WO1999001132A1 - Medicament, contenant de la yohimbine et de l'arginine, destine a traiter les dysfonctions erectiles - Google Patents

Medicament, contenant de la yohimbine et de l'arginine, destine a traiter les dysfonctions erectiles Download PDF

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    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the invention relates to the use, in combination, of yohimbine and arginine in the preparation of a medicament intended to treat erectile dysfunctions.
  • the erectile tissue of the penis is a spongy tissue capable of filling with blood.
  • the arteries of the penis are dependent on the adrenergic tone which keeps them spasmed, so that no blood flow fills the cavernous body.
  • the erect nerves inhibit the adrenergic tone, the arteries of the penis expand, and the corpora cavernosa fills with blood, enlarges, and the increase in internal pressure causes it to become rigid.
  • it crushes the veins of the penis preventing the evacuation of the blood it contains, which ensures the maintenance of rigidity.
  • the adrenaline is again released locally, the arterial blood supply is immediately reduced, the pressure in the corpora cavernosa decreases and the blood accumulated in it can be evacuated by the veins which are no longer compressed, resulting in loss of stiffness, returning to the resting state.
  • Yohimbine is a substance extracted from the bark of the Corynanthe yohimbe plant. It has properties of antagonist of presynaptic alpha-2-adrenergic receptors. In other words, it inhibits the effects of adrenaline and thus promotes the irrigation of the corpora cavernosa by arterial blood. It has been proposed in the treatment of impotence of psychogenic origin. Some studies published on this subject report improvements in approximately 35 to 45% of cases with yohimbine, but these results are controversial. In addition, various side effects such as dizziness, anxiety, nervousness, headache, insomnia and increased blood pressure have been observed, albeit at relatively high doses; see for example The Medical Letter, French Edition, vol.17, no.2, 5-6 (ML USA no.938), 1995.
  • L-arginine has also been proposed.
  • the administration of arginine would result in an effect on the muscular relaxation of the arteries and of the cavernous body, this relaxation being necessary for obtaining an erection.
  • Administration of 2800 mg per day of L-arginine would have a favorable effect on erectile dysfunctions in approximately 40% of cases; see A.W. ZORGNIOTTI and E.F. LIZZA, Int. J. Impotence Res., 6, 33-36 (1994).
  • a subject of the invention is therefore the use in combination of yohimbine and arginine as active ingredients in the preparation of a medicament intended for treating non-organic erectile dysfunctions.
  • Yohimbine and arginine can be used as a free base or as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the active ingredients in the medicament of the invention may be presented separately, each in an appropriate pharmaceutical form, and combined in one package. However, to facilitate the simultaneous administration of the active ingredients, it is generally preferred to prepare the medicament of the invention in a pharmaceutical form containing both yohimbine and arginine.
  • the medicament of the invention can be prepared in a pharmaceutical form allowing the administration of a sufficient dose of yohimbine, in particular a dose of 2 to 8 mg, and in particular of 2 to 6 mg per day, in one or two doses. .
  • This dose is calculated by weight of yohimbine in the form of the free base.
  • the medicament of the invention is prepared in a pharmaceutical form allowing the administration of a sufficient dose of arginine which is for example a dose of 1 to 4 g per day, and in particular from 1 to 2 g per day, in one or two doses, said dose being calculated by weight of arginine in the form of the free base.
  • a sufficient dose of arginine which is for example a dose of 1 to 4 g per day, and in particular from 1 to 2 g per day, in one or two doses, said dose being calculated by weight of arginine in the form of the free base.
  • the medicament of the invention can be administered by the oral, sublingual, nasal, rectal or cutaneous route.
  • Yohimbine can be used as a free base or as a salt such as the hydrochloride.
  • Arginine can be used in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable salt, such as the hydrochloride, glutamate, aspartate or citrate.
  • the duration of treatment can vary, for example, from 2 to 4 weeks or more. We can also consider an episodic use.
  • Double-blind randomized trials were conducted on 42 married adult men aged 28 to 64 with erectile dysfunction with no detectable organic cause.
  • the treatment consisted in administering either (21 cases) 4 capsules as described in Example 1 above (2 in the morning and 2 in the evening), or (21 cases), in a similar manner, a placebo (4 capsules of identical appearance but containing only 0.5 g of lactose).
  • the people on whom the test was performed, as well as the people providing the test compounds, did not know whether they were receiving or providing the combination of yohimbine + arginine or placebo.

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Abstract

Utilisation, en association, de yohimbine et d'arginine comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à traiter les dysfonctions érectiles. L'association résulte en un effet de synergie marqué.

