WO1998036782A2 - Knochenersatzmaterial mit einer oberflächenbelegung mit peptiden mit rgd-aminosäuresequenz - Google Patents

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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • Bone replacement material with a surface covering with peptides with RGD amino acid sequence
  • the invention relates to bone substitute material based on a porous polymer material which has a surface covering with peptides with RGD-
  • Bone replacement materials are understood to be materials that serve as implants for the replacement or reconstitution of bone structures due to defects after surgical or illness-related surgery.
  • implant shaped bodies such as various types of bone prostheses, bone connecting elements, for example in the form of medullary cavity nails, bone screws and osteosynthesis plates, implant materials for filling cancellous bone defects or tooth extraction cavities, and for plastic surgery treatment of contour defects in the jaw facial area.
  • implant materials are regarded as particularly favorable if they have a high bioactivity, namely in that they are accepted in the organism and integrated into it.
  • Implant materials for bone replacement made of synthetic or non-body related materials can, depending on their nature and nature, show bioinert to bioactive behavior. However, the healing results of the body's own bone grafts have not yet been achieved by any synthetic implant material.
  • integrins proteins in the cell membrane.
  • the integrins recognize and bind to amino acid sequences, for example the RGD sequence, on structural proteins. This controls the adhesion of cells in the body.
  • the loading of implant surfaces with synthetically accessible peptides with RGD sequences with the aim of accelerating the healing of the implants is known.
  • the previously known implants are mostly metallic prostheses, in particular made of titanium or titanium alloys.
  • the invention was therefore based on the problem of providing a bone replacement material which not only can bring about cellular adhesion, but which can also be integrated more quickly into the bone, and thus has a biological activity which comes as close as possible to that of the body's own bone grafts.
  • a bone substitute material which is essentially composed of a porous polymer material with a surface covering with peptides with an RGD amino acid sequence.
  • the loading of implant surfaces with synthetically accessible peptides with RGD sequences is known.
  • the implants known and tested so far are mostly metallic prostheses, in particular made of titanium or titanium alloys.
  • the surfaces mentioned are activated accordingly with reactive groups and reacted with the peptides with a coupling reagent, the peptides being covalently bound.
  • the invention therefore relates to a bone substitute material based on a porous polymer material which has a surface covering with peptides with an RGD amino acid sequence.
  • the invention relates in particular to such a bone replacement material which is in the form of a shaped implant.
  • the invention also relates to an implantation set consisting of two or more separate components, one component of which contains a bone substitute material according to the invention and another component of which comprises a liquid preparation of a peptide with an RGD amino acid sequence.
  • the invention furthermore relates to the use of peptides with an RGD amino acid sequence for loading the surface of a porous and / or surface-structured polymer material for bone replacement, as a result of which biological activation takes place by stimulating the cell adhesion to this surface.
  • the invention furthermore relates to a method for the biological activation of bone replacement materials based on a porous polymer material by stimulating the cell adhesion to their surface, which is characterized in that the surface thereof is coated with a liquid preparation of a peptide with an RGD amino acid sequence.
  • Polymer materials are an otherwise less biocompatible material that, although their mechanical properties can be adapted to the bone, have not been used as a bone substitute so far because they do not bind to the bone.
  • the relevance of the present invention lies in the fact that this little biocompatible polymer material is used for mechanical reasons would be desirable as a bone substitute, optimized by loading with RGD peptides and achieving biocompatibility.
  • porous polymeric materials which are essentially polyacrylic and / or polymethacrylates, polymethyl methacrylates (PMMA),
  • PE Polyethylene
  • PP Polypropylene
  • PTFE Polytetrafluorethylene
  • copolymers of the polymers mentioned with one another and copolymers of these polymers with other polymers can also be used.
  • the production of such polymer materials is generally known to the person skilled in the art and need not be explained in more detail here.
  • the porous polymer material itself is present as a shaped implant body in the bone replacement material according to the invention, or in a further preferred embodiment it forms the surface or a surface coating of a shaped implant body.
  • shaped bodies according to the invention are preferred which have a partially or completely interconnecting pore system.
  • Polymers with such pore systems can be produced, for example, analogously to the manner described in patent application EP 0 705 609.
  • the general processes for the production of porous polymer materials are well known to the person skilled in the art and it is therefore not necessary to go into them here. Materials of this type are also commercially available. The skilled worker is familiar with their composition and the way in which they are processed.
  • Polymers or composites of polymers and mineral or metallic additives, in particular in particle or fiber form, are also preferred.
  • the polymer material itself is in the form of a porous implant, it can be produced, for example, by the processes described in EP 0 705 609 already mentioned, by selective fusion of polymethyl methacrylate particles (PMMA). This process is essentially carried out by mixing three different components together.
  • the first component is a solid component, consisting of a finely divided polymer of acrylic and / or methacrylic acid esters (these polymers are commercially available) and optionally other additives such as polymerization catalysts, X-ray contrast agents, fillers and dyes.
  • the second component is a liquid component consisting of acrylic and / or methacrylic acid ester monomers, optionally with additives such as polymerization accelerators and stabilizers.
  • the third component consists of coarse granules, made of a biocompatible material with the largest particle diameter of 0.5 to 10 mm. Preferred materials are based on polyacrylates and / or polymethacrylates, polyolefins, copolymers of acrylates with styrene and / or butadiene and epoxy resins.
  • the three main components are brought together and mixed together. After thorough mixing of the components, the polymerization begins due to the catalyst contained; The mass remains liquid to plastically deformable for a few minutes, after which the cured end product is available.
