WO1998025933A1 - Dc 107 derivatives (1) - Google Patents

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WO1998025933A1
WO1998025933A1 PCT/JP1997/004583 JP9704583W WO9825933A1 WO 1998025933 A1 WO1998025933 A1 WO 1998025933A1 JP 9704583 W JP9704583 W JP 9704583W WO 9825933 A1 WO9825933 A1 WO 9825933A1
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unsubstituted
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PCT/JP1997/004583
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French (fr)
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Hitoshi Arai
Yutaka Kanda
Hiroyuki Yamaguchi
Tadashi Ashizawa
Chikara Murakata
Shun-Ichi Ikeda
Tatsuya Tamaoki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel DC107 derivative having an antibacterial activity and an antitumor activity, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • DC107 (leinamycin) is a compound produced by a microorganism belonging to the genus Streptomyces and disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-112988, which has antibacterial activity against various bacteria and also has antitumor activity. It has the structure of
  • An object of the present invention is to provide a novel DC107 derivative having excellent antibacterial activity and antitumor activity and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, lower alkoxyalkyl, ⁇ lower alkoxyalkoxyalkyl, lower alkoxyalkoxy
  • Q 1 is CH 2 , 0, S, S ⁇ , S ⁇ 2 , or N-Q 3 (wherein Q 3 is a substituted or unsubstituted aryl or lower alkoxycarbonyl)
  • Q 2 represents lower alkyl ⁇ , COR 4 wherein R 4 is alkyl, alicyclic alkyl, alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, lower alkoxy, alicyclic alkoxy, 9 Furuorenirume butoxy, aralkyl O alkoxy, substituted if Ku is unsubstituted Ariruokishi, - (CH 2) in nl R 4A ⁇ wherein 1 11 Represents an integer of 1 to 3, R 4A is human Dorokishi, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower dialkyl ⁇ amino, substituted or unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted multiple ring group
  • Q 4 to Q 7 are the same or different and each is hydrogen, arsenate Dorokishi, lower Arukanoiruoki shea, -OS i Q 8 3 (wherein, Q 8 is a is same meaning as R 5B) or represents or Q 4, and a Q 5 or Q 6 and Q 7 gar body, - OC (CH 3) represents a 2 0), or
  • R 7D is lower alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, or —NHCOR 7E (wherein, it is synonymous with R TI iR 7i :) ⁇ , or — (CH 2 ) ne CHR 7F R G (where n 6 is 0 to Represents an integer of 3, R 7F represents lower alkanoyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted alkyl, R 7G represents R 7D Alicyclic alkyl having a substituent, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, -CH 2 (OCH 2 CH 2) n: OR 7H (where R 7D is lower alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, or —NHCOR 7E (wherein, it is
  • Q 13 is halogen, hydroxy, lower alkoxyalkyl, - ⁇ S i R 7 [ 3 (where R 71 is the same as R 5B ), -OCOQ 14 (where Q 14 is hydrogen , Alkyl, alicyclic alkyl, aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, lower alkoxy, alicyclic alkoxy, 9-fluorenylmethoxy, alalkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy , Arukiruamino, (human Doroki Shiarukiru) amino, - (CH 2) n9 Q 14A ( wherein, n 9 is an integer of.
  • a represents carboxy, lower dialkylamino
  • CQ 14B 2 NQ 14C COQ 14D (wherein, Q 14B represents hydrogen or lower alkyl, Q 14C represents hydrogen or lower alkyl, Q 14D is lower alkyl, lower alkoxy, aralkyl O alkoxy, Ariru, Ariru O key , 9 Furuorenirume butoxy represents a), or - CH 2 (OCH 2 CH 2 ) nl .
  • Rei_C represents H 3 (where n 10 represents an integer of 1 to 10), or
  • Q 15 represents hydrogen, hydroxy, - ⁇ S i R (where R 7J has the same meaning as R 5B ), and represents a lower alkanoyloxy
  • Q 16 to Q 18 are the same or different, Hydroxy,-OS i R (where R 7J is synonymous with R 5B ), represents lower alkanoyloxy-and Q 17 and Q 18 may together represent a bond.
  • Q 19 represents a hydroxy, lower alkoxy, substituted or unsubstituted heterocyclic group, and Q 2 represents hydrogen, lower alkyl, or aryl.
  • alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 20 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, isobutynole, sec-butynole.
  • alkyl moiety contained in lower alkoxyalkyl, aralkyloxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkoxyalkyl, alkylamino, and hydroxyalkylamino has the same meaning as the above-mentioned alkyl: alicyclic alkyl Examples thereof include those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclov, 'tizore, cyclobenthoren, cyclohex / re, cycloheptinore, cyclohepta / re, and the like.
  • the alicyclic alkyl moiety contained in the alicyclic alkoxy has the same meaning as the alicyclic alkyl.
  • Lower alkyl refers to the above alkyl having 1 to 8 carbon atoms. Hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkoxyalkyl, lower alkanol, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonylamino, lower alkoxycarbonyloxy, lower dialkyla
  • the lower alkyl moiety contained in mino and lower dialkylaminocarbonyloxy has the same meaning as the above lower alkyl.
  • Examples of the lower alkenyl moiety in lower alkenyloxy include straight-chain or branched C 2-6 carbon atoms such as vinyl, aryl, crotyl and prenyl.
  • the aralkyl moiety in aralkyl, aralkyloxy, aralkyloxyalkyl, and aralkyloxycarbonylamino includes C 7 to C 15, for example, benzyl, phenethyl, phenylalpyr, benzhydryl, naphthyl Tyl methyl and the like.
  • the aryl part in aryl, aryloxy and arylsulfonylamino includes phenyl, naphthyl and the like.
  • the heterocyclic group is a condensed or non-condensed 3- to 8-membered heterocyclic group containing at least one or more heteroatoms such as oxygen, sulfur, nitrogen and the like, preferably imidazolyl, pyridyl, indolyl, quinolyl, 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group such as isoquinolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl and the like, and pyrrolidinyl, oxopyrrolidinyl, piberidinyl, piberidino, piberazinyl, monoreholino, tiomonoreholino, homopiberidinyl, homopibelinyl Examples thereof include 5- or 6-membered nitrogen-containing alicyclic heterocyclic groups such as
  • Motoabura heterocyclic group 1, 3-Jiokisoran - 4 - I le, 1, 3 - Jioki Saint - 4 - I le, 1, 3-Jiokisan - 5- I le, etc. are also suitable c
  • the substituents on the lower alkyl, alicyclic alkyl, aralkyl, aralkyloxy, aryl, aryloxy, arylsulfonylamino, or heterocyclic ring may be the same or different, and have 1 to 3 substituents.
  • Halogen nitro, hydroxy, lower alkanol, lower alkanoyloxy, lower alkyl, lower alkoxy, aroyl, aroyloxy, lower alkoxy propylon, lower alkoxycarbonylamino, lower alkoxycarbonyloxy, lower dialkyl force Rubamoiruokishi, lower alkoxyalkyl aralkyl O alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aralkyl O alkoxy force carbonyl, substituted or unsubstituted ⁇ reel O alkoxycarbonyl, -OPO (OH) 2, - ⁇ _S 0 3 H, -OS i R 5 B 3 , carboxy and the like.
  • Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine; lower alkanol, lower alkanoyloxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl Bonylamino, lower alkoxycarbonyloxy, and R 5B have the same meanings as above, respectively, and include the arylalkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aryl portion of arylo and aryloxy, and the lower alkyl portion of lower dialkyl group rubamoyloxy.
  • Preferred examples of the compound (I) include those in which R 3 is —CH 2 ⁇ COR 7 (wherein R 7 has the same meaning as described above), and among them, R 7 is — (CH 2 ) n6 CHR 7F R 7G (wherein, n 6, R 7F, R 7G has the same meaning as defined above) compound is are preferred.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, and amino acid addition salts.
  • Inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate as acid addition salts, formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, Organic salts such as citrate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, aspartate, and glutamate are listed.
  • - Metal salts are lithium salts, sodium salts, and potassium salts.
  • Alkali earth metal salts such as magnesium salts, calcium salts, etc., aluminum salts, zinc salts, etc.
  • ammonium salts include ammonium, tetramethyl ammonium salts, etc.
  • organic amine addition Salts include addition salts such as morpholine and piperidine
  • amino acid addition salts include addition salts such as glycine, phenylalanine, glutamic acid, and lysine.
  • R la is a hydrogen from the definition of R 1 and - CH 2 OCOR 5 (wherein, R 5 has the same meaning as defined above) represents a group obtained by removing
  • R 2a is hydrogen the definition of the R 2 Represents a group excluding R 3 is synonymous with
  • Compound (I a), (I b ), (I c) is R la, R 2a, depending on the type of R 3, based on the synthetic routes described above, can be prepared by the steps shown below, for example.
  • Compound (la) or compound (Ib1) is prepared by converting DC107 or compound (IIa) in a solvent inert to the reaction in the presence of a base by the following formula:
  • R 3 has the same meaning as described above, and X represents chlorine, bromine or iodine), and can be obtained by reacting the compound (III).
  • the solvent used in the reaction may be any solvent that is inert to the reaction, such as chloroform, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, and acetonitrile, and these may be used alone or in combination.
  • dimethylaminopyridine and the like can be used as a catalyst.
  • reaction can be promoted by adding 100 equivalents.
  • Compound (III) is generally used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 100 equivalents, relative to DC107 or compound (Ila).
  • the base is generally used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 200 equivalents, relative to DC107 or the compound (Ila).
  • the reaction is usually completed at 0 to 50 C for 10 minutes to 24 hours.
  • R 3 is among the compounds (III) - row CH 2 OCOR 5 (wherein, R 5 has the same meaning as defined above)
  • the reaction with the compound (I lia) is under the above conditions
  • the production rate of (Ia) and the compound (Ib2) varies depending on conditions such as the type, equivalent, and solvent of the compound (IIla).
  • R 3 is synonymous: In the compound (IIa) or (Ib), the compound (IIa1) or (Ib3) in which R 1 is represented by COR 9 (where R s has the same meaning as R 4 ) is DC107 or compound
  • the solvent used in the reaction may be any solvent which is inert to the reaction, such as chloroform, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, and acetonitrile. Used as a mixture.
  • pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or the like is used alone or in combination. Further, 0.1 to 2 equivalents of dimethylaminopyridine or the like can be added to accelerate the reaction.
  • the base is generally used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 200 equivalents, relative to DC107 or compound (Ia).
  • the reaction is usually completed in the range of -20 to 50 : C in 5 minutes to 24 hours.
  • R 3 has the same meaning as described above, and R 1C1 excludes lower alkoxy, alicyclic alkoxy, 9-fluorenylmethoxy, aralkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy from the definition of R 4 above. Represents a group
  • the compound (VI) and the condensing agent are usually DC107 or compound.
  • the reaction is usually used at 0 to 30 : C and is completed in 10 minutes to 24 hours.
  • R 3 has the same meaning as described above, and R 11 represents a nitrogen-containing alicyclic heterocyclic group
  • the compound (IIa4) or (Ib6) in which R la is represented by COR 11 (wherein R 11 is as defined above) is
  • the compound (IIa3) or compound (Ib5), which is a P-nitrophenyl carbonyl can be produced by reacting the compound (Ib5) with a nitrogen-containing alicyclic heterocyclic compound in an inert solvent. Any solvent may be used as long as it is the above-mentioned inert solvent, and preferably, chloroform and dichloromethane are used.
  • the nitrogen-containing alicyclic heterocyclic compound is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents.
  • the reaction is usually completed at 0 to 30 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • Compound (I Ib 1) or compound (I c 1) is prepared by reacting compound (I Ia) or (I b) with a base in a solvent inert to the reaction in the presence of a base.
  • Solvents used in the reaction include chloroform, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, acetone, and dimethylforma. Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction, such as mid or acetonitrile.These may be used alone or as a mixture.
  • As the base pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc. may be used alone or as a mixture. 0.1 to 10 equivalents of dimethylaminopyridine and the like can be further added.
  • R 3 has the same meaning as described above, and R 12 represents lower alkoxyalkyl, aralkyloxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkoxyalkyl)
  • the compound (lb8) in which R is lower alkoxyalkyl, aralkyloxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkyl, or lower alkoxyalkoxyalkylalkyl is obtained by converting the compound (la) into a In a solvent inert to the reaction of dichloromethane, dimethylformamide, acetonitrile, ether, tetrahydrofuran, etc., in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylbiperidine, etc.
  • a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylbiperidine, etc.
  • one of R la or R 3 is a compound represented by lower alkoxyalkyl, aralkyloxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkoxyalkyl (II a 6) or the compound (I a 1), and both of R 1 a and R 3 is a lower Arukokishia alkyl, aralkyl O alkoxyalkyl, lower alkoxyalkoxyalkyl, compounds represented by a lower alkoxyalkoxy alkoxyalkyl (I b 9) may be obtained.
  • the production rates of the compounds (IIa6), (Ial), and (Ib9) vary depending on the reaction conditions such as the type of the compound (IX) or the base, the equivalent, the solvent, and the reaction temperature.
  • R 3 is as defined above, and R 13 is tetrahydrobiranyl, lower alkoxya Ruquil, aralkyl or
  • the compound (IIa7) or the compound (Ib10) is prepared by reacting DC107 or the compound (la) in a solvent inert to the reaction in the presence of an acid in the case where R 13 is tetrahydroviranyl. - dihydric mud - 2H-pyran, and aralkyl trichloromethyl a cell Toys Mideto when R 13 is aralkyl, the lower Arukokishiaru Ken when R 13 is a lower alkoxyalkyl, R 13 is
  • the solvent used in the reaction may be any solvent that is inert to the reaction, such as chloroform, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, and acetonitrile. Are used alone or as a mixture. Acids include p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, pyridinium Organic acids such as ruene sulfonate, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid; inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and Lewis acids such as titanium tetrachloride and boron trifluoride 'jethyl ether complex can also be used. DC107 or the compound (la) to be used 0.1 to 5 equivalents against - the reaction is usually - in 1:30 to 30 sigma C, completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (Id) or compound (Ie) is prepared by converting compound (IIb3) or compound (Ic3) into an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid in a solvent such as methanol or ethanol. Alternatively, it can be produced by treating in the presence of 0.1 to 100 equivalents of an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. The reaction is usually - in 1:30 to 30 e C, completed in 5 minutes to 24 hours.
  • R 8 has the same meaning as described above, or a hydrochloride thereof, in a solvent inert to a reaction.
  • Solvents used for the reaction include methanol, ethanol, dichloromethane, octaform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and acetonitrile. Used alone or as a mixture.
  • pyridine or an acid can be added to accelerate the reaction.
  • organic acids such as p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonate, and pyridinum p-toluenesulfonate are preferable, and hydrochloric acid, sulfuric acid, and the like are preferable. Can also be used.
  • the compound (X) is generally used in an amount of 1 to 50 equivalents to the compound (If), and 1 to 100 equivalents of pyridine or an acid may be used.
  • the reaction is usually performed at 0 to 30 ° C for 5 minutes. Expires in ⁇ 24 hours.
  • R 3 is CH 2 OCOR 7 (where R 7 is as defined above), and! ⁇ Is hydrogen or 13 ⁇ 4 18 Deari, and W is oxygen compounds each compound (I h), and Compound (I i).
  • Compound (I h) or compound (I i) can be produced, for example, by the following steps in accordance with the type of R 3.
  • R 14 is one of the R 7, represents a substituent containing a phenylene Le group substituted with a lower alkanol Iruokishi therein
  • R 15 is the R 7 represents a substituent containing a hydroxyphenyl group corresponding to R 14 therein.
  • R 3 is CH 2 OCOR 15 a R 1 5 are the same as defined above), compounds wherein R 1 is hydrogen or R (I h 2) Oyo Fine Compound (I i 2), of the compound (I i), R 3 is CH 2 OCOR 14 (wherein, R 1 4 is as defined above), R 1 is hydrogen or R la
  • the compound (I hi) and the compound (I i 1) are converted into an organic acid such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol and ethanol.
  • R 1 R la and R 2 have the same meanings as described above, and R 16 represents a substituent having a 5- or 6-membered ring structure including -OC (CH 3 ) 20- among the above R 7.
  • R 17 represents a substituent of the above-mentioned R 7 containing 1,2- or 1,3-diol formed by elimination of the acetonide of R 16 above)
  • R 3 is CH 2 OCOR 17 (where R 1 A has the same meaning as defined above), compounds wherein R 1 is hydrogen or R la (I h 4) and the compound U i 4), among the compounds (I i), R 3 is CH 2 OCOR 16 (wherein, R 1 6 are as defined above), and compounds wherein R 1 is hydrogen or R la (I h 3) and compound (1 1 3) each as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, etc.
  • R 1 R la, R 2 are as defined above, R 1S is among the R 7, -OS i R
  • R 7B has the same meaning as described above
  • R 13 represents a substituent containing a hydroxyl group corresponding to R 18 among the above R 7 ⁇
  • R 2 ° is the R 7, represents a substituent containing a hydroxyl group therein
  • R 21 is one of the R 7, wherein R 2 ° corresponding to - OPO (OH) 2 or - represents an OS 0 substituent containing 3 H therein)
  • the compound (I i 8) in which R 3 is CH 2 OCOR 21 (where R 21 is as defined above) and R 1 is R la is a compound (I i) ) Wherein R 3 is CH 2 OCOR 20 (wherein R 2Q is as defined above), and R 1 is a compound represented by the formula (Ii 7) in a solvent inert to a base: After reacting with a phosphorylating agent such as phosphorus oxychloride in the coexistence, the hydroxyl group is phosphorylated by adding an excess amount of water, buffer solution, saturated saline or the like.
  • a phosphorylating agent such as phosphorus oxychloride
  • sulfonating agent such as sulfur oxide
  • sulfonate the hydroxyl group The reaction is usually completed at 0 to 50 ° C for 5 minutes to 24 hours. Inert to the reaction Any one may be used as long as it is preferable. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, and the like are preferably used.
  • an inorganic base such as baking soda, carbonated sodium carbonate, sodium hydroxide or the like, or an organic base such as pyridine or triethylamine is preferably used in an amount of preferably i to 100 equivalents.
  • R 22 represents -OSiR 7 I 3 or a formyl group, and RR 2 and R ′ 1 are as defined above. Is synonymous with)
  • R is a hydroxyl group of the compound (I j 2) is R 22 is - OS i R 7 '3, from the compound of the formyl group (I j 1), can be prepared by methods usually used in organic synthetic chemistry.
  • Compound of R 22 mosquito OS i R 71 (I j 1 ) is 0.1 to methanol, ethanol, as tetrahydrofuran, in a solvent such as ⁇ Se Tonitoriru fluoride tetra Petit Ruan monitor ⁇ beam, fluoride Anion such hydrogen fluoride By processing in the presence of 100 equivalents, -0 S i
  • R 7 I 3 can be converted to a compound (I j 2) converted to a hydroxyl group:
  • the yield can be improved by adding 0.1 to 100 equivalents of an organic acid such as acetic acid to the reaction system. is there.
  • the reaction is usually-30-50. C, 5 minutes to 100 hours.
  • the compound (I j 1) in which R 22 is a formyl group can be converted to a compound (I j 2) in which the formyl group has been converted to a hydroxyl group by heating in a solvent such as water, methanol, or ethanol. .
  • the reaction is usually 30-150. C, 5 minutes to 24 hours.
  • the compound (I j 2) can be converted to the compound (I j 2) by treating with an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in the presence of 0.1 to 100 equivalents. You can do it. The reaction is usually completed at -30 to 30 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • Compound (I j 4) having a hydroxyl group on substituent Q 13 (Q 13 is as defined above) in R 3 of compound (I j) is a compound having a corresponding -OS i R " 3 ( From I j 3), it can be produced by the above step 14 c
  • the compound (I j 5) is prepared by reacting the compound (I j 2) with a solvent inert to the reaction. In the presence of a base,
  • Compound (XI) or a compound (XII) generally compound (I j 2) with respect to 1 equivalent or more, preferably a solvent used in c reactions used 1 to 100 equivalents, black hole Holm, dichloromethane, ether , Tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, acetonitrile, etc., as long as they are inert to the reaction, and these may be used alone or as a mixture.
  • pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or the like is used alone or in combination. Further, 0.1 to 2 equivalents of dimethylaminopyridine or the like can be added to accelerate the reaction.
  • the base is generally used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 200 equivalents, relative to compound (Ij2).
  • the reaction usually ranges from -20 to 50, and is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (I j 5) is prepared by converting compound (I j 2) into an inert solvent in the presence of a condensing agent,
  • R 23 has the same meaning as described above.
  • the solvent used in the reaction may be any as long as the above-mentioned inert solvents, black hole Holm, Le Shi preferred is dichloromethane
  • the condensing agent, as long as it is used in conventional condensation of a carboxylic acid and an alcohol Any of these may be used, for example, dihexyl hexylcarbodiimide, tretyl hydrochloride-3- (3-dimethylaminobutyral pill) carposimid, etc., and 0.1 to 10 equivalents of dimethylaminopyridine may be further added.
  • the compound (XIII) and the condensing agent are usually used in 1 to 100 equivalents based on the compound (Ij2). The reaction is usually between 0 and 30 and completes between 10 minutes and 24 hours.
  • R 1 and R 2 are as defined above, and R 24 represents alkylamino, (hydroxyalkyl) amino, or a nitrogen-containing alicyclic heterocyclic group
  • R 24 is an alkylamino, (hydroxyalkyl) amino, or nitrogen-containing alicyclic heterocyclic group (I j7), and R 24 is P-nitrofuunyloxycarbonyl
  • an alkylamine, a (hydroxyalkyl) amine, or a nitrogen-containing alicyclic heterocyclic compound in an inert solvent. Wear.
  • any of the above-mentioned inert solvents may be used, but preferably, chloroform and dichloromethane are used.
  • R 25 represents hydrogen, lower alkyl, or aryl, and R 26 represents a hydroxyl group
  • a compound (IL) in which R 2 is hydrogen and W is oxygen is represented by the following: It can also be manufactured by the process of (1).
  • the compound (I L 1) can be obtained from the compound (I k) obtained from DC107 by the method of Step 1 by the method of Step 17 shown below. Further, the compound (IL1) can be further converted to the compound (IL2) by the method of Step 7.
  • Compound (Ik) is dissolved in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetate nitrile, or the like; an organic acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, or camphorsulfonic acid, or hydrochloric acid; By treating in the presence of 0.1 to 100 equivalents of an inorganic acid such as hydrobromic acid or sulfuric acid, the compound can be converted to a compound having a carboxylic acid (IL 1). The reaction is usually completed at -30 to 100 C C in 5 minutes to 100 hours.
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetate nitrile, or the like
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, or camphorsulfonic acid, or hydrochlor
  • R ′ and R 2 are as defined above, and n represents an integer of 1 to 10.
  • Compound (In) can be obtained by reacting compound (Im) with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ).
  • the target compound in the above-mentioned production method can be isolated and purified by a purification method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. it can.
  • Some of the compounds (I) may exist as stereoisomers such as diastereomers.
  • the present invention includes all possible isomers including these and mixtures thereof.
  • Compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these compounds are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the above production method.
  • ⁇ ⁇ Tetrahydropyranyl group in which the asymmetric carbon on the exchange group has one stereochemistry
  • ⁇ ⁇ Tetrahydrobiranil having a single stereochemistry at the asymmetric carbon on the substituent ( ⁇ ⁇ group with a different stereochemistry from the corresponding ⁇ *)
  • the antibacterial activity was measured by dissolving 3 g of Bacto's tryptone (manufactured by Difco), 3 g of meat extract, 1 g of yeast extract, 1 g of glucose and 16 g of agar in 1 liter of water (pH 7). Was measured by an agar dilution method.
  • Table 2 shows the antibacterial activity of representative compounds in terms of the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • K P Klebisiella pneumoniae ATCC 10031
  • Test Example 3 Antitumor activity of test compound against sarcoma 180 mouse solid tumor ⁇ X10
  • Six sarcoma 180 cells were transplanted intraperitoneally into dd ⁇ mice, and cells were collected from ascites on day 7 after transplantation After washing once with sterile saline, 5X with sterile saline
  • mice were implanted subcutaneously in the right axilla.
  • the test compound was dissolved in a physiological saline solution containing polyoxyethylene sorbitan monolate, and 0.2 mL was administered into the tail vein of 5 mice per group 24 hours after tumor implantation:
  • the antitumor activity of the test compound was obtains a value of a X b 2 Bruno 2 corresponding to the tumor volume from the major axis of the tumor (a) and minor axis (b) 7 days after transplantation, against the volume (C) of the control group (untreated group)
  • the ratio T / C of the volume (T) of the test compound administration group was calculated and expressed. Table 4 shows the results.
  • the compounds obtained by the present invention are useful as antibacterial agents and antitumor agents, and can be used as they are or in various administration forms.
  • a diluent commonly used in this field for example, physiological saline, glucose injection, lactose injection, mannite injection, etc.
  • auxiliary agents such as polyethylene glycol and HCO-60 (surfactant; manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.), and carriers such as ethanol and / or ribosome and cyclodextrin may be added to these injections.
  • the compound (I) and appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants and the like can be mixed and molded in a conventional manner to give tablets, granules, powders, syrups and the like, and used as oral preparations.
  • the dosage varies depending on the method of administration, the type, age, symptoms, etc. of compound (I) .
  • the administration method can also be varied depending on the symptoms and dose, but is usually parenteral or oral as an injection.
  • FABMS indicates a mass vector by the “FAB” method
  • HRFABMS indicates a high-resolution mass vector by the “FAB” method
  • “calcd” Is the theoretical value based on the molecular formula, and “found” means the measured value.
  • Cbz represents carbobenzoxy
  • Gly represents a dalysine residue
  • Glu represents a glutamic acid residue
  • Bu represents tert-butyl
  • Boc represents tert-butyl.
  • the ordinary post-treatment means the following post-reaction treatment. Extract with a water-insoluble solvent such as ethyl, ether, chloroform, dichloromethane, etc .: Wash the extract with water, saline, etc., dry over anhydrous sodium sulfate, and evaporate the solvent under reduced pressure.
  • a water-insoluble solvent such as ethyl, ether, chloroform, dichloromethane, etc .
  • DC107 (105 mg, 0.21 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL), and carbon dioxide (0.28 g, 2.1 mmol), chloromethylmethyl succinate (370 mg, 2.1 mmol) and potassium iodide (34 mL) were dissolved. mg, 0.21 mmol) and stirred at 25 C for 1 day.
  • Example 13 Synthesis of Compound 13 As in Example 1, DC107 (120 mg, 0.2 mmol), lithium carbonate (0.23 g, 1.7 mmol), chloromethyl p-methoxybenzyloxyacetate (0.40 g, 1.7 mmol) and potassium iodide ( Compound 13 (15 mg, 9.0% yield) was obtained from 40 mg, 0.24 mmol).
  • Example: Compound 13 (25 mg, 0.03 ⁇ mmol) obtained in I3 was dissolved in dichloromethane (3.0 mL), and water (0.15 mL) and 2,3-dichloromouth-5,6-dicyan-p- were dissolved. Benzoquinone (8.0 mg, 0.035 mmol) was added, 25. For 28 hours. After usual post-treatment, the product was purified by thin-layer chromatography (developed with black-mouthed form / methanol 95Z5) to obtain Compound 14 (9.0 mg, yield 43%).
  • N- (Methoxycarbonyl) chloromethyl aminoacetate (Compound obtained in Reference Example 4) S ⁇ 4) (1.06 g, 5.84 mmol) and DC107 (262 mg, ⁇ seton (25 mL) was added powdered iodide Kariumu (8 48 mg of 0.513 mmol), ⁇ .11 mmol) and carbonate force Riumu (706 mg, 5.12 mmol) was added and the resulting suspension was stirred at 25 ° C. for 12 hours.
  • Compound 3 5 Potassium iodide (1 ⁇ 6 mg, 1.00 mg) powdered in an acetone (2.5 mL) solution of compound S ⁇ 21 (113 mg, 0 ⁇ 500 mmol) and DC107 ( ⁇ mg, 0.10
  • Compound 38 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydrovinylyl group, and the ratio was about 4: 3 by HPLC.
  • ODS optical density
  • Example 19 Compound 19 (24 mg, 0.028 mmol) obtained in Example 18 was dissolved in dichloromethane (3.0 mL), and 3,4-dihydro-2H-pyran (82 ⁇ L) and camphorsulfonic acid (1 mg) were dissolved. Was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 36 to obtain compound 43 (17 mg, yield 65%). Compound 43 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydroviranyl group, and the ratio was about 5: 4 by HPLC.
  • Example 19 Compound 20 (28 mg, 0.032 mmol) obtained in Example 19 was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), and 3,4-dihydro-2H-pyran (100 ⁇ L) and camphorsulfonic acid (2 mg) were added. The mixture was further stirred at 25 for 30 minutes. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purifications as in Example 36 to give compound 44 (19 mg, yield 64%). Compound 44 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydran vilanyl group, and the ratio was about 5: 4 by HPLC.
  • Example 2 0 compound obtained in 2 1 (24 mg, 0. 028 mmo l ) was dissolved in dichloromethane (3. 0 mL), 3, 4 - dihydric mud - 2H-pyran (7 5 / L) and camphor Sulfonic acid (1 mg) was added and the mixture was stirred at 0 for 25 minutes. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 36 to obtain Compound 45 (18 mg, yield 67%). Compound 45 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydroviranyl group, and the ratio was about 3: 2 by HPLC.
  • Example 2 2 compound obtained in 2 3 (23 mg, 0.032 mmol ) was dissolved in dichloromethane (3.0 mL), 3, 4 - dihydric mud - 2H - pyran (75 // L) and camphorsulfonic acid (1 mg ) And stirred at 0 for 30 minutes. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 36 to give compound 48 (18 mg, yield 69%). Compound 48 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydroviranyl group, and the ratio was about 5: 4 by HPLC.
  • Example 2 3 compound obtained in 2 4 (40 mg, 0.043 mmol ) was dissolved in dichloromethane (3.6 mL), 3, 4 - dihydric mud - 2H-pyran (100 mu L) and camphorsulfonic acid (2 mg) was added and the mixture was stirred at 0 to 25 for 30 minutes.
  • the reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purifications as in Example 36 to give compound 49 (31 mg, yield 70%).
  • Example 4 Synthesis of Compound 51
  • Compound 25 35 mg, 0.037 mmol obtained in Example 24 was dissolved in dichloromethane (5.5 mL)? Then, 3,4-dihydro-2H-pyran (143 ⁇ ) and camphorsulfonic acid (2 mg) were added, and the mixture was stirred at 0 to 25 for 1 hour. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 36 to obtain Compound 51 (17 mg, yield 45%).
  • Compound 51 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydroviral group, and the ratio was about 5: 4 by HPLC.
  • Example 26 Compound 26 (53 mg, 0.0 ⁇ 3) obtained in Example 25 was dissolved in dichloromethane (5.3 mL), and 3,4-dihydro-2H-pyran (145 ⁇ L) and camphorsulfonic acid (145 ⁇ L) were dissolved. 3.5 mg) and stirred at 25 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 36 to obtain Compound 52 (51 mg, 0.055 mmol, 87%). Compound 52 is It was obtained as a mixture of diastereomers derived from the asymmetric carbon of the THP group, and the ratio was about 5: 4 by HPLC.
  • Example 29 The compound 30 (148 mg, 0.028 mraol) obtained in Example 29 was rapidly dissolved in dichloromethane (4.0 mL), and 3,4-dihydro-2H-pyran (0.6 mL) and camphorsulfonic acid ( 10 mg) and stirred at 25 ° C for 30 minutes.
  • the reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 36 to obtain Compound 53 (114 mg, yield 69%).
  • Compound 53 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydroviranyl group, and the ratio was about 1: 1 by HPLC.
  • Example 30 Compound 31 (30 mg, 0.042 ol) obtained in Example 30 was dissolved in dichloromethane (4.0 mL), and 3,4-dihydro-2H-pyran (100 ⁇ L) and camphorsulfonic acid (2 mg) and stirred at 25 for 15 minutes. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 36 to obtain Compound 54 (30 mg, yield 91%). Compound 54 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydran vilanyl group, and the ratio was about 3: 2 by HPLC.
  • Example 34 (25 mg, 0.035 mmol) obtained in Example 33 was dissolved in dichloromethane (3.0 mL), and 3,4-dihydro-2H-pyran (82 / L) and camphorsulfonic acid (1 mg) were dissolved. Add 0. For 30 minutes. The reaction mixture was subjected to post-treatment and purification in the same manner as in Example 36 to obtain Compound 57 (21 mg, yield 68%). Compound 57 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydroviranyl group, and the ratio was about 3: 2 by HPLC.
  • Example 5 Synthesis of 8 Compound 64
  • Compound 44 (23 mg, 0.024 mmol) obtained in Example 40 was dissolved in THF (10 mL), hydrochloric acid (1 M, 10 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 30 minutes.
  • the reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 55 to obtain Compound 64 (9.2 mg, yield 42%).
  • the compound 64 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydropyrael group, and the ratio was about 5: 4 by HPLC.
  • Example 4 5 compound obtained in 5 0 (29 mg, 0.029 mmol ) construed dissolved into THF (10 mL), and stirred for 50 minutes at 25 3 ⁇ 4 addition of hydrochloric acid (1 M, 10 mL). The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 55 to give Compound 65 (12 mg, yield 41%).
  • methanol 40 mL
  • Example 48 Compound 53 (74 mg, 0.094 mmol) obtained in Example 48 was dissolved in methanol (30 mL), and a mixed solution of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate / water (1: 100) (15 mL) was added, and the mixture was added at 25 eC . The reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purifications as in Example 61 to give compound 68 (40 mg, 0.054 ol, 58%). Compound 68 was obtained as a mixture of diastereomers due to the asymmetric carbon of the tetrahydroviranyl group, and the ratio was about 1: 1 by HPLC.
  • Example 31 Compound 32 (29 mg, 0.040 mmol) obtained in Example 31 was dissolved in methanol (7.5 mL), and a mixed solution of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate / water (1:50) (3.8 mL) was added. Stirred for hours. The reaction mixture was subjected to the same post-treatments and purification as in Example 61 to obtain Compound 70 (5.3 mg, yield: 18%).
  • Example 47 Compound 52 (49 mg, 0.052 mmol) obtained in Example 47 was dissolved in methanol (9.8 mL), and a mixed solution (4.9 m) of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate / water (1:50) was added. The mixture was stirred at C for 2 hours. The reaction mixture was subjected to the same post-treatment and purification as in Example 61 to obtain Compound 71 (25 mg, 0.028 mmol, 53%).
  • Compound 7 1 are obtained with a mixture of Jiasutereoma one derived from the asymmetric carbon of Tetorahi Dorobiraniru group, the ratio is about from HPLC 5: mediation by 4 ⁇ : c
  • Example 70 compound S ⁇ 1 (25 mg, 0.042 mmol) obtained in Reference Example 1, compound S.25 (22 mg, 0.085 mmol) obtained in Reference Example 25, acetonitrile (3.8 mL) Compound 78 (30 mg, yield 93%) was obtained from potassium carbonate (12 mg, 0.085 mmol).
  • Example 69 from DC107 (54 mg, 0.11 mmol), compound S ⁇ 26 (240 mg, 0.42 mmol) obtained in Reference Example 26, acetonitrile (8.1 mL), and potassium carbonate (58 mg, 0.42 mmol) Compound 79 (68 mg, yield 65%) was obtained. Compound 79 was a diastereomer mixture of about 1: 1 from ⁇ NMR.
  • Example 70 compound S S1 (22 mg, 0.036 mmol) obtained in Reference Example 1, compound S ⁇ 26 (83 mg, 0.115 mmol) obtained in Reference Example 26, acetonitrile Compound 80 (30 mg, yield 76%) was obtained from tolyl (3.2 mL) and lithium carbonate (20 mg, 0.15 mmol).
  • Example 70 compound S ⁇ 1 (47 mg, 0.080 mmol) obtained in Reference Example 1, compound S ⁇ 27 (222 mg, 0.32 mmol) obtained in Reference Example 27, acetonitrile (7.1 mL) Compound 82 (44 mg, 46% yield) was obtained from potassium carbonate (44 mg, 0.32 mmol).
  • Example 70 compound S ⁇ 1 (41 mg, 0.069 mmol) obtained in Reference Example 1, compound S ⁇ 29 (HOmg, 0.28 mmol) obtained in Reference Example 29, acetonitrile (6.2 mL) ) and carbonate force potassium (38 mg, compound 8 5 (54 mg from 0.28 mmol), the c Note compound 8 5 to give 85% yield) about from negation R 1: was first Jiasutereoma first mixture.
  • Example 86 compound 87 (30 mg, 0.041 mmol) obtained in Example 81, dichloromethane (1.5 mL), nicotinic acid (20 mg, 0.16 mmol), hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide (50 mg, 0.32 mmol) and 4-dimethylaminoviridine (1.2 mg , 0.010 mmol) gave compound 93 (32 rag, 94% yield).
  • Compound 93 was a diastereomer mixture of about 1: 1 by NMR.
  • Example 94 Synthesis of compound 100 According to Example 86, compound 87 (30 mg, 0.041 mmol) obtained in Example 81, dichloromethane (3.0 mL), 3,6-dioxaheptanoic acid (0.0093 mL, 0.082 mmol), 0.1-ethyl ethyl hydrochloride Compound 100 (27 mg, 81% yield) was obtained from -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (24 mg, 1.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.0 mg, 0.0081 mmol). . Compound 100 was a diastereomer mixture of about 1: 1 by NMR.
  • Example 86 compound 87 (36 mg, 0.050 mmol) obtained in Example 81, dichloromethane (3.6 mL), 3,6,9-trioxadecanoic acid (0.015 mL, 0.1 mmol), hydrochloric acid .Petyl-3- (3-dimethylaminobu pill) carbodiimide (19 mg, 0.10 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (18 mg, 0.15 mmol) from compound 102 (45 mg, 99% yield) ).
  • Compound 102 was a diastereomer mixture of about 1: 1 from MR.
  • Example 86 compound 87 (31 mg, 0.043 mmol) obtained in Example 81, dichloromethane (3.1 mL), 3,6,9,12-tetraoxatridecanoic acid (19 mg) , 0.087 mmol) hydrochloric acid ⁇ 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (17 mg, 0.087 mmol) and 4-dimethylaminoviridine (16 mg, 0.13 mmol) to give compound 104 (9.4 mg, 23% yield).
  • Compound 104 was a diastereomeric mixture of about 1: 1 from Bandit R.
  • Example 86 compound 87 (30 mg, 0.041 mmol) obtained in Example 81, dichloromethane (3.0 mL), 3,6,9,12,15-bentoxahexadecanoic acid (21 mg, 0.082 mraol), triethyl hydrochloride_3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (24 mg, 1.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.0 mg, 0.0081 mmol) from compound 105 (16 mg, yield) 40%).
  • Example 88 compound 87 obtained in Example 81 (24 mg, 0.033 bandol), dichloromethane (2.4 mL), pyridine (0.081 mL, 1.0 mmol) and methyl chloroformate (77 mL, 1.0 mmol) ) To give Compound 106 (20 mg, yield 59%).
  • Example 88 Compound 87 (51 mg, 0.070 mmol) obtained in Example 81, dichloromethane (5.1 mL), pyridine (0.14 mL, 1.8 mmol), and 4-nitrophenyl chloroformate Compound 207 (55 mg, yield 72%) was obtained from (234 mg, 1.3 mmol).
  • Compound 107 is a mixture of diastereomers of about 1: 1 from the circle R. Was.
  • Example 102 the compound obtained in Example 101 (45 mg, 0.051 ramol), ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (4.5 mL) and 1-methylbiperazine (0.0067 m, 0.061 mmol) to give compound 109 (33 mg, yield 76%).
  • Compound 109 was a diastereomer mixture of about 1: 1 by ⁇ NMR.
  • Example 10 Synthesis of Compound 110 According to Example 102, compound 107 (40 mg, 0.065 mmol) obtained in Example 101, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (4.0 mL) and ethanolamine (0.0032 mL, 0.054 mmol) )) To give compound 110 (33 mg, yield 90%).
  • Compound 110 was a diastereomer mixture of about 1: 1 from ⁇ MR.

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Description

明細書
DC107 誘導体 （ 1 )
技術分野
本発明は抗菌活性、 抗腫瘍活性を有する新規な DC107 誘導体およびその薬理的に 許容される塩に関する。
背景技術
DC107 (レイナマイシン ： leinamycin) はス トレブトマイセス属に属する微生物が 生産する特開平 1-1 12988 号公報に開示されている化合物であり、 各種細菌に抗菌 活性を示すほか、 抗腫瘍活性を示し、 下記の構造を有する。
Figure imgf000003_0001
DC107 発明の開示
本発明の目的は、 優れた抗菌活性、 抗腫瘍活性を有する新規な DC107 誘導体およ びその薬理的に許容される塩を提供することにある .
