WO1999005109A1 - PYRIDYLACRYLAMIDE DERIVATIVES AND NEPHRITIS REMEDIES AND TGF-β INHIBITORS CONTAINING THE SAME - Google Patents

Description

明 細 書 ピリジルァクリル酸アミ ド誘導体並びに該化合物を含有する腎炎治療剤及び

TG F- (3阻害剤 技術分野

本発明は、 ピリジルアクリル酸アミド誘導体並びに該化合物を含有する腎炎治 療剤及び T G F- β P且害剤に関する。 背景技術

腎炎は効果的な治療法及び治療薬がなく、 慢性化し、 腎機能が低下した患者で は人工透析が行われる。 この人工透析導入の面で主役を演じているのが慢性糸球 体腎炎といわれ、 人工透析導入患者の原疾患の約 40%を占めている。 このよう な状況の中、 医療行政の立場からも優れた腎炎治療剤の開発が期待されている。 また、 T G F— β (transforming growth factor- J3 ) は線維芽細胞などの様々 な細胞に作用してコラーゲンなどの細胞外マトリックスの産生を亢進し、 プロテ ァーゼによる細胞外マトリックスの分解を抑制する。 また、 細胞外マトリックス の細胞表面への沈着を促進することなどが幸&^されている。 このように、 TG F - |3カ櫊与する疾患として、 肝硬変、 肺線維症及びその他の線維症、 腎炎、 慢性 腎不全、 糖尿病性腎症及び網膜症などの疾患が考えられる。 従って、 TG F— 0 を抑制する物質は前記のような線維性疾患に有効であることカ 月待される。 また、 特開平 8 -333249号公報に、 次式 （ A) ：

NH₂

HN二 C— A—Phe - E - Ar— R¹ (A)

[式中、 Aは単結合又は— NH—を表し、 Eは一 0C0—又は— C00—を表 し、 ？ 6は1， 4—フエ二レン基を表し、 Ar— R¹ は、 次式： R^s

-Z-C00R² 又は 一 C = C一 C〇NR⁷ R⁸

I

R⁶

(Zは単結合、 メチレン、 エチレン又はビニレン基を表し、 R² は水素原子、 C-4 一のアルキル基又は一 CH₂ CONR³ R⁴ 基を表し、 R³ 及び R⁴ はそ れぞれ独立して、 水素原子又は -アルキル基を表し、 R⁵ 及び R⁶ はそれ ぞれ独立して、 水素原子又は 一アルキル基を表し、 R⁷ は C₂-_S -ァルケ 二ル基を表し、 R⁸ は— （CH₂ ) n -C00R⁹ 基を表し、 nは 0又は 1〜4 の整数を表し、 R⁹ は水素原子又は d -アルキル基を表す。 ）

で示される基で置換されたフヱニル基を表す。 ]

で示される化合物又はその塩が T G F— |3放出、 活性化及び合成抑制剤として有 用であることが開示されているが、 本発明の医薬組成物において有効成分として 用いる以下の式 （I) で示されるピリジルアクリル酸アミド誘導体については何 ら記載されていない。

一方、 ピリジルアクリル酸アミド誘導体としては、 W093Z04035 (特 表平 6 - 510030号公報） に、 次式 （B) ：

Ar ³ -CH = CH-C0-NHCH₂ 一 Ar⁴ (B)

(式中、 Ar³ は 3—ピリジル基を表し、 Ar⁴ は 3, 5—ジー tert—ブチルー 4ーヒドロキシフヱ二ル基を表す。 ）

で示される化合物が、 多数の 3， 5—ジ— tert—プチルー 4ーヒドロキシフエ二 ル誘導体の一具体例として記載されており、 当該化合物が抗ァテローム硬化症薬 等の代謝性疾患治療薬として有用であり、 また、 抗炎症的、 細胞保護的に作用す るとともに、 抗喘息的に作用することが示されている。 しかしながら、 前記の化 合物 （B) が腎炎治療剤又は TGF - |3阻害剤として有用であることを示唆する 記載はない。 発明の開示

本発明は、 新規なピリジルアクリル酸アミ ド誘導体、 並びに新規又は公知のピ リジルァクリル酸ァミド誘導体を含有する腎炎治療剤及び T GF- /3阻害剤を提 供することを目的とする。

本発明者等は、 腎炎治療剤及び T GF-β P且害剤を開発すベく探索研究を続け てきた結果、 特定のピリジルァクリル酸ァミド誘導体が腎炎治療剤及び T GF- β阻害剤として有効であることを見出し、 本発明を完成した。

即ち、 本発明は、 以下の発明を包含する。

( 1 ) 次式 （ I ) ：

R¹ R² R³ A

Ar ¹ 一 C = C一 C一 N (CH₂)_n-i 一 C一 Ar² (I )

II I X B

[式中、 Ar ¹ は置換又は非置換のピリジル基を表し、 Ar² は置換又は非置換 のフエ二ル基を表し、 R¹ は水素原子、 〇ぃ₆ —アルキル基又はァリール基を表 し、 R² は水素原子、 Ci-6 一アルキル基、 シァノ基又は d-6 —アルコキシ一 カルボ二ル基を表し、 R³ は水素原子又は置換されていてもよい d -₆ —アルキ ル基を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 A及び Bは、 同一又は異なり、 それぞれ水素原子、 水酸基、 d-6 一アルコキシ基又は d-₆ -アルキルチオ基 を表すか、 共同してォキソ基、 チォキソ基、

次式： = N - Y

(式中、 Yはジ —アルキル） アミノ基、 水酸基、 ァラルキルォキシ基又 は —アルコキシ基を表す。 ）

で示される基又は

次式： 一 Z¹ -M-Z² 一

(式中、 Z¹ 及び Z² は、 同一又は異なり、 それぞれ酸素原子、 硫黄原子又は C !-₆ 一アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を表し、 Mは鎖員 2〜4の アルキレン基又は 1 , 2—フエ二レン基を表す。 ）

で示される基を表し、 また、 Aが水酸基で、 Bが 1— (：ぃ ₆ —アルキル一イミダ ゾール— 2—ィル基であってもよく、 nは 1〜3の整数を表す。 ]

で示されるピリジルァクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する腎炎治療剤。

(2) 前記式 （I ) において、 Ar ¹ がハロゲン原子、 d-6 —アルキル基、 C ! -6 一アルコキシ基及び (：卜 ₆ —アルコキシ—カルボニル基から選ばれる少な くとも 1つで置換されたピリジル基である前記 （ 1 ) に記載の腎炎治療剤。

(3) 前記式 （I) において、 Ar² がハロゲン原子、 水酸基、 置換されていて もよぃァミノ基、 置換されていてもよい〇ぃ₆ —アルコキシ基、 C₂-₆ —アルケ 二ルーォキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 置換されていてもよい d- s —アルキル 基、 ァリール基、 d-6 一アルキルチオ基、 カルボキシル基、 Cl-6 —アルコキ シーカルボニル基、 スルファモイル基及び基一 0— CO— R ⁴ (ここで、 R⁴ は 〇卜₆ -アルキル基、 ァリール基、 C.-e 一アルコキシ基又は置換されていても よいアミノ基を表す。 ） 力 ら選ばれる少なくとも 1つで置換されたフエニル基で ある前記 （ 1 ) に記載の腎炎治療剤。

(4) 前記式 （I) で示されるピリジルアクリル酸アミ ド誘導体又はその薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する T G F— 0阻害剤。

(5) 肝硬変、 線維症、 腎炎、 慢性腎不全、 糖尿病性腎症及び網膜症から選ばれ る TGF - (3が関与する疾患の治療剤である前記 （4) に記載の TGF - 0阻害 剤。

( 6 ) 次式 （ I ' ) _: -

R¹ R² R³ A

Ar ¹ — C二 C一 C— N (CH₂)_n-. 一 C一 Ar² ( I ' )

II I X B

[式中、 Ar ¹ は置換又は非置換のピリジル基を表し、 Ar² は置換又は非置換 のフエ二ル基を表し、 R¹ は水素原子、 d-6 -アルキル基又はァリール基を表 し、 R² は水素原子、 d-6 —アルキル基、 シァノ基又は (^ -6 —アルコキシ— カルボ二ル基を表し、 R³ は水素原子又は置換されていてもよい Cい ₆ -アルキ ル基を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 A及び Bは、 同一又は異なり、 - それぞれ水素原子、 水酸基、 Cい ₆ -アルコキシ基又は Cい ₆ —アルキルチオ基 を表すか、 共同してォキソ基、 チォキソ基、 次式： = N - Y

