 52%.
  • a 3.6% sodium perchlorate solution is added dropwise to a mixture of 4-hydroxybenzoic acid (2.55 g, 18.5 mmol), soda (0.74 g, 18.5 mmol) , sodium iodide (2.77 g, 18.5 mmol) in methanol (50 ml), at 0 ° C.
  • the mixture is left to stir for two hours at 0 ° C.
  • 20 ml of a 10% sodium thiosulfate solution are added. After stirring, it is acidified with hydrochloric acid to pH 1. Extraction is carried out with 100 ml of ethyl ether.
  • Example 2 d The experimental protocol is analogous to that followed for Example 1 d applied to 4-lodo-3- [2-oxo-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl) - methyl ethoxyj-benzoate.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (CH2CI2 60%, heptane 40%). Solid white. Mass: 0.69 g, Yield: 42%.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (CH2CI2
  • Example 9 The experimental protocol is analogous to that followed for Example 9 applied 3- [3-methyl-3- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl] -ethyl acrylate.
  • Example 8d The experimental protocol is analogous to that followed for Example 8d applied to 3- [3-Allyl-3- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ) -2,3-dihydro-benzofuran-5-yl] -methylcarboxylate.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (AcOEt 10% heptane 90%). Colorless oil. Mass: 670 mg, Yield: 39%.
  • EXAMPLE 23 3- 3-methyl-3- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7.8-tetrahvdro-naphtalen-2-vn-2.3-dihvdro-benzof £> 1thiophen-5-yll-ethyl acrylate .
  • a concentrated hydrochloric acid solution is added dropwise at 0 ° C to a mixture of iron (12.7 g) and methyl 4-Dimethylthiocarbamoyloxy-3-nitro-benzoate (10.6 g, 37.3 mmol) in ethanol at 0 ° C.
  • the reaction medium is stirred at room temperature 5 h, then treated with a solution of baking soda.
  • the organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulphate, and concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (50% ethyl acetate, 50% heptane). Solid yellow. Mass: 7.1 g, Yield: 75%. Mp 135 ° C.
  • the organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulphate, and concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (20% ethyl acetate, 80% heptane).
  • Tetrabromomethane (1.21 g, 3.8 mmol) is added to a mixture of triphenylphosphine (g70 mg, 3.8 mmol) in ethyl ether (20 ml).
  • a solution of 2- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -prop-2-en-1- ol (300 mg, 1, 2 mmol ) in ethyl ether (2 ml) is added. Stirring is continued for 24 hours, then the reaction medium is treated with water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then concentrated on a rotary evaporator under vacuum.
  • reaction medium is concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C treated with water and ethyl ether. After decantation, the organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C.
  • Example 23 j The experimental protocol is analogous to that followed for Example 23 j applied to 5-iodovaniline and to 6- (1-bromomethyl-vinyl) -1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4- tetrahydro-naphthalene.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (CH2CI2 50% heptane 50%).
  • Example 2 The experimental protocol is analogous to that followed for Example 1 e applied to 3-lodo-5-methoxy-4- [2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl) - allyloxyj-benzaldehyde.
  • the product is purified by flash chromatography on a silica column (CH2CI2 50% heptane 50%). Yellow oil. Mass: 500 mg, Yield: 67%.
  • Example 1 The experimental protocol is analogous to that followed for Example 1 i applied to 3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyI-2-naphthyl) -7-methoxy-3- 2,3-methyl-dihydro-benzofuran-5-carbaldehyde.
  • the product is purified by filtration on silica
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are then combined and washed twice with water, then dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator under vacuum at 40 ° C.
  • the product is then purified by flash chromatography on silica colone (heptane 50%, ethyl acetate 50%)
  • the capsules used are made up of gelatin, titanium oxide and a preservative.
  • This cream will be applied to psoriatic skin 1 to 2 times a day for 30 days.
  • a gel is prepared by carrying out the following formulation:
  • Hydroxypropylcellulose sold by the company Hercules under the name of "KLUCEL HF" 2,000 g
  • This gel will be applied to skin affected by dermatosis or acne-prone skin 1 to 3 times a day for 6 to 12 weeks depending on the severity of the case treated.
  • An antiseborrheic lotion is prepared by mixing the following ingredients: Compound of Example 2 0.030 g
  • This lotion will be applied twice a day to a seborrheic scalp and there is a significant improvement within 2 to 6 weeks.
  • a cosmetic composition is prepared against the harmful effects of the sun by mixing the following ingredients:
  • This composition will be applied daily, it helps to fight against photoinduced aging.
  • This cream will be applied to psoriatic skin 1 to 2 times a day for 30 Days.
  • a topical gel is prepared by mixing the following ingredients:
  • Carboxyvinyl polymer sold under the name “Carbopol 941” by the company “Goodrich” 0.500 g
  • Triethanolamine in aqueous solution at 20% by weight 3,800 g
  • This gel will be applied in the treatment of acne 1 to 3 times a day for 6 to 12 weeks depending on the severity of the case treated.
  • a hair loss and hair regrowth lotion is prepared by mixing the following ingredients: Compound of Example 2 0.05 g
  • This lotion will be applied twice a day for 3 months to a scalp that has suffered a significant hair loss.
  • Disodium salt of ethylene diamine tetracetic acid 0.050 g
  • This cream will be applied to skin affected by dermatosis or acne-prone skin 1 to 3 times a day for 6 to 12 weeks.
  • Sorbitan monolaurate polyoxyethylene containing 20 moles of ethylene oxide sold under the name "Tween 20" by the company
  • Triethanolamine (9g% by weight) 2,500 g Water q.s.p 100,000g
  • This cream will be applied twice a day to skin affected by dermatosis for 30 days.
  • Sorbitan monolaurate polyoxyethylene containing 20 moles of ethylene oxide sold under the name Tween 20 "by the company
  • This cream will be applied 1 time per day, it helps to fight against aging whether it is photoinduced or chronological.

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés hétéroaryles qui présentent comme formule générale (I), ainsi que l'utilisation de ces derniers dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire (affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculaires et ophtalmologiques notamment), ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

DERIVES D'ACIDES BENZOFURANNE-ACRYLIQUES ET LEUR UTILISAΗON COMME MODULATEURS DES RECEPTEURS RXRS OU RARS
j L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés biaromatiques. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des coméopathies.
On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
La présente invention concerne des composés qui peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Z-] représente un atome ou un radical choisi parmi : O, S et NR', 5
X et Y, identiques ou différents, représentent CH ou N, étant entendu que X et Y ne peuvent être simultanément des atomes d'azote,
Ri et R2 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle 0 à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et /ou éventuellement interrompu par un un radical SO, un radical SO2, un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente :
(i) un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkenyle inférieur, un radical alkynyle inférieur, un radical aryle, un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, un radical polyether, un radical cyano ou un radical -O-R7,
R7 ayant la signification donnée ci-après,
(ii) un radical de formule :
O
Rβ ayant la signification donnée ci-après,
ou (iii) un radical de formule :
\ / R l
R'
R et R' ayant la signification donnée ci-après
R4 représente :
(i) un atome d'hydrogène,
(ii) un radical alkyle inférieur,
(iii) un atome d'halogène,
(iv) un radical -OR7,
R7 ayant la signification donnée ci-après,
R5 représente :
(i) un radical de formule :
Figure imgf000004_0001
(ii) un radical de formule
Figure imgf000005_0001
(iii) un radical de formule :
Figure imgf000005_0002
(iv) un radical de formule
Figure imgf000005_0003
(v) un radical de formule
Figure imgf000005_0004
(vi) un radical de formule
Figure imgf000005_0005
Rg, Rg, o et ^1 1 ayant les significations données ci- après,
RQ représente un atome d' hydrogène, un atome d1 halogène, un radical alkyle inférieur ou le radical -OR7,
R7 ayant la signification donnée ci-après,
R7, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué(s), un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, un radical polyether ou un radical acyle inférieur,
Rβ, identique ou différent, représente (a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur,
(b) un radical de formule :
' N '
R et R' ayant la signification donnée ci-après,
(c) un radical -OR-12
(d) un reste de sucre ou d'aminoacide,
Rg, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R-I O et R1 1 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R-I 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s),
R et R', identiques ou différents, représentent des groupements protecteurs de fonctions aminés, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle,
m est égal à 0 ou 1 ,
et les isomères optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, par addition d'un acide, il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels par addition d'une base, il s'agit préférentiellement de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une aminé organique.
Parmi les radicaux alkyle inférieurs, on préfère un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. On peut plus particulièrement citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyie, butyle, tertiobutyle et hexyle. Parmi les radicaux alkenyle inférieurs, on préfère un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons et de préférence les radicaux allyle ou vinyle.
Parmi les radicaux alkynyle inférieurs, on entend un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une à plusieurs triple liaisons. On peut plus particulièrement citer le radical propargyle.
Par radical acyle inférieur, on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, les radicaux acétyle, propionyle ou pivaloyle.
Par groupement protecteur de fonction aminé, on entend les groupements correspondants décrits dans "Protecting groups in organic synthesis" by T.W Greene, Ed. by John Wiiey and Sons (1981 ).
Par radical polyether, on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 atomes d'oxygène ou de soufre, tel que les radicaux méthoxyméthyl éther, méthoxyéthoxyméthyl éther ou méthylthiométhyl éther.
Par radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles.
Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Parmi les radicaux aryle, éventuellement substitués, on préfère un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, une fonction hydroxyle ou fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction aminé éventuellement substituée.
Parmi les radicaux aralkyle, éventuellement substitués, on préfère le radical benzyle ou phénèthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, une fonction hydroxyle ou nitro, ou un groupe méthoxy.
Parmi les restes d'aminoacide, on préfère un reste dérivant par exemple d'au moins un des 20 aminoacides de configuration L ou D constitutifs de protéines de mammifères. Ils sont plus particulièrement choisis parmi les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique.
Parmi les restes de sucre, on préfère un reste dérivant par exemple du glucose, du galactose, du mannose ou de l'acide glucuronique.
Parmi les hétérocycles, on préfère un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C- - CQ OU par un mono- ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Lorsque les radicaux R4 et Rβ représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore. Il en est de même pour les radicaux définis ci-dessus substitués par un ou des atomes d'halogène.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yI]-acrylate d'éthyle,
acide 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylique,
acide [3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-propynoique.
(+)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide (+)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-
2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique
(-)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide (-)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
3-[3-méthyl-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-méthyl-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
3-[3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique. 3-[3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyI-2,3-dihydro- beπzofuran-5-yl]-acrylique
3-[3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle.
acide 3-[3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylique.
3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-6-yl]-acrylate d'éthyle.
acide 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-6-yl]-acrylique.
3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtaien-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique
(E)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enaote de méthyle
(Z)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enoate de méthyle. acide (E)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enoique
3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzo[j ]thiophen-5-yl]-acrylate d'éthyle.
acide 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzo[b]thiophen-5-yl]-acrylique.
3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-méthoxy-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-méthoxy-3-méthyl- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
Λ/-(4-hydroxy-phenyl)-3-[7-methoxy-3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylamide.
acide 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro- /-/-indol-5-yl]-acrylique.
3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- /-/-indol-5-yl]-acrylate de méthyle.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes, les conditions ci-dessous sont respectées :
- R-j et R2 , pris ensemble, forment un cycle aromatique tel que décrit ci- dessus,
- R3 est un hydrogène, un radical alkenyle inférieur, un radical alkyle inférieur ou un radical -OR7
- R4 est un hydrogène,
- R5 est un radical de formule (i) ou (iii),
- Rβ est un hydrogène, - Rg est un radical OR-12.
- X et Y représentent CH,
- Z-] est un atome d'oxygène ou de soufre.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la figure 1 .
Ainsi les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus (figure 1 ) à partir de la cétone (II), par halogénation, par exemple au moyen d'un agent de bromation tel que le brome. Le composé (III) obtenu est ensuite couplé avec le composé (IV), en présence de base telle que le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium. Le dérivé couplé (V) est soumis à l'action d'une phosphine ou d'un phosphonate en présence d'une base pour conduire au composé (VI). Le composé (VI) est cyclisé par action d'un catalyseur métallique comme le diacétate de palladium, en présence d'un donneur d'hydrure comme l'acide formique ou d'un nuclèophile comme le vinyl tributyl étain ou l'acétate de lithium et si nécessaire d'une base. L'adjonction de sels ou de zéolites d'argent comme Ag3PÛ4 et de phosphines chirales comme le Binap permetd'obtenir un seul des énantiomères.
Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent servir de produits de départ pour la fabrication d'autres composés de formule générale (I). Ces produits sont obtenus selon les méthodes classiques de synthèse employées en chimie, telles que celles décrites dans "Advanced Organic Chemistry" de J. March; John Willey and Sons, 1985.