本発明により、 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0002
[式中、 R1は水素、 低級アルコキシアルキル、 \ 低級 アルコキシアルコキシアルキル、 低級アルコキシアルコ コ
ァゾレアノレキノレ、 テ トラヒ ドロビラ二ノレ、
Figure imgf000004_0001
{式中、 Q1は CH2、 0、 S、 S〇、 S〇2、 または N- Q3 (式中、 Q3は、 置換も しくは非置換のァリ一ルまたは低級アルコキシカルボニルを表す） を表し、 Q2は低 級アルキルを表す } 、 COR4 〔式中、 R4はアルキル、 脂環アルキル、 アルアルキ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 低級アルコ キシ、 脂環アルコキシ、 9-フルォレニルメ トキシ、 アルアルキルォキシ、 置換もし くは非置換のァリールォキシ、 - （CH2) nlR4A 〈式中、 111は1〜3の整数を表 し、 R4Aはヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級ジアルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複 素環基、 置換もしくは非置換のアルアルキルォキシ、 NR4BC〇R4C (式中、 R4B は水素または低級アルキルを表し、 R4Cは低級アルキル、 低級アルコキシ、 アルア ルキルォキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、 9-フルォレニルメ トキシ、 - (CH2) n 2NHCOR4D (式中、 n 2は 1〜3の整数を表し、 R4Dはアルキル、 低級アルコキ シ、 ァ /レアノレキノレオキシ、 ァリ一ノレ、 ァリーノレォキシ、 9-フルォレニノレメ トキシを 表す） 、 または- CHR4ENHCOR4F (式中、 R4Eは低級アルキルまたはヒ ドロキ シ低級アルキルを表し、 R4Fは R4Dと同義である） を表す） を表す〉 、 または- CH R4GNHCOR4H (式中、 R4Gは R4Eと同義であり、 R 4Hは R 4Cと同義である） を 表す〕 、 または- CH2OCOR5 〈式中、 R5は- (CH2) n3R5A {式中、 1^ 3は1 〜 5の整数を表し、 R5Aは低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 -OS i RSB (式中、 R5Bは同一または異なって低級アルキルまたはァリールを表す） 、 低級ァ ルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 低級 アルコキシカルボニルォキシ、 低級ジアルキルァミノカルボニルォキシ、 ハロゲン、 ニトロを表す） 、 または- CH2 (OCH2CH2) n4OCH3 (式中、 n 4は 1〜： L 0 の整数を表す） を表す〉 を表し、 R 2は水素または CO R 6 (式中、 R 6は低級アルキ ル、 アルアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表す） を表し、 R3は- CH2OCOR7 「式中、 R7は、 一 (CH2) n5R7A 〔式 中、 n 5は 1〜 5の整数を表し、 R7Aは、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 置換もし くは非置換のアルアルキルォキシ、 低級アルカノィルォキシ、 - OPO (OH) 2、 - OS〇3H、 -OS i R7B 3 (式中、 R7Bは R5Bと同義である） 、 低級アルカノィル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 アル アルキルォキシカルボニルァミノ、 低級アルコキシカルボニルォキシ、 低級ジアル キルアミノカルボニルォキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 マレイミ ド、 2-ピロ リジノン- 1 - ィルまたは- NHCOR7C 〈式中、 R7Cは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換の脂環アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換のアルアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基、
Figure imgf000005_0001
{式中、 Q4〜Q 7は同一または異なって水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルカノィルォキ シ、 -OS i Q8 3 (式中、 Q8は R5Bと同義である） を表すか、 または Q4および Q5 あるいは Q6および Q7がー体となって、 - OC (CH3) 20-を表す） 、 または
Figure imgf000005_0002
(式中、 Q9〜Q12は Q4〜Q7とそれぞれ同義である） を表す〉 を表す〕 、 - C (C H3) 2R7D (式中、 R7Dは低級アルコキシカルボニルァミノ、 アルアルキルォキシ カルボニルァミノ、 または- NHCOR7E (式中、 RTI iR7i:と同義である） を表す } 、 または- （CH2) neCHR7FR G (式中、 n 6は 0〜3の整数を表し、 R7Fは低級 アルカノィル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアルアル キルを表し、 R7Gは R7Dと同義である） 、 置換基を有する脂環アルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のアルアルキル、 - CH2 (OCH2CH 2) n:OR7H (式中、 R7Hは水素、 低級アルキル、 置換もしくは非置換ァリールまた は置換非置換のアルアルキルを表し、 n 7は 1〜 1 0の整数を表す） 、 - （OCH2 CH2) n8OCH3 (式中、 n 8は 1〜1 0の整数を表す） 、 または -〇CH2CH2 (2- ピロリジノン- 1-ィル） を表す」 、
Figure imgf000006_0001
〈式中、 Q13はハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシアルキル、 -〇S i R7 [ 3 (式 中、 R71は R5Bと同義である） 、 -OCOQ14 (式中、 Q14は水素、 アルキル、 脂環 アルキル、 アルアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 複素環基、 低級アルコキシ、 脂環アルコキシ、 9-フルォレニルメ トキシ、 アルアル キルォキシ、 置換もしくは非置換のァリ—ルォキシ、 アルキルァミノ、 （ヒ ドロキ シアルキル） ァミノ、 - （CH2) n9Q14A (式中、 n 9は 1〜 3の整数を表し、 Aはカルボキシ、 低級ジアルキルアミノを表す） 、 CQ14B 2NQ14CCOQ14D (式中、 Q14Bは水素または低級アルキルを表し、 Q14Cは水素または低級アルキルを表し、 Q14Dは低級アルキル、 低級アルコキシ、 アルアルキルォキシ、 ァリール、 ァリール ォキシ、 9-フルォレニルメ トキシを表す） 、 または- CH2 (OCH2CH2) nl。〇C H3 (式中、 n 1 0は 1〜 1 0の整数を表す） を表す } 、 または
Figure imgf000007_0001
{式中、 Q15は水素、 ヒ ドロキシ、 -〇S i R (式中、 R7Jは R5Bと同義である） 低級アルカノィルォキシを表し、 Q16〜Q18は同一または異なって、 ヒ ドロキシ、 - OS i R (式中、 R7Jは R5Bと同義である） 、 低級アルカノィルォキシを表す- また Q17および Q18は、 一体となって結合を表すこともある } を表す〉 、
Figure imgf000007_0002
(式中、 Q19はヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の複素環基を表 し、 Q2。は水素、 低級アルキル、 またはァリールを表す） 、
Figure imgf000007_0003
(式中、 Q21はアルキルを表す） 、
Figure imgf000007_0004
{式中、 Q22は CH2、 0、 または N_C02Q23 (式中、 Q23は低級アルキルを表す） を表す） 、 またはフタルイミ ドメチルを表し、 Wは酸素または NRS (式中、 Rsは ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 アルアルキルォキシ、 置換 もしくは非置換のァリ一ルスルホニルァミノまたは低級アルコキシカルボニルァミ ノを表す） を表す] で表される DC107 誘導体またはその薬理的に許容される塩が提 供される- 以下、 一般式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) という。 他の式番号の化合 物についても同様である。
一般式 （ I ) 中の各基の定義において、 アルキルとしては、 炭素数 1〜 2 0の直 鎖または分岐状のアルキル、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロピル、 ブ チノレ、 イソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 ベンチル、 イソペンチ/レ、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 ベンタデシル等が あげられる。 低級アルコキシアルキル、 アルアルキルォキシアルキル、 低級アルコ キシアルコキシアルキル、 低級アルコキシアルコキシアルコキシアルキル、 アルキ ルァミノ、 ヒ ドロキシアルキルァミノに含まれるアルキル部分は、 前記アルキルと 同義である： 脂環アルキルと しては、 炭素数 3〜 8の、 例えばシクロプロピル、 シ クロフ、'チゾレ、 シクロベンチノレ、 シクロへキシ /レ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチ/レ 等があげられる。 脂環アルコキシに含まれる脂環アルキル部分は、 前記脂環アルキ ルと同義である
低級アルキルは、 前記アルキルのうち、 炭素数 1〜 8のものを表す。 ヒ ドロキシ 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシアルキル、 低級アルコキシアルコ キシアルキル、 低級アルコキシアルコキシアルコキシアルキル、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニル ァミノ、 低級アルコキシカルボニルォキシ、 低級ジアルキルァミノ、 および低級ジ アルキルアミノカルボニルォキシに含まれる低級アルキル部分は、 前記低級アルキ ルと同義である。 低級アルケニルォキシにおける低級アルケニル部分としては、 炭素数 2〜 6の直 鎖または分岐状の、 例えばビニル、 ァリル、 クロチル、 プレニル等が挙げられる。 アルアルキル、 アルアルキルォキシ、 アルアルキルォキシアルキル、 およびアル アルキルォキシカルボニルァミノにおけるアルアルキル部分としては、 炭素数 7〜 1 5の、 例えばベンジル、 フエネチル、 フエ二ルァロピル、 ベンズヒ ドリル、 ナフ チルメチル等があげられる。
ァリール、 ァリ一ルォキシおよびァリ一ルスルホニルァミノにおけるァリ一ル部 分としては、 フヱニル、 ナフチル等があげられる。 複素環基は、 酸素、 硫黄、 窒素 等のへテロ原子を少なく とも 1個以上含む縮合または非縮合の 3〜8員環の複素環 基であり、 好ましくはィミダゾリル、 ピリジル、 インドリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 キノキサリニル、 キナゾリニル等の 5員環または 6員環の含窒素芳香族複素 環基およびピロリジニル、 ォキソピロリジニル、 ピベリジニル、 ピベリジノ、 ピべ ラジニル、 モノレホリ ノ、 チォモノレホリ ノ、 ホモピベリジニル、 ホモピべラジュル、 テトラヒ ドロピリジニル等の 5員環または 6員環の含窒素脂環式複素環基があげら れる。 さらに含酸素脂環式複素環基として、 1, 3-ジォキソラン - 4 -ィル、 1 , 3 -ジォキ サン- 4 -ィル、 1， 3-ジォキサン- 5-ィル等も好適である c
低級アルキル、 脂環アルキル、 アルアルキル、 アルアルキルォキシ、 ァリール、 ァリ一ルォキシ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 または複素環上の置換基としては、 同一または異なって、 置換数 1〜 3のハロゲン、 ニ トロ、 ヒ ドロキシ、 低級アル力 ノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ァロイル、 ァ ロイルォキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 低 級アルコキシカルボニルォキシ、 低級ジアルキル力ルバモイルォキシ、 低級アルコ キシアルアルキルォキシカルボニル、 置換もしくは非置換のアルアルキルォキシ力 ルボニル、 置換もしくは非置換のァリールォキシカルボニル、 -O P O ( O H) 2、 - 〇S 0 3 H、 -O S i R 5 B 3、 カルボキシ等があげられる。 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表し、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカル ボニルァミノ、 低級アルコキシカルボニルォキシ、 および R5Bはそれぞれ前記と同 義であり、 アルアルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシカルボニル、 ァロイル およびァロイルォキシのァリ一ル部分および低級ジアルキル力ルバモイルォキシの 低級アルキル部分は前記と同義であり、 低級アルコキシアルアルキルォキシカルボ 置換アルキルォキシカルボニルまたは置換ァリ一ルォキシカルボニルの置換基と しては同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲ ン、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル等があげ られる。 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルおよび低級アルコキシ カルボニルのアルキル部分は前記と同義である。
化合物 （ I ) として好ましい例としては、 R3が- CH2〇COR7 (式中、 R7は前 記と同義である） であるものがあげられ、 その中でも R7が- (CH2) n6CHR7FR 7G (式中、 n 6、 R7F、 R7Gは前記と同義である） である化合物は好適である。 化合物 （ I ) の薬理的に許容される塩としては、 薬理的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩を包含する。 酸付加 塩として塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 し ゆう酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グ ルタミン酸塩等の有機酸塩があげられる- 金属塩としてはリチウム塩、 ナトリウム 塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげられ、 アンモニゥム塩としてはアン モニゥム、 テトラメチルアンモニゥム塩等があげられ、 有機アミン付加塩としては モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩、 アミノ酸付加塩としてはグリシン、 フエニル ァラニン、 グルタミン酸、 リジン等の付加塩があげられる c
次に、 化合物 （ I ) の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が実施方法の条件下変化する力、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法、 例えば 官能基の保護、 脱保護の手段、 酸化、 還元、 加水分解等の方法に付すことにより容 易に実施することができる。
製造法 1
化合物 （ I ) のうち、 R1および R2が水素で Wが酸素である化合物 （ I ) を化合 物 （ I a ) 、 R1が水素でない置換基で R2が水素で Wが酸素である化合物 （ I ) を 化合物 （ l b) 、 R1および R2が水素でない置換基で Wが酸素である化合物 （ I ) を化合物 （ I c ) とし、 これら化合物 （ I ) は、 例えば以下の合成経路により DC107 (特開平 1-112988 号公報記載） を出発原料として製造することができる -
Figure imgf000012_0001
(lla) (lb)
Figure imgf000012_0002
{式中、 Rlaは前記 R1の定義より水素および- CH2OCOR5 (式中、 R5は前記と 同義である） を除いた基を表し、 R2aは前記 R2の定義より水素を除いた基を表し、 R3は 記と同義である）
化合物 （ I a ) 、 （ I b ) 、 （ I c ) は Rla、 R2a、 R3 の種類により、 上記の 合成経路に基づき、 例えば以下に示す工程により製造することができる。
(工程 1 )
Figure imgf000013_0001
DC107; R1 = H (la); = H
(lla); R1 = R1a (Ib1); = R1a
(Ib2); R1 = R3 =CH2OCOR£
(式中、 R および R3は前記と同義である）
化合物 （ l a) あるいは化合物 （ I b 1) は、 DC107 あるいは化合物 （ I I a) を、 反応に不活性な溶媒中、 塩基存在下に、 次式
R3X ( I I I )
(式中、 R3は前記と同義であり、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素を表す） で表される 化合物 （ I I I ) と反応させることにより得ることができる。
反応に用いられる溶媒としてはクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ァセトン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル等、 反応に不 活性な溶媒であればいずれでもよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 塩基としてはピリジン、 イミダゾ一ル、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン等のアミン類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素 ナトリゥム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩 が用いられ、 ジメチルァミノピリジン等を触媒として用いることもできる。 さらに、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化テトラプチルアンモウ二ゥム等を 1〜 100 当量添加することにより反応を促進することもできる。 化合物 （ I I I ) は通 常、 DC107 または化合物 （ I l a) に対して 1 当量以上、 好ましくは 1〜100 当量 用いられる。 塩基は通常、 DC107 または化合物 （ I l a) に対して 1 当量以上、 好 ましくは 1〜200 当量用いられる。 反応は通常、 0〜50 Cで 10 分〜 24 時間で終了 する。 なお DC107 と、 化合物 （ I I I ) のうち R3が- CH2OCOR5 (式中、 R5 は前記と同義である） である化合物 （ I l i a) とを上記の条件のもとで反応を行 つた場合には、 化合物 （ I a) とともに、 R1に R3と同一な置換基 （I^^
Figure imgf000014_0001
H2OCOR5) を有する化合物 （ l b 2) も得ることができる： この場合の化合物
( l a) および化合物 （ I b 2) の生成率は、 化合物 （ I I l a) の種類、 当量、 溶媒等の条件によって変化する。
(工程 2)
Figure imgf000014_0002
(式中、 R3は前記と同義であり、 R3は と同義である: 化合物 （ I I a) または （ I b) のうち、 R1が COR9 (式中、 Rsは R4と同義 である） で表される化合物 （ I I a 1 ) または （ I b 3) は、 DC107 または化合物
( l a) を反応に不活性な溶媒中、 塩基存在下に、 次式
(R4CO) 20 ( I V)
(式中、 R4は前記と同義である） で表される化合物 （ I V) 、 あるいは
R4COX (V)
(式中、 R4は前記と同義であり、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素を表す） で表される 化合物 （V) と反応させることにより、 DC107 を用いた場合には化合物 （ I I a 1) を、 化合物 （ I a) を用いた場合には化合物 （ I b 3) をそれぞれ得ることができ る。 化合物 （ I V) あるいは化合物 （V) は、 通常、 DC107 または化合物 （ I a) に対して 1 当量以上、 好ましくは 1〜100 当量用いられる。
反応に用いられる溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 アセトン、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセトニトリル等、 反応に 不活性な溶媒であればいずれでもよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 塩基としてはピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等が単独 あるいは混合して用いられ、 さらにジメチルァミノピリジン等を 0.1〜2 当量加え、 反応を促進することもできる。塩基は通常、 DC107 または化合物（ I a) に対して 1 当量以上、 好ましくは 1〜200 当量用いられる。 反応は通常、 - 20〜50 :Cの範囲で、 5 分〜 24 時間で終了する。
(工程 3)
Figure imgf000016_0001
DC107
Figure imgf000016_0002
(式中、 R3は前記と同義であり、 R1C1は前記 R4の定義より低級アルコキシ、 脂環 アルコキシ、 9-フルォレニルメ トキシ、 アルアルキルォキシ、 置換もしくは非置換 のァリ一ルォキシを除いた基を表す）
化合物 （ I l a) または （ l b) のうち、
Figure imgf000016_0003
(式中、 R1Qは前記と 同義である） で表される化合物 （ I I a 2) または （ I b 4) は、 DC107 または化 合物 （ I a) を不活性溶媒中、 縮合剤存在下、 次式
R10CO2H (V I )
(式中、 R1Qは前記と同義である） で表される化合物 （V I ) と反応させることに よっても得ることができる。 反応に用いられる溶媒は前述の不活性溶媒であれば何 れでもよいが、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンが好ましい = 縮合剤としては、 通常 のカルボン酸とアルコールの縮合に用いられるものであればいずれでもよく、 例え ばジシク口へキシルカルボジィミ ド、 塩酸 · 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ド等が用いられ、 ジメチルアミノビリジン等を 0.1〜10 当量さら に加えることもできる- 化合物 （V I ) および縮合剤は通常、 DC107 または化合物
( l a) に対して 1〜100 当量用いられる- 反応は通常、 0〜30 :Cで、 10 分〜 24 時間で終了する。
(工程 4)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(式中、 R3は前記と同義であり、 R11は含窒素脂環式複素環基を表す）
化合物 （ I I a) または （ l b) のうち、 Rlaが COR11 (式中、 R11は前記と 同義である） で表される化合物 （ I I a 4) または （ I b 6) は、 "が P-二ト口 フエニルォキシカルボニルである化合物 （ I I a 3) または化合物 （ I b 5) を、 不活性溶媒中、 含窒素脂環式複素環化合物と反応させることにより製造できる。 反 応に用いられる溶媒としては前述の不活性溶媒であればいずれでもよいが、 好まし くはクロ口ホルム、 ジクロロメタンが用いられる。 含窒素脂環式複素環化合物は通 常 1〜10 当量用いられる。 反応は通常、 0〜30 °Cで、 10 分〜 24 時間で終了する。
(工程 5— 1 )
Figure imgf000018_0001
(Ma) (I Ib1)
Figure imgf000018_0002
(式中、 Rla、 R3および R6は前記と同義である）
化合物 （ I I b 1) または化合物 （ I c 1) は、 化合物 （ I I a) または （ l b) を反応に不活性な溶媒中、 塩基存在下に、 次式
(R6CO) 20 (V I I )
(式中、 R6は前記と同義である） で表される化合物 （V I I ) 、 あるいは
R6COX (V I I I )
(式中、 R6および Xは前記と同義である） で表される化合物 （V I I I ) と反応さ せることにより、 化合物 （ I I a) を用いた場合には化合物 （ I I b 1) を、 化合 物 （ I b) を用いた場合には化合物 （ I c 1 ) をそれぞれ得ることができる： 反応に用いられる溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 アセ トン、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセ トニトリル等、 反応に 不活性な溶媒であればいずれでもよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる = 塩基と してはピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等が単独 あるいは混合して用いられ、 ジメチルァミノピリジン等を 0.1〜10 当量さらに加え ることもできる。
化合物 （V I I ) あるいは化合物 （V I I I ) は、 通常、 化合物 （ I l a) また は化合物 （ l b) に対して 1 当量以上、 好ましくは 1〜100 当量用いられ、 塩基は 通常、 化合物 （ I I a) または化合物 （ l b) に対して 1 当量以上、 好ましくは 1 〜500 当量用いられる。 また、 反応は通常、 - 20〜50 =Cの範囲で、 5 分〜 20 時間で 終了する：
(工程 5— 2)
Figure imgf000020_0001
DC107
工程 5— 2 工程 5— 2
*
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
(式中、 R3および R6は前記と同義である）
工程 5— 1において、 DC107 または化合物 （ l a) を出発原料に用いた場合 （ェ 4583
程 5— 2) には、.化合物 （ I I a 5) または化合物 （ I b 7) とともに、 R2aに R1 aと同一な置換基 （Rla = R2a = COR6 ) を有する化合物 （ I I b 2) または （ I c 2) も得ることができる。 この場合の （ 1 1 & 5) ぉょび （ 1 1 2) 、 ぁるぃ は （ I b 7) および （ I c 2) の生成率は、 化合物 （V I I ) あるいは化合物 （V
I I I ) の種類、 当量、 溶媒等の条件によって変化する。
(工程 6— 1 )
Figure imgf000021_0001
(式中、 R 3は前記と同義であり、 R 12は低級アルコキシアルキル、 アルアルキルォ キシアルキル、 低級アルコキシアルコキシアルキル、 低級アルコキシアルコキシァ ルコキシアルキルを表す）
化合物 （ l b) のうち、 R が低級アルコキシアルキル、 アルアルキルォキシァ ルキル、 低級アルコキシアルコキシアルキル、 低級アルコキシアルコキシアルコキ シアルキルである化合物 （ l b 8) は、 化合物 （ l a) を、 クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセ トニ トリル、 ェ一テル、 テトラヒ ドロフラ ン等の反応に不活性な溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N -メチルビペリジン等の三級アミン存在下、 次式
R12X ( I X)
(式中、 R12および Xは前記と同義である） で表される化合物 （ I X) と反応させ ることにより合成することができる。 化合物 （ I X) は通常 1〜100 当量、 三級ァ ミンは 1〜200 当量用いられる： 反応は通常、 0〜50 =Cで、 1〜24 時間で終了する : (工程 6— 2 )
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(Ia1)
Figure imgf000022_0003
(式中、 R12は前記と同義である）
工程 6— 1において、 DC107 を出発原料に用いた場合には、 Rlaまたは R3の一方 が低級アルコキシアルキル、 アルアルキルォキシアルキル、 低級アルコキシアルコ キシアルキル、低級アルコキシアルコキシアルコキシアルキルで表される化合物（ I I a 6) または化合物 （ I a 1 ) 、 および R 1 aおよび R 3の両方が低級アルコキシァ ルキル、 アルアルキルォキシアルキル、 低級アルコキシアルコキシアルキル、 低級 アルコキシアルコキシアルコキシアルキルで表される化合物 （ I b 9) が得られる ことがある。 化合物 （ I I a 6) 、 （ I a l ) 、 （ I b 9 ) の生成率は、 化合物 （ I X) または塩基の種類、 当量、 溶媒、 反応温度等の反応条件によって変化する。
(工程 7)
Figure imgf000023_0001
DC107 (Ma7)
Figure imgf000023_0002
：式中、 R3は前記と同義であり、 R 13はテトラヒ ドロビラニル、 低級アルコキシァ ルキル、 アルアルキルまたは
Figure imgf000024_0001
(式中、 Q1および Q2は前記と同義である） を表す）
ィ匕合物 （ I I a 7) または化合物 （ I b 1 0) は、 DC107 または化合物 （ l a) を反応に不活性な溶媒中、 酸存在下、 R13がテトラヒ ドロビラニルの場合には 3，4- ジヒ ドロ- 2H-ピラン、 R 13がアルアルキルの場合にはアルアルキル 2-トリクロロア セ トイ ミデートと、 R13が低級アルコキシアルキルの場合には低級アルコキシアル ケンと、 R13が
Figure imgf000024_0002
(式中、 Q1および Q2は前記と同義である）
の場合には
Figure imgf000024_0003
(式中、 Q1および Q 2は前記と同義である）
をそれぞれ、 DC107 または化合物 （ l a) に対して 1〜300 当量反応させることに よって製造することができる。
反応に用いられる溶媒としてはクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ェ一テル、 テト ラヒ ドロフラン、 ァセ トン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセ トニ トリル等、 反応に不 活性な溶媒であればいずれでもよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 酸としては、 p-トルエンスルホン酸、 カンファ一スルホン酸、 ピリジニゥム · ρ-ト ルエンスルホネート、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の有機 酸、 塩酸、 硫酸等の無機酸、 あるいは四塩化チタン、 三ふつ化ほう素 ' ジェチルェ —テル錯体等のルイス酸も用いることができ、 通常 DC107 または化合物 （ l a ) に 対して 0.1〜5 当量用いられる- 反応は通常、 - 30〜30 ∑Cで、 5 分〜 24 時間で終了 する。
製造法 2
化合物 （ I ) のうち、 1^が水素でぁり 1¾2が〇01¾6 (式中、 R 6は前記と同義で ある） で表され、 かつ Wが酸素である化合物 （ I ) を化合物 （ I d) または化合物 ( I e ) とする。 化合物 （ I d) または化合物 （ I e ) は例えば次の工程により製 造できる：
(工程 8)
Figure imgf000025_0001
(式中、 R3および R6は前記と同義である）
化合物 （ I d) または化合物 （ I e ) は、 化合物 （ I I b 3 ) または化合物 （ I c 3) を、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 p-トルエンスルホン酸、 カンファ ースルホン酸等の有機酸、 あるいは塩酸、 硫酸等の無機酸を 0.1〜100 当量存在さ せて処理することにより製造することができる。 反応は通常、 - 30〜30 eCで、 5 分 〜24 時間で終了する。
製造法 3
化合物 （ I ) のうち、 Wが酸素または NR8 (式中、 R8は前記と同義である） で ある化合物 （ I ) をそれぞれ化合物 （ I f ) 、 化合物 （ I g) とする。 化合物 （ I g) は化合物 （ I ί ) より、 例えば以下の工程により製造できる =
(工程 9)
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1 R R3および R8は前記と同義である）
化合物 （ I g) は、 化合物 （ I f ) を、 次式
R8NH2 (X)
(式中、 R8は前記と同義である） で表される化合物 （X) またはその塩酸塩と、 反 応に不活性な溶媒中反応させることにより得ることができる。
反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 ク 口口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセトニトリル等が単 独あるいは混合して用いられる。 また、 この反応では、 ピリジンまたは酸を加えて 反応を促進することもでき、 酸としては p-トルエンスルホン酸、 カンファースルホ ン酸、 ピリジニゥム p-トルエンスルホネート等の有機酸が好ましく、 塩酸、 硫酸等 の無機酸も用いることができる。
化合物 （X) は通常、 化合物 （ I f ) に対して 1〜50 当量用いられ、 ピリジンま たは酸を 1〜100 当量用いてもよい- 反応は通常、 0〜30 °Cで、 5 分〜 24 時間で終 了する。
製造法 4
化合物 （ I ) のうち、 R3が CH2OCOR7 (式中、 R7は前記と同義である） で あり、！^が水素または1¾18でぁり、かつ Wが酸素である化合物をそれぞれ化合物（ I h) 、 化合物 （ I i ) とする。 化合物 （ I h) または化合物 （ I i ) は R3 の種類 に応じて例えば以下の工程により製造できる。
(工程 1 0)
Figure imgf000027_0001
R1 = H (Ih2); R1 = H
R1 = R 1a (N2); R1 = R1a
(式中、 R Rl a、 R2は前記と同義であり、 R14は前記 R7のうち、 低級アルカノ ィルォキシで置換されたフエ二ル基をその中に含む置換基を表し、 R 15は前記 R 7の うち、 前記 R14に対応するヒ ドロキシフエ二ル基をその中に含む置換基を表す） 化合物 （ I h) または化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2OCOR15 (式中、 R1 5は前記と同義である） であり、 R1が水素または R である化合物 （ I h 2) およ び化合物 （ I i 2) は、 化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2OCOR14 (式中、 R1 4は前記と同義である） であり、 R1 が水素または Rlaである化合物 （ I h i ) およ び化合物 （ I i 1 ) をおのおのテトラヒ ドロフラン、 メタノール、 エタノール等の 溶媒中、 p-トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸、 あるいは塩酸、 硫酸等の無機酸を 0.1〜100 当量存在させて処理することによるか、 または重曹、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム等の無機塩基の水溶液を 0.1〜100 当量存在さ せて処理することにより、 アル力ノィルォキシ基を水酸基へと変換して製造するこ とができる。 反応は通常、 - 30〜30 °Cで、 5 分〜 72 時間で終了する。 また化合物（ I i 1 ) を上記の条件のもとで反応を行なった場合には、 化合物 （ I i 2) とともに、 R1 が水素である化合物 （ I h 2) も得ることができる。 この場合の化合物 （ I h 2) および化合物 （ I i 2) の生成率は用いる酸あるいは塩基の種類、 当量、 溶媒、 反応温度等の条件によって変化する。
(工程 1 1)
Figure imgf000028_0001
(Ih3); R1 = H (Ih4); R1 =H (Ii3); R1 = R1a (Ii4); = R1a
(式中、 R1 Rla、 R2は前記と同義であり、 R16は前記 R7のうち、 - OC (CH3 ) 20- を含む 5ないし 6員環構造を含む置換基を表し、 R17は前記 R7のうち、 前 記 R 16のァセトニドが脱離して生じる 1,2 -ないし 1， 3-ジオールをその中に含む置 換基を表す）
化合物 （ I h) または化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2OCOR17 (式中、 R1 は前記と同義である） であり、 R1が水素または Rlaである化合物 （ I h 4) およ び化合物 U i 4) は、 化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2OCOR16 (式中、 R1 6は前記と同義である） であり、 R1が水素または Rlaである化合物 （ I h 3) およ び化合物 （ 1 1 3) をおのおのテトラヒ ドロフラン、 メタノール、 エタノール等の 溶媒中、 P-トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸、 あるいは塩酸、 硫酸等の無機酸を 0.1〜100 当量存在させて処理することにより - OC (CH3) O -をジオールへ変換し、 製造することができる。 反応は通常、 0〜50 °Cで、 5 分〜 72 時間で終了する。 また化合物 （ I i 3) を上記の条件のもとで反応を行なった場 合には、 化合物 （ I i 4) とともに、 R1が水素である化合物 （ I h 4) も得ること ができる- この場合の化合物 （ I h 4) および化合物 （ I i 4) の生成率は用いる 酸あるいは塩基の種類、 当量、 溶媒、 反応温度等の条件によって変化する- (工程 1 2)
Figure imgf000029_0001
(Ih5); R1 = H (Ih6); R1 =H
(I )； R1 = R1a (Ii6); R1 = R1a
{式中、 R1 Rla、 R2は前記と同義であり、 R1Sは前記 R7のうち、 -OS i R
(式中、 R7Bは前記と同義である） をその中に含む置換基を表し、 R13は前記 R7の うち、 前記 R18に対応する水酸基をその中に含む置換基を表す }
化合物 （ I h) または化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2〇COR19 (式中、 R1 9は前記と同義である） であり、 R1が水素または Rlaである化合物 （ I h 6) およ び化合物 （ I i 6) は化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2OCOR18 (式中、 R18 は前記と同義である） であり、 R1が水素または Rl aである化合物 （ I h 5) および 化合物 （ I i 5) をメタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリ ル等の溶媒中、 フッ化テトラブチルアンモニゥム、 フッ化水素等のフッ化物ァニォ ンを 0.1〜100 当量反応させ、 -OS i R7B 3を水酸基へと変換して製造することが 出来る。 また反応系に酢酸等の有機酸を 0.1〜100 当量加えることにより収率が向 上することもある。 反応は、 通常 - 30〜50 =Cで、 5 分〜 100 時間で終了する。
(工程 1 3)
Figure imgf000030_0001
(式中、 R Rla、 R2は前記と同義であり、 R2°は前記 R7のうち、 水酸基をその 中に含む置換基を表し、 R21は前記 R7のうち、 前記 R2°に対応する- OPO (OH) 2あるいは- O S 03Hをその中に含む置換基を表す）
化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2OCOR21 (式中、 R21は前記と同義である） であり、 R1が Rlaである化合物 （ I i 8) は、 化合物 （ I i ) のうち、 R3が CH2 OCOR20 (式中、 R2Qは前記と同義である） であり、 R1が R "である化合物 （ I i 7) を反応に不活性な溶媒中、 塩基共存下にォキシ塩化リン等のリン酸化剤と反 応させた後に水、 緩衝液、 飽和食塩水等を過剰量加えることにより水酸基をリン酸 化するか、 あるいは塩基存在下にクロ口硫酸、 三酸化硫黄等のスルホン化剤を反応 させ、 水酸基をスルホン化することにより製造することができる。 反応は通常、 0〜 50 °Cで、 5 分〜 24 時間で終了する。 反応に用いられる溶媒は反応に不活性なもの であればいずれでもよいが、 好ましくはテトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホルム等が用いられる。 反応に用いる塩基には通常、 重曹、 炭酸力リウ ム、 水酸化ナトリウム等の無機塩基あるいはピリジン、 トリェチルァミン等の有機 塩基が、 好ましくは i〜100 当量用いられる。
製造法 5
化合物 （ I ) のうち R3が
0
-CH2 CH2-Q 13
(式中、 Q13は前記と同義である）
で表され、 かつ Wが酸素でる化合物 （ I j ) も上記の各工程により合成できるが. 以下の工程 1 4〜 1 6によって製造することもできる。
(工程 1 4)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R22は- OS i R7 I 3またはホルミル基を表し、 R R2および R' 1は前記 と同義である）
Rが水酸基の化合物 （ I j 2) は R22が - O S i R7'3、 ホルミル基の化合物 （ I j 1 ) から、 通常有機合成化学で用いられる方法により製造できる。
R 22カ O S i R71 の化合物 （ I j 1 ) は、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ァセ トニトリル等の溶媒中、 フッ化テトラプチルアンモニゥム、 フッ 化水素等のフッ化物ァニオンを 0.1〜100 当量存在させて処理することにより、 -0 S i
R7 I 3が水酸基へと変換された化合物 （ I j 2) へと変換することができる： また反 応系に酢酸等の有機酸を 0.1〜100 当量加えることにより収率が向上することもあ る。 反応は、 通常 - 30〜50 。Cで、 5 分〜 100 時間で終了する。 R 22がホルミル基の 化合物 （ I j 1 ) は、 水、 メタノール、 エタノール等の溶媒中加熱することにより、 ホルミル基が水酸基へと変換された化合物 （ I j 2) へと変換することができる。 反応は通常、 30〜150 。Cで、 5 分〜 24 時間で終了する。 また、 p-トルエンスルホン 酸、 カンファースルホン酸等の有機酸、 あるいは塩酸、硫酸等の無機酸を 0.1〜100 当量存在させて処理することによつても化合物 （ I j 2) へと変換することもでき る。 反応は通常、 - 30〜30 °Cで、 5 分〜 24 時間で終了する。
なお、 化合物 （ I j ) の R3中の置換基 Q13 (Q13は前記と同義） 上に水酸基を有 する化合物 （ I j 4) は、 対応する -O S i R"3を有する化合物 （ I j 3) より、 上記工程 1 4により製造できる c
Figure imgf000033_0001
工程 1 4
Figure imgf000033_0002
(式中、 R1 R 2および R 7 Jは前記と同義である）
(工程 1 5)
Figure imgf000034_0001
(式中、 R23は前記 Q14と同義であり、 R1および R2は前記と同義である） 化合物 （ I j 5) は、 化合物 （ I j 2) を反応に不活性な溶媒中、 塩基存在下に、 次式
(R23CO) 20 (X I )
(式中、 R23は前記と同義である） で表される化合物 （X I ) 、 あるいは
R23COX (X I I )
(式中、 R23および Xは前記と同義である） で表される化合物 （X I I ) と反応さ せることにより得ることができる。 化合物 （X I ) あるいは化合物 （X I I ) は、 通常、 化合物 （ I j 2) に対して 1 当量以上、 好ましくは 1〜100 当量用いられる c 反応に用いられる溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 アセ トン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセ トニトリル等、 反応に 不活性な溶媒であればいずれでもよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 塩基としてはピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等が単独 あるいは混合して用いられ、 さらにジメチルァミノピリジン等を 0.1〜2 当量加え、 反応を促進することもできる。 塩基は通常、 化合物 （ I j 2) に対して 1 当量以上、 好ましくは 1〜200 当量用いられる。 反応は通常、 - 20〜50 の範囲で、 5 分〜 24 時間で終了する。 化合物 （ I j 5) は、 化合物 （ I j 2) を不活性溶媒中、 縮合剤存在下、 次式
R 23 C〇 2 H (X I I I )
(式中、 R23は前記と同義である） で表される化合物 （X I I I ) と反応させるこ とによっても得ることができる。 反応に用いられる溶媒は前述の不活性溶媒であれ ば何れでもよいが、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンが好ましレ、 = 縮合剤としては、 通常のカルボン酸とアルコールの縮合に用いられるものであればいずれでもよく、 例えばジシク口へキシルカルボジィミ ド、 塩酸 ·卜ェチル - 3-(3 -ジメチルァミノブ 口ピル） カルポジイミ ド等が用いられ、 ジメチルァミノピリジン等を 0.1〜10 当量 さらに加えることもできる。 化合物 （X I I I ) および縮合剤は通常、 化合物 （ I j 2) に対して 1〜100 当量用いられる。 反応は通常、 0〜30 でで、 10 分〜 24 時 間で終了する。
(工程 1 6)
Figure imgf000036_0001
(Ij6)
工程 1 6
Figure imgf000036_0002
(Ij7)
(式中、 R1および R2は前記と同義であり、 R24はアルキルァミノ、 （ヒ ドロキシ アルキル） ァミノ、 含窒素脂環式複素環基を表す）
化合物 （ I j ) のうち、 R24がアルキルァミノ、 （ヒ ドロキシアルキル） ァミノ、 含窒素脂環式複素環基である化合物 （ I j 7) は、 R24が P-ニトロフユニルォキシ カルボニルである化合物 （ I j 6) を、 不活性溶媒中、 アルキルァミン、 （ヒ ドロ キシアルキル） ァミン、 含窒素脂環式複素環化合物と反応させることにより製造で きる。 反応に用いられる溶媒としては前述の不活性溶媒であればいずれでもよレ、が、 好ましくはクロ口ホルム、 ジクロロメタンが用いられる。 アルキルァミン、 （ヒ ド ロキシアルキル） ァミン、 含窒素脂環式複素環化合物は通常 1〜 当量用いられる: 反応は通常、 0〜30 =Cで、 10 分〜 24 時間で終了する。
製造法 6
化合物 （ I ) のうち R3が
Figure imgf000037_0001
(式中、 R25は水素、 低級アルキル、 またはァリ一ルを表し、 R26は水酸基を表す） で表され、 R2が水素、 かつ Wが酸素で表される化合物 （ I L) は以下の工程によつ ても製造することができる。
Figure imgf000038_0001
(IL2)
(式中、 R13、 R25は前記と同義である）
DC107 より工程 1の方法で得られる化合物 （ I k) を以下に示す工程 1 7の方法 により化合物 （ I L 1) を得ることができる。 また化合物 （ I L 1 ) をさらに工程 7の方法で化合物 （ I L 2) へと導くこともできる。
(工程 1 7)
化合物 （ I k) をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ァセ ト 二トリル等の溶媒中、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸、 酢酸、 p-トルエンスルホン酸、 力 ンファースルホン酸等の有機酸または塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸を 0.1〜 100 当量存在させて処理することにより、 カルボン酸を有する化合物 （ I L 1 ) へ 変換することができる。 反応は、 通常 -30〜100 CCで、 5 分〜 100 時間で終了す る:
(工程 1 8)
Figure imgf000039_0001
(Im)
工程 1 8
Figure imgf000039_0002
(In)
(式中、 R'、 R 2は前記と同義であり、 nは 1から 1 0の整数を表す）
化合物 （ I n) は化合物 （ I m) を 2, 3-ジクロロ- 5, 6 -ジシァノ- 1,4-ベンゾキノ ン （DDQ) と反応させることにより得ることができる。 DDQは通常化合物 （ I m) に対し 1 当量以上、 好ましくは 1〜10 当量が用いられる = また反応には例え ば 1 , 4-ジォキサンあるいはジクロロメタン一水の混合溶媒が用いられ、 通常- 20〜 50 °Cの範囲で 5 分〜 24 時間で終了する。
化合物 （ I ) の製造において、 R R R または Wの官能基の変換は、 上記 工程以外にも公知の方法 H列えば、 コンプリへンシブ ' オーガニック · トランスフ ォーメーションス (Comprehens ive Organic Transformat ions ) 、 R · C · フロッ ク （Larock) 著、 （1989 年） } によっても行うことができる c
上述した製造法における目的化合物は、 有機合成化学で常用される精製法、 例え ば、 中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等に より単離精製することができる。
化合物 （ I ) の中には、 ジァステレオマー等立体異性体が存在し得るものがある 力 本発明はこれらを含むすべての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 また、 化合物 （ I ) およびその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これらの化合物も本発明に包含される。 上記製造法によって得られる化合物 （ I ) の具体例を第 1表に示す =
化合物 （ I ) の具体例 （1 )
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
合物 （ I ) の具体例 （ 3 )
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
5 9 化合物 （ I ) の具体例 （5)
Figure imgf000045_0001
化合物 （ I )の具体例 （6 )
Figure imgf000046_0001
合物 （ I ) の具体例 （7)
Figure imgf000047_0001
化合物 （ I ) の具体例 （8)
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
合物 （ I ) の具体例 （9)
Figure imgf000049_0001
化合物 （ I ) の具体例 （1 0)
Figure imgf000050_0001
合物 （ I ) の具体例 （ 1 1 )
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
合物 （ I ) の具体例 （1 3)
Figure imgf000053_0001
化合物 （ I ) の具体例 （1 4)
Figure imgf000054_0001
化合物 （ I ) の具体例 （ 1 5)
Figure imgf000055_0001
化合物 （ I ) の具体例 （1 6 )
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0003
第 1表中の略号は以下の構造を示す
Figure imgf000056_0002
ΤΗΡ· = ϋ換基上の不斉炭素が Ψ一の立体を有するテトラヒドロピラニル基
ΤΗΡ·· =置換基上の不斉炭素が単一の立体を有するテトラヒ ドロビラ二ル (対応する ΤΗΡ* と立体の 異なる Ε换基）
次に、 代表的な化合物 （ I ) の抗菌活性、 抗腫瘍活性を試験例で説明する。
試験例 1 抗菌活性
抗菌活性は、 バク ト ' トリプトン（Difco社製） 3g 、 肉エキス 3g、 酵母エキス 1 g、 グルコース 1 gおよび寒天 16 g を 1リ ツ トルの水に溶解して作成した培地 （pH 7) を用いて寒天希釈法で測定した。 代表的化合物の抗菌活性を最少生育阻止濃度 (MIC)で第 2表に示す。
第 2表 抗菌活性 細菌名および M I C (/i g/m L)
Figure imgf000057_0001
E F ;ェンテロコッカス ヒラエ （Enterococcus hirae) ATCC 10541
SA ;スタフイロコッカス ァゥレウス （Staphylococcus aureus) ATCC6538P
B S ：バチルス スブチリス （Bacillus subtilis) ATCC 10707
K P : クレブシエラ 二ユウモニァェ （Klebisiella pneumoniae) ATCC 10031
E C ：ェシエリキア コリ （Escherichia coli) ATCC 26 第 2表 抗菌活性 細菌名および M l C (μ g/m L)
Figure imgf000058_0001
E F ;ェンテロコッカス ヒラエ （Enterococcus hirae) ATCC 10541
SA ;スタフイロコッカス ァゥレウス （Staphylococcus aureus) ATCC 6538 P
B S ；バチルス スブチリス (Bacillus subtilis) ATCC 10707
Ρ ； クレブシエラ 二ユウモニァェ （Klebisieila pneumoniae) ATCC 10031
E C ；ェシエリキア コリ （Escherichia coli) ATCC 26
試験例 2 HeLa S 3 細胞生育阻害試験
9 6穴マイクロタイタ一プレートの各ゥエルに 10%牛胎児血清および 2 mM グル タミンを含む MEM培地で 8 X 103 個 ZmL に調製した HeLa S 3細胞を 0. 1 mL ずつ分 注した。 炭酸ガスインキュベーターでー晚 37 °Cで培養後、 培地により適宜希釈し た試験化合物を 0. 05 mし ずつ各ゥエルに加えた。 細胞を炭酸ガスインキュベーター 内で 37 °C、 72 時間培養した。 培養上清を除去後、 0. 02% ニュートラルレツドを含 む培地を 0. 1 mL ずつ各ゥエルに加え 37 °C、 1 時間、 炭酸ガスインキュベーター 内で培養し、 細胞を染色した。 培養上清を除去後、 生理食塩水で一回洗浄し、 0. 001 N 塩酸/ /30% エタノールで色素を抽出した。 マイクロプレートリーダーにより抽出 液の 550 nm の吸収を測定した。 無処理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細胞の吸 収を比較することにより、 細胞の増殖を 50%阻害する薬物濃度を算出し、 それを IC s o とした。 代表的化合物の IC5。 を第 3表に示す。
第 3表 H e L a S 3細胞に対する細胞増殖抑制活性 （1 ) 化合物 に so (μΜ)
1 0.0070
2 0.0075
3 0.13
4 0.039
5 0.055
6 0.018
7 0.050
9 0.15*
11 0.10*
12 0.87
13 0.011
14 0.38
15 0.014
*薬剤処理 72時間の値 H e L a S 3細胞に対する細胞増殖抑制活性 （2) 化合物 ICm (uM)
16 0.0061
17 0.015
18 0.15
19 0.057
20 0.1 1
21 0.38
22 0.0074
23 0.058
24 0.55
25 0.80
26 0.068
28 0.75
29 0.40
30 0 015
31 0.0062
32 0.0013
33 0.01 1
34 0.055
35 0.022
36 0.020 第' 3表 H e L a S 3細胞に対する細胞増殖抑制活性 （3) 化合物 IC∞ (μΜ)
38 0.0038
39 0.0022
40 0.015
41 0.0040
42 0.047
43 0.024
44 0.0086
45 0.044
46 0.01 1
47 0.014
48 0.044
49 0.030
50 0.016
51 0.034
53 0.035
54 0.015
55 0.01 1
56 0.00052
57 0.036
58 0.038 H e L a S 3細胞に対する細胞增殖抑制活性 （4) 化合物 ICgo (μΜ)
59 1.3
60 0.55
61 0.72
62 0.071
63 0.27
64 0.035
65 0.0031
66 0.048
67 0.050
68 0.035
69 0.076
70 0.0026
71 0.0012
72 0.65
73 1.9
74 0.019
75 0.24
76 0.26
77 0.0077
78 0.0022
79 0.79
80 0.33
81 0.21
82 0.80 H e L a S 3細胞に対する細胞増殖抑制活性 （5) 化合物 に BO (μΜ)
83 0.011
86 0.61
87 0.033
88 0.32
89 0.041
90 0.13
91 0.051
92 0.0027
93 0.0092
94 0.033
95 0.027
96 0.029
97 0.12
98 0.070
99 0.087
100 0.018
101 0.10
102 0.038
103 0 026
104 0.020
106 0.011
107 0.021
108 0.013
109 0.052
1 10 0.022 H eし a S 3細胞に対する細胞増殖抑制活性 （6)
Figure imgf000065_0001
試験例 3 サルコ一マ 180マウス固形腫瘍に対する試験化合物の抗腫瘍活性 δ X106 個のサルコ一マ 180細胞を d d Υマウスの腹腔内に移植し、 移植後 7日 目の腹水から細胞を採取し、 滅菌生理食塩液で 1回洗浄後、 滅菌生理食塩液で 5X
107 個/ mL の細胞浮遊液を調製した。 その 0.01 mL を体重 20 ± 1 g の雄性 d d
Yマウスの右腋窩部皮下に移植した。
試験化合物をポリオキシエチレンソルビタンモノラゥレート含有生理食塩液に溶 解し、 腫瘍移植後 24 時間目に、 1 群 5匹のマウス尾静脈内に 0.2 mL を投与した: 試験化合物の抗腫瘍活性は、 移植後 7日目に腫瘍の長径 （a ) と短径 （b) から 腫瘍体積に相当する a X b 2 ノ 2の値を求め、 対照群 （無処理群） の体積 （C) に 対する試験化合物投与群の体積 （T) の比 T/C値を求めて表した。 結果を第 4表 に示す。
第 4表 S— 1 8 0マウス固形腫瘙に対する抗腫瘍活性 （1 ) 化合物 投与量 (mg/kg) T/C
3 16 0.21
4 8.0 0.30
7 4.0 0.23
1 1 4.0 0.48
12 8.0 0.47
14 2.0 0.44
15 1.0 0.45
16 2.0 0.47
18 4.0 0.38
22 4.0 0.42
24 16 0.12
25 16 0.30
27 2.0 0.46
29 4.0 0.47
35 2.0 0.44
37 8.0 0.36
40 4.0 0.36
41 4.0 0.32
45 8.0 0.45
46 8.0 0.32
50 8.0 0.41
51 16 0.31
53 8.0 0.50
54 4.0 0.47
60 8.0 0.31
64 8.0 0.43 第 4.表 S— 1 8 0マウス固形腫瘍に対する杭腫瘍活性 （2) 化合物 投与量 （mg/kg) T/C
77 8.0 0.36
78 8.0 0.50
79 8.0 0.45
80 16.0 0.37
82 16.0 0.36
87 16.0 0.40
88 8.0 0.49
94 8.0 0.43
98 16.0 0.40
99 8.0 0.40
100 16.0 0.30
101 16 0.27
102 16 0.46
1 12 8.0 0.24
122 16 0.37
123 16 0.14
125 16 0.43
127 16 0.29
第 4表 S— 1 8 0マウス固形腫瘍に対する抗腫瘍活性 （3) ィ匕合物 投与 M mg/kg) T/C
138 4.0 0.34
139 4.0 0.33
141 4.0 0.31
143 8.0 0.27
8.0 0.26
1 θ
146 4.0 0.38
147 2.0 0.43
149 8.0 0.42
152 16 0.17
154 4.0 0.40
155 8.0 0.37
158 32 0.31
159 32 0.33
本発明により得られる化合物は、 抗菌剤、 抗腫瘍剤として有用であり、 そのまま あるいは各種の投与形態で用いることができる。 例えば、 化合物 （ I ) を注射剤と して用いる場合には、 希釈剤としてこの分野で常用されているもの、 例えば、 生理 食塩水、 ブドウ糖注射液、 乳糖注射液、 マンニッ ト注射液等に溶解して用いる力 、 または日本薬局方に基づいた凍結乾燥注射剤もしくは塩化ナトリゥム等と混合した 粉末注射剤として用いてもよい。 また、 これらの注射剤にポリエチレングリコ一ル、 HCO- 60 (界面活性剤； 日光ケミカル社製） 等の補助剤、 エタノールおよび/ またはリボソーム、 シクロデキス トリン等担体を加えても良い： これらの注射剤は、 通常、 静脈內投与に供せられるが、 動脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与も可能で ある。
化合物 （ I ) と適当な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 潤沢剤等を常法により混合成型 して錠剤、 粒剤、 粉剤、 シロップ等とすることにより経口剤として用いることもで さる。
投与量は、 投与方法、 化合物 （ I ) の種類、 年齢、 症状等によって異なり、 また 投与方法も、 症状や投与量によって変えることができるが、 通常注射剤として非経 口的にあるいは経口的に投与することができる。例えば、週 1回あるいは 3週間に 1 回の間隔で 0.006〜6 mg/kg の範囲で投与することも可能である：
発明を実施するための最良の形態
以下の実施例および参考例で示される各化合物の物理化学的性質は次の機器類に よって測定した。
MS 日本電子 JMS— D 300 (FAB法による測定）
日本電子 JMS— SX— 1 02 (F A B法による測定）
日本電子 HX/HX 1 1 0 A (F AB法による測定）
島津 QP— 1 000 (E I法による測定）
1 HNMR ブスレーカー DMX 500 (500 MH z )
日本電子 a 400 (400MH z)
日本電子 J NM— GX 2 70 ( 2 70MH z) 日本電子 J NM— EX 2 7 0 (2 7 0MH z )
日本電子 FX- 1 0 0 ( 1 0 0MH z )
I R 日本分光 I R- 8 1 0
以下の実施例および参考例において、 化合物の物理データ中、 " FABMS" は" FAB" 法によるマススベタ トルを、 " HRFABMS" は" FAB" 法による高分解能マススべク ト ルを示し、 " calcd" は分子式に基づく理論値を、 " found" は実測値を意味する。 実施例および参考例中の" Cbz"はカルボベンゾキシを、 " Gly"はダリシン残基を、 " Glu" はグルタミン酸残基を、 " Bu"' は tert-ブチルを、 " Boc " は tert-ブトキ シカルボニルを、 " Ph" はフエニルを、 " Me" はメチルをそれぞれ表す- " 0DS " はォクタデシル化シリカゲルを表す。 NMR のデータは立体異性体が分離されている 場合、 主異性体は" major isomer" と、 また副異性体は" minor isomer" と表記し て区別することがある。 測定ピークの重なりが見られた場合、 " overlapped with other peaks" と表記する- " caノ' および" approxノ' は 「およそ」 の意味で用いる c 2種のジァステレォマ一の混合物は'， a mixture of two diastereomers" と表記す る。
また以下の実施例および参考例において、 通常の後処理とは下記の反応後処理を 表す- 各工程の反応終了後、 必要に応じて反応液に水、 酸、 緩衝液等を加え、 醉酸ュチ ル、 エーテル、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の非水溶性溶媒で抽出する： 抽出 液は水、 食塩水等で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去す る。
実施例 1 化合物 1の合成
DC107 (105 mg, 0.21 mmol ) をァセトニトリノレ （10 mL ) に溶解し、 炭酸力リゥ ム （0.28 g， 2.1 mmol) 、 コハク酸クロロメチルメチル （370 mg, 2.1 mmol) およ びヨウ化カリウム （34 mg， 0.21 mmol) を加え、 25 CCで 1日間攪拌した c 通常の後 処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 9 7/3で展開） で精製し、 化合物 1 (13 mg, 収率 9.6 %) を得た = IR (KBr) 3430, 2934, 1735, 1649, 1610, 1439, 1365, 1265, 1149, 980， 847 cm" 1
XH MR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.46 (ddd, J = 16.4, 11.5， 1.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H)， 6.58 (d， J = 12.0 Hz, 1H)， 6.23 (dd, J = 12.0， 11.5, 1H) , 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.73 (br d， J = 8.8 Hz, 1H) , 5.52 (br s， 1H), 5.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H)， 5.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 8.8， 3.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.73 (br d, J = 3.4 Hz, 1H)， 3.67 (s， 3H)， 2.61 (br s, 4H)， 2.35—1.70 (m, 4H) , 2.33 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
FABMS m/z 655 ( +H) 一
HRFABMS calcd for C28H35Ν2θ! 0S3 (M+H) + 655.1454, found 655.1443
実施例 2 化合物 2の合成
実施例 1 と同様に、 DC107 (80 mg, 0.16 mmol) 、 炭酸カリウム （0.30 g， 2.2 mmol) 、 アジピン酸クロロメチルメチル （330 mg， 1.6 mmol) およびヨウ化カリウム （30 mg， 0.18 mmol) から、 化合物 2 (10 mg, 収率 9.2 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 2944， 1730, 1693， 1649, 1611, 1441， 1374, 1263, 1135, 1085， 979 cm
lti NMR (CDC13) 400 MHz) ό ppm; 8.46 (dd, J = 16.4, 11.5 Hz, 1H), 7.35 (s， 1H) , 6.58 (d， J = 11.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 11.7, 11. δ Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.51 (br s, 1H) , δ.41 (q, J 二 6.7 Hz, 1H), 5.43—5.34 (m, 2H) , 4.94 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H) , 3.88 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 3.74 (br d, J = 3. δ Hz, 1H), 3.65 (s, 3H) , 2.35—1.60 (m, 12H), 2.27 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d， J = 6.7 Hz, 3H)， 1.78 (s, 3H)， 1.75 (d， J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 683 (M+H) +
HRFABMS calcd for C30H39Ν2θ! 0S3 (M+H) 一 683.1767, found 683.1744
実施例 3 化合物 3の合成 DC107 (64 mg, 0.13 mmol) をァセトニトリル （15 mL ) に溶解し、 炭酸力リウム (0.15 g, 1.1 mmol) 、 2_(N - Cbzァミノ） ィソ酪酸クロロメチル （280 mg, 0.98 mmol ) およびヨウ化カリウム （30 mg, 0.18 mmol) を加え、 25 。じで 3日間攪拌した。 通常 の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7Z 3で展 開） で精製し化合物 3 (23 mg, 収率 24 %) を得た。
IR (KBr) 3410, 3100, 2932， 1710, 1650, 1611， 1516, 1455, 1386, 1273， 1132, 1088, 1018, 979, 735, 698 cm _1
lW NMR (CDC13) 400 MHz) δ ppm; 8.45 (dd， J = 16.3, 11. δ Hz, 1H) , 7.40-7.25 (m， 5H)， 7.33 (s, 1H), 6.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.21 (dd， J = 12.0 Hz, 1H) , 6.16 (d， J = 16.3 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H)， 5.50—5.20 (m, 4H) , 5.05 (br s, 2H) , 4.93 (dd， J = 9. 0, 3.7 Hz, 1H) , 3.87 (d, J = 18.1 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 2.35 (d, J二 18· 1 Hz, 1H)， 2.35-1.45 (m, 4H), 2.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H)， 1.77 (s, 3H) , 1.73 (d， J = 1.2 Hz, 3H) , 1.49 (s， 3H), 1.48 (s， 3H)
FABMS m/z 760 (M+H) +
HRFABMS calcd for C35H4 aNsOi。S3 (M+H) + 760.2032, found 760.2021
実施例 4 化合物 4の合成
実施例 1 と同様に、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (65 mg, 0.11 mmol) 、 炭 酸カリウム （0.15 g， 1.1 mmol) 、 2- (N- Cbzァミノ） イソ酪酸クロロメチル （350 mg, 1.23 mmol ) およびヨウ化カリウム （20 mg, 0.12 mmol) から、 化合物 4 (19 mg, 収率 20 %) を得た。
IR (KBr) 3360, 3092， 2942, 1720, 1648, 1607, 1504， 1454, 1376, 1272, 1253, 1120, 1072, 1024, 967, 911, 886， 868, 805, 736, 698 cm — 1
'Η NMR (CDC13, 500 MHz) ό ppm; 9.59 (dd, J = 16.5, 11.3 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H)， 7.39-7.25 (m, oH) , 6.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H)， 6.34 (dd, J = 11.6, 11.3 Hz, 1H)， 6.00 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 5.82 (br d， J = 9.5 Hz, 1H)， 5.58 (q, J = 6.7 Hz, 1H)， 5.49 (br s， 1H)， 5.52-5.18 (m， 3H) , 5.10 (br s， 2H) , 5.01 (dd, J = 9.5, 1.2 Hz, 1H), 4.56 (br t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.02 (d， J = 17.7 Hz, 1H), 3.87- 3.79 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.44—2.30 (m, 3H) , 2, 36 (d， J = 17.7 Hz, 1H)， 1.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.90—1.35 (m, 7H)， 1.75 (d， J = 1.2 Hz, 3H)， 1.70 (s, 3H), 1.52 (s， 3H)， 1.51 (s, 3H)
FABMS m/z 844 (M+H) +
HRFABMS calcd for
Figure imgf000074_0001
LS3 (M+H) 844.2607， found 844.2592
実施例 5 化合物 5の合成
実施例 1 と同様に、 DC107 (55 mg, 0.11 mmol) 、 炭酸カリウム （0.14 g, 1.0 mmol) 、 2- (N - Bocァミノ） イソ酪酸クロロメチル （270 mg, 1.1 mmol) およびヨウ化力リウ ム （16 mg, 0.10 mmol) から、 化合物 5 (10 mg, 収率 13 %) を得た。
IR (KBr) 3400, 2984， 2930, 1740, 1705, 1692, 1611, 1507, 1455, 1380, 1368， 1257， 1166, 1128, 1083, 978， 856 cm—1
NMR (CDCls, 500 MHz) δ ppm; 8.47 (ddd， J = 16.3, 11.3, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (d， J = 11.6 Hz, 1H) , 6.23 (dd， J = 11.6， 11.3 Hz, 1H), 6.17 (d， J = 16.3 Hz, 1H), 5.74 (br d， J = 8.6 Hz, 1H)， δ.45 (d， J二 10.9 Hz, 1H) , 5.43 (br s, 1H), 5.40 (d, J 二 10.9 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 8.6， 3.7 Hz, 1H), 4.91 (br s， 1H)， 3.87 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.74 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.36-1. 0 (m， 4H) , 2.29 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.77 (s， 3H)， 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 1. 5 (s， 3H) , 1.44 (s, 3H)， 1. 2 (s， 9H)
FABMS m/z 726 (M+H) +
HRFABMS calcd for C32H 4Ν3θ! 0S3 (M+H) 726.2189， found 726.2170
実施例 6 化合物 6の合成
実施例 1 と同様に、 DC107 (70 mg, 0.14画 ol) 、 炭酸カリゥム （97 mg， 0.70 mmol) 、 安息香酸クロロメチル （U0 mg， 0.70 mmol ) およびヨウ化カリウム （12 mg, 0.07 mmol) から、 化合物 6 (26 mg, 収率 29 %) を得た .=
IR (KBr) 3402, 2936, 1720, 1649, 1610, 1451, 1380, 1325, 1262， 1156， 1090， 1068， 1023, 983, 712 cm—1
XH MR (CDC13) 500 MHz) ό ppm; 8.45 (ddd, J = 16.5, 11.5, 1.0 Hz, 1H)， 8.04-7.96 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H) , 7.46-7.39 (m， 2H) , 7.34 (s, 1H)， 6.58 (d， J = 11.6 Hz, 1H), 6.23 (dd， J = 16.3， 11.6 Hz, 1H)， 6.17 (d， J = 16. δ Hz, 1H)， 5.73 (br d, J = 8. δ Hz, 1H), 5.66 (d， J = 11.0 Hz, 1H)， 5.62 (d， J二 11.0 Hz, 1H) , 5.48 (br s, 1H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H)， 3.90 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.73 (br d, J = 3.7 Hz, 1H) , 2.36—1.90 (m, 4H) , 2.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.01 (d， J = 7.0 Hz, 3H)， 1.80 (s, 3H)， 1.74 (d， J = 1.2 Hz, 3H)
FABMS m/z 645 (M+H) ―
HRFABMS calcd for C3。H33N208S3 (M+H) ^ 645.1399, found 645.1411
実施例 7 化合物 7の合成
実施例 6で得られる化合物 6 (22 mg, 0.034 mmol ) をジクロロメタン （3.0 mL) に溶解し、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン （0.016 mL, 0.17 mmol ) およびカンファ一ス ルホン酸 （8.0 mg, 0.034 mmol) を加え、 0 で 20 分攪拌した： 通常の後処理後、 薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7/ 3で展開） で精製し、 化合物 7 (19 mg, 収率 76 %) を得た = なお、 NMRから化合物7は約 5:4のジァ ステレオマー混合物であった。