(式中、 Υはジ —アルキル） アミノ基、 水酸基、 ァラルキルォキシ基又 は d-6 —アルコキシ基を表す。 ）

で示される基又は

次式 : 一 Z¹ - M - Z² - (式中、 Z' 及び Z² は、 同一又は異なり、 それぞれ酸素原子、 硫黄原子又は C_t-₆ —アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を表し、 Mは鎖員 2〜4の アルキレン基又は 1， 2—フエ二レン基を表す。 ）

で示される基を表し、 また、 Aが水酸基で、 Bが 1一 Ct-s —アルキル一イミダ ゾールー 2—ィル基であってもよく、 ηは 1〜3の整数を表す。 ]

で示されるピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 （但 し、 前記式 （Γ ) において、 Ar¹ が 3—ピリジル基であり、 Ar² が 3, 5 ージ— tert—ブチルー 4ーヒドロキシフエニル基であり、 R' 、 R² 及び R³ が いずれも水素原子であり、 Xが酸素原子であり、 A及び Bがいずれも水素原子で あり、 nが 1である化合物及びその塩を除く。 ） 。

(7) 前記式 （Γ ) において、 Ar¹ がハロゲン原子、 d-6 —アルキル基、 C_t-₆ 一アルコキシ基及び Ct-s —アルコキシ—カルボニル基から選ばれる少な くとも 1つで置換されたピリジル基である前記 （6) に記載の化合物。

(8) 前記式 （Γ ) において、 Ar² がハロゲン原子、 水酸基、 置換されてい てもよぃァミノ基、 置換されていてもよい Ci —アルコキシ基、 C₂— ₆ —アル ケニルーォキシ基、 ァリールォキシ基、 置換されていてもよい d-6 —アルキル 基、 ァリール基、 d-6 —アルキルチオ基、 カルボキシル基、 Cい ₆ —アルコキ シーカルボニル基、 スルファモイル基及び基一 0— CO— R⁴ (ここで、 R⁴ は C-6 —アルキル基、 ァリール基、 〇ぃ₆ —アルコキシ基又は置換されていても よいアミノ基を表す。 ） から選ばれる少なくとも 1つで置換されたフヱニル基で ある前記 （6) に記載の化合物。 _ 前記式 （I ) 及び （Γ ) において、 Ar ' で表されるピリジル基としては、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基及び 4一ピリジル基が挙げられ、 当該 2—ピリ ジル基、 3—ピリジル基及び 4—ピリジル基は、 適当な置換基、 例えば、 ハロゲ ン原子、 C卜 6 —アルキル基、 C t - 6 —アルコキシ基及び Cい 6 —アルコキシ— カルボニル基から選ばれる少なくとも 1つで置換されていてもよい。

前記式 （I ) 及び （Γ ) において、 A r ² で表される置換されたフヱニル基 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 置 換されていてもよい C卜6 —アルコキシ基、 C ₂- ₆ —ァルケニル—ォキシ基、 ァリールォキシ基、 置換されていてもよい〇卜₆ —アルキル基、 ァリール基、

C 1 - 6 一アルキルチオ基、 カルボキシル基、 d - 6 —アルコキシ一カルボニル 基、 スルファモイル基及び基一〇— C O— R ⁴ (ここで、 R ⁴ は ( 卜 ₆ —アルキ ル基、 ァリール基、 〇ぃ₆ —アルコキシ基又は置換されていてもよいアミノ基を 表す。 ） 力 選ばれる少なくとも 1つで置換されたフエ二ル基カ s挙げられる。 本明細書において、 —アルキル基、 及び各置換基中の 「0 6 —アルキ ル」 は、 直鎖状、 分岐状及び璟状 （C ₃ -_S —シクロアルキル） のいずれでもよ く、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 sec 一ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へ キシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等力挙げられる。 （：ぃ₆ —アル コキシ基、 及び各置換基中の 「〇ぃ₆ —アルコキシ」 としては、 前記の d - ₆ - アルキル基から誘導される全てのアルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec —ブ トキシ基、 tert—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキ シルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基等が挙げられ る。 これらの中で最も好ましいものは、 —アルキル基ではメチル基であ り、 C _t— ₆ —アルコキシ基ではメトキシ基である。

d - e —アルキルチオ基としては、 前記の ( ぃ ₆ —アルキル基から誘導される 全ての C t— _s —アルキルチオ基、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 sec —ブチル チォ基、 tert—ブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 へキシル チォ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基等が挙げられる。

ジ （d— _s —アルキル） アミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基が挙げられる。 1 — (：ぃ 6 —アルキル—イミダゾ一ルー 2—ィル基としては、 例えば 1ーメチ ルイミダゾ一ルー 2—ィル基が挙げられる。

C-6 —アルコキシ—カルボニル基としては、 前記の —アルコキシ基か ら誘導される全てのアルコキシカルボニル基、 例えばメ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 イソプロボキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基等が 挙げられる。

ァリール基としては、 置換されていてもよいフエニル基、 例えばフエニル基、

P—メトキシフヱニル基等が挙げられ、 ァリールォキシ基としては、 置換されて いてもよいフエノキシ基、 例えばフエノキシ基、 P—メチルフエノキシ基等が挙 げられる。 ァラルキルォキシ基としては、 例えば、 置換されていてもよいべンジ ルォキシ基が挙げられる。

ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げ られる。

C₂-6 —ァルケ二ルーォキシ基としては、 例えばァリロキシ基、 イソブテニ口 キシ基等が挙げられ、 d-6 —アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基等が挙げられる。

基一 0— C O— R⁴ としては、 例えばァセ卜キシ基、 イソプチリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 - エトキシカルボニルォキシ基、 ェチ ル力ルバモィルォキシ基、 ジメチルカルバモイルォキシ基が挙げられる。

R³ で表される Cい ₆ —アルキル基、 及び A r ² で表されるフヱニル基上の置 換基としての C i-s —アルキル基は、 適当な置換基、 例えば (：ぃ ₆ —アルコキシ 一カルボニル基及びハロゲン原子から選ばれる少なくとも 1つで置換されていて もよい。 前記の置換された d— ₆ —アルキル基としては、 例えばメトキシカルボ ニルメチル基、 卜リフルォロメチル基等力挙げられる。

A r² で表されるフエニル基上の置換基としての Cい _s —アルコキシ基は、 適 当な置換基、 例えば Cい ₆ —アルコキシ基、 Cい ₆ —アルコキシ— d— ₆ —アル コキシ基、 ァリール基、 カルボキシル基、 Cい s —アルコキシ—カルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 ハロゲン原子及び基一 C O N R^S R⁶ (ここ で、 R⁵ 及び R⁶ はそれぞれ同一又は相異なって水素原子、 置換されていてもよ い C 6 —アルキル基、 置換されていてもよい d - 6 —アルコキシ基又は水酸基 を表し、 また、 R ⁵ 及び R ⁶ は互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とと もに環を形成してもよい。 ） から選ばれる少なくとも 1つで置換されていてもよ レ、。 前記の置換された —アルコキシ基としては、 例えばメトキシメトキシ 基、 （2—メ卜キシエトキシ） メトキシ基、 ベンジルォキシ基、 カルボキシメト キシ基、 メトキシカルボニルメ卜キシ基、 エトキシカルボニルメトキシ基、 イソ プロポキシカルボニルメトキシ基、 tert—ブトキシカルボニルメトキシ基、 1― (エトキシカルボニル） イソプロポキシ基、 3— （エトキシカルボニル） プロボ キシ基、 ベンジルォキシカルボニルメ卜キシ基、 トリフルォロメトキシ基、 （メ チルカルバモイル） メトキシ基、 （ジメチルカルバモイル） メトキシ基、 （3— ピリジルメチルカルバモイル） メ トキシ基、 （ェチルカルバモイル） メトキシ 基、 （ジェチルカルバモイル） メトキシ基、 （へキシルカルバモイル） メトキシ 基、 （2—メトキシェチル） 力ルバモイルメトキシ基、 （2—ベンジルチオェチ ル） 力ルバモイルメ卜キシ基、 （プロピル力ルバモイル） メトキシ基、 （イソプ 口ピル力ルバモイル） メ 卜キシ基、 （メチルメ トキシカルバモイル） メトキシ 基、 （エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル） メトキシ基、 （シクロペンチル 力ルバモイル） メ卜キシ基、 モルホリノカルボニルメトキシ基等力 S挙げられる。