Par exemple, on peut procéder aux modifications fonctionnelles sur le groupe R5 comme indiqué ci-dessous:
acide carboxylique -> ester ester -> acide carboxylique acide -> chlorure d' acide chlorure d' acide - > amide acide -> amide acide -> alcool alcool -> aldéhyde amide ->amine thiol ->thioéther thioéther -> sulfoxyde thioéther -> sulfone acide sulfonique -> ester sulfonique acide sulfonique -> sulfonamide acide sulfinique -> ester sulfinique Lorsque R3 représente le radical -COOH, les composés sont préférentiellement préparés en protégeant R3 par un groupe protecteur de type allylique, benzylique ou tert-butylique.
Le passage à la forme libre peut être effectué : - dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur tel certains complexes de métaux de transition en présence d'une aminé secondaire.
- dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène, au moyen d'un catalyseur tel le palladium sur charbon.
- dans le cas d'un groupe protecteur tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane.
Lorsque R5 représente une fonction alcool les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés aldéhydiques correspondants par action d'un hydrure alcalin, tel le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol), ou par couplage du dérivé halogène correspondant avec un dérivé de l'alcool 3- (tributylétain)allylique.
Lorsque R5 représente une fonction aldéhyde, les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés alcools par oxydation en présence d'oxyde de manganèse, de pyridinium dichromate ou du réactif de Swern.
Lorsque R5 représente une fonction amide les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés carboxyliques correspondants par réaction avec des aminés aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques soit par l'intermédiaire d'un chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou de carbonyldiimidazole.
Certains de ces composés se lient aux récepteurs RXRs, les uns possédant une activité agoniste, les autres une activité antagoniste.
Les propriétés de binding et de transactivation comme agoniste aux récepteurs RXRs sont déterminées par des méthodes connues dans l'art, comme par exemple : MARTIN. B et ail, Skin Pharmacol., 1992, 5, 57-65 ; CAVEY. M. T. et al, Anal. Biochem., 1990, 186, 19-23 ; LEVIN et al, Nature 1992, 355, 359-61 ; ALLENBY et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4 ; ALLENBY et al, J. Biol. Chem., 1994, 269, 16689-95.
L'activité agoniste RXRs est aussi déterminée par le test tel que décrit dans la demande de brevet français n° 95-07301 déposée le 19 juin 1995 par la demanderesse. Ce test comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'un composé qui est un ligand actif d'au moins un récepteur de la superfamille des récepteurs nucléaires stéroïdiens/thyroïdiens autre qu'un ligand spécifique des récepteurs RXRs et pouvant s'hétérodimériser avec les RXRs tel qu'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur cette même partie de la peau du mammifère avant, pendant ou après l'étape (i) une molécule susceptible de présenter une activité agoniste des RXRs, (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être augmentée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule agoniste des récepteurs RXRs.
L'activité antagoniste RXR est évaluée dans le test de transactivation par détermination de la dose (IC50) qui inhibe de 50% l'activité transactivatrice d'un agoniste sélectif RXRα: l'acide 6-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2- naphthylthio)nicotinique (CD 2809) selon le protocole suivant :
Les cellules Hela sont co-transfectées avec un vecteur d'expression codant pour RXRα (p565-RXRα) et un plasmide rapporteur contenant l'élément de réponse 1/2 CRBP II clone en amont du promoteur hétérologue de la thymidine kinase et du gène rapporteur de la chloramphènicolm-acétyl-transfèrase (CAT). Dix-huit heures après co-transfection les cellules sont traitées avec une concentration fixe du CD 2809 et des concentrations croissantes de la molécule à évaluer. Après vingt-quatre heures de traitement le dosage de l'activité CAT est effectué par ELISA. La concentration fixe de CD2809 utilisée est 5 10~8M et correspond à son EC50.
Certains des composés selon l'invention se lient aux récepteurs RARs et présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer research 38, p. 793-801 , 1978). Ces tests montrent les activités de ces composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :
1 ) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation,
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'epidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires,
5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses huileuses et les maladies du collagène,
6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les coméopathies,
7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique,
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,
10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,
1 1 ) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux,
12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite,
13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général,
14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie,
15) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose,
17) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V.. Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1 ,25-dihydroxyvitamine D3. Par antiradicaux libres, on entend par exemple l'α-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chelatants de métaux. Par α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.
La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 % et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones- 3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3- méthyl 1 ,2,4-benzothiadiazine 1 ,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,5-diphényl- imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le β-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,1 1 , 14-tétraynoïque et eicosa-5,8, 1 1-trynoïque, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
EXEMPLES DE COMPOSES
EXEMPLE 1 :
3-[3-(5, 6.7.8-tetrahvdro-5, 5, 8, 8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2, 3-dihvdro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle.
(a) acide 3-iodo-4-hydroxybenzoique.
On additionne goutte à goutte une solution de perchlorate de sodium à 3,6% à un mélange d'acide 4-hydroxybenzoïque (12,75 g, 0,92 mol), de soude (3,7 g, 0,92 mol), d'iodure de sodium (13,85 g, 0,92 mol) dans le méthanol (350 ml), à 0°C. On laisse agiter deux heures à 0°C. On additionne 100 ml d'une solution de thiosulfate de sodium à 10%. Après agitation, on acidifie par de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1 . On extrait par 600 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée deux fois par 400 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Solide blanc. Masse: 28,76 g. Rendement : 100%.Pf: 157°C
RMN 1 H (DMSO, 250 MHz): 6,74 (1 H Ar, d, J=8,4 Hz), 7,71 (1 H Ar, d, J=8,4 Hz), 8,13 (1 H Ar, s), 10,16 (1 H, s), 11 ,12 (1 H, s).
(b) 3-iodo-4-hydroxybenzoate de méthyle.
On chauffe à reflux une solution d'acide 3-iodo-4-hydroxybenzoïque (28,76 g, 0,11 mol) et d'acide sulfurique (6,6 ml) dans le méthanol (160 ml), pendant 6 h. On ajoute 300 ml d'eau et on alcalinise avec du bicarbonate de soude jusqu'à neutralité. On extrait par de l'éther éthylique (600 ml). La phase organique est lavée deux fois avec 400 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (acétate d' éthyle 10 %, CH2CI2 90 %)•
Solide blanc. Masse: 19,1 g, Rendement : 63%. Pf: 133°C
(c) 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtoyl) méthyloxy]-3- iodobenzoate de méthyle.
Une solution de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromoacétonaphtone (9,8 g, 0,032 mol), de 4-hydroxy-3-iodobenzoate de méthyle (8,8 g, 0,032 mol),et de carbonate de potassium (8,5 g, 0,062 mol) dans la méthyléthylcétone (450 ml), est chauffée à reflux pendant 1 jour. On filtre, puis on concentre à l'évaporateur rotatif le milieu réactionnel. On ajoute 500 ml d'eau et 500 ml d'éther éthylique. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée deux fois par 500 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 °C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (acétate d'éthyle 10 %, heptane 90 %).
Solide blanc. Masse: 9,56 g. Rendement : 60%. Pf. 125°C.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,30 (6H, s), 1 ,32 (6H, s), 1 ,71 (4H, s), 3,88 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,70 (1 H Ar, d, J=8,7Hz), 7,43 (1 H Ar, d, J=8,5Hz), 7,74 (1 H Ar, dd, J=2Hz, J=8,5 Hz), 7,93 (1 H Ar, dd, J=8,7,J=2,3 Hz), 7,98 (1 H Ar, d, J=2 Hz), 8,48 (1 H Ar, d, J=2,3 Hz).
(d) 3-iodo-4-[2-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl]-1 -propenylloxy benzoate de méthyle
On additionne en 8 heures à un mélange de 4-[(5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtoyl) méthyloxy]-3-iodobenzoate de méthyle (7,50 g, 14,8 mmol) et de bromure de méthyltryphénylphoshine (7,30 g, 20,42 mmol) dans le THF (80 ml) une solution de méthylate de sodium à 30 % (2,67 g, 14,83 mmol). On agite 18 h à température ambiante. Le mélange est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. On extrait par 90 ml d'éther éthylique et 90 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois par 90 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 70 %, heptane 30 %).
Solide blanc. Masse: 4,71 g, Rendement : 63%. Pf: 126°C
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,29 (6H, s), 1 ,30 (6H, s), 1 ,69 (4H, s), 3,89 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,55 (1 H, s), 5,59 (1 H, s), 6,87 (1 H Ar, d, J=8,7Hz), 7,21 à 7,33 (2H Ar, m), 7,38 (1 H Ar, d, J=1 ,8 Hz), 8,00 (1 H Ar, dd, J=8,7,J=2 Hz), 8,48 (1 H Ar, d, J=2 Hz).
RMN 1 3C (CDCL3, 250 MHz): 31 ,79, 31 ,90, 34,16, 34,33, 34,96, 35,10, 52,09, 70,81 , 85,85, 1 1 1 ,35, 1 12,73, 1 14,05, 123,33, 124,17, 124,46, 126,71 , 129,67, 131 ,45, 131 ,74, 135,23, 141 ,06, 141 ,99, 145,05, 145, 10, 160,67, 165,47.
(e) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-(3-méthyl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-carboxylate de méthyle.
On chauffe à 95°C pendant 4 h un mélange de tributhylamine (2,28 ml, 9,6 mmol), de diacétate de palladium (0,06 g, 0,3 mmol), d'acide formique (0,29 ml, 7,4 mmol) et de 3-lodo-4-[2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-1 - propénylloxy benzoate de méthyle (1 ,37 g, 2,72 mmol) dans l'acétonitrile (25 ml). Le milieu réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. On ajoute 40 ml d'eau et 40 ml d'éther d'éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois par 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à;40°C.
Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 50% heptane 50 %)
Solide blanc. Masse: 630 mg, Rendement: 61 %. Pf: 74°C
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,20 à 1 ,24 (12H, m), 1 ,65 (4H, s), 1 ,73 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,51 (1 H, d, J=8,7 Hz), 4,66 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,87 (1 H Ar, d, J=8,3Hz), 6,96 (1 H Ar, dd, J=8,3,J=2 Hz), 7,19 à 7,24 (2H Ar, m), 7,73 (1 H Ar, d, J=1 ,8 Hz), 7,92 (1 H Ar, dd, J=8,3,J=2 Hz).
RMN 3c (CDCL3, 250 MHz): 26,63, 31 ,99, 32,08, 32,1 1 , 34,18, 35,21 , 35,32, 49,45, 52,04, 87,37, 109,82, 123,31 , 123,98, 124,36, 126,46, 126,85, 131 ,41 , 136,62, 142,56, 143,49, 145,04, 163,91 , 167,19.
(f) acide 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-carboxylique
On agite 5 jours à température ambiante un mélange de 3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-(3-méthyl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxylate de méthyle (510 mg, 1 ,35 mmol), de soude (0,33 g, 7,9 mmol), et d'hydroxyde de lithium (0,33 g, 7,9 mmol). On concentre à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. On rajoute 0 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie le mélange par une solution d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à pH 1. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois par 10 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le solide obtenu est lavé à l'heptane.
Solide blanc. Masse: 400 mg, Rendement : 83%. Pf: 246°C
RMN 1 H (DMSO, 250 MHz): 1 ,20 à 1 ,23 (12H, m), 1 ,64 (4H, s), 1 ,74 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,44 (1 H, d, J=8,7 Hz), 4,66 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,85 (1 H Ar, d, J=7,5Hz), 6,96 (1 H Ar, dd, J=8,3,J=2 Hz), 7, 19 à 7,24 (2H Ar, m), 7,73 (1 H Ar, d, J=1 ,8 Hz), 7,92 (1 H Ar, dd, J=8,3,J=2 Hz).
RMN 13c (DMSO, 250 MHz): 26,26, 31 ,63, 31 ,72, 31 ,75, 33,83, 34,25, 34,96, 35,06, 49, 14, 87,01 , 109,34, 123,36, 123,74, 124,03, 126,41 , 126,52, 131 ,38, 136,25, 142,39, 143,02, 144,60, 163,59, 167,90.
(g) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphthyI)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-méthanol
On additionne goutte à goutte à 0°C 7,7 ml d'une solution 1 M de borane dans le THF, à une solution d'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-3- méthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxylique (1 ,7g, 4,7mol) dans le THF (10 ml). On agite 4 heures à température ambiante puis 2 ml d'une solution de THF et d'eau (1 : 1 ) sont additionnés. Après concentration à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Amorphe jaune. Masse: 1 ,7 g, Rendement : 100%.
RMN δ ppm :
H (CDCI3): 1 ,20 à 1 ,25 (12H, m), 1 ,66 (4H, s), 1 ,72 (3H, s), 3,47 (1 H, s), 4,44 (1 H, d, J=8,8 Hz), 4,59 (2H, s), 4,60 (1 H, d, J=8,8 Hz), 6,84 (1 H Ar, d, J=8Hz), 7,01 (1 H Ar, dd, J=8,3,J=2,3 Hz), 7,05 (1 H Ar, d, J=1 ,8Hz), 7, 17 à 7,22 (3H Ar, m).