IR (KBr) 3400, 2944, 1720， 1647, 1609， 1452, 1376， 1261， 1177， 1152， 1090， 1068，
1024, 970， 868, 712 cm
NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; major isomer 9.39 (ddd, J = 16.6, 11.5, 1.0 Hz, 1H)， 8.04-7.98 (m, 2H) , 7.63—7.55 (m, 1H) , 7.47—7.40 (m， 2H) , 7.39 (s， 1H) , 6.60 (d， J = 11. δ Hz, 1H), 6.37 (t， J = 11.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.80 (br d， J = 9.0 Hz, 1H)， 5, 70 - 5.43 (m， 4H) , 4.73 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H)， 4.03 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 3.90-3.35 (m, 2H) , 2.50— 1. 0 (m, 10H), 2.31 (d， J = 17.6 Hz, 1H)， 1.87 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.73 (d, J = 1.2 Hz, 3H)， 1.72 (s， 3H)； minor isomer 9.58 (ddd, J = 16.6, 11.5, 1.0 Hz, 1H)， 8.04-7.98 (m, 2H)， 7.63-7.55 (m， 1H) , 7.47-7.40 (m, 2H) , 7.40 (s， 1H), 6.61 (d, J = 11, 5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.00 (d， J = 16.6 Hz, 1H), δ.83 (br d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.70-5.43 (m, 4H) , 5.01 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H) , 4.04 (d， J = 17.6 Hz, 1H) , 3.90-3.35 (m， 2H)， 2.50— 1.40 (m, 10H), 2.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H)， 1.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.76 (d， J = 1.2 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H)
FABMS m/z 729 (M+H) +
HRFABMS calcd for C35H41N209S3 (M+H) + 729.1974, found 729.1983
実施例 8 化合物 8の合成
実施例 1 と同様に、 DC107 (100 mg, 0.20 mmol ) 、 炭酸カリウム （0.27 g， 2. 0 mmol ) 、 テレフタル酸クロロメチルメチル （0.53 g, 2.0 mmol) およびヨウ化カリ ゥム （32 mg, 0.20 mmol) から、 化合物 8 (12 mg, 収率 8.2 %) を得た：
LH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.46 (ddd, J = 16.3， 11.4, 1.0 Hz, 1H) , 8.03 (br s, 4H)， 7.34 (s, 1H)， 6.58 (d， J = 11.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 11.7, 11.4 Hz, 1H), 6.14 (d， J = 16.3 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.6 Hz, 1H)， δ.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.50 (br s， 1H) , 5. 0 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H) , 3.90 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.74 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.35 - 1.50 (m, 4H)， 2.20 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80 (s， 3H) , 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 1.60 (s, 9H)
FABMS m/z 745 (M+H) +
HRFABMS calcd for C35H4 ^20, 0S3 (M+H) + 745.1923, found 745.1910
実施例 9 化合物 9の合成
実施例 8で得られた化合物 8 (25 mg, 0.034 mmol ) をジクロロメタン （3.0 mL) およびトリフルォロ酢酸 （0.5 mL) に溶解し、 0 で 1 時間攪拌した- 溶媒を減圧 下留去後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 2/ 8で展開） で精製し化合物 9 (8.0 mg, 収率 34 %) を得た。
lH NMR (CD30D, 400 MHz) 6 ppm; 8.93 (dd, J = 16.4, 11.5 Hz, 1H) , 8.04-7.89 (m, 4H)， 7.54 (s, 1H), 6.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.22 (t, J = 11. δ Hz, 1H), δ.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.64 (br d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.55-5.46 (m, 2H) , 5.43 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 4.76 (d， J = 8.9 Hz, 1H) , 3.89 (br d， J二 17.8 Hz, 1H) , 2.60—1. 0 (m, 4H), 2.40 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 1.83 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s， 3H)
FABMS m/z 689 (M+H) 一
HRFABMS calcd for C3 ιΗ33Ν2θ! 0S3 (M+H) + 689.1297, found 689.1283
実施例 1 0 化合物 1 0の合成
実施例 1 と同様に、 DC107 (81 mg, 0.16 mmol) 、 炭酸カリウム （0.16 g， 1.2 mmol) 、 1,4-シクロへキサンジカルボン酸クロロメチル（4-メ トキシフエニル） メチル （0.40 g, 1.2 mmol) およびヨウ化カリウム （26 mg， 0.16 mmol) 力 ら、 化合物 1 0 (21 mg， 収率 16 %) を得た。
FABMS m/z 815 (M+H) +
HRFABMS calcd for C39H4 ^3 (M+H) + 815.2342， found 815.2339
実施例 1 1 化合物 1 1の合成
実施例 1 0で得られた化合物 1 0 (20 mg, 0.025 mmol ) をジクロロメタン （1.5 mL) およびトリフルォロ酢酸 （0.5 mL) に溶解し、 p-ァニソ一ル （0.010 mL, 0.095 mmol) を加え 0 °Cで 20 分攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 薄層クロマトグラフィ ― (クロ口ホルム/メタノール = 9 2/8で展開） で精製し化合物 1 1 (8.0 mg, 収率 46 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 2942, 1720, 1690, 1612, 1453, 1378, 1258, Πδδ, 1105, 1024, 978 cm
XH NMR (CDC13, 400 MHz) ό ppm； 8.45 (dd， J = 16.6， 11.5 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.58 (d， J = 11.7 Hz, 1H)， 6.25 (dd, J = 11.7， 11. δ Hz, 1H)， 6.17 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (br d， J = 8.5 Hz, 1H)， 5.50—5.35 (m, 2H) , 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H)， 5.36 (d， J = 11.0 Hz, 1H) , 4.95 (d， J = 8.5 Hz, 1H) , 3.88 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.37-1.35 (m, 15H), 2.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.78 (s， 3H) , 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 695 (M+H) +
HRFABMS calcd for C3 ^3 s^C^。S3 (M+H) + 695.1767, found 695.1782
実施例 1 2 化合物 1 2の合成
実施例 1 1で得られた化合物 1 1 (25 mg, 0.036 mmol ) をジクロロメタン （2.0 mL) に溶角？し、 3， 4-ジヒ ドロ— 2H-ピラン （0.016 mL, 0.18 mmol ) およびカンファ —スルホン酸 （4.2 mg, 0.018 mmol) を加え、 0 °Cで 35 分攪拌した。 通常の後処 理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 2/8で展開） で 精製し、 化合物 1 2 (15 mg, 収率 53 %) を得た。 なお、 NMRから化合物 1 2は 約 4 :3のジァステレオマ一混合物であった。
IR (KBr) 3430, 2944, 2868, 1740, 1689， 1642, 1454, 1377, 1258, 1155， 1110, 1073， 1020, 974, 755 cm"1
XH NMR (CDCls, 500 MHz) δ ppm; major isomer 9.39 (ddd, J = 16.5， 11.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 6.60 (d, J = 11. δ Hz, 1H) , 6.37 (t， J = 11. δ Hz, 1H) , 6.05 (d， J = 16. δ Hz, 1H), 5.80 (br d， J = 9.4 Hz, 1H) , 5.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.44 (br s, 1H), 5.46—5.34 (m, 2H) , 4.74 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (br s， 1H), 4.03 (d， J = 17· 8 Hz, 1H) , 3.90-3.40 (m, 2H)， 2.45-1.38 (m, 20H)， 2.29 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 1.88 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.74 (d， J = 1.2 Hz, 3H)， 1.70 (s, 3H) minor isomer 9.59 (ddd, J = 16.5, 11.5， 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H)， 6.61 (d, J 二 11.5 Hz, 1H), 6.35 (t， J = 11. δ Hz, 1H), 6.00 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 5.83 (br d, J = 9.4 Hz, 1H)， 5.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.46—5.34 (m， 2H) , 5.02 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.56 (br s, 1H) , 4.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.90-3.40 (m, 2H) , 2.45—1.38 (m， 20H) , 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.77 (d， J = 1.2 Hz, 3H) , 1.70 (s， 3H) FABMS m/z 779 (M+H) +
HRFABMS calcd for C3 βΗ4 rN.O! iSg (M+H) + 779.2342, found 779.2342
実施例 1 3 化合物 1 3の合成 実施例 1 と同様に、 DC107 (120 mg, 0.2 mmol ) 、炭酸力リウム （0.23 g， 1.7 mmol)、 p -メ トキシベンジルォキシ酢酸クロロメチル （0.40 g, 1.7 mmol) およびヨウ化力 リウム （40 mg, 0.24 mmol) から、 化合物 1 3 (15 mg, 収率 9.0 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 2936, 1720, 1692, 1650, 1610， 1513， 1455, 1358, 1252, 1175, 1108, 1031, 974, 816 cm"1
NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.47 (ddd, J = 16.3, 11.2, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H)， 7.30-7.23 (m， 2H) , 6.90—6.83 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H)， 6.23 (dd, J = 11.7, 11.2 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 5.73 (br d， J = 8. δ Hz, 1H), δ.53 (br s， 1H)， 5.48 (d, J = 11.2 Hz, 1H)， 5.45 (d， J = 11.2 Hz, 1H) , 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H) , 4.53 (s， 2H)， 4.05 (s, 2H), 3.88 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 3.79 (s, 3H) , 3.74 (br d, J = 3.4 Hz, 1H)， 2.26 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.34—1.70 (m, 4H) , 2.01 (d, J = 6.8 Hz， 3H) , 1.78 (s, 3H), 1.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 719 (M+H) +
HRFABMS calcd for C33H39Ν20Χ 0S3 (M+H) + 719.1767, found 719.1776
実施例 1 4 化合物 1 4の合成
実施例： I 3で得られる化合物 1 3 (25 mg, 0.03δ mmol ) をジクロロメタン （3.0 mL) に溶解し、 水 （0.15 mL ) および 2， 3 -ジクロ口- 5, 6-ジシァノ- p -ベンゾキノ ン （8.0 mg, 0.035 mmol) を加え、 25 。 で 28 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 5Z 5で展開） で精製し、 化合物 1 4 (9.0 mg, 収率 43 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 2928, 1750, 1688, 1640, 1610, 1450, 1365， 1265, 1175， 1091, 967， 731 cm'1
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ ppm; 8.44 (ddd, J = 16.5, 11.3, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H)， 6.23 (dd, J = 11.8， 11.3 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16. δ Hz, 1H), 5.74 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (d， J = 11.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H) , 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.95 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.88 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.77 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.34 (br t, J = 4.9 Hz, 1H) , 2.27 (d， J = 17.7 Hz, 1H)， 2.35-1.88 (m， 4H)， 2.02 (d， J = 7.0 Hz, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 1.75 (d， J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 599 (M+H) +
HRFABMS calcd for C25H31N209S3 (読 599.1192, found 599.1211
実施例 1 5 化合物 1 5の合成
実施例 1 3で得られる化合物 1 3 (32 mg, 0.045 mraol ) をジクロロメタン （2.0 mL) に溶解し、 3, 4 -ジヒ ドロ- 2H-ピラン （0.020 mL, 0.22 mmol ) およびカンファ —スルホン酸 （4.6 mg, 0.020 mmol) を加え、 0 。じで 100 分攪拌した。 通常の後処 理後、 薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7/ 3で展開） で 精製し、 化合物 （26 mg, 収率 72 %) を得た。
FABMS m/z 803 (M+H) +
得られた化合物をジクロロメタン （2.0 mL) に溶解し、 水 （0.5 mL) および 2,3 - ジクロロ- 5， 6-ジシァノ -P-ベンゾキノン （22mg， 0.097 mmol ) を加え、 25 °Cで 20 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ —ル = 9 5/ 5で展開） で精製し、 化合物 1 5 (12 mg, 収率 55 %) を得た： なお、 匪 Rから化合物 1 5は約 5:4のジァステレオマー混合物であった
IR (KBr) 3400, 2944, 1756, 1694， 1643, 1608， 1441, 1377, 1262, 1178， 1075， 1019, 969, 866 cm"1
'Η MR (CDCla, 500 MHz) δ ppm; major isomer 9.39 (dd， J = 16.5, 11.5 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H), 6.60 (d， J = 11.5 Hz, 1H) , 6.37 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 16. δ Hz, 1H)， δ.80 (br d, J = 9.2 Hz, 1H)， 5.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.55—5.46 (m, 2H)， 4.74 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (br, 1H) , 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H)， 4.03 (d, J = 17.6 Hz, 1H)， 3.77-3.70 (m, 1H) , 3.46-3.40 (m， 1H), 2.46-1.40 (m, 10H), 2.30 (d， J = 17.6 Hz, 1H) , 1.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.74 (d, J二 6.3 Hz, 3H)， 1,70 (s， 3H)； minor isomer 9.58 (dd, J = 16.5, 11.5 Hz, 1H) , 7.40 (s， 1H), 6.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.35 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.01 (d， J = 16. δ Hz, 1H)， 5.83 (br d， J = 9.2 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.55 - 5.46 (m, 2H)， o.01 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H) , 4.56 (br, 1H) , 4.17 (d， J = 5.6 Hz, 2H)， 4.04 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H) , 3.54-3.47 (m， 1H) , 2.46-1. 0 (m, 10H) , 2.29 (d， J = 17.6 Hz, 1H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H)
FABMS m/z 683 (M+H) +
HRFABMS calcd for C30H3 20Χ 0S3 (M+H) 683.1767, found 683.1741
実施例 1 6 化合物 1 6の合成
N - Boc-ァミノ酢酸クロロメチル（参考例 3で得られる化合物 S · 3 ) (2.24 g, 10.0 mmol ) および DC107 (510 mg, 1.00 mmol ) のァセトン （50 mし ） 溶液に粉末化し たヨウ化カリウム （1.66 g， 10.0 mmol ) および炭酸カリウム （L 38 g， 10.0 mmol ) を加え、 得られた懸濁液を 25 °Cで 7 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を 施した後、 カラムクロマ トグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノ一ル= 20/ 1で溶出） で精製し、 目的物を含む粗生成物 （325 mg) を得た。 この粗生成 物を分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリル/水 = 4 5/ 5 5で溶出） にて精製し化 合物 1 6 (182 mg, 収率 26 %) を得た c
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.47 (dd, J = 11.4, 16.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.23 (t， J = 11.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.74 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.5 (br s， 1H), 0. 5 (s, 2H) , 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 3.90 (d， J = ca. 7 Hz, 2H)， 3.88 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.8 (br s, 1H), 2.3—1.5 (m, 4H)， 2.28 (d, J 二 17.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.78 (s， 3H)， 1.75 (d， J = 1.0 Hz, 3H), 1.44 (s， 9H)
FABMS m/z 698 (M+H) + calcd for C30H39N30! 0S3 = 697
実施例 1 7 化合物 1 7および化合物 1 8の合成
N- (メ トキシカルボニル） ァミノ酢酸クロロメチル （参考例 4で得られる化合物 S · 4) (1.06 g, 5.84 mmol ) および DC107 (262 mg, 0.513 mmol) のァセ トン (25 mL ) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （848 mg, δ.11 mmol ) および炭酸力 リゥム （706 mg, 5.12 mmol ) を加え、 得られた懸濁液を 25 ¾で 12 時間攪拌し た。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル、 クロ口ホルム/メタノール = 2 0/ 1で溶出） で精製し、 目的物を含む粗生成 物 （121 mg) を得た- これを分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリル Z水 = 4 5 / 5 5で溶出） で精製し、 化合物 1 7 (24 mg, 収率 7.0%) および化合物 1 8 (21 mg, 収率 5.2 %) を各々得た。
化合物 1 7
JH NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.45 (dd, J = 11.9, 16.3 Hz' 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (t， J = 11.6 Hz, 1H)， 6.17 (d， J = 16.8 Hz, 1H) , δ.73 (br d, J = 8.9 Hz, 1H)， 5.48 (d， J = 11.2 Hz, 1H) , 5.48 (br s， 1H)， 5.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , δ.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.25 (br s， 1H)， 4.94 (dd, J = 3.0， 8.9 Hz, 1H), 3.94 (br d, J = δ.9 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H) ,
3.85 (s, 1H), 3.68 (s， 3H) , 2.4-1.6 (m, 4H) , 2.30 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.75 (s, 6H)
FABMS m/z 656 (M+H) + calcd for C2 rH33 3θ! 0S3 = 655
化合物 1 8
XH NMR (CDCls, 270 MHz) 6 ppm; 9.46 (dd, J = 11, 4， 16.6 Hz, 1H), 7.41 (s， 1H), 6.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.34 (t， J = 11.4 Hz, 1H), 6.02 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 5.79 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H) , 5.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H)， 5.52 (br s, 1H)， 5.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.42 (d， J = 11.4 Hz, 1H) , 5.35 (br s， 2H) , 5.16 (br s, 1H), 5.12 (br s， 1H)， 4.78 (br d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.92 (br d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)， 2.5—2.3 (m, 2H) , 2.34 (d， J = 17.3 Hz, 1H)， 2.1—1.4 (m， 2H) ,
1.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.70 (s， 3H)
FABMS m/ z 801 (M+H) + calcd for C32H4。^0 4S3 = 800 3 実施例 1 8 化合物 1 9の合成
参考例 5で得られる化合物 S · 5 (965 mg, 2.5 瞧 ol ) および DC107 (128 mg, 0.254 mmol) のアセ トン （7, 6 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （422 mg, 2.54 mmol ) および炭酸カリゥム （176mg， 1.28 mmol ) を加え、 得られた懸濁液を 25 °C で 14 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムクロマトグラ フィ一 （シリ力ゲル、 クロ口ホルム/メタノ一ル二 1 O OZ l力、ら 5 0/ 1で溶出） で精製し、 目的物を含む粗生成物 （160 mg) を得た。 これを分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリルノ水 = 50Z50で溶出） で精製し化合物 1 9 (27 mg, 収率 12 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.34 (dd， J = 11,6, 16.2 Hz, 1H), 7.43 (br t, J = ca. 5 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.45 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.10 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H)， 5.61 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H) , 5.40 (br s, 1H)， 5.32 (s, 2H), 5.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.81 (br d， J = ca. 7 Hz, 1H), 4.45 (s， 1H), 4.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H)， 3.99 (s, 2H) , 3.93 (d， J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.67 (br s， 1H), 2.17 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 1.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.63 (s， 3H) , 1.61 (s， 3H)， 2.3- 1. (m, 4H), 1.39 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)
FABMS m/z 854 ( +H) + calcd for C37H4 4S3 = 853
実施例 1 9 化合物 2 Oの合成
参考例 6で得られる化合物 S ' 6 (187 mg, 0.476 mmol) および DC107 (52 mg, 0.10 瞧 ol) のアセトン （2.5mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （169 mg， 1.02 mmol ) および炭酸カリウム （71 mg, 0.51 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 で 12 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、薄層クロマ トグラフィー （シ リカゲル、 クロ口ホルム/メタノール = 2 0/ 1で展開） で精製し、 化合物 2 0 (33 mg, 収率 38 %) を得た c
JH NMR (CDC13， 270 MHz) δ ppm; 8.46 (dd, J = 11. , 16.3 Hz, 1H), 7.48 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.35 (s， 1H)， 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H)， 6.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.5—5.3 (m, 2H), δ.41 (s, 2H), 4.95 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H) , 4.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 4.17 (d， J = 2. δ Hz, 1H)， 4.10 (s， 2H) , 3.89 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.78 (d， J = 4.0 Hz, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 2.4-1.4 (m, 4H)， 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 1.5 Hz, 3H)， 1.53 (s， 6H) , 1.42 (s， 3H) , 1.30 (s, 3H)
FABMS m/z 868 (M+H) + calcd for C38H4 eNaOi 4S3 = 867
実施例 20 化合物 2 1の合成
参考例 7で得られる化合物 S · 7 (197 mg, 0.500 mmol) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のアセ トン （2.5mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （166 mg， 1.00 mmol ) および炭酸カリウム （69 mg， 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 でで 15.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、薄層クロマトグラフィー（シ リカゲル、 クロ口ホルム/メタノール = 2 OZ 1で展開） で精製し、 化合物 2 1 (31 mg, 収率 36 %) を得た。
XH NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.45 (dd, J = 11.9， 16. δ Hz, 1H) , 7.36 (s， 1H)， 6.99 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 11.9 Hz, 1H)， 6.18 (d, J = 16. δ Hz, 1H)， 5, 73 (br d， J = 8.9 Hz, 1H) , 5.60 (d， J = 4.8 Hz, 1H), δ.49 (br s, 1H) , 5.40 (s， 2H)， 5.4 (q, 1H, overlapped with other peaks) , 4.96 (dd, J = 4.0， 8.9 Hz, 1H), 4.64 (s， 2H) , 4.36 (br d, J = 4.8 Hz, 1H)， 4.27 (s, 1H), 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H)， 3.7-3.4 (m， 2H) , 2.57 (br t， J = 6.1 Hz, 2H)， 2.4—1. (m, 4H)， 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.77 (s， 3H) , 1.76 (s， 3H) , 1.51 (s， 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H), 1.32 (s， 3H)
FABMS m/z 868 (M+H) + calcd for C38H49 3θ! 4S3 = 867
実施例 2 1 化合物 2 2の合成
Boc-L-GluiOCHsCD-OBu1 (参考例 8で得られる化合物 S · 8) (176 mg, 0.500 mmol) および DC107 (26 mg, 0.051 mmol ) のァセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ 化カリゥム （83 mg, 0.50 mmol) および炭酸カリゥム （70 mg, 0.51 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 ¾で 6.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した 後、 薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノール = 2 0 / 1 で展開） で精製し、 化合物 2 2 (15 mg, 収率 36 %) を得た。
'Η MR (CDC13( 270 MHz) δ ppm; 8.46 (dd, J = 10.6, 16.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H)， 6.17 (d， J = 16.2 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.41 (q, 1H, overlapped with other peaks), 5.40 (s， 2H) , 5.08 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.16 (m， 1H)， 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 2.4-1.2 (m, 8H)， 2.28 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.78 (s, 3H), 1.75 (d, J = 1. δ Hz, 3H), 1.45 (s, 9H) , 1.43 (s， 9H)
FABMS m/z 826 (M+H) calcd for C37H5 iNgOi 2S3 = 825
実施例 2 2 化合物 2 3の合成
MeOCO-L-Glu(OCH2Cl)-O e (参考例 9で得られる化合物 S · 9 ) (248 mg, 0.927 mmol) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のァセ トン （5.0 mL) 溶液に粉末化した ヨウ化カリウム （Π1 mg, 1.03 隱 ol ) および炭酸カリウム （140 mg， 1.01 mmol ) を加え、 得られた懸濁液を 25 =Cで 11 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理 を施した後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 2 0/ 1で展 開） で精製し、 化合物 2 3 (23 mg, 収率 31 %) を得た。
XH NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.44 (dd, J = 11.2, 16. δ Hz, 1H)， 7.35 (s， 1H), 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 11.2, 11.9 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 16. δ Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.5-5.3 (3H, overlapped with other peaks) , 5.39 (s, 2H), 4.95 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.88 (d, J - 17.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.74 (s， 3H) , 3.66 (s， 3H) , 2,5—1.6 (m， 8H)， 2.30 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.78 (s， 3H) , 1.76 (s, 3H)
FABMS m/z 742 (M+H) ^ calcd for C3 3 。 2S3 = 741 実施例 2 3 化合物 2 4の合成
参考例 1 0で得られる化合物 S · 1 0 (2.50 g, 5.37 mmol ) および DC107 (250 mg, 0.490 mmol) のァセ トン （13 mL ) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （830 mg, 5.00 mmol) および炭酸カリゥム （346 mg, 2.51 mmol ) を加え、 得られた懸濁液を 25 で 15 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムクロマト グラフィ一 （シリ力ゲル、 クロ口ホルム メタノ一ル= 1 00Z1から 5 0/1で 溶出） で精製し、 粗生成物 （716 mg) を得た。 これをさらに分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリル/水 = 5 0/5 0で溶出） で精製し、化合物 2 4 (64 mg, 収率 14%) を得た。
JH NMR (CDCls, 270 MHz) ό ppm; 8.46 (dd， J = 11.2, 16. δ Hz, 1H)， 7.57 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.59 (d， J = 11.6 Hz, 1H), 6.23 (t， J = 11.4 Hz, 1H)， 6.18 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 9.2 Hz, 1H)， 5.54 (br s， 1H)， 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.38 (s， 2H) , 4.96 (dd, J = 3.8, 8.7 Hz, 1H)， 4.62 (m， )， 4.57 (s， 1H) , 4.32 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17 (br d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.12 (br s, 2H) , 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 3.74 (s， 3H) , 2.5—1.4 (m， 8H)， 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.77 (s， 3H)， 1.76 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.53 (s， 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.43 (s， 3H), 1.31 (s， 3H)
FABMS m/z 940 (M+H) + calcd for C4 6S3 = 939
実施例 24 化合物 2 5の合成
参考例 1 1で得られる化合物 S · 1 1 (899 mg, 1.93 匪 ol ) および DC107 (200 mg, 0.392 mmol) のァセ トン （10 mL ) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （651 mg, 3092 mmol ) および炭酸カリゥム （271 mg， 1.96 mmol ) を加え、 得られた懸濁液 を 25 で 15 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムクロ マ トグラフィ一 （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノ一ル = 1 0 0 / 1で溶出） で 精製し、 目的物を含む粗生成物 （261 mg) を得た。 これを分取用 HPLC (0DS 、 ァ セ トニトリル/水: = 5 5/4 5で溶出） で精製し、 化合物 2 5 (71 mg, 収率 19 %) を得た。
'Η NMR (CDCI3, 270 MHz) δ ppm; 8.45 (dd, J = 11.5， 16.3 Hz, 1H)， 7.35 (s， 1H) , 7.08 (br d， J = ca. 8 Hz, 1H) , 6.59 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.23 (t， J = 11.5 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.61 (d, J = δ.0 Hz, 1H), 5.58 (s， 1H) , 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.37 (s, 2H) , 4.95 (dd, J = 3.8, 8,9 Hz, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H)， 4.36 (dd, J = 2.3, 5.0 Hz, 1H) , 4.29 (s， 1H), 4.07 (br d， J = ca. 8 Hz, 1H), 3.88 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H)， 3.75 (s, 3H) , 2.6-1.5 (m, 8H) , 2.28 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 6H) , 1.51 (s， 3H) , 1.39 (s， 3H) , 1.34 (s， 3H) , 1.31 (s, 3H)
FABMS m/z 940 (M+H) T calcd for C4 iHs 3Ν3θ! 6S3 = 939
実施例 2 5 化合物 2 6の合成
参考例 1 2で得られる化合物 S · 1 2 (372 mg, 1.00 mmol ) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のァセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （166 mg, 1.00 mmol ) および炭酸カリゥム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 CC で 13 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフ ィ一 （シリカゲル、 クロ口ホルム Zメタノール = 2 OZlで展開） で精製し、 化合 物 2 6 (24 mg, 収率 28 %) を得た。
XH NMR (CDC , 270 MHz) δ ppm; 8.42 (dd, J = 11.4， 16.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H) , 7.34 (s， 1H), 7.16 (m, 2H) , 7.08 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d， J = 11.9 Hz, 1H), 6, 21 (t, J = 11.7 Hz, 1H)， 6.16 (d， J二 16.6 Hz, 1H), 5.67 (br d， J = ca. 9 Hz, 1H), 5. δ-δ.3 (2H, overlapped with other peaks), 5.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H)， 5.35 (d， J = 10.9 Hz, 1H) , 4.93 (dd, J = 3.3, 8.6 Hz, 1H) , 4.77 (m, 1H)， 3.91 (br d， J = 3.3 Hz, 1H)， 3.84 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 3.78 (s， 3H) , 2.32 (s, 3H), 2.00 (d， J = 6.9 Hz, 3H) , 1.72 (d， J = 1.0 Hz, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 2.5—1.6 (m, 9H)
FABMS m/z 846 (M+H) + calcd for C^H^NsO! 3S3 = 845 583 実施例 2 6 化合物 2 7の合成
参考例 1 3で得られる化合物 S · 1 3 (365 g, 1.00 mmol) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のアセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （166 mg, 1.00 隱 ol ) および炭酸カリゥム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °C で 16.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラ フィー （シリカゲル、 クロ口ホルム Zメタノール = 20Z1で展開） で精製し、 化 合物 2 7 (40 mg, 収率 47 %) を得た。
'Η NMR (CDC13) 270 MHz) δ ppm; 8.47 (dd， J = 11.2, 16.4 Hz, 1H), 7.74 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s， 1H)， 6.59 (d， J = 11.6 Hz, 1H) , 6.23 (t， J = 11.4 Hz, 1H), 6.17 (d， J = 16.4 Hz, 1H) , 5.72 (d， J = 8.6 Hz, 1H) , 5.58 (br s, 1H),
5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H) , 4.95 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.0-3.7 (m, 6H) , 3.75 (s, 3H) , 2.5-1.6 (m, 9H) , 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (s, 6H), 1.47 (s， 6H) , 0.98 (s, 3H)
FABMS m/z 840 (M+H) + calcd for C37H4 3S3 = 839
実施例 2 7 化合物 2 8の合成
参考例 1 4で得られる化合物 S · 1 4 (383 mg, 1.65 mmol ) および DC107 (169 mg, 0.33 mmol ) のァセ トン （8.3 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （548 mg, 3.30 mmol ) および炭酸カリゥム （228 mg, 1.65 mmol ) を加え、 得られた懸濁液 を 25 °Cで 14.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムク 口マトグラフィ一 （シリカゲル、 クロ口ホルムノメタノール = 1 0 0ノ 1力 ら 5 0 / 1で溶出）で精製し、 目的物を含む粗生成物（86 mg ) を得た- これを分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリルノ水 =4 5/5 5で溶出） で精製し、 化合物 2 8 (4.1 mg, 収率 1.8 %) を得た。
'Η NMR (CDCla, 270 MHz) ό ppm; 8.46 (dd， J = 11.2, 16.2 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) ,
6.69 (s， 2H), 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 11.2， 16.2 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 16.2 Hz, 1H)， 5.74 (br d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.55 (br s, 1H), 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H)， 4.95 (dd, J = 3.6, 8.6 Hz, 1H)， 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.78 (br d， J = ca. 4.0 Hz, 1H)， 3.57 (d， J = 6.6 Hz, 2H) , 2.4-1.2 (m， 9H), 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 311) , 1.79 (s, 3H) , 1.76 (d, J = 1.3 Hz, 3H) FABMS m/z 706 (M+H) + calcd for C3 0S3 = 705
実施例 2 8 化合物 2 9の合成
3 -（4 -ァセ トキシフエニル） -2- (ァセチルァミノ） プロピオン酸ク口ロメチル （参 考例 1 5で得られる化合物 S · 1 5 ) (157 mg, 0.502 mmol) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のアセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （166 mg， 1.00 mmol ) および炭酸カリゥム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °C で 15 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムクロマトダラ フィー （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノ一ル == 2 0/ 1で溶出） で精製し、 目 的物を含む粗生成物 （39 mg ) を得た。 これを分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリ ル /水 = 4 5 / 5 5で溶出） で精製し、 化合物 2 9 (11 mg, 収率 14 %) を得た c 化合物 2 9は R3 側鎖中のァセチルァミノ基の立体に関するジァステレオマ一の混 合物で得られ、 その比は約 1: 1であった。
lW NMR (CDC1 270 MHz) δ ppm; {.a mixture of two diastereomers, approx. 1:1) 8.46 (dd, J = 11.3, 16. δ Hz, 1H)， 7.35 (s) and 7.34 (s) (total 1H) , 7.2-7.0 (m, 4H)， 6.58 (d， J = 11.9 Hz, 1H)， 6.22 (t, J = 11.7 Hz, 1H) ， 6.17 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 5.99 (br d, J = ca. 6 Hz) and 5.96 (br d, J = ca. 6 Hz) (total 1H), 5.72 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H) , 5, 6—5.3 (m, 4H) , 4.95 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H), 4.83 (br q, J = ca. 7 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = ca. 18 Hz) and 3.90 (d, J = ca. 18 Hz) (total 1H)， 3.86 (s， 1H) , 3.2—3.0 (m, 2H) , 2.4-1.6 (m, 5H) , 2.29 (s) and 2.28 (s) (total 3H) , 2.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.97 (s， 3H) , 1.74 (s) and 1.74 (s) (total 3H)， 1.71 (s) and 1.69 (s) (total 3H)
FABMS m/z 788 (M+H) + calcd for C36H4 NgO = 787
実施例 2 9 化合物 3 0の合成
4-ァセトキシ安息香酸クロロメチル（参考例 1 6で得られる化合物 S · 1 6) (2.11 g, 9.23 mmol ) および DC107 (511 mg, 1.00 mmol ) のァセ トン （50 mL ) 溶液に 粉末化したョゥ化カリウム （1.67mg， l.OImmol)および炭酸力リウム （1.40mg， 1.01 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °Cで 13 時間攪拌した。 反応混合物に通常の 後処理を施した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタ ノール = 1 0 0/ 1で溶出） で精製し化合物 3 0 (392 mg, 収率 56 %) を得た。
丽 R (CDCls, 270 MHz) δ ppm; 8.46 (dd, J = 11.9, 16.3 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H)， 7.34 (s， 1H), 7.17 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.23 (t， J = 11.9 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 5.72 (br d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H)， 5.60 (d， J = 11.4 Hz, 1H)， 5.47 (br s, 1H) , 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.76 (br d, J = 4.0 Hz, 1H)， 2.32 (s， 3H), 2.3—1.5 (m, 5H) , 2.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 703 (M+H) + calcd for C32H3 '^ 。S3 = 702
実施例 3 O 化合物 3 1の合成
3 -ァセトキシ安息香酸クロロメチル（参考例 1 7で得られる化合物 S · 1 7) (2.48 g, 10.8 mmol ) および DC107 (515 mg, 1.01 mmol ) のァセ トン （50 mL ) 溶液に 粉末化したョゥ化カリウム （1.71 g， 10.3 mmol ) および炭酸力リウム （1.40g， 10.1 mmol ) を加え、 得られた懸濁液を 25 eCで 12 時間攪拌した = 反応混合物に通常の 後処理を施した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム Zメタ ノール = 1 0 OZ 1で溶出） で精製し、 目的物を含む粗生成物 （411 mg) を得た。 これを分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリル/水 = 6 0/4 0で溶出） で精製し、 化合物 3 1 (246 mg, 収率 35 %) を得た。
!H NMR (CDC13, 270 MHz) 6 ppm; 8.47 (dd, J = 11.1, 16.2 Hz, 1H) , 7.87 (dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t， J = 2.0 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.35 (s， 1H)， 7.30 (m, 1H), 6.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 6.17 (d， J = 16.2 Hz, 1H) , 5.73 (br d, J 二 8.4 Hz, 1H) , 5.66 (d， J = 11.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 11. Hz, 1H)， 5.51 (br s, 1H) , 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H)， 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.74 (d， J = 4.0 Hz, 1H) , 2.4-1. (m, 4H), 2.30 (s, 3H) , 2.28 (d， J = 17· 8 Hz， IH) , 2.01 (d， J = 6.9 Hz,
3H)， 1.79 (s, 3H), 1.74 (d, J - 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 703 (M+H) 一 calcd for C32H34Ν20χ 0S3 702
実施例 3 1 化合物 3 2の合成
4- (ァセトキシフエニル） プロピオン酸クロロメチル （参考例 1 8で得られる化 合物 S · 1 8 ) (257 mg, 1.00 mmol ) および DC107 (51 mg， 0.10 mmol) のァセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （166 mg, 1.00 mmol ) および炭 酸カリゥム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 でで 14.5 時間攪 拌した 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （シリカ ゲル、 クロコホルム/メタノ一ル = 2 0 / 1で展開） で精製し、 化合物 3 2 (I4mg, 収率 19 %) を得た。
JH NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.50 (dd, J = 11.2, 16.7 Hz, IH) , 7.35 (s, IH)， 7.18 (m, 2H), 6.98 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 11.9 Hz, IH), 6.22 (t, J = 11.7 Hz, IH) , 6.16 (d, J = 16.7 Hz, IH) , 5.72 (br d， J = 8.6 Hz, IH) , 5.5-5.4 (IH, overlapped with other peaks), 5.45 (br s, IH)， 5.40 (d, J = 10.9 Hz, IH) , 5.36 (d, J = 10.9 Hz, IH), 4.94 (dd, J = 3.3, 8.6 Hz, IH), 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.79 (br d, J = 3.3 Hz, 1H)， 2.92 (d， J = 6.6 Hz, 2H)， 2.62 (d， J = 7.6 Hz, 2H) , 2.28 (s， 3H), 2.26 (d， J 二 17.8 Hz, IH) , 2.01 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.74 (d， J = 1.3 Hz, 3H)， 1.72 (s， 3H)， 2.4-1.6 (m， 4H)
FABMS m/z 731 (M+H) + calcd for C34H38N20! 0S3 = 730
実施例 3 2 化合物 3 3の合成
4- (ァセトキシフエニル） 酪酸クロロメチル （参考例 1 9で得られる化合物 S · 1 9 ) (1.87 g, 6.89 mmol ) および DC107 (352 mg, 0.690 mmol) のァセ トン （i7 mL ) 溶液に粉末化したョゥ化カリゥム . 15 g, 6.93 mmol ) および炭酸力リゥム (477 mg, 3.46 mmol ) を加え、 得られた懸濁液を 25 で 16 時間攪拌した 3 反 応混合物に通常の後処理を施した後カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ 口ホルム/メタノ一ル== 2 0 / 1で溶出）で精製し、化合物 3 3 (489 mg, 収率 %) を得た。
N R (CDClg, 270 MHz) δ ppm; 8.53 (dd, J = 12.0, 16.4 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H) , 7.20 (m, 2H), 6.98 (m, 2H) , 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.24 (t， J = 11.9 Hz, 1H)， 6.16 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 5.73 (br d， J = ca. 8 Hz, 1H)， 5.53 (br s, 1H)， 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.40 (d， J = 11.1 Hz, 1H) ， 5.35 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H)， 2.7—2.6 (m, 2H) , 2.4-1.5 (m， 9H)， 2.28 (s, 3H)， 2.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.77 (s， 3H), 1.72 (d, J = 1.3 Hz, 3H)
FABMS m/z 745 (M+H) + calcd for C35H4 oNoOi 0S3 = 744
実施例 3 3 化合物 3 4の合成
3 - （メ トキシカルボニルァミノ） 安息香酸クロロメチル （参考例 2 0で得られる 化合物 S - 2 0 ) (244 mg, 1.00 mmol ) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のァ セトン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （166 mg, 1.00 mmol ) および 炭酸カリゥム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °Cで 16 時間攪 拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （シリカ ゲル、 クロ口ホルム/メタノール = 2 0ノ1で展開） で精製し、化合物 3 4 (20 mg, 収率 28 %) を得た。
NMR (CDCI3, 270 MHz) ό ppm; 8.44 (dd, J = 10.9, 16. δ Hz, 1H) , 7.89 (m, 1H)， 7.71 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.38 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.35 (s， 1H)， 6, 83 (br s， 1H), 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 11. Hz, 1H), 6.17 (d， J 二 16.5 Hz, 1H), 5.71 (br d， J = ca. 9 Hz, 1H) , 5.67 (d， J = 11.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 3.8, 8.6 Hz, 1H), 3.90 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 3.80 (d， J = 3.8 Hz, 1H), 3.75 (s， 3H), 2.4—1.8 (m, 4H) , 2.34 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H)， 1.73 (d， J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 718 (M+H) calcd for C32H35 30χ 0S3 = 717
実施例 3 4 化合物 3 5および化合物 3 6の合成 参考例 2 1で得られる化合物 S · 2 1 (113 mg, 0· 500 mmol) および DC107 (δΐ mg, 0.10 mmol) のアセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （1δ6 mg, 1.00 隱 ol ) および炭酸カリウム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °C で 14 時間攪袢した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフ ィー （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノール = 20/1で展開） で精製し、 化合 物 3 5 (13 mg, 収率 19 %) および化合物 3 6 (10 mg, 収率 11 %) を各々得た。 化合物 3 5
醒 R (CDC13) 270 MHz) 6 ppm; 8.46 (dd, J = 11.9, 16. δ Hz, 1H)， 7.36 (s, 1H)， 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H)， 6.23 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 6.17 (d， J = 16. δ Hz, 1H)， 5.73 (d， J = ca. 8 Hz, 1H) , 5.57 (br s, 1H)， 5.46 (s, 2H) , δ.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4,95 (br d， J = ca. 7 Hz, 1H) , 4.15 (s， 2H) , 3.89 (d, J = 17.8 Hz, IH), 3.81 (br s， 1H), 3.8—3.5 (m, 8H) , 3.37 (s, 3H) , 2.27 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 2.4-1.6 (m, 4H)
FABMS m/z 701 (M+H) + calcd for oHO 3 = 700
化合物 3 6
匪 R (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 9.49 (dd, J = 11.3, 16.4 Hz, IH), 7.42 (s, IH), 6.64 (d， J = 11.5 Hz, IH) , 6.34 (t, J = 11.4 Hz, 1H)， 6.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.80 (br d, J = 8.9 Hz, IH) , 5.59 (s, IH), 5.58 (q, J = 6.6 Hz, IH)， 5.46 (s， 2H), 5.40 (d, J = 6.3 Hz, IH) , 5.28 (d, J 二 6.3 Hz, IH) , 4.78 (br d, J = 8.9 Hz, IH), 4.17 (s， 2H) , 4.2-4.1 (2H, overlapped with other peaks), 4.03 (d, J = 17.5 Hz, IH), 3.8—3.5 (m, 16H), 3.38 (s, 6H) , 2.30 (d， J = 17. δ Hz, IH) , 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74 (s， 3H) , 1.69 (s， 3H) , 2.5—1.4 (m, 4H) FABMS m/z 913 (M+Na) + calcd for C38H5 ^0! eS3 = 890
実施例 3 5 化合物 3 7の合成
参考例 22で得られる化合物 S · 22 (434 mg, 1.21 mmol ) および DC107 (124 mg, 0.24 mmol ) のアセ トン （6.0 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （402 mg, 2.42 mmol ) および炭酸カリウム （167 mg, 1.21 mmol ) を加え、 得られた懸濁液 を 25 。じで 14.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムク 口マトグラフィ一 （シリ力ゲル、 ク口口ホルム/メタノ一ル= 1 0 0 / 1力 ら 5 0 /1で溶出） で精製し、 粗生成物 （251 mg) を得た。 これを分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリル/水 =4 0/6 0で溶出） で精製し、 得られた画分をさらに分取用 TLC (シリカゲル、 クロ口ホルム Zメタノール = 2 0Z 1で展開） で精製し、 化合物 3 7 (28 mg, 収率 14 %) を得た c
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.48 (dd, J = 11.6, 16.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.59 (d， J = 11.6 Hz, 1H) , 6.23 (t， J = 11.6 Hz, 1H)， 6.17 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 5.73 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H)， 5.63 (br s， 1H) , 5.46 (s， 2H) , 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4.96 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H)， 4.15 (s， 2H)， 3.89 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.86 (br s, 1H) , 3.8—3.5 (m, 20H)， 3.38 (s， 3H) , 2.4-1.5 (m， 4H) , 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (s, 6H)
FABMS m/z 833 (M+H) + calcd for C36H52Ν20χ 4S3 = 832
実施例 3 6 化合物 3 8の合成
実施例 1 6で得られる化合物 1 6 (26 mg, 0.037 mmol ) をジクロロメタン （4.0 mL) に溶解し、 3,4 ジヒ ドロ- 2H -ピラン （100 μ L ) およびカンファースルホン酸 (15 mg ) を加え 25 =Cで 20 分間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した 後、 薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 2 0/ 1で展開） で精 製し、 化合物 3 8 (19 mg, 収率 64 %) を得た。 化合物 3 8はテトラヒ ドロビラ二 ル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より約 4:3であった。
'Η NMR (CDC1 270 MHz) δ ppm ； (a mixture of two diastereomers, approx. 4:3) 9.61 (dd, J = 11.4， 16.5 Hz) and 9.41 (dd, J = 11. , 16.5 Hz) (total 1H), 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H), 6.62 (d, J = 11.4 Hz) and 6.61 (d, J = 11.4 Hz) (total 1H), 6.37 (t, J = 11.4 Hz) and 6.35 (t, J = 11.4 Hz) (total 1H)， 6.05 (d, J = 16. δ Hz) and 6.00 (d， J = 16.5 Hz) (total 1H)， 5.83 (br d, J = ca. 8 Hz) and 5.81 (br d， J = ca. 8 Hz) (total 1H) , 5.6—5.5 (br， 1H) , 5.59 (q, J = 6.4 Hz) and 5.55 (q, J こ 6.4 Hz) (total 1H)， 5.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.43 (d， J = 11.4 Hz, 1H), 5.02 (br d， J = ca. 9 Hz) and 4.74 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.71 (br s) and 4.57 (br s) (total 1H)， 4.05 (d， J = 17.8 Hz) and 4.04 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 3.9-3.4 (m, 2H〉， 3.72 (d， J = 6.9 Hz, 2H), 2.5-2.2 (m， 3H) , 1.94 (d, J = 6.4 Hz) and 1.88 (d, J = 6.4 Hz) (total 3H)， 1.77 (s) and 1.74 (d, J = 1.0 Hz) (total 3H) , 1.8-1.4 (m, 8H)， 1.70 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