  • Porous implants can thus be produced from bone cement particles, which preferably have an interconnecting porosity. According to the invention, these materials are then containing RGD
  • This porous bone substitute material can be used in the usual way during the liquid or plastic stage as bone cement for the implantation of bone prostheses.
  • the surgeon can also process the mass into shaped bodies of any shape and size and, after hardening, implant them into the body areas to be treated for the reconstruction of bone defects or as local active substance depots.
  • the porous polymer materials have an average pore size of 0.05 mm to 2.50 mm, particularly preferably 0.10 mm to 1.25 mm.
  • the surface of the shaped implant body must have a porous shape, which can be realized, for example, in the form that a composite material or a bone cement is provided with a porous surface coating or a corresponding roughened surface.
  • porous polymer material forms the surface or the surface coating of a shaped implant body
  • these can consist of all known and customary implant materials, provided that they can be coated with a layer of porous polymer.
  • Implant materials can be divided into the classes mineral, in particular ceramic materials, physiologically acceptable metallic materials, physiologically acceptable polymer materials and composite materials made of two or more materials of the type mentioned.
  • Suitable mineral materials are, for example, materials based on materials containing calcium, such as, in particular, calcium carbonate, calcium phosphates and systems derived from these compounds. From the group of calcium phosphates, preferred are hydroxyapatite, tricalcium phosphate and tetracalcium phosphate.
  • mineral-based implant materials usually only guarantee high mechanical stability if they are used as ceramics, i.e. thus in the form of materials or workpieces sintered at sufficiently high temperatures.
  • Titanium or a titanium alloy is mainly used as the metallic material. Also of particular interest are composite materials that cover a much wider range in their mechanical properties than the pure polymers. In addition to the use of the polymers coated with RGD peptides as bone replacements, the combination of such materials with other implant components is of great importance.
  • a metal prosthesis e.g. titanium
  • a porous polymer treated according to the invention e.g. treated the titanium implant in a manner known per se for bonding with the polymer. This can be done, for example, using the Kevioc process or the Sulicoater process (described in DE 42 25 106).
  • a layer of porous polymer is then applied to the pretreated titanium surface, for example analogously to the manner described in EP 0 705 609.
  • the polymer-coated part of the prosthesis is then subsequently coated with the RGD peptide.
  • Another preferred embodiment of this invention represents the following implant material.
  • a corresponding implant made of a fiber composite material carbon fiber and epoxy resin
  • a porous layer made of, for example, PMMA is coated with a porous layer made of, for example, PMMA, and then the peptide coating takes place.
  • Such an implant has the advantage of bone-adapted elasticity, creating a boundary layer-free bone-implant interface and achieving optimal force transmission from the implant into the bone. Clinically, bone resorption through "stress shielding" is avoided and the prosthesis lasts longer.
  • the porous polymer layer that is applied to a corresponding implant material preferably has a layer thickness of 0.2 mm to 25 mm, particularly preferably from 2.0 mm to 20 mm.
  • the average pore size is preferably in the range from 0.05 mm to
  • 2.50 mm particularly preferred is the range from 0.10 mm to 1.25 mm.
  • Suitable peptides with RGD sequence that can be used according to the invention are all peptides and their compounds with non-peptide substituents that contain the amino acid sequence arginine-glycine-aspartic acid (RGD) and that can adhere to the polymer surfaces via their peptide and non-peptide substituents.
  • RGD arginine-glycine-aspartic acid
  • RGD (Arg-Gly-Asp), GRGD (Gly-Arg-Gly-Asp), GRGDY (Gly-Arg-Gly-Asp-Tyr), RGDS (Arg-Gly-Asp-Ser), GRGDS (Gly-Arg- Gly-Asp-Ser), RGDF (Arg-Gly-Asp-Phe), GRGDF (Gly-Arg-Gly-Asp-Phe), compounds of peptides with fatty acids or acrylate-substituted RGD peptides.
  • the peptides can be both linear and cyclic.
  • the coating of the bone replacement materials according to the invention with a peptide compound or a peptide with an RGD sequence is in itself no problem. It is expedient to start with a suitable liquid solution of the corresponding peptide, into which the material to be loaded is immersed. It could be shown that the final coverage of the implant surface is relatively independent of the concentration of the solution in a wide range. At very low
  • Concentrations can also be achieved by fully extending the exposure by appropriately extending the exposure time.
  • the preferred concentration range for the peptide solution is 10 ng - 100 ⁇ g / ml.
  • the exposure time is preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the surface coverage with peptides is preferably 50% to 100% of the free surface.
  • the peptide substance adheres firmly to the polymer surface without further treatment.
  • the implants are sterilized in the usual way, for example by ⁇ -radiation, heat or ethylene oxide, and are then ready for implantation.
  • the bone substitute material according to the invention is in the form of a ready-to-use implantation set consisting of two or more separate components, in which one component comprises a porous polymer material, preferably as a shaped implant, and another component comprises a liquid preparation of a peptide with an RGD sequence.
  • a ready-to-use implantation set consisting of two or more separate components, in which one component comprises a porous polymer material, preferably as a shaped implant, and another component comprises a liquid preparation of a peptide with an RGD sequence.
  • the bone substitute materials according to the invention are used in the form of such an implantation set in such a way that the porous material is inserted shortly before or during the surgical intervention for the implantation polymeric implant material loaded with the RGD peptide-containing solution in the prescribed manner.