3c (CDCI3): 25,86, 31 ,39, 31 ,48, 31 ,51 , 33,55, 33,97, 34,65, 34,75, 49,25, 65,05, 86,02, 109,29, 123,07, 123,45, 123,78, 126, 1 1 , 127,26, 133, 18, 135,93, 142,38, 142,65, 144,27, 159,00.
(h) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carbaldéhyde.
Un mélange d'alcool précedement obtenu (1g, 2,86 mmol), de dichromate de pyridinium 2, 15g, 5,7 mmol) dans le dichlorométhane est agité à température ambiante 3h. Après filtration et concentration à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Huile. Masse: 0,98 g, Rendement: 98%.
RMN δ ppm:
1H (CDCI3): 1,20 à 1,26 (12H, m), 1,67 (4H, s), 1,76 (3H, s), 4,57 (d,1H, J=8,9), 4,73 (d,1H, J=8,9), 6.96 (1H Ar, s), 7,00 (1H Ar, s), 7,20 à 7,25 (2H Ar, m), 7,59 (1H Ar, d, J=1,5Hz), 7,74 (1H Ar, dd, J=8,3 Hz, J=1,8Hz), 9.83 (1H, s).
13c (CDCI3): 26,44, 31,77, 31,87, 31,91, 33,99, 34,39, 34,98, 35,09, 49,04, 87,45, 110,26, 123,74, 124,12, 125,52, 126,75, 130,90, 132,95, 137,68, 141,99, 143,48, 144,94, 155,10, 190,67.
(i) 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
De l'hydrure de sodium à 80% dans l'huile (41 mg, 1,38 mmol), est additionné à un mélange d'aldéhyde precedement obtenu et de triéthylphosphonoacétate (0,27 ml, 1,38 mmol) dans le THF (10ml). Le mélange est agité 4h à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Après séchage la phase organique est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Huile. Masse: 330 mg, Rendement : 69%.
RMN δ ppm:
1H (CDCI3): 1,18 à 1,33 (15H, m), 1,67 (4H, s), 1,73 (3H, s), 4,22 (2H, q,
J=7,1Hz), 4,49 (1H, d, J=8,8Hz), 4,63 (1H, d, J=8,8Hz), 6,24 (1H, d, 15,8Hz), 6,87 (1H Ar, d, J=8,5Hz), 6,99 (1H Ar, dd, J=8,3Hz, J=2,3Hz), 7,21 à 7,24 (3H Ar, m), 7,36 (1H Ar, d, J=8,3Hz), 7,62 (1H Ar, d, J=15,8Hz).
13c (CDCI3): 14,36, 26,34, 31,79, 31,91, 33,99, 34,40, 35,03, 35,14, 49,47, 60,25, 86,93, 110,23, 115,24, 123,79, 124,21, 126,66, 127,83, 129,67, 137,10, 142,32, 143,32, 144,71, 144,86, 161,79, 167,38.
EXEMPLE 2:
Acide 3-13-15.6, 7.8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2.3- dihvdro-benzofuran-5-yl]-acryligue
(a) acide 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique Un mélange de 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate de méthyle (330mg, 0,79 mmol), d'une solution de soude méthanolique 2N (4ml, 7,9 mmol) dans le THF (3ml) est chauffée δheures à 60°C. Le mélange est acidifié à pH 1 par une solution d'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Après séchage la phase organique est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide jaune. Masse : 45 mg, Rendement : 58%. Pf: 160°C.
RMN δ ppm:
1 H (CDCI3): 1 ,21 à 1 ,26 (12H, m), 1 ,67 (4H, s), 1 ,74 (3H, s), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 4,64 (1 H, d, J=8,8Hz), 4,63 (1 H, d, J=8,8Hz), 6,27 (1 H, d, 15,8Hz), 6,88 (1 H Ar, d, J=8,5Hz), 6,99 (1 H Ar, d, J=8,3Hz), 7,21 à 7,24 (3H Ar, m), 7,38 (1 H Ar, d, J=8,3Hz), 7,69 (1 H Ar, d, J=15,8Hz).
3c (CDCI3): 26,35, 31 ,78, 31 ,89, 33,96, 34,38, 35,02, 35,1 1 , 49,43, 86,93, 1 10,27, 1 15,05, 123,74, 124,06, 124,16, 126,65, 127,68, 129,92, 137, 1 1 , 142,26, 143,31 , 144,86, 146,24, 161 ,98, 172,16.
EXEMPLE 3:
Acide r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5.6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-vn-2.3- dihydro-benzofuran-5-yll-propynoique.
a) 5-(2,2dibromovinyl)-3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofurane
Du tétrabromométhane (1 ,22 g, 3,67 mmol) est additionné à un mélange de triphénylphosphine (1 ,93 g, 7,35 mmol) dans le dichloromethane (10 ml), à 0°C. Le mélange est agité à température ambiante 1 h, puis une solution de 3-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5- carbaldéhyde (850 mg, 2,45 mmol) dans le dichloromethane (2 ml) est additionnée à 0°C. L'agitation est poursuivie 2h à température ambiante, puis la suspension est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Huile incolore. Masse: 860 mg, Rendement: 70 %. b) Acide [3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-propynoique
Une solution de butyllithium 1 ,6M (2,35 ml, 3,55 mmol) est additionnée à une solution de 5-(2,2-dibromovinyl)-3-Méthyl-3-(5, 5,8, 8-tetraméthyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofurane (860 mg, 1 ,71 mmol) dans le THF (20ml) à -78°C. L'agitation est poursuivie 1 h à -78°C puis on fait buller du dioxide de carbone pendant 15mn. La température est laissée remonter à température ambiante. La solution est traitée par de l'acétate d'éthyle et par une solution de chlorure d'ammonium, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange heptane/éther éthylique. Solide blanc. Masse: 98 mg. F= 125°C RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,22 à 1 ,25 (12H, d), 1 ,66 (4H, s), 1 ,71 (3H, s), 4,50 (1 H, d, J=8,7 Hz), 4,67 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,64 (1 H Ar, d, J=8,5Hz), 6,94 (1 H Ar, dd), 7, 13 à 7,24 (3H Ar, m), 7,45 (1 H Ar, dd).
EXEMPLE 4: (+)-3-r3-méthyl-3-(5,5.8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-ylj-acrylate d'éthyle
a) (+)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-carboxylate de méthyle.
On chauffe à 60°C pendant 4j un mélange de carbonate de calcium (100 mg, 1 mmol), de diacétate de palladium (10 mg, 0,05 mmol), de formiate de sodium (68 mg, 1 mmol), de 3-iodo-4-[2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-1- propényloxy benzoate de méthyle (250 mg, 05 mmol), de (S)-(-)-2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphtyl (65 mg, 0,1 mmol), et de zeolite d'argent (Aldrich 36,660-9) dans l'acétonitrile (7 ml). Le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. On ajoute de l'eau et de l'éther d'éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice. Solide blanc. Masse: 75 mg, Rendement: 40%. αrj[CHCl3]: +1 16.
La suite de la synthèse est identique à celle du mélange racémique (exemple 1 ).
b) (+)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
αd[CHCI3]: +227.
EXEMPLE 5: Acide (+)-3-r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihvdro-benzofuran-5-yll-acrylique
αd[CHCI ]: +290.
EXEMPLE 6:
(-)-3- 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5.6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-vn-2.3- dihydro-benzofuran-5-yll-acrylate d'éthyle
a) (-)-3-[3-Méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-carboxylate de méthyle.
Le protocole opératoire est le même que celui suivi dans l'exemple 4a en employant le (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 , 1 '-binaphtyl comme ligand du diacétate de palladium. αd[CHCI3]: -145. La suite de la synthèse est identique à celle du mélange racémique (exemple 1 ).
b) (-)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle.
αd[CHCI3]: -238
EXEMPLE 7: Acide (-)-3-r3-méthyl-3-(5.5,8,8-tetraméthyl-5,6,7.8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihvdro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
αd[CHCI3]: -306.
EXEMPLE 8:
3-r3-méthyl-3-(3,5.5.8,8-pentaméthyl-5.6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-2.3- dihydro-benzofuran-5-yll-acrylate d'éthyle
a) 3-lodo-4-[2-oxo-2-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2- yl)-ethoxy]-benzoate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 c appliqué au 3-iodo-4-hydroxybenzoate de méthyle et à la 5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8- pentaméthyl-2-bromoacetonaphtone. Poudre blanche. Rendement: 1.65 g (86%). F=89°C.
1 H NMR (CDCI3) d: 1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1 .70 (4H, s), 2.49 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.19 (1 H Ar, s), 7.30 (1 H Ar, s), 7.37 (1 H Ar, d, J=8 Hz), 7.63 (1 H Ar, s), 7.87 (1 H Ar, d, J=8 Hz).
b) 3-lodo-4-[2-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- allyloxyj-benzoate de méthyle. Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 d appliqué au 3-lodo-4-[2-oxo-2-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- ethoxyj-benzoate de méthyle. Huile incolore. Masse: 3.2 g. Rendement: 40%. 1 H NMR (CDCI3) d: 1.26 (6H, s),1.29 (6H, s), 1.67 (4H, s), 2.29 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.23 (1 H, d, J=1.6 Hz), 5.77 (1 H, d, J=1 .6 Hz), 6.79 (1 H Ar, d, J=8.7Hz), 7.09 (1 H Ar, s), 7.13 (1 H Ar, s), 7.98 (1 H Ar, dd, J=8.7 Hz, J=2.1 Hz), 8.47 (1 H Ar, d, J=2.1 Hz).
c) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-carboxylate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 e appliqué au 3-lodo-4-[2-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-allyloxy]- benzoate de méthyle.
Huile incolore. Masse: 1 g. Rendement: 42%.
1 H NMR (CDCI3) d: 1.24 à 1.28 (12H, m), 1.67 (4H, s), 1.76 (3H, s), 1 .92 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.52 (1 H, d, J=9.1 Hz), 4.81 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.85 (1 H Ar, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1 H Ar, s), 7.32 (1 H Ar, s), 7.65 (1 H Ar, d, J=1 .8 Hz), 7.92 (1 H Ar, dd, J=8.4 Hz, J=1 .8 Hz). 3c NMR (CDCI3) d: 21 .15 (CH3), 29.52 (CH3), 31 .61 (CH3 TTNN), 31 .71 (CH3 TTNN), 31 .88 (CH3 TTNN), 31.95 (CH3 TTNN), 33.72 (C TTNN), 34.07 (C TTNN), 35.14 (CH2 TTNN), 35.22 (CH2 TTNN), 49.28 (C), 51 .82 (OCH3), 85.32 (CH2O), 109.30 (CH Ar), 122.78 (C Ar), 125.14 (CH Ar), 124.36 (CH Ar), 125.96 (CH Ar), 130.77 (CH Ar), 131 .12 (CH Ar), 131.56 (C Ar), 133.53 (C Ar), 138.60 (C Ar), 141 .86 (C Ar), 143.64 (C Ar), 163.67 (C-O Ar), 167.29 (COO).
d) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-carbaldéhyde.
Une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (5,82 ml, 5,82 mmol) est additionnée à 0°C, goutte à goutte à une solution de 3-(5,6,7,8- tetrahydro-3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5- carboxylate de méthyle (1 g, 2,55 mmol) dans le toluène (30 ml). La solution est agitée 1 h à 0°C, puis traitée par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtrée sur celite et reprise dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
Un mélange d'alcool precedement obtenu (1 g, 2,55 mmol), de dichromate de pyridinium (2 g, 5,3 mmol) dans le dichloromethane est agité à température ambiante 4h. Après filtration et concentration à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice. Huile. Masse: 470 mg, Rendement: 51 %.
1 H NMR (CDCI3) d: 1.25 à 1 .27 (12H, m), 1.67 (4H, s), 1.78 (3H, s), 1 .91 (3H, s), 4.56 (1 H, d, J=9.2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (1 H Ar, d, J=8.2 Hz), 7.02 (1 H Ar, s), 7.32 (1 H Ar, s), 7.52 (1 H Ar, d, J=1 .7 Hz), 7.72 (1 H Ar, dd, J=8.2 Hz, J=1 .7 Hz), 9, 82 (1 H, s).
e) 3-[3-méthyl-3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 i appliqué au 3-(5, 6,7, 8-tetrahydro-3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carbaldehyde. Huile incolore. Masse: 320 mg. Rendement: 79%. 1 H NMR (CDCI3) d: 1.25 à 1 .33 (15H, m), 1.68 (4H, s), 1 .76 (3H, s), 1 .94 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (1 H, d, J=9.1 Hz), 4.78 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.23 (1 H, d, J=16 Hz), 6.83 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 7.02 (1 H Ar, s), 7.15 (1 H Ar, s), 7.31 (1 H Ar, d, J=1 .8 Hz), 7.34 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1 H, d, J=16 Hz).