A r ² で表されるフエニル基上の置換基が置換されていてもよい C ₆ —アル コキシ基又は置換されていてもよい d - 6 —アルキル基であり、 2つ以上存在す る場合には、 2つの基がアルキル部分を介して結合して、 アルキレン基、 例えば テ卜ラメチレン基、 卜リメチレン基、 又はアルキレンジォキシ基、 例えばメチレ ンジォキシ基を形成してもよい。 また、 これらのアルキレン基又はアルキレンジ ォキシ基は、 例えば、 エトキシカルボニル基のような C —アルコキシ一カル ボニル基等の適当な置換基で置換されていてもよい。

A r ² で表されるフヱニル基上の置換基としてのアミノ基、 前記基— 0— C O — R ⁴ において R ⁴ で表されるアミノ基は、 適当な置換基、 例えば置換されてい てもよい d - s —アルキル基及び置換されていてもよい C ₆ —アルコキシ基か ら選ばれる少なくとも 1つで置換されていてもよく、 また、 環状であってもよ い。 前記の置換されたァミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ジメチルアミ ノ基、 3—ピリジルメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 （2 —メトキシェチル） アミノ基、 （2—べンジルチオェチル） アミノ基、 プロピル アミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 へキシルァミノ 基、 エトキシカルボニルメチルァミノ基、 メチルメ 卜キシァミノ基、 ヒドロキシ アミノ基、 モルホリノ基等が挙げられる。

Mで表されるアルキレン基は、 鎖員 2〜4の、 即ちアルキレン鎖を構成する炭 素原子の数が 2〜4のアルキレン基であり、 これらのアルキレン基は、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基等の炭素数 1〜3の側鎖を 1〜4個有していてもよ い。

前記式 （ I ) で示される化合物のうち、 Ar ¹ が 3—ピリジル基であり、 Ar² 力 s'3， 5—ジー tert—ブチルー 4ーヒドロキシフエニル基であり、 R' 、 R² 及び R³ がいずれも水素原子であり、 Xが酸素原子であり、 A及び Bがいず れも水素原子であり、 nが 1である化合物及びその塩以外は新規化合物である。 前記式 （ I ) 又は （ Γ ) で示される化合物の薬学的に許容される塩として は、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 卜ルエンスルホン酸塩等の 有機酸塩を挙げることができる。 化合物によっては、 水和物を形成する場合もあ る力 それらが本発明の範囲に属することはいうまでもない。

また、 前記式 （I) 又は （Γ ) で示される化合物は、 その化学構造式から明 らかなように、 シス · トランスの立体異性体が存在する。 これらの異性体が本発 明の範囲に属することはいうまでもない。

前記式 （I) で示される化合物は種々の方法により製造することができる。 そ の代表的方法としては、 下記 （1) 〜 （8) に示す方法を例示できる。

(1) 式 （I ) において R² が水素原子又は d-s -アルキル基であって、 X が酸素原子である場合

化合物 （ I ) は、 一般式 （II) ： R¹ R²

I I

Ar ¹ 一 C = C— C〇〇H (II)

(式中、 Ar¹ 、 R¹ 及び R² は前記と同義である。 ）

で示される力ルポン酸又はその反応性誘導体と、

一般式 （ΙΠ) ：

A

R³ -NH (CH₂)_n-i -C-Ar ² (III)

B

(式中、 Ar² 、 R³ 、 A、 B及び nは前記と同義である。 ）

で示されるァミンとを反応させることによって、 アミド化することにより製造す ることができる。

出発原料であるピリジルアクリル酸誘導体 （II) 及びアミン化合物 （III)は、 市販されているか、 又は一般的方法により得られる化合物である。

本反応、 特に化合物 （II) をカルボン酸の態様で反応に供する場合には、 縮合 斉 ij (例えばジシクロへキシルカルポジイミド、 N, N' —カルボニルジイミダゾ —ル、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 ジ ェチルリン酸シアニド、 ジフヱニルリン酸アジド等） の存在下に行うことが好ま しく、 前記ジェチルリン酸シアニドをトリエチルァミンと共に用いるのが特に有 利である。 化合物 （II) の反応性誘導体としては、 酸無水物、 混合酸無水物等が 例示される。

本反応は、 反応に関与しない適当な溶媒、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 N, N ージメチルホルムアミド、 ジクロロメタン等の有機溶媒中、 特に無水条件下に行 うのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、 通常氷冷下〜室温付近の温度 が採用される。 反応時間は通常 0.5〜20時間であり、 反応終了後は常法により目 的物質を単離する。

(2) 式 （I ) において R² がシァノ基又は Ct-s —アルコキシ一カルボ二 7レ 基であって、 Xが酸素原子である場合

化合物 （ I ) は、 一般式 （IV) ： Ar ¹ -CHO (IV)

(式中、 Ar¹ は前記と同義である。 ）

で示されるニコチンアルデヒド誘導体と、

一般式 （V) ：

R² R³ A

I I I

CH₂ 一 CO— N (CH₂)_n-i -C-Ar ² (V)

B

(式中、 R² はシァノ基又は d— ₆ —アルコキシ一カルボニル基であり、 Ar² 、 R³ 、 A、 B及び nは前記と同義である。 ）

で示される活性メチレン化合物とを塩基触媒存在下、 クネベナーゲル (Knoevenagei) 縮合反応に付すことにより製造することができる。

出発原料であるニコチンアルデヒ ド誘導体 （Π) 及び活性メチレン化合物 (V) は、 市販されているか、 又は一般的方法により得られる化合物である。 本反応は、 反応に関与しない適当な溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 ェタノ ール等の有機溶媒が使用でき、 塩基触媒としてピリジン、 ピぺリジン等が使用で きる。 また、 反応温度は 80〜140 °Cであり、 反応終了後は常法により目的物質を 単離する。

(3) 式 （ I ) において Xが硫黄原子で-ある場合

化合物 （ I ) は、 前記方法 （ 1 ) で得られた化合物、 即ち、 一般式 （VI) ：

R¹ R² R³ A

I I I I

Ar ¹ -C = C-C0-N (CH₂)_n-i -C-Ar ² (VI)

I

B

(式中、 Ar ¹ 、 Ar ² 、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 A、 B及び nは前記と同義であ る。 ）

で示されるアミド体を、 ローソン （Lawesson) 試薬等の硫化剤と反応させること によって、 チオン化することにより製造することができる。

この際、 溶媒としては、 トルエン、 キシレン等の反応に関与しない溶媒が用い られ、 反応温度は通常 110 〜14Q °Cである。 反応終了後は常法により目的物質を 単離する。

(4) 式 （I ) において Xが酸素原子であって、 Ar² で表されるフヱニル基 が基— OC (R⁷ ) ₂ C0R⁸ (ここで、 R⁷ は水素原子又はメチル基を表し、 R⁸ は水酸基、 C ₆ —アルコキシ基又は置換されていてもよいアミノ基を表 す。 ） 及び基—〇— CO— R⁴ (ここで、 R⁴ は前記と同義である。 ） から選ば れる少なく とも 1つで置換されている化合物は、 前記方法 （ 1 ) 及び （2) で得られた化合物のうち、 Ar² で表されるフヱニル基が少なくとも 1つの 水酸基で置換されている化合物の水酸基に、 基— OC (R⁷ ) 2 C0R⁸ 又は基 一 0— CO— R⁴ を、 水酸基をアルキル化又はァシル化する常法に従って導入す ることにより製造することができる。

(5) 式 （I ) において A及び B力 s'共同してォキソ基を表す化合物は、 前記方 法 （ 1 ) （3) 又は （4) により、 式 （I ) において Aが水素原子であり、 Bが水酸基であるアルコール化合物を得た後、 これをニクロム酸ピリジニゥム

(PDC) 等の酸化剤で酸化することによっても製造することができる。

(6) 式 （I ) において A及び B力 s共同して

次式： = N - Y

(式中、 Yはジ (d— ₆ —アルキル） アミノ基、 水酸基、 ァラルキルォキシ基又 は d— ₆ —アルコキシ基を表す。 ） - で示される基を表す化合物は、 前記方法 （1 ) （2) 、 (4) 又は （5) によ り、 式 （I) において A及び Bが共同してォキソ基を表す化合物を得た後、 これ を常法に従って