Description

MEDICAMENT, CONTENANT DE LA YOHIMBINE ET DE L'ARGININE, DESTINE A TRAITER LES DYSFONCΗONS ERECTTLES
L'invention concerne l'utilisation, en association, de yohimbine et d'arginine dans la préparation d'un médicament destiné à traiter les dysfonctions erectiles.
On sait que le processus de l'érection est schématiquement celui indiqué ci-après. Le tissu érectile de la verge, appelé corps caverneux, est un tissu spongieux capable de se remplir de sang. Au repos, les artères de la verge sont sous la dépendance du tonus adrénergique qui les maintient spasmées, de sorte qu'aucun flux sanguin ne vient remplir le corps caverneux. En cas de stimulation appropriée, les nerfs érecteύrs inhibent le tonus adrénergique, les artères de la verge se dilatent, et le corps caverneux se remplit de sang, grossit, et l'augmentation de la pression interne fait qu'il devient rigide. En grossissant, il écrase les veines de la verge, empêchant l'évacuation du sang qu'il contient, ce qui assure le maintien de la rigidité. Après l'éjaculation, l'adrénaline est à nouveau libérée localement, l'apport en sang artériel se réduit aussitôt, la pression dans le corps caverneux diminue et le sang accumulé dans celui-ci peut s'évacuer par les veines qui ne sont plus comprimées, ce qui entraîne la perte de la rigidité, avec retour à l'état de repos.
Il est connu qu'une proportion assez importante d'hommes souffre de dysfonctions erectiles permanentes ou temporaires . Ces troubles peuvent être d'origine organique, auquel cas ils nécessitent des traitements spécifiques adaptés à chaque cause. Mais on observe une majorité de dysfonctions erectiles non organiques, souvent d'origine psychogène. Pour ces derniers cas, divers traitements sont disponibles. L'injection intra-caverneuse de substances vaso-actives est susceptible de fournir de bons résultats, mais est difficilement acceptée par une proportion importante de patients. Les traitements par voie orale sont généralement mieux acceptés. On a proposé à cet effet divers produits, souvent d'origine végétale : ginseng, gingembre, yohimbine, noix de kola, spiruline, ylang-ylang, berce, cannelle, etc. La yohimbine est une substance extraite de 1 ' écorce de la plante Corynanthe yohimbe. Elle a des propriétés d'antagoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques présynaptiques. Autrement dit, elle inhibe les effets de l'adrénaline et favorise ainsi l'irrigation du corps caverneux par le sang artériel. Elle a été proposée dans le traitement des impuissances d'origine psychogène. Certaines études publiées à ce sujet font état d'améliorations dans environ 35 à 45 % des cas avec la yohimbine, mais ces résultats sont controversés. En outre, divers effets secondaires tels que vertiges, anxiété, nervosité, céphalées, insomnies et augmentation de la tension artérielle ont été observés, quoique pour des doses relativement élevées ; voir par exemple The Médical Letter, Edition française, vol.17, n° 2, 5-6 (ML USA n° 938), 1995.
On a également proposé l'administration de L-arginine. L'administration d'arginine se traduirait par un effet sur la relaxation musculaire des artères et du corps caverneux, cette relaxation étant nécessaire à l'obtention de l'érection. L'administration de 2800 mg par jour de L-arginine aurait un effet favorable sur les dysfonctions erectiles dans 40 % des cas environ ; voir A.W. ZORGNIOTTI et E.F. LIZZA, Int. J. Impotence Res., 6, 33-36 (1994) .
On a maintenant découvert que, dans ce domaine, l'association de la yohimbine et de l'arginine présente des propriétés intéressantes . Des essais ont en effet montré que l'association d'arginine et de yohimbine permet d'obtenir des résultats favorables dans le traitement des dysfonctions erectiles, principalement non organiques, en utilisant des doses de yohimbine plus faibles que celles utilisées antérieurement, grâce à un effet de synergie.
Avec l'association de yohimbine et d'arginine, il est également possible de réduire les doses d'arginine utilisées.
Dans nombre de cas, cette association semble agir assez rapidement et peut donc être utilisée dans le traitement des dysfonctions erectiles temporaires. L'invention a donc pour objet l'utilisation en association de yohimbine et d'arginine comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à traiter les dysfonctions erectiles non organiques. La yohimbine et l'arginine peuvent être utilisées sous forme de base libre ou sous forme de sel acceptable en pharmacie.
Les ingrédients actifs, dans le médicament de l'invention, peuvent être présentés de façon séparée, chacun sous une forme pharmaceutique appropriée, et réunis dans un même emballage. Mais pour faciliter l'administration simultanée des ingrédients actifs, on préfère généralement préparer le médicament de l'invention sous une forme pharmaceutique contenant à la fois la yohimbine et 1 ' arginine .
Le médicament de 1 ' invention peut être préparé sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose suffisante de yohimbine, notamment une dose de 2 à 8 mg, et en particulier de 2 à 6 mg par jour, en une ou deux prises. Cette dose est calculée en poids de yohimbine sous forme de base libre.