EXEMPLE 9: Acide 3-r3-méthyl-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5.6J,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl')- 2,3-dihydro-benzofuran-5-vP-acrylique. Une solution de 3-[3-Méthyl-3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tetrahydro- naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle (320 mg, 0,74 mmol), d'eau (40 ul) et d' hydroxyde de sodium (240 mg, 6 mmol) dans le THF est chauffée à reflux 24h. Le mélange reactionnel est versé sur un mélange AcOEt/eau, acidifié à pH=1 par une solution d'acide chlorhydrique concentrée, et extrait une fois à l'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de manésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le solide obtenu est cristallisé dans l'heptane. Solide blanc.Masse: 300 mg. Rendement: 100%. Pf: 190°C.
1 H NMR (CDCI3): 1 .24 à 1.27 (12H, m), 1.68 (4H, s), 1.77 (3H, s), 1 .95 (3H, s), 4.50 (1 H, d, J=9.1 Hz), 4.79 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.22 (1 H, d, J=15,9 Hz), 6.85 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 7.03 (1 H Ar, s), 7.17 (1 H Ar, s), 7.31 (1 H Ar, s), 7.37 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=15.9 Hz). 13c NMR (CDC13):21 ,1 , 29,2, 31 ,5, 31 ,7, 31 ,8, 31 ,9, 33,6, 33,9, 35,0, 35,1 , 49,4, 84,8, 109,8, 1 15,7, 123,4, 125,0, 127,4, 129,5, 130,6, 133, 1 , 137, 1 , 138,7, 141 ,7, 143,4, 144,5, 161 ,4, 168,9, 186,4.
EXEMPLE 10: 3-r3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl1-acrylate d'éthyle
a) 3-lodo-4-[2-(naphtalen-2-yl)-2-oxo-ethoxy]-benzoate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 c appliqué à la 2-Bromo-1-naphtalen-2-yl-éthanone et au 4-hydroxy-3-iodobenzoate de méthyle.
Solide beige. Masse: 14,7 g. Rendement: 91 %.
1 H NMR (CDCI3): 3,88 (3H, s), 5,51 (2H, s), 6,77 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,58 à 8,05 (8H Ar, m), 8,48 (1 H Ar, d, J=2,05 Hz).
b) 3-lodo-4-[2-(naphtalen-2-yl)-allyloxy]-benzoate de méthyle Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 d appliqué au 3-lodo-4-[2-(naphtalen-2-yl)-2-oxo-ethoxy)-benzoate de méthyle. Solide jaune. Masse: 2,9 g. Rendement: 20%.
1 H NMR (CDCI3): 3,88 (3H, s), 5, 12 (2H, s), 5,71 (1 H, s), 5,80 (1 H, s), 6,92 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,48 à 7,52 (2H Ar, m), 7,63 (1 H Ar, dd, J=1 ,8 Hz, 8,7 Hz), 7,852 à 7,99 (3H Ar, m), 8,01 (1 H Ar, dd, J=8,7 Hz), 8,48 (1 H Ar, d, J=2,2 Hz).
c) 3-méthyl-3-naphtalen-2-yl-2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxylate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 e appliqué au 3-lodo-4-[2-(naphtalen-2-yl)-allyloxy]-benzoate de méthyle. Huile incolore. Masse: 1 g. Rendement: 48%.
1 H NMR (CDCI3): 1 ,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,62 (1 H, d, J=8,9 Hz), 4,80 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,93 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (1 H, dd, J=2 Hz, J=8,7 Hz), 7,45 à 7,49 (2H, m), 7,71 à 7,73 (2H, m), 7,78 à 7,82 (3H, m), 7,97 (1 H, dd, J=1 ,8 Hz, J=8,5 Hz).
d) 3-méthyl-3-naphtalen-2-yl-2,3-dihydro-benzofuran-5-carbaldéhyde
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 8d appliqué au 3-lodo-4-[2-(naphtalen-2-yl)-allyloxy]-benzoate de méthyle. Huile incolore. Masse: 770 mg. Rendement: 85%.
1 H NMR (CDCI3): 1 ,91 (3H, s), 4,67 (1 H, d, J=9 Hz), 4,85 (1 H, d, J=9 Hz), 7,02 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (1 H, dd, J=2 Hz, J=8,7 Hz), 7,46 à 7,50 (3H, m), 7,60 (1 H, d, J=1 ,7 Hz), 7,74 à 7,82 (4H, m), 8,82 (1 H, s).
d) 3-[3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 i appliqué au 3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-carbaldehyde. Huile incolore. Masse: 320 mg. Rendement: 79%.
1 H NMR (CDCI3): 1 ,28 (3H, t, J=7 Hz), 1 ,88 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 4,59 (1 H, d, J=8,9 Hz), 4,76 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,23 (1 H, d, J=16 Hz), 6,92 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1 H, d, J=1 ,7 Hz), 7,35 à 7,49 (4H, m), 7,61 (1 H, d, J=15,9 Hz), 7,74 à 7,82 (4H, m).
EXEMPLE 11 :
Acide 3-f3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 9 appliqué au 3-[3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-ylj-acrylate d'éthyle. Huile incolore. Masse: 650 mg. Rendement: 97%. F=160°C. 1 H NMR (CDCI3): 1 ,88 (3H, s), 4,59 (1 H, d, J=8,9 Hz), 4,76 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,21 (1 H, d, J=15,9 Hz), 6,92 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,33 à 7,93 (9H, m).
EXEMPLE 12:
3-[3-(8,8-diméthyl-5,6.7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2.3-dihvdro- benzofuran-5-yll-acrylate d'éthyle
a) 4-[2-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2-oxo-ethoxy]-3- iodo-benzoate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 c appliqué à la 5,6,7,8-tétrahydro-8,8-diméthyl-2-bromoacétonaphtone et au 4-hydroxy-3- iodobenzoate de méthyle.
Solide beige. Masse: 18,7 g. Rendement: 64%. F=120°C
1 H NMR (CDCI3): 1.31 (6H, s), 1.66 à 1.71 (2H, m), 1.79 à 1.89 (2H, m), 2.82
(2H, t, J=6.1 Hz), 3.88 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.71 (1 H Ar, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1 H Ar, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1 H Ar, dd, J=1 .7 Hz, J=8.0 Hz), 7.93 (1 H Ar, dd, J=8.8
Hz,J=2.0 Hz), 7.99 (1 H Ar, d, J=1 .7 Hz), 8.47 (1 H Ar, d, J=2.0 Hz). b)4-[2-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-allyloxy]-3-iodo- benzoate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 d appliqué au 4-[2-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2-oxo-ethoxy]-3-iodo- benzoate de méthyle.
Huile incolore. Masse: 1 1 g. Rendement: 59%.
1 H NMR (CDCI3): 1.30 (6H, s), 1.65 à 1.69 (2H, m), 1.77 à 1.86 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.55 (1 H, s), 5.57 (1 H, s), 6.87 (1 H Ar, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1 H Ar, d, J=7.9 Hz), 7.17 (1 H Ar, dd, J=7.9 Hz, J=1.8 Hz), 7.40 (1 H Ar, d, J=1.8 Hz), 7.99 (1 H Ar, dd, J=8.6 Hz, J=2.1 Hz), 8.47 (1 H Ar, d, J=2.1 Hz).
c) 3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carboxylate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 e appliqué au 4-[2-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-allyloxy]-3-iodo-benzoate de méthyle Huile jaune. Masse: 4,2 g. Rendement: 52%.
1 H NMR (CDCI3): 1.22 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.62 à 1.66 (2H, m), 1 .75 (3H, s), 1 .77 à 1.83 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.3Hz), 3.84 (3H, s), 4.54 (1 H, d, J=8.8 Hz), 4.66 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (1 H Ar, d, J=8.5 Hz), 6.9 à 7.00 (2H Ar, m), 7.25 (1 H Ar, d, J=1 .8 Hz), 7.72 (1 H Ar, d, J=1.8 Hz), 7.93 (1 H Ar, dd, J=8.4,J=1.9 Hz). 13c NMR (CDCI3) d:.19.61 (CH2), 26.41 (CH3), 30.26 (CH2 TTNN), 31.84 and 31 .87 (CH3 TTNN), 34.00 (C TTNN), 39.25 (CH2 TTNN), 49.33 (C), 57.76 (OCH3), 87.19 (CH20), 109.62 (CH Ar), 123.20 (C Ar), 123.51 (CH Ar), 124.32 (CH Ar), 126.13 (CH Ar), 129.20 (CH Ar), 131.23 (CH Ar), 134.70 (C Ar), 136.44 (C Ar), 142.92 (C Ar), 145.88 (C Ar), 163.68 (C-O Ar), 166.89 (COO).
d) 3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carbaldehyde. Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 8d appliqué au 3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carboxylate de méthyle.
Huile incolore. Masse: 1 ,7 g. Rendement: 93%.
1 H NMR (CDCI3): 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.62 à 1.67 (2H, m), 1.76 (3H, s),
1 .76 à 1.83 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.2Hz), 4.58 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.72 (1 H, d,
J=8.9 Hz), 6.91 à 7,01 (3H Ar.m), 7.24 (1 H Ar, d, J=1 .8 Hz), 7.57 (1 H Ar, d, J=1 .7
Hz), 7.74 (1 H Ar, dd, J=1.8 Hz, J=8.3 Hz), 9.82 (1 H, s).
e) 3-[3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 i appliqué au 3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carbaldehyde.
Huile incolore. Masse: 1 ,97 g. Rendement: 95%.
1 H NMR (CDCI3): 1.22 à 1.33 (9H, m), 1.62 à 1.67 (2H, m), 1 .74 (3H, s), 1 .74 à
1.81 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.4Hz), 4,21 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.50 (1 H, d, J=8.7 Hz), 4.62 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.23 (1 H, d, J=15.9 Hz), 6.88 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz),
6.96 à 7,01 (2H Ar.m), 7.20 (1 H Ar, d, J=1.8 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.36 (1 H Ar, dd,
J=1 .8 Hz, J=8.3 Hz), 7.61 (1 H Ar, d, J=15.9 Hz). 3c NMR (CDCI3): 14.3, 19.6, 26.3, 30.3, 31.9, 34.0, 39.2, 49.5, 60.3, 87.0,
110.2, 115.2, 123.6, 124.4, 127.9, 129.2, 129.7, 134.8, 137.1 , 142.9, 144.7, 145.9, 161.7, 167.4.
EXEMPLE 13:
Acide 3-[3-(8.8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-vn-3-méthyl-2.3-dihvdro- benzofuran-5-yll-acrylique Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 9 appliqué 3- [3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle. Solide blanc. Masse: 650 mg. Rendement: 97%. F=160°C. 1 H NMR (CDCI3): 0.98 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1 .38 à 1 .43 (2H, m), 1 .51 (3H, s), 1.51 à 1 .57 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.27 (1 H, d, J=8.7 Hz), 4.38 (1 H, d, J=8.7 Hz), 5.97 (1 H, d, J=15.9 Hz), 6.63 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 6.68 à 6.77 (2H Ar, m), 6.97 (1 H Ar, d, J=1.6 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J=1.7 Hz, J=8.3 Hz), 7.33 (1 H Ar, d, J=15.9 Hz).
13c NMR (CDCI3): 20.1 , 26.8, 30.1 , 32.3, 34.4, 30.7, 49.9, 87.5, 110.8, 114.7, 124.0, 124.5, 124.8, 127.9, 129.7, 130.6, 135.2, 137.7, 143.2, 146.3, 147.5, 162.6, 173.5.
EXEMPLE 14:
3- 3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihvdro- benzofuran-5-yll-acrylate d'éthyle.
a) 5,6,7,8-tétrahydro-3-bromo-5,5-diméthyl-2-bromoacétonaphtone
Une solution de bromure de bromoacétyle (24,7 g, 0,28 mol) dans 200 ml de CH2CI2 est additionnée goutte à goutte à une solution de chlorure d'aluminium (51 ,5 g, 0,39 mol) dans 100 ml de CH2CI2 à 0°C. Le mélange est agité 1 h à 0°C, puis une solution de 5,6,7,8-tétrahydro-3-bromo-5,5-diméthyl-2-acétonaphtone (60 g, 0,25 mol) dans le CH2CI2 (100 ml) est additionnée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 2h puis le mélange est versé sur de l'eau et de la glace et extrait au CH2CI2. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide. Huile grise. Masse: 90 g. Rendement: quantitatif. H NMR (CDCI3): 1.28 (6H, s), 1 .63 à 1 .68 (2H, m), 1.76 à 1.84 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.72 (1 H Ar, d, J=8.6 Hz), 7.24 (1 H Ar, s), 7.53 (1 H Ar, s), 7.97 (1 H Ar, dd, J=2.0, Hz, J=8.6 Hz), 8.44 (1 H Ar, d, J=2.0 Hz).
b) 4-[2-(3-bromo-5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2-oxo- ethoxy]-3-iodo-benzoate de méthyle Le protocole-expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 c appliqué à la 5,6,7,8-tétrahydro-3-bromo-5,5-diméthyl-2-bromoacétonaphtone et au 4- hydroxy-3-iodobenzoate de méthyle.