FABMS m/z 782 (M+H) + calcd for C35H4 sC ^3 = 781
実施例 3 7 化合物 3 9の合成
実施例 1 6で得られる化合物 1 6 (26 mg, 0.037 画 ol ) をジクロロメタン （4.0 mL) に溶角罕し、 5, 6-ジヒ ドロ- 4-メ トキシ- 2H-ピラン （100 μ L ) およびカンファー スルホン酸 （15 mg ) を加え 25 で 20 分間攪拌した。 反応混合物に通常の後処 理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル = 2 0Z 1で 展開） で精製し、 化合物 3 9 (12 mg, 収率 41 %) を得た。
NMR (CDC13， 270 MHz) δ ppm; 9.56 (dd， J = 11.4， 16.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.63 (d, J = 11. Hz, Hi), 6.37 (t， J = 11.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H), o.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.50 (br s， 1H), 5.48 (d， J = 10.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H) , 4.98 (dd, J = 1.5, 9.7 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.91 (d， J = δ.9 Hz, 2H)， 3.7-3.5 (m, 4H)， 3.11 (s， 3H) , 2.5-2.2 (m, 3H) , 2.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.0—1.6 (m, 5H), 1.95 (d， J = 6.4 Hz, 3H) , 1.79 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.69 (s, 3H)， 1.45 (s， 9H)
FABMS m/z 812 (M+H) + calcd for C36H4 sNsC^ 2S3 = 811
実施例 3 8 化合物 4 0〜 4 2の合成
実施例 1 7で得られる化合物 1 7 (10 mg, 0.015 mmol ) をジクロロメタン （2.0 mL) に溶角？し、 3, 4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン （40 L ) およびカンファースルホン酸（0.8 mg) を加え 25 。Cで 25 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処理、 精製を施し、 化合物 4 0 (11 mg, 収率 97 %) を得た。 化合物 4 0はテトラヒ ドロ ビラニル基の不斉炭素によるジァステレオマ一の混合物で得られ、 その比は HPLC より約 5 :4であった。 さらに化合物 4 0は分取用 HPLC (ODS 、 ァセトニトリル/ 水 = 6 0/4 0で溶出） でジァステレオマ一を分離することにより、 化合物 4 1お よび化合物 4 2を与えた。
化合物 4 0
NMR (CDC13, 270 MHz) ό ppm; major isomer 9.41 (dd, J = 11.4, 16.6 Hz, 1H), 7.40 (s， 1H), 6.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.37 (t， J 二 11.4 Hz, 1H) , 6.05 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 5.81 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H)， 5.7-5.4 (1H, overlapped with other peaks), 5.59 (q, J = 6.4 Hz, 1H), δ.49 (d， J = 11.2 Hz, 1H) , 5.43 (d， J = 11.2 Hz, 1H), 5.16 (br s， 1H), 4.74 (br d， J = ca. 9 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.03 (d, J - 17.8 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 5.9 Hz， 2H) , 3.9-3.3 (m， 2H)， 3.71 (s, 3H)， 2.5-2.2 (m, 3H) , 2.0-1.4 (m, 8H) , 1.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.75 (s， 3H)， 1.70 (s, 3H)； minor isomer 9.60 (dd, J = 11.4， 16.3 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H), 6.61 (d， J = 11.4 Hz, 1H) , 6.35 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.00 (d， J = 16.3 Hz, 1H) , 5.83 (br d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.7 - 5.4 (1H, overlapped with other peaks), 5.57 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.43 (d， J = 11.2 Hz, 1H) , 5.02 (br d, J = 8.9 Hz, 1H)， 4.90 (br s, 1H) , 4.56 (br s， 1H), 4.04 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.9-3.3 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) ， 2.5 - 2.2 (m, 3H), 2.0—1.4 (m, 8H) , 1.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.77 (d， J
= 1.0 Hz, 3H), 1.70 (s， 3H)
FABMS m/z 740 (M+H) + calcd for C32H4 ^30! j S3 二 739
化合物 4 1
'Η NMR (CDCla, 270 MHz) b ppm; 9.63 (dd, J = 11.6, 16.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H) , 6.62 (d， J ： 11.4 Hz, 1H)， 6.35 (t， J = 11.4 Hz, 1H) , 6.01 (d, J 二 16.5 Hz, 1H) , 5.84 (br d, J = 9.6 Hz, 1H)， 5.7 5.5 (1H, overlapped with other peaks) , 5.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 5.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.24 (br s, 1H) , 5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H)， 4.57 (br s, 1H)， 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.9—3.8 (m， 1H), 3.71 (s, 3H) , 3.6—3.4 (m, 1H), 2.5—2.2 (m， 3H) , 2.0—1.4 (m, 8H) , 1.94 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.78 (d， J = 1.0 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H)
FABMS m/z 740 (M+H) calcd for C32H4 iNsO! ! S3 = 739
化合物 4 2
FABMS m/z 740 (M+H) + calcd for C32H4 iNaOx !S3 739
実施例 3 9 化合物 4 3の合成
実施例 1 8で得られる化合物 1 9 (24 mg, 0.028 mmol ) をジクロロメタン （3.0 mL) に溶解し、 3,4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン （82 μ L ) およびカンファースルホン酸 （1 mg) を加え 0 °Cで 45 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処理、 精 製を施し化合物 4 3 (17 mg, 収率 65 %) を得た。 化合物 4 3はテトラヒ ドロビラ ニル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より 約 5:4であった。
λΗ 匪 R (CDC1 270 MHz) δ ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 5:4) 9.54 (dd, J = 11.6, 16.9 Hz) and 9.35 (dd, J = 11.6, 16.9 Hz) (total 1H), 7.49 (br t， J = 5.6 Hz, 1H)， 7.34 (s) and 7.33 (s) (total 1H) , 6.54 (d, J = 11.4 Hz) and 6.54 (d, J = 11.4 Hz) (total 1H), 6.30 (t, J二 11.5 Hz) and 6.27 (t, J = 11.5 Hz) (total 1H)， 5.97 (d, J = 16.9 Hz) and o.93 (d， J = 16.9 Hz) (total 1H)， 5.76 (br d, J = ca. 9 Hz) and δ.73 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H)， 5.6—5.4 On, 2H), 5,41 (d, J = 11.2 Hz, 1H)， 5.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.95 (dd, J = 1.3, 9.2 Hz) and 4.67 (br d， J = 9.2 Hz) (total 1H), 4.54 (s， 1H)， 4.64 (br s) and 4.50 (br s) (total 1H) , 4.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s， 2H), 4.01 (d， J = 5.6 Hz, 2H) , 3.97 (d， overlapped with other peaks) and 3.96 (d, overlapped with other peaks) (total 1H) , 3.8-3.3 (m， 2H) , 2.5—1.2 (m, 10H), 2.27 (d， J = 17.8 Hz) and 2.26 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 1.86 (d, J = 6.6 Hz) and 1.80 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.70 (d， J = 1.0 Hz) and 1.67 (d， J = 1.0 Hz) (total 3H) , 1.62 (s， 3H)， 1.46 (s, 3H)， 1. 5 (s, 3H) , 1.37 (s， 3H), 1.27 (s， 3H)
FABMS m/z 960 (M+Na calcd for C42H5 5S3 = 937
実施例 4 0 化合物 44の合成
実施例 1 9で得られる化合物 20 (28 mg, 0.032 mmol ) をジクロロメタン （5.0 mL) に溶解し、 3, 4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン （100 μ L ) およびカンファースルホン酸 (2 mg) を加え 25 で 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処 理、 精製を施し化合物 4 4 (19 mg, 収率 64 %) を得た。 化合物 4 4はテトラヒ ド 口ビラニル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で得られ、その比は HPLC より約 5:4であった。
LH NMR (CDC1 270 MHz) ό ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 5:4) 9.62 (dd, J = 11.4, 16.8 Hz) and 9.42 (dd， J = 11.4， 16.8 Hz) (total 1H) , 7.48 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H) , 6.61 (br d, J = 11.4 Hz, 1H)， 6.37 (t, J = 11.4 Hz) and 6.34 (t， J = 11.4 Hz) (total 1H), 6.04 (d， J = 16.8 Hz) and 6.00 (d， J = 16.8 Hz) (total 1H) , 5.84 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.81 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H) , 5.59 (q, J = 6.4 Hz) and 5.57 (q, J = 6.4 Hz) (total 1H) , 5.49 (s) and 5.47 (s) (total 1H)， 5.41 (s, 2H)， 5.02 (br d, J = 9.4 Hz) and 4.74 (br d, J = 9.4 Hz) (total 1H)， 4.72 (br s) and 4.57 (br s) (total 1H), 4.57 (s， 1H), 4.32 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 4.17 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H) ， 4.06 (d, J = 17.8 Hz) and 4.05 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 3.9—3.6 (m, 2H)， 3.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.61 (m, 2H)， 2.5—1.3 (m, 10H), 2.30 (d， J = 17.8 Hz) and 2.29 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H) , 1.94 (d, J = 6.4 Hz) and 1.87 (d, J = 6.4 Hz) (total 3H) , 1.77 (s) and 1.75 (s) (total 3H)， 1.69 (br s， 3H) , 1.54 (s， 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.43 (s， 3H) , 1.31 (s, 3H)
FABMS m/z 952 (M+H) calcd for C4 aH5 r ad 5S3 = 951 実施例 4 1 化合物 4 5の合成
実施例 2 0で得られる化合物 2 1 (24 mg, 0. 028 mmo l ) をジクロロメタン （3. 0 mL) に溶解し、 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H-ピラン （75 / L ) およびカンファースルホン酸 （1 mg) を加え 0 で 25 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処理、 精 製を施し化合物 4 5 ( 18 mg, 収率 67 %) を得た。 化合物 4 5はテトラヒ ドロビラ ニル基の不斉炭素によるジァステレオマ一の混合物で得られ、 その比は HPLC より 約 3 : 2であった。
XH MR (CDC1 270 MHz) δ ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 3 : 2) 9. 62 (dd， J = 11. 3, 16. 5 Hz) and 9. 43 (dd, J = 1 1. 6, 16. 5 Hz) (total 1H) , 7. 42 (s) and 7. 41 (s) (total 1H) , 6. 98 (br t， J = ca. 6 Hz, 1H) , 6. 62 (d, J = 1 1. 2 Hz) and 6. 61 (d， J = 1 1. 2 Hz) (total 1H) , 6. 37 (t， J = 11. 4 Hz) and 6. 35 (t , J = 1 1. 4 Hz) (total 1H)， 6. 05 (d， J = 16. δ Hz) and 6. 00 (d, J = 16. δ Hz) (total 1H)， 5. 84 (br d, J = ca. 8 Hz) and 5. 81 (br d, J = ca. 8 Hz) (total 1H)， 5. 6-5. δ (m, 3H)， 5. 41 (s， 2H) , 5. 02 (br d, J = ca. 9 Hz) and 4. 73 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H)， 4. 65 (s， 2H) ， 4. 71 (br s) and 4. 57 (br s) (total 1H) , 4. 36 (d, J = 5. 0 Hz, 1H) , 4. 27 (s， 1H) , 4. 06 (d, J = 17. 5 Hz) and 4. 05 (d, J こ 17. 5 Hz) (total 1H)， 3. 9-3. 4 (m, 4H) , 2, 58 (br d, J = ca. 6 Hz, 2H) , 2. 5 - 2. 3 (m， 2H) , 2. 31 (d, J = 17. 5 Hz) and 2. 30 (d, J = 17. 5 Hz) (total 1H) , 2. 0-1. (m, 8H) , 1. 94 (d, J = 6. 6 Hz) and 1. 88 (d， J = 6. 3 Hz) (total 3H)， 1. 77 (s) and 1. 74 (s) (total 3H) , 1. 69 (s， 3H)， 1. 51 (s, 3H) , 1. 39 (s， 3H) , 1. 33 (s, 6H) FAB S m/z 952 (M+H) + cal cd for C4 3H5 7N30 , 5 S3 = 951
実施例 4 2 化合物 4 6の合成
実施例 2 1で得られる化合物 2 2 (23 mg, 0. 028 mmol ) をジクロロメタン （4. 0 mL) に溶解し、 3, 4-ジヒ ドロ- 2H -ピラン （100 μ L ) およびカンファースルホン酸
(3 mg) を加え 0 で 25 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処理、 精製を施し化合物 4 6 (23 mg, 収率 91 %) を得た。 化合物 4 6はテトラヒ ドロピ ラニル基の不斉炭素によるジァステレオマ一の混合物で得られ、 その比は HPLC よ り約 1: 1であった。
'Η NMR (CDC1 a, 270 MHz) δ ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 1： I) 9.61 (dd， J = 11.6, 16.6 Hz) and 9.41 (dd, J = 11.9, 16.3 Hz) (total 1H), 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H)， 6.61 (d， J = 11.9 Hz) and 6.61 (d， J = 11.4 Hz) (total 1H), 6.37 (t, J = 11.4 Hz) and 6.34 (t， J = 11. Hz) (total 1H) , 6.05 (d, J = 16.8 Hz) and 6.00 (d， J = 16.3 Hz) (total 1H) , 5.84 (br d, J = 8.4 Hz) and 5.81 (br d, J = 7.9 Hz) (total 1H)， 5, 6—5.5 (br, 1H)， 5.59 (q, J = 6.0 Hz) and 5.57 (q, J = 6.4 Hz) (total 1H)， 5.40 (s， 2H) , 5.08 (br d, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.02 (dd, J = 1.0, 9.4 Hz) and 4.74 (dd, J = 1.0, 9.4 Hz) (total 1H), 4.71 (br s) and 4.57 (br s) (total 1H) , 4.07 (m， 1H) , 4.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.9-3.4 (m， 2H), 2.5-1.4 (m, 12H)， 1.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.70 (s， 3H)， 1.47 (s, 9H) ,
1.44 (s, 9H)
FABMS m/z 910 (M+H) + calcd for C42H5 sNgOj 3S3 = 909
実施例 4 3 化合物 4 7の合成
実施例 2 1で得られる化合物 2 2 (28 mg, 0.028 mmol ) をジクロロメタン （4.0 mL) に溶角？し、 5, 6-.ジヒ ドロ- 4-メ トキシ- 2H-ピラン （100 β L ) およびカンファー スルホン酸 （3 mg) を加え 0 CCで 15 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 7と同 様の後処理、 精製を施し化合物 4 7 (19 mg, 収率 60 %) を得た：
Ή NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 9.56 (dd, J = 11.4， 17. 1 Hz, 1H) , 7.49 (s， 1H), 6.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H)， 6.37 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 17. 1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.57 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.40 (s， 2H), 5.07 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.5， 9.9 Hz, 1H), 4. 18 (m， 1H), 4.05 (d， J = 18. 1 Hz, 1H) , 3.8 - 3.5 (m, 4H)， 3. 10 (s， 3H) , 2.5-1.2 (m, 12H), 2.32 (d, J = 18. 1 Hz, 1H) , 1.95 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.79 (d， J二 1.0 Hz, 3H)， 1.68 (s， 3H), 1.47 (s, 9H)， 1.44 (s， 9H)
FABMS m/ z 940 (M+H) + calcd for C43H6 ^C^ 4S3 = 939 P97/04583 実施例 4 4 化合物 4 8の合成
実施例 2 2で得られる化合物 2 3 (23 mg, 0.032 mmol ) をジクロロメタン （3.0 mL) に溶解し、 3，4-ジヒ ドロ- 2H -ピラン （75// L ) およびカンファースルホン酸 （1 mg) を加え 0 で 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処理、 精 製を施し化合物 4 8 (18 mg, 収率 69 %) を得た。 化合物 4 8はテトラヒ ドロビラ ニル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より 約 5 :4であった。
JH 匪 R (CDC1 a, 270 MHzノ o ppm; a mixture of two diastereomers, approx. 5:4) 9.61 (dd, J = 11.4， 16.7 Hz) and 9.43 (dd， J = 11.4, 16. 7 Hz) (total 1H), 7.41 (s) and 7.41 (s) (total 1H) , 6.62 (d, J = 11.4 Hz) and 6.61 (d, J = 11.4 Hz) (total 1H)， 6.37 (t, J = 11.4 Hz) and 6.35 (t, J = 11.4 Hz) (total 1H) , 6.06 (d， J = 16.7 Hz) and 6.00 (d, J = 16.7 Hz) (total 1H)， 5.84 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.81 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H) , 5.7 - 5.5 (m， 2H) , 5.40 (s, 2H) , 5.4—5.3 (m， 1H), 5.02 (d, J = 9.2 Hz) and 4.74 (d, J = 9.2 Hz) (total 1H) , 4.72 (br s) and 4.57 (br s) (total 1H), 4.4 (m， 1H) , 4.04 (br d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.9-3.4 (m, 2H), 3.76 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 2.5—1.4 (m, 14H), 2.32 (d, J = 17.8 Hz) and 2.31 (d， J = 17.8 Hz) (total 1H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.88 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.77 (d， J = 1.0 Hz) and 1.74 (d, J = 1· 0 Hz) (total 3H)， 1.70 (s, 3H)
FABMS m/z 826 (M+H) + calcd for C36H4 rNgO, 3S3 = 825
実施例 4 5 化合物 4 9および化合物 5 0の合成
実施例 2 3で得られる化合物 2 4 (40 mg, 0.043 mmol ) をジクロロメタン （3.6 mL) に溶解し、 3，4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン （100 μ L ) およびカンファースルホン酸 (2 mg) を加え 0〜25 で 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後 処理、 精製を施し化合物 4 9 (31 mg, 収率 70 %) を得た。 化合物 4 9はテトラヒ ドロビラニル基の不斉炭素によるジァステレオマ一の混合物で得られ、 その比は HPLC より約 5:4であった = また化合物 4 9からは分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニト リル Z水 = 5 5/4 5で溶出） でジァステレオマーを分離し、 化合物 5 0を得た。 化合物 4 9
lW NMR (CDC1 270 MHz δ ppm; a mixture of two diastereomers, approx. o:4) 9.62 (dd, J = 11.6， 16.5 Hz) and 9.43 (dd, J = 11.6, 16.5 Hz) (total IH) , 7.57 (br d， J = 8.6 Hz, IH), 7.42 (s) and 7. 1 (s) (total IH)， 6.62 (d, J = 11. δ Hz) and 6.61 (d, J = 11.5 Hz) (total IH)， 6.37 (t, J = 11.5 Hz) and 6.34 (t, J = 11.5 Hz) (total IH), 6.04 (d, J = 16.5 Hz) and 6.00 (d， J = 16.5 Hz) (total 1H)， 5.84 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.81 (br d, J = ca. 9 Hz) (total IH) , 5.6-5.5 (m， 2H), 5.39 (s, 2H) , 5.02 (br d, J = ca. 9 Hz) and 4.73 (br d， J = ca. 9 Hz) (total IH), 4.7-4.6 (m, 2H) , 4.58 (s, IH) , 4.33 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 4.17 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 4.13 (s, 2H) , 4.05 (d, J = 17.8 Hz) and 4.04 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H)， 3.9-3.3 (m, 2H) , 3.75 (s， 3H) , 2.5—1.4 (m, 15H), 1.93 (d， J = 6.6 Hz) and 1.87 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.80 (s) and 1.77 (s) (total 3H)， 1.69 (s， 3H), 1.53 (s， 3H), 1.53 (s, 3H) , 1. 4 (s, 3H) , 1.32 (s， 3H)
FABMS m/z 1024 (M+H) + calcd for C46H6 ^sOx 7S3 = 1023
化合物 5 0
NMR (CDCla, 270 MHz) δ ppm; 9,62 (dd, J = 11.5， 16.5 Hz, IH), 7.57 (br d, J = 8.3 Hz, IH), 7.42 (s, IH) , 6.63 (d, J = 11.2 Hz, IH)， 6.35 (t， J = 11. Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 5.84 (br d， J = ca. 9 Hz, IH) , 5.60 (q, J = 6.6 Hz, IH), 5.56 (s, IH)， 5.40 (s， 2H) , 5.03 (br d， J = ca. 9 Hz, IH) , 4.65 (m, IH), 4.7-4.6 (m, IH)， 4.59 (s， IH) , 4.34 (d, J = 2.0 Hz, IH)， 4.18 (d, J = 2.0 Hz, IH), 4.14 (s， 2H) , 4.05 (d, J - 17.8 Hz, IH)， 3.8—3.4 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H), 2.5—1.4 (m, 14H) , 2.31 (d, J = 17.8 Hz, IH) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (s， 3H) , 1.54 (s, 3H)， 1, 54 (s, 3H)， 1. 5 (s, 3H)， 1.32 (s， 3H)
FABMS m/'z 1024 (M+H) + calcd for C4 eH6 iNgOx rS3 = 1023
実施例 4 6 化合物 5 1の合成 実施例 2 4で得られた化合物 2 5 (35 mg， 0.037 mmol ) をジクロロメタン （5.5 mL) に溶角？し、 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H-ピラン （143 μ ΐ ) およびカンファースルホン酸 (2 mg) を加え 0 から 25 で 1 時間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同 様の後処理、 精製を施し化合物 5 1 (17 mg, 収率 45 %) を得た。 化合物 5 1はテ トラヒ ドロビラ-ル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で得られ、 その 比は HPLC より約 5 :4であった。
ιΐί NMR (CDC1 270 MHz) o ppm; mixture of two iastereomers, approx. 5:4) 9.63 (dd， J = 11.6, 16. δ Hz) and 9.43 (dd, J = 11.6, 16. δ Hz) (total 1H)， 7.42 (s) and 7.41 (s) (total 1H) , 7.09 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H)， 6.62 (d, J = 11.5 Hz) and 6.61 (d， J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.37 (t, J = 11.5 Hz) and 6.34 (t, J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.04 (d, J = 16.5 Hz) and 6.00 (d, J = 16.5 Hz) (total 1H), 5.84 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.81 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H)， 5.7—5.5 (m， 2H) , 5.7-5.5 (m, overlapped with other peaks) and δ. o/ (q, J = 6.3 Hz) (total 1H), 5.37 (s， 2H), 4.8—4.5 (m， 3H) , 5.02 (br d, J = ca. 9 Hz) and 4.8-4.5 (m, overlapped with other peaks) (total 1H) , 4.37 (d， J = 5.0 Hz) and 4.36 d, J = 5.0 Hz) (total 1H), 4.29 (s) and 4.29 (s) (total 1H) , 4.16 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz) and 4.04 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H) , 3.9-3.4 (m, 2H), 3.77 (s， 3H) , 2.32 (d， J = 17.8 Hz) and 2.31 (d， J = 17· 5 Hz) (total 1H), 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.77 (s) and 1.74 (s) (total 3H), 1.68 (s， 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.41 (s， 3H) , 1.34 (s, 3H)， 1.33 (s， 3H)， 2.6—1.0 (m, 14H)
FABMS m/z 1024 (M+H) + calcd for C46H6 jNaOx 7S3 = 1023
実施例 4 7 化合物 5 2の合成
実施例 2 5で得られた化合物 2 6 (53 mg, 0.0δ3 隱 ol ) をジクロロメタン （5.3 mL) に溶解し、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン （145 μ L ) およびカンファースルホン酸 (3.5 mg) を加え 25 °Cで 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後 処理、 精製を施し、 化合物 5 2 (51 mg, 0.055 mmol, 87 %) を得た。 化合物 5 2は THP基の不斉炭素に由来するジァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC よ り約 5:4であった。
JH NMR (CDC1 270 MHzノ δ ppm; a mixture of two diastereomers, approx. 5:4) 9.62 (dd, J = 11.6, 16.8 Hz) and 9.41 (dd, J = 11.6, 16.8 Hz) (total 1H)， 7.85 (m， 2H), 7. 0 (s) and 7.39 (s) (total 1H)， 7.18 (m, 2H) , 6.92 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d， J = 11.6 Hz) and 6.60 (d, J = 6.6 Hz) (total 1H), 6.36 (t, J = 11.6 Hz) and 6.34 (t， J = 11.6 Hz) (total 1H), 6.04 (d， J = 16.8 Hz) and 6.00 (d, J = 16.8 Hz) (total 1H)， 5.83 (d， J = ca. 9 Hz) and 5.80 (d， J = ca. 9 Hz) (total 1H)， 5.58 (q, J = 6.6 Hz) and 5.56 (q, J = 6.6 Hz) (total 1H) , 5.45 (br s, 1H)， 5.41 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.35 (d， J = 11.4 Hz, 1H)， 5.01 (br d， J = ca. 9 Hz) and 4.8-4.7 (overlapped with other peaks) (total 1H) , 4.8-4.7 (m, 1H), 4.71 (br s) and 4.56 (br s) (total 1H), 4.01 (d, J = 17.8 Hz) and 4.00 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 3.9—3.4 (m, 2H)， 3.79 (s, 3H) , 2.6-1. (m, 15H), 2.32 (s， 3H), 1.93 (d， J = 6.6 Hz) and 1.86 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.75 (s) and 1.72 (s) (total 3H)， 1.65 (s， 3H)
FABMS m/z 952 (M+Na) + calcd for C43H5 3S3 = 929
実施例 4 8 化合物 5 3の合成
実施例 2 9で得られた化合物 3 0 (148 mg, 0.028 mraol) をジクロロメタン （4.0 mL) に溶角早し、 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H-ピラン （0.6 mL) およびカンファ一スルホン酸 （10 mg ) を加え 25 °Cで 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6同様の後処理、 精 製を施し化合物 5 3 (114 mg, 収率 69 %) を得た。 化合物 5 3はテトラヒ ドロビラ ニル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より 約 1:1であった。
NMR (CDC1 a, 270 MHz) δ ppm; mixture of two diastereomers, approx. 1:1) 9.61 (dd, J = 11.4, 16.8 Hz) and 9.41 (dd, J = 11.4, 16.8 Hz) (total 1H)， 8.04 (m， 2H), 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H)， 7.18 (m， 2H) , 6.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.37 (t， J = 11.4 Hz) and 6.34 (t， J 二 11.4 Hz) (total 1H) , 6.05 (d， J = 16.8 Hz) and 6.00 (d, J = 16.8 Hz) (total 1H) , 5.83 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.81 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H) , 5.7-5.4 (2H, overlapped with other peaks), 5.67 (d， J = 10.9 Hz, 1H)， 5.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.01 (br d， J = 9.4 Hz) and 4.73 (br d， J = 8.9 Hz) (total 1H) , 4.71 (br s) and 4.56 (br s) (total 1H)， 4.05 (d, J = 17.3 Hz) and 4.04 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 3.9—3.3 (m, 2H) , 2.5—2.2 (m， 3H) , 2.33 (s， 3H) , 2.0—1.3 (m， 8H) , 1.93 (d， J = 6.4 Hz) and 1.87 (d， J = 6. Hz) (total 3H) , 1.76 (s) and 1.73 (s) (total 3H) , 1.71 (s， 3H) FABMS m/z 787 (M+H) ― calcd for C37H42N20i XS3 = 786
実施例 4 9 化合物 5 4の合成
実施例 3 0で得られた化合物 3 1 (30 mg, 0.042 画 ol ) をジクロロメタン （4.0 mL) に溶解し、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン （100 μ L ) およびカンファースルホン酸 (2 mg) を加え 25 で 15 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処 理、 精製を施し化合物 5 4 (30 mg, 収率 91 %) を得た。 化合物 5 4はテトラヒ ド 口ビラニル基の不斉炭素によるジァステレオマ一の混合物で得られ、その比は HPLC より約 3 :2であった。
1H匪 R (CDC1 270 MHz) δ ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 3:2) 9.61 (dd， J = 11. , 16.3 Hz) and 9.41 (dd, J = 11. , 16.3 Hz) (total 1H) , 7.89 (br d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.73 (br s, 1H) , 7.47 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 7.32 (m， 1H) , 6.61 (d, J = 11.4 Hz) and 6.60 (d， J = 11.4 Hz) (total 1H), 6.38 (t, J = 11. Hz) and 6.34 (t， J = 11.4 Hz) (total 1H), 6.05 (d, J = 16.3 Hz) and 6.00 (d， J = 16.3 Hz) (total 1H), 5.83 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.80 (br d, J = ca. 8 Hz) (total 1H) , 5.7—5.5 (m， 2H) , 5.67 (d， J = 11.4 Hz, 1H)， 5.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.01 (br d， J = ca. 8 Hz) and 4.73 (br d, J = ca. 10 Hz) (total 1H)， 4.70 (br s) and 4.56 (br s) (total 1H) , 4.05 (d， J = 17.8 Hz) and 4.04 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 3.9-3.4 (m， 2H)， 1.4—2.4 (m, 10H) , 2.32 (s， 3H) , 2.31 (d, J = 17.8 Hz) and 2.30 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 1.93 (d， J = 6.4 Hz) and 1.87 (d, J = 6.4 Hz) (total 3H) , 1.76 (s) and 1.72 (s) (total 3H) , 1.72 (s) and 1.72 (s) (total 3H)
FABMS m/z 787 (M+H) ' calcd for C37H42 2θ! XS3 = 786
実施例 5 0 化合物 5 5の合成
実施例 3 0で得られた化合物 3 1 (30 mg, 0· 042 匪 ol ) をジクロロメタン （4.0 mL) に溶解し、 5, 6-ジヒ ドロ- 4-メ トキシ- 2H-ピラン （100 μ L ) およびカンファー スルホン酸 （2 mg) を加え 25 で 15 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 7と 同様の後処理、 精製を施し化合物 5 5 (31 mg, 収率 86 %) を得た。
NMR (CDC13, 270 MHz) δ pm; 9.57 (dd， J = 11.6, 16.6 Hz, 1H)， 7.90 (dt, J = 7.5， 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.43 (s, 1H), 7.32 (m， 1H), 6.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 11.6 Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， δ.85 (br d, J = ca. 10 Hz, 1H)， 5.68 (d， J = 10.9 Hz, 1H) , 5.58 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.57 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.47 (br s, 1H)， 4.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.7—3.5 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H), 2.4-1.2 (m, 8H) , 2.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.70 (s, 3H)
FABMS ra/z 817 (M+H) + calcd for C38H4 20! 2S3 = 816
実施例 5 1 化合物 5 6の合成
実施例 3 2で得られる化合物 3 3 (200 mg, 0.269 mmol)をジクロロメタン（23 mL ) に溶解し、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H-ピラン（620 μ L )およびカンファースルホン酸（15 mg ) を加え 25 で 30 分間攪拌した- 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラム クロマトグラフィー （シリ力ゲル、 クロロホルム/メタノ一ル= 1 0 0 / 1で溶出） で精製し、 化合物 5 6 (216 mg, 収率 97 %) を得た。 化合物 5 6はテトラヒ ドロピ ラニル基の不斉炭素によるジァステレオマ一の混合物で得られ、 その比は HPLC よ り約 4:3であった c
^ NMR (CDC1 270 MHz) δ ppm; {a mi ture of two diastereomers, approx. 4:3) 9.62 (dd, J = 11.5, 16. δ Hz) and 9.43 (dd, J = 11.5， 16.5 Hz) (total 1H) , 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H)， 7. 17 (m， 2H) , 6.99 (m， 2H)， 6.62 (d, J = 11.6 Hz) and 6.61 (d, J = 11.6 Hz) (total 1H) , 6.37 (t， J = 11.6 Hz) and 6.35 (t, J = 11.6 Hz) (totral 1H), 6.05 (d, J = 16.5 Hz) and 6.00 (d, J = 16. δ Hz) (total 1H)， 5.83 (br d, J = ca. 8 Hz) and 5.80 (br d, J = ca. 8 Hz) (total 1H), 5.57 (q， J = 6.6 Hz, 1H) , 5.6-5.5 (1H， overlapped with other peaks) , 5.41 (d, J = 10.9 Hz, 1H)， 5.36 (d， J = 10.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.2 Hz) and 4.73 (d, J = 9.2 Hz) (total 1H) , 4.71 (br s) and 4.56 (br s) (total 1H) , 4.04 (d， J = 17. δ Hz) and 4.03 (d， J = 17.5 Hz) (total 1H) , 3.9—3.4 (m， 2H) , 2.64 (m， 2H)， 2.5—1.4 (m， 15H), 2.29 (s, 3H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.76 (d, J = 1.0 Hz) and 1.73 (d, J = 1.0 Hz) (total 3H)， 1.69 (s, 3H) FABMS m/z 829 (M+H) ^ calcd for C40H4 。 ^3 = 828
実施例 5 2 化合物 5 7の合成
実施例 3 3で得られる化合物 3 4 (25 mg, 0.035 mmol ) をジクロロメタン （3.0 mL) に溶解し、 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H-ピラン （82/ L ) およびカンファースルホン酸 （1 mg) を加え 0 。 で 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 6と同様の後処理、 精 製を施し化合物 5 7 (21 mg, 収率 68 %) を得た。 化合物 5 7はテトラヒ ドロビラ ニル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より 約 3:2であった。
^ NMR (CDC1 270 MHz) δ ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 3:2) 9.62 (dd, J = 11.6， 16.5 Hz) and 9.43 (dd， J = 11. , 16.3 Hz) (total 1H) , 7.94 (m， 1H), 7.73 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H) , 7.70 (br d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.41 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 7.00 (br s， 1H) , 6.62 (d, J = 11.5 Hz) and 6.61 (d, J = 11.6 Hz) (total 1H) , 6.37 (t， J = 11.5 Hz) and 6.34 (t， J = 11.6 Hz) (total 1H)， 6.05 (d， J = 16.2 Hz) and 6.01 (d， J = 16.5 Hz) (total 1H), 5.82 (br d, J = ca. 8 Hz) and 5.79 (br d, J = ca. 8 Hz) (total 1H)， 5.7-δ. δ (m, 2H)， 5.67 (d, J - 11.2 Hz, 1H)， 5.60 (d, J = 11.2 Hz) and 5.59 (d， J = 11.2 Hz) (total 1H) , 5.02 (d, J = ca. 9 Hz) and 4.73 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H), 4.71 (br s) and 4.57 (br s) (total 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz) and 4.04 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H) , 3.9-3.4 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.5-1. On, 10H)， 2.37 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 1.93 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H), 1.75 (s) and 1.71 (s) (total 3H) , 1.71 (s) and 1.71 (s) (total 3H)
FABMS m/z 802 (M+H) " calcd for C37H4 aNgOi !S3 = 801
実施例 5 3 化合物 5 8の合成
実施例 3 3で得られる化合物 3 4 (25 mg, 0.035 mmol ) をジクロロメタン （3.0 mL) に溶解し、 5, 6 -ジヒ ドロ- 4-メ トキシ- 2H -ピラン （82 L ) およびカンファ一ス ルホン酸 （1 mg) を加え 0 で 10 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 3 7と同様 の後処理、 精製を施し化合物 5 8 (25 mg, 収率 86 %) を得た：
'Η NMR (CDCl3l 270 MHz) δ ppm; 9.57 (dd, J = 11.7， 16.9 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.73 (br d, 1H), 7.70 (m， 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H)， 6.63 (d， J = 11,5 Hz, 1H)， 6.37 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 6.01 (d， J = 16.9 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 5.85 (br d, J = ca. 10 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.60 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 5.59 (d, J = II.2 Hz, 1H) , 5.47 (br s, 1H) , 4.97 (br d, J = ca. 10 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.7—3.5 (m, 4H), 3.09 (s， 3H), 2.5-1.6 (m, 8H)， 2.37 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.75 (s， 3H)， 1.70 (s, 3H)
FABMS m/z 832 (M+H) + calcd for C38H4 sNad 2S3 = 831
実施例 5 4 化合物 5 9の合成
実施例 1 9で得られる化合物 2 0 (12 mg, 0.015 mmol ) を THF (2.5 mL) に溶 解し、 塩酸 （1 , 2.5 mL ) を加え 25 :で 1 時間 40 分間攪拌した。 反応混合物 に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム ノメタノール = 2 0/ 1で展開） にて精製し、 化合物 5 9 (10 mg, 収率 86 %) を 得た。
;H NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.54 (dd, J = 11.1, 16.6 Hz, 1H), 7.45 (br t, J = ca. 6 Hz, 1H)， 7.36 (s, 1H) , 6.60 (d， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.24 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.55 (br s, 1H) , δ.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), δ.41 (s， 2H)， 5.00 (dd, J = 3.5, 8.4 Hz, 1H), 4.77 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H) , 4.56 (s, 1H)， 4.45 (m, 1H)， 4.31 (dd, J = 2.5, 7.9 Hz, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H)， 3.7—3.5 (m， 2H) , 3.10 (br s， 1H)， 2.58 (br t, J = ca. 6 Hz, 2H)， 2.5—1.4 (m, 4H)， 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.75 (s， 3H), 1.67 (s， 3H) , 1.55 (s， 3H)， 1. 6 (s， 3H)
FABMS m/z 828 (M+H) + calcd for C35H4 sNgOi 4S3 = 827
実施例 5 5 化合物 6 0の合成
実施例 2 3で得られた化合物 2 4 (15.9 mg， 0.017 mmol ) を THF (5.0 raL) お よび塩酸 （1 , 5.0 mL ) に溶解し、 25 。Cで 2 時間攪拌した： 反応混合物に通常 の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタ ノール = 9ノ1で展開） で精製し、 化合物 6 0 (12 mg, 収率 76 %) を得た- :H MR (CDC13， 270 MHz) 6 ppm; 8.49 (dd, J = 11.1, 16. δ Hz, 1H) , 7.55 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H)， 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16. δ Hz, 1H) , 5.72 (br d, J = 8.9 Hz, 1H)， 5.48 (br s, 1H)， 5.41 (s, 2H), 5.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.52 (s， 1H)， 4.43 (m, 1H) , 4.28 (m， 1H) , 4.00 (dd, J = 3.0, 5.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 4, 1—3.8 (m, 3H) , 3.76 (s, 3H)， 2. δ-1. (m， 8H) , 2.29 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H)， 1.73 (s, 3H), 1.56 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H)
FABMS m/z 900 (M+H) calcd for C38H4 sNgO! 6S3 = 899
実施例 5 6 化合物 6 1の合成
実施例 2 6で得られる化合物 2 7 (40 mg, 0.048 mmol ) を THF (5 mL) に溶解 し、 塩酸 （1 M, δ mL ) を加え 25 °Cにて 80 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 5 5と同様の後処理、 精製を施し、 化合物 6 1 (28 mg, 収率 57 %) を得た：
MR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.43 (dd, J = 11.5, 16. δ Hz, 1H), 7.62 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H) , 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (t， J = 11.7 Hz, 1H), 6.17 (d， J = 16. δ Hz, 1H) , 5.69 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H) , 5.68 (br s, 1H), 5.41 (q, J二 6.6 Hz, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.96 (br d， J = 8.6 Hz, 1H),
4.60 (m， 1H), 3.96 (br s， 1H) , 3.8 - 3.5 (m, 6H) , 3.93 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.75
(s, 3H)， 2.5—1.6 (m， 8H) , 2.31 (d， J = 17· 8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)，
1.76 (s， 3H), 1.70 (s， 3H) , 1.09 (s, 3H)
FABMS m/z 800 (M+H) + calcd for
Figure imgf000110_0001
3S3 = 799
実施例 5 7 化合物 6 2および化合物 6 3の合成
実施例 3 9で得られる化合物 4 3 (10 mg, 0. Oil mmol ) を THF (5 mL) に溶解 し、 塩酸 （1 M, 5 mL ) を加え 25 °Cにて 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施例 5 5と同様の後処理、 精製を施し目的物の混合物 （4.0 mg) を得た。 このものは分 取用 HPLC (0DS 、 クロ口ホルム Zメタノール = 4 5/5 5で溶出） でテトラヒ ド 口ビラニル基の不斉炭素に由来するジァステレオマ一を分離し、化合物 6 2 (l.8mg, 収率 19 %) および化合物 6 3 (1.8 mg, 収率 19 %) を各々得た c
化合物 6 2
NMR (CDC13， 270 MHz) δ ppm; (major peaks) 9.60 (dd, J = 11.5, 16. δ Hz, 1H), 7.44 (br t, J = ca. 6 Hz, 1H) , 7.41 (s， 1H), 6.62 (d， J = 11. δ Hz, 1H)， 6.34 (t, J = 11. δ Hz, 1H), 6.00 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 5.83 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 5.51 (d， J = 11 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.36 (br s, 1H)， 5.01 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.56 (br s, 1H) , 4.45 (m, 1H), 4.38 (m， 1H) , 4.2-4.0 (m, 5H)， 3.9—3.4 (m， 2H) , approx. 2.7 (br s, 1H)， 2.5—1.4 (m, 10H)， 2.30 (d, J = 17. δ Hz, 1H)， 1.94 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.78 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H) , approx. 1.6 (3H, overlapped with other peaks) , 1.48 (s, 3H)
FABMS m/z 898 (M+H) " calcd for C39H5 5S3 = 897
化合物 6 3
FABMS m/z 898 (M+H) + calcd for C39H5 i sOi 5S3 = 897
実施例 5 8 化合物 64の合成 実施例 4 0で得られる化合物 4 4 (23 mg, 0.024 mmol ) を THF (10 mL ) に溶 解し、 塩酸 （1 M, 10 mL) を加え 25 °Cにて 30 分間攪拌した。 反応混合物に実施 例 5 5と同様の後処理、 精製を施し、 化合物 6 4 (9.2 mg, 収率 42 %) を得た。 ィ匕 合物 6 4はテトラヒ ドロピラエル基の不斉炭素によるジァステレオマーの混合物で 得られ、 その比は HPLC より約 5 :4であった。
'Η NM (CDC1 270 MHz) δ ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 5:4) 9.61 (dd, J = 11.3, 16.7 Hz) and 9.42 (dd, J = 11.3, 16.7 Hz) (total 1H)， 7.44 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H) , 6.62 (d, J = 11.7 Hz) and 6.61 (d, J = 11.7 Hz) (total 1H), 6.36 (t， J = 11.3 Hz) and 6.34 (t, J = 11· 3 Hz) (total 1H) , 6.04 (d， J = 16.7 Hz) and 6.00 (d, J = 16.7 Hz) (total 1H), 5.83 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.80 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H) , 5.57 (q, J - 6.6 Hz) and 5.55 (q, J = 6.6 Hz) (total 1H) , 5.50 (br s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H) , 5.01 (br d, J = ca. 9 Hz) and 4.74 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H)， 4.72 (br s) and 4.56 (br s) (total 1H), 4.54 (s, 1H), 4.42 (m， 1H), 4.25 (br d, J = D.6 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 17.5 Hz) and 4.13 (d, J = 17.5 Hz) (total 1H)， 4.1-3.9 (m, 2H) , 3.9-3.4 (m, 4H) , 2.82 (br s， 1H) , 2.58 (m, 2H) , 2.5-1.4 (m, 10H), 2.32 (d， J = 17. δ Hz) and 2.31 (d， J = 17.5 Hz) (total 1H) ， 1.93 (d， J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.77 (d, J 二 し 0 Hz) and 1.74 (d， J = 1.0 Hz) (total 3H) , 1.64 (s) and 1.64 (s) (total 3H)'， 1.54 (s， 3H), 1.46 (s, 3H)
FABMS m/z 912 (M+H) + calcd for C40H53Ν30, 5S3 = 911
実施例 5 9 化合物 6 5の合成
実施例 4 5で得られる化合物5 0 (29 mg, 0.029 mmol ) を THF (10 mL ) に溶 解し、 塩酸 （1 M, 10 mL) を加え 25 ¾にて 50 分間攪拌した。 反応混合物に実施 例 5 5と同様の後処理、 精製を施し、 化合物 6 5 (12 mg, 収率 41 %) を得た。
NMR (CDCla, 270 MHz) 6 ppm; 9.61 (dd, J = 11.5, 16.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 11. δ Hz, 1H), 6.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.83 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.56 (br s, 1H) , 4.54 (s， 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (br s， 1H), 4, 1—3.9 (m, 2H) , 4.07 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.9-3.7 (m, 1H), 3.78 (s， 3H)， 3.6-3.4 (m， 1H) , 3.0-2.6 (br, 2H)， 2.5-1.4 (m, 14H), 2.31 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 1.94 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.78 (s, 3H)， 1.70 (s, 3H)， 1.57 (s， 3H), 1.48 (s, 3H)
FABMS m/z 984 (M+H) + calcd for C43H57Ν3θ! 7S3 = 983
実施例 6 0 化合物 6 6の合成
化合物 5 0のテトラヒ ドロビラニル部分に関する立体異性体（13 mg， 0.012mmol ) を THF (5.0 mL) および塩酸 （1 Μ， δ.0 mL ) に溶解し、 0 。じから 25 CCにて 4.5 時間攪拌した。反応混合物に実施例 5 5同様の後処理、精製を施し、化合物 6 6 (2.4 mg, 収率 20 %) を得た。 なお同時に化合物 6 0 (6.7 mg, 収率 61 %) を副生成物 として得た。
JH NMR (CDC13， 270 MHz) δ ppm; 9.41 (dd, J = 11.4, 16.8 Hz, 1H) , 7.54 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.37 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 6.05 (d， J = 16.8 Hz, 1H) , 5.81 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H) , 5.56 (q， J = 6.9 Hz, 1H), 5.49 (br s， 1H)， 5.44 (d, J = 10.9 Hz, 1H)， 5.37 (d， J = 10.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.72 (br s， 1H) , 4.65 (m, 1H), 4.54 (s， 1H)， 4.40 (m, 1H), 4.30 (m, 1H) , 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 4.1—3.9 (m, 2H) , 3.8—3.4 (m, 2H), 3.78 (s, 3H)， 3.0—2.6 (m, 2H)， 2.5—1.4 (m， 14H), 2.32 (d, J - 17.8 Hz, 1H), 1.88 (d， J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (s， 3H)， 1.69 (s, 3H) , 1.57 (s， 3H)， 1.48 (s, 3H)
FABMS m/z 984 (M+H) + calcd for C43H5 rNgOx 7S3 = 983
実施例 6 1 化合物 6 7の合成
実施例 2 9で得られる化合物 3 0 (101 mg, 0.144 mmol) をメタノール （40 mL ) に溶解し、 飽和重曹水/水 （1:100 ) の混合溶液 （20 mL ) を加え 25 =Cで 1 時間 40 分間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー (シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノール = 2 0/ 1で展開） で精製し、 化合物 6 7 (29 mg, 収率 30 %) を得た。
'Η NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.38 (dd, J = 10.9， 16.3 Hz, IH), 7.88 (m， 2H) , 7.33 (s， 1H)， 6.81 (m， 2H) , 6.59 (d, J = 11.9 Hz, IH)， 6.4-5.9 (br, IH)， 6.24 (t, J = 11.4 Hz, IH), 6.17 (d， J = 16.3 Hz, IH), 5.64 (d, J = 11.0 Hz, IH) , 5.61 (br d， 1H， overlapped with other peaks) , 5.55 (d, J = 11.0 Hz, IH) , 5.40 (q, J = 6.9 Hz, IH), 5.30 (br s， IH), 4.94 (br d， J = 8.4 Hz, IH), 3.89 (d, J = 17.8 Hz, IH) , 3.85 (br s， IH) , 2.4—1.5 (m, 4H)， 2.28 (d， J = 18.1 Hz, IH) , 2.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H) , 1.69 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 661 (M+H) + calcd for C3。H32N20sS3 = 660
実施例 6 2 化合物 6 8の合成
実施例 4 8で得られる化合物 5 3 (74 mg, 0.094 mmol ) をメタノール （30 mL ) に溶解し、 飽和重曹水/水 （1:100 ) の混合溶液 （15 mL ) を加え 25 eCで 2 時間 攪拌した- 反応混合物に対し実施例 6 1 と同様の後処理、精製を施し化合物 6 8 (40 mg, 0.054 ol， 58 %) を得た。 化合物 6 8はテトラヒ ドロビラニル基の不斉炭素 によるジァステレオマ一の混合物で得られ、 その比は HPLC より約 1:1であった。 :H NMR (CDCla, 270 MHz) 6 ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 1:1， major peaks) 9.51 (dd, J = 11.4, 16.6 Hz) and 9.34 (dd, J = 11. , 16.3 Hz) (total IH), 7.87 (m, 2H) , 7.41 (s) and 7.40 (s) (total IH), 6.79 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 11.4 Hz, IH), 6.38 (t， J = 11.4 Hz) and 6.36 (t， J = 11.4 Hz) (total IH), 6.06 (d， J = 16.3 Hz) and 6.01 (d, J = 16.6 Hz) (total IH) , 5.8—5.5 (IH, overlapped with other peaks) , 5.74 (br d, J二 ca. 9 Hz) and 5.71 (br d， J = ca. 9 Hz) (total 1H 5.60 (br s， 2H) , 5.56 (q, overlapped with other peaks) and 5.54 (q, J二 6.9 Hz) (total 1H)， δ.00 (br d) and 4.72 (br d) (total IH), 4.71 (br s) and 4.57 (br s) (total IH) , 4.0—3.3 (m, 3H) , 2.4—1.3 (m, 10H), 2.35 (d, J = 17.8 Hz) and 2.33 (d， J = 17.8 Hz) (total IH)， 1.94 (d, J = 6.9 Hz) and 1.88 (d, J = 6.9 Hz) (total 3H) , 1.72 (s, 6H)
FABMS m/z 745 (M+H) ― calcd for C35H4 oN.Oi 0S3 = 744
実施例 6 3 化合物 6 9の合成
実施例 4 9で得られる化合物 5 4 (160 mg, 0.203 mmol) をメタノール （50 mL ) に溶解し、 飽和重曹水/水 （1:100 ) の混合溶液 （15 mL ) を加え 25 で 2 時間 攪拌した。 反応混合物に対し実施例 6 1 と同様の後処理、精製を施し化合物 6 9 (66 mg, 収率 44 %) を得た- 化合物 6 9はテトラヒ ドロビラニル基の不斉炭素によるジ ァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より約 5:4であった =
^ NMR (CDC1 a, 270 MHz) o ppm; va mixture of two diastereomers, approx. 5:4) 9.57 (dd， J = 11.5， 16.6 Hz) and 9.37 (dd， J = 11.5, 16.6 Hz) (total 1H)， 7.58 (m, 1H), 7.5—7.3 (m, 3H) , 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H)， 7.07 (m, 1H) , 6.62 (d, J = 11.2 Hz) and 6.61 (d, J = 11.2 Hz) (total 1H), 6.37 (t, J = 11.5 Hz) and 6.35 (t, J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.06 (d, J = 16.6 Hz) and 6.01 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H), 5.79 (br d, J = ca. 9 Hz) and 5.77 (br d, J = ca. 9 Hz) (total 1H), δ.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H)， 5.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), δ.56 (1H, overlapped with other peaks), 5.4 - 5.2 (br, 1H) , 5.01 (dd, J = 1.3, 9.2 Hz) and 4.74 (dd, J = 1.3， 9.2 Hz) (total 1H) , 4.70 (br s) and 4.56 (br s) (total 1H) , 4.03 (d, J = 17.5 Hz) and 4.01 (d， J = 17.8 Hz) (total 1H)， 3.9-3.4 (m, 2H) , 2.4-1.4 (m, 11H), 1.93 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.72 (s, 3H)， 1.72 (d, overlapped with other peaks) and 1.69 (d, J = 1.0 Hz) (total 3H)