Le médicament de 1 ' invention est préparé sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose suffisante d'arginine qui est par exemple une dose de 1 à 4 g par jour, et en particulier de 1 à 2 g par jour, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre.
Le médicament de 1 ' invention peut être administré par voie orale, sublinguale, nasale, rectale ou cutanée.
A cet effet, il peut être présenté sous toute forme permettant l'administration par voie orale (en particulier sous la forme de gélules, de solutions buvables, de granulés, de tablettes ou de comprimés) , par voie nasale (solutions à administrer sous forme de gouttes ou de pulvérisations) , par voie rectale
(suppositoires) ou par voie cutanée (onguents ou patches) .
Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle et peuvent contenir des excipients et véhicules classiques appropriés . La yohimbine peut être utilisée sous forme de base libre ou sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate.
L'arginine peut être utilisée sous la forme de base libre ou d'un sel acceptable en pharmacie, tel que le chlorhydrate, le glutamate, l'aspartate ou le citrate.
La durée du traitement peut varier par exemple de 2 à 4 semaines ou davantage. On peut également envisager une utilisation épisodique .
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
On a préparé une gélule constituée par une capsule de gélatine contenant :
- Arginine : 0,5 g - Yohimbine : 1 mg
EXEMPLE 2
On a procédé à des essais randomisés en double aveugle portant sur 42 hommes adultes mariés, âgés de 28 à 64 ans, souffrant de dysfonctions erectiles sans cause organique décelable. Le traitement consistait à administrer soit (21 cas) 4 gélules telles que décrites à l'exemple 1 ci-dessus (2 le matin et 2 le soir) , soit (21 cas) , de façon analogue, un placebo (4 gélules d'aspect identique mais contenant uniquement 0,5 g de lactose) . Les personnes sur lesquelles était effectué le test, de même que les personnes fournissant les composés étudiés, ignoraient si elles recevaient ou fournissaient l'association yohimbine + arginine ou le placebo.
Après 2 semaines, on a interrogé les personnes soumises au test en leur demandant si elles ont constaté une amélioration de la fonction érectile. L' étude des résultats a permis de tirer les conclusions suivantes :
- chez les sujets atteints de dysfonctions erectiles passagères (22 cas) , 12 avaient reçu le placebo. On a noté 7 cas d'amélioration avec l'association étudiée et 4 cas d'amélioration avec le placebo ;
- chez les sujets atteints de dysfonctions erectiles chroniques (20 cas), 9 avaient reçu le placebo. On a noté 4 cas d'amélioration avec l'association testée et 1 cas d'amélioration avec le placebo.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation, en association, de yohimbine et d'arginine comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à traiter les dysfonctions erectiles .
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la yohimbine et/ou l' arginine sont utilisées sous forme de base libre ou sous forme de sel .
3. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle on prépare le médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration simultanée des ingrédients actifs.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée par le fait que 1 ' on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de 2 à 8 mg de yohimbine, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids de yohimbine sous forme de base libre.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de 1 à 4 g, et en particulier de 1 à 2 g d'arginine, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre.
6. Médicament destiné à traiter les dysfonctions erectiles, caractérisé par le fait qu'il contient comme ingrédients actifs de l' arginine, sous forme libre ou salifiée, et de la yohimbine, sous forme libre ou salifiée.
7. Médicament selon la revendication précédente, caractérisé par le fait qu'il contient lesdits ingrédients actifs de façon séparée, dans un même emballage.
8. Médicament selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il se présente sous une forme pharmaceutique unique contenant les deux ingrédients actifs.
9. Médicament selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé par le fait qu'il est présenté sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de 2 à 8 mg, et en particulier de 2 à 6 mg de yohimbine, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids de yohimbine sous forme de base libre.
10. Médicament selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé par le fait qu'il est présenté sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de 1 à 4 g, et en particulier de 1 à 2 g d'arginine, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre.
11. Médicament selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme de gélules, de solutions buvables, de granulés, de tablettes, de comprimés, d'onguents, de patches, de suppositoires ou de solutions nasales à administrer sous forme de gouttes ou pulvérisations.
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