  • the bone replacement material according to the invention thus represents an at least equivalent replacement for homologous and autologous bone grafts or is a significant improvement in healing behavior for other forms of bone replacement.
  • the bone substitute materials according to the invention not only bring about cellular adhesion, but tests have shown that these implant materials integrate significantly faster than untreated implants.
  • the positive influence of the RGD coating on the healing behavior of implants for bone replacement can be transferred to practically all types of bone replacement materials and implant materials, provided that they are of such a type or design that they are either entirely or partially made of porous Polymer material exist, or that the implants are coated with such a porous polymer layer.
  • This requirement is also met, for example, by implants that have a porous structure or at least a roughened surface.
  • the bone replacement materials according to the invention can be present not only as shaped implants, but also in powder, granulate, particle or fiber form, depending on the location and the application.
  • a low-viscosity bone cement composition: 31 g
  • Polymethyl methacrylate / polymethylacrylated (94/6) copolymer 6 g of hydroxyapatite powder, 3 g of zirconium dioxide) is mixed with 30 ml of methyl methacrylate monomer in the usual way.
  • the components contain the starter system dibenzoyl peroxide / dimethyl-p-toluidine. 100 g of pure, cylindrical shape are added to this dough
  • the shaped body obtained according to a) is immersed in a solution of the tetrapeptide GRGD concentration 100 ⁇ g / ml,
  • Implants a) porous PMMA molded body b) PMMA molded body according to the invention coated with GRGD
  • Both implants were sterilized by ⁇ -radiation and implanted in rabbit femora.
  • Implantation location In the patellar sliding bearing of the femora, left and right.
  • the implant site shows only a thin circular ring of newly formed bone trabecula, which is interspersed with connective tissue. A direct deposition of the bone trabeculae on the cement pearls cannot be seen.
  • a massive trabecular new bone formation can be found here, which encompasses three quarters of the entire implant; the bone trabeculae are immediately superimposed on the cement pearls.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Knochenersatzmaterial basierend auf einem porösen Polymermaterial, das eine Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz aufweist.

Description

Knochenersatzmaterial mit einer Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz
Die Erfindung betrifft Knochenersatzmaterial basierend auf einem porösen Polymermaterial, das eine Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-
Aminosäuresequenz aufweist.
Unter Knochenersatzmaterialien sind Materialien zu verstehen, die als Implantate für den Ersatz oder die Rekonstitution von Knochenstrukturen aufgrund von Defekten nach krankheits- oder unfallbedingten operativen Eingriffen dienen. Beispielhaft zu nennen sind Implantatformkörper wie Knochenprothesen verschiedenster Art, Knochenverbindungselemente etwa in Form von Markraumnägeln, Knochenschrauben und Osteo- syntheseplatten, Implantatmaterialien zur Auffüllung von Spongiosa- Knochendefekten oder von Zahnextraktionshöhlen sowie zur plastischchirurgischen Behandlung von Konturdefekten im Kiefer-Gesichtsbereich.
Für den Einheilungsprozeß werden solche Implantatmaterialien als besonders günstig angesehen, die eine hohe Bioaktivität aufweisen, nämlich dahingehend, daß sie im Organismus angenommen und in ihm integriert werden. Im Falle von Knochenersatzmaterial bedeutet dies, daß es bald mit körpereigenem Gewebe, insbesondere mit dem Knochen, fest und dauerhaft verwachsen soll.
Es ist bekannt, daß bislang die günstigsten Einheilungsresultate praktisch nur mit körpereigenen Materialien, d.h. also mit Knochentransplantaten, erreicht werden. Die Verfügbarkeit von Knochentransplantaten ist naturgemäß begrenzt. Autologe Transplantate, also Transplantate vom selben Individuum sind, sofern überhaupt in geeigneter Form und Menge vor- handen, nur durch mindestens einen zusätzlichen operativen Eingriff entnehmbar, wodurch wiederum ein zusätzlicher Heilungsvorgang am Entnahmeort bedingt wird. Gleiches gilt prinzipiell auch für homologe Transplantate also Transplantate von Spenderindividuen der gleichen Art. Bei diesen kommen noch Probleme der Verträglichkeit hinzu sowie auch die heute immer noch nicht völlig auszuschließende Infektionsgefahr mit Viren, wie insbesondere Hepatitis- und HIV-Viren. Weiterhin ist die Lagerung von Spendermaterial in Knochenbanken aufwendig und letztendlich zeitlich nur begrenzt.
Implantatmaterialien für den Knochenersatz aus nicht körperverwandten synthetischen oder aus körperverwandten Materialien können, je nach Natur und Beschaffenheit ein bioinertes bis bioaktives Verhalten zeigen. Die Einheilungsresultate von körpereigenen Knochentransplantaten konnten bislang jedoch noch von keinem synthetischen Implantatmaterial erreicht werden.
Neuere Erkenntnisse zeigen, daß der knöchernen Integration des Implantatmaterials zunächst eine zelluläre Besiedlung der Oberfläche vorausgehen muß. Darauf folgt eine Abscheidung extrazellulärer Matrix und die Bildung von neuem Knochengewebe. Der gesamte Vorgang ist multifaktoriell und wird wesentlich beeinflußt von den Eigenschaften des Knochenersatzmaterials, der Vitalität des knöchernen Lagers und den biomechanischen Gegebenheiten.