FABMS m/z 745 (M+H) + calcd for C3
Figure imgf000114_0001
。S3 = 744
実施例 64 化合物 70の合成
実施例 3 1で得られる化合物 3 2 (29 mg, 0.040 mmol ) をメタノール （7.5 mL) に溶解し、 飽和重曹水/水 （1:50) の混合溶液 （3.8 mL) を加え 25 ¾で 3 時間攪 拌した。 反応混合物に実施例 6 1 と同様の後処理、 精製を施し化合物 70 (5.3mg, 収率 18 %) を得た。 XH iNMR (CDCI3, 270 MHz) δ ppm; 8.44 (dd, J = 11.6, 16.2 Hz, 1H) , 7.36 (s， 1H) , 7.01 (m, 2H)， 6.71 (m, 2H) , 6.60 (d， J = 11.6 Hz, 1H) , 6.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 6. 18 (d， J = 16.2 Hz, 1H) , 5.72 (br d， J = ca. 9 Hz, 1H)， 5.46 (br s, 2H) , 5.43 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 5.33 (d， J = 11.5 Hz, 1H) , 4.95 (br d, J 二 ca. 9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.9-3.7 (br, 1H), 3.0—2.5 (m, 2H) , 2.4—1.4 (m, 6H) , 2. 19 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 2.03 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1, 76 (s， 3H)， 1.74 (d， J = 1.3 Hz, 3H)
FABMS m/z 689 ( +H) + calcd for C32H36N209S3 = 688
実施例 6 5 化合物 7 1の合成
実施例 4 7で得られた化合物 5 2 (49 mg, 0.052 mmol ) をメタノール （9.8 mL) に溶解し、 飽和重曹水/水 （1 :50) の混合溶液 （4.9 mし） を加え 25 °Cで 2 時間攪 拌した。 反応混合物に対し実施例 6 1 と同様の後処理、 精製を施し、 化合物 7 1 (25 mg, 0.028 mmol, 53 %) を得た。 化合物 7 1はテトラヒ ドロビラニル基の不斉炭素 に由来するジァステレオマ一の混合物で得られ、 その比は HPLC より約 5:4であつ †:c
1W NMR (CDC1 270 MHz) ό ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 0： 4) 9.69 (dd, J = 11.5, 16.8 Hz) and 9.43 (dd, J = 11.5， 16.8 Hz) (total 1H)， 7.67 (m, 2H)， 7. 1 (s) and 7.38 (s) (total 1H) , 7. 10 (m, 1H), 6.83 (m, 2H) , 6.62 (d, J = 11.5 Hz) and 6.59 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H), 6.34 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.8 Hz) and 6.01 (d， J = 16.8 Hz) (total 1H), 5. 79 (br d, J = ca. 8 Hz) and 5.77 (br d, J = ca. 8 Hz) (total 1H), 5.7-5.5 (br, 1H)， 5.57 (q, J = 6.6 Hz) and 5.54 (q, J = 6.6 Hz) (total 1H), δ.36 (br s, 2H) , 5.08 (d, J 二 9.2 Hz) and 4.9-4.7 (overlapped with other peaks) (total 1H) , 4.9-4.7 (m, 2H)， 4.9-4.7 (overlapped with other peaks) and 4.53 (br s) (total 1H), 4.05 (br d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.77 (s， 3H) , 3.8—3.4 (m, 2H) , 2.6-1. (m, 14H), 2.32 (d， J二 17· 8 Hz, 1H)， 1.96 (d, J = 6.6 Hz) and 1.85 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.67 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) FABMS m/z 888 (M+H) ― calcd for C4 ΧΗ49 3θ! 3S3 = 887
実施例 6 6 化合物 7 2の合成
実施例 6 2で得られた化合物 6 8 (71 mg, 0.095 mmol ) を THF (2.5 mL) に溶 解し、 ォキシ塩化リン （150 mL) およびトリェチルァミン （150 mL) を加え 0 。Cか ら 25 で 20 分間静置した。反応混合物に通常の後処理を施した後、分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリル/水 = 2 0ノ 8 0から 5 0/ 5 0で溶出） で精製し化合物 7 2 (40 mg, 収率 50 %) を得た。
'Η NMR (CD30D, 270 MHz) δ ppm; (major peaks) 9.68 (dd， J = 11.4, 16.5 Hz) and 9.56 (dd, J = 11.4, 16. δ Hz) (total 1H), 8.0—7.8 (m, 2H)， 7.71 (s) and 7.70 (s) (total 1H), 7.4-7.2 (m, 2H) , 6.73 (br d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.37 (t, J = 11.4 Hz) and 6.36 (t, J = 11.4 Hz) (total 1H)， 6.00 (m, 1H) , 5.86 (br d， J 二 ca. 10 Hz) and 5.81 (br d, J = ca. 10 Hz) (total 1H) , 5.7-5.5 (1H, overlapped with other peaks), 5.59 (d， J = 11 Hz, 1H)， 5.52 (d, J = 11 Hz, 1H) , 5.0—4.7 (1H， overlapped with other peaks) , 4.72 (br s) and 4.59 (br s) (total 1H)， 4.3-3.6 (m, 2H), 2.7-1.4 (m, 10H)， 2.49 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 1.94 (d, J = 6.4 Hz) and 1.87 (d, J = 6.4 Hz) (total 3H)， 1.72 (s, 3H) , 1.69 (s, 3H)
FABMS m/z 869 [ (M-2H+2Na) +H] + calcd for C35H4 iN d 3PS3 ： 824
実施例 6 7 化合物 7 3の合成
実施例 6 3で得られる化合物 6 9 (30 mg, 0.040 mmol ) を THF (1.0 mL) に溶 解し、 ォキシ塩化リン （60 mL ) およびトリェチルァミン （60 mL ) を加え 25 。C で 10 分間静置した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 分取用 HPLC (0DS 、 ァセトニトリル 7水= 20Z80から 3 0/70で溶出） で精製し、化合物 7 3 (10 mg, 収率 32 %) を得た =
:H NMR (CD30D, 270 MHz) δ ppm; (major peaks) 9.69 (dd, J = 11.9, 16.3 Hz) and 9.52 (dd, J = 11.9, 16.3 Hz) (total 1H), 7.80 (br s， 1H) , 7.73 (s) and 7.72 (s) (total 1H), 7.6—7.5 (m， 3H) , 7.32 (m， 1H) , 6.75 (d, J = 11.9 Hz) and 6.75 (d, J = 11.9 Hz) (total 1H) , 6.38 (t, J = 11.9 Hz) and 6.39 (t， J = 11,9 Hz) (total 1H), 5.98 (d, J = 16.3 Hz) and 5.97 (d, J = 16.3 Hz) (total 1H) , 5.84 (br d, J = ca. 10 Hz) and 5.80 (br d, J = ca. 10 Hz) (total 1H)， 5,6—5.5 (1H, overlapped with other peaks), 5.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.52 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.0-4.7 (1H， overlapped with other peaks) , 4.71 (br s) and 4.58 (br s) (total 1H), 4.2-3.6 (m， 2H) , 2.7—1.3 (m, 10H) , 2.51 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 1.92 (d， J = 6.4 Hz) and 1.86 (d， J = 6.4 Hz) (total 3H) , 1.71 (s) and 1.68 (s) (total 3H), 1.51 (s， 3H)
FABMS m/z 869 [ (M_2H+2Na) +ΗΓ calcd for C35H4 ιΝ2θ! 3PS3 = 824
実施例 6 8 化合物 7 4の合成
参考例 1で得られる化合物 S · 1 (17 mg, 0.029 mmol ) および参考例 2 8で得 られる化合物 S ' 2 8 (37 mg, 0.11 mmol) をァセトニトリル （2.5 mL) に溶角 し、 炭酸カリウム （16 mg, 0.11 mmol) を加え、 25 °Cで 2 時間攪拌した。 通常の後処 理後、 シリカゲルクロマトグラフィ一 （n-へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1で溶出） で精製し化合物 7 4 (I5mg, 収率 80 %) を得た。 なお化合物 74は ^ MR より約 1:1のジァステレオマー混合物であった。
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.59 (ddd, J こ 16.6, 11.5, 0.8 Hz) and 9.39 (ddd, J = 16.6, 11.5， 0.8 Hz) (total 1H)， 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H)， 6.61 (d, J = 11. δ Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H), 6.37 (dd， J = 11.5, 11. δ Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5， 11.5 Hz) (total 1H) , 6.07 (d， J = 16.6 Hz) and 6.00 (d， J = 16.6 Hz) (total 1H) , 5.83 (d， J = 9.8 Hz) and 5.80 (d, J ： 9.8 Hz) (total 1H)， 5.57 (m, 1H)， 5.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.8, 1.3 Hz) and 4, 74 (dd, J = 9.8, 1.0 Hz) (total 1H)， 4.70 (m) and 4.58 (m) (total 1H), 4.56 (d， J = 13. δ Hz) and 4.44 (d， J = 13. δ Hz) (total 2H) , 4.04 (d, J = 17.6 Hz) and 4.03 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H)， 3.86 (d， J = 15.4 Hz) and 3.78 (d, J = 15.4， 2.2 Hz) (total 2H) , 3.87-3.40 (m, 2H) , 2.46-2.25 (m, 5H) , 1.93 (d, J = 6.6 Hz) and 1.88 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.80—1.40 (m, 6H)， 1.78 (s) and 1.74 (s) (total 3H) , 1.67 (s, 3H) FABMS m/z 741M+ calcd for C32H37N2010 3 EC1S3 = 741
実施例 69 化合物 75の合成
DC107 (9.8 mg, 0.016 mmol ) および参考例 24で得られる化合物 S . 24 (21 mg, 0.063 mmol ) をァセトニトリル（1.5mL) に溶角军し、炭酸力リウム （9.1 mg, 0.063 mmol) を加え、 25 で 3 時間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグ ラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル = 3/2で溶出） で精製し化合物 6 9 (14 mg, 収率 98 %) を得た。
lH NMR (CDCla, 400 MHz) 6 pm; 8.47 (dd, J = 16.6， 11.7 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 6.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1H)， 6.18 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.53 (s, 1H)， 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H) , 3.89 (d, J = 19.0 Hz, 1H)， 3.89 (s， 1H)， 3.87 (s, 1H)， 3.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 2.25 (d, J = 19· 0 Hz, 1H) , 2, 38-2.13 (m， 4H), 2.02 (d， J = 6.8 Hz, 3H) , 1.77 (s， 3H)， 1.75 (d， J = 1.2 Hz, 3H) , 0.98 (m, 9H), 0.65 (m, 6H)
FABMS m/z 753 (M+H) + calcd for C33H4 ^0 。S3Si = 752
実施例 70 化合物 76の合成
参考例 1で得られる化合物 S · 1 (86 mg, 1.4 mmol ) および参考例 24で得ら れる化合物 S ' 24 (186 mg, 0.575 mmol) をァセトニ トリル （13 mL ) に溶解し、 炭酸カリゥム （80 mg, 0.58 mmol) を加え、 25 °Cで 2 時間攪拌した。 通常の後処 理後、 シリカゲルクロマトグラフィ一 （n-へキサン/酢酸ェチル = 3/2で溶出） で精製し化合物 76 (106 mg, 収率 89 %) を得た。 なお化合物 76は NMR より 約 1:1のジァステレオマー混合物であった。
:H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ppm; 9.58 (dd, J = 16.6, 11.5 Hz) and 9.39 (dd, J = 16.6, 11.5 Hz) (total 1H), 7.49 (s) and 7.41 (s) (total 1H), 6.61 (d, J = 11.5 Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H), 6.38 (dd, J = 11.5, 11. δ Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5， 11. δ Hz) (total 1H)， 6.04 (d, J = 16.6 Hz) and 6.00 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H)， 5.83 (d, J = 9.5 Hz) and 5.81 (d， J = 9. δ Hz) (total 1H), 5.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), δ.02 (dd， J = 9.5, 1.4 Hz) and 4.74 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz) (total 1H)， 4.71 (m) and 4.58 (m) (total 1H), 4.51 (s, 2H), 4.05 (d, J = 17. δ Hz) and 4.04 (d， J = 17. δ Hz) (total 1H)， 3.89 (s， 2H), 3.88-3.40 (m, 2H) , 2.45-2.28 (m, 4H) , 2.31 (d, J = 17.5 Hz) and 2.30 (d, J = 17. δ Hz) (total 1H) , 1.94 (d， J = 6.6 Hz) and 1.88 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H), 1.70-1.25 (m, 6H)， 1.78 (s) and 1.74 (s) (total 3H)， 1.69 (s， 3H)， 0.98 (ra, 9H) , 0.66 (m, 6H)
FAB S m/z 837 M + calcd for C38H5 ^sSi = 837
実施例 7 1 化合物 7 7の合成
実施例 6 9に準じ、 DC107 (32 mg, 0.062 mmol ) 、 参考例 2 5から得られる化合 物 S . 2 5 (31 mg, 0.12 mmol) 、 ァセトニトリル （4.8 mL) および炭酸力リウム
(17 mg, 0.12 mmol) から化合物 7 7 (20 mg, 収率 48 %) を得た c
XH NMR (CDCla, 400 MHz) δ ppm; 8.45 (ddd, J = 16.3, 11.9, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H)， 6.58 (d， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H)， 6.18 (d， J = 16.3 Hz, 1H), 5.73 (d， J = 8.7 Hz, 1H) , 5.52 (br， 1H)， 5.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H)， 4.67 (m, 1H) , 4.43 (m， 1H), 4.94 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 3.87 (d， J = 17. δ Hz, 1H)， 3.85 (m, 411) , 3.38 (s， 3H) , 2.42—2.13 (m, 4H) , 2.27 (d, J = 17. δ Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.77 (s， 3H) , 1.75 (s, 3H)
FABMS m/z 683 (M+H) + calcd for C29H3.NoOi ! S3 = 682
実施例 7 2 化合物 7 8の合成
実施例 7 0に準じ、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (25 mg, 0.042 mmol ) 、 参考例 2 5で得られる化合物 S . 2 5 (22 mg, 0.085 mmol ) 、 ァセトニトリル （3.8 mL) および炭酸カリウム （12 mg, 0.085 mmol ) から化合物 7 8 (30 mg, 収率 93%) を得た。 なお化合物 7 8は NMR より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった c XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.58 (dd, J = 16.6 , 11.5 Hz) and 9.48 (dd, J = 16.6 , 11.5 Hz) (total 1H)， 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H)， 6.62 (d， J = 11.5 Hz) and 6.60 (d， J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.38 (dd, J = 11.5, 11, 5 Hz) and 6.34 (dd， J = 11.5, 11. δ Hz) (total 1H) , 6.04 (d， J = 16.6 Hz) and 5.99 (d， J = 16.6 Hz) (total 1H) , 5.84 (d， J = 10.0 Hz) and 5.81 (d, J = 10.0 Hz) (total 1H)， 5.58 (q, J = 6.6 Hz) and 5.56 (q, J = 6.6 Hz) (total 1H) , 5.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (dd， J = 10.0, 1.4 Hz) and 4.74 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz) (total 1H), 4.71 (m) and 4.57 (m) (total 1H) , 4.67 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.04 (d, J = 17.6 Hz) and 4.03 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 3.87 (d， J = 1.3 Hz) and 3.85 (d， J = 1.0 Hz) (total 2H)， 3.90—3.35 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 2.44-2.26 (m, 4H), 2.29 (d, J二 17.6 Hz) and 2.28 (d, J二 17.6 Hz) (total 1H)， 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1,87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.70—1.25 (m, 6H) , 1.76 (s) and 1.74 (s) (total 3H) , 1.68 (s， 3H)
FABMS m/z 767 (M+H) + calcd for C34H42N20! 2S3 = 766
実施例 73 化合物 79の合成
実施例 6 9に準じ、 DC107 (54 mg, 0.11 mmol) 、 参考例 26で得られる化合物 S · 26 (240 mg, 0.42 mmol ) 、 ァセトニトリル （8.1 mL) および炭酸カリウム （58 mg， 0.42 mmol) から化合物 79 (68 mg, 収率 65%) を得た。 なお化合物 79は ^NMR より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった。
'Η MR (CDC13, 400 MHz) δ pm; 8.47 (dd, J = 16.4, 11.6 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H)， 6.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 11.6， 11.6 Hz, 1H)， 6.17 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 5.75 (d， J = 8.0 Hz, 1H) , 5.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4.95 (d， J = 8.6 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.59 (d， J = 14.0 Hz) and 4.45 (d, J = 14.0 Hz) (total 1H) , 4.52 (dd, J = 9.6Hz， 1H) , 4.41 (d, J = 14.0 Hz) and 4.32 (d， J = 14.0 Hz) (total 1H) , 3.89 (s, 3H)， 3.89 (d， J = 17.7 Hz) and 3.88 (d， J = 17.7 Hz) (total 1H) 1.9 Hz, 1H) , 3.60 (m， 1H)， 3.20 (m, 1H), 2.30 - 1.53 (m, 6H) , 2.25 (d, J = 17.7 Hz, 1H)， 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.75 (s, 3H) , 1.74 (s， 3H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz) and 1.21 (d， J = 6.9 Hz) (total 3H), 0.90 (m， 18H), 0.19 (m， 12H)
FABMS m/z 997 (M+H) 十 calcd for C45H6 3S3Si 2 = 996 実施例 74 化合物 8 0の合成
実施例 7 0に準じ、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (22 mg, 0.036 mmol ) 、 参考例 2 6で得られる化合物 S · 2 6 (83 mg, 0· 15 mmol) 、 ァセ トニ トリル （3.2 mL) および炭酸力リウム （20 mg, 0.15 mmol) から化合物 8 0 (30 mg, 収率 76 %) を得た。 なお化合物 8 0は ^ NMR より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった。 lU NMR (CDC13, 400 MHz) δ pm; 9.59 (dd, J = 16.4, 11.5 Hz) and 9.39 (dd， J = 16.4, 11.5 Hz) (total 1H), 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H), 6.61 (d, J =
11.5 Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H), 6.37 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) (total 1H)， 6.04 (d, J = 16.4 Hz) and 6.00 (d, J = 16.4 Hz) (total 1H) , 5.83 (d， J = 10.0 Hz) and 5.81 (d, J = 10.0 Hz) (total 1H), δ.57 (m, 1H) , 5.54 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz) and 4.74 (d， J = 10.0 Hz) (total 1H) , 4.84 (m) and 4.70 (m) (total 1H) , 4.62-4.33 (m, 3H)， 4.04 (d, J = 17.6 Hz) and 4.03 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H) , 3.85 (m， 2H) , 3.91-3.16 (m， 4H)， 2.45—2.04 (m， 4H) , 2.30 (d， J = 17.6 Hz) and 2.28 (d, J =
17.6 Hz) (total 1H) , 2.18—2.04 (m， 2H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.77 (d, J = 1.2 Hz) and 1.72 (d, J = 1.2 Hz) (total 3H) , 1.69 (s, 3H), 1.60— 1.40 (m, 6H) , 1.28 (d, J = 6.3 Hz) and 1.23 (d, J = 6.3 Hz) (total 3H)， 0.90 (m, 18H), 0.09 (m, 12H)
FABMS m z 1103 (M+Na) + calcd for C50H76Ν2θ! 4S3Si 2 = 1080
実施例 7 5 化合物 8 1の合成
実施例 6 9に準じ、 DC107 (63 mg, 0.12 mmol) 、 参考例 2 7で得られる化合物 S · 2 7 (342 mg, 0.49 mmol ) 、 ァセトニトリル （9.4 mL) および炭酸カリウム （68 mg, 0.49 mmol) から化合物 8 1 (105 mg, 収率 76 %) を得た-
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ppm; 8.49 (ddd, J = 16.4, 11.4, 1.0 Hz, 1H) , 7.36 (s， 1H), 6.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H)， 6.24 (dd, J = 11.4， 11.4 Hz, 1H) , 6.17 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 5.76 (d， J = 8.8 Hz, 1H) , 5.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H) , 4.46 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.33 (d， J = 13.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.89 (d， J = 15.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.92-3.13 (m, 3H)， 2.38-1.92 (m, 6H) , 2.26 (d， J = 18.1 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.78 (s， 3H) , 1.75 (s， 3H), 0.96 (m， 27H) , 0.63 (m, 18H)
FABMS m/z 1149 (M+Na) + calcd for C5 jHs 2Ν2θ! 4S3Si 3 = 1126
実施例 7 6 化合物 8 2の合成
実施例 7 0に準じ、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (47 mg， 0.080 mmol ) 、 参考例 2 7で得られる化合物 S · 2 7 (222 mg, 0.32 mmol ) 、 ァセトニトリル （7.1 mL) および炭酸カリゥム （44 mg, 0.32 mmol) から化合物 8 2 (44mg, 収率 46 %) を得た。 なお化合物 8 2は 腿 R より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった。 'Η匪 R (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.59 (dd, J = 16.6 , 11. Hz) and 9.40 (dd， J = 16.6， 11.4 Hz) (total 1H), 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.62 (d, J = 11.4 Hz) and 6.60 (d, J = 11.4 Hz) (total 1H) , 6.37 (dd, J = 11. , 11.4 Hz) and 6.34 (dd, J = 11. , 11.4 Hz) (total 1H) , 6.05 (d, J = 16.6 Hz) and 6.01 (d， J = 16.6 Hz) (total 1H)， 5.84 (d, J = 10.2 Hz) and 5.80 (d, J = 10.2 Hz) (total 1H), 5.58 (m, 1H) , 5.56 (m, 1H)， 5.32 (br s， 1H)， 5.03 (d, J = 10.2 Hz) and 4.73 (d, J = 10.2 Hz) (total 1H)， 4.85 (m, 2H) , 4.71 (m) and 4.57 (m) (total 1H), 4.62-4.25 (m, 3H) , 4.04 (d, J = 17.6 Hz) and 4.03 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H)， 3.86 (m， 2H) , 3.92—3.10 (m, 4H)， 2.45-2.04 (m， 6H)， 2.28 (d, J = 17.6 Hz) and 2.27 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H)， 1.93 (d， J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.77 (d， J = 1.4 Hz) and 1.74 (d， J = 1. Hz) (total 3H) , 1.81— 1.25 (m, 6H) , 1.68 (s， 3H) , 1.00—0.92 (m, 27H) , 0.70-0.55 (m， 18H) FABMS m/z 1211 (M+H) + calcd for C56H90Ν2θ! 5S3Si 3 = 1210
実施例 7 7 化合物 8 3の合成
実施例 7 6で得られる化合物 8 2 (56 mg, 0.046 mmol ) をテトラヒ ドロフラン (5.6 mL) に溶解し、 酢酸 （13 mL, 0.23 mmol) および 1.0 Nテトラプチルアンモ ニゥムフルオリ ド /テトラヒ ドロフラン溶液 （0.23 mし， 0.23 mmol) を加え、 25 °C で 3 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メ タノ一ル = 1 0/ 1で展開） で精製し化合物 8 3 (12 mg, 収率 30 %) を得た。 な お化合物 8 3は NMR より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった。
XH NMR (CDC13， 400 MHz) δ ppm; 9.56 (dd， J = 16,8， 11.5 Hz) and 9.37 (dd， J = 16.8, 11.5 Hz) (total 1H) , 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H), 6.62 (d, J = 11.5 Hz) and 6.61 (d, J = 11. δ Hz) (total 1H), 6.36 (dd, J = 11.5， 11. δ Hz) and 6.33 (dd, J 二 11.5, 11.5 Hz) (total 1H) , 6.04 (d, J = 16.8 Hz) and 5,98 (d, J = 16.8 Hz) (total 1H)， 5.82 (d， J二 9.3 Hz) and δ.77 (d, J = 9.3 Hz) (total 1H), 5.56 (m, 1H), 5.49 (m, 1H) , 5.02-4.35 (m, 3H) , 5.01 (d, J = 9.3 Hz) and 4.74 (d， J = 9.3 Hz) (total 1H) , 4.96 (d, J = 2.9 Hz, 2H) , 4.71 (m) and 4.58 (m) (total 1H), 4.07 (d， J = 17. δ Hz) and 4.04 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H)， 3.63 (m， 2H), 3.94-3.19 (m， 4H) , 2.50—2.28 (m, 4H) , 2.37 (d, J = 17. δ Hz) and 2.35 (d, J = 17.5 Hz) (total 1H) , 2.13 (m, 2H) , 1.93 (d， J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.77 (s) and 1.72 (s) (total 3H) , 1.80-1.24 (m, 6H), 1.65 (s, 3H)
FABMS m/z 869 (M+H) + calcd for C38H4 sN Oi 5S3 = 868
実施例 7 8 化合物 8 4の合成
実施例 6 9に準じ、 DC107 (47 mg, 0.092 mmol ) 、 参考例 2 9で得られる化合物 S · 2 9 (150 mg, 0.37 mmol ) 、 ァセ トニ トリル （7.0 mL) および炭酸力リウム (51 mg, 0.37 mmol) から化合物 8 4 (69 mg, 収率 91 %) を得た：
'Η NMR (CDCla, 400 MHz) δ ppm; 8.45 (ddd, J = 16.3， 11.5, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H)， 6.59 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 11.5, 11. δ Hz, 1H)， 6.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 5.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.79 (ddd, J = 9.9， 2.7， 2.0 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 5.52 (br s， 1H)， 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.32 (ddd, J = 9.9， 3.2, 2.0 Hz, 1H)， δ.10 (m, 1H) , 4.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H)， 4.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4.28-4.03 (m， 4H)， 3.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H)， 3.39 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.32-2.03 (m, 4H), 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H)， 2.02 (d, J =
6.8 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H)
FABMS m/z 851 (M+H) + calcd for
Figure imgf000124_0001
5S3 二 850
実施例 79 化合物 8 5の合成
実施例 7 0に準じ、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (41 mg, 0.069 mmol ) 、 参考例 2 9で得られる化合物 S · 2 9 (HOmg, 0.28 mmol ) 、 ァセ トニトリル （6.2 mL) および炭酸力リウム （38 mg, 0.28 mmol) から化合物 8 5 (54 mg, 収率 85 %) を得た c なお化合物 8 5は 匪 R より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった。 Ή MR (CDC13, 400 MHz) δ pm; 9.58 (ddd, J = 16.6, 11.5, 0.7 Hz) and 9.38 (ddd， J = 16.6， 11.5, 0.7 Hz) (total 1H), 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.61 (d， J = 11. δ Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H), 6.37 (dd, J = 11.5， 11.5 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5, 11. δ Hz) (total 1H) , 6.03 (d, J = 16.6 Hz) and 6.00 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H) , 5.82 (m， 2H)， 5.58 (m, 1H) , 5.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 10.2, 3.2， 1.7 Hz, 1H), 5.11 (m， 1H), δ.02 (dd, J = 9.3 , 1.2 Hz) and 4.73 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz) (total 1H) , 4.70 (m) and 4.58 (m) (total 1H), 4.30-3.40 (m, 6H) , 4.58 (d, J = 13.6 Hz) and 4.0 (dd, J = 13.6, 1.7 Hz) (total 2H), 4.06 (d, J = 17. δ Hz) and 4.05 (d， J = 17.5Hz) (total 1H) , 3.90 (dd, J = 15.3, 1.9 Hz) and 3.81 (dd, J = 15.3, 2.2 Hz) (total 2H) , 2.50-2.27 (m， 4H), 2.31 (d， J二 17.5 Hz) and 2.30 (d, J = 17. δ Hz) (total 1H) , 2.18 (s， 3H), 2.10 (s， 3H), 1.93 (d， J 二 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.75—1.48 (m, 6H) , 1.77 (d, J = 1.2 Hz) and 1.73 (d， J = 1.2 Hz) (total 3H) , 1.68 (s, 3H)
FABMS m/z 935 (M+H) + calcd for C42H50N20X 0S3 = 934
実施例 8 0 化合物 8 6の合成
実施例 6 9で得られる化合物 7 5 (9.1 mg, 0.012 mmol) をテトラヒ ドロフラン (0.3 mL) に溶解し、 酢酸 （0.0014 mL, 0.024 mmol ) および 1.0 Nテトラプチル アンモニゥムフルオリ ド /テトラヒ ドロフラン溶液 （0.024 mL, 0.024 麵 ol) を加 え、 0 。じで 5分間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィ一 （n- へキサン/酢酸ェチル == 1 / 5で溶出） で精製し化合物 8 6 (9.0 mg, 収率 100 %) を得た。
XH NMR (CDCla, 400 MHz) δ ppm; 8.43 (dd， J = 16.4, 11.3 Hz, 1H)， 7.35 (s， 1H)，
6.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 11.3, 11.3 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 5.72 (d， J = 8.3 Hz, 1H), δ.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.22 (br s， 1H)， 4.96 (d， J = 8.3 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H) ， 3.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.85 (br s， 1H) , 3.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 2.88 (br, 1H), 2.34-2.15 (m, 4H) , 2.28 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 2.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.74 (s， 3H), 1.70 (s, 3H)
FABMS m/z 639 (M+H) + calcd for C27H3 oN20t 0S3 = 638
実施例 8 1 化合物 8 7の合成
以下に示す実施例 8 3で得られる化合物 8 9 (20 mg, 0.027 mmol ) をメタノー ル （6. O mL) に溶解し、 25 で 30 時間攪拌した。 メタノールを減圧下留去後、 残 渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 6 Z4で展開） によ り精製し、 化合物 8 7 (5.0 mg, 収率 26 %) を得た
JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; major isomer 9.38 (dd， J = 16.6， 11.5 Hz, 1H) ,
7.39 (s， 1H)， 6.60 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.04 (d， J = 16.6 Hz, 1H) , 5.79 (br d, J = 9. δ Hz, 1H)， 5.55 (q, J = 9. δ Hz, 1H) , 5.12 (br s， 1H), 4.73 (dd, J = 9. δ, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (br s， 1H)， 4. δδ-4.44 (m, 2H)， 4.10 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.87-3.36 (m, 2H) , 2.50-1.35 (m， 10H), 2.31 (d， J = 17.6 Hz, 1H) , 1.87 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.74 (d， J = 1.2 Hz, 3H)， 1.66 (s， 3H)； minor isomer 9.57 (dd, J = 16.6, 11.5 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H) , 6.61 (d, J二 11.5 Hz, 1H) , 6.33 (t， J = 11,5 Hz, m)， 5.99 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.82 (br d， J = 9. δ Hz, 1H), 5.57 (q, J = 9.5 Hz, 1H)， 5.12 (br s， 1H), 5.01 (dd, J = 9.5, 1.2 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.55-4.44 (m， 2H)， 4.12 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 3.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.78 (d， J = 15.4 Hz, 1H)， 3.87-3.36 (ra, 2H) , 2.50—1.35 (m， 10H), 2.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H)， 1.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.77 (d， J = 1.2 Hz, 3H)， 1.66 (s， 3H)
FABMS m/z 723 ( +H) +
HRFABMS calcd for C32H3
Figure imgf000126_0001
iSs (M+H) + 723.1716, found 723.1710
実施例 8 2 化合物 8 8の合成
DC107 (60 mg, 0.11 mmol) をァセトニトリル （5.0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム (39 mg, 0.28 mmol) および 4-ブロモメチル- 5-ホルミルォキシメチル- 2-ォキソ - 1， 3 -ジォキソレン （参考例 3 0で得られる化合物 S ， 3 0 ) (68 mg, 0.28 mmol) を加え 25 で 5 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ 口ホルム/メタノール == 9 6 4で展開） で精製し化合物 8 8 (9.2mg, 収率 13%) を得た。
XH NMR (CDCls, 400匪 z) 0ppm; 8.4δ (ddd, J = 16.3, 11.5, 1.0 Hz, 1H) , 8.07 (t, J = 0.7 Hz, 1H)( 7.35 (s, 1H) , 6.58 (d， J = 12.0 Hz, 1H)， 6.24 (dd, J = 12.0, 11.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 5.74 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H)， 5.09 (dd, J = 11.2， 0.7 Hz, 1H)， 5.04 (dd, J = 11.2， 0.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.95-3.73 (m, 3H)， 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.30-1.50 (m, 4H) , 2.26 (d, J - 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.75 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H)
FABMS m/z 667 (M+H) +
HRFABMS calcd for C28H3 iN20t (M+H) + 667.1090, found 667.1116
実施例 8 3 化合物 8 9の合成
実施例 8 2で得られる化合物 8 8 (50 mg, 0.075 mmol ) をジクロロメタン （5.0 mL) に溶解し、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H -ピラン （0.034 mL, 0.38 mmol ) およびカンファ ースルホン酸 （10 mg, 0.038 mmol ) を加え、 25 で 30 分攪拌した。 通常の後処 理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 6 Z4で展開） で 精製し、 化合物 8 9 (24 mg, 収率 43 %) を得た。 なお、 NMRから化合物 8 9は 約 4:3のジァステレオマー混合物であった。
N R (CDC13, 400 MHz) δ ppm; major isomer 9.40 (dd, J = 16.6， 11. δ Hz, 1H), 8.09 (s， 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 11. δ Hz, 1H), 6.04 (d， J = 16.6 Hz, 1H), δ.80 (br d, J = 9.3 Hz, 1H) ， 5.56 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5· 12 - 5.00 (m, 2H) , 4.73 (dd, J = 9.3， 1.2 Hz, 1H), 4.70 (br s， 1H) , 4.03 (d, J = 17.6 Hz, 1H)， 3.95—3.40 (m, 4H) , 2.60-1. 0 (m， 11H), 1.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 1.68 (s， 3H)； minor isomer 9.59 (dd, J = 16.6, 11. δ Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) , 7.41 (s， 1H)， 6.61 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), δ.83 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.12—5.00 (m, 2H) , 5.02 (dd, J = 9.3， 1.2 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H)， 4.04 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 3.95-3.40 (m， 4H) , 2.60—1.40 (m, 11H)， 1.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.77 (d， J = 1.2 Hz, 3H) , 1.67 (s, 3H) FABMS m/z 751 (M+H) ' calcd for
Figure imgf000127_0001
2S3 = 750
実施例 8 4 化合物 9 Oの合成
DC107 (51 mg, 0.10 mmol) をァセトニトリル （7.0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム (41 rag, 0.30 mmol) および 4-ァセ トキシメチル -5 -ブロモメチル -2-ォキソ -1， 3- ジォキソレン （参考例 3 1で得られる化合物 S · 3 1 ) (75 mg, 0.30 mmol) を加 え、 25 で 6 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール = 9 6 Z4で展開） で精製し化合物 90 (11 mg, 収率 16 %) を得た。
JH NMR (CDCla, 500 MHz) δ ppm; 8.46 (ddd, J = 16.4, 11.5, 1.0， 1H), 7.35 (s， 1H)， 6.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.17 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 5.74 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s， 1H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.94 (br d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.89 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.76 (br s, 1H), 2.34—1.50 (m, 4H) , 2.27 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.09 (s, 3H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.77 (s， 3H) , 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H) FABMS m/z 681 (M+H) +
HRFABMS calcd for C29H33Ν2θ! ,S3 (M+H) + 681.1246, found 681.1221
実施例 8 5 化合物 9 1の合成
実施例 8 4と同様に、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (45 mg, 0.076 mmol ) 、 炭酸カリゥム （32 mg, 0.30 mmol) および 4-ァセトキシメチル -5 -ブロモメチル- 2- ォキソ -1,3-ジォキソレン （参考例 3 1で得られる化合物 3 1 ) (57 mg, 0.23 mmol) から化合物 9 1 (12 mg, 収率 21 %) を得た。
NMR (CDCls, 400 MHz) δ ppm; 9.58 (dd, J = 16.6， 11.5 Hz) and 9.39 (dd, J = 16.6, 11. δ Hz) (total 1H)， 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.61 (d, J = 11.5 Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) ( total 1H), 6.37 (t, J = 11. δ Hz) and 6.34 (t， J = 11. δ Hz) (total 1H)， 6.05 (d， J = 16.6 Hz) and 6.00 (d， J = 16.6 Hz) (total 1H), 5.83 (br d, J = 9.3 Hz) and 5.81 (br d, J = 9.3 Hz) (total 1H)， 5.59 (q, J = 6.6 Hz) and 5.56 (q, J = 6.6 Hz) (total 1H) , 5.55 (br s) and 5.53 (br s) (total 1H)， δ.02 (d, J = 9.3 Hz) and 4.74 (d， J = 9.3 Hz) (total 1H), 5.01-4.88 (m, 2H), 4.71 (br s) and 4.57 (br s) (total 1H) , 4.04 (d, J = 17.6) and 4.03 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H) , 3.92 (br s, 2H) , 3.90-3.70 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 2.お一 1.40 (m， 10H), 2.31 (d, J = 17.6 Hz) and 2.30 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 2.12 (s， 3H)， 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.88 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.77 (d， J = 1.0 Hz) and 1.75 (d, J = 1.0 Hz) (total 3H) , 1.70 (s) and 1.69 (s) (total 3H)
FABMS m/z 765 (M+H) +
HRFABMS calcd for C34H4 。 2S3 (M+H) + 765.1821， found 765.1816
実施例 8 6 化合物 9 2の合成
実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (40 mg, 0.034 mmol ) をジクロロメタン （4.0 mL) に溶解し、 Ν,Ν -ジメチルグリシン （12mg， 0. Ill mmol ) 、 塩酸' 1-ェチル- 3 -（3 - ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド （34 mg, 0.18 mmol) および 4-ジメチル アミノピリジン （1.4 mg, 0.011 mmol) を加え、 40 で 2 攪拌した。 通常の後処 理後、 シリカゲルクロマ トグラフィー （n -へキサン/酢酸ェチル = 1 Z3で溶出） で精製し化合物 9 2 (63 mg, 収率 100 %) を得た。 なお化合物 9 2は
XH NMR より約 1:1のジァステレオマー混合物であった c
Ή NMR (CDCls, 400 MHz) δ ppra; 9.58 (dd, J = 16.5, 11.5 Hz) and 9.38 (dd, J 二 16. δ, 11. δ Hz) (total IH) , 7.40 (s) and 7.39 (s) (total IH), 6.62 (d， J 二 11.5 Hz) and 6.57 (d, J = 11.5 Hz) (total IH)， 6.37 (dd, J = 11.5, 11. δ Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5， 11. δ Hz) (total 1H)， 6.03 (d， J = 16.5 Hz) and 5.99 (d, J = 16.5 Hz) (total 1H)， 5.82 (d， J = 10.0 Hz) and 5.79 (d， J = 10.0 Hz) (total IH) , 5.57 (m， IH) , 5.04 (d, J = 14.0 Hz) and 4.98 (d, J = 14.0 Hz) (total 2H)， 5.03 (m) and 4.73 (d, J = 10.0 Hz) (total IH) , 4.69 (m) and 4.56 (m) (total IH), 4.03 (d, J = 17.7 Hz) and 4.02 (d, J = 17.7 Hz) (total IH) , 3.94 (dd, J = 15.3, 1.0 Hz) and 3.87 (dd, J = 15.3, 1.5 Hz) (total 2H) , 3.84-3.38 (m， 2H)， 2.45-2.25 (m, 4H)， 2.35 (s， 2H) , 2.30 (d, J = 17.7 Hz) and 2.29 (d, J = 17.6 Hz) (total IH) , 1.93 (d， J = 6.6 Hz) and 1.86 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.70-1.20 (m, 6H)， 1.73 (d， J = 1.1 Hz) and 1.70 (d， J = 1.1 Hz) (total 3H) , 1,67 (s, 3H), 1.23 (s， 6H)
FABMS m/z 808 (M+H) + calcd for C3 eH4 sNsCh 2S3 = 807
実施例 8 7 化合物 9 3の合成
実施例 8 6に準じ、 実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (30 mg, 0.041 mmol ) 、 ジクロロメタン （1.5mL) 、 ニコチン酸 （20mg， 0.16 mmol) 、 塩酸 · 1 -ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド （50 mg, 0.32 mmol) および 4-ジメチル アミノビリジン （1.2mg， 0.010 mmol ) から化合物 9 3 (32 rag, 収率 94 %) を得 た。 なお化合物 9 3は NMR より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった。
NMR (CDCla, 400 MHz) 6 ppm; 9.58 (dd, J = 16.9, 11.5 Hz) and 9.39 (dd, J = 16.9, 12.2 Hz) (total IH), 9.23 (s) and 9.22 (s) (total IH) , 8.82 (d， J = 1.7 Hz) and 8.81 (d， J - 1.7 Hz) (total IH)， 8.32 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz) and 8.31 (dd, J二 4.9, 1.7 Hz) (total IH)， 7.43 (d, J = 4.9 Hz) and 7.42 (d, J = 4.9 Hz) (total 1H), 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.62 (d, J = 11.5 Hz) and 6.59 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.37 (dd， J ： 11.5, 11.5 Hz) and 6.34 (dd， J = 11.5， 11.5 Hz) (total 1H)， 6.04 (d， J = 16.9 Hz) and 6.00 (d， J = 16.9 Hz) (total 1H) , δ.82 (d, J = 9.8 Hz) and 5.79 (d， J = 9.8 Hz) (total 1H) , 5.60 (br s， 1H)， 5.58 (m, 1H), 5.28 (d, J = 13.7 Hz) and 5.22 (d, J = 13.7 Hz) (total 2H), 5.01 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz) and 4.73 (dd， J = 9.8， 1.2 Hz) (total 1H)， 4.70 (m) and 4.57 (m) (total 1H) , 4.06 (d, J = 17.6 Hz) and 4.05 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 4.03 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz) and 3.95 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz) (total 2H), 3.90—3.40 (m, 2H) , 2.45-2.25 (m， 4H) , 2.31 (d， J = 17.6 Hz) and 2.30 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H)， 1.94 (d， J = 6.6 Hz) and 1.90 (d, J 二 6.6 Hz) (total 3H) , 1.78—1.24 (m， 6H) , 1.77 (d， J = 1.2 Hz) and 1.72 (d , J = 1.2 Hz) (total 3H), 1.68 (s， 3H)
FAB S m/z 828 (M+H) + calcd for C38H4 iN30: 2S3 = 827
実施例 8 8 化合物 9 4の合成
実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (25 mg, 0.034 mmol ) をジクロロメタン （2.5 mL) およびピリジン （0.068 mL, 0.85 mmol ) に溶解し、 2 —キノキサロイルク口 リ ド （46 mg, 0.24 mmol) を加え、 25 °Cで 0.5 時間攪拌した 3 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン Z齚酸ェチル = 1 Z2で溶出） で精製 し化合物 9 4 (56 mg, 収率 100 %) を得た。 なお化合物 9 4は NMR より約 1:1 のジァステレオマ一混合物であった。
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.58 (dd, J = 16.5， 11. δ Hz) an 9.39 (dd, J = 16.5, 11. δ Hz) (total 1H) , 9.54 (s， 1H)， 8.24-7.70 (m, 4H) , 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H), 6.61 (d， J = 11.5 Hz) and 6.59 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H) , 6.35 (dd, J = 11.5, 11. δ Hz) and 6.33 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) (total 1H), 6.02 (d, J = 16. δ Hz) and 5.99 (d， J = 16.5 Hz) (total 1H)， δ.80 (d, J = 9.2 Hz) and 5.78 (d， J = 9.2 Hz) (total 1H), δ.56 (m, 1H)， 5.42 (d, J = 13.9 Hz) and 5.38 (d, J = 13, 9 Hz) (total 2H) , 5.00 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz) and 4.72 (dd, J = 9.2， 1.3 Hz) (total 1H)， 4.68 (m) and 4.56 (m) (total 1H)， 4.22 (m, 2H) , 4.06 (m, 1H), 3.40-3.84 (m, 3H) , 2.44-2.25 (m， 4H) , 2.32 (d, J = 17.7 Hz) and 2.31 (d, J = 17.7 Hz) (total 1H)， 1.93 (d, J二 6.6 Hz) and 1.86 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H), 1.72-1.25 (m， 6H) , 1.74 (s) and 1.70 (s) (total 3H)， 1.66 (s， 3H) FABMS m/z 879 (M+H) ― calcd for C4 ιΗ42Ν40Χ 2S3 = 878
実施例 8 9 化合物 9 5の合成
実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (50 mg, 0.069 mmol ) を Ν,Ν-ジメチルホルム アミ ド （5.0 mL) に溶解し、 無水コハク酸 （35 mg, 0.35 mmol) および 4 -ジメチル' アミノビリジン （42 mg, 0.35 mmol) を加え、 70 °Cで 3 時間攪拌した。 通常の後 処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール == 1 OZ 1で展開） で精製し化合物 9 5 (60 mg, 収率 100 %) を得た。 なお化合物 9 5は 醒 R より 約 1:1のジァステレオマー混合物であった。
固 R (CDCls, 400 MHz) δ ppm; 9.54 (dd, J = 16.9, 11. δ Hz) and 9.36 (dd， J = 16.9, 11.5 Hz) (total 1H) , 7.51 (s) and 7.49 (s) (total 1H) , 6.61 (d， J = 11.5 Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.37 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) (total 1H), 6.07 (d， J = 16.9 Hz) and 6.04 (d, J = 16.9 Hz) (total 1H)， 5.81 (d, J = 10.0 Hz) and 5.78 (d, J = 10.0 Hz) (total 1H), 5.56 (m, 1H) , 5.42 (m， 1H), 5.02 (d, J = 13.9 Hz) and 4.93 (d， J = 13.9 Hz) (total 2H) , 4.96 (m) and 4.76 (d, J = 9.3 Hz) (total 1H)， 4.79 (m) and 4.53 (m) (total 1H) , 4.07 (d, J = 17.8 Hz) and 4.02 (d， J = 17.8 Hz) (total 1H), 4.02 (d, J = 15.2 Hz) and 3.78 (d， J = 15.2 Hz) (total 2H) , 3.97-3.45 (m, 3H), 2.67 (m, 4H)， 2.52-2.28 (m, 4H) , 2.47 (d， J = 7.3 Hz) and 2.42 (d, J = 7.3 Hz) (total 1H) ， 1.94 (d， J = 6.6 Hz) and 1.88 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.80-1.20 (m, 6H)， 1.77 (s) and 1.74 (s) (total 3H) , 1.69 (s, 3H)
FABMS m/z 823 (M+H) + calcd for C36H42N2014S3 - 822
実施例 9 0 化合物 9 6の合成
実施例 8 4と同様に DC107 (51 mg, 0.10 mmol) 、 炭酸カリウム （13.8 mg， 0.10 關 ol) および 4 -ブロモメチル -5- (N-Boc-ァミノイソプチリルォキシ） メチル- 2 -ォ キソ- 1, 3-ジォキソレン （参考例 3 3で得られる化合物 S . 3 3 ) (40 mg, 0.10 mmol) から化合物 9 6 (9.0 mg, 収率 U %) を得た。
讀 R (CDC13> 400 MHz) δ ppm; 8.47 (dd, J = 16.4, 11.4 Hz, 1H)， 7.35 (s, 1H)， 6.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.74 (br d， J = 9.3 Hz, 1H)， 5.54 (br s, 1H) , 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.05 (d， J = 13.9 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 4.94 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 3.7Hz, 1H) , 2.35-1.70 (m, 4H) , 2.31 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J二 6· 8 Hz, 3H) , 1.77 (s， 3H) , 1.75 (d， J = 1.2 Hz, 3H)， 1. 7 (s, 3H), 1.46 (s， 3H), 1.41 (s, 9H)
FABMS m/z 824 (M+H) + calcd for C36H45Ν30Χ 3S3 二 823
実施例 9 1 化合物 9 7の合成
実施例 8 4と同様に DC107 (33 mg, 0.066 mmol ) 、 炭酸カリウム （9· 1 mg， 0.066 mmol) および 4- (N -ァセチルダリシル） メチル -5-ブロモメチル -2-ォキソ - 1， 3-ジォ キソレン （参考例 3 4で得られる化合物 S · 3 4) (15 mg, 0.049 mmol ) から化 合物 9 7 (5.0 mg, 収率 14 %) を得た。
FABMS m/z 738 (M+H)
HRFABMS calcd for C3 iH3 eNaOi 2S3 (M+H) + 738.1453, found 738.1461
実施例 9 2 化合物 9 8の合成
実施例 8 4と同様に、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (38 mg, 0.065 ramol ) 、 炭酸カリウム （18 mg, 0.13 mmol) および 4- (N -ァセチルダリシル） メチル -5-ブロ モメチル- 2 -ォキソ - 1， 3-ジォキソレン （40mg， 0.13 mmol) から化合物 9 8 (9.4 mg, 収率 18 %) を得た。
'Η匪 R (CDC13, 400 MHz) δ ppm; major isomer 9.38 (dd, J = 16.4, 11. δ Hz, 1H), 7.39 (s， 1H), 6.60 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H)， 6.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.80 (br d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.60—5.52 (m, 2H), 5.09 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J 二 13.9 Hz, 1H)， 4.74 (dd, J = 9.0， 1.2 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H) , 4.15-3.35 (m, 7H) , 2.45-1.35 (m， 11H), 2.05 (s， 3H), 1.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.75 (d， J = 1.2 Hz, 3H)， 1.68 (s， 3H)； minor isomer 9.57 (dd, J = 16.4, 11. δ Hz, 1H), 7.40 (s， 1H), 6.61 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.34 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H)， 6.05 (d， J = 16.4 Hz, 1H),
5.83 (br d, J = 9.3 Hz, 1H)， δ.60—5· 52 (m, 2H) , 5.10 (d， J = 13.9 Hz, 1H)， 5.02 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 4.56 (br s， 1H) , 4.15-3.35 (m, 7H), 2.45-1.35 (m, 11H), 2.05 (s, 3H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.78 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)
FABMS m/z 822 (M+H) "
HRFABMS calcd for C3eH44N3013S3 (M+H) + 822.2036, found 822.2046
実施例 9 3 化合物 9 9の合成
実施例 84と同様に DC107 (51 mg, 0.10 mmol) 、 炭酸力リウム （19mg， 0. Hmmol) および 4-ブロモメチル -5- (2-メ トキシエトキシ）ァセトキシメチル- 2-ォキソ -1， 3- ジォキソレン （参考例 3 2から得られる化合物 S . 3 2 ) (45 mg, 0.14 mmol) 力 ら化合物 9 9 (15 mg, 収率 21 %) を得た。
MR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.47 (dd, J = 16.6, 11.3 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H)，
6.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 11.7， 11.3 Hz, 1H) , 6.17 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 5.74 (br d， J 二 8.7 Hz, 1H), 5.51 (br s， 1H)， δ.41 (q, J 二 7.0 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 4.94 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H)， 3.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.88 (d， J - 17.8 Hz, 1H) , 3.87 (d， J = 15.4 Hz, 1H) , 3.74 (br s, 1H) , 3.72-3.64 (m， 4H) , 3.37 (s， 3H) , 2.27 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.34—1.70 (m, 4H) , 2.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.76 (s, 3H)， 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