Solide jaune. Masse: 20 g. Rendement: 26%. F=142°C.
1 H NMR (CDCI3): 1.28 (6H, s), 1.63 à 1.68 (2H, m), 1.76 à 1.84 (2H, m), 2.73
(2H, t, J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.72 (1 H Ar, d, J=8.6 Hz), 7.24 (1 H Ar, s), 7.53 (1 H Ar, s), 7.97 (1 H Ar, dd, J=2.0, Hz, J=8.6 Hz), 8.44 (1 H Ar, d, J=2.0
Hz).
c) 4-[2-(3-bromo-5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-allyloxy]-3- iodo-benzoate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 d appliqué au 4-[2-(3-bromo-5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2-oxo-ethoxy]-3- iodo-benzoate de méthyle.
Solide jaune. Masse: 5,6 g. Rendement: 32%. F=108°C.
1 H NMR (CDCI3): 1 .28 (6H, s), 1 .62 à 1 .66 (2H, m), 1 .77 à 1.81 (2H, m), 2.69
(2H, t, J=6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.28 (1 H, s), 5.70 (1 H, s), 6.87 (1 H Ar, d, J=8.7 Hz), 6.98 (1 H Ar, s), 7.49 (1 H Ar, s), 7.98 (1 H Ar, dd, J=2.0 Hz, J=8.7
Hz), 8.45 (1 H Ar, d, J=2.0 Hz).
d) 3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carboxylate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 e appliqué au 4-[2-(3-bromo-5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-allyloxy]-3-iodo- benzoate de méthyle en doublant les équivalents molaire de tributylamine et d'acide formique. Huile jaune. Masse: 4,2 g. Rendement: 52%.
1 H NMR (CDCI3): 1.18 (6H, s), 1 .55 à 1 .59 (2H, m), 1 .66 (3H, s), 1.69 à 1 .74 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.44 (1 H, d, J=8.8 Hz), 4.61 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (1 H Ar, d, J=8.4 Hz), 6.91 (1 H Ar, s), 7.01 (1 H Ar, dd, J=2.2 Hz, J=8.3 Hz), 7.23 à 7.27 (2H Ar, m), 7.74 (1 H Ar, d, J=2.2 Hz), 7.93 (1 H Ar, dd, J=8.4, J=2.2 Hz).
e) 3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carbaldehyde.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 8d appliqué au 3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carboxylate de méthyle.
Huile incolore. Masse: 400 mg. Rendement: 62%.
1 H NMR (CDCI3): 1 H NMR (CDCI3): 1.18 (3H, s), 1 .19 (3H, s), 1.53 à 1 .58 (2H, m), 1 .67 (3H, s), 1.67 à 1 .74 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.48 (1 H, d, J=9 Hz), 4.66 (1 H, d, J=9 Hz), 6.76 à 6.96 (3H, m), 6.18 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 7.51 (1 H Ar, d, J=1.8 Hz), 7.65 (1 H Ar, dd, J=1.8 Hz, J=8.3 Hz), 9.75 (1 H, s).
f) 3-[3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 i appliqué au 3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-carbaldehyde.
Huile incolore. Masse: 400 mg. Rendement: 78%.
1 H NMR (CDCI3): 1 .26 à 1 .33 (9H, s), 1.62 à 1.66 (2H, m), 1.72 (3H, s), 1 .76 à 1 .79 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7 Hz), 4.48 (1 H, d, J=8.8 Hz),
4.65 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.24 (1 H, d, J=15.9 Hz), 6.72 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 6.85
(1 H Ar, s), 7.01 (1 H Ar, d), 7.20 à 7.27 (2H Ar, m), 7.35 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.61
(1 H, d, J=15.9 Hz).
EXEMPLE 15:
Acide 3-r3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihvdro- benzofuran-5-yll-acrylique. Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 9 appliqué au
3-[3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3- dihydrobenzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle.
Solide blanc. Masse: 160 mg. Rendement: 43%. F=142°C.
1 H NMR (CDCI3): 1.26 (6H, s), 1.62 à 1.66 (2H, m), 1.73 (3H, s), 1.72 à 1.79 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.49 (1 H, d, J=8.8 Hz), 4.66 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.25
(1 H, d, J=15.9 Hz), 6.88 (1 H Ar, d, J=8.3 Hz), 6.94 (1 H Ar, s), 7.02 (1 H Ar, d),
7.25 à 7.28 (2H Ar, m), 7.38 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1 H, d, J=15.9 Hz).
EXEMPLE 16:
3-r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6.7.8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihvdro- benzofuran-6-vπ-acrylate d'éthyle.
a) Acide 4-lodo-3-hydroybenzoïque.
On additionne goutte à goutte une solution de perchlorate de sodium à 3,6% à un mélange d' acide 4-hydroxybenzoïque (2,55 g, 18,5 mmol), de soude (0,74 g, 18,5 mmol), d' iodure de sodium (2,77 g, 18,5 mmol) dans le méthanol (50 ml), à 0°C. On laisse agiter deux heures à 0°C. On additionne 20 ml d'une solution de thiosulfate de sodium à 10%. Après agitation, on acidifie par de l'acide chlorydrique jusqu'à pH 1 . On extrait par 100 ml d' ether éthylique. La phase organique est lavée deux fois par 80 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Solide blanc. Masse:2,71 g, Rendement: quantitatif. Pf: 178-185°C
RMN 1 H (DMSO, 250 MHz): 7,13 (1 H Ar, dd, J=1 ,08 Hz, J=7,55Hz), 7,41 (1 H Ar, d, J=1 ,08 Hz), 7,76 (1 H Ar, d, J=7,55 Hz), 10,71 (1 H, s), 12,96 (1 H, s).
b) 4-lodo-3-hydroybenzoate de méthyle.
On chauffe à reflux une solution d'acide 4-iodo 3-hydroxybenzoïque (2,71 g, 10 mmol) et d'acide sulfurique (0,7 ml) dans le méthanol (17 ml), pendant 6 h. On ajoute 20 ml d'eau et on alcalinise avec du bicarbonate de soude jusqu'à neutralité. On. extrait par de l'éther éthylique (60 ml). La phase organique est lavée par deux fois 30 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (acétate d' éthyle 50 %, heptane 50 %).
Solide blanc. Masse: 2g. Rendement: 72%. Pf: 164°C
RMN 1 H (CDCI3, 250 MHz): 3,91 ( 3H, s), 5,70 (1 H,s), 7,33 (1 H Ar, d, J=8, 16Hz), 7,64 (1 H Ar, s), 7,75 (1 H Ar, d, J=8,16 Hz).
c) 4-lodo-3-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- ethoxyj-benzoate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 c appliqué à la 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromoacétonaphtone et au 3-hydroxy-
4-iodobenzoate de méthylee.
Solide blanc. Masse: 1 ,69 g, Rendement: 81 %. F: 124°C
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,31 (6H, s), 1 ,32 (6H, s), 1 ,71 (4H, s), 3,88 (3H, s),
5,42 (2H, s), 7,35 à 7,41 (2H Ar, m), 7,43 (1 H Ar, d, J=8,25 Hz), 7,74 (1 H Ar, dd, J=8,25,J=2,5 Hz), 7,90 (1 H Ar, d, J=7,5 Hz)7,98 (1 H Ar, d, J=2,5 Hz).
d)4-lodo-3-[2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-πaphtalen-2-yl)- allyloxyj-benzoate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 d appliqué au 4-lodo-3-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- ethoxyj-benzoate de méthyle. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 60 %, heptane 40 %). Solide blanc. Masse: 0,69 g, Rendement: 42%. Pf: 53°C RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,29 (6H, s), 1 ,30 (6H, s), 1 ,69 (4H, s), 3,91 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,20 à 7,41 (4 H Ar, m), 7,50 (1 H Ar, d, J=1 ,15 Hz), 7,87 (1 H Ar, d, J=8,00). RMN 3c (CDCL3, 250 MHz): 31,34, 31,44, 33,71, 33,88, 34,55, 34,69, 51,86, 70,47, 92,84, 112,25, 113,66, 123,01, 123,06, 123,89, 131,08, 135,05, 139,12, 142,01, 144,53, 156,85, 166,05.
e) 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-6-carboxylate de méthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1e appliqué au 4-lodo-3-[2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-allyloxy]- benzoate de méthyle.
Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2
60% heptane 40 %)
Solide blanc. Masse: 330 mg, Rendement: 68%. Pf: 121 °C
RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,25 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,73 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=8,75 Hz), 4,62 (1H, d, J=8,75 Hz), 7,00
(1H, dd, J=2 Hz, J=8,25 Hz), 7,09 (1H Ar, d, J=8 Hz), 7,18 à 7,24 (2 H Ar, m),
7,52 (1H Ar, s), 7,63 (1H Ar, d, J=8,00 Hz). RMN 13c (CDCL3, 250 MHz): 26,16, 31,77, 31,87, 33,96, 34,37, 35,01, 35,10,
49,79, 52,09, 86,48, 110,82, 122,84, 123,67, 123,93, 124,30, 126,60, 130,56, 141,35, 142,15, 143,32, 144,88, 150,80, 166,97.
f) 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-6-carbaldehyde.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 8d appliqué au 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-6-carboxylate de méthyle.
Huile incolore. Masse: 1,25 g, Rendement: 90%.
RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,20 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,26 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,75 (3H, s), 4,51 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,66 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,1
Hz, J=8,3 Hz), 7,16 à 7,25 (3H Ar, m), 7,36 (1 H Ar, d, J=1,3 Hz), 7,44 (1H Ar, dd,
J=1,3Hz, J=7,6Hz). g) 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-6-yl]-acrylate d'éthyle.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 i appliqué au 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-6-carbaldehyde. Huile incolore. Masse: 1 ,4 g. Rendement: 94%.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,21 (3H, s), 1 ,23 (3H, s), 1 ,26 (6H, s), 1 ,34 (3H, t, J=7, 1 Hz), 1 ,66 (4H, s), 1 ,73 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=7, 1 Hz), 4,47 (1 H, d, J=8,7 Hz), 4,61 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,39 (1 H, d, J=16 Hz), 6,98 à 7,06 (4H Ar, m), 7,19 à 7,25 (2H Ar, m), 7,66 (1 H, d, J=16 Hz) 9,95 (1 H, s).
EXEMPLE 17: Acide 3-r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5.6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-vn-2.3- dihydro-benzofuran-6-vn-acrylique.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 9 appliqué 3- [3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-6-yl]-acrylate d'éthyle.
Solide blanc. Masse: 1 ,05 g. Rendement: 80%. F=190°C.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,22 (3H, s), 1 ,23 (3H, s), 1 ,26 (6H, s), 1 ,66 (4H, s), 1 ,73 (3H, s), 4,48 (1 H, d, J=8,7 Hz), 4,62 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,42 (1 H, d, J=16 Hz), 6,98 à 7,09 (4H Ar, m), 7,20 à 7,25 (2H Ar, m), 7,78 (1 H, d, J=16 Hz).
EXEMPLE 18:
3-r3-allyl-3-(5.5,8,8-tetraméthyl-5.6.7.8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihvdro- benzofuran-5-yll-acrylate d'éthyle
a) 3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-carboxylate de méthyle On chauffe à 70°C pendant 8j un mélange, de diacétate de palladium (345 mg, 0,46 mmol), de tributylvinyl étain (1 ,3 ml, 4,56 mmol), de tributylamine (675 ul, 4,56 mmol) et de 3-lodo-4-[2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-1 - propényloxy benzoate de méthyle (2,3 g, 4,56 mmol) dans l'acétonitrile (50 ml) en rajoutant du tributyl vinyl étain (0,8ml) toutes les 24 h. Le milieu reactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, traité par de l'eau et de l'éther d'éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois par 40 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 70% heptane 30 %)
Huile incolore. Masse: 1 , 13g. Rendement 61 %.