Bekannt sind die guten bis sehr guten osteokonduktiven Eigenschaften von Calcium-Phosphat-Keramiken, Hydroxylapatit-haltigem Knochenzement und speziellen Polymeren, die sich insbesondere durch eine hydrophile Oberfläche auszeichnen. Die gute Osteokonduktivität dieser Materialien läßt sich aber häufig nicht mit optimierten biomechanischen Eigenschaften kombinieren, so sind besonders die Keramiken spröde und wenig adaptierbar auf die elastischen Anforderungen im Knochen.
Eine Möglichkeit, die zelluläre Adhäsion auf Oberflächen zu stimulieren, wurde mit der Entdeckung der Integrine (Proteine in der Zellmembran) gefunden. Die Integrine erkennen Aminosäuresequenzen, beispielsweise die RGD-Sequenz, auf Strukturproteine und binden daran. Damit wird die Adhäsion von Zellen im Körper gesteuert. Die Beschickung von Implantatoberflächen mit synthetisch zugänglichen Peptiden mit RGD-Sequenzen mit dem Ziel, die Einheilung der Implantate zu beschleunigen ist bekannt. Bei den bisher bekannten Implantaten handelt es sich meist um metallische Prothesen, insbesondere aus Titan bzw. Titanlegierungen. Doch liegen hier noch keine überzeugenden Implantate mit entsprechenden Ergebnissen vor, die an die Einheilungsresultate von körpereigenen Knochentransplantaten herankommen könnten.
Der Erfindung lag daher die Problemstellung zugrunde, ein Knochenersatzmaterial zur Verfügung zu stellen, das nicht nur die zelluläre Adhäsion herbeiführen kann, sondern das auch schneller knöchern integriert werden kann, und somit eine biologische Aktivität aufweist, die der von körpereigenen Knochentransplantaten möglichst nahe kommt.
Es wurde nun gefunden, daß dies von einem Knochenersatzmaterial erreicht wird, das im wesentlichen aus einem porösen Polymermaterial mit einer Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz aufgebaut ist.
Die Beschickung von Implantatoberflächen mit synthetisch zugänglichen Peptiden mit RGD-Sequenzen ist bekannt. Bei den bisher bekannten und getesteten Implantaten handelt es sich meist um metallische Prothesen, insbesondere aus Titan bzw. Titanlegierungen. Weiterhin ist bekannt (beispielsweise aus der WO 91-05036), Oberflächen wie die von Polymeren, Metallen oder auch Keramikmateriaiien mit Peptiden, die u.a. auch RGD-Sequenzen aufweisen können, zu behandeln. In diesem Falle werden diese Peptide jedoch gezielt kovalent gebunden. Die genannten Oberflächen werden entsprechend mit reaktiven Gruppen aktiviert und mit einem Kupplungsreagenz mit den Peptiden umgesetzt, wobei die Peptide kovalent gebunden werden. Es sind jedoch keinerlei Hinweise enthalten, die zu den erfindungsgemäßen porösen polymeren Knochenersatzmaterialien, die mit Peptiden beladen werden (also keine gezielte Herbeiführung kovalenter Bindungen), die die Zelladhäsion auf der Ober- fläche der Implantate stimulieren, führen würden. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Knochenersatzmaterial auf Basis eines porösen Polymermaterials, das eine Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein derartiges Knochenersatzmaterial, das als Implantatformkörper vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Implantationsset aus zwei oder mehr getrennten Komponenten, dessen eine Komponente ein erfindungs- gemäßes Knochenersatzmaterial und eine andere Komponente eine flüssige Präparation eines Peptides mit RGD-Aminosäuresequenz beinhaltet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz zur Beladung der Oberfläche eines porösen und/oder oberflächenstrukturierten Polymermaterials für den Knochenersatz, wodurch eine biologische Aktivierung durch Stimulation der Zelladhäsion auf diese Oberfläche erfolgt.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur biologischen Aktivierung von Knochenersatzmaterialien auf Basis eines porösen Polymermaterials durch Stimulation der Zelladhäsion an deren Oberfläche, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man deren Oberfläche mit einer flüssigen Präparation eines Peptides mit RGD-Aminosäuresequenz belegt.
Polymermaterialien stellen ein ansonsten wenig biokompatibles Material dar, die zwar in ihren mechanischen Eigenschaften an den Knochen adaptiert werden können, aber bisher nicht als Knochenersatz eingesetzt werden, weil sie sich nicht mit dem Knochen verbinden.
Die Relevanz der vorliegenden Erfindung liegt nun darin, daß dieses wenig biokompatible Polymermaterial, das aus mechanischen Gründen sehr wohl als Knochenersatz erwünscht wäre, durch die Beladung mit RGD-Peptiden optimiert und die Biokompatibilität erreicht wird.
Bevorzugt sind dabei poröse polymere Materialien, die im wesentlichen Polyacryl- und/oder Polymethacrylate, Polymethylmethacrylate (PMMA),
Polyethylene (PE), Polypropylene (PP) und/oder Polytetrafluorethylene (PTFE) darstellen. Es können selbstverständlich auch Copolymere der genannten Polymeren untereinander sowie auch Copolymere dieser Polymeren mit anderen Polymeren eingesetzt werden. Die Herstellung solcher Polymermaterialien i s t dem Fachmann allgemein bekannt und muß hier nicht näher erläutert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt in dem erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterial das poröse Polymermaterial selbst als Implantatformkörper vor, oder es bildet in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die Oberfläche oder eine Oberflächenbeschichtung eines Implantatformkörpers.