次式： H ₂ N - Y

(式中、 Yは前記と同義である。 ）

で示されるァミン類と縮合させることによつても製造することができる。

(7) 式 （I ) において A及び Bが共同して

次式： —Z¹ -M-Z² - _ (式中、 Z' 及び Z² は、 同一又は異なり、 それぞれ酸素原子、 硫黄原子又は C,-₆ 一アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を表し、 Mは鎖員 2 4の アルキレン基又は 1 2—フヱニレン基を表す。 ） で示される基を表す化合物は、 式 （I ) において A及び B力共同してォキソ基を 表す化合物を常法に従って

次式： H - Z' — M - Z² —H

(式中、 Z¹ 、 Z² 及び Mは前記と同義である。 ）

で示される二官能性化合物と縮合させることによつても製造することができる。 例えば、 式 （I) において A及び B力共同してォキソ基を表す化合物をべンゼ ン中、 P—トルエンスルホン酸の存在下、 エチレングルコールで処理することに より、 式 （I ) において A及び B力共同してエチレンジォキシ基を表すケタール 体を製造することができる。

また、 式 （I) において A及び B力共同してォキソ基を表す化合物をクロロホ ルム中、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体の存在下、 1 , 2—ェタンジチォ ールで処理することにより、 式 （I ) において A及び B力 s共同してエチレンジチ ォ基を表すチオケタール体を製造することができる。

(8) 式 （I ) において Aが水酸基で、 Bが 1—〇ぃ₆ —アルキル一イミダゾ —ルー 2—ィル基である化合物は、 式 （I ) において A及び B力 s共同してォキソ 基を表す化合物を常法に従って 1一 C^- ₆ -アルキル一イミダゾ一ルで処理する ことにより製造することができる。

生成物を精製するには、 通常用いられる手法、 例えばシリカゲル等を担体とし て用いたカラムクロマトグラフィーや酢酸ェチル、 アセトン、 へキサン、 メタ ノール、 エタノール、 クロ口ホルム、 ジメチルスルホキシド、 水等を用いた再結 晶法によればよい。 カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、 クロ口ホル ム、 メタノール、 アセトン、 へキサン、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 及びこれ らの混合溶媒等が挙げられる。

前記式 （I) で示される化合物及びその薬学的に許容される塩 （以下 「ピリジ ルアクリル酸アミ ド誘導体 （ I ) 」 という。 ） は、 腎炎治療剤として有用であ り、 また、 TGF— 13阻害作用を有し、 TGF— I3が関与する疾患、 例えば肝硬 変、 肺線維症及びその他の線維症、 腎炎、 慢性腎不全、 糖尿病性腎症及び網膜症 などの疾患の治療剤として有用である。

以下、 ピリジルアクリル酸アミド誘導体 （I ) の投与量及び製剤化について説 明する。

ピリジルアクリル酸アミド誘導体 （I ) はそのまま、 あるいは慣用の製剤担体 と共に動物及び人に投与することができる。 投与形態としては、 特に限定がな く、 必要に応じ適宜選択して使用され、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散 剤等の経口剤、 注射剤、 坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程度 により異なる力 通常成人でピリジルアクリル酸アミド誘導体 （I ) の重量とし て〇. l m g〜2 gを、 1曰数回に分けての服用力適当である。

経口剤は、 例えばデンプン、 ？し糖、 白糖、 マンニッ ト、 カルボキシメチルセル ロース、 コーンスターチ、 無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑 沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を使用することができる。 それぞ れの具体例は以下に示すごとくである。

[結合剤]

デンプン、 デキス卜リン、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルス ターチ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール。 -

[崩壊剤]

デンプン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチルセルロース、 低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

[界面活性剤]

ラウリル硫酸ナトリウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリソルべ 一卜 80。

[滑沢剤]

タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸アルミニウム、 ポリエチレン グリコール。 [流動性促進剤]

軽質無水ケィ酸、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ケィ酸アルミニウム、 ケ ィ酸マグネシウム。

また、 ピリジルアクリル酸アミド誘導体 （I ) は、 懸濁液、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤としても投与することができ、 これらの各種剤形に は、 矯味矯臭剤、 着色剤を含有してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程 度により異なる力 通常成人でピリジルアクリル酸アミ ド誘導体 （I ) の重量と して 1日 0 . 0 1〜6 0 0 m gまでの静注、 点滴静注、 皮下注射、 筋肉注射が適 当である。

この非経口剤は常法に従って製造され、 希釈剤として一般に注射用蒸留水、 生 理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 トウモロコシ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等を用いるこ とができる。 更に必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を加えてもよい。 ま た、 この非経口剤は安定性の点から、 バイアル等に充填後冷凍し、 通常の凍結乾 燥技術により水分を除去し、 使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも できる。 更に、 必要に応じて適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加 えてもよい。 - その他の非経口剤としては、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤、 直腸内投与のための 坐剤等が挙げられ、 常法に従って製造される。

発明を実施するための最良の形態

以下、 実施例により本発明を更に具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれら に限定されるものではない。

実施例 1

(E) - 2-シァノ (4-メトキシメトキシフエネチル） -3- (3- ピリジル） -2-プロペ 酸アミド （化合物 1 ) の合成

4ーメトキシメ 卜キシフエネチルァミン 1.58g (8.7mmol), シァノ酢酸 0.82g (9.6讓 ol)をジメチルホルムアミド 10ml に溶解し、 次いで氷冷撹拌下にジェチ ルリン酸シアニド 1.51ml (9.6讓01)、 トリェチルァミン 1.34ml (9.6mmol) を順 次加えた。 室温で 24時間撹拌後、 反応液に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =19： 1 ) で精製 し、 2—シァノ— N— (4—メトキシメ卜キシフエネチル） ァセ卜アミド 0.97g

(45¾)を得た。

性状：固体

Ή-NMR (CDC ) δ 2.80 (2Η, t, J=7Hz) , 3.32 (2Η, s) , 3.48 (3H, s) , 3.53 (2H， td, J=7, 6Hz)， 5.16 (2H, s) , 6.11 (1H, br) , 7.00 (2H, br d, J=9Hz) , 7.12 (2H， br d, J=9Hz)

次に、 得られた 2—シァノー N— （4ーメトキシメトキシフエネチル） ァセト アミド 0.96g (3.87tmnol)にエタノール 10 ml、 3—ピリジンカルバルデヒド 0.62g (5.8匪 ol) 及びピぺリジン 1滴を加え、 19時間加熱還流した。 反応液を減 圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =19 : 1 ) で精製後、 再結晶し標題化合物 0.83g (64%)を得た。

性状： mp 105-106 °C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή-NMR (CDC ) δ 2.87 (2Η, t, J=7Hz) , 3.48 (3H, s) , 3.66 (2Η, td, J=7, 6Hz) , 5.17 (2H, s) , 6.42 (1H, br) , 7.02 (2H, br d, J=9Hz) , 7.16 (2H, br d, J=9Hz) , 7.45 (1H, dd, J=8, 5Hz) , 8.33 (1H, s) , 8.41 (1H, ddd, J=8, 2, 2Hz), 8.73 (1H, dd, J=5, 2Hz) , 8.94 (1H, d, J=2Hz)

実施例 2〜5

実施例 1に準じた方法により化合物 2〜化合物 5を得た。

実施例 2 化合物 2

HCI 性状：即 115-120 °C (エタノール—エーテル）

¹ H-NMR (DMSO-de, 100°C) 0： 2.87 (2Η, t， J=7Hz) , 3.07 (3H, s) , 3.71 (2H, t, J=7Hz) , 3.73 (6H, s) , 6.73-6.89 (3H, m) , 7.52 (IH, s) , 7.60 (IH, dd, J=8, 5Hz) , 8.29 (1H， d, J=8Hz) , 8.71 (IH, d, J=5Hz) , 8.92 (IH, d, J=2Hz) 実施例 3

化合物 3

性状： mp 109-110 °C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή- MR (CDCU) δ： 2.98 (2Η, t, J=7Hz) , 3.51 (3Η, si , 3.69 (2H, td, J=7, 5Hz), 5.30 (2H, s)， 6.73 (IH, br) , 6.95 -7.28 (4H, m) , 7.45 (IH, dd, J: 8, 5Hz) , 8.32 (1H， s) , 8.41 (IH, d， J=8Hz) , 8.73 (IH, dd, J=5, 2Hz) , 8.93 (IH, d， J=2Hz)