' FABMS m/z 755 (M+H) +
HRFABMS calcd for C32H39Ν20, 3S3 (M+H) ' 755.1614, found 755.1600
実施例 94 化合物 1 0 0の合成 実施例 8 6に準じ、 実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (30 mg, 0.041 mmol ) 、 ジクロロメタン （3.0 mL) 、 3， 6-ジォキサヘプタン酸 （0.0093 mL, 0.082 mmol ) 、 塩酸 .1 -ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド （24mg， 1.2 mmol ) および 4 -ジメチルァミノピリジン （1.0 mg， 0.0081 mmol ) から化合物 1 0 0 (27 mg, 収率 81 %) を得た。 なお化合物 100は NMR より約 1:1のジァステレオマ —混合物であった。
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.59 (dd， J = 16.4， 11.5 Hz) and 9.39 (dd, J = 16.4, 11.5 Hz) (total 1H) , 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H)， 6.61 (d， J 二 11.5 Hz) and 6.60 (d， J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.37 (dd, J = 12.2, 12.2 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5, 11. δ Hz) (total 1H), 6.04 (d, J = 16.4 Hz) and 6.00 (d， J = 16.4 Hz) (total 1H)， 5.83 (d, J = 9.6 Hz) and δ.80 (d, J = 9.6 Hz) (total 1H), 5.58 (m, 1H)， 5.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 5,06 (dd, J = 14.0， 1.5 Hz) and 5.02 (d, J = 14.0 Hz) (total 2H) , 5.03 (d, J = 9.6 Hz) and 4.74 (d, J = 9.6 Hz) (total 2H), 4.70 (m) and 4.57 (m) (total 1H)， 4.21 (s， 2H) , 4.04 (d， J = 17.6 Hz) and 4.03 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H)， 3.89-3.40 (m, 8H)， 3.45 (s, 3H)， 2.45-2.26 (m, 4H) , 2.29 (d， J = 17.6 Hz) and 2.28 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.88 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.80—1.25 (m, 6H) , 1.78 (s) and 1.75 (s) (total 3H) , 1.68 (s, 3H)
FABMS m/z 839 (M+H) + calcd for C37H4 ^0 4S3 = 838
実施例 9 5 化合物 1 0 1の合成
実施例 8 0で得られる化合物 8 6 (51 mg, 0.079 mmol ) をジクロロメタン （5.1 mL) に溶解し、 3, 6， 9 —トリオキサデカン酸 （0.012 mL, 0.079 mmol) 、 塩酸 '卜 ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド （15 mg, 0.079 mmol ) お よび 4 -ジメチルァミノピリジン （14.5 mg, 0.12 mmol) を加え、 0 。Cで 20 分間攪 拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 0/ 1で展開） で精製し化合物 1 0 1 (9.7 mg, 収率 15 %) を得た- 'Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ppm; 8.47 (ddd, J = 16.4, 11. , 0.9 Hz, 1H) ， 7.35 (s， 1H), 6.59 (d, J二 11.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.74 (d， J = 9.0 Hz, 1H) , 5.53 (br s， 1H) ， 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 (d， J = 14.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.96 (d， J = 9.0 Hz , 1H), 4.20 (s, 2H) , 3.88 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 3.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.80—3.54 (m， 8H) , 3.38 (s， 3H) , 2.42-2.17 (m, 4H), 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.75 (s， 6H) FABMS m/z 799 (M+H) + calcd for C34H42N20! 4S3 = 798
実施例 96 化合物 1 02の合成
実施例 86に準じ、 実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (36 mg, 0.050 mmol ) 、 ジクロロメタン （3.6 mL) 、 3,6,9 —トリオキサデカン酸 （0.015 mL, 0. lOmmol) 、 塩酸 .丄一ェチル -3- (3-ジメチルァミノブ口ピル） カルボジィ ミ ド （19 mg, 0.10 mmol) および 4-ジメチルァミノピリジン （18 mg, 0.15 mmol) から化合物 1 02 (45 mg, 収率 99 %) を得た。 なお化合物 1 0 2は MR より約 1： 1のジァステレオマー混 合物であった。
XH NMR (CDCla, 400 MHz) δ ppm; 9.59 (ddd, J = 16.9， 11.5, 0.9 Hz) and 9.40 (ddd, J = 16.9, 11.5, 0.7 Hz) (total 1H), 7.42 (s) and 7. 1 (s) (total 1H) , 6.61 (d， J二 11· 5 Hz) and 6.60 (d， J = 11.5 Hz) (total 1H) , 6.37 (dd, J = 11.5, 11.5Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5， 11. δ Hz) (total 1H) , 6.04 (d, J = 16.9 Hz) and 5.99 (d， J = 16.9 Hz) (total 1H), 5.83 (d, J = 9. δ Hz) and 5.79 (d, J = 9. δ Hz) (total 1H), 5.57 (m, 1H), 5.06 (d, J = 14.1 Hz) and 5.02 (d, J = 14.1 Hz) (total 2H), 5.02 (dd, J = 9. δ, 1.2 Hz) and 4.73 (dd, J = 9.5, 1.2 Hz) (total 1H), 4.71 (m) and 4.57 (m) (total 1H) , 4.22 (s, 2H) , 4.07 (d, J = 17.6 Hz) and 4.06 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 3.95-3.35 (m, 11H), 3.94 (dd, J = 15.4, 1.7 Hz) and 3.88 (d, J = 15.4 Hz) (total 2H) , 3.38 (s， 3H)， 2.52-2.26 (m, 4H) , 2.01 (d， J 二 17.6 Hz) and 2.00 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.82—1,22 (m, 6H) , 1.77 (d， J二 1.2 Hz) and 1.74 (d, J = 1.2 Hz) (total 3H) , 1.68 (s, 3H) FABMS m/z 905 (M+Na) ' calcd for C39HS。^0! 5S3 = 882
実施例 9 7 化合物 1 0 3の合成
化合物 1 0 1 (17 mg， 0.021 mmol ) を、 ジクロロメタン （3.0 mL) に溶解し、 5， 6 -ジヒ ドロ- 4-メ トキシ- 2H-ピラン （0.0071 mL, 0.064 mmol ) およびカンファー スルホン酸 （2.6 mg, 0.011 mmol) を加え 0 。じで 90 分攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 6 /4で展開） により精 製し、 化合物 1 0 3 (5.0 mg, 収率 26 %) を得た。
NMR (CDC13) 400 MHz) δ ppm; 9.53 (ddd, J = 16.6, 11.5, 1.0 Hz, 1H)， 7.42 (s, 1H), 6.63 (d, J = 11. Hz, 1H), 6.37 (t, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.00 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 5.86 (br d， J = 9. δ Hz, 1H), 5.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.48 (br s， 1H), 5.04 (d， J = 13.9 Hz, 1H) , 5.02 (d， J = 13.9 Hz, 1H) , 4.98 (dd, J 二 9.5， 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s， 2H)， 4.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H)， 3.92 (d, J = 13.7 Hz, 1H)， 3.74-3.50 (m, 12H), 3.38 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H), 2.42-1.40 (m， 8H) , 2.31 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)，
I.79 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)
FABMS m/z 913 (M+H) +
HRFABMS calcd for C4。H53N20i eS3 (M+H) + 913.2557, found 913.2577
実施例 9 8 化合物 1 04の合成
実施例 8 6に準じ、 実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (31 mg, 0.043 mmol ) 、 ジクロロメタン（3, 1 mL)、3, 6,9， 12—テトラォキサトリデカン酸（19 mg, 0.087 mmol ) 塩酸 · 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボジイ ミ ド （17 mg， 0.087 mmol ) および 4 -ジメチルアミノビリジン （16 mg, 0.13 mmol) から化合物 1 0 4 (9.4 mg, 収率 23 %) を得た。 なお化合物 1 0 4は 匪 R より約 1:1のジァステ レオマー混合物であった。
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.59 (dd, J = 16.6, 11.6 Hz) and 9.39 (dd, J = 16.6, 11.6 Hz) (total 1H)， 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H)， 6.61 (d, J =
II.6 Hz) and 6.59 (d， J = 11.6 Hz) (total 1H), 6.37 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.6， 11.6 Hz) (total 1H) , 6.03 (d, J = 16.6 Hz) and 6.00 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H), 5.83 (d， J = 8.9 Hz) and 5.80 (d， J = 8.9 Hz) (total 1H), 5.58 (m, 1H) , 5.56 (m， 2H) , 5.08 (dd, J = 14.1， 2.0 Hz) and 5.01 (d, J = 13.9 Hz) (total 2H) , 5.00 (d, J = 8.9 Hz) and 4.74 (d, J = 8.9 Hz) (total 1H)， 4.72 (m) and 4.59 (m) (total 1H)， 4.23 (s， 2H)， 4.04 (d, J = 17.6 Hz) and 4.03 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 3.97-3.40 (m, 14H), 3.39 (s, 3H) , 2.45—2.26 (m, 4H)， 2.28 (d, J = 17.6 Hz) and 2.27 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 2.03-
I.22 (m, 6H), 1.93 (d, J = 6.6 Hz) and 1.86 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.78 (d, J = 1.0 Hz) and 1.74 (d， J = 1.0 Hz) (total 3H)， 1.68 (s, 3H)
FABMS m/z 927 (M+H) + calcd for C4 iHs 20i eS3 = 926
実施例 9 9 化合物 1 0 5の合成
実施例 8 6に準じ、 実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (30 mg， 0.041 mmol ) 、 ジクロロメタン （3.0 mL) 、 3， 6, 9， 12， 15-ベンタォキサへキサデカン酸 （21 mg, 0.082mraol) 、 塩酸 ·卜ェチル _3_(3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド （24 mg, 1.2 mmol ) および 4-ジメチルァミノピリジン （1.0 mg, 0.0081 mmol ) から 化合物 1 0 5 (16 mg, 収率 40%) を得た。 なお化合物 1 0 5は NMR より約 1:1 のジァステレオマー混合物であった c
'Η NMR (CDCla, 400 MHz) δ ppm; 9.59 (dd, J = 16.8， 11.5 Hz) and 9.39 (dd, J = 16.8 , 11.2 Hz) (total 1H)， 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.61 (d, J =
II.2 Hz) and 6.59 (d, J = 11.2 Hz) (total 1H)， 6.38 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz) and 6.33 (dd, J = 11.2， 11.2 Hz) (total 1H), 6.03 (d, J 二 16.8 Hz) and 6.00 (d, J = 16.8 Hz) (total 1H) , 5.83 (d, J = 10.3 Hz) and 5.80 (d, J = 10.3 Hz) (total 1H), 5.58 (m， 1H), 5.02 (d， J = 12.5 Hz) and 5.03 (d, J = 12.5 Hz) (total 2H)， 5,00 (d, J = 10.3 Hz) and 4.74 (d, J = 10.3 Hz) (total 1H)， 4.71 (m) and 4.57 (m) (total 1H)， 4.30-3.53 (m, 4H) , 4.22 (s， 2H) ， 4.05 (d， J = 17.5 Hz) and 4.04 (d, J = 17.5 Hz) (total 1H)， 3.63 (m, 16H), 3.38 (s, 3H) , 2.42-2.25 (m, 5H), 1.94 (d, J = 6.8 Hz) and 1.88 (d, J = 6.8 Hz) (total 3H) , 1.80-1.22 (m, 6H)， 1.78 (s) and 1.69 (s) (total 3H) , 1.69 (s， 3H)
FABMS m/z 971 (M+H) + calcd for C43H5 sN.Oi 7S3 = 970
実施例 1 0 0 化合物 1 0 6の合成
実施例 8 8に準じ、 実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (24 mg, 0.033 匪 ol ) 、 ジクロロメタン （2.4 mL) 、 ピリジン （0.081 mL， 1.0 mmol) およびメチルクロ口 ホルメート （77 mL， 1.0 mmol ) から化合物 1 0 6 (20 mg, 収率 59 %) を得た。 なお化合物 1 0 6は 匪 R より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった： 'Η NMR (CDC13) 400 MHz) δ ppm; 9.59 (ddd, J = 16.6, 11.5, 1.0 Hz) and 9.39 (ddd, J = 16.6, 11.5, 0.9 Hz) (total 1H) , 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.62 (d, J = 11. δ Hz) and 6.59 (d， J = 11. δ Hz) (total 1H) , 6.37 (dd， J = 11.5， 11.5 Hz) and 6.33 (dd， J = 11.5, 11.5 Hz) (total 1H), 6.05 (d， J = 16.6 Hz) and 6.00 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H) , 5.83 (d， J = 10.2 Hz) and 5.80 (d, J = 10.2 Hz) (total 1H)， 5.58 (m, 1H)， 5.54 (dd， J = 7.4, 7.4 Hz) and 3.63 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz) (total 2H) , 5.34 (m) and 4.74 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz) (total 1H)， δ.04 (dd, J = 13.9， 2.0 Hz) and 4.98 (d， J = 13.9 Hz) (total 2H) , 4.70 (m) and 4.58 (m) (total 1H), 4.03 (d， J = 17. δ Hz) and 4.02 (d, J = 17.5 Hz) (total 1H), 3.92 (s) and 3.83 (s) (total 3H)， 3.90-3.40 (m， 2H)， 2.44-2.26 (m, 4H), 2.30 (d, J = 17.5 Hz) and 2.29 (d, J = 17. δ Hz) (total 1H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.88 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.78 (d, J = 1.2 Hz) and 1.75 (d, J = 1.2 Hz) (total 3H)， 1.80-1.22 (m， 6H) , 1.69 (s) and 1.68 (s) (total 3H)
FABMS m/z 781 (M+H) + calcd for C34H40N20X 3S3 = 780
実施例 101 化合物 107の合成
実施例 8 8に準じ、 実施例 8 1で得られる化合物 8 7 (51 mg, 0.070 mmol ) 、 ジクロロメタン （5· 1 mL) 、 ピリジン （0.14 mL, 1.8 mmol ) および 4—二トロフエ ユルクロロホルメート （234 mg, 1.3 mmol) から化合物 1 0 7 (55 mg, 収率 72 %) を得た。 なお化合物 1 07は 圈 R より約 1:1のジァステレオマー混合物であつ た。
:H NMR (CDC , 400 MHz) δ ppm; 9.59 (dd, J = 16. δ, 11. Hz) and 9.40 (dd, J 16.5， 12.3 Hz) (total 1H), 8.35 (m) and 7.41 (m) (total 4H)， 7.42 (s) and 7.40 (s) (total 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 11.3 Hz) and 6.61 (d， J = 11.3 Hz) (total 1H) , 6.36 (dd, J = 11.3， 11.3Hz) and 6.33 (dd, J = 11.3， 11.3 Hz) (total 1H)， 6.03 (d, J 二 16.6 Hz) and 6.00 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H),
5.81 (d, J = 9.1 Hz) and 5.79 (d， J = 9.1 Hz) (total 1H) , 5.57 (m， 1H)， 5, 25—5.15 (m, 2H), 5.02 (dd, J二 9.1， 1.3 Hz) and 4.75 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz) (total 1H) , 4.69 (m) and 4.57 (m) (total 1H) , 4.06 (d, J = 17.6 Hz) and 4.05 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 3.90-3.41 (ra, 2H) , 3.66 (d， J = 6.7 Hz) and 3.65 (d, J = 6.7 Hz) (total 2H), 2.44-2.23 (m, 4H) , 2.29 (d， J = 17.6 Hz) and 2.28 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H)， 1.94 (d, J二 6.6 Hz) and 1.85 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.77-1.23 (m, 6H), 1.75 (d, J = 1.2 Hz) and 1.71 (d， J = 1.2 Hz) (total 3H)， 1.60 (s， 3H)
FABMS m/z 888 (M+H) + calcd for C39H4 jNaOi 5S3 = 887
実施例 1 0 2 化合物 1 0 8の合成
実施例 1 0 1で得られる化合物 1 0 7 (40 mg， 0.065 mmol ) を Ν,Ν -ジメチルホ ルムアミ ド （4.0 mL) に溶解し、 n- ブチルァミン （5.4 mg, 0.054 mmol) を加え、 0 °Cで 5 分間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキ サンノ酢酸ェチル = 1 / 1で溶出） で精製し化合物 1 0 8 (32 mg, 収率 97 %) を 得た。 なお化合物 1 0 8は ^ NMR より約 1:1のジァステレオマー混合物であった。
NMR (CDCU, 400 MHz) δ ppm; 9.59 (dd, J = 16.6, 11. δ Hz) and 9.40 (dd, J = 16.6, 11. δ Hz) (total 1H) ， 7.41 (s) and 7, 39 (s) (total 1H)， 6.98 (s, 1H)，
6.61 (d, J = 11. δ Hz) and 6.60 (d, J二 11.5 Hz) (total 1H)， 6.37 (dd, J = 11.5， 11.5 Hz) and 6.34 (dd, J = 11, 5, 11. δ Hz) (total 1H) , 6.04 (d, J - 16.6 Hz) and 6.02 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H), 5.83 (d, J = 9.8 Hz) and 5.80 (d, J 二 9.8 Hz) (total 1H) , 5.58 (m, 1H)， 5.52 (d， J = 7.1 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 9.8 Hz) and 4.74 (d， J = 9.8 Hz) (total 1H), 4.92 (d, J = 14. Hz) and 4.88 (d， J 二 14.4 Hz) (total 2H) , 4.70 (m) and 4.57 (m) (total 1H)， 4.05 (d， J = 17.6 Hz) and 4.04 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H) , 3.96 (s, 2H)， 3.87—3.40 (m, 2H)， 2.45-2.28 (m, 5H)， 2.03
- 1.20 (m, 6H)， 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.80-0.80 (ra, 9H)， 1.78 (d, J = 1.2 Hz) and 1.74 (d， J = 1.2 Hz) (total 3H) , 1.39 (s, 3H)
FABMS m/z 822 ( +H) " calcd for C37H4 rNaOi 2S3 = 821
実施例 1 0 3 化合物 1 0 9の合成
実施例 1 0 2に準じ、実施例 1 0 1で得られる化合物 1 0 7 (45 mg, 0.051 ramol ) 、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （4.5mL) および 1- メチルビペラジン （0.0067mし， 0.061 mmol ) から化合物 1 0 9 (33 mg, 収率 76%) を得た。 なお化合物 1 0 9は ^NMR より約 1:1のジァステレオマー混合物であった。
XH NMR (CDC13, 400 MHz) ·δ ppm; 9.59 (dd， J = 16.6, 11. δ Hz) and 9.40 (dd, J = 16.6, 11.5 Hz) (total 1H) , 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.62 (d, J = 11.5 Hz) and 6.60 (d, J = 11. δ Hz) (total 1H)， 6.37 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) and 6.33 (dd, J = 11.5, 11. δ Hz) (total 1H)， 6.04 (d, J = 16.6 Hz) and 6.00 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H), 5.83 (d, J = 10.5 Hz) and 5.80 (d， J = 10.5 Hz) (total 1H), 5.58 (m， 1H)， 5.02 (m) and 4.74 (dd, J = 9.0， 1.0 Hz) (total 1H) , 4.99 (dd, J = 13.7, 2.0 Hz) and 4.93 (d， J = 13.7 Hz) (total 2H) , 4.71 (m) and 4.57 (m) (total 1H) , 4.50 (d， J = 17.6 Hz) and 4.49 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H)， 3.99 (d， J = 15.4 Hz) and 3.94 (d， J = 15.4 Hz) (total 2H)， 3.50 (m, 8H) , 3.90-3.40 (m, 2H) , 2.46—2.26 (m, 5H) , 2.30 (s， 3H) , 1.93 (d， J = 6.6 Hz) and 1.88 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.78 (s) and 1.74 (s) (total 3H) , 1.80-1.25 (m, 6H), 1.69 (s， 3H)
FABMS m/ z 849 (M+H) + calcd for
Figure imgf000140_0001
848
実施例 1 0 4 化合物 1 1 0の合成 実施例 1 0 2に準じ、実施例 1 0 1で得られる化合物 1 0 7 (40 mg, 0.065 mmol )、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド （4.0 mL) およびエタノールァミン （0.0032 mL, 0.054 mmol ) から化合物 1 1 0 (33 mg， 収率 90%) を得た。 なお化合物 1 1 0は ^ MR より約 1:1のジァステレオマ一混合物であった。
XH NMR (CDC13， 400 MHz) 6 ppm; 9.59 (dd， J - 17.1， 11. δ Hz) and 9.38 (dd, J = 17.1, 11.5 Hz) (total 1H) , 7.41 (s) and 7.40 (s) (total 1H) , 6.62 (d， J = 11. δ Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H) , 6.36 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5， 11.5 Hz) (total 1H) , 6.03 (d, J = 17.1 Hz) and 6.00 (d， J二 17.1 Hz) (total 1H)， 5.83 (m, 1H)， 5.82 (d, J = 9.5 Hz) and δ.79 (d， J = 9.5 Hz) (total 1H)， 5.56 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 9.5, 1.2 Hz) and 4.73 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz) (total 1H) , 4.97 (d, J = 13.9 Hz) and 4.90 (dd, J = 13.9， 3.4 Hz) (total 2H), 4.71 (m) and 4.57 (m) (total 1H) , 4.08 (d, J = 17.6 Hz) and 4.07 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H) , 3,98 (d, J = 15.1 Hz) and 3.97 (d， J = 15.1 Hz) (total 2H), 3.94 (d, J = 17.6 Hz) and 3.93 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H), 3.89-3.30 (m, 6H)， 2. 8-2.28 (m, 4H)， 1.94 (d， J = 6.6 Hz) and 1.88 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.80—1.24 (m, 6H) , 1.78 (d, J = 1.2 Hz) and 1.74 (d, J = 1.2 Hz) (total 3H)， 1.68 (s, 3H)
FABMS m/z 810 (M+H) 十 calcd for C35H, aNaOx 3S3 = 809
実施例 1 0 5 化合物 1 1 1の合成
DC107 (55 mg, 0.11 mmol) をァセトニトリル （5· 0 mlj に溶解し、 炭酸カリウム (45 mg, 0.33 mmol) 、 2-ブロモメチルァク リル酸メチル （0.040 mL, 0.33 mmol ) を加え、 25 =Cで 4.5 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （ク ロロホルム/メタノール = 9 7/3で展開） で精製し化合物 1 1 1 (36 mg, 収率 54 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 3104, 2938, 1712, 1680， 1609， 1439, 1377, 1333, 1255, 1204, 1105, 986, 813 cm—1
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.45 (ddd, J = 16. , 11.2, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (s， 1H), 6.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H)， 6.23 (br s， 1H), 6.23 (dd, J 二 11.7, 11.2 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.85 (br s， 1H)， 5.72 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47 (br s， 1H)， 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H)， 4.94 (dd, J = 8· 8, 3.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.78—3.65 (m, 3H)， 3.76 (s， 3H) , 2.36—1.82 (m, 4H) , 2.25 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.77 (s， 3H) , 1.75 (d， J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 609 (M+H) +
HRFABMS calcd for C27H33N208S3 (M+H) + 609.1399, found 609.1418
実施例 1 0 6 化合物 1 1 2の合成
参考例 1で得られる化合物 S · 1 (84 mg, 0.14 mmol) をァセトニトリル （7.0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （58 mg, 0.42 mmol) 、 2-ブロモメチルアクリル酸メチル (0.051 mL, 0.42 mmol ) を加え、 25 で 5 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7/3で展開） で精製し化 合物 1 1 2 (67 mg, 収率 69 %) を得た。 なお化合物 1 1 2は ^ NMR より約 5:4 のジァステレオマ一混合物であった。
IR (KBr) 3430, 2942, 1712, 1680, 1650, 1608, 1439, 1258， 1201, 1117， 1074, 1020, 974 cm 一1
NMR (CDCla, 400 MHz) ό ppm; major isomer 9.59 (dd, J = 16.4, 11. δ Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.37 (t， J = 11.5 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 6.04 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 5.86 (br s， 1H) , 5.82 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.6 Hz， 1H), 5.50 (br s， 1H) , 5.01 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.70 (br, 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.86—3.40 (m, 2H) , 3.78 (s， 3H) , 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H)， 3,68 (d， J = 13.5 Hz, 1H)， 2.46-1.35 (m， 10H)， 2.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 1.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.77 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 1.69 (s, 3H)； minor isomer 9.39 (dd, J = 16.6， 11.5 Hz, 1H) , 7.39 (s， 1H) , 6.59 (d, J ： 11.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J二 11.5 Hz, 1H) , 6.24 (br s, 1H) , 5.99 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.86 (br s， 1H)， 5.80 (br d， J = 9.3 Hz, 1H)， 5.56 (q, J - 6.6 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.73 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.57 (br, 1H)， 4.04 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.86-3.40 (m, 2H) , 3.78 (s， 3H)， 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (d， J = 13.5 Hz, 1H) , 2.46—1.35 (ra, 10H) , 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.74 (d， J = 1.2 Hz, 3H) , 1.69 (s, 3H)
FABMS m/z 693 (M+H)
HRFABMS calcd for C32H41N209S3 (M+H) + 693.1974, found 693.1960
実施例 1 0 7 化合物 1 1 3の合成
参考例 2で得られる化合物 S · 2 (70 mg, 0.11 mmol) をァセトニトリル （8.0 mL) に溶角早し、 炭酸カリ ウム （47 mg, 0.34 mmol) 、 2 -ブロモメチルアク リル酸メチル (0.040 mL, 0.34 mmol ) を加え、 25 で 5 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄 層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7/ 3で展開） で精製し化 合物 1 1 3 (49 mg, 収率 61 %) を得た。
IR (KBr) 3400, 3092， 2942, 2870, 1710, 1670， 1640, 1608， 1440, 1354, 1333， 1306， 1256， 1202, 1140, 1095， 1051, 989， 812 cm"1
NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.54 (ddd, J = 16.6, 11.5, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s， 1H), 6.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.37 (t, J = 11. δ Hz, 1H), 6.24 (d， J = 1.0 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.86 (bs, 1H)， 5.85 (br d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.56 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 5.44 (br s, 1H)， 4.97 (dd, J = 9.5, 1. Hz, 1H)， 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H) , 3.77 (dd, J = 14.0, 1.0 Hz, 1H)， 3.68 (dd, J = 14.0, 1.0 Hz, 1H), 3.68—3.46 (m, 4H) , 3.10 (s， 3H)， 2.40-1.30 (m， 8H) , 2.30 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.94 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.78 (d， J = 1.0 Hz, 3H) , 1.67 (s, 3H)
FABMS m/z 723 (M+H) +
HRFABMS calcd for C33H43Ν2( 。S3 (M+H) ' 723.2080， found 723.2093
実施例 1 0 8 化合物 1 1 4の合成
DC107 (100 mg, 0.20 mraol ) をァセトニトリル （ 0 mL) に溶解し、 炭酸力リウ ム （200 mg， 1. δ mmol) 、 2-ブロモメチルアク リル酸 t- ブチル （220 mg, 1.0 mmol) を加え、 25 ¾で 5 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （ク ロロホルム/メタノール = 9 7/3で展開） で精製し化合物 1 1 4 (75 mg， 収率 59 %) を得た。
FABMS m/z 651 (M+H) +
HRFABMS calcd for C3。H39N208S3 (M+H) + 651.1868, found 651.1864
実施例 1 0 9 化合物 1 1 5の合成
実施例 1 0 8で得られた化合物 1 1 4 (56 mg, 0.086 mmol ) をジクロロメタン (4.0 mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （0.40 mL ) を加え 25 。 で 85 分攪拌し た。 反応混合物を濃縮後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ —ル = 8 5/ ;L 5で展開） で精製し、 化合物 1 1 5 (31 mg, 収率 61 %) を得た- IR (KBr) 3400, 2936, 1705, 1680， 1610, 1450， 1378, 1262, 1195, 1087, 989 cm 1
JH蘭 R (CDC13+CD30D， 500 MHz) δ ppm; 8.44 (dd， J = 16.4, 11.4 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H), 6.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.23 (bs， 1H), 6.23 (dd, J = 11.9, 11.4 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.84 (bs， 1H) , δ.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4.93 (d， J = 8. δ Hz, 1H)， 3.84 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.64 (d， J = 13.8 Hz, 1H), 2.32 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 2.30-1.70 (m, 4H) , 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 3H) , 1.73 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.72 (s, 3H)
FABMS m/z 595 (M+H) +
HRFABMS calcd for C26H31N208S3 (M+H) + 595.1242, found 595.1224
実施例 1 1 0 化合物 1 1 6の合成
実施例 1 0 9で得られる化合物 1 1 5 (35 mg, 0.059 mmol ) を、 ジクロロメタ ン （3. OmL) に溶角 ¥し、 5, 6-ジヒ ドロ— 4-メ トキシー 2H -ピラン （0.033 mL， 0.29 mmol ) およびカンファースルホン酸 （6.8 mg, 0.029 mmol) を加え 0 で 40 分攪拌した: 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9/ 1で 展開） により精製し、 化合物 1 1 6 (24 rag, 収率 57 %) を得た。 IR (KBr) 3420, 2940, 1711, 1680， 1640, 1608, 1450, 1356， 1263, 1141, 1093, 989 cm ― 1
MR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.53 (dd， J = 16. δ, 11.5 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H) , 6.62 (d, J = 11. δ Hz, 1H) , 6.36 (t， J = 11.5 Hz, 1H), 6.34 (br s， 1H), 6.01 (d， J = 16. δ Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H)， 5.85 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.43 (br s， 1H) , 4.97 (dd, J = 9.8, 1.0 Hz, 1H)， 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.70—3.48 (m, 4H)， 3.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.10 (s， 3H), 2.40-1.30 (m, 8H) , 2.32 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 1.95 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.78 (d， J = 1.0 Hz, 3H) , 1.68 (s， 3H)
FABMS m/z 709 (M+H) ナ
HRFABMS calcd for C32H4
Figure imgf000145_0001
0S3 (M+H) + 709.1923, found 709.1921
実施例 1 1 1 化合物 1 1 7の合成
DC107 (51 mg, 0.10 mmol) をァセトニトリル （7.0 m に溶解し、 炭酸カリウム (138 mg, 0.10 mmol ) 、 1- [2- (ブロモメチル）- 1 -ォキソ -2 -プロべ二ル]-ピベリジ ン （200 mg, 0.86 mmol ) を加え、 25 °Cで 26 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄 層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ一ル = 9 7/ 3で展開） で精製し化 合物 1 1 7 (5.0 mg, 収率 7.6 %) を得た：
'Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ppm; 8.46 (ddd, J = 16.4, 11.5, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (s， 1H)， 6.58 (d, J = 11. δ Hz, 1H)， 6.23 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.17 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 5.73 (br d， J = 9.3 Hz, 1H) , 5.53 (br s, 1H) , 5.41 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.40 (br s， 1H), 5.13 (br s， 1H), 4.94 (br d, J = 9.3 Hz, 1H)， 3.90 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 3.74 (br s, 1H)， 3.66 (d， J = 14.2 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H)， 2.35 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.34-1.45 (m, 10H), 2.02 (d， J = 6.7 Hz, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H) FABMS m/z 662 (M+H) +
HRFABMS calcd for C31H4。N307S3 (M+H) " 662.2028, found 662.1999
実施例 1 1 2 化合物 1 1 8の合成 DC107 (26 mg, 0.051 mmol ) をァセトニトリル （2· 0 mL) に溶解し、 炭酸力リウ ム （21 mg, 0.15 mmol) 、 2-ブロモメチル- 2 -へキセン酸メチル （34 mg， 0.15 mmol) を加え、 25 で 4.5 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィ一 （ク ロロホルム/メタノール = 9 5/5で展開） で精製し化合物 1 1 8 (21 mg, 収率 63 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 3104, 2936, 2874, 1715, 1680, 1642, 1610, 1439， 1376， 1262, 1195, 1153, 1053, 986, 780 cm"1
NMR (CDCla, 500 MHz) δ ppm; 8.48 (ddd, J = 16.4, 11.2, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 11.5， 11.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75 (br d， J = 8.7 Hz, 1H)， 5.46 (br s， 1H) , 5.42 (q, J = 6.9 Hz， 1H), 4.96 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H)， 2.40—1.90 (m, 6H)， 2.29 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.80 (s, 3H) , 1.76 (d, J = 1.2 Hz, 3H)， 1.53-1.45 (m, 2H), 0.96 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
FABMS m/z 651 (M+H) +
HRFABMS calcd for C3OH39N208S3 (M+H) + 651.1868, found 651.1861
実施例 1 1 3 化合物 1 1 9の合成
実施例 1 1 2で得られる化合物 1 1 8 (44 mg, 0.068 mmol ) を、 ジクロロメタ ン （4.0mL) に溶角 し、 5, 6 -ジヒ ドロ— 4-メ トキシ -2H-ピラン （0.023 mL, 0.20 mmol ) およびカンファースルホン酸 （7.9 mg, 0.034 mmol) を加え 0 で 40 分攪拌した = 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7/3 で展開） により精製し、 化合物 1 1 9 (38 mg, 収率 73 %) を得た。
IR (KBr) 3400, 3092, 2962， 2872, 1709, 1670， 1640, 1609, 1438, 1355， 1259, 1165, 1141, 1096, 1070, 989, 782 cm"1
NMR (CDC13， 400 MHz) ό ppm; 9.55 (ddd, J = 16.6, 11.5， 0.8 Hz, 1H), 7.42 (s， 1H)， 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.63 (d， J = 11.5 Hz, 1H)， 6.37 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 (br dd, J = 9· 8, 1.0 Hz, 1H)， 5.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H), δ.39 (br s， 1H) , 4.98 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.83 (d， J = 13.2 Hz, 1H)， 3.75 (s， 3H) , 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67-3.48 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.40-1.35 (m, 12H), 2.33 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 1.95 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.78 (d， J = 1.2 Hz, 3H)， 1.69 (s， 3H)， 0, 95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
FABMS m/z 765 (M+H) +
HRFABMS calcd for C3 βΗ49Ν2θ! 0S3 (M+H) + 765.2549, found 765.2566
実施例 1 1 4 化合物 1 2 0の合成
DC107 (51 mg, 0. llOmmol) をァセトニトリル （4.0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム (41 mg, 0.30 mmol) 、 - ブロモメチルけい皮酸メチル （0.076 mL, 0.30 mmol ) を加え、 25 で 4 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （ク ロロホルム/メタノール = 9 7/3で展開） で精製し、 化合物 1 2 0 (47 mg, 収率 68 %) を得た c
IR (KBr) 3420, 2938, 1711, 1680, 1645, 1611, 1494, 1436, 1373, 1268， 1204, 1157, 1082， 983， 783, 759, 699 cm
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.48 (ddd, J = 16.4, 11.2, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 6H)， 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 12.0， 11.2 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16.4 Hz, 1H) , 5.74 (br d, J = 8.8 Hz, 1H)， 5.51 (br s, 1H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (d， J = 18.0 Hz, 1H) , 3.79 (d， J = 12.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 2.27 (d， J = 18.0 Hz, 1H), 2.38—1.80 (m， 4H) , 2.02 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 1.80 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 685 (M+H) +
HRFABMS calcd for C33H37N208S3 (M+H) + 685.1712, found 685.1689
実施例 1 1 5 化合物 1 2 1の合成
DC107 (102 mg, 0.20 mmol ) をァセトニトリノレ （5· 0 mL) に溶解し、 炭酸力リゥ ム （55 mg, 0.40 mmol) 、 5-ブロモメチル -2， 2, 6-トリメチル -4H-1， 3-ジォキシン- 4-オン （94 mg, 0.40 mmol) を加え、 25 ¾で 9 時間攪拌した- 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7/ 3で展開） で精製し 化合物 1 2 1 (84 mg, 収率 63 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 2936, 1711, 1670, 1637, 1611, 1393, 1356, 1274， 1205， 1160， 1054, 985, 900, 780, 730 cm—1
應 R (CDCla, 400 MHz) δ ppm; 8.45 (dd, J = 16.4， 11.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H)， 6.58 (d， J = 11.7 Hz, 1H) , 6.57 (dd, J = 11.7， 11.2 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.73 (br d, J = 9.5 Hz, 1H)， 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.94 (dd, J = 9.5， 3.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.81 (d， J ： 13.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.71 (d， J = 13.8 Hz, 1H) , 2.30 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 2.40-1.55 (m， 4H) , 2.08 (s, 3H)， 2.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.78 (s， 3H), 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.63 (s， 6H)
FABMS m/z 665 (M+H) +
HRFABMS calcd for C3。H37N209S3 (M+H) + 665.1661, found 665.1635
実施例 1 1 6 化合物 1 2 2の合成
参考例 2で得られる化合物 S · 2 (68 mg, 0. llmmol ) をァセトニトリル （7.0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （50 mg, 0.36 mmol) 、 5-ブロモメチル -2, 2， 6-トリメチル -4H- 1， 3-ジォキシン- 4-オン （84 mg, 0.36 raraol) を加え、 25 で 6 時間攪拌した = 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 97Z 3 で展開） で精製し化合物 1 2 2 (36 mg, 収率 57 %) を得た c
IR (KBr) 3430, 2938, 1713, 1670， 1640， 1609, 1393, 1353, 1273, 1204, 1163, 1097, 1052 cm"1
NMR (CDC , 400 MHz) δ ppm; 9.55 (dd, J = 16.6, 11. δ Hz, 1H), 7.42 (s, 1H) , 6.63 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (t， J = 11.5 Hz, 1H)， 6.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), δ.85 (br d， J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 5.37 (br s, 1H) , 4.97 (dd, J = 9.7, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.88 (d, J 二 13.9 Hz, 1H)， 3.68 (d， J = 13.9 Hz, 1H) , 3.68—3.50 (m, 4H)， 3.67 (s， 3H) , 2.37 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 2.44-1.35 (m， 8H)， 2.08 (s， 3H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.78 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H) , 1.68 (s, 6H)
FABMS m/z 779 (M+H)
HRFABMS calcd for C3 βΗ47Ν2θ! (M+H) + 779.2342, found 779.2313
実施例 1 1 7 化合物 1 2 3の合成
参考例 1で得られる化合物 S · 1 (70 mg, 0.11 mmol) をジクロロメタン （6.0 mL) に溶解し、 3,4-ジヒ ドロ- 2H -ピラン （0.048 mL, 0.53 mmol ) およびカンファース ルホン酸 （12 mg, 0.053 mmol ) を加え、 25 。じで 40 分攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 8Z2で展開） で精製し、 化合物 1 2 3 (55 mg, 収率 70%) を得た c なお、 匪 Rから化合物 1 2 3は約 5:4 のジァステレオマー混合物であった。
IR (KBr) 3430, 2944, 1711, 1670, 1640， 1609， 1441, 1392, 1355， 1274, 1203, 1160， 1115， 1021, 974, 736 cm—1
XH MR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; major isomer 9.39 (ddd, J = 16.6， 11.2, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (s， 1H)， 6.60 (d, J ： 11.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 11.5， 11.2 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.79 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 5,56 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.41 (br s， 1H), 4.73 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H)， 4.69 (br, 1H)， 4.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.85 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 3.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.86—3.39 (m, 2H)， 2.35 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.45—1.35 (m, 10H), 2.08 (s， 3H)， 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 1.70 (s, 3H)， 1.65.(s, 6H)； minor isomer 9.59 (ddd, J = 16.6, 11.5， 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.61 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 11.5 Hz, 1H)， 5.99 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5,82 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.43 (br s, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3， 1.5 Hz, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.84 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.71 (d， J = 13.9 Hz, 1H) , 3.86—3.39 (m, 2H) , 2.34 (d， J = 17· 8 Hz, 1H) , 2.45-1.35 (m, 10H) , 2.08 (s， 3H) , 1.93 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.77 (d, J = 1.5 Hz, 3H)， 1.69 (s, 3H), 1.65 (s， 6H)
FABMS m/z 749 (M+H) "
HRFABMS calcd for C35H45Ν20Χ 0S3 (M+H) + 749.2236, found 749.2262
実施例 1 1 8 化合物 1 2 4の合成
DC107 (52 mg, 0.10 mmol) をァセトニトリル （3.0 mL) に溶角 し、 炭酸カリウム (46 mg, 0.31 mmol) 、 3 -ブロモメチル -4-メチル -1, 5， 9-トリオキサスピロ [5· 5] - 3 -ゥンデセン- 2 -オン （85 mg, 0.31 mmol) を加え、 25 °Cで 2 時間攪拌した。 通常 の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 7/3で展 開） で精製し化合物 1 2 4 (34 mg, 収率 47 %) を得た。
JH NMR (CDC13, 500 MHz) δ ppm; 8.45 (ddd, J = 16.4, 11.2, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (s， 1H), 6.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 6.17 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 5.72 (br d, J = 8.7 Hz, 1H)， 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.94 (dd， J = 8.7， 3.2 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H) , 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.88—3.70 (m, 4H), 3.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 2.38—1.70 (m, 8H)， 2.29 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.12 (s， 3H) , 2.01 (d， J = 6.8 Hz， 3H) , 1.77 (s， 3H)， 1.75 (d， J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 707 (M+H) +
HRFABMS calcd for C32H3
Figure imgf000150_0001
。S3 (M+H) + 707.1767, found 707.1781
実施例 1 1 9 化合物 1 2 5の合成
参考例 1で得られる化合物 S · 1 (85 mg, 0.11 mmol) をァセトニトリル （4.0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （43 mg, 0.31 mmol) 、 3-ブロモメチル -4-メチル -1, 5， 9- トリオキサスピロ [5.5]-3_ゥンデセン- 2-オン （85 mg, 0.31 mmol) を加え、 25 °C で 2 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメ タノール = 9 7/ 3で展開） で精製し化合物 1 2 5 (48 mg, 収率 55 %) を得た c lR NMR (CDC13， 500 MHz) δ ppm; 9.59， 9.40 (ddd, J = 16.5, 11. δ, 1.0 Hz, 1H), 7.40， 7.39 (s, 1H), 6.61, 6.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.36, 6.34 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.04, 5.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 5.83， δ.79 (br d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.58， 5.56 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44, 5.42 (br s， 1H) , 5.01， .73 (dd， Jこ 9.2， 1.2 Hz, 1H), 4.70, 4.57 (m, 1H)， 4.05, 4.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.87-3.35 (m, 8H)， 2.45 - 1.30 (m， 14H), 2.34, 2.33 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.12， 2.11 (s， 3H), 1.93， 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.77， 1.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.69, 1.68 (s, 3H)
FABMS m/z 791 (M+H)
HRFABMS calcd for C-U^N.O, ,S3 (M+H) + 791.2342, found 791.2318
実施例 1 2 0 化合物 1 2 6の合成
DC107 (61 mg, 0.12 mmol) をァセトニトリル （4.0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム (32 mg, 0.23 mmol) 、 3-ブロモメチル -9 -エトキシカルボ二ル- 4-メチル -9-ァザ- 1， 5-ジォキサスピロ [5.5]- 3-ゥンデセン -2-オン （80 mg, 0.23 mmol) を加え、 25 。C で 1 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメ タノ一ル = 9 7/ 3で展開） で精製し化合物 1 2 6 (38 mg, 収率 41 %) を得た。
匪 R (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.46 (ddd, J 二 16.3, 11.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H), 6.59 (d， J = 12.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd， J = 12.0， 11.5 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 5.72 (br d， J = 16.3 Hz, 1H) , 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.38 (br s， 1H), 4.94 (br d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.14 (q, J =7.1 Hz, 2H) , 3.91 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.79 (d， J = 13.9 Hz, 1H) , 3.77 (br s， 1H)， 3.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 3.65-3.50 (m, 4H) , 2.40—1.70 (m， 8H)， 2.30 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.11 (s, 3H)， 2.01 (d， J = 6.8 Hz, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H)， 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
FABMS m/z 778 (M+H) +
HRFABMS calcd for C35H44N30! , S3 (M+H) " 778.2138, found 778.2126
実施例 1 2 1 化合物 1 2 7の合成
参考例 1で得られる化合物 S · 1 (59 mg, 0.10 mmol) をァセトニトリル （4· 0 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （28 mg, 0.20 mmol) 、 3-ブロモメチル-9-エトキシカルボ ニル -4-メチル -9-ァザ- 1， 5-ジォキサスピロ [5.5] - 3-ゥンデセン- 2 -オン （70 mg, JP97/04583
0.20 mmol) を加え、 25 で 3 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトダラ フィー（クロ口ホルム/メタノール = 9 7/3で展開）で精製し化合物 1 2 7 (51 mg, 収率 59 %) を得た。
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 1:1 mixture 9.59, 9.40 (ddd, J = 16.6, 11. δ, 1.0 Hz, 1H)， 7.41, 7.40 (s， 1H), 6.61， 6.60 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 6.36, 6.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.04, 5.99 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 5.83, 5.80 (br d， J = 9.6 Hz, 1H)， 5.58, 5.56 (q， J = 6.6 Hz, 1H) , 5.41， 5.39 (br s, 1H) , 5.01, .73 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.71, 4.57 (br, 1H) , 4.14 (d， J = 7.0 Hz, 2H) , 4.06, 4.05 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 3.86-3.40 (m， 8H) , 2.35, 2.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H),
2.47-1.38 (m, 14H), 2.11 (s, 3H) , 1.93, 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.77, 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.69, 1.69 (s, 3H) , 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 862 (M+H) +
HRFABMS calcd for C4。H5 sNsC^ 2S3 (M+H) + 862.2173， found 862.2724
実施例 1 2 2 化合物 1 2 8の合成
DC107 (51 mg, 0.10 mmol) をジメチルホルムアミ ド （10 mL ) に溶解し、 炭酸 カリ ウム （56 mg, 0.41 mmol) 、 N— (クロロメチル） フタルイ ミ ド （30 mg, 0.15 mmol) およびヨウ化カリゥム （2.5 mg, 0.015 mmol) を加え、 25 で 2.5 時間攪拌した： 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール = 9 5/5 で展開） で精製し化合物 1 2 8 (17 mg, 収率 25 %) を得た-
IR (KBr) 3420, 2962, 2930, 1776, 1720， 1649, 1612, 1467, 1413, 1383， 1274, 1118, 1073， 985, 915, 728 cm — 1
NMR (CDC13, 400MHz) δ ppm; 8.51 (ddd, J = 16.4, 11.3, 1.0 Hz, 1H), 7.88- 7.68 (m, 4H), 7.34 (s, 1H)， 6.58 (d， J = 11.7 Hz, 1H) , 6.25 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 5.75 (br d, J = 8. δ Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H) , 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.95 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H)， 4.28-4.15 (m, 2H) ,