Insbesondere sind solche erfindungsgemäßen Formkörper bevorzugt, die ein teilweise oder vollständig interkonnektierendes Porensystem aufweisen. Polymere mit solchen Porensystemen können beispielsweise hergestellt werden analog der in der Patentanmeldung EP 0 705 609 beschriebenen Art und Weise. Des Weiteren sind dem Fachmann jedoch die allgemeinen Verfahren zur Herstellung von porösen Polymerma- terialien wohl bekannt und es muß daher hier nicht weiter darauf eingegangen werden. Ferner sind Materialien dieser Art auch im Handel erhältlich. Ihre Zusammensetzung und die Art ihrer Verarbeitung sind dem Fachmann geläufig.
Bevorzugt sind dabei auch Polymere oder Komposite aus Polymeren und mineralischen oder metallischen Zusätzen, insbesondere in Partikel- oder Faserform. Liegt das Polymermaterial selbst als poröses Implantat vor, so kann es beispielsweise nach den in derbereits genannten EP 0 705 609 beschriebenen Verfahren durch punktuelle Verschmelzung von Polymethyl- methacrylat-Partikeln (PMMA) hergestellt werden. Dieses Verfahren wird im wesentlichen so durchgeführt, daß man drei verschiedene Komponenten miteinander vermengt. Die erste Komponente ist dabei eine Feststoffkomponente , bestehend aus einem feinteiligen Polymerisat von Acryl- und/oder Methacrylsäureestem (diese Polymerisate sind im Handel erhältlich) sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen wie Polymerisations- katalysatoren, Röntgenkontrastmitteln, Füllstoffen und Farbstoffen. Die zweite Komponente ist eine flüssige Komponente, bestehend aus Acryl- und/oder Methacrylsäureestermonomeren, gegebenenfalls mit Zusätzen wie Polymerisationsbeschleunigern und Stabilisatoren. Die dritte Komponente besteht aus einem grobteiligen Granulat, aus einem biokompatiblen Material mit größtem Partikeldurchmesser von 0,5 bis 10 mm. Bevorzugte Materialien basieren auf Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten, Polyolefinen, Copolymeren von Acrylaten mit Styrol und/oder Butadien sowie Epoxidharzen. Die drei Hauptkomponenten werden zusammengebracht und miteinander vermischt. Nach inniger Durchmischung der Komponenten setzt durch den enthaltenen Katalysator die Polymerisation ein; für den Zeitraum einiger Minuten bleibt die Masse flüssig bis plastisch verformbar, danach liegt das ausgehärtete Endprodukt vor. So können also poröse Implantate aus Knochenzementpartikeln hergestellt werden, die vorzugsweise eine interkonnektierende Porosität aufweisen. Erfin- dungsgemäß werden diese Materialien dann mit RGD-enthaltenden
Peptiden beladen. Dieses poröse Knochenersatzmaterial kann in üblicher Weise während des flüssigen bzw. plastischen Stadiums als Knochenzement für die Implantation von Knochenprothesen verwendet werden. Der Chirurg kann auch die Masse zu Formkörpern beliebiger Form und Größe verarbeiten und diese nach der Aushärtung zur Rekonstruktion von Knochendefekten oder als lokale Wirkstoffdepots in die zu behandelnden Körperbereiche implantieren. ln einer bevorzugten Ausführungsform weisen die porösen Polymermaterialien eine mittlere Porenweite von 0,05 mm bis 2,50 mm, insbesondere bevorzugt 0,10 mm bis 1 ,25 mm auf.
Erfindungsgemäß muß also die Oberfläche des Implantatformkörpers eine poröse Form aufweisen, was beispielsweise in der Form realisiert sein kann, daß ein Verbundwerkstoff oder ein Knochenzement mit einer porösen Oberflächenbeschichtung oder einer entsprechenden aufgerauhten Oberfläche versehen ist.
Bildet das poröse Polymermaterial die Oberfläche oder die Oberflächenbeschichtung eines Implantatformkörpers, so können diese aus allen bekannten und üblichen Implantatwerkstoffen bestehen, sofern sie mit einer Schicht aus porösem Polymer überzogen werden können. Implan- tatstoffe können in die Klassen mineralische, insbesondere keramische Werkstoffe, physiologisch akzeptable metallische Werkstoffe, physiologisch akzeptable Polymerwerkstoffe und Verbundwerkstoffe aus zwei oder mehr Materialien der genannten Art eingeteilt werden.
Als mineralische Werkstoffe kommen beispielsweise Materialien in Frage, die auf Calcium-haltigen Materialien basieren, wie insbesondere Calcium- carbonat, Calciumphosphate und von diesen Verbindungen abgeleitete Systeme. Aus der Gruppe der Calciumphosphate sind als bevorzugt Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat und Tetracalciumphosphat zu nennen.
Implantatwerkstoffe auf mineralischer Basis gewährleisten jedoch meist nur dann eine hohe mechanische Stabilität, wenn sie als Keramiken, d.h. also in Form von bei ausreichend hohen Temperaturen gesinterten Materialien bzw. Werkstücken eingesetzt werden.
Näheres zu Knochenkeramiken und besonders günstige Verfahren zu ihrer Herstellung kann beispielsweise den Patentdokumenten DE 37 27 606, DE 39 03 695, DE 41 00 897 und DE 40 28 683 entnommen werden.