実施例 4

化合物 4

OCH₃ (4)

性状： mp 101-102 °C

¹ H-NMR (CDCla) δ： 2.90 (2H, t, J=7Hz) , 3.48 (3H, si , 3.69 (2H, td, J=7, 6Hz) , 5.19 (2H， si , 6.44 flH, br) , 6.86-7.00 (3H, m) , 7.22-7.31 (IH, m) , 7.45 (1H, dd, J=8, 5Hz) , 8.34 (1H, s) 8.41 (1H, d, J=8Hz) , 8.73

(1H, dd, J=5, 2Hz), 8.94 (1H, d， J=2Hz)

実施例 5

化合物 5

性状： mp 134-135 °C (エタノール一酢酸ェチル）

^!H-N R (CDC ) 5： 1.34 (3Η, t， J=7Hz) , 2.72 (2H, t, J=7Hz) , 3.59 (2H, td, J=7, 6Hz) , 4.30 (2H, q, J=7Hz) , 6.24 (1H, t, J=6Hz) , 6.68 (2H, d, J= 8Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz) , 7.04 (1H, br s) , 7.27-7.33 (1H, m) , 7.63 (1H, s), 7.88 (1H， d, J=8Hz) , 8.55 (2H, m)

実施例 6

(E) -2-シァノ -N- (4-ヒドロキシフヱネチル）-3- (3- ピリジル） -2-プロペン酸アミ ド ·塩酸塩 （化合物 6) の合成

実施例 1で得られた（Ε) -2-シァノ (4-メ卜キシメトキシフエネチル） -3- (3- ピリジル） -2-プロペン酸アミド 0.8ig (2.4讓 oi)をメタノール iOmi とエタノー ル 10ml の混液に溶解し、 次いで濃塩酸 0.3mlを加え、 3日間撹拌した。 析出結 晶をろ取後エーテルで洗い、 標題化合物 0.57g (72%)を得た。

性状： m 169- 174 °C

'Η-匪 (CDC ) δ： 2.72 (2Η, t, J=7Hz) , 3.35-3.41 (2H, m) , 6.70 (2H， d, J=8Hz) , 7.03 (2H, d, J=8Hz) , 7.87 (1H, dd, J=8, 5Hz) , 8.33 (1H, s) , 8.64 (1H, d, J=8Hz) , 8.74 (1H, t, J=6Hz) , 8.86 (1H, d, J=5Hz) , 9.12 (1H, 実施例 7及び 8

実施例 6に準じた方法により化合物 7及び化合物 8を得た

実施例 7

化合物 7

性状： mp 111— 116 °C (メタノール）

Ή- MR (D S0-d₆) δ 2.79 (2H, t， J=7Hz) , 3.39-3.48 (2H， m) , 6.69-7.10 (4H， m) , 7.85(1H, dd, J=8, 5Hz) , 8.30 (1H, s) , 8.62 (1H， d, J=8Hz) , 8.72 (1H， br t), 8.85 (1H, d, J=5Hz) , 9.11 (1H, s]

実施例 8

化合物 8

性状： mp 173- 175 °C (エタノール)

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ 2.74 (2H, t, J=7Hz) , 3.39 (2H, td, J=7, 6Hz) , 6.59-6.67 (3H, m) , 7.10 (1H, t, J=8Hz) , 7.62 (1H, dd, J=8, 5Hz) , 8.21 (1H, s) , 8.38 (1H， d, J=8Hz) , 8.62 (1H, t, J=6Hz) , 8.73 (1H, dd, J=5, 1Hz] , 8.99 (1H, d, J=2Hz) , 9.30 (1H， s)

実施例 9

(E)- N-メチル -3- (3-ピリジル） -N- (3, 4, 5- 卜 リメ トキシフヱネチル） -2-プロペン 酸アミド ·塩酸塩 （化合物 9) の合成

3, 4, 5-卜リメ 卜キシベンズアルデヒド 9. 80g (50匪 ol) 、 ニトロメタン 18ml、 酢酸アンモニゥム 4. 11g及び酢酸 38ml の混合物を 2 時間加熱還流した。 反応液 を減圧下に濃縮後、 残留物に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタ ンで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン） で精製後、 再結 晶しトランス- 3, 4, 5- 卜リメ卜キシ- （3 - ニトロスチレン 4. 96g (41¾)を得た。 性状： mp 116- 118 °C (エタノール）

^-NMR (CDC ) δ 3.91 (6Η, s) , 3.92 (3Η, s) , 6. 77 (2Η, si , 7. 54 (1Η, d, J=13. 6Hz) , 7. 94 (1H, d, J=13. 6Hz)

卜ランス- 3, 4, 5- 卜リメ卜キシ- (3 - 二卜ロスチレン 4. 78g (20mmol) のテ卜 ラヒドロフラン 20ml溶液を、 氷冷撹拌下に水素ィヒリチウムアルミニウム 1. 52g のテ卜ラヒドロフラン 20ml懸濁液に滴下した。 室温で 3時間撹拌後、 反応混合 物に氷冷撹拌下、 水 5ml、 15%水酸化ナトリウム水溶液 1. 5ml、 水 4. 5miを順 次滴下した。 少量の炭酸カリウムを加え、 -数分間撹拌した後、 無機塩類をろ別 し、 テトラヒドロフランで洗浄後、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残留物を 2N塩酸に 溶かし、 ジクロロメタンで洗浄後、 水層を水酸化ナトリウムで塩基性にし、 遊離 した油状物をジクロロメタンで抽出した。 水洗後、 炭酸カリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去後、 3, 4, 5-卜リメトキシフヱネチルァミンの粗油状物を得た。

この 3, 4, 5-卜リメ トキシフエネチルァミンの粗油状物のテ卜ラヒドロフラン 30ml溶液を、 室温下に酢酸ギ酸混合酸無水物 〔無水酢酸 12. 5ml に 98¾ ギ酸 6. 2 mlを氷冷下加え、 60°Cで 3時間反応させて合成した] に加え、 17時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残留物に氷冷撹拌下にテトラヒドロフラン 40ml 、 ボ ラン · メチルスルフィ ドコンプレックス 12ml を加えた後、 17時間加熱還流し た。 反応液を冷却後メタノールを加え反応を終結させ、 減圧下に濃縮した。 残留 物に塩化水素メタノール溶液を加えて 3時間加熱還流後、 溶媒を減圧留去し、 残 留物を 2N塩酸に溶かし、 ジクロロメタンで洗浄後、 水層を水酸化ナトリウムで塩 基性にし、 遊離した油状物をジクロロメタンで抽出した。 水洗後、 炭酸カリウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 N-メチル -3, 4,5- 卜リメ トキシフエネチルァミン 1.61g を無色油状物として得た。

Ή- R (CDC ) δ： 2.47 (3Η, s)， 2.68-2.91 (4H, m) , 3.82 (3H, s)， 3.86 (6H, s), 6.41(2H, s)

N-メチル -3, 4, 5- トリメ.トキシフエネチルァミン 1.60g (7.11mmol) 及びトラ ンス -3-(3-ピリジル） アクリル酸 1.17gをジメチルホルムアミ ド 8mlに溶解 し、 氷冷撹拌下にジェチルリン酸シアニド 1.3tnl、 卜リエチルァミン 2.2mlを順 次加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 ジクロロメタンで 抽出し、 水洗後、 炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 10:1)で精製し、 （E)-N - メチル -3- (3-ピリジル） -N- (3, 4, 5- トリメトキシフヱネチル）-2-プロペン酸アミ ド 2.37g(94¾)をアモルファスとして得た。 次にこのもの 1.80g に塩化水素 'メタ ノールを加え塩酸塩とした後、 酢酸ェチル—メタノールの混合溶媒で再結晶し、 標題化合物 1.59g (57%) を得た。

性状： inp 164-171°C (酢酸ェチルーメタノール）

•H-NMR (D SO-de, 150°C) δ ： 3.04 (2Η,, t, J=7.1Hz)， 3.25 (3H, s) , 3.87 (3H, si, 3.94 (2H, t, J=7.1Hz), 3.99 (6H, s)， 6.75 (2H, s)， 7.24 (1H, d, J=15.6Hz) , 7.59 (1H, d, J=15.6Hz) , 7.67-7.71 (1H, m) , 8.24-8.28 (1H, m) , 8.76-8.78 (1H, m) , 8.99 (1H, br s)