RMN H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,22 à 1 ,26 (12H, m), 1 ,69 (4H, s), 2,88 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,63 (1 H, d, J=9 Hz), 4,69 (1 H, d, J=9 Hz), 5,03 (1 H, s), 5,08 (1 H, d, J=5,4), 5,58 (1 H, m), 6,84 à 6,90 (2H Ar, m), 7,20 à 7,24 (2H Ar, m), 7,91 (1 H Ar, d, J=1 ,9Hz), 7,93 (1 H Ar, dd, J=1 ,8Hz, J=8,3Hz).
b) 3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-carbaldéhyde
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 8d appliqué au 3-[3-Allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-carboxylate de méthyle. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (AcOEt 10% heptane 90 %). Huile incolore. Masse: 670 mg, Rendement: 39%.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,22 à 1 ,26 (12H, m), 1 ,67 (4H, s), 2,88 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,68 (1 H, d, J=9, 1 Hz), 4,73 (1 H, d, J=9,1 Hz), 5,04 (1 H, s), 5,08 (1 H, s), 5,57 (1 H, m), 6,93 à 7,01 (2H Ar, m), 7,21 à 7,25 (2H Ar, m), 7,64 (1 H Ar, d, J=1 ,7Hz), 7,25 (1 H Ar, dd, J=1 ,8Hz, J=8,3Hz), 9,87 (1 H, s).
c) 3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyl Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 i appliqué au 3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-carbaldéhyde. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (AcOEt 80% heptane 80 %) Huile incolore. Masse: 790 mg, Rendement: 99%.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 , 18 à 1 ,34 (15H, m), 1 ,67 (4H, s), 2,86 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 4,58 (1 H, d, J=9 Hz), 4,64 (1 H, d, J=9 Hz), 5,03 (1 H, s), 5,08 (1 H, d, J=3 Hz), 5,80 (1 H, m), 6,25 (1 H, d, 15,9Hz), 6,85 (1 H Ar, d, J=8,3Hz), 7,00 (1 H Ar, dd, J=2Hz, J=8,3Hz), 7,21 à 7,27 (3H Ar, m), 7,37 (1 H Ar, dd, J=1 ,8Hz, J=8,3Hz), 7,67 (1 H Ar, d, J=15,8Hz).
EXEMPLE 19:
Acide 3-r3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-2.3- dihvdro-benzofuran-5-vπ-acrylique
Une solution de 3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2- yl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle (790 mg, 1 ,78 mmol) et d'hydroxyde de sodium (720 mg, 17,8 mmol) dans le THF (20 ml) est chauffée 24h. à reflux. Le mélange est traité à l'eau et à l'acétate d'éthyle, acidifié par une solution d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à pH 1 . Après décantation, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le solide obtenu est lavé à l'heptane. Solide blanc. Masse: 596 mg, Rendement: 80%. F=170°C.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,23 à 1 ,26 (12H, m), 1 ,67 (4H, s), 2,87 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,60 (1 H, d, J=9 Hz), 4,66 (1 H, d, J=9 Hz), 5,04 (1 H, s), 5,08 (1 H, d, J=3 Hz), 5,58 (1 H, m), 6,25 (1 H, d, 15,8Hz), 6,87 (1 H Ar, d, J=8,3Hz), 7,00 (1 H Ar, d, J=8,3Hz), 7,22 à 7,29 (3H Ar, m), 7,40 (1 H Ar, d, J=8,3Hz), 7,73 (1 H, d, J=15,8Hz).
EXEMPLE 20: (E)-3-r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-vπ-but-2-enaote de méthyle
a) 1-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-éthanone
Une solution de méthyllithium 1 ,6M dans l'éther éthylique (3,4 ml, 5,4 mmol) est additionnée à une solution d'acide 3-Méthyl-3-(5, 5,8, 8-tetraméthyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-carboxylique (exemple 2) (900 mg , 4,47 mmol) dans le THF (50ml) à -20°C. Le mélange est agité 4 h à -20°C puis est coulé sur de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Huile incolore. Masse: 880 mg, Rendement: 98%.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,21 (3H, s), 1 ,24 (3H, s), 1 ,26 (6H, s), 1 ,66 (4H, s), 1 ,75 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,53 (1 H, d, J=8,8 Hz), 4,68 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,90 (1 H Ar, d, J=8,3 Hz), 6,98 (1 H Ar, dd, J=8,3 Hz,J=2 Hz), 7,20 à 7,25 (2H Ar, m), 7,69 (1 H Ar, d, J=1 ,8 Hz), 7,86 (1 H Ar, dd, J=8,3 Hz, J=2 Hz). RMN 13c (CDCL3, 250 Mhz): 26,5,, 31 ,8, 31 ,9, 34,0, 35,0, 35,1 , 49,25, 87,3, 109,6, 123,8, 124,2, 125,0, 126,7, 130,6, 131 ,2, 136,8, 142,2, 143,4, 144,9, 163,9, 196,7.
b) (E)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enaote de méthyle.
Une solution de BuLi dans l'hexane 2,5 M (1 ,74, 4,3 mmol) est additionnée goutte à goutte à une solution de diisopropylamine (639 ul, 4,6 mmol), dans le THF (10ml) à -0°C. Le mélange est agité 15 mn à -0°C, puis le méthyl (triméthylsilyl)acétate (850 ul, 5,2 mmol) est additionné à -78°C. Le mélange est agité 15 mn à -78°C puis une solution de 1 -[3-Méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-ethanone (880 mg, 2,43 mmol) dans le THF (5 ml) est additionné à -78°C. Le milieu reactionnel est agité 1 h, à -78°C puis traité par de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Après décantation la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (AcOEt 3%, heptane 97%). Huile incolore. Masse: 460 mg, Rendement: 44%.
RMN 1 H (DMSO, 250 MHz): 1 ,17 (6H, s), 1 ,20 (6H, s), 1 ,60 (4H, s), 1 ,71 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,47 (1 H, d, J=8,9 Hz), 4,63 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,12 (1 H, s), 6,8g (1 H Ar, d, J=9,2 Hz), 7,01 (1 H Ar, dd), 7,20 à 7,26 (2H Ar, m), 7,43 à 7,46 (2H Ar, m).
EXEMPLE 21 :
(Z)-3-r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5.6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enoate de méthyle.
L'isomère (Z) est séparé de l'isomère (E) lors de la chromatographie flash sur colonne de silice (AcOEt 3%, heptane 97%). Huile incolore. Masse: 130 mg, Rendement: 12%. RMN 1 H (DMSO, 250 MHz): 1 , 16 (3H, s), 1 , 17 (3H, s), 1 ,20 (6H, s), 1 ,60 (4H, s), 1 ,67 (3H, s), 2, 14 (3H, d, J=1 ,2 Hz), 3,41 (3H, s), 4,46 (1 H, d, J=8,8 Hz), 4,59 (1 H, d, J=8,8 Hz), 5,88 (1 H, d, J=1 ,2 Hz), 6,82 (1 H Ar, d, J=8,1 Hz), 7,00 à 7, 10 (3H Ar, m), 7, 18 (1 H Ar, d, J=2,1 Hz), 7,24 (1 H Ar, d, J=8,3 Hz).
EXEMPLE 22:
Acide (E)-3-r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5.6,7.8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl - 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enoique
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 9 appliqué au (E)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enaote de méthyle. Solide blanc. Masse: 370 mg. Rendement: 88%. F=1 10°C. RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,21 (3H, s), 1 ,24 (3H, s), 1 ,26 (6H, s), 1 ,67 (4H, s), 1 ,74 (3H, s), -2,56 (3H, d, J=1 Hz), 4,48 (1 H, d, J=8,7 Hz), 4,60 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,10 (1 H, d, J=1 Hz), 6,87 (1 H Ar, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1 H Ar, dd, J=2,1 Hz, J=8,3 Hz), 7,20 à 7,22 (2H Ar, m), 7,39 (1 H Ar, dd, J=2Hz, J=7,5 Hz). RMN 13c (CDCL3, 250 Mhz): 18,0, 26,1 , 31 ,5, 31 ,6, 33,7, 34,1 , 34,7, 34,8, 49,4, 86,6, 109,5, 113,8, 122,3, 123,5, 124,0, 126,4, 127,0, 134,5, 136,2, 142,1 , 143,0, 144,6, 158,2, 160,9, 171 ,7.
EXEMPLE 23 3- 3-méthyl-3-(5.5,8,8-tetraméthyl-5,6,7.8-tetrahvdro-naphtalen-2-vn-2.3-dihvdro- benzof£>1thiophen-5-yll-acrylate d'éthyle.
a) 4-hydroxy-3-nitrobenzoate de méthyle.
Une solution d'acide 4-hydroxy-3-nitrobenzoïque (10 g, 54,6 mmol) et d'acide sulfurique concentré (1 ,8 ml) dans le méthanol (90 ml) est chauffée à reflux pendant 8 h. Le milieu reactionnel est traité par une solution de bicarbonate de soude. Après extraction à l'éther éthylique. La phase organique est lavée par deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
Solide jaune. Masse: 10,8 g, Rendement: 100%. F=74°C.
b) 4-Diméthylthiocarbamoyloxy-3-nitrobenzoate de méthyle.
Du NaH à 80% (1 ,98g, 65,52 mmol) est additionné à une solution 4-hydroxy-3- nitrobenzoate de méthyle (10,5g, 53,25 mmol) dans le DMF (50ml) à 0°C. L'agitation est poursuivie pendant 30 mn puis une solution de chlorure de diméthylthiocarbamoyle (8,56g, 69,2 mmol) dans le DMF (50 ml) est additionnée goutte à goutte à 0°C. Le mélange est agité 24h à température ambiante, traité par une solution aqueuse de NH4C1 et de l'éther éthylique. La phase organique est lavée par deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (acétate d'éthyle 30 %, heptane 70 %). Solide blanc. Masse: 10,6 g, Rendement: 70%. F=99°C.
c) 4-Diméthylcarbamoylsulfanyl-3-nitrobenzoate de méthyle.
Le 4-Diméthylthiocarbamoyloxy-3-nitrobenzoate de méthyle (10,6g, 37,3 mmol) est chauffé à 180°C pendant 15 mn.
Solide jaune. Masse: 10,6 g, Rendement: 100%. F=7g°C.
d) 3-amino-4-diméthylcarbamoylsulfanyl-benzoate de méthyle.
Une solution d'acide chlorhydrique concentrée est additionnée goutte à goutte à 0°C sur un mélange de fer (12,7 g) et de 4-Diméthylthiocarbamoyloxy-3-nitro- benzoate de méthyle (10,6g, 37,3 mmol) dans l'éthanol à 0°C. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante 5h, puis traité par une solution de bicarbonate de soude. Après extraction au dichloromethane, la phase organique est lavée par deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (acétate d'éthyle 50 %, heptane 50 %). Solide jaune. Masse: 7, 1 g, Rendement: 75%. F=135°C.
e) 4-diméthylcarbamoylsulfanyl-3-iodo-benzoate de méthyle.
Une solution de 3-Amino-4-diméthylcarbamoylsulfanylbenzoate de méthyle (5,08 g, 23,5 mmol) d'isopentyl nitrite ( 16,2 ml) dans le diiodométhane (138 ml) est chauffé à 70°C pendant 2h. Le diiodométhane est distillé à 10-1 Atm.; puis le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 90 %, heptane 10 %). Solide jaune. Masse: 3,45 g, Rendement: 43%. F=72°C.
f) 3-lodo-4-mercaptobenzoate de méthyle. Un mélange de 4-diméthylcarbamoylsulfanyl-3-iodobenzoate de méthyle (3,9g, 16,6 mmol), de carbonate de potassium (2g, ) dans le méthanol est agité 12 h à température ambiante. Le mélange est traité par une solution d'acide chlorhydrique concentré qsp pH=1. Après extraction au dichloromethane, la phase organique est lavée par deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Solide jaune. Masse: 2,7 g, Rendement: 100%. F=52°C.
g) 2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-acrylate de méthyle.
Du NaH à 75% (45 mg, 1 ,4 mmol) est additionné à une solution d'acide 2- (5,5,8,8-Tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-acrylique (300 mg, 1 , 16 mmol) {Synthèse décrite dans le brevet WO 9206948} dans le DMF (10ml). L'agitation est poursuivie pendant 1 h. à température ambiante, puis du iodomethane (87 ul, 1 ,4 mmol) est additionnée goutte à goutte. Le mélange est agité 1 h. à température ambiante, traité par de l'eau et de l'éther éthylique. La phase organique est lavée par deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (acétate d'éthyle 20 %, heptane 80 %).
Solide jaune. Masse: 45 mg, Rendement: 95%. RMN H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,28 (6H, s), 1 ,29 (6H, s), 1 ,69 (4H, s), 3,82 (3H, s), 5,87 (1 H, d, J=1 ,3 Hz), 6,30 (1 H, d, J=1 ,3 Hz), 7,21 (1 H Ar, dd, J=2 Hz, J=8 Hz), 7,29 (1 H Ar, d, J=8 Hz), 7,35 (1 H Ar, d, J=2 Hz).
h) 2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-prop-2-en-1-ol
Une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (2,78 ml, 2,78 mmol) est additionnée à 78°C, goutte à goutte à une solution de 2-(5,5,8,8- Tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-acrylate de méthyle (310 mg, 1 ,14 mmol) dans le dichloromethane (3 ml). La solution est agitée 1 h à 0°C, puis traité par une solution de tartrate double de sodium et filtré sur silice. Huile incolore. Rendement: 65%.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,28 (6H, s), 1 ,30 (6H, s), 1 ,77 (4H, s), 4,53 (2H, d, J=5,4Hz), 5,29 (1 H, s), 5,43 (1 H, s), 7,21 (1 H Ar, dd, J=1 ,9Hz, J=8,2Hz), 7,29 (1 H Ar, d, J=8,2Hz), 7,38 (1 H Ar, d, J=1 ,9Hz).
i) 6-(1-bromométhyl-vinyl)-1 , 1 ,4,4-tetraméthyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphtalene
Du tétrabromomethane (1 ,21 g, 3,8 mmol) est additionné à un mélange de triphénylphosphine (g70 mg, 3,8 mmol) dans l'éther éthylique (20 ml). Une solution de 2-(5,5,8,8-Tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-prop-2-en-1- ol (300 mg, 1 ,2 mmol) dans l'éther éthylique (2 ml) est additionnée. L'agitation est poursuivie 24h, puis le milieu reactionnel est traité par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide. L'huile obtenue est reprise dans l'heptane et filtrée sur silice. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide. Huile jaune. Rendement: quantitatif. RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,28 (6H, s), 1 ,31 (6H, s), 1 ,78 (4H, s), 4,37 (2H, s), 5,44 (1 H, s), 5,55 (1 H, s), 7,23 à 7,28 (2H Ar, m), 7,44 (1 H Ar, s).
j) 3-lodo-4-[2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- allylsulfanylj-benzoate de méthyle.