3.87 (d， J二 17.8 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H)， 2.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.40-1.60 (m, 4H) , 2.00 (d， J = 6.8 Hz, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.77 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
FABMS m/z 670 (M+H) +
HRFABMS calcd for C31H32N308S3 (M+H) " 670. 1351， found 670. 1351
実施例 1 2 3 化合物 1 2 9の合成
参考例 1で得られる化合物 S · 1 (34 mg, 0.057 mmol ) をァセトニ トリル （3.0 mL ) に溶解し、 炭酸カリウム （40 mg, 0.29 mmol) 、 N- (クロロメチル） フタルイ ミ ド （57 mg, 0.29 mmol) およびヨウ化カリゥム （4.7 mg, 0.028 mmol) を加え、 25 で 4.5 時間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロロホ ルム/メタノ一ル = 9 5 / 5で展開） で精製し化合物 1 2 9 (33 mg, 収率 77 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 2938, 1777, 1721, 1648, 1608, 1467， 1416， 1383， 1261， 1115, 1073, 1022, 971, 914, 729 cm 一1
NMR (CDC13, 500MHz) 6 ppm; 9.61 (dd, J = 16.5， 11.6 Hz, 1H), 7.90-7.72 (m, 4H)， 7.39 (s, 1H) , 6.61 (d， J = 11.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 11.6, 11.3 Hz, 1H) , 6.00 (dd, J = 16.5， 1.0 Hz, 1H)， 5.83 (br d， J = 9. δ Hz, 1H) , 5.58 (q, J = 6.7 Hz, 1H)， 5.57 (br s， 1H) , o. 18 (d， J = 13.4 Hz, 1H)， 5. 15 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 5.03 (dd, J = 9.5, 1.2 Hz, 1H) , 4.58 (br t, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.00 (d， J = 17.7 Hz, 1H)， 3.86-3.81 (m, 1H)， 3.54-3.47 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 3H) , 2.46 (d, J = 17.7 Hz, 1H) , 1.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.80 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 1.74 (s， 3H)， 1.76-1.38 (m, 7H)
FABMS m/z 754 (M+H) +
HRFABMS calcd for C3 eH4 ON309S3 (M+H) + 754. 1926, found 754. 1931
実施例 1 2 4 化合物 1 3 0の合成
実施例 2 6で得られる化合物 2 7 (100 mg, 0. 119 mmol)をジクロロメタン（10 mL ) に溶解し、 ジヒ ドロピラン （2ァ4 μ L ) およびカンファースルホン酸 （6.6 mg) を 加え 0 °Cで 30 分間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 カラムクロ マトグラフィ一 （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノ一ル = 1 0 0 Z 1で溶出） で 精製し、 化合物 1 3 0 (101 mg, 収率 92 %) を得た。 化合物 1 3 0はテトラヒ ドロ ビラニル基の不斉炭素に由来するジァステレオマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より約 4:3であった。
'Η NMR (CDC1 a, 270 MHz) δ ppm; (a mixture of two diastereomers, approx. 4:3) 9.62 (dd, J = 11.7, 16. δ Hz) and 9.43 (dd, J = 11.7, 16. δ Hz) (total 1H)， 7.74 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H)， 7.42 (s) and 7.41 (s) (total 1H), 6.62 (d, J = 11.5 Hz) and 6.61 (d， J = 11.5 Hz) (total 1H) , 6.37 (t, J = 11.5 Hz) and 6.34 (t, J = 11.5 Hz) (total 1H) , 6.04 (d, J = 16. δ Hz) and 6.00 (d， J = 16. δ Hz) (total 1H), 5.84 (br d, J = 8.6 Hz) and 5.81 (br d， J = 8.6 Hz) (total 1H), δ.64 (s) and 5.62 (s) (total 1H)， 5.59 (q, J = 6.6 Hz) and δ.56 (q, J = 6.6 Hz) (total 1H), 5.39 (s， 2H) , 5.02 (br d， J = 8.3 Hz) and 4.9-4.6 (overlapped with other peaks) (total 1H) , 4.9-4.6 (1H, overlapped with other peaks) , 4.9-4.6 (overlapped with other peaks) and 4. D I (br s) (total 1H) , 4.06 (d, J = 17.8 Hz) and 4.05 (d, J = 17.8 Hz) (total 1H), 4.0-3.4 (m， 6H)， 3.76 (s, 3H)， 2.5-1. (m， 15H), 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H) , 1.77 (s) and 1.74 (s) (total 3H) , 1.68 (s， 3H) , 1.48 (s， 6H) , 1.00 (s, 3H)
FABMS ra/z 924 (M+H) " calcd for C42H5 ^0 4S3 = 923
実施例 1 2 5 化合物 1 3 1の合成
実施例 1 24で得られる化合物 1 3 0 (90 mg, 0.098 mmol ) を THF (10 mL ) に溶解し、 塩酸 （1 M, 10 mL) を加え室温にて 2.5 時間攪拌した- 反応混合物に通 常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム Zメ タノ一ル = 2 0/ 1で展開）で精製し、化合物 1 3 1 (33 mg, 0.037 mmol, 収率 38 %) を得た。 化合物 1 3 1はテトラヒ ドロビラニル基の不斉炭素に由来するジァステレ ォマーの混合物で得られ、 その比は HPLC より約 5:4であった =
:H NMR (CDC1 a, 270 MHz) δ ppm; (a mixture or two diastereomers, approx. 5:4) 9.63 (dd, J = 11.6， 16.5 Hz) and 9.43 (dd, J = 11.6， 16.5 Hz) (total 1H)， 7.64 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (s) and 7. 1 (s) (total 1H) , 6.61 (d, J = 11.5 Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H), 6.37 (t， J = 11.5 Hz) and 6.34 (t, J = 11. δ Hz) (total 1H)， 6.04 (d, J = 16.5 Hz) and 6.00 (d, J = 16.5 Hz) (total 1H), 5.83 (br d, J = ca. 8 Hz) and 5.80 (br d， J = ca. 8 Hz) (total 1H)， 5.69 (s) and 5.67 (s) (total 1H) , 5.58 (q, J = 6.6 Hz) and δ.56 (q, J = 6.6 Hz) (total 1H)， 5.40 (s, 2H), 5.01 (d, J = 9.2 Hz) and 4.74 (d, J = 9.2 Hz) (total 1H), 4.88 (br s， 1H), 4.72 (br s) and 4.7-4.5 (overlapped with other peaks) (total 1H), 4.7—4.5 (m, 1H), 4.10 (d， J = 17.8 Hz) and 4.09 (d, J = 17.8 Hz) (toatl 1H), 4.1-3.4 (m, 6H) , 3.76 (s， 3H) , 3.20 (br s， 1H) , 2.6-1. (m, 14H), 2.33 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.87 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H) ,
I.77 (s) and 1.74 (s) (total 3H) , 1.65 (s, 3H)， 1.10 (s, 3H)
FABMS m/z 884 (M+H) + calcd for C38H53Ν30Χ 4S3 = 883
実施例 1 26 化合物 1 3 2の合成
実施例 7 5で得られる化合物 8 1 (54 mg, 0.054 mmol ) をメタノール （6.1 mL) に溶解し、 3.0 N塩酸 （0.61 mL, 1.8 mmol ) を加え、 0 °Cで 30 分間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール = 1 0/ 1 で展開） で精製し化合物 1 3 2 (34 mg, 収率 83 %) を得た。 なお化合物 1 3 2は !H NMR より約 4:1のジァステレオマー混合物であった c
XH NMR (CD30D, 400 MHz) δ ppm; 9.22 (dd， J = 16.3， 11. Hz) and 9.07 (dd， J = 16.3, 11. Hz) (total 1H)， 7.65 (s) and 7.64 (s) (total 1H), 6.77 (d， J =
II.4 Hz) and 6.70 (d， J = 11. Hz) (total 1H), 6.46 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz) and 6.32 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz) (total 1H) , 6.26 (d, J = 16.3 Hz) and 6.03 (d, J = 16.3 Hz) (total 1H), 5.76 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 4.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 4.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.54 (d， J = 14.0 Hz) and 4.47 (d， J = 14.0 Hz) (total 1H) , 4.40 (d， J = 14.0 Hz) and 4.36 (d, J = 14.0 Hz) (total 1H)， 3.88—3.23 (m, 7H) , 3.84 (d， J = 18.6 Hz) and 2. 9 (d, J = 18.6 Hz) (total 2H) , 2.13—2.05 (m, 6H)， 1.93 (d， J = 6.8 Hz, 3H) , 1.73 (d， J = 8.8 Hz, 3H)， 1.50 (s, 3H) FABMS m/z 785 (M+H) ^ calcd for C33H4。^(^ 4S3 = 784
実施例 1 2 7 化合物 1 3 3の合成
実施例 6 9に準じ、 DC107 (24 mg, 0.047 mmol ) 、 参考例 3 5で得られる化合物 S · 3 5 (80 mg, 0.19關 ol) 、 ァセ トニトリル （3.6 mL) および炭酸力リウム （26 mg, 0.19 mmol) から化合物 1 3 3 (26 mg, 収率 80 %) を得た。 なお化合物 1 3 3 は 匪 R より約 3:1のジァステレオマ一混合物であった。
NMR (CDC13， 400 MHz) δ ppm; 8.44 (ddd， J = 16.4， 11.3, 0.8 Hz, 1H)， 7.36 (s, 1H), 6.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.22 (dd， J = 11.3, 11.3 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， δ.79 (ddd, J = 10.2, 2.7， 1.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 5.32 (ddd, J = 10.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H) , 5.51 (br s， 1H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m， 1H) , 4.95 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 4.58 (d， J = 13.4 Hz, 1H), 4.51 (d， J = 13. Hz, 1H) , 4.23 (m， 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (d， J = 15.2 Hz, 1H), 3.80 (d， J = 15.2 Hz, 1H) , 3.88 (d， J = 17.9 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m， 4H) , 2.25 (d， J = 17.6 Hz, 1H) , 2.09 (s, 3H)， 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H)， 1.72 (s， 3H) , 1.22 (d， J = 6.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 793 (M+H) + calcd for C35H40Ν20Χ 3S3 = 792
実施例 1 2 8 化合物 1 3 4の合成
実施例 7 0に準じ、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (18 mg, 0.030 mmol ) 、 参考例 3 5で得られる化合物 S · 3 5 (51 mg, 0.12 mmol) 、 ァセトニトリル （2.7 mL) および炭酸カリウム （17 mg, 0.12 mmol) から化合物 1 3 4 (20 mg, 収率 89 %) を得た。 なお化合物 1 3 4は NMR より約 3:3:1:1のジァステレオマ一混合物で あった。
JH NMR (CDC13) 400 MHz) δ ppm; 9.58 (ddd, J = 16.6, 11.5, 0.7 Hz) and 9.39 (ddd, J = 16.6, 11.5, 0.7 Hz) (total 1H), 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.62 (d， J = 11. δ Hz) and 6.61 (d， J = 11.5 Hz) (total 1H)， 6.37 (dd， J = 11.5, 11.5 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.5， 11.5 Hz) (total 1H)， 6.04 (d, J = 16.6 Hz) and 6.00 (d， J = 16.6 Hz) (total 1H), 5.90 (d， J = 9.3 Hz, 1H)， 5.82 (d, J = 10. δ Hz, 1H)， 5.79 (ddd, J = 10.5, 2.5, 2.5 Hz, 1H) , 5.56 (m， 1H) , 5.07 (m, 1H) , δ.01 (dd, J = 9.3， 1.2 Hz) and 4.73 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz) (total 1H)， 4.58 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 13.9， 2.0 Hz) and 4.47 (dd, J = 13.9， 2.0 Hz) (total 2H), 4.03 (d, J = 17. δ Hz) and 4.02 (d， J = 17. δ Hz) (total 1H) , 3.96 (m, 1H),
3.87 (s， 1H) , 3.83 (d， J = 15.1 Hz) and 3.82 (d， J = 15.1 Hz) (total 2H)， 3.50-3.43 (m, 2H)， 2.43-2.27 (m, 4H) , 2.31 (d, J = 17.5 Hz) and 2.30 (d， J = 17. δ Hz) (total 1H)， 2.09 (s, 3H) , 1.93 (d, J = 6.6 Hz) and 1.78 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H), 1.82-1.40 (m, 6H) , 1.76 (d, J = 1.3 Hz) and 1.74 (d， J = 1.3 Hz) (total 3H), 1.68 (s， 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
FABMS m/z 877 (M+H) + calcd for 。 4S3 = 876
実施例 1 2 9 化合物 1 3 5の合成
実施例 6 9に準じ、 DC107 (34 mg, 0.066 mmol ) 、 参考例 3 6で得られる化合物 S · 36 (0.15 g， 0.27 mmol ) 、 ァセ トニ トリル （5.1 mL) および炭酸力リウム ( 37 mg, 0.27 mmol ) から化合物 1 3 5 (49 mg, 収率 75 %) を得た = なお化合 物 1 3 5は ^ NMR より約 2:1のジァステレオマー混合物であった。
■ 'Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 8.48 (ddd, J = 16.4, 11.3, 1.0 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 6.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 11.3, 11.3 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8. δ Hz, 1H)， 5.52 (s) and δ.51 (s) (total 1H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, IH) , 4.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.82 (d， J = 2.7 Hz, 1H) ,
4.59 (d， J = 14.2 Hz, IH) , 4.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H)， 4.40 (d， J = 13.9 Hz, IH), 4.32 (d， J = 13.2 Hz, IH) , 3.89 (d, J = 17.9 Hz) and 3.88 (d， J = 17.9 Hz) (total IH), 3.83—3.20 (m， 3H) , 2.25 (d, J = 17.9 Hz, 1H)， 2.20 (m, 6H) , 2.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.76 (s) and 1.75 (s) (total 3H)， 1.74 (s, 3H)， 1.28 (d， J二 6.1 Hz) and 1.22 (d, J = 6.1 Hz) (total 3H) , 0.95 (m, 18H)， 0.70—0.58 (m, 12H)
FABMS m/z 997 (M+H) + calcd for C45H68Ν2θ! 3S3Si 2 ： 996
実施例 1 30 化合物 1 3 6の合成 実施例 7 0に準じ、 参考例 1で得られる化合物 S · 1 (54 mg, 0.091 画 ol ) 、 参 考例 3 6で得られる化合物 S · 3 6 (0.21 g, 0.35 mmol ) 、 ァセ トニ トリル （8.1 mL) および炭酸カリウム （50 mg, 0.35 mmol) から化合物 1 3 6 (60 mg, 収率 61 %) を得た。 なお化合物 1 3 6は ^ 蘭 R より約 2:2: 1:1のジァステレオマー混合物で あった。
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 9.58 (dd, J = 16.4, 11,5 Hz) and 9.40 (dd， J 二 16.4， 11.5 Hz) (total 1H)， 7.41 (s) and 7.39 (s) (total 1H) , 6.61 (d, J = 11.5 Hz) and 6.60 (d, J = 11.5 Hz) (total 1H) , 6.37 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) and 6.33 (dd, J = 11.5, 11.5 Hz) (total 1H), 6.05 (d, J = 16.4 Hz) and 6.00 (d， J = 16.4 Hz) (total 1H), 5.83 (d， J = 10. δ Hz) and 5.82 (d, J = 10. δ Hz) (total 1H), 5.57 (m, 1H)， 5.01 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz) and 4.74 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz) (total 1H), 4.83 (d， J = 3.1 Hz) and 4.59 (m) (total 1H) , 4.71 (m) and 4.58 (m) (total 1H), 4.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H)( 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.2, 1.5 Hz, 1H)， 4.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 17.6 Hz) and 4.03 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H) , 3.92—3.72 (m, 2H)， 3.64-3.40 (m， 2H) , 3.17 (m, 1H), 2.80 (m, 4H)， 2.29 (d， J = 17.6 Hz) and 2.28 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H)， 1.94 (d， J = 6.6 Hz) and 1.88 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.60-1.40 (m, 8H)， 1.78 (d， J = 0.9 Hz) and 1.74 (d， J = 0.9 Hz) (total 3H) , 1.69 (s) and 1.68 (s) (total 3H)， 1.29 (d, J = 6.0 Hz) and 1.24 (d, J = 6.0 Hz) (total 3H), 0.97 (m, 18H), 0.68—0.59 (m， 12H)
FABMS m/z 1081 (M+H) + calcd for C5。H76N2014S3Si2 = 1080
実施例 1 3 1 化合物 1 3 7の合成
実施例 7 7に準じ、 実施例 1 3 0で得られる化合物 1 3 6 (41 mg, 0.091 mmol ) 、 テトラヒ ドロフラン （4.1 mL) 、 酢酸 (0.0086 mL, 0.15 mmol) および 1.0 N テト ラブチルアンモ -ゥムフルオリ ドゾテトラヒ ドロフラン溶液 （0.15 mL, 0.15 mmol) から化合物 1 3 7 (12 mg, 収率 37 %) を得た。 なお化合物 1 3 7は N R より 約 2:2:1:1のジァステレオマー混合物であった。 MR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm ； 9.56 (ddd, J = 16.6, 11.7， 0.7 Hz) and 9.55 (ddd, J = 16.6, 11.7, 0.7 Hz) and 9.37 (ddd, J = 16.6， 11.7, 0.7 Hz) and 9.36 (ddd, J = 16.6， 11.7, 0.7 Hz) (total 1H) , 7.41 (s) and 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H), 6.63 (d, J = 11.7 Hz) and 6.61 (d, J = 11.7 Hz) (total 1H), 6.36 (dd, J = 11.7， 11.7 Hz) and 6.34 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz) (total 1H), 6.04 (d, J = 16.6 Hz) and 6.00 (d, J = 16.6 Hz) (total 1H)， 5.82 (dd, J = 10.5， 0.7 Hz) and 5.78 (dd, J = 10.5, 0.7 Hz) (total 1H) , δ.57 (m, 1H) , 5.52 (br s) and 4.99 (br s) (total 1H), 4.97 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 9.3, 1.0 Hz) and 4.74 (dd, J = 9.3, 1.0 Hz) (total 1H) , 4.71 (m) and 4.53 (m) (total 1H) , 4.62 (d, J = 13.9 Hz) and 4.49 (d, J = 13.9 Hz) and 4.48 (d, J = 13.9 Hz) and 4.47 (d, J = 13.9 Hz) and 4.32 (d, J = 13.9 Hz) (total 2H) , 4.04 (d, J = 17.6 Hz) and 4.03 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H) , 3.96 (d, J = 15.3 Hz) and 3.91 (d, J = 15.3 Hz) and 3.84 (d, J = 15.3 Hz) and 3.77 (d， J = 15.3 Hz) (total 2H) , 3.90-3.57 (m, 2H) , 3.53-3.40 (m， 2H)， 3.20 (m) and 2.98 (m) (total 1H), 2.33 (d, J = 17.6 Hz, 1H)， 2.32 (m, 4H)， 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.88 (d, J = 6.6 Hz) (total 3H)， 1.74-1.58 (m, 8H), 1.79 (d, J = 0.9 Hz) and 1.74 (d, J = 0.9 Hz) (total 3H) , 1.69 (m， 3H) ， 1.35 (d, J = 6.1 Hz) and 1.31 (d， J = 6.1 Hz) (total 3H)
FABMS m/z 853 (M+H) + calcd for C3
Figure imgf000159_0001
852
実施例 1 3 2 化合物 1 3 8の合成
参考例 3 7で得られる化合物 S 3 7 (1. δδ g, δ.04 mmol) および DC107 (251 mg, 0.492 匪 ol) のァセ トン （ mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （830 mg, δ.00 mmol) および炭酸カリゥム （348 mg, 2.52 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °C で 11 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 シリカゲルクロマト グラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル= 1 0 0/ 1〜 5 0/ 1で溶出） で精製し、 化合物 1 3 8 (291 mg, 収率 76 %) を得た c
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm ； 8.46 (dd, J = 11.6, 16.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71 (br d, J = ca. 10 Hz, 1H) , 5.69 (br s， 1H), 5. 1 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.40 (s， 2H) , 4.94 (br d， J = 8.6 Hz, 1H)， 4.0-3.8 (2H, overlapped with other peaks), 3.89 (d， J = 12. δ Hz, 2H)， 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 3.33 (m, 2H), 2.5-1.6 (m, 9H)， 2.01 (d， J二 6.9 Hz, 3H)， 1.76 (d, J = 1.3 Hz, 3H) , 1.73 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) , 1. 1 (s， 3H)， 0.98 (s， 3H)
FABMS m/z 782 (M+H) calcd for C35H TNSOJ x S3 = 781
実施例 1 3 3 化合物 1 3 9の合成
実施例 1 3 2で得られる化合物 1 3 8 (213 mg, 0.273 mmol) を THF (18 mL ) に溶解し、 塩酸 （1 M, 18 mL) を加え 25 °Cにて 2.5 時間攪拌した。 反応混合物に 通常の後処理を施した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ —ル = 1 0 0/ 1〜 9 6Z4で溶出） および分取用 HPLC (0DS、 ァセトニトリルノ 水 = 3 0/ 7 0 ) で精製し、 化合物 1 3 9 (11 mg, 収率 5.3 %) を得た。
1 H醒 R (CDC13 , 270 MHz) δ ppm ； 8.44 (dd， J = 11.2, 16.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.13 (m, 1H), 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.24 (t， J = 11.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.70 (br d， J = 8.8 Hz, 1H) , 5.66 (br s， 1H) , 5.43 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40 (s， 2H) , 4.96 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H) , 3.94 (br d， J = 3.6 Hz, 1H)， 3.93 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.72 (m， 4H) , 3.54 (br s, 2H) , 3.30 (m, 2H)， 2.4-1.7 (m, 8H) , 2.31 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.76 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H)
FABMS m/z 742 (腿） calcd for C32H4
Figure imgf000160_0001
S3 = 741
実施例 1 3 4 化合物 1 4 0の合成
参考例 3 8で得られる化合物 S · 3 8 (852 mg, 2.09 mmol) および DCIO (107 mg, 0.210 mmol) のアセ トン （5.0 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （348 mg， 2.10 mmol) および炭酸カリウム （ 5 mg, 1.05匪 ol) を加え、 得られた懸濁液を 25 ¾ で 13.5 時間攪拌した 3 反応混合物に通常の後処理を施した後、 シリカゲルクロマ トグラフィ一 （クロロホルム/メタノ一ル= 1 0 0 / 1〜 5 0 / 1で溶出） で精製 し、 化合物 1 4 0 (185 mg, 収率約 100 %) を得た = XH NMR (CDCls, 270 MHz) ό ppm； 8.4δ (dd, J = 11.6, 16. δ Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.23 (m， 1H), 6.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.23 (t， J = 11.6 Hz, 1H) , 6.17 (d, J 二 16.5 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = ca. 8 Hz, 1H) , 5.51 (br s， 1H)， δ.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H) , 4.95 (dd, J = 3.6, 8.9 Hz, 1H)， 4. δδ (s， 1H), 4.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 4.11 (s， 2H) , 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.80 (br d， J = 3.6 Hz, 1H), 3.5-3.2 (m, 2H) , 2.5—1.6 (m, 8H) , 2.28 (d, J 二 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (s, 6H) , 1.43 (s， 6H) , 1.29 (s, 6H)
FABMS m/z 882 (M+H) calcd for C39H5 ι 3θ! 4S3 = 881
実施例 1 3 5 化合物 1 4 1の合成
実施例 1 3 4で得られる化合物 1 4 0 (185 mg, 0.210 mmol) を THF (22 mL ) に溶解し、 塩酸 （1 M， 22 mL) を加え、 25 °Cにて 2 時間攪拌した。 反応混合物に 通常の後処理を施した後、 分取用 HPLC (0DS、 ァセトニトリル/水 = 3 0 Z 7 0〜 4 0/6 0で溶出） で精製し、 化合物 1 4 1 (77 mg, 収率 43 %) を得た- 丽!^ (CDC13, 270 MHz) δ ppm； 8.48 (dd, J = 11.2， 16.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.14 (m, 1H), 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H)， 6.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 5.72 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H) , 5.50 (br s， 1H) , 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H) , 4.97 (dd, J = 3.8, 8.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 4.55 (s, 1H)， 4.43 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 3.0， 8.8 Hz, 1H), 4.00 (m， 2H), 3.96 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 3.89 (d， J = 3.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H) , 2.84 (m， 1H), 2.5—1.5 (m, 8H) , 2.29 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.75 (d， J = 1.0 Hz, 3H), 1.72 (s， 3H) , 1.55 (s， 3H) , 1.46 (s, 3H)
FABMS m/z 842 (M+H) + calcd for C 3014S3 = 841
実施例 1 3 6 化合物 1 4 2の合成
参考例 3 9で得られる化合物 S · 3 9 (240 mg, 0.588 mmol) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のアセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （170 mg, 1.02 mmol) および炭酸カリウム （70 mg, 0.51 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 CC で U 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフ ィ一 （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノール == 20Z 1で展開） で精製し、 化合 物 1 4 2 (57 mg, 収率約 65 %) を得た。
1 H N R (CDC1 ， 270 MHz) δ ppm ； 8.45 (dd， J = 11.4, 16.6 Hz, 1H)， 7.35 (s, 1H) , 6.61 (br s, 1H), 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ,
5.54 (br s, 1H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.39 (s， 2H) , 4.95 (dd, J = 3.8， 8.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H) , 4.35 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 4.27 (s， 1H) , 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H)， 3.5—3.1 (m, 2H) , 2.5-1.5 (m, 8H) , 2.28 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.76 (s, 6H) , 1.51 (s， 3H)， 1.39 (s, 3H), 1.34 (s， 3H) , 1.32 (s， 3H)
FABMS m/z 882 (M+H) + calcd for C33H5
Figure imgf000162_0001
4S3 = 881
実施例 1 3 7 化合物 1 4 3の合成
参考例 4 0で得られる化合物 S · 4 0 (1.54 g, 4.80mmol) および DC107 (249 mg, 0.488 mmol) のァセ トン （13 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （830 mg, 5.00 mmol) および炭酸カリウム （347 mg, 2.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 CC で 17.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 シリカゲルクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール = 5 0/ 1〜 3 0/ 1で溶出） および分 取用 HPLC (ァセトニトリル Z水 = 3 5/6 5で溶出） で精製し、 化合物 1 4 3 (57 mg, 収率 15 %) を得た c
XH NMR (CDC13, 270 MHz) ό ppm ； a mixture of two diastereomers, approx. 5:4) 8.45 (dd, J = 11.4, 15.8 Hz, 1H) , 7.75 (br d, J = 7.9 Hz) and 7. 1 (br d, J = 7.4 Hz) (total 1H), 7.36 (s， 1H), 7.01 (br s， 1H) , 6.59 (d, J - 11.4 Hz, 1H),
6.23 (t， J = 1.4 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.87 (br s) and 5.74 (br s) (total 1H), 5.69 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H) , 5.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.38 (s, 2H), 4.96 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 4.27 (m) and 4.19 (m) (total 1H), 4.04 (br s， 1H) , 3.92 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.74 (s) and 3.73 (s) (total 3H)， 2.6-1.6 (m, 13H), 2.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 1.69 (s) and 1.67 (s) (total 3H)
FABMS m/z 795 (Μ+ΗΓ calcd for C34H 2 0Χ 2S3 = 794
実施例 1 3 8 化合物 1 44の合成
4— (L—ピログルタミルァミノ） 酪酸クロロメチル （参考例 4 1で得られる化合 物 S · 4 1 ) (260 mg， 0.99 mmol) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のァセ トン (2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （171 mg, 1.03 匪 ol) および炭酸カリ ゥム （70 mg, 0.51 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 で 16.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマ トグラフィー （シリカゲル、 ク ロロホルム Zメタノール = 9Z1で展開） および分取用 HPLC (0DS、 ァセトニトリ ル 水= 30/70〜 3 5Z6 5で溶出）で精製し、ィヒ合物 1 44 (16 mg, 収率 21%) を得た。
'Η NMR (CDC13， 270 MHz) δ ppm； (major peaks) 8.57 (dd, J = 11.1， 16.3 Hz, 1H)， 7.33 (s, 1H), 7.13 (m, 1H)， 6.86 (br s, 1H)， 6.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), δ.72 (br d， J = 8.8 Hz, 1H) , 5.44 (q, J 二 6.9 Hz, 1H) , 5.33 (s， 2H)， 4.96 (br d, J = 8.8 Hz, 1H)， 4.22 (m, 1H), 4.18 (br s， 1H), 3.96 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 3.5—3.1 (m, 2H) , 2.6—1.4 (m, 13H), 1.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.76 (s， 6H)
FABMS m/z 737 (M+H) + calcd for C32H4。^(^。S3 = 736
実施例 1 3 9 化合物 1 4 5の合成
4- (2—ォキソピロリジニル） 酪酸クロロメチル （参考例 4 2で得られる化合物 S · 42 ) (2.19 g, 10.0 mmol) および DC107 (510 mg, 1.00 mmol) のアセ トン (25 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （1.66 g， 10.0 mmol) および炭酸カリ ゥム （690 mg, 5.0 隨 ol) を加え、 得られた懸濁液を 25 ¾で 18 時間攪拌したつ 反応混合物に通常の後処理を施した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム /メタノール = 1 00ノ 1〜 50/ 1で溶出） および分取用 HPLC (0DS、 ァセ トニ トリル/水 = 30/70〜40Z60で溶出）で精製し、 化合物 1 45 (92 mg, 収率 13 %) を得た。
:H NMR (CDCI3, 270 MHz) δ ppm ； 8.4δ (dd, J =11.2， 16.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H) , 5.70 (br d， J = 8.9 Hz, 1H), 5.40 (s， 2H) , 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4.95 (br d， J = 8.9 Hz, 1H)， 3.93 (br s, 1H)， 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.39 (m， 2H) , 3.29 (m, 2H) , 2.4—1.7 (m， 12H), 2.30 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 3H) , 1.76 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.72 (s， 3H) FABMS m/z 694 (M+H) + calcd for C31H39N309S3 = 693
実施例 1 4 0 化合物 1 4 6の合成
2—ォキサ一 4一 （2—ォキソピロリジニル） 酪酸クロロメチル （参考例 4 3で 得 られる化合物 S · 4 3 ) (225 mg, 1.02 mmol) および DC107 (55 mg, 0.11 mmol) のアセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （166 mg， 1.00 mmol) およ び炭酸カリゥム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 で U 時間 攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （シリ 力ゲル、 クロ口ホルム/メタノール = 20/ 1で溶出） で精製し、 化合物 1 4 6 (20 mg, 収率 27 %) を得た。
:H NMR (CDCI3, 270 MHz) δ ppm ； 8.46 (dd, J = 11.2, 16.5 Hz, 1H)， 7.35 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H)， 6.23 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 6.17 (d， J = 16. δ Hz, 1H), 5.93 (br s， 1H)， 5.71 (br d， J = 8.6 Hz, 1H) , 5.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.42 (d， J = 11.2 Hz, 1H) , 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 4.4-4.2 (m, 2H), 3.91 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 3.7—3.4 (m， 5H〉， 2.5—1.7 (m, 8H) , 2.31 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.01 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.76 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.72 (s, 3H)
FABMS m/z 696 (M+H) + calcd for C30H3 。 0S3 = 695
実施例 1 4 1 化合物 1 4 7の合成
3， 6， 9， 12—テトラォキサトリデカン酸クロロメチル （参考例 4 4で得られる化合 物 S · 4 4) (1.62 g, 6.00 mmol) および DC107 (306 mg, 0.60 mmol) のァセト ン （15 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （996 mg, 6.00 mmol) および炭酸力 リウム （414 mg, 3.00 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °Cで 25.5 時間攪拌し た。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ 口ホルム/メタノール = 1 0 0/：!〜 2 5/ 1で溶出） および分取用 HPLC (0DS、 ァセ トニトリル/水 = 3 0/7 0〜 3 5/6 5で溶出） で精製し、化合物 1 4 7 (66 mg, 収率 15 %) を得た c
'Η NMR (CDCls, 270 MHz) δ ppm ； 8.49 (dd， J = 11.2, 16. δ Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H), 6.60 (d， J = 11.6 Hz, 1H)， 6.23 (t， J = 11.4 Hz, 1H) , 6.16 (d， J = 16. δ Hz, 1H), 5.72 (br d， J = 8.6 Hz, 1H)， 5.58 (br s， 1H) , 5.45 (s， 2H) , 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4.95 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 4.15 (s， 2H)， 3.92 (br s, 1H)， 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.7—3.5 (m， 12H), 3.38 (s, 3H) , 2.4—1.7 (m, 4H) , 2.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.75 (d， J = 1.0 Hz, 3H) , 1.73 (s, 3H)
FABMS m z 745 (Μ+ΗΓ calcd for C32H4 2S3 二 744
実施例 1 4 2 化合物 1 4 8の合成
2,5,8-トリオキサノナン酸クロロメチル（参考例 4 5で得られる化合物 S .4 5) (1.06 g， 5.00 mmol) および DC107 (255 mg, 0.500 mmol) のァセ トン （13 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリゥム （830 mg， 5. OOmmol) および炭酸カリゥム （345 mg， 2.5 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °Cで 16.5 時間攪拌した。 反応混合物に 通常の後処理を施し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタ ノール = 1 0 OZl ~5 0/ 1で溶出） および分取用 HPLC (0DS、 ァセトニトリル /水 = 4 5/5 5で溶出） で精製し、 化合物 1 4 8 (64 mg, 収率 20 %) を得た。 lU NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm ； 8.49 (dd, J = 11. δ, 16.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H)， 6.59 (d， J = 11.9 Hz, 1H)， 6.24 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.74 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H)， 5.60 (br s, 1H)， 5.44 (s， 2H)， 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.95 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H)， 4.31 (m, 2H) , 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H) , 3.54 (m， 2H) , 3.62 (m， 2H) , 3.71 (m， 2H)， 3.37 (s, 3H) , 2.4-1.6 (m, 4Η)， 2.30 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.77 (s， 3H), 1.75 (d， J = 1.3 Hz, 3H)
FABMS m/z 687 (Μ+ΗΓ calcd for C29H3 。 ！ S3 = 686
実施例 1 4 3 化合物 1 4 9の合成
2， 5, 8， 11ーテトラォキサドデカン酸クロロメチル （参考例 4 6で得られる化合物 S · 4 6 ) (257 mg, l.OOmmol) および DC107 (51 mg, 0. lOmmol) のアセ トン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （166mg， 1.00画 ol) および炭酸カリウム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 で 15 時間攪拌した。 反応混合物 に通常の後処理を施した後、 薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム /メタノール = 2 0/ 1で展開） で精製し、 化合物 1 4 9 (29 mg, 収率 39 %) を 得た。
'H NMR (CDCls, 270 MHz) δ ppm ； 8.50 (dd, J = 11.6， 16.7 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 6.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H) ， 6.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73 (br d, J = 8.9 Hz, 1H)， 5.61 (br s， 1H)， 5.44 (s， 2H)， 5. 2 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 2.6, 8.0 Hz, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.83 (br d, J = 3.3 Hz, 1H)， 3.8-3.5 (m, 10H), 3.38 (s, 3H) , 2.4- 1.5 (m, 4H), 2.30 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.76 (s, 3H) , 1.75 (s， 3H)
FABMS m/z 731 (M+H) + calcd for C3 iH42N20, 2S3 ： 730
実施例 1 4 4 化合物 1 5 0の合成
10— （4—メ トキシフエニル） 一 3, 6,9—トリオキサデカン酸クロロメチル （参考 例 4 7で得られる化合物 S · 4 7) (3.32 g, 10.0 mmol) および DC107 (512 mg, 1.00 隱 ol) のアセトン （25 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （1.69 g, 10.0 mmol) および炭酸カリゥム （690 mg， δ.00 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 で 26.5 時間攪袢した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 シリカゲルクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム/メタノ一ル = 1 0 0/ 1で溶出） および分取用 HPLC (0DS、 ァセ 卜二トリル/水 = 4 5/ 5 5で溶出） で精製し、 化合物 1 5 0 (288 mg, 収率 6 %) を得た =
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm； 8.46 (dd， J = 11.4， 16.3 Hz, 1H) , 7.35 (s， 1H)， 7.26 (m, 2H), 6.87 (m, 2H)， 6.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H)， 6.23 (t， J = 11.9 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 5.73 (br d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.53 (br s, 1H) , 5.45 (s， 2H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 4.95 (dd， J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H)， 4.15 (s， 2H), 3.88 (d， J = 17.8 Hz, 1H) , 3.8—3.5 (m, 9H) , 3.80 (s, 3H), 2.4-1.6 (m， 4H) , 2.26 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.77 (s, 3H)， 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
FABMS m/z 807 (M+H) + calcd for C37H4
Figure imgf000167_0001
2S3 = 806
実施例 1 4 5 化合物 1 5 1の合成
実施例 1 4 4で得られる化合物 1 5 0 (10mg, 0.012 mmol) をクロ口ホルム （1.0 mL) および水 （50 μ L) に溶解し、 DDQ (3.8 mg) を加え 25 で 2.5 時間攪拌し た。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 薄層クロマ トグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム一メタノール = 9Z 1で展開） で精製し、 化合物 1 5 1 (6.9 mg, 収 率 84 %) を得た。
!H NMR (CDC13, 270 MHz) ό ppm； (major peaks) 8.46 (dd， J = 11.2， 16. δ Hz, 1H), 7.36 (s, 1H)， 6.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 11.4 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 16. δ Hz, 1H) , 5.72 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H) , 5.58 (br s, 1H)， 5.46 (s, 2H)， 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.95 (br d, J = ca. 9 Hz, 1H)， 4. 15 (s， 2H) , 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.86 (br s， 1H) , 3.8—3.6 (m， 6H) , 3.60 (m， 2H) , 2.4- 1.7 (m， 4H), 2.29 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (s， 6H) FABMS m/z 687 (M+H) ^ calcd for C29H3 δ ,Ο: ! S3 = 686
実施例 1 4 6 化合物 1 5 2および化合物 1 5 3の合成
実施例 1 2 6で得られる化合物 1 3 2 (150 mg, 0.19 mmol) を分取用 HPLC (0DS、 ァセ トニトリル /水二 2 5/ 7 5 ) で精製し、 化合物 1 5 2 (51 mg, 収率 34 %) および化合物 1 5 3 (14 mg, 収率 9 %) を得た。
化合物 1 5 2 'Η NMR (CD30D， 400 MHz) δ ppm ； 9.09 (dd, J ： 16.3, 11. Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H), 6.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H)， 6.33 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 5.54 (q， J = 6.6 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 4.87 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 4.39 (d， J = 13.9 Hz, 1H), 4.02 (d， J = 17.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.3 Hz, 1H)， 3.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 3.82-3.48 (m, 4H) , 3.25 (dd, J = 9.4, 9.4 Hz, 1H)， 2.49 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 2.32—2.06 (m, 4H) , 1.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H)
FABMS m/z 785 (M+H) + calcd for C33H4
Figure imgf000168_0001
784
化合物 1 5 3
'Η NMR (CDgOD, 400 MHz) δ ppm ； 9.06 (dd, J = 16.1, 11. Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H), 6.70 (d， J = 11.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 1H), 6.03 (d， J = 16.1 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.53 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 4.88 (d, J = 8.8 Hz, ), 4.66 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H) , 4.64 (d， J = 13.9 Hz, 1H)， 4.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.90—3.17 (m, 7H)， 3.72 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.50 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 2.35-2.18 (m, 4H) , 2.11 (m, 2H) , 1.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H)， 1.50 (s, 3H)
FABMS m/z 807 (M+Na) + calcd for C33H4 οΝ2Οχ 4 S3 = 784
実施例 1 4 7 化合物 1 5 4および化合物 1 5 5の合成
実施例 1 2 9で得られる化合物 1 3 5 (160 mg, 0.17匪 ol) をメタノール （16 mL) に溶解し、 1.0 N 塩酸 （1, 6 mL, 1.6 mmol) を加え、 0 。Cで 20 分間攪拌した。 通常の後処理後、 薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール = 1 0/ 1 で展開） で精製し、 目的物を含む粗生成物 （120 mg) を得た。 これを分取用 HPLC (0DS、 ァセトニトリルノ水 = 3 0/ 7 0 ) で精製し、 化合物 1 5 4 (21 mg, 収率 21 %) および化合物 1 5 5 (48 mg, 収率 40 %) を得た。
化合物 1 5 4
NMR (CD30D, 400 MHz) δ ppm ； 9.03 (dd, J = 16.6, 11.8 Hz, 1H) , 7.66 (s， 1H), 6.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H)， 6.32 (dd, J = 11.8, 11.8 Hz, 1H)， 6.02 (dd， J = 6.4 Hz, 0.5 Hz, 1H)， 5.74 (d， J = 8.8 Hz, 1H), δ.54 (q, J = 6.6 Hz , 1H), 4.87 (d， J = 8.8 Hz, 1H) , 4.64 (dd, J = 9.3 Hz, 2.2Hz, 1H)， 4.63 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 4.47 (d， J = 13.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H)， 3.68-3.46 (m， 4H) , 2.92
(dd, J = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 1H) , 2.50 (d， J = 17.8 Hz, 1H)， 2.36—2.10 (m, 4H) , 1.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.72 (s, 3H) , 1.49 (s， 3H) , 1.30 (d, J = 8.1 Hz, 3H) FABMS m/z 769 (Μ+ΗΓ calcd for C33H4 3S3 = 768
化合物 1 5 5
'Η NMR (CD30D, 400 MHz) δ ppm ； 8.99 (dd, J = 16.3, 11. Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H), 6.69 (d， J = 11.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 11.4， 11. Hz, 1H)， 6.02 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.74 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.88 (d， J = 8.8 Hz, 1H) , 4.92 (d， J = 3.1 Hz, 1H)， 4.42 (d， J = 13.9 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.79-3.47 (m， 4H) , 2.95 (dd, J = 9.3 Hz, 9.3 Hz, 1H)， 2.50 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.35-2.18 (m, 4H) , 1.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.73 (s， 3H) , 1.50 (s， 3H)， 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
FABMS m/z 769 (Μ+ΗΓ calcd for C33H4 '20 3S3 = 768
実施例 1 4 8 化合物 1 5 6および化合物 1 5 7の合成
実施例 8 0で得られる化合物 8 6 (190 mg, 0.30 mmol) をジクロロメタン （l9mL) に溶解し、 N， N-ジメチルグリシン （47 mg, 0.45 mmol) 、 塩酸 '卜ェチル- 3_(3 -ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミ ド （93 mg, 0.48 mmol) および 4 -ジメチルアミ ノビリジン （3.7 mg, 0.030 mmol) を加え、 40 。じで 30 分間攪拌した。 通常の後処 理後、 薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム/アセ トン = 1 / 1で展開） で精製 し、 化合物 1 5 6を含む粗生成物 （80 mg) および化合物 1 5 7 (59 mg, 収率 24%) を得た。 化合物 1 5 6を含む粗生成物を分取用 HPLC (0DS、 ァセトニトリル/ 0. 1% トリ フルォロ酢酸水二 3 5/6 5) で精製し、 化合物 1 5 6 (37 mg, 収率 17 %) を得た。
化合物 1 5 6
'Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ppm ； 8.46 (ddd, J = 16, 6， 11.2, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s， 1H), 6.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H)， 6.23 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 6.18 (d， J = 16.3 Hz, 1H)， 5.74 (d, J = 8. δ Hz, 1H)， δ.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.03 (d， J = 14.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8. δ Hz, 1H) , 3.95 (d， J = 15.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 18.3 Hz, 1H) , 3.21 (s, 2H), 2.85 (s， 3H) , 2.84 (s， 3H) , 2.25 (m, 1H)， 2.41-2. 18 (m， 4H)， 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.76 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H)
FABMS m/z 724 (M+H)— calcd for C3
Figure imgf000170_0001
723
化合物 1 5 7
NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ppm ； 9.16 (ddd, J = 16.3, 11.5， 0.7 Hz, 1H) , 7.46 (s， 1H), 6.62 (d， J = 11. δ Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 11.5， 11. δ Hz, 1H) , 6.03 (d， J = 16.3 Hz, 1H) , 5.78 (m, 1H) , 5.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 5.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5, 05 (d， J = 14.2 Hz, 1H)， 4.97 (d， J = 14.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 3.96 (d， J = 15.4 Hz, 1H)， 3.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.44—2.30 (m, 4H), 2.41 (s, 2H)， 2.40 (m， 1H)， 2.37 (s， 12H), 2.23 (s, 2H) , 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.79 (s， 3H), 1.70 (s， 3H)
FABMS m/'z 809 (M+H) + calcd for C35H44Ν4θ! 2S3= 808
実施例 1 4 9 化合物 1 5 8の合成
実施例 1 4 8で得られる化合物 1 5 6 (37 mg, 0.051 mmol) を酢酸ェチル （3.7 mL) に溶解し、 4· ON塩化水素/酢酸ェチル （13 mL, 0.45 mmol) を加え、 0 で 10 分 間攪拌した： 析出物を濾別し化合物 1 5 8 (22 mg, 収率 57 %) を得た：
NMR (D. S0-d6, 400 MHz) ό ppm ； 10.13 (br s， 1H) , 9.09 (dd, J = 16.
6, 11.3 Hz, 1H)， 7.11 (s, 1H) , 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 11.3， 11.3 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 16.6 Hz, 1H), 5.69 (br s， 1H)， 5.64 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 5.53 (q, J二 6· 7 Hz, 1H)， 0.22 (d, J = 14.0 Hz, 2H)， 5.12 (d， J = 14.0 Hz, 2H) , 4.68 (dd， J = 8.8, 0. δ Hz, 1H) , 3.93 (s， 2H) , 3.82 (m, 1H)， 2.80 (s, 6H)， 2.62 (d, J = 18.0 Hz, 1H) , 2.30-2.03 (m, 4H) , 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 1.49 (s， 3H)
FABMS m/z 724 (M+H) * calcd for C3 T ^C^ 3C31H37N3011S3 = 723
実施例 1 5 0 化合物 1 5 9の合成
実施例 8 6で得られる化合物 9 2 (88 mg, 0. 11 mmol) を酢酸ヱチル （13 mL ) に溶角 ¥し、 4. ON塩化水素/酢酸ェチル （27 mL, 0. 11 mmol) を加え、 0 CCで 10 分 間攪拌した- 析出物を濾別し化合物 1 5 9 (33 mg, 収率 36 %) を得た- なお化合 物 1 5 9は1 H MRより約 1： 1のジァステレオマ一混合物であった：
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) ό ppm ； 9.57 (ddd, J = 16.9, 11.5, 0.8 Hz) an d 9.37 (ddd, J = 16.9， 11.5, 0.8 Hz) (total 1H) , 7.40 (s) and 7.39 (s) (total 1H), 6.61 (d, J = 11.5 Hz) and 6.59 (d， J = 11. 5 Hz) (total 1H)， 6.37 (ddd, J = 11.5, 11.5， 0.5 Hz) and 6.34 (ddd, J = 11. 5， 11.5， 0. δ Hz) (total 1H)， 6.04 (dd, J = 16.9, 0.7 Hz) and 6.03 (d， J = 16.9 Hz) (total 1H)， 5.82 (dd, J = 9.5, 0.8 Hz) and 5.80 (dd, J = 9.5, 0.8 Hz) (total 1H), 5.60 (br s, 1H) , 5.56 (m, 1H) , 5. 13 (s， 2H) , 5.03 (dd, J = 9. δ, 1.2 Hz) and 4.74 (dd, J = 9.5, 1.2 Hz) (total 1H) , 4.71 (m) and 4.57 (m) (total 1H)， 4, 07 (d, J = 17.6 Hz) and 4.06 (d， J = 17.6 Hz) (total 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.90 (m, 2H) , 3.75 (m) and 3.50 (m) (total 2H), 2.94 (m, 2H) , 2.52-2.28 (m， 4H)， 2.33 (d, J = 17.6 Hz) and 2.32 (d, J = 17.6 Hz) (total 1H) , 1.94 (d, J = 6.6 Hz) and 1.88 (d， J = 6.6 Hz) (total 3H), 1.77 (d， J二 1.0 Hz) and 1.75 (d, J = 1.0 Hz) (total 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.50 (m, 4H)， 1. 13 (s) and 1. 12 (s) (total 6H)
FABMS m/z 808 (M+H) + calcd for C3 5H4 sNgOj 2S3 = 807
実施例 1 5 1 化合物 1 6 0の合成
実施例 1 4 8で得られる化合物 1 5 7 (59 mg, 0.065 mmol) を酢酸ェチル （5.9 mL) に溶解し、 4.0N塩化水素/酢酸ェチル （37 mL, 0. 15 mmol) を加え、 0 =Cで 10 分 間攪拌した。 析出物を濾別し化合物 1 6 0 (54 mg, 収率 82 %) を得た- 腿 R (DMS0-d6, 400 MHz) ό ppm ； 10.24 (br s， 2H)， 8.82 (dd， J = 16.