実施例 1 0〜64

実施例 9に準じた方法により化合物 1 0〜化合物 64を得た。

実施例 1 0

化合物 1 0

HCI

化合物 1 3

(13)

HCI 性状： mp 160- 163°C (エタノール)

¹ H-NMR (DMSO-de, 120°C) δ 2.85 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.01 (3H,s) , 3.61-3.69 (2H,m), 3.75 (3H,s) , 3.77 (3H,s), 6.78 (IH, dd, J=7.1, 2.0Hz) , 6.85 (lH,dd, J=8.0, 2.0Hz) , 6.93 (IH, dd,J=8.0,7.1Hz) , 7.10 (IH, d, J=15.6Hz) , 7.39 (IH, d,J=15.6Hz) , 7.54-7.61 (lH,m) , 8.19 (lH,d, J=7.4Hz) , 8.59 (IH, d, J=4.8Hz) , 8.83 (lH，s)

実施例 14

化合物 14

性状： mp 84-88°C (酢酸ェチルーへキサン }

¹ H-NMR (DMSO-de, 100°C) 0： 2.76 (2Η, t, J=7.3Hz) , 2.96 (3H,s), 3.59 (2Η, t,J=7.3Hz) , 3.68 (3H,s) , 3.76 (3H,s) , 6.39-6.47 (2H,m) , 6.93-7.05 (2H,m) 7.28-7.41 (2H,m) , 7.88-7.98 (lH,m) , 8.50-8.52 (lH,m) , 8.72 (!H,br s) 実施例 1 5

化合物 1 5

HCI 性状： mp 153-156°C (エタノール) V z

8 τ

8 ΐ 誕 (s Jq ΉΤ) 89-8 ' (ΖΗ8^=Γ 'Ρ'ΗΙ) E9'8 '

'ΡΡ'ΗΙ) Z'L '

·9 ' ( ) S 9- ·9 ' (s Jq'HT) Π '9 '(s'H9) ' ' ( ) '(ΖΗ6·9=Γ';'ΗΖ) f 'Z - 9 (^£1303) 漏- 翻： m\'

(ui'HT) 9 8 ' ( 'ΗΤ) 89 -8-6^-8 ' (n'HI) 66Ή6· '(ΖΗ9·9ΐ=Γ 'Ρ'ΗΙ) ZfL '(>"'ΗΤ) QfL- Z-L ' (^ZH9 '9Τ=Γ 'P 'ΗΤ) LO'L '(^ω'Η2) 8'9-i^'9 (ZHi'9=f ^⁹^^d3S ΉΤ) ' (s'H£) rS ' (s'H2) Qfi ' (ZH£ ·£=Γ 'Η2) Ζ^'ί

'(^ζΗ8·Ζ=Γ'ΐ'ΗΖ) 08 '(^ΖΗ 9=Γ'Ρ'Η9) Ο Ι ： 2 (0₀ΟΟΤ '⁹P-OSm) H1W-H, 測 '·漏

9 τ

9 I！麵 (^S'HI) £8·8 '(^ΖΗΤ·5=Γ

'Ρ'ΗΙ) 6S-8 '(ΖΗ6·Ζ=Γ'Ρ'ΗΤ) 6 8 ' (^ζΗΐ '9 '6 =Γ'ΡΡ'ΗΤ) BS'l ' (ΖΗ9'9ΐ=Γ 'Ρ'ΗΤ)

'P'HT)5 9 ¹

ΉΖ) 59'ε ' (^S'H£) 66 ' [ 'Ζ=Γ^'ΗΖ) Z2'Z - 9 (〇。0 '⁹Ρ- OSWQ) ΜΝ-Η, zieeo/86Jf/x3J 60TS0/66 OAV

性状：油状

¹ H-NMR (DMSO-de, 100°C) δ 2.79 (2H, t, J=7.3Hz) , 2.97 (3H,s)， 3.65-3.73 (2H,m), 3.69 (6H,s) , 6.29 (lH,d, J=2.4Hz) , 6.40 (2H, d, J=2.4Hz) , 7.04 (1H, br), 7.29-7.40 (2H,m), 7.92-8.01 (lH,m), 8.50-8.52 (lH,m)， 8.74 (IH.br s) 実施例 1 9

化合物 1 9

性状：油状

¹ H-NMR (DMSO-cU, 100°C) 5： 1.75-1.97 (2H，m), 2.50-2.55 (2H,m), 3.02 (3H,s)， 3.46 (2H,t,J=7.2Hz) , 3.71 (3H,s) , 3.73 (3H,s) , 6.70- 6.85

(3H，m)， 7.09 (IH, d, J=15.7Hz) , 7.34-7.38 (lH,m) , 7.44 (lH,d, J=15.7Hz) , 7.95-7.99 (lH,m) , 8.50-8.52 (lH,m) , 8.76 (IH, d, J=2.0Hz)

実施例 20

化合物 20

HCI 性状：アモルファス

¹ H-NMR (DMS0-d₆, 100°C) <5： 3.01 (3H,s) , 3.74 (6H,s) , 4.61 (2H,s) , 6.65- 6.94 (311, m) , 7.38 (IH, d, J=15.6Hz) , 7.57 (IH, d, J=15.6Hz) , 7.61-7.66 (IH, m) , 8.33-8.37 (lH,m) , 8.60-8.63 (lH,m) , 8.95 (lH,br s) 実施例 2 1

化合物 2 1

HCI

性状： mp 182-186°C (エーテル一メタノール)

¹ H-NMR (D SO-de, 100°C) 0： 1.27 (3H, t, J=6.9Hz) , 2.77 (2H,t, J=6.9Hz) , 2.99 (3H，s), 3.67-3.73 (5H,m) , 3.94-4.03 (2H,m) , 6.71-6.84 (3H,m), 7.04- 7.14 (lH，m), 7.33-7.40 (IH, m) , 7.56-7.66 (lH,m) , 8.23-8.27 (lH,m) , 8.65 -8.67 (lH,m) , 8.92 (lH,br s)

実施例 22

化合物 22

性状： mp 152-154°C (ジクロロメタン一へキサン）

^!H- R (CDC ) δ 2.78 (2H，t, J=6.7Ηζ) , 3.54-3.64 (2H,m) , 3.87 (3H,s) , 5.14 (2Η, s) , 5.64 (ΙΗ,ιη), 6.3

7.22-7.45 (6H,m) , 7.59 (IH, d,

4.8,1.7Hz) , 8.70-8.71(lH,m)

実施例 23

化合物 23

性状： mp 100-102°C (酢酸ェチルーへキサン） ¹ H-NMR (CDC ) δ 4.64 (2H,d, J=6. OHz) , 6.35 (lH'br t) , 6.53 (lH,d, J=15.7 Hz) , 7.27-7.81 (6H,m) , 7.68 (lH,d, J=15.7Hz) , 8.55 (lH,dd, J=4.8, 1.5Hz) , 8.74 (lH,d,J=1.8Hz)

実施例 24

化合物 24

性状： mp 134-135°C (酢酸ェチル—へキサン）

■H-NMR (CDCU) 5 2.33 (3H，s), 2.86 (2H,t, J=6.9Hz) , 3.61-3.70 (2H,m) 5.79 (lH,br t) , 6.39 (1H, d, J=15.7Hz) , 7.08-7.32 (5H,m), 7.60 (lH,d, J=15.7Hz) , 7.73-7.79 (IH'm), 8.53-8.72 (2H,m)

実施例 25

化合物 25

性状： mp 112- 114°C (ジクロロメタン—へキサン）

'H-NMR (DMS0-d₆, 100°C) 0： 2.87 (2Η, t, J=7. OHz) , 3.01 (3H,s), 3.71(2H,t, J=7.0Hz) , 7.13 (lH,d,J=15.5Hz) , 7.21 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz) , 7.31-7.49 (4H,m) , 7.97-8.01 (lH,m) , 8.50-8.53 (lH,m), 8.75-8.76 (lH,m)

実施例 26

化合物 26

8 Z

6

'

(ZHT =Γ'Ρ'ΗΤ) ΤΓ8 ' (ΖΗ9·Τ'8^=Γ'ΡΡ'ΗΤ) 9S'8 ' (ΖΗΓ8=Γ 'Ρ'Η2) T0'8 ' (>"ΉΤ) ' (ΖΗΑ ·9Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) ' ( ·8=Γ 'Ρ'Η^)