Du NaH à 75% (1 15 mg, 3,58 mmol) est additionné à une solution de 3-lodo-4- mercapto-benzoate de méthyle (531 mg, 3,25 mmol) dans le DMF (20ml) à 0°C. L'agitation est poursuivie pendant 20 mn à température ambiante, puis une solution de 6-(1-bromométhyl-vinyl)-1 ,1 ,4,4-tetraméthyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphtalene (1 g, 3,25 mmol) dans le DMF (5 ml) est additionnée goutte à goutte. Le mélange est agité 2h à température ambiante, traité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et d'éther éthylique. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI250% heptane 50 %). Solide blanc. Masse: 680 mg, Rendement: 54%. F=142°C.
RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,28 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,60 (4H, s), 3,8g (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,37 (1H, s), 5,51 (1H, s), 7,18 (1H Ar, d, J=8,3Hz), 7,21 à 7,31 (2H Ar, m), 7,30 (1H Ar, d, J=1,7 Hz), 7,91 (1H Ar, dd, J=8,3 Hz,J=1,7 Hz), 8,43 (1H Ar, d, J=1,7Hz).
RMN 13c (CDCL3, 250 MHz): 32,1, 32,2, 34,5, 34,7, 35,3, 35,4, 38,9, 52,6, 97,5, 115,9, 123,6, 124,5, 126,2, 127,0, 128,2, 129,7, 136,8, 140,5, 141,8, 145,3, 145,4, 148,7, 165,8.
k) 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzo[b]thiophene-5-carboxylate de méthyle.
On chauffe à 80°C pendant 4 h un mélange de tributhylamine (881 ul, 3,7 mmol), de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (367 mg, 0,32 mmol), d'acide formique (63 ul, 1,7 mmol) et de 3-lodo-4-[2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen-2-yl)-allylsulfanyl]-benzoate de méthyle (655 mg, 1,7 mmol) dans l'acétonitrile (25 ml). Le milieu reactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C traité par de l'eau et de l'éther d'éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à;40°C.
Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 50% heptane 50 %) Huile incolore. Masse: 121 mg, Rendement: 19%.
RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,19 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,26 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,76 (3H, s), 3,39 (1H, d, J=11 Hz), 3,64 (1H, d, J=11 Hz), 3,84 (3H, s), 6,98 (1H Ar, dd, J=2 Hz, J=8,4 Hz), 7,19 à 7,24 (2H Arm), 7,29 (1H Ar, d, J=8,1 Hz), 7,55 (1H Ar, d, J=1,6 Hz), 7,85 (1H Ar, dd, J=1,7,J=8,1 Hz). RMN 1 c (CDCL3, 250 MHz): 26,38, 32,3, 32,4, 34,40, 34,8, 35,5, 35,6, 49,7, 52,3, 55,2, 122,4, 124,4, 125,1, 126,6, 126,9, 127,0, 129,7, 143,1, 143,8, 145,1, 148,4, 148,6, 167,4. I) 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzo[6]thiophene-5-méthanol.
Une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (0,67 ml, 0,67 mmol) est additionnée à 0°C, goutte à goutte à une solution de 3-méthyl-3- (5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzo[£>]thiophene-5-carboxylate de méthyle (121 mg, 0,31 mmol) dans le toluène (5 ml). La solution est agitée 2h à 0°C, puis traité par une solution de tartrate double de sodium et potassium filtrée et reprise dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Huile incolore. Masse: 120 mg, Rendement: quantitatif.
m) 3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzo[b]thiophene-5-carbaldehyde.
Un mélange d'alcool precedement obtenu (120 mg, 0,31 mmol), d'oxyde de manganèse (IV) (270 mg, 3,1 mmol) dans le dichloromethane (5 ml) est agité à température ambiante 3h. L'oxyde de manganèse est éliminé par filtration sur silice. Le produit est obtenu par concentration à l'évaporateur rotatif sous vide à
40°C.
Solide blanc. Masse:100 mg, Rendement: 88%. F=143°C.
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 , 1 1 (3H, s), 1 , 17 (3H, s), 1 ,20 (6H, s), 1 ,60 (4H, s), 1 ,79 (3H, s), 3,32 (1 H, d, J=1 1 ,3 Hz), 3,63 (1 H, d, J=1 1 ,3 Hz), 6,93 (1 H Ar, dd,
J=2,2 Hz, J=8,2 Hz), 7, 14 à 7, 18 (2H Ar, m), 7,28 (1 H, d, J=1 ,5Hz), 7,31 (1 H Ar, d, J=8 Hz), 7,59 (1 H Ar, dd, J=1 ,5, J=8 Hz), 9,76 (1 H, s).
n) 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzo[<b]thiophen-5-yl]-acrylate d'éthyle. Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1i appliqué au 3-Méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzo[5]thiophene-5-carbaldehyde. Le produit est purifié par filtration sur silice (CH2CI2).
Huile incolore. Masse: 115 mg, Rendement: quantitatif. RMN H (CDCL3, 250 MHz): 1,19 à 1,33 (15H, m), 1,67 (4H, s), 1,74 (3H, s), 3,35 (1H, d, J=11 Hz), 3,65 (1H, d, J=11 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,1Hz), 6,27 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,gg à 7,03 (2H Ar, m), 7,21 à 7,27 (3H Ar, m), 7,33 (1H Ar, d, J=8,1Hz), 7,57 (1H, dd, J=1,5, J=8 Hz).
EXEMPLE 24
Acide 3-r3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5.6,7,8-tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzo[olthiophen-5-yl]-acrylique.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 0 appliqué au
3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzo[£>]thiophen-5-yl]-acrylate d'éthyle.
Solide blanc. Masse: 70 mg, Rendement: 75%. F=ig6°C.
RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,19 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,27 (6H, s), 1,67 (4H, s), 1,75 (3H, s), 3,35 (1H, d, J=11,2 Hz), 3,66 (1H, d, J=11,2 Hz), 6,26 (1H, d, J=15,9
Hz), 7,00 à 7,03 (2H Ar, m), 7,21 à 7,37 (4H Ar, m), 7,67 (1H Ar, d, J=15,9Hz).
EXEMPLE 25
3-[3-(5,6,7.8-tetrahvdro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtvn-7-méthoxy-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-vπ-acrylate d'éthyle
a) 3-lodo-5-methoxy-4-[2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen- 2-yl)-allyloxy]-benzaldehyde.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 23 j appliqué à la 5-iodovaniline et au 6-(1-bromométhyl-vinyl)-1,1,4,4-tetraméthyl-1,2,3,4- tetrahydro-naphtalene. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 50% heptane 50 %).
Solide jaune. Masse: 1 ,05 g, Rendement: 65%. F=75°C
RMN 1 H (CDCL3, 250 MHz): 1 ,28 (6H, s), 1 ,20 (6H, s), 1 ,6g (4H, s), 3,91 (3H, s),
4,g9 (2H, s), 5,55 (1 H, s), 5,59 (1 H, s), 7,29 (2H Ar, s), 7,41 à 7,45 (2H Ar, m),
7,84 (1 H Ar, d, J=1 ,8 Hz), 9,83 (1 H s).
b) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-methoxy-3-méthyl- 2,3-dihydro-benzofuran-5-carbaldehyde.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 e appliqué au 3-lodo-5-methoxy-4-[2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- allyloxyj-benzaldehyde. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 50% heptane 50 %). Huile jaune. Masse: 500 mg, Rendement: 67%. H (CDCI3): 1 ,20 à 1 ,26 (12H, m), 1 ,67 (4H, s), 1 ,77 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,64 (1 H, d, J=8,9Hz), 4,77 (1 H, d, J=8,gHz), 6,g9 (1 H, dd, J=2,2Hz, J=8,2Hz), 7,20 à 7,26 (3H Ar, m), 7,37 (1 H Ar, d, J=1 ,3Hz), 9,79 (1 H, s).
c) 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-méthoxy-3- méthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple 1 i appliqué au 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyI-2-naphtyl)-7-méthoxy-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-carbaldéhyde. Le produit est purifié par filtration sur silice
(CH2Cl2).
Huile incolore. Masse: 420 mg, Rendement: 71 %. H (CDCI3): 1 ,21 à 1 ,33 (15H, m), 1 ,67 (4H, s), 1 ,73 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,55 (1 H, d, J=8,8Hz), 4,69 (1 H, d, J=8,8Hz), 6,26 (1 H, d, 15,9Hz), 6,85 (1 H Ar, s), 6,96 à 7,02 (2H Ar, m), 7,20 à 7,26 (2H Ar, m), 7,60 (1 H Ar, d, J=15,9Hz). EXEMPLE 26:
Acide 3-r3-(5-.6.7,8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-méthoxy-3-méthyl- 213-dihydro-benzofuran-5-vn-acrylique.
Le protocole expérimental est analogue à celui suivi pour l'exemple g appliqué au 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-méthoxy-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle. Le produit est purifié par cristallisation. Solide blanc. Masse: 350 mg, Rendement: 80%.F=65°C.
1 H (CDCI3): 1 ,21 à 1 ,26 (12H, m), 1 ,67 (4H, s), 1 ,74 (3H, s), 3,g5 (3H, s), 4,57 (1 H, d, J=8,8Hz), 4,70 (1 H, d, J=8,8Hz), 6,25 (1 H, d, 15,0Hz), 6,88 (1 H Ar, s), 6,gg à 7,03 (2H Ar, m), 7,21 à 7,26 (2H Ar, m), 7,60 (1 H Ar, d, J=15,9Hz).
EXEMPLE 27:
A/-(4-hvdroxy-phenyl)-3-[7-methoxy-3-méthyl-3-(5,5.8,8-tetraméthyl-5,6,7.8- tetrahvdro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihvdro-benzofuran-5-yll-acrylamide
Une solution de Acide 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7- méthoxy-3-méthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique (150 mg, 0.357 mmol), de 1 -hydroxybenzotriazole (06 mg, 0.714 mmol), de 1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide (147 mg, 0.714 mmol) et de 4-aminophenol (30 mg, 0.357 mmol) dans 5 ml de THF et 5 ml de DMF, est agitée à température ambiante pendant 15 heures. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après agitation et décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors réunies et lavées deux fois à l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est alors purifié par chromatographie flash sur colone de silice ( heptane 50 %, acétate d'éthyle 50 % )
Solide blanc. Masse 70 mg. Rendement 37%. F=80°C. 1 H (CDCI3): 1 ,21 à 1 ,25 (12H, m), 1 ,66 (4H, s), 1 ,73 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,54 (1 H, d, J=8,8Hz), 4,67 (1 H, d, J=8,8Hz), 6,34 (1 H, d, 15,4Hz), 6,77 (2H Ar, d, J=8,7Hz), 6,87 (1 H Ar, s), 6,04 (1 H Ar, s), 7,01 (1 H Ar, d, J=8,2 Hz), 7,20 à 7,24 (2H Ar, m), 7,32 à 7,36 (2H Ar, m), 7,63 (1 H Ar, d, J=15,4Hz). B. EXEMPLES DE FORMULATION
1 ) VOIE ORALE
(a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 1 0,005 g
Amidon prégélatinisé 0,265 g Cellulose microcristalline 0,300 g
Lactose 0,200 g
Stéarate de magnésium 0,030 g
Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 à 3 comprimés par jour pendant 3 à 6 mois selon la gravité du cas traité.
(b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml
Composé de l'exemple 2 0,050 g Glycérine 0,500 g
Sorbitol à 70 % 0,500 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
Arôme q.s. Eau purifiée q.s.p 5 ml
Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 ampoule par jour pendant 3 mois selon la gravité du cas traité.
(c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules :
Composé de l'exemple 1 0,025 g
Amidon de maïs 0,060 g
Lactose q.s.p 0,300 g
Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.
Dans le traitement du psoriasis, on administrera à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 30 jours.
2) VOIE TOPIQUE
(a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante :
Composé de l'exemple 2 0,100 g Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination
"Eucérine anhydre" 30,g00 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
Eau déminéralisée stérile q.s.p 100,000 g
Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours.