Als metallischer Werkstoff wird hauptsächlich Titan oder eine Titan- legierung eingesetzt. Besonders interessant sind auch Verbundmaterialien, die in ihren mechanischen Eigenschaften einen wesentlich breiteren Bereich abdecken als die reinen Polymeren. So ist neben der Anwendung der mit RGD-Peptiden beschichteten Polymeren als Knochenersatz auch die Kombination solcher Materialien mit anderen Implantat-Kompone von großer Bedeutung.
Als Beispiel für eine solche Kombination ist der Verbund einer Metallprothese (z.B. Titan) mit einem erfindungsgemäß behandelten porösen Polymer zu nennen. Dazu wird z.B. das Titanimplantat auf an sich be- kannte Weise für den Verbund mit dem Polymer behandelt. Dies kann beispielsweise nach dem Kevioc-Verfahren oder dem Sulicoater-Verfahren (beschrieben in DE 42 25 106) geschehen. Eine Schicht aus porösem Polymer wird dann auf die vorbehandelte Titanoberfläche aufgebracht, beispielsweise analog der in der EP 0 705 609 beschriebenen Weise. Der polymerbeschichtete Teil der Prothese wird dann anschließend mit dem RGD-Peptid beschichtet.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung stellt folgendes Implantatmaterial dar. Anstelle des Titanimplantats wird ein entsprechendes Implantat aus einem Faserverbundwerkstoff (Kohlefaser und Epoxidharz) mit einer porösen Schicht aus z.B. PMMA überzogen, anschließend findet das Peptid-Coating statt. Ein solches Implantat hat den Vorteil der knochenadaptierten Elastizität, ein grenzschichtfreies Knochen-Implantat-Interface zu schaffen und eine optimale Krafteinleitung aus dem Implantat in den Knochen zu erreichen. Klinisch wird damit eine Knochenresorption durch "Stress-shielding" vermieden und die Prothese hält länger. Die poröse Polymerschicht, die auf einen entsprechenden Implantatwerkstoff aufgebracht wird, hat vorzugsweise eine Schichtdicke von 0,2 mm bis 25 mm, insbesondere bevorzugt von 2,0 mm bis 20 mm.
Die mittlere Porenweite liegt vorzugsweise im Bereich von 0,05 mm bis
2,50 mm, insbesondere bevorzugt ist der Bereich von 0,10 mm bis 1,25 mm.
Als erfindungsgemäß einsetzbare Peptide mit RGD-Sequenz kommen alle Peptide und deren Verbindungen mit nichtpeptidischen Substituenten, die die Aminosäuresequenz Arginin-Glycin-Asparaginsäure (RGD) enthalten und die über ihre peptidischen und nichtpeptidischen Substituenten auf den Polymeroberflächen adhärieren können, in Betracht.
Folgende Aufzählungen von bevorzugten Peptiden bzw. PePt i dverb i ndungen sol len lediglich beispielhaften und keinerlei limitierenden
Charakter haben, wobei folgende Abkürzungen verwendet werden:
Asp = Asparaginsäure
Gly = Glycin
Arg = Arginin
Tyr = Tyrosin
Ser = Serin
Phe = Phenylalanin
RGD (Arg-Gly-Asp), GRGD (Gly-Arg-Gly-Asp), GRGDY (Gly-Arg-Gly-Asp- Tyr), RGDS (Arg-Gly-Asp-Ser), GRGDS (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), RGDF (Arg-Gly-Asp-Phe), GRGDF (Gly-Arg-Gly-Asp-Phe), Verbindungen von Peptiden mit Fettsäuren oder auch Acrylat-substituierte RGD-Peptide. Die Peptide können sowohl linear als auch cydisch sein.
Das Coating der erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien mit einer Peptidverbindung oder einem Peptid mit RGD-Sequenz ist an sich problemlos. Zweckmäßigerweise geht man von einer geeigneten flüssigen Lösung des entsprechenden Peptids aus, in welche das zu beladende Material eingetaucht wird. Dabei konnte gezeigt werden, daß die endgültigen Belegung der Implantatoberfläche in einem weiten Bereich relativ unabhängig von der Konzentration der Lösung ist. Bei sehr niedrigen
Konzentrationen kann durch entsprechende Verlängerung der Expositionszeit genauso eine vollständige Beladung der Oberfläche erzielt werden.
Als bevorzugter Konzentrationsbereich für die Peptidlösung kann 10 ng - 100 μg/ml angegeben werden. Die Expositionszeit beträgt vorzugsweise 10 Minuten bis 24 Stunden.
Die Oberflächenbelegung mit Peptiden beträgt vorzugsweise 50 % bis 100% der freien Oberfläche.
Die Peptidsubstanz adhäriert dabei ohne weitere Behandlung fest auf der polymeren Oberfläche. Die Implantate werden auf übliche Weise sterilisiert, beispielsweise durch γ-Bestrahlung, Hitze oder Ethylenoxid, und sind dann implantationsbereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial in Form eines gebrauchsfertigen Implantationssets aus zwei oder mehr getrennten Komponenten vor, worin eine Komponente ein poröses Polymermaterial, vorzugsweise als Implantatformkörper, und eine andere Komponente eine flüssige Präparation eines Peptides mit RGD-Sequenz beinhaltet. Eine derartige Ausführungsform ist besonders zweckmäßig, um mögliche Stabilitätsprobleme, die bei einer Langzeitlagerung von bereits fertig konfektionierten erfindungsgemäßen Knochen- ersatzmaterialien auftreten könnten, wirksam zu begegnen. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien in Form eines derartigen Implantationssets erfolgt in der Weise, daß man kurz vor oder während des chirurgischen Eingriffs für die Implantation das poröse polymere Implantationsmaterial mit der RGD-Peptid-enthaltenden Lösung in der vorgeschriebenen Weise belädt.