Β£-ί '(•"'HI) iZ'L-LZ'i ' (^H 5Ι=Γ 'Ρ 'ΗΤ) 29'9 ュ q'HI) ·9 ' (ΖΗ6·9=Γ 'Ρ'Η2) 9 ' (ΖΗΤ ·Ζ=Γ'¾ΉΖ) 92'^ ^ΖΗΓ Γ'ϊ'Ηε) 68 Ί ： 9 (^£1003) 翻- Η,

-ΟΗ dui :糊,

8 ζ

8 ζ w

(ω'ΗΖ) 9Z-8-£9'8 ' Ήΐ) 6Γ8 '(^ω'ΗΤ) Τ0·8- 96· ' (ΖΗΓ8=Γ'Ρ'ΗΖ) 9ΓΖ ' S) OS'i-OS' ' WST =Γ'Ρ'ΗΙ) Τ 9 '( 'ΗΖ) ' (^ΗΟ 'Ζ=Γ 'ΗΖ) 8 ： 2 (⁹P-0SW(I) 漏- H_t

( /) OoT£Z-9ZZ dm：糊,

丄 S呦^

( =Γ'ΡΉΤ) U'8 ' (ζΗ9·ΐ'8· Γ'ΡΡ'ΙΠ) S9'8 ' (m'HT) Q -L- fL '

'Ρ 'ΗΤ) ·9 jq'HT) 88 ·9 ' (UJ'HZ) U'£— 19'ε ' (zH6'9=r' HZ) 88 ： 9 (^eT3QD) 画-

( ^ ーつ r 魏 Ο_ο0ΤΙ-60ΐ dm： ^¾ zieeo/86dfx3J 60IS0/66 OAV

性状： mp 138-140°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή-NMR (D SO-de, 150°C) δ： 2.79 (2Η, t, J=7.1Hz) , 2.99 (3H,s), 3.67 (2H, t,J=7.1 Hz) , 3.69 (3H,s) , 3.73 (3H,s)， 6.70-6.84 (3H,m) , 7.02 (lH,d,

J=15.6Hz)， 7.29 (lH,d, J=15.6Hz) , 8.02 (lH,br s) , 8.48 (lH,br s) , 8.62 (lH,br s)

実施例 30

化合物 30

性状： mp 124.5-125.5°C (酢酸ェチル—へキサン)

'H-NMR (DMSO-de, 150°C) δ： 2.47 (3H,s) , 2.79 (2H, t, J=7.2Hz) , 2.99 (3H,s), 3.66 (2H,t,J=7.2Hz) , 3.70 (3H,s) , 3.74 (3H,s) , 6.71- 6.93 (4H,m), 7.19 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.31 (lH,d, J=15.8Hz) , 7.77 (lH,d, J=8.1Hz) 8.55 (1H, br s)

実施例 3 1

化合物 3 1

性状： mp 81-84°C (ジクロロメタン—へキサン）

Ή-NMR (DMS0-d₆, 150°C) δ 2.80 (2Η, t, J=7.2Hz)， 2.98 (3H,s) , 3.64 (2H, t,J=7.2Hz)， 3.69 (3H,s) , 6.8L (2H, d, J=8.4Hz) , 6.95 (IH, d, J=L5.6Hz) , 7.12

2 9 ο ε

ΉΤ)Ζ6·8 '(s -iq'HI)68-8 ' (s Jq'HT) '8 ' W '9Ι=Γ 'P ΉΤ) i2 'i ' (ΖΗ6 '5ΐ=Γ 'P'HDCO'i ' (ui'HS)W9- ΤΓ9 ' (s'HS)^'S '(^s'H£)£r2 M^s'H2)89-£ ' ( ) Ζί'Ζ- -ζ ' (s'H£)00'2 ' {^ ^-Z-LfZ - 9 (つ。 OSI '⁹Ρ- OSWd) H1M-H,

( 'Ηΐ) ·8-ε 8 'iiii'HT)ZS'8- ' 8 ' (^ΉΤ) 96 ^-^6 ". 1 (ω'ΗΖ) QfL-ZZ-L ' ( 'ΗΖ) 0 - 86 ·9 ¹ (ω'Η2) 28 -9-0i '9 ' (s'H2)T 'S ' (^'ΗΕ)

' (S^IHS)S6

： 9 (つ。 ΟΟΪ '^SP- oswa) Η -Η,

( ^ 一^ ェ觀 41) 0_oi -T8 dui：

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z ζ ε國 n

(ω'Ηΐ) 0i,'8-69'8 ' (ω'Ηΐ) OS'S- 8 ' ("ΐ'ΗΤ) £6-Z-88'A ' (m'HT) AC ^-62 ¹ (ZH9 '9ΐ=Γ 'Ρ ^lHT) iZ'L ' (ΖΗ 8=Γ'Ρ'ΗΖ)

ZI£eO/86df/IDd τ ε

(^{s j}q'HT)0 -8 '

ΉΤ) 09-8-8^-8 ' ("i'HD 16^-^8 ' (ω'ΗΖ) 6£ 'i-0£ ' 'HI O · 6 ·9

£9'9-8^'9 ' (s'H2)96^ '(s'H9)W£ '^'Η IS ·ε- £9 ·£ ' (i"'H2) Bfi-ffZ '(^s'H£)9 S ' (s'H£) TO 'Z ' (n'H2) S8 'Z-8i ： 9 (つ。 OSI '⁹P-OSWO)

9r ： m<

9 ε m

(s Jq'HI)

89 ·8 '(«i'HI)0S'8 - ' 8 ¹ (ui'HT) 68 'i,-98 ¹ 9£ 'Ζ-δΖ Ί ' (ZH9 'ST-Γ'Ρ'Ηΐ) 26'9 '(^s'HT)^Z-9 '(^s'HI)8S-9 '(s'H£) 'S '(^s'H£)2r£ '(^S'H£)89'2 ' (ZH0-i =Γ'ΐ'ΗΖ)Ι9·ε ' (s'HC)86 ' (^HO =Γ'ΐ'Η2) ： 2 (Ο_ο00ΐ '⁹P-OS冊） HHN-H,

( ^ ー 篛 41) X -U dm：

e ^ Q s mm

(s Jq'HT)

' ΐ) Γ8- £ 8 ' (s Jq'HT)£ -. ' (ZH9 ·5Ι=Γ'Ρ'ΗΙ) · ' (ΖΗ9·5ΐ=Γ'Ρ 'Ηΐ)86'9 '(m'H£)W9-U'9 ' (s^lH£)88'£ '(^s'H£)£i '(s'HS)69'£ ' [Wl'L-? ' HZU9'S ' (s'H£)66 ' (ΖΗΓΖ=Γ' ） 6λ ^: 9 (Ο„09ΐ ¹⁹P-0SM0) Η^Ι-Η, 棚 : m' zieeo/86df/xDd 60TS0/66 OAV 6 ε

( 'm) Oi'8-69'8 '(D ·8- 6 8 'Ml) Z6 -98'i. ¹ (Jq'HI) 98 - On ' (zH S i' 'P 'HI) ZVL ' (ω'ΗΊ) ΤΚΑ-^ε 1 (ui'HT) 06·9 8·9 ' ' HZ) 9i'9-69'9 ' [ ·5Ι=Γ'Ρ'Η1) 89 -9 ¹ (s'HC) 9^8 (s¾) 69'C ¹ (ui'HZ) 9 £ ' (ZHZ =f^'HZ) Lじ : ? (⁹P- N-H,

(つ ェ翊 ¾) α ΟΤ-90ΐ dui：翻,

, 6 ε \mm

(ω'Ηΐ) 0·6-90·6 ' (^Ήΐ) 28 '8-18 '8 ' Ηΐ) ΐ9 ·8- ·8 ' (^ω'ΗΤ) ·8 ' (>"ΉΤ)00·9-86·Ζ ' (ΖΗ6 '9Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) ZS 'i ' (^ωΉΗ 60 ' -T8 '9 ' (s Jq ΉΤ)9Γ9-Ζ9'9 '

： 2 i⁹V-OSm) 謹- H【

棚：漏

(s aq'HI)0i'8 ' (ω'Ηΐ) OS '8-8^-8 ' ( 'ΗΤ) S6 ·/·- 68 'i '( ) ε·Ζ- On '