4, 11.5 Hz, 1H)， 7.20 (s, 1H), 6.81 (d， J = 11.7 Hz, 1H) , 6.38 (dd, J = 11.7， 11.7 Hz, 1H), 6.13 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 9. δ Hz, 1H), 5,64 (m, 1H)， 5.63 (m， 1H), 5.24 (d, J = 14.2 Hz, 2H) , 5.14 (d, J = 14.2 Hz, 2H) , 4.21 (s， 2H), 3.94 (s， 2H), 3.83 (m, 1H)， 2.83 (s， 12H), 2.50-2.20 (m, 5H) , 1.78 (d, J 二 6.7 Hz, 3H)， 1.72 (s， 3H)， 1.41 (s, 3H)
FABMS m/z 809 (M+H) + calcd for C3 sH^N^O! 2S3 = 808
実施例 1 5 2 化合物 1 6 1の合成
参考例 4 8で得られる化合物 S · 4 8 (366 mg, 1.00 mmol) および DC107 (51 mg, 0.10 mmol) のアセトン （2.5 mL) 溶液に粉末化したヨウ化カリウム （166 mg， 1.00 mmol) および炭酸カリウム （69 mg, 0.50 mmol) を加え、 得られた懸濁液を 25 °C で 15.5 時間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施した後、 残渣を薄層クロマ トグラフィ一 （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノール 2 0/ 1で展開） で精製 し、 化合物 1 6 1 (48 mg, 収率 57 %) を得た。
NMR (CDC13) 270 MHz) δ ppm ； 8.47 (dd, J = 11.2， 16.4 Hz, 1H), 7.7 4 (br d， J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s， 1H) , 6.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H)， 6.23 (t, J = 11.4 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 5.58 (br s， 1H), 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.39 (s， 2H) , 4.95 (br d， J = 8.6 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.0—3.7 (m， 6H) , 3.75 (s， 3H) , 2.5—1.6 (m， 9H) , 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.75 (s, 6H) , 1.47 (s, 6H) , 0.98 (s， 3H)
FABMS m/z 840 (M+H) + calcd for C37H4 sNsC^ 3S3 = 839
実施例 1 5 3 化合物 1 6 2の合成
実施例 1 5 2で得られる化合物 1 6 1 (25 mg, 0.030 mmol) をメタノール （10 mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （0.50 mL) を加え室温にて 2 時間攪拌した = 反応混 合物に通常の後処理を施した後、 残渣を薄層クロマ トグラフィー （シリカゲル、 ク ロロホルム Zメタノール = 2 0/ 1で展開） で精製し、 化合物 1 6 2 (16 mg, 収率 68 %) を得た。 NMR (CDC , 270 MHz) ό ppm ； 8.48 (dd, J = 11.5, 16.8 Hz, 1H)， 7.61 (br d， J二 7.6 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H), 6.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H)， 6.24 (t， J = 11.8 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 16. δ Hz, 1H), 5.71 (br d, J = 8.6 Hz, 1H)， 5.68 (br s, 1H), δ.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40 (s， 2H) , 4.96 (br d， J =8.6 Hz, 1H) , 4.60 (m， 1H), 3.96 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.8—3.5 (m， 6H) , 3.75 (s, 3H), 2.5—1.6 (m， 8H) , 2.33 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 3H) , 1.75 (d， J = 1.3 Hz, 3H)， 1.70 (s， 3H) , 1.09 (s, 3H)
FABMS m/z 800 (M+H) * calcd for C34H45Ν3θ! 3S3 = 799
以下に本発明の参考例を示す。 なお参考例中の化合物の構造は第 5表に示す。
第 5表 参考例中の化合物 （1)
Figure imgf000174_0001
第 5表 参考例中の化合物 （2)
Figure imgf000175_0001
第 5表 参者例中の化合物 （3)
Figure imgf000176_0001
第 5表 参考例中の化合物 （4)
Figure imgf000177_0002
Figure imgf000177_0001
以下の参考例中、 カルボン酸からのクロ口メチルエステルの合成は下記の典型的 合成法に準じて行なった。
クロロメチルエステルの典型的合成法
カルボン酸 （20 mmol ) をジクロロメタン （80 mL ) と蒸留水 （80 mL ) の混合 物に溶解し、 重曹 （4.14 g, 30 mmol ) を発泡に注意しながら少量ずつ加える。 さ らにテトラプチルアンモニゥム硫酸水素塩 （678 mg, 2.0 mmol) を加え 25 =Cで攪 拌する。 10 分後、 クロ口スルホン酸ク口ロメチル（3.63 g - 4.95 g, 22 mmol- 30 mmol) を加え、 引き続き 2〜3 時間攪拌する。 反応の進行を TLCで確認した後に通常の後 処理を施し、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 n-へキサン 酢酸ェチル = 2/ 1 - 9/ 1で溶出） で精製することにより無色から淡黄色の油状あるいは白色 結晶状の目的物を得る。
参考例 1 化合物 S · 1の合成
DC107 (71 mg, 0.14 mmol) をジクロロメタン （9.0 mL) に溶角？し、 3， 4-ジヒ ドロ -2H—ピラン （0.164mL， 1.81 mmol ) およびカンファースノレホン酸 (77 mg, 0.33 mmol) を加え、 0 でで 4 時間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（クロ口ホルム/メタノール = 9 9/1で溶出）で精製し化合物 S · 1 (49 mg, 収率 58 %) を得た = なお化合物 S · 1は ^ NMR より、 テトラヒ ドロビラニル基の 不斉炭素による約 5:4のジァステレオマー混合物であった。
IR ( Br) 3400， 3320, 2930, 2850, 1715， 1651， 1612, 1538, 1450, 1373, 1260, 1098， 1025, 970, 890, 867, 808 cm"1
NMR (CDC13> 500 MHz) b ppm; major isomer 9.25 (dd, J = 16.5， 11.6 Hz, 1H), 7.25 (s， 1H)， 6.88 (br d， J = 6.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J 二 11.6, 11.6 Hz, 1H), 6.01 (d， J = 16. δ Hz, 1H) , 5.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 6.7, 6.4 Hz, 1H)， 5.08 (dd, J = 9.7, 1.2 Hz, 1H) , 5.00 (br s, 1H), 4.58 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H) ， 3.50-3.45 (m, 1H)， 3.25 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 2.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 2.35—2.28 (m， 1H), 2.12—2.06 (m， 1H)， 1.95-1. 4 (m, 8H)， 1.88 (s， 3H) , 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.72 (d, J = 1.2 Hz, 3H)； minor isomer 9.04 (dd, J = 16.5， 11.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.86 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.63 (d， J = 11.6 Hz, 1H) , 6.39 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1H), 6.05 (d， J = 16. δ Hz, 1H), 5.87 (d， J = 9.8 Hz, 1H)， 5.27 (dq, J = 6.4， 6.4 Hz, 1H), 4.93 (br s, 1H) , 4.91 (dd, J 二 9.8， 1.2 Hz, 1H)， 4.63 (br s， 1H), 3.72-3.67 (m, 1H)， 3.45—3.39 (m， 1H)， 3.22 (d， J = 14.6 Hz, 1H)， 2.88 (d， J = 14.6 Hz, 1H)， 2.35—2.28 (m, 1H)， 2.14—2.06 (m， 1H)， 1.90 - 1.40 (m, 8H) , 1.90 (s， 3H), 1.72 (d， J = 6.4 Hz, 3H) , 1.72 (s， 3H)
FABMS m/z 595 (M+H) +
HRFABMS calcd for C27H35N207S3 (M+H) + 595.1606, found 595.1606
参考例 2 化合物 S · 2の合成
参考例 1の方法に準じ、 DC107 (50 mg, 0.1 mmol ) 、 5， 6 -ジヒ ドロ-4-メ トキシ - 2H -ピラン （0.056 mL， 0.50 mmol ) およびカンファースルホン酸 （23 mg， 0.1 mmol ) から化合物 S · 2 (30 mg, 収率 49 %) を得た。
IR (KBr) 3420, 3330, 2944, 1726， 1642, 1609, 1529, 1453, 1357, 1306, 1261， 1231, 1142, 1097, 1048, 949, 886, 807, 732 cm"1
XH NMR (CDCls, 400 MHz) ό pm; 9.31 (ddd, J = 16.5， 11.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H), 6.88 (br d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.39 (t, J = 11.5 Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 16. δ Hz, 1H)， 5.95 (br d， J = 9.8 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 6.3， 6. δ Hz, 1H), 5.22 (br s， 1H) , 5.03 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 3.64-3.44 (m, 4H) , 3.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.06 (s， 3H) , 2.86 (d, J = 14.8 Hz, 1H)， 2.35-1.50 (m， 8H) , 1.90 (s, 3H)， 1.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
FABMS m/z 625 (M+H) +
HRFABMS calcd for C28H 208S3 (M+H) T 625.1712, found 625.1738
参考例 3 化合物 S · 3の合成
N_Boc-ァミノ酢酸 （3.20 g, 18.3 mmol ) およびクロロスルホン酸クロロメチル (3.53 g， 21. mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 2.5 時 間の反応の後、 化合物 S · 3 (3.19 g, 収率 78 %) を得た。
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 5.75 (s， 2H) , 5.1 (br s, 1H), 3.99 (d， J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)
参考例 4 化合物 S · 4の合成
N- (メ トキシカルボニル） ァミノ酢酸 （2.33 g, 17.5 mmol ) およびクロロスル ホン酸クロロメチル （3.50 g, 21.2 mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合 成法に準じて 2 時間の反応の後、 化合物 S · 4 (1.06 g, 収率 33 %) を得た c
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 5.75 (S， 2H)， 5.16 (br s, 1H), 4.06 (d， J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)
参考例 5 化合物 S · 5の合成
ァミノ酢酸べンジノレ · P-トノレエンスノレホン酸塩 (3.87 g, 11.5 mmol ) をジクロ ロメタン （23 mL ) およびトリェチルァミン （1.8 mL) に溶解し、 25 で 5 分間 攪拌した。 この中へ 2， 3:4， 6-ジ- 0-イソプロピリデン- 2 -ケト -L-グロン酸一水和物 (3.36 g, 11.5 mmol ) 、 DCC (5.21 g, 25.3 mmol ) のジクロロメタン （17 mL ) 溶液を順次加え、 0〜25 °Cで 17 時間攪拌した。 反応混合物中の不溶物を瀘別後通 常の後処理を行ない、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 酢酸ェチル Zn -へ キサン == 4Z：！〜 7ノ3で溶出） で精製することにより対応する縮合体 （3.08 g, 収率 64 %) を得た。 この縮合体 （2.06 g, 4.89 mmol ) をエタノール （100 mL) に 溶解し、 10%パラジウムノ炭素（50重量 ％含水物， 430 mg)を加え、水素雰囲気下 25 CC にて 1.5 時間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 瀘液を濃縮し対応するカルボン酸 (1.62 g, 収率 100 %) を得た。 このカルボン酸 （1.58 g， 4.77 mmol ) およびク 口ロスノレホン酸クロロメチノレ (906 mg, 5.49 mmol ) 力、らクロロメチルエステノレの 典型的合成法に準じて 2.5 時間の反応の後、 化合物 S · 5 (1.07 g， 収率 59 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.58 (m, 1H) , 5.76 (d， J 二 6.3 Hz, 1H)， 5.73 (d， J 二 6.3 Hz, 1H)， 4.61 (s， 1H), 4.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.2—4.0 (m, 5H)， 1.55 (s, 3H)， 1.54 (s， 3H) , 1.45 (s， 3H) , 1.35 (s， 3H) FAB S m/z 380 (M+H) " calcd for d 5H22N0S 35C1 = 379
参考例 6 化合物 S · 6の合成
3-アミノブロピオン酸べンジル · p-トルエンスルホン酸塩 (10.51 g， 29.9 mmol) をジクロロメタン （60 mL ) およびトリェチルァミン （4.2 raL) に溶解し、 25 。じで δ 分間攪拌した。 この中へ 2, 3:4， 6-ジ- 0-イソプロピリデン- 2-ケト -L-ダロン酸一 水和物 （8.23 g, 28.2 mmol ) 、 塩酸 ' 1 -ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド （8.70 g) のジクロロメタン （30 mL ) 溶液を順次加え、 0〜25 CC で 1週間攪拌した。 反応混合物に通常の後処理を施し、 カラムクロマトグラフィー
(シリカゲル、 4:1 酢酸ェチル /n-へキサン） で精製することにより対応する縮合 体 （3.57 g, 収率 29 %) を得た この縮合体 （3.45 g, 7.92 mmol ) をエタノール
(150 mL) に溶解し、 シクロへキセン （75mL ) および 10% パラジウム/炭素 （50 重量 ％含水物， 3.56 g) を加え、 25 で 4 時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 瀘液を濃縮後の残渣にクロ口ホルム （30 mL ) および 2, 2-ジメ トキシプロパン （10 mL ) 、 カンファースルホン酸 （50 mg ) を加え、 25 で 2.5 時間攪拌した。 この ものを濃縮後、 再度カラムクロマ トグラフィー （シリカゲル、 30:1 クロ口ホルム Z メタノール） で精製し、 対応するカルボン酸 （1.12 g, 収率 41 %) を得た。 この力 ルボン酸（211 mg, 0.613 mmol) およびク口ロスルホン酸ク口ロメチル（138 mg， 0.836 mmol) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 2.5 時間の反応の後、 化 合物 S . 6 (187 mg, 収率 78 %) を得た。
:H匪 R (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.50 (br t, J = ca. 6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H)， 4.56 (s， 1H), 4.33 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 4.18 (m, 1H), 4.10 (m, 2H) , 3.71 (m, 1H), 3.51 (m, 1H) , 2.69 (ΐ, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.53 (s， 6H)， 1.44 (s， 3H)， 1.31 (s, 3H)
EIMS m/z 393 M+ calcd for Cl eH2萬 CI = 393
参考例 7 化合物 S · 7の合成
参考例 5と同様な操作により 3-ァミノプロピオン酸ベンジル · P-トルエンスルホ ン酸塩 （4.23 g, 12.0 mmol ) および 1, 2： 2， 4-ジ -0-イソブロピリデン- D-ガラク ト ピラノースの PDC (ピリジニゥム · ジクロロクロメート） 酸化により得られたカル ボン酸 （3.30g, 12.0 mmol ) 、 トリェチルァミン （1.68mL ) 、 DCC (2.98 g, 14.4 mmol ) から縮合体 （1.98 g， 収率 38 %) を得た。 さらに縮合体全量をエタノール
(100 mL) に溶解し、 10 %パラジウム/炭素 （50重量 ％含水物， 400 mg) を加え、 水素雰囲気下 25 °Cにて 1.5 時間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 瀘液を濃縮し力 ルボン酸 （1.70 g， 定量的） を得た。 このカルボン酸 （1.67 g, 4.84 mmol ) およ びクロロスルホン酸クロロメチル （915 mg, 5.55 mmol ) から 4 時間の反応の後、 化合物 S · 7 (1.36 g, 収率 72 %) を得た。
XH NMR (CDCls, 270 MHz) δ ppm; 6.99 (m, 1H) , 5.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H)， 5.59 (d， J = δ.0 Hz, 1H)， 4.65 (s， 2H)， 4.36 (d， J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 (s， 1H), 3.8-3.4 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H)， 1.51 (s， 3H) , 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)， 1.32 (s， 3H)
参考例 8 化合物 S · 8の合成
Boc-L-Glu(OH) -OBu1 (1.76 g， 5.81 mmol ) およびクロロスルホン酸クロロメチ ル （1.15 g, 6.97 mraol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 2 時 間の反応の後、 化合物 S · 8 (1.86 g, 収率 91 %) を得た。
XH NMR (CDC13> 270 MHz) δ ppm; 5.71 (s, 2H)， 4.21 (m, 1H), 2.48 (m, 2H) , 2.19 (m, 1H), 1.93 (m, 1H)， 1.47 (s， 9H) , 1.44 (s, 9H)
参考例 9 化合物 S · 9の合成
MeOCO -し - Glu(OH)- OMe (2.03 g, 9.28 mmol ) およびクロロスルホン酸クロロメ チル （2.75 g, 16.7 mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 4 時間の反応の後、 化合物 S · 9 (1.52 g, 収率 61 %) を得た c
'Η NMR (CDCls, 270 MHz) δ ppm; 5.72 (d， J = δ.9 Hz, 1H)， 5.68 (d， J = 5.9 Hz, 1H), 5.30 (br d, J = ca. 6 Hz, 1H) , 4.42 (br q, J = ca. 6 Hz, 1 H) , 3.77 (s, 3H)， 3.69 (s, 3H)， 2.50 (m, 2H) , 2.24 (m， 1H)， 2.02 (m， 1H)
参考例 1 0 化合物 S · 1 0の合成
参考例 5に記載の化合物の場合と同様な操作により L- Glu(0CH2Ph)-0me · HC1 (5.08 g, 17.4 mmol ) および 2， 3 : 4， 6-ジ- 0-イ ソプロピリデン- 2-ケ ト- L-グロン 酸一水和物 （5.00 g， 17.1 mmol ) 、 トリェチルァミン （2.42 mL ) 、 DCC (8.96 g, 43.4 mmol ) から縮合体 （6.84 g， 収率 78 %) を得た。 さらに縮合体全量を酢酸ェ チル （300 mL) に溶解し、 10 %パラジウム Z炭素 （50重量 ％含水物， 1.19 g) を加 え、 水素雰囲気下 25 =Cにて 1.5 時間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 瀘液を濃縮 しカルボン酸 （5.93 g, 定量的） を得た。 このカルボン酸 （5.70 g, 13.7 mmol ) およびクロロスルホン酸クロロメチル （2.60 g， 15.8 mmol ) からクロロメチルェ ステルの典型的合成法に準じて 2.5 時間の反応の後、 化合物 S · 1 0 (3.41 g， 収 率 54 %) を得た。
'Η NMR (CDC13) 270 MHz) δ ppm; 7.57 (br d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.65 (d， J = δ.9 Hz, 1H) , 4.67 (m, 1H), 4.59 (s, 1H) , 4.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.18 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 3.77 (s, 3H)， 2.6—1.9 (m, 4H), 1.54 (s， 3H), 1.54 (s， 3H) , 1.45 (s， 3H) , 1.33 (s， 3H)
FABMS m/z 466 (M+H) ― calcd for Ct 9H28Νθ! 0 35C1 = 465
参考例 1 1 化合物 S · 1 1の合成
参考例 5に記載の化合物の場合と同様な操作により し- Glu(0CH2Ph)- Ome · HC1
(2.76 g, 9.58 mmol ) および 1， 2： 2, 4-ジ- 0-イソプロピリデン- D-ガラク トビラノ —スの PDC (ピリジユウム · ジクロロクロメート） 酸化により得られたカルボン酸
(2.63 g, 9.58 mmol ) トリエチノレアミン （1.34 mL ) 、 DCC (2.37 g, 11.5 mmol ) から縮合体 （2.43 g， 収率 50 %) を得た。 さらに縮合体 （1.96 g, 3.87 mmol ) を エタノール （80 mL ) に溶解し、 10 %パラジウム Z炭素 （50重量 ％含水物， 340 mg) を加え、 水素雰囲気下 25 CCにて 1.5 時間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 瀘液を 濃縮しカルボン酸 （1.75 g， 定量的） を得た： このカルボン酸 （1.75 g, 3.87 mmol 相当） およびクロロスルホン酸ク口ロメチル （1.19 g, 7.2 mmol) からクロロメチ ルエステルの典型的合成法に準じて 3 時間の反応の後、 化合物 S · 1 1 (899 mg, 収率 50 %) を得た。
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4. 75 (m, 1H) , 4.66 (m, 2H), 4.37 (d， J = 5.0 Hz, 1H) , 4.30 (s, 1H) , 3.78 (s， H)， 1.9—2.6 (m, 4H)， 1.51 (s， 3H)， 1.42 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H)
FABMS m/z 466 (M+H) calcd for Ci 9H28N010 35C1 = 465
参考例 1 2 化合物 S · 1 2の合成
参考例 5に記載の化合物の場合と同様な操作により L- Glu(0CH2Ph)-0me · HC1 (3.30 g, 11.5 mmol ) および p -ァセ トキシ安息香酸 （2.05 g, 11.4 mmol ) 、 ト リエチルァミン （1.74 mL ) 、 DCC (3.09 g, 15.0 mmol ) から縮合体 （3.59 g, 収率 76 %) を得た。 さらに縮合体全量をエタノール （200 mL) に溶解し、 10 %パラ ジゥム /炭素 （50重量 ％含水物， 794 mg) を加え、 水素雰囲気下 25 :Cにて 1.5 時 間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 濾液を濃縮しカルボン酸 （2.98 g, 定量的） を 得た。 このカルボン酸 （2.57 g, 7.96 mmol ) およびクロロスルホン酸クロロメチ ル （1.43 g, 8.67 mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 4 時 間の反応の後、 化合物 S · 1 2 (2.31 g， 収率 78 %) を得た。
'Η NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.84 (m， 2H) , 7. 19 (m, 2H) , 6.85 (br d, J = 7.3
Hz, 1H)， 5.70 (d, J = 6. 1 Hz, 1H)， 5.66 (d, J = 6. 1 Hz, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 3.80
(s， 3H), 2.5—2.0 (m, 4H)， 2.32 (s, 3H)
FABMS m/z 372 (M+H) calcd for d 6H! 8 07 3 SC1 = 371
参考例 1 3 化合物 S · 1 3の合成
参考例 5に記載の化合物の場合と同様な操作により L- Glu(0CH2Ph)- Ome · HC1 (5.76 g, 20.0 mmol ) および 2，2 -ビス （ヒ ドロキシメチル） プロピオン酸ジイソ プロピリデンァセタ一ル （3.48 g， 20.0 mmol ) 、 トリェチルァミン （3.07 mL ) 、 DCC (7.43 g, 36.0 mmol ) から縮合体 （7. 14 g， 収率 88 %) を得た。 さらに縮合 体全量をエタノール （200 mL) に溶解し、 10 %パラジウム/炭素 （50重量 ％含水物， 1. 13 g) を加え、 水素雰囲気下 25 CCにて 3 時間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 瀘液を濃縮しカルボン酸 （6, 26 g, 定量的） を得た。 このカルボン酸 （5.24 g， 16.5 mmol ) およびク口ロスルホン酸ク口ロメチル （3. 14 g， 19.0 mmol ) からクロロメ JP 7 583
チルエステルの典型的合成法に準じて 4 時間の反応の後、化合物 S . 1 3 (4.42 g, 収率 73 %) を得た =
FABMS m/z 366 (M+H) " calcd for d 5H24N07 35C1 = 365
参考例 1 4 化合物 S · 1 4の合成
3 - （マレオイルァミノ） 酪酸 （700 mg， 3.83 mmol ) およびクロロスルホン酸ク ロロメチル （720 mg, 4.36 mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準 じて 2.5 時間の反応の後、 化合物 S · 1 4 (388 mg, 収率 44 %) を得た：
'Η NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 6.71 (s, 2H) , 5.70 (s， 2H) , 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.97 (m, 2H)
参考例 1 5 化合物 S · 1 5の合成
3- (4-ァセ トキシフエニル） -2- (ァセチルァミノ） プロピオン酸 （2.12 g, 8.02 mmol ) およびク口ロスルホン酸ク口ロメチル （1, 51 g, 9.15 mmol ) からクロロメ チルエステルの典型的合成法に準じて 2.5 時間の反応の後、 化合物 S . 1 5 (1.53 g, 収率 61 %) を得た。
'Η NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.16 (m, 2H) , 7.03 (m， 2H) , 5.89 (br s, 1H) , 5.84 (d， J = 6.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H)， 4.93 (m, 1H) , 3.16 (m， 2H) , 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)
FABMS m/z 314 (M+H) + calcd for Cx 4H! 6N05 35C1 = 313
参考例 1 6 化合物 S · 1 6の合成
4-ァセトキシ安息香酸 （3.60 g， 20.0 mmol ) およびクロロスルホン酸クロロメ チル （3.61 g, 21.9 mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 2 時間の反応の後、 化合物 S · 1 6 (2.70 g, 収率 59 %) を得た =
醒 R (CDC13) 270 MHz) δ ppm; 8.11 (m， 2H) , 7.21 (m, 2H) , 5.95 (s， 2H) , 2.33 (s, 3H)
FABMS m/z 229 (M+H) + calcd for C10H904 35C1 = 228
参考例 1 7 化合物 S · 1 7の合成
3-ァセ トキシ安息香酸 （5.40 g, 30.0 mmol ) およびクロロスルホン酸クロロメ チル （5.42 g， 32.8 mmo) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 2 時 間の反応の後、 化合物 S · 1 7 (5.15 g， 収率 75 %) を得た c
N R (CDC13) 270 MHz) δ ppm; 7.96 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H), 7.50 (m， 1H), 7.36 (m, 1H), 5.95 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H)
FABMS m/z 229 (M+H) ' calcd for C10H904 35C1 = 228
参考例 1 8 化合物 S · 1 8の合成
3- (4-ァセ トキシフエニル） ブロピオン酸 （2.08 g, 10.0 mmol ) およびクロ口 スノレホン酸クロロメチル （1.89 g, 11.5 mmol ) からクロロメチゾレエステゾレの典型 的合成法に準じて 2 時間の反応の後、 化合物 S · 1 8 (1.26 g, 収率 49 %) を得 た。
XH NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.21 (m, 2H)， 5.70 (s， 2H) , 2.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t， J = 7.8 Hz, 2H) , 2.29 (s， 3H)
FABMS m/z 257 (M+H) calcd for C12H1304 35C1 = 256
参考例 1 9 化合物 S · 1 9の合成
3- (4-ァセ トキシフエニル） 酪酸 （3.88 g, 17.5 mmol ) およびクロロスルホン 酸クロロメチル （3.32 g, 20.1 mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法 に準じて 2 時間の反応の後、 化合物 S · 1 9 (1.89 g, 収率 40 %) を得た = XH NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.18 (m, 2H)， 5.69 (s, 2H)， 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2. 1 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.29 (s， 3H) , 1.98 (m， 2H)
FABMS m/z 271 (M+H) + calcd for C13H150,35C1 = 270
参考例 20 化合物 S · 20の合成
3- (メ トキシカルボニルァミノ） 安息香酸 （1.95 g, 10.0 mmol ) およびクロ口 スルホン酸クロロメチル （1.88 g, 11. mmol ) からクロロメチルエステルの典型 的合成法に準じて 2 時間の反応の後、 化合物 S . 2 0 (1.82 g， 収率 75 %) を得 た。
'Η NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 8.02 (m, 1H) , 7.80 (m， 2H) , 7.43 (m, 1H)， 6.78 (br s， 1H)， 5.95 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) 参考例 2 1 化合物 S ' 2 1の合成
3, 6, 9-トリオキサデカン酸 （1.78 g， 10. 1 mraol ) およびクロロスルホン酸クロ ロメチル （1.90 g， 11.5 mmol ) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じ て 2 時間の反応の後、 化合物 S · 2 1 (528 mg, 収率 23 %) を得た。
XH NMR (CDC13) 270 MHz) δ ppm; δ.76 (s， 2Η) , 4.25 (s, 2Η) , 3.39 (s, 3Η) FABMS m/z 227 (M+H) * calcd for C8H1 SC105 = 226
参考例 2 2 化合物 S · 2 2の合成
3, 6, 9, 12, 15, 18- へキサォキサノナデカン酸 （1.36 g， 4.39 mmol ) およびクロ ロスルホン酸クロロメチル (834 mg, δ.05 mmol ) 力 らクロロメチルエステルの典 型的合成法に準じて 3 時間の反応の後、 化合物 S · 2 2 (439 mg, 収率 28 %) を 得た。
'Η NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 5.76 (s, 2H) , 4.25 (s， 2H) , 3.8—3.5 (m， 20 H)， 3.38 (s, 3H)
参考例 2 3 化合物 S · 2 3の合成
4，5_ジブロムメチル -1, 3 -ジォキシレン- 2-オン （4.8 g, 18 mmol) を N，N -ジメチ ルホルムアミ ド （24 mL ) に溶解し、 ギ酸カリウム （1.5 g， 18 mmol) を加え、 25 CC で 20 分間攪拌した = 通常の後処理後、 残渣をメタノール （63 mL ) に溶解し、 70 °C で 30 分間攪拌した： 反応液を濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサ ン /酢酸ェチル = 2ノ1で溶出） で精製し化合物 S . 2 3 (0.75 g, 収率 20 %) を 得た。
NMR (CDCls, 100 MHz) δ ppm; 4.53 (s， 2H) , 4.30 (s， 2H)
参考例 2 4 化合物 S · 2 4の合成
参考例 2 3で得られる化合物 S - 2 3 (1. 1 g, 5.4 mmol ) を N，N -ジメチルホル ムアミ ド （23 mL ) に溶角军し、 クロ口 トリェチルシラン （1.8 mL, 11 mmol ) およ びィミダゾ一ル （1.5 g， 22 mmol) を加え、 0 。じで 20 分間攪拌した。 通常の後処 理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル = 2 0 / 1で溶出） で精製し化合物 S · 2 4 (1.4 g, 収率 79 %) を得た： 'Η MR (CDCI3, 100 MHz) ό ppm; 4.53 (s, 2H) , 4.46 (s， 2H) , 0.99 (m， 9H) , 0.67 (m, 6H)
参考例 2 5 化合物 S · 2 5の合成
参考例 2 3で得られる化合物 S · 2 3 (100 mg, 0.48 mmol ) をクロ口ホルム （3.0 m iL) に溶解し、 ジメ トキシメタン （6.4 mL, 72 mmol ) および五酸化二リン （27 mg, 0.19 mmol) を加え、 40 で 1週間攪拌した： 通常の後処理後、 シリカゲルクロマ トグラフィ一 （n-へキサンノ酢酸ェチル = 2/ 1で溶出） で精製し化合物 S · 2 5 (19 mg, 収率 34 %) を得た。
NMR (CDC , 100 MHz) δ ppm; 4.69 (s, 2H) , 4.41 (s， 2H) , 4.26 (s， 2H) , 3.41 (s， 3H)
参考例 2 6 化合物 S . 2 6の合成
4 -クロロメチル- 5 -メチル -2 -ォキソ -1， 3 -ジォキソレン （52 mg, 0.25 mmol) およ び 3， 4-ジ- 0- tert-ブチルジメチルシリル- 6-デォキシ- L-グルカ一ル （150 mg, 0.49 mmol ) をジクロロメタン （7.7mL) に溶解し、 カンファースルホン酸 （11 mg, 0.049 mmol ) を加え、 0 で 2 時間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグ ラフィー（n-へキサン Z酢酸ェチル二 1 0/ 1で溶出）で精製し化合物 2 6 (llOmg, 収率 77 %) を得た： なお化合物 S · 2 6は NMR より約 2:1のジァステレオマ一 混合物であった c
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; 4.85 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz) and 4.82 (dd, J = 3.7， 1.7 Hz) (total 1H) , 4.57 (d， J = 14.4Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H)， 4.43 (d， J = 14.4 Hz, 1H)， 4.32 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.03-3.13 (m, 3H)， 2.37—2.03 (m, 1H), 1.74-1.53 (m， 1H)， 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 0.90 (s, 18H) , 0.10 (d, J = 2.0 Hz, 12H)
参考例 2 7 化合物 S · 2 7の合成
参考例 2 3で得られる化合物 S · 2 3 (0.16 g, 0.75 mmol ) およびトリ- 0-トリ ェチルシリル- D-グルカール （0.73 g， 1.5 mmol) をジクロロメタン （24 mL ) に溶 解し、 カンファースルホン酸 （0.0；35 g, 0.15 mmol) を加え、 0 で 3· 5 時間攪拌 した： 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル = 1 5/ 1で溶出） で精製し化合物 S · 2 7 (110 mg, 収率 77 %) を得た： なお化 合物 S . 2 7は 蘭 R より約 2:1 のジァステレオマ一混合物であった。
NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 4.87 (d, J = 2.6 Hz) and 4.84 (d, J = 2.6 Hz) (total 1H), 4.42 (d， J二 14.2 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.29 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H)， 4, 05 - 3· 10 (m， 5H)， 2.18-2.03 ( m, 1H), 1.70-1.55 (m， 1H)， 0.96 (m， 27H) , 0.62 (m, 18H)
参考例 2 8 化合物 S ' 2 8の合成
参考例 2 3で得られる化合物 S · 2 3 (100 mg, 0.68 mmol ) を四塩化炭素 （5.0 mL) に溶角 し、 N -ブロモコハク酸イミ ド （120 mg， 0.68 mmol ) および α, α ' ァ ゾビスイソブチル二トリル （5.6 mg, 0.034 mmol) を加え、 80 で 2 時間攪拌し た。 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル = 1 0/ 1で溶出） で精製し化合物 S · 2 8 (44 mg, 収率 29 %) を得た：
'Η NMR (CDC13, 100 MHz) δ ppm; 4.40 (s, 2H) , 4.2δ (s, 2Η)
参考例 2 9 化合物 S ' 2 9の合成
参考例 2 3で得られる化合物 S · 2 3 (0.15 g， 0.72 mmol ) およびトリ- 0 -ァセ チル -D-グルカール （0.394 g, 1.5 mmol ) をジクロロメタン （23 mL ) に溶解し、 カンファースルホン酸 （0.20 g, 0.87 mmol ) を加え、 40 CCで 13 時間攪拌した = 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n -へキサン Z酢酸ェチル == 3/ 2で溶出） で精製し化合物 S · 2 9 (300 mg, 収率 100 %) を得た =
XH NMR (CDC , 400 MHz) δ ppm; δ.84 (ddd, J = 10.3, 2.7, 2.2 Hz, 1H), 5.34 (m， 1H)， 5.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H)， 4.58 (d， J = 14.0 Hz, 1H) , 4.45 (d， J二 14.0 Hz, 1H)， 4.26 (m, 2H) , 4.02-4.33 (m, 4H) , 2.03 (m, 6H)
参考例 3 0 4-ブロモメチル- 5 -ホルミルォキシメチル- 2-ォキソ -1,3 -ジォキソレ ン （化合物 S · 3 0) の合成
4， 5-ジブロモメチル- 2-ォキソ -1, 3-ジォキソレン （150 mg, 0.55 mmol ) をァセ トニトリル （4.0 mL) に溶解し、 ギ酸カリウム （46 mg, 0.55 mmol) および 4-ブロ モメチル- 5 -ホルミルォキシメチル -2-ォキソ - 1, 3 -ジォキソレン （68 mg, 0.28 mmol) を加え 25 で 5 時間攪拌した。 通常の後処理により粗精製の化合物 S · 3 0 (85 mg, 収率 65 %) を得た c
Ί"!匪 R (CDC13, 100MHz) ό ppm; 8.07 (br s, 1H)， 5.00 (br s, 2H) , 4.32 (br s, 2H) 参考例 3 1 4-ァセトキシメチル -5-ブロモメチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソレン （化 合物 S - 3 1 ) の合成
4-ァセトキシメチル -5 -メチル -2-ォキソ -1, 3 -ジォキソレン （159 mg, 0.92 mmol ) を四塩化炭素 （5, 0 mL) に溶解し、 N-ブロモコハク酸ィミ ド （164 mg, 0.92 mmol ) および過酸化ベンゾィル （11 mg, 0.046 mmol ) を加え 80 °Cで 1 時間攪拌した。 通常の後処理により粗精製の化合物 S · 3 1 (220 mg, 収率 95 %) を得た。
NMR (CDCls, 100MHz) δ ppm; 4.88 (br s, 2H) , 4.29 (br s, 2H) , 2. 10 (s, 3H) FABMS m/z (M+H) + calcd for C7H705Br =172
参考例 3 2 4-ブロモメチル -5-(2-メ トキシエトキシ） ァセトキシメチル- 2-ォキ ソ- 1, 3-ジォキソレン （化合物 S . 3 2 ) の合成
4， 5_ジブ口モメチル- 2-ォキソ -1, 3 -ジォキソレン （136 mg, 0.50 mmol ) をァセ トニトリノレ （5.0 mL) に溶解し、 2-メ トキシェトキシ酢酸 （0.057 mL, 0.50 mmol ) および炭酸カリゥム （69 mg, 0.50 mmol) を加え 25 。じで 30 分攪拌した： 通常の 後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルムで展開） により精製し、 化合物
5 · 3 2 (45 mg, 収率 28 %) を得た c
参考例 3 3 4-ブロモメチル- 5- (N_Boc -ァミノィソブチリルォキシ） メチル -2-ォ キソ- 1, 3-ジォキソレン （化合物 S · 3 3 ) の合成
4， 5-ジブロモメチル- 2-ォキソ -1, 3-ジォキソレン （188 mg, 0.69 mmol ) をァセ トニトリル （5.0 mL) に溶解し、 2-(N- Boc—ァミノ） イソ酪酸 （70 mg, 0.35 mmol) および炭酸カリゥム （48 mg, 0.35 mmol) を加え 25 で 18 時間攪拌した。 通常 の後処理後、 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルムで展開） により精製し、 化合 物 S · 3 3 (50 mg, 収率 18 %) を得た。
NMR (CDC13) 100 MHz) ό ppm; 4.92 (br s， 2H) , 4.30 (br s， 2H)， 1. 4 (s， 6H) , 1.36 (s, 9H)
参考例 3 4 4 -（N -ァセチルグリシル）メチル -4 -ブロモメチル -2 -ォキソ - 1， 3 -ジォ キソレン （化合物 S . 3 4) の合成
4,5 -ジブロモメチル -2 -ォキソ -1,3 -ジォキソレン （272 mg， 1.0 mmol) をァセト 二トリル （10 mL ) に溶解し、 N-ァセチルグリシン （82 mg, 0.70 mmol) および炭 酸カリゥム （138 mg, 1.0 mmol) を加え 25 °Cで 20 時間攪拌した。 通常の後処理 後、 薄層クロマトグラフィ一により精製し、 化合物 S · 3 4 (56 mg, 収率 18 %) を得た。
XH NMR (CDC13, 100 MHz) δ ppm; 6.02 (m, 1H)， 4.94 (br s， 2H)， 4.26 (br s, 2H) , 4.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.02 (s, 3H)
参考例 3 5 化合物 S · 3 5の合成
参考例 2 3で得られる化合物 S · 2 3 (0.16 g, 0.75 mmol ) および 3， 4-ジ -0- ァセチル -6-デォキシ - グルカ一ル（0.17 g, 0.80 mmol )をジクロロメタン（25 mL ) に溶解し、 カンファースルホン酸 （0.037 g, 0.16 mmol) を加え、 25 で 2 時間 攪拌した： 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン 酢酸ェ チル = 4/ 1で溶出） で精製し化合物 S . 3 5 (93 mg, 収率 28 %) を得た- JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; 5.93 (dd， J = 10.2, 1.2 Hz, 1H) , 5.80 (ddd, J = 10.2， 2.7， 2.1 Hz, 1H)， 5.04 (m， 1H)， 4.55 (d， J = 14.0 Hz, 1H)， 4.46 (d， J = 14.0 Hz, 1H)， 4.24 (s， 2H) , 3.95 (m, 1H), 2.10 (s， 3H) , 2.08 (m, 3H)， 1.23 (d， J = 6.2 Hz, 3H)
参考例 3 6 化合物 S ， 3 6の合成
3， 4-ジ -0-ァセチル- 6-デォキシ -し-グルカ一ルのナトリゥムメ トキシドによりァ セチル基を除去、 クロ口 トリメチルシランおよび 2， 6 -ルチジンにより トリエチルシ リル基の導入をし、 3， 4-ジ -0-トリェチルシリル- 6-デォキシ -L-グルカ一ルを得た。 参考例 2 3で得られる化合物 S · 2 3 (0.15 g, 0.72 mmol ) および 3， 4-ジ -0-ト リエチルシリル- 6-デォキシ- L-グルカール （0.5H g, 1. mmol ) をジクロ口メタ ン （23 mL ) に溶解し、 カンファースルホン酸 （0.033 g, 1. mmol ) を加え、 0 CC で 1 時間攪拌した c 通常の後処理後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン /酢酸ェチル = 1 0/ 1で溶出） で精製し化合物 S · 3 6 (0.27 g, 収率 66 %) を 得た。 なお化合物 S · 3 6は 1 H NMR より約 2:1のジァステレオマー混合物であつ た。
lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ ppm; major isomer 4.84 (d, J = 2. δ Hz, 1H) , 4.41 (d， J = 14.3 Hz, 1H)， 4.30 (d, J = 14.3 Hz ， 1H) , 4.25 (s， 2H) , 3.85 (m, 1H)， 3.62 (m, 1H)， 3.18 (m, 1H) , 1.60 (m, 2H)， 1.24 (d, J = 6.3Hz, 3H) , 0.97 (m, 18H), 0.70-0.58 (m, 12H)； minor isomer 5.25 (br s， 1H) , 4.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.47 (d， J = 14.3 Hz , 1H) , 4.26 (s， 2H)， 3.96 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H)， 1.60 (m, 2H) , 1.22 (d, J = 6.3Hz, 3H) , 0.97 (m, 18H), 0.70—0.58 (m， 12H)
参考例 3 7 化合物 S 3 7の合成
参考例 5に記載の化合物 S 5の合成時と同様な操作により 4一アミノ酪酸べンジ ル塩酸塩 （4.65 g, 20.2 mmol) および 2,2-ビス （ヒ ドロキシメチル） プロピオン 酸のイソプロピリデンァセタール （3.52 g, 20.2 mmol) 、 DCC (7.51 g, 36.4 mmol) 、 トリェチルァミン （3.1 mL) から縮合体 （3.59 g， 収率 51 %) を得た。 さらに縮合 体全量をエタノール（200 mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素（50重量％含水物， 1.13 g) を加え、 水素雰囲気下 25 にて 4 時間攪拌した = 反応混合物を濾過後、 瀘液 を濃縮し対応するカルボン酸 （2.67 g, 定量的収率） を得た。
上記で得たカルボン酸全量およびクロロスルホン酸クロロメチル （1.96 g, 10.3 mmol) から、 クロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 5 時間の反応の後、 化 合物 S 3 7 (2.05 g, 収率 65 %) を得た =
NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm; 7.18 (br s， 1H)， 5.71 (s, 2H) , 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H)， 3.38 (m, 2H) , 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.92 (m， 2H), 1.48 (s, 3H) , 1.43 (s， 3H) , 1.00 (s, 3H)
FABMS m/z 308 (M+H) + calcd for d 3H22 35C1N05 = 307
参考例 3 8 化合物 S · 3 8の合成 参考例 5に記載の化合物 S 5の合成時と同様な操作により 4ーァミノ酪酸べンジ ル塩酸塩 （6.90 g, 30.0 mmol) および 2, 3： 4， 6—ジ一0—イソプロピリデン一 2—ケ トーしーグロン酸一水和物 （8.74 g, 31.9 mmol) 、 塩酸 ェチルー 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルボジイ ミ ド （14.5 g， 75.6 mmol) 、 トリェチルァミン (4.2 mL) から縮合体 （1.44 g, 収率 11 %) を得た。 さらに縮合体全量をエタノー ル （50 mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素 （50重量％含水物， 400 mg) を加え、 水 素雰囲気下 25 °Cにて 1 時間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 瀘液を濃縮し対応す るカルボン酸 （1.15 g， 収率 100 %) を得た。
上記で得たカルボン酸全量およびクロロスルホン酸クロロメチル （608 mg, 3.20 mmol) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 5 時間の反応の後、 化合 物 S · 3 8 (852 mg, 収率 65 %) を得た。
'Η固 R (CDCls, 270 MHz) δ ppm； 7.24 (br s， 1H) , 5.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 5.68 (d， J = 5.9 Hz, 1H)， 4.57 (s， 1H) , 4.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H)， 4.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.12 (br s, 2H) , 3.5—3.2 (m， 2H) , 2.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.93 (m, 2H), 1.55 (s， 3H)， 1.54 (s， 3H) , 1.45 (s, 3H) , 1.31 (s， 3H)
FABMS m/z 408 (M+H) + calcd for d 7HZ 6 35 C1N08 = 407
参考例 3 9 化合物 S · 3 9の合成
参考例 5に記載の化合物 S 5の合成時と同様な操作により 4ーァミノ酪酸べンジ ル塩酸塩 .12 g, 18.0 mmol) および 1, 2： 2， 4ージー 0—イソプロピリデンー D—ガ ラク トピラノース の PDC 酸化により得られたカルボン酸 （4.92 g， 18.0 mmol) 、 トリェチルァミン （2.5mL) 、 塩酸 · 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド （5.16 g, 26.9 mmol) から縮合体 （2.86 g, 収 率 36 %) を得た = さらに縮合体全量をエタノール （120mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素 （50重量％ 含水物， 556 mg) を加え、 水素雰囲気下室温にて 1.5 時 間攪拌した。 反応混合物 を濾過後、 瀘液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノー ル == 5 0/ 1〜4/ 1で溶出） で精製し、 カルボン酸 （1.24 g, 収率 54 ¾) を得た: 上記のカルボン酸全量およびクロロスルホン酸クロロメチル （656 mg, 3.45 mmol) からクロロメチルヱステルの典型的合成法に準じて 4.5 時間の反応の後、 目的物 (844 mg, 収率 60 %) を得た。
NMR (CDC13) 270 MHz) δ ppm ； 6.61 (br s, 1H)， 5.73 (d， J = 5.9 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H)， 5.59 (d， J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H)， 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (s， 1H)， 3.52 (m, 1H), 3.26 (m， 1H)， 2.46 (m， 2H) , 1.90 (m, 2H), 1.52 (s， 3H) , 1. 2 (s， 3H) , 1.34 (s， 6H)
FABMS m/z 408 (M+H)— calcd for d 7 H26 35 C1N08 = 407
参考例 4 0 化合物 S · 4 0の合成
参考例 5に記載の化合物 S 5の合成時と同様な操作により L- Glu(0CH2Ph)- OMe 塩酸塩 （8.63 g, 30.0 mmol) および L一ピログルタミン酸 （ 28 g, 33.1 mmol) 、 塩酸 . 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド （.48g， 39.0 mmol) 、 トリェチルァミン （ 2 mL) から縮合体 （10.4? g， 収率 96 %) を得た。 さらに縮合体全量をエタノール （300mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素 （50重量％ 含水物， 2.0 g) を加え、 水素雰囲気下 25 CCにて 1.5 時間攪拌した。 反応混合物 を濾過後、 瀘液を濃縮しカルボン酸 （8, 34 g, 定量的収率） を得た。
上記で得たカルボン酸 （9.02 g) をメタノール （100 mL) および水 （15 mL) に 溶解し、 炭酸セシウム水溶液 （20重量％, 約 25 mL) を加え、 pH 7.0 に調整した。 このものの溶媒を留去し、 残存する水分を DMF で 2 回共沸留去した。 残渣を十分 乾燥後、 DMF (100 mL) に溶解し、 クロロスルホン酸ク口ロメチル（7· 56 g， 40.0 mmol) の DMF (15 mL) 溶液を加え、 25 で 1.5 時間攪拌した。 反応混合物に食塩水を加 え、 クロ口ホルムで十分に抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムでの乾燥、 溶媒留去を施した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 20:1 クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 化合物 S . 4 0 (1.54 g, 収率 17%) を得た。
LH NMR (CDCla, 270 MHz) δ ppm ； 7.46 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H)， 5.72 (d， J - 6.4 Hz, 1H) , 5.68 (d， J = 6.4 Hz, 1H) , 4.67 (m， 1H) , 4.22
(m, 1H), 3.76 (s， 3H) , 2.6—2.0 (m, 8H) FABMS m/z 321 (Μ+ΗΓ calcd for d 2Hi； 35C1N206 = 320
参考例 4 1 化合物 S · 4 1の合成
参考例 5に記載の化合物 S 5の合成時と同様な操作により 4ーァミノ酪酸べンジ ル塩酸塩 (13.76 g, 59.9 mmol) および L—ピログルタミン酸（7.44 g, 57.6 mmol) 、 塩酸. 一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド（17.3 g, 90.3 mmol) 、 トリェチルァミン （8.4 mL) から縮合体を得た。 さらに縮合体全量をエタ ノール （500 mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素 （50重量％含水物， 4.0 g) を加え、 水素雰囲気下 25 °Cにて 1 時間攪拌した 3 反応混合物を濾過後、 瀘液を濃縮し対応 するカルボン酸 （10.2 g， 収 83 %) を得た =
上記で得たカルボン酸 （5.34 g, 24.9 誦 ol) を 参考例 4 0に記載の化合物 S · 4 0の合成時と同様の操作により クロロスルホン酸クロロメチル （7· 12 g, 37. δ mmol) の DMF (20 mL) 溶液と 25 =Cで 1.5 時間反応させることにより、 化合物 S · 4 1 (278 mg, 収率 4.3 %) を得た。
NMR (CDC13， 270 MHz) δ ppm ； 7.37 (br s， 1H) , 7.18 (m, 1H) , 5.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H)， 5.69 (d， J = 5.9 Hz, 1H)， 4.17 (m, 1H)， 3.34 (m, 2H) , 2.6—2.1 (m, 6H), 1.90 (m, 2H)
FABMS m/z 263 (Μ+ΗΓ calcd for d oHj 5 35 C1N20 = 262
参考例 4 2 化合物 S · 4 2の合成
4- (2—ォキソピロ リジニル） 酪酸 （5.15 g， 30 mmol) およびクロロスルホン酸 クロロメチル （5.70 g, 30 mmol) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じ て 2 時間の反応の後、 化合物 S · 4 2 (963 mg, 収率 15 %) を得た c
ュ H NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm ； 5.70 (s, 2H)， 3.40 (t， J = 7.1 Hz, 2H) , 3.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.5-2.3 (m, 4H) , 2.1-1.8 (m, 4H)
FABMS m/z 220 (Μ+ΗΓ calcd for C9H14 35C1N03 = 219
参考例 4 3 化合物 S ' 4 3の合成
1- (2—ヒ ドロキシェチル） 一2—ピロリ ドン （3,87 g, 30.0 mmol) をジクロ口 メタン （15 mL) およびトリェチルァミン （4.2 mL) に溶解し、 氷冷下にて攪拌して いるところへクロ口蟻酸クロロメチル （2.8 mL) のジクロロメタン （45 mL) 溶液を 50 分間かけて滴下した。 ひきつづき反応混合物を氷冷下 4.5 時間攪拌し、 得られ た反応混合物中の塩を瀘別後、 飽和重曹水洗浄、 飽和食塩水洗浄、 硫酸ナトリウム による乾燥、溶媒留去を順次施した。真空下で十分乾燥し、化合物 S ' 4 3 (4.46 g, 収率 67 %) を得た。
lH NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm ； 5.73 (s, 2H) , 4.36 (t, J = 0.1 Hz, 2H) , 3.60 (t, J = δ.1 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.39 (t， J = 8.1 Hz, 2H) , 2.05 (m， 2H)
FABMS m/z 222 ( +H) ^ calcd for C8H12 3 SC1N04 = 221
参考例 44 化合物 S * 4 4の合成
3,6, 9， 12—テトラォキサトリデカン酸 （6.66 g, 30.0 mmol) およびクロロス ル ホン酸クロロメチル (δ.70 g, 34.5 mmol) からクロロメチルエステルの典型 合成 法に準じて 2.5 時間の反応の後、 化合物 S · 4 4 (2.12 g, 収率 26 %) を得た。 JH NMR (CDCI3, 270 MHz) δ ppm ； 5.76 (s， 2H) , 4.25 (s, 2Η)， 3.8-3.5 (m， 12H), 3.67 (s, 3H)
FABMS m/z 271 (M+H) + calcd for C10H19 35C10e = 270
参考例 4 5 化合物 S · 4 5の合成
ジエチレングリ コールモノメチ /レエ一テル （12.0 g， 100 mmol) をジクロ口メタ ン （50 mL) およびトリヱチルァミン （15 mL) に溶解し、 氷冷下にて攪拌している ところへク口口蟻酸ク口ロメチル（9· 25 mL) のジクロロメタン （150 mL)溶液を 1.5 時間かけて滴下した。 ひきつづき反応混合物を氷冷下 5 時間攪拌し、 得られた反応 混合物中の塩を瀘別後、 飽和重曹水洗浄、 飽和食塩水洗浄、 硫酸ナトリウムによる 乾燥、 溶媒留去を順次施した。 真空下で十分乾燥し、 無色透明 '油状の目的物 （18,9 g, 88.9 mmol, 89 %) を得た c
^ NMR (CDCI3, 270 MHz) δ ppm ； 5.74 (s， 2H) , 4.38 (m， 2Η)， 3.75 (m， 2H)， 3.66 (m, 2H), 3.38 (s， 3H)
FABMS m/z 213 (M + HT) calculated for C7H13 35C105 = 212 参考例 4 6 化合物 S · 4 6の合成
トリエチレングリ コールモノメチルェ一テル （4.93 g， 30.0 mmol) をジクロロメ タン （15 mL) およびトリェチルァミン （4.2 mL) に溶解し、 氷冷下にて攪拌してい るところへクロロ蟻酸ク口ロメチル （2.8mL) のジクロロメタン （ mL) 溶液を 50 分間かけて滴下した。 ひきつづき反応混合物を氷冷下 3.5 時間攪拌し、 得られた反 応混合物中の塩を瀘別後、 飽和重曹水洗浄、 飽和食塩水洗浄、 硫酸ナトリウムによ る乾燥、 溶媒留去を順次施した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n -へキサ ン Z酢酸ェチル = 7/3〜 2/ 1で溶出） で精製し、 真空下で十分乾燥後、 化合物 S · 4 6 (5.72 g, 収率 74 %) を得た c
'Η NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm ； 5.74 (s, 2H)， 4.38 (m, 2H)， 3.8—3.5 (m, 10H), 3.39 (s, 3H)
FABMS m/z 257 (M+H) + calcd for C9H17 35C10e = 256
参考例 4 7 化合物 S ' 4 7の合成
エチレングリコ一ル （22.2 g， 209 mmol) に水 （8.0 mL) および水酸化ナトリウ ム （8.0 g) を加え、 130 。じで 30 分間攪拌した。 さらに 塩化 4—メ トキシベンジ ル （7.82 g, 49.9 mmol) を添加し 130 で 11 時間攪拌した： 反応混合物に通常 の後処理を施し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキ サン Z酢 酸ェチル = 2Z 1〜 1 / 1で溶出） で精製し、 対応するモノエーテル （5.75 g, 収 率 51 %) を得た。
水素化ナトリウム （60% 油状懸濁物， 5.3 g) を THF (50 mL) に懸濁させ氷冷攪 拌下に上記モノエ一テル （5.75 g, 25.4 mmol) およびク口口酢酸（5.00 g, 52.9 mmol) の THF (100 mL) 溶液を加え、 18 時間還流加熱下攪拌した- 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル洗浄を行なった水層を濃塩酸で酸性化し、 クロ口ホルム抽出、 硫 酸マグネシウムによる乾燥、 溶媒留去、 真空乾燥を順次施し対応するカルボン酸
(6.36 g, 収率 88 %) を得た。
上記のカルボン酸（6.36 g, 22.4 mmol)およびク口ロスルホン酸ク口ロメチル（4.32 g， 22.7 隱 ol) からクロロメチルエステルの典型的合成法に準じて 3 時間の反応の 後、 化合物 S · 4 7 (4.36 g, 収率 58 %) を得た。
XH NMR (CDC13， 270 MHz) δ ppra ； 7.27 (m, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 5.74 (s， 2H) , 4.49 (s, 2H)， 4.24 (s， 2H), 3.80 (s, 3H) , 3.8—3.5 (m， 8H)
FABMS m/z 333 (M+H) T calcd for C15H21 35C106 = 332
参考例 4 8 化合物 S * 4 8の合成
参考例 1 3に記載の化合物 1 3の場合と同様な操作により D-Glu(OCH2Ph)- Ome . HC1 (1.50 g, 5.21 mmol) および 2， 2—ビス （ヒ ドロキシメチル） ブロピオン酸の イソプロピリデンァセタール （908 mg, 5.21 mmol) 、 ト リェチルァミン （0.73 mL) 、 塩酸.1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノブ口ピル） カルボジィ ミ ド （1· 30 g, 6.78 mmol) から縮合体 （2.04 g, 収率 96%) を得た。
縮合体全量をエタノール （80 mL) に溶解し、 10%パラジウム/炭素 （50重量 ％含 水物、 455 mg) を加え、 水素雰囲気下 25 =Cにて 2.5 時間攪拌した。 反応混合物を 濾過後、 瀘液を濃縮しカルボン酸 （1.66g, 定量的） を得た。 このカルボン酸全量お よびクロロスルホン酸クロロメチル (0.99 g) 力 らクロロメチルエステルの典型的 合成法に準じて 2.5 時間の反応後、 化合物 S . 4 8 (694 mg, 収率 38 %) を得た c XH NMR: (CDCla, 270 MHz) δ ppm ； 7.78 (br d, J = 7, 6 Hz, 1H), 5.72 (d， J = 6.1 Hz, 1H)， 5.67 (d， J = 6.1 Hz, 1H)， 4.75 (m, 1H) , 4.0—3.7 (m， 4H) , 3.77 (s， 3 H)， 2.6-2.0 (m, 4H) , 1.49 (s, 6 H) , 1.0 (s， 3H)
FABMS m/z 366 (M+H) + calcd for 5H2具 35C1 = 365
産業上の利用可能性
本発明により、 抗菌活性および抗腫瘍活性を有する DC107誘導体およびその薬理 的に許容される塩が提供される。

Claims

1 請求の範囲 ( / \
I
Figure imgf000199_0001
[式中、 R1は水素、 低級アルコキシアルキル、 アルアルキルォキシアルキル、 低級 アルコキシアルコキシアルキル、 低級アルコキシアルコ コ
アルアルキル、 テトラヒ ドロビラニル、
Figure imgf000199_0002
{式中、 Q1は CH2、 〇、 S、 S〇、 S02、 または N- Q3 (式中、 Q3は、 置換も しくは非置換のァリールまたは低級アルコキシカルボニルを表す） を表し、 Q2は低 級アルキルを表す } 、 COR4 〔式中、 R4はアルキル、 脂環アルキル、 アルアルキ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 低級アルコ キシ、 脂環アルコキシ、 9-フルォレニルメ トキシ、 アルアルキルォキシ、 置換もし くは非置換のァリ一ルォキシ、 - （CH2) nlR4A 〈式中、 1 1は1〜3の整数を表 し、 R4Aはヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級ジアルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複 素環基、 置換もしくは非置換のアルアルキルォキシ、 NR4BCOR4c {式中、 R4B は水素または低級アルキルを表し、 R4Cは低級アルキル、 低級アルコキシ、 アルア ルキルォキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、 9-フルォレニルメ トキシ、 - （CH2) n NHCOR40 (式中、 n 2は 1〜3の整数を表し、 R4Dはアルキル、 低級アルコキ シ、 アルアルキノレオキシ、 ァリール、 ァリ一ルォキシ、 9-フルォレニルメ トキシを 表す） 、 または- CHR4ENHCOR4F (式中、 R4Eは低級アルキルまたはヒ ドロキ シ低級アルキルを表し、 R4Fは R4Dと同義である） を表す） を表す〉 、 または- CH R4GNHCOR4H (式中、 R は R4Eと同義であり、 R4Hは R4Cと同義である） を 表す〕 、 または- CH2OCOR5 〈式中、 R5は- (CH2) n3R5A {式中、 1 3は1 〜 5の整数を表し、 R5Aは低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 -OS i R5B (式中、 R5Bは同一または異なって低級アルキルまたはァリ一ルを表す） 、 低級ァ ルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 低級 アルコキシカルボニルォキシ、 低級ジアルキルァミノカルボニルォキシ、 ハロゲン、 ニトロを表す） 、 または- CH2 (OCH2CH2) n4OCH3 (式中、 n 4は 1〜 1 0 の整数を表す） を表す〉 を表し、 R2は水素または CO R6 (式中、 R6は低級アルキ ル、 アルアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表す） を表し、 R3は- CH2OCOR7 「式中、 R7は、 - (CH2) n5R7A 〔式 中、 n 5は 1〜 5の整数を表し、 R7Aは、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 置換もし くは非置換のアルアルキルォキシ、 低級アルカノィルォキシ、 -OPO (OH) 2、 - OS03H、 -OS i R (式中、 R7Bは R5Bと同義である） 、 低級アルカノィル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 アル アルキルォキシカルボニルァミノ、 低級アルコキシカルボニルォキシ、 低級ジアル キルアミノカルボニルォキシ、 ハロゲン、 ニ トロ、 マレイ ミ ド、 2-ピロリジノン- 1- ィルまたは- NHCOR7C 〈式中、 R7Cは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換の脂環アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換のアルアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基、
Figure imgf000200_0001
{式中、 Q4〜Q 7は同一または異なって水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルカノィルォキ シ、 -OS i Q (式中、 Q8は R5Bと同義である） を表すか、 または Q4および Q5 あるいは Q6および Q7がー体となって、 - OC (CH3) 20-を表す） 、 または
Figure imgf000201_0001
(式中、 Q9〜Q12は Q4〜Q7とそれぞれ同義である） を表す〉 を表す〕 、 -C (C H3) 2R7D {式中、 R7Dは低級アルコキシカルボニルァミノ、 アルアルキルォキシ カルボニルァミノ、 または- NHCOR7E (式中、 R7EttR7<:と同義である） を表す）、 または- （CH2) n6CHR7FR7G (式中、 n 6は 0〜 3の整数を表し、 ！^ は低級 アルカノィル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアルアル キルを表し、 R7Gは R7Dと同義である） 、 置換基を有する脂環アルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のアルアルキル、 - CH2 (OCH2CH nrOR7H (式中、 R7Hは水素、 低級アルキル、 置換もしくは非置換ァリールまた は置換非置換のアルアルキルを表し、 n 7は 1〜 1 0の整数を表す） 、 - （OCH2 CH2) n8OCH3 (式中、 n 8は：！〜 1 0の整数を表す） 、 または- OCH2CH2 (2 - ピロリ ン- 1 -ィル） を表す」 、
Figure imgf000201_0002
〈式中、 Q13はハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシアルキル、 -OS i R (式 中、 R は R5Bと同義である） 、 - OCOQ" {式中、 Q14は水素、 アルキル、 脂環 アルキル、 アルアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 複素環基、 低級アルコキシ、 脂環アルコキシ、 9-フルォレニルメ トキシ、 アルアル キルォキシ、 置換もしくは非置換のァリ一ルォキシ、 アルキルァミノ、 （ヒ ドロキ シアルキル） ァミノ、 ― (CH2) n9Q14A (式中、 n 9は 1〜 3の整数を表し、 Q14 Aはカルボキシ、 低級ジアルキルアミノを表す） 、 CQ14B 2NQ14CCOQ14D (式中、 Q14Bは水素または低級アルキルを表し、 Q14Gは水素または低級アルキルを表し、 Q14Dは低級アルキル、 低級アルコキシ、 アルアルキルォキシ、 ァリール、 ァリール ォキシ、 9-フルォレニルメ トキシを表す） 、 または- CH2 (OCH2CH2) nl0OC H3 (式中、 n 1 0は 1〜 1 0の整数を表す） を表す） 、 または
Figure imgf000202_0001
(式中、 Q15は水素、 ヒ ドロキシ、 -OS i R (式中、 R7Jは R5Bと同義である） 低級アルカノィルォキシを表し、 Q16〜Q18は同一または異なって、 ヒ ドロキシ、 - OS i R (式中、 R7Jは R5Bと同義である） 、 低級アルカノィルォキシを表す- また Q17および Q18は、 一体となって結合を表すこともある } を表す〉 、
Figure imgf000202_0002
(式中、 Q19はヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の複素環基を表 し、 Q2°は水素、 低級アルキル、 またはァリールを表す） 、
Figure imgf000203_0001
(式中、 Q21はアルキルを表す） 、
Figure imgf000203_0002
{式中、 Q22は CH2、 0、 または N- C〇2Q23 (式中、 Q23は低級アルキルを表す） を表す } 、 またはフタルイミ ドメチルを表し、 Wは酸素または NRS (式中、 R8は ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 アルアルキルォキシ、 置換 もしくは非置換のァリ一ルスルホニルァミノまたは低級アルコキシ力.ルボニルァミ ノを表す） を表す] で表される DC107 誘導体またはその薬理的に許容される塩。
(2) R3が- CH2OCOR7 (式中、 R 7は前記と同義である） である請求の範囲 (1 ) 記載の DC107 誘導体またはその薬理的に許容される塩 =
(3) R7が- (CH2) neCHR7FR7G (式中、 n 6、 R7F、 R7Gは前記と同義で ある） である請求の範囲 （2) 記載の DC107 誘導体またはその薬理的に許容される
(4) 請求の範囲 （1 ) 記載の化合物を含有してなる医薬：
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