Je nach Ausführungsform stellt somit das erfindungsgemäße Knochen- ersatzmaterial einen zumindest gleichwertigen Ersatz für homologe und autologe Knochentransplantate dar oder ist für andere Formen des Knochenersatzes eine erhebliche Verbesserung in Bezug auf das Ein- heilungsverhalten.
Die erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien führen durch die Immobilisierung von Peptiden mit RGD-Sequenz auf einem porösen Polymer-Implantat nicht nur eine zelluläre Adhäsion herbei, sondern es konnte in Versuchen nachgewiesen werden, daß sich diese Implantatmaterialien signifikant schneller knöchern integrieren als unbehandelte Implantate.
Der positive Einfluß des RGD-Coatings auf das Einheilungsverhalten von Implantaten für den Knochenersatz ist, wie schon erwähnt, auf praktisch alle Arten von Knochenersatzmaterialien und Implantatwerkstoffen über- tragbar, sofern diese so geartet bzw. gestaltet sind, daß sie entweder ganz oder teilweise aus porösem Polymermaterial bestehen, oder daß die Implantate mit einer solchen porösen Polymerschicht überzogen sind. Diese Voraussetzung erfüllen auch beispielsweise Implantate, die eine porös strukturierte oder zumindest aufgerauhte Oberfläche aufweisen.
Grundsätzlich können die erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien nicht nur als Implantatformkörper vorliegen, sondern auch in Pulver-, Granulat-, Partikel oder Faserform, je nachdem, wie es der Einsatzort und der Anwendungszweck erfordert.
Auch ohne weitere Ausführung wird davon ausgegangen, daß ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierte Offenbarung aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen, Patente und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Die nachfolgenden Beispiele sind repräsentativ für die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
a) Herstellung eines porösen polymeren Formkörpers
Ein niedrig viskoser Knochenzement (Zusammensetzung: 31 g
Polymethylmethacrylat/Polymethylacrylt (94/6)-Copolymer, 6 g Hydroxylapatit-Pulver, 3 g Zirkondioxid) wird mit 30 ml Methyl- methacrylat-Monomer auf übliche Weise angerührt. Die Komponenten enthalten das Startersystem Dibenzoylperoxid/Dimethyl-p- toluidin. Zu diesem Teig werden 100 g reines, zylinderförmiges
Polymethylmethacrylat-Granulat (Durchmesser 2 mm, Länge 3 mm) zugegeben und mit dem Knochenzement-Teig gründlich gemischt. Die gemischte Masse wird in Polypropylen-Formen gegeben und man läßt ca. 15 Min. aushärten. Es resultiert ein intekonnektierend poröser Körper mit einer Porosität von 20 %.
b) Beladung des polymeren Formkörpers mit RGD-Peptid
Der nach a) erhaltene Formkörper wird durch Eintauchen in eine Lösung des Tetrapeptides GRGD-Konzentration 100 μg/ml,
Expositionszeit ca. 60 Minuten, mit diesem RGD-Peptid beladen und abschließend getrocknet. Anschließend wurde in einem Zell- adhäsionstest der Erfolg des Coatings gemessen. Die Ergebnisse zeigen, daß die unbeladenen Zylinder praktisch nicht von Zellen besiedelt werden, während die erfindungsgemäßen Materialien bis in die Tiefe der Poren hinein einen dichten Zellrasen zeigen.
Beispiel 2
Experimentelle Untersuchungen
Tierart: Kaninchen
Implantate: a) poröser PMMA-Formkörper b) erfindungsgemäßer PMMA-Formkörper mit GRGD beschichtet
Beide Implantate wurden durch γ-Bestrahlung sterilisiert und in Kaninchenfemora implantiert.
Implantationsort: In das Patellagleitlager der Femora, linksseitig und rechtsseitig.
Nach 2 Wochen werden die Knocheneubildung und die Mineralisation durch histologische Untersuchung erfaßt.
Ergebnis:
a) PMMA
Das Implantatlager zeigt nur einen dünnen zirkulären Ring neugebildeter Knochentrabekel, der mit Bindegewebe durchsetzt ist. Eine direkte Auflagerung der Knochentrabekel auf die Zementperlen ist nicht erkennbar. PMMA + GRGD
Hier kann eine massive trabekuläre Knochenneubildung festgestellt werden, die dreiviertel des gesamten Implantates umschließt; die Knochentrabekel sind den Zementperlen unmittelbar aufgelagert.

Claims

Patentansprüche
1. Knochenersatzmaterial auf Basis eines porösen Polymermaterials, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz aufweist.
2. Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Polymermaterial als Implantatformkörper vorliegt.
3. Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Polymermaterial die Oberfläche oder eine Oberflächenbeschichtung eines Implantatformkörpers bildet.
4. Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Polymermaterial die Oberfläche oder eine Oberflächenbeschichtung eines Implantatformkörpers bildet, der aus einem mineralischen oder metallischen Werkstoff oder aus einem Verbundwerkstoff besteht.
5. Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Polymermaterial im wesentlichen ein Polyacryl- und/oder Polymethacrylat, Polymethylmethacrylat, Polyethylen, Polypropylen und/oder Polytetrafluorethylen und/oder ein Copolymer aus diesen Polymeren mit anderen Polymeren ist.
6. Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese porösen Formkörper ein teilweise oder vollständig interkonnktierendes Porensystem aufweisen.
7. Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz 50 % bis 100 % der freien Oberfläche beträgt.
8. Implantationsset aus zwei oder mehr getrennten Komponenten, dessen eine Komponente ein Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und eine andere Komponente eine flüssige Präparation eines Peptides mit RGD-Aminosäuresequenz beinhaltet.
9. Verwendung von Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz zur Beladung der Oberfläche eines porösen und/oder oberflächenstrukturierten Polymermaterials für den Knochenersatz, wodurch eine biologische Aktivierung durch Stimulation der Zelladhäsion auf dieser Oberfläche erfolgt.
10. Verfahren zur biologischen Aktivierung von Knochenersatzmaterialien auf Basis eines porösen Polymermaterials durch Stimulation der Zelladhäsion an deren Oberfläche, dadurch gekennzeichnet, daß man deren Oberfläche mit einer flüssigen
Präparation eines Peptides mit RGD-Aminosäuresequenz belegt
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1023602C2 (nl) * 2003-06-05 2004-12-07 Univ Eindhoven Tech Werkwijze voor het bereiden van een aminozuren bevattende oplossing en de toepassing van een dergelijke oplossing.
FR2876916A1 (fr) * 2004-10-25 2006-04-28 Midi Pyrenees Incubateur Produit implantable de surface fonctionnalisee au moyen de dendrimeres a terminaisons anioniques
US7897163B2 (en) 2004-03-19 2011-03-01 Seoul National University Industry Foundation Bone graft and scaffolding materials immobilized with osteogenesis enhancing peptides on the surface
US8696564B2 (en) 2004-07-09 2014-04-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable sensor with biocompatible coating for controlling or inhibiting tissue growth

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999052560A1 (en) * 1998-04-13 1999-10-21 Massachusetts Institute Of Technology Comb copolymers for regulating cell-surface interactions
DE19908318A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Michael Hoffmann Hämokompatible Oberflächen und Verfahren zu deren Herstellung
EP1161257A2 (de) 1999-03-17 2001-12-12 Novartis AG Tgf-beta enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE19950386A1 (de) * 1999-10-19 2001-05-10 Miladin Lazarov Biokompatibler Gegenstand
GB0108767D0 (en) * 2001-04-07 2001-05-30 Univ Leeds Coatings
DE10119096A1 (de) * 2001-04-19 2002-10-24 Keramed Medizintechnik Gmbh Biologisch funktionalisierte, metabolisch induktive Implantatoberflächen
KR20040032297A (ko) * 2002-10-09 2004-04-17 (주)아미티에 생분해성 골접합용 코팅 임플란트
DE102004043908A1 (de) * 2004-09-10 2006-03-30 GRÄTER, Stefan Oberflächenstrukturierte polymere Substrate und ihre Herstellung
KR100676945B1 (ko) * 2005-03-18 2007-02-01 재단법인서울대학교산학협력재단 표면에 골조직 형성 증진 펩타이드가 고정된 골이식재 및 조직공학용 지지체
DE102006047248B4 (de) 2006-10-06 2012-05-31 Celgen Ag Dreidimensionale künstliche Kallusdistraktion
CN101006944B (zh) * 2007-01-31 2010-06-09 浙江大学 一种在多孔纯钛牙种植体表面组装rgd的方法
DE102009042493B4 (de) 2009-09-14 2016-07-21 Celgen3D Ag Granulatmischung, umfassend zwei verschiedene Granulate, zur künstlichen Kallusdistraktion
CN102716513B (zh) * 2012-05-02 2014-12-24 清华大学 一种在钙磷陶瓷材料表面修饰rgd的方法
US20150224224A1 (en) * 2012-07-14 2015-08-13 Nobel Biocare Services Ag Bioactivated material
GB2503950A (en) * 2012-07-14 2014-01-15 Nobel Biocare Services Ag An agent for promoting osseointegration of bone substitute materials
CN103845759A (zh) * 2014-03-14 2014-06-11 国家纳米科学中心 一种组织工程界面修饰材料、其修饰方法及应用
CN104474590A (zh) * 2014-12-12 2015-04-01 北京博恩康生物科技有限公司 一种可注射活性骨修复材料及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4756862A (en) * 1977-04-14 1988-07-12 Amoco Corporation Prosthetic devices having coatings of selected porous bioengineering thermoplastics
US5330911A (en) * 1989-09-28 1994-07-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Surfaces having desirable cell adhesive effects
US5759205A (en) * 1994-01-21 1998-06-02 Brown University Research Foundation Negatively charged polymeric electret implant

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1023602C2 (nl) * 2003-06-05 2004-12-07 Univ Eindhoven Tech Werkwijze voor het bereiden van een aminozuren bevattende oplossing en de toepassing van een dergelijke oplossing.
WO2004107874A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Technische Universiteit Eindhoven Method for the preparation of an amino acids-containing solution and use of such a solution
US7897163B2 (en) 2004-03-19 2011-03-01 Seoul National University Industry Foundation Bone graft and scaffolding materials immobilized with osteogenesis enhancing peptides on the surface
US8696564B2 (en) 2004-07-09 2014-04-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable sensor with biocompatible coating for controlling or inhibiting tissue growth
FR2876916A1 (fr) * 2004-10-25 2006-04-28 Midi Pyrenees Incubateur Produit implantable de surface fonctionnalisee au moyen de dendrimeres a terminaisons anioniques

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Publication number Publication date
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