(b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante :
Composé de l'exemple 1 0,050 g
Erythromycine base 4,000 g Butylhydroxytoluène 0,050 g
Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" 2,000 g
Ethanol (à 05°) q.s.p 100,000 g
Ce gel sera appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.
(c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de l'exemple 2 0,030 g
Propylène glycol 5,000 g
Butylhydroxytoluène 0,100 g
Ethanol (à 05°) q.s.p 100,000 g
Cette lotion sera appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.
(d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 1 1 ,000 g
Benzylidène camphre 4,000 g
Triglycérides d'acides gras 31 ,000 g
Monostéarate de glycérol 6,000 g Acide stéarique 2,000 g
Alcool cétylique 1 ,200 g
Lanoline 4,000 g
Conservateurs 0,300 g
Propylène glycol 2,000 g Triéthanolamine 0,500 g
Parfum 0,400 g
Eau déminéralisée q.s.p 100,000 g
Cette composition sera appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit.
(e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante : Composé de l'exemple 2 0,500 g Vitamine D3 0,020 g
Alcool cétylique 4,000 g
Monostéarate de glycérol 2,500 g
Stéarate de PEG 50 2,500 g
Beurre de Karité 9,200 g
Propylène glycol 2,000 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
Eau déminéralisée stérile q.s.p 100,000 g
Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 Jours.
(f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 1 0,050 g
Ethanol 43,000 g α -tocophérol 0,050 g
Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941 " par la société "Goodrich" 0,500 g
Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids 3,800 g
Eau 0,300 g
Propylène glycol qsp 100,000 g
Ce gel sera appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.
(g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de l'exemple 2 0,05 g
Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil" 1 ,00 g
Propylène glycol 20,00g
Ethanol 34,92 g
Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 40,00 g Butylhydroxyanisole 0,01 g
Butylhydroxytoluène 0,02 g
Eau qsp 100,00 g
On appliquera cette lotion 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu importante.
(h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 1 0,050 g Acide rétinoïque 0,010 g
Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" .. par la société "GATTEFOSSE" 15,000 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M2130 CS" par la société
"GATTEFOSSE" 8,000 g
Perhydrosqualène 10,000 g Conservateurs qs
Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 8,000 g
Sel disodique de l'acide éthylène-diamine tétracétique 0,050 g
Eau purifiée qsp 100,000g
Cette crème sera appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines.
(i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante
Composé de l'exemple 1 0,020 g
17-valérate de bétamethasone 0,050 g
S-carboxyméthyl cystéine 3, 000 g
Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société
"ATLAS" 1 ,800 g
Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la société "GATTEFOSSE".... 4,200 g
Propylène glycol 10,000 g
Butylhydroxyanisole 0,010 g
Butylhydroxytoluène 0,020 g
Alcool cétostéarylique 6,200 g Conservateurs q.s.
Perhydrosqualène 18,000 g
Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" 4,000 g
Triéthanolamine (9g % en poids) 2,500 g Eau q.s.p 100,000g
Cette crème sera appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose pendant 30 jours.
(j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante :
Acide lactique 5,000 g
Composé de l'exemple 1 0,020 g
Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société
"ATLAS" 1 ,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société "GATTEFOSSE".... 4,200 g
Propylène glycol 10,000 g
Butylhydroxyanisole 0,010 g Butylhydroxytoluène 0,020 g
Alcool cétostéarylique 6,200 g
Conservateurs q.s.
Perhydrosqualène 18,000 g
Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" . par la société "DYNAMIT
NOBEL" 4,000 g
Eau q.s.p 100,000g
Cette crème sera appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le vieillissement qu'il soit photoinduit ou chronologique.

Claims

REVENDICATIONS
1/ Composés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) c siu l iivannftoe * :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle :
Z-\ représente un atome ou un radical choisi parmi : O, S et NR',
X et Y, identiques ou différents, représentent CH ou N, étant entendu que X et Y ne peuvent être simultanément des atomes d'azote,
R-| et R2 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et /ou éventuellement interrompu par un un radical SO, un radical SO2, un atome d'oxygène ou de soufre,
R3 représente :
(i) un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkenyle inférieur, un radical alkynyle inférieur, un radical aryle, un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, un radical polyether, un radical cyano ou un radical -O-R7,
R7 ayant la signification donnée ci-après,
(ii) un radical de formule :
R»
O
Rβ ayant la signification donnée ci-après,
ou (iii) un radical de formule :
\ ^ R
N R' R et R' ayant la signification donnée ci-après
R4 représente :
(i) un atome d'hydrogène,
(ii) un radical alkyle inférieur,
(iii) un atome d'halogène,
(iv) un radical -OR7,
R7 ayant la signification donnée ci-après,
R5 représente :
(i) un radical de formule :
Figure imgf000059_0001
(ii) un radical de formule
Figure imgf000059_0002
(iii) un radical de formule
Figure imgf000059_0003
(iv) un radical de formule
Figure imgf000059_0004
(v) un radical de formule :
Figure imgf000060_0001
(vi) un radical de formule :
Figure imgf000060_0002
Rβ, Rg, Ri o e R-] -\ ayant les significations données ci- apres,
R5 représente un atome d' hydrogène, un atome d' halogène, un radical alkyle inférieur ou le radical -OR7,
R7 ayant la signification donnée ci-après,
R7, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué(s), un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, un radical polyether ou un radical acyle inférieur,
Rg représente :
(a) un atome d' hydrogène, un radical alkyle inférieur,
(b) un radical de formule :
Figure imgf000060_0003
R et R' ayant la signification donnée ci-après,
(c) un radical -OR12
(d) un reste de sucre ou d'aminoacide,
Rg , identique ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R-10 et R-j -] , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R-12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s),
R et R', identiques ou différents, représentent des groupements protecteurs de fonctions aminés, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle,
m est égal à 0 ou 1 ,
et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels .
2/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de zinc, d'une aminé organique, d'un acide minéral ou organique.
3/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyle inférieurs sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle.
4/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkenyle inférieurs correspondent à un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons et de préférence sont les radicaux allyle ou vinyle.
5/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkynyle inférieurs correspondent à un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une à plusieurs triple liaisons, plus particulièrement correspondent au radical propargyle.
6/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical acyle inférieur correspond à un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, sont choisis parmi le radical acétyle, propionyle ou pivaloyle.
7/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux polyhydroxyalkyle sont choisis parmi les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.. 8/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux aryle, éventuellement substitués correspondent à un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, une fonction hydroxyle ou fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction aminé éventuellement substituée.
0/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux aralkyle, éventuellement substitué sont choisis parmi le radical benzyle et le radical phénèthyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, une fonction hydroxyle ou nitro, ou un groupe méthoxy.
10/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de sucre sont choisis dans le groupe constitué par les restes de glucose, de galactose, de mannose et d'acide glucuronique.
1 1/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes d'aminoacide sont choisis dans le groupe constitué par les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique.
12/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitués en position 4 par un radical alkyle en C -\ -CQ OU par un mono- ou polyhydroxyalkyle.
13/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux polyether sont choisis parmi les radicaux méthoxyméthyl éther, méthoxyéthoxyméthyl éther ou méthylthiométhyl éther.
14/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par :
3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle,
acide 3-[3-(5, 6,7, 8-tetrahydro-5, 5,8, 8-tetraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylique,
acide [3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-propynoique. (+)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide (+)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique
(-)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyI-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide (-)-3-[3-Méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
3-[3-méthyl-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-méthyl-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
3-[3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-méthyl-3-(naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-ylj-acrylique.
3-[3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-(8,8-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylique
3-[3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle.
acide 3-[3-(5,5-diméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-3-méthyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylique. 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-6-yl]-acrylate d'éthyle.
acide 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-6-yl]-acrylique.
3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle
acide 3-[3-allyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique
(E)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enaote de méthyle
(Z)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enoate de méthyle.
acide (E)-3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-but-2-enoique
3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyI-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- benzo[b]thiophen-5-yl]-acrylate d'éthyle.
acide 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-benzo[b]thiophen-5-yl]-acrylique.
3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-méthoxy-3-méthyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylate d'éthyle acide 3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-7-méthoxy-3-méthyl- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylique.
Λ/-(4-hydroxy-phenyl)-3-[7-methoxy-3-méthyI-3-(5, 5,8, 8-tetraméthyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-acrylamide.
acide 3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3- dihydro-7/-/-indol-5-yl]-acrylique.
3-[3-méthyl-3-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-2,3-dihydro- 7/-/-indol-5-yl]-acrylate de méthyle.
15/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes :
- R-] et R2 , pris ensemble, forment un cycle aromatique tel que décrit dans la revendication 1 ,
- R3 est un hydrogène, un radical alkenyle inférieur, un radical alkyle inférieur ou un radical -OR7
- R4 est un hydrogène,
- R5 est un radical de formule (i) ou (iii),
- R est un hydrogène,
- Rβ est un radical OR12,
- X et Y représentent CH,
- Z-] est un atome d'oxygène ou de soufre,
16/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament.
17/ Composés selon la revendication 16 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal); pour" traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation; pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'epidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires; pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée, pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures; pour favoriser la cicatrisation, pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires; pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général; pour la prévention ou le traitement de l'alopécie; pour le traitement d'affections dermatologiques à composante immunitaire; pour le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant, pour le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V..
18/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15.
19/ Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 15 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
20/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15. 21/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 15 est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
22/ Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 20 ou 21 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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BR9708297A BR9708297A (pt) 1996-12-04 1997-12-04 Compostos composição farmacéutica cosmposição e uso de uma composição cosmética
US09/117,696 US6030952A (en) 1996-12-04 1997-12-04 Benzofuran-acrylic acid derivatives and their use as modulators of RXRs or RARs receptors
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GR20010401135T GR3036408T3 (en) 1996-12-04 2001-08-17 Benzofuran-acrylic acid derivatives and their use as modulators of rxrs or rars receptors

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309595B2 (en) 2007-07-13 2012-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US8440832B2 (en) 2007-07-13 2013-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
US9079854B2 (en) 2007-07-13 2015-07-14 The Cleveland Clinic Foundation Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US9339486B2 (en) 2007-07-13 2016-05-17 The Cleveland Clinic Foundation Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
US10835521B2 (en) 2012-07-13 2020-11-17 The Cleveland Clinic Foundation Neuroprotective CB2 receptor agonists

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2779723B1 (fr) * 1998-06-12 2000-07-13 Cird Galderma Composes biaryles heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JP4780429B2 (ja) * 2000-04-07 2011-09-28 大正製薬株式会社 ミノキシジル含有製剤
US20030157046A1 (en) * 2000-04-07 2003-08-21 Koji Imamura Minoxidil-containing preparations
CA2417500C (fr) * 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Inhibiteur de l'erbb-2 kinase selectif de petites molecules
AU2002333655A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic heterocycles as rxr ligands
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
EP0568898A1 (fr) * 1992-05-07 1993-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Dérivés des benzothiépine, benzothiopyranne et benzothiophényle, leur préparation et utilisation comme médicament
WO1996013478A1 (fr) * 1994-10-31 1996-05-09 Eisai Co., Ltd. Derive d'acide carboxylique mono ou polyenique
WO1997029100A1 (fr) * 1996-02-06 1997-08-14 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (C.I.R.D. Galderma) Composes biaryles heterocycliques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2042562B (en) 1979-02-05 1983-05-11 Sandoz Ltd Stabilising polymers
NL9300801A (nl) 1992-05-22 1993-12-16 Ciba Geigy 3-(acyloxyfenyl)benzofuran-2-on als stabilisatoren.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
EP0568898A1 (fr) * 1992-05-07 1993-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Dérivés des benzothiépine, benzothiopyranne et benzothiophényle, leur préparation et utilisation comme médicament
WO1996013478A1 (fr) * 1994-10-31 1996-05-09 Eisai Co., Ltd. Derive d'acide carboxylique mono ou polyenique
EP0790228A1 (fr) * 1994-10-31 1997-08-20 Eisai Co., Ltd. Derive d'acide carboxylique mono ou polyenique
WO1997029100A1 (fr) * 1996-02-06 1997-08-14 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (C.I.R.D. Galderma) Composes biaryles heterocycliques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309595B2 (en) 2007-07-13 2012-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US8440832B2 (en) 2007-07-13 2013-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
US9079854B2 (en) 2007-07-13 2015-07-14 The Cleveland Clinic Foundation Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US9339486B2 (en) 2007-07-13 2016-05-17 The Cleveland Clinic Foundation Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
US9656957B2 (en) 2007-07-13 2017-05-23 The Cleveland Clinic Foundation Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US10835521B2 (en) 2012-07-13 2020-11-17 The Cleveland Clinic Foundation Neuroprotective CB2 receptor agonists
US11160798B2 (en) 2012-07-13 2021-11-02 The Cleveland Clinic Foundation Neuroprotective CB2 receptor agonists

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