' H2)WS ' (s'H£)66 ' (^HZ · =Γ'ΐ'Η2) 8i '2 ： 9 (Ο_ο09ΐ '⁹P-OSWQ) 画- H,

ri€£0/86Jf/IDJ 60TS0/66 OAV 実施例 40

化合物 40

性状： mp 144- 146°C (エタノール)

¹ H-NMR (画- d₆) δ ： 2.75 (2H,t, J=7.2Hz) , 3.34-3.47 (2H,m) , 3.68 (3H,s) , 3.74 (3H,s) , 6.72-6.78 (2H,m) , 6.86-6.92 (lH,m) , 6.94 (lH,d, J=15.9Hz) , 7.57 (lH,t,J=15.9Hz) , 7.95-8.02 (lH,m) , 8.45-8.52 (lH，br) , 8.61 (lH,d,J= 8.1Hz), 8.83 (lH,d,J=5.4Hz) , 9.08 (lH,s)

実施例 4 1

化合物 4 1

性状：即 90-92°C (クロ口ホルム—へキサン）

Ή- MR (CDC ) δ ： 2.88 (3H,t,

, 3.64-3.70 (2H,m) , 3.80 (3H,s) , 5.80-5.90 (lH'br) , 6.40 (lH.d, J=15.6Hz) , 6.77-6.83 (3H,m) , 7.24 (lH,t, J=7.8Hz) , 7.27-7.31 (lH,m) , 7.61 (1H, d, J=15.6Hz) , 7.74-7.78 (lH，m), 8.53-8.56 (lH,m) , 8.69-8.71 (lH,m)

実施例 42

化合物 42

性状： mp 81-83°C (クロ口ホルム-エーテル） 'H-NMR (CD3OD) δ ： 3.77 (3H,s) , 4.45-4.49 (2H,m) , 6.77 (1Η, d, J=15.9Hz) 6.79-6.92 (3H,m), 7.24 (1H, t, J=8.1Hz) , 7.43-7.50 (lH,m) , 7.59 (lH,d, J=15.9Hz) , 8.01-8.08 (lH,m) , 8.49-8.52 (lH,m) , 8.71 (lH,br s)

実施例 43

化合物 43

性状： mp 160- 162°C (メタノール）

¹ H-NMR (CD3OD) δ ： 3.85 (3H,s), 4.41 (2H，s) , 6.72-6.81 (2H. m) , 6.75 (1H, d,J=15.9Hz) , 6.90-6.92 (lH,tn) , 7.46 (lH,dd, J=8.0, 4.9Hz) , 7.59 (lH,d, J=15.9Hz) , 8.00-8.07 (lH,tn) , 8.50 (lH,dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.71 (lH,d, J=2.1Hz)

実施例 44

化合物 44

性状： mp 168- 170。C (メタノール)

'H-NMR (DMSO-de, 100°C) δ 2.80 (2H, t, J=7. OHz) , 3.60-3.80 (llH,m) , 4.10-4.30 (2H,m) , 6.72-6.86 (3H,m) , 7.05 (lH,d, J=I5.3Hz) , 7.40 (lH,d, J=15.3Hz) , 7.63 (lH,dd, J=8.1, 5.1Hz) , 8.22-8.27 (lH,m) , 8.60-8.64 (IH'm) , 8.87 (IH's)

実施例 45

化合物 45

性状： mp 193-195°C (メタノール)

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 4.29 (2H,d, J=5.8Hz) , 6.72 (2H,d, J=8.4Hz) , 6.78 (1Η, d,J=16.0Hz) , 7.11 (2H,d,J=8.4Hz), 7.40-7.48 (lH,m) , 7.49 (lH,d,

J=16.0Hz) , 7.94-8.01 (lH,m), 8.53-8.57 (2H,m) , 8.75 (lH,d, J=l.9Hz) , 9.32 (lH,s)

実施例 46

化合物 46

性状： mp 172.5-174.5°C (メタノール)

¹ H-NMR (DMSO-de) δ ： 4.34 (2H,d, J=5.8Hz) , 6.72-6.84 (2H,m), 6.84 (lH,d, J=16.0Hz), 7.04-7.16 (2H,m) , 7.41-7.48 .(lH,m) , 7.51 (lH,d, J=16.0Hz) , 7.95-8.01 (lH,m) , 8.54-8.60 (2H,m) , 8.76 (lH,s) , 9.64 (lH,s)

実施例 47

化合物 47

性状： mp 174-176°C (メタノール)

¹ H-NMR (DMS0-d_e) 6 ： 2.74 · (2H,t, J=7.4Hz) , 3.30-3.42 (2H,m), 3.78 (3H,s) 6.67-6.86 (3H,m) , 6.71 (1H, d, J=15.9Hz) , 7.41-7.48 (lH,m) , 7.45 flH,d, J=15.9Hz) , 7.94-8.00 (lH,m) , 8.21-8.27 (!H,br) , 8.53-8.56 (lH,m) , 8.56 πεεο/ ί¾7!:£ isso/66 OAV

0 ^ rv

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J=7.2Hz) , 7.00-7.08 (lH,m) , 7.26-7.44 (7H,m) , 7.51- 7.56 (4H,m), 7.95(lH,m) 8.50 (lH,dd, J=4.8,1.5Hz) , 8.73 (IH, m)

実施例 53

化合物 53

性状： mp 121-122°C (エタノール)

Ή-N R (DMSO-ds, 100°C) δ 2.38(3H,s) , 2.83(2H,m) , 2.99 (3H,s), 3.67 (2H,t,J=7.2Hz) , 6.99(lH,d,J=15.5Hz) , 7.18(4H,m) , 7.21-7.34 (2H,m) , 7.91-7.95(lH,m) , 8.50 (IH, dd, J=4.7, 1.4Hz) , 8.71(lH,m)

実施例 54

化合物 54

性状：アモルファス

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 2.29 (6H,s), 2.79 (2H, t, J=6.9Hz) , 3.58-3.68 (2H,m) , 4.80 (2H,s) , 5.88(lH,m) , 6.41 (lH,d, J=15.7Hz) , 6.89 (2H,s) , 7.29-7.51 (6H,m) , 7.62(lH,d,J=15.7Hz) , 7.74-7.77 (lH,tn) , 8.55 (IH, dd, J=4.8, 1.5Hz) , 8.71 (lH,d,J=1.9Hz)

実施例 55

化合物 55

性状： mp 113-114°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή-NMR (CDC ) δ： 2.85 (2Η, t, J=6.8Hz) , 3.66 (2H, td, J=6.8, 6.8Hz) , 3.87 (6H, s) , 5.73 (1H, br) , 6.39 (1H, d, J=15.6Hz) , 6.74-6.86 (3H, m) 7.30 (1H, dd, J=7.6, 4.9Hz) , 7.62 (1H, d, J=15.6Hz) , 7.77 (1H, ddd, J=7.6, 2.2, 1.7Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.9, 1.7Hz) , 8.72 (1H, d, J=2.2Hz) 実施例 56

化合物 56

性状： mp 182-183°C (エタノール—酢酸ェチル）

■H- MR (DMSO-de) δ： 4.22 (2Η, d, J=6Hz) , 6.52 (2H, d, J=8Hz) , 6.78 (1H, d, J=16Hz) , 6.96 (2H, d, J=8Hz) , 7.44 (1H, dd, J=8, 5Hz)， 7.48 (1H, d, 16Hz) , 7.96 (1H, d, J=8Hz) , 8.45 (1H, t, J=6Hz) , 8.54 (1H， d, J=5Hz) , 8.75 (1H, d, J=2Hz)

実施例 57

化合物 57

性状： mp 179-181°C (エタノール—酢酸ェチル)

'H-N R (DMSO-de, 100°C) δ 2.97 (3H, s) , 4.56 (2H, s) , 6.73 (2H, d, J=8Hz) , 7.06 (2H,d, J=8Hz) , 7.26 (1H, d， J=16Hz), 7.37 (1H, dd, J=8, 5Hz) , 7.5L (m， d, J=16Hz) , 8.03 (1H, ddd, J=8, 2, 2Hz) , 8.51 (1H, dd, J=5, 2Hz) , 8.79 (1H, d, J=2Hz) , 8.93 (1H, br)

実施例 58

化合物 58

性状： mp 90-91°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή-NMR (DMSO-ds) δ： 2.83 (2Η, t, J=7Hz) , 3.43 (2Η, td, J=7, 6Hz) , 6.70 (IH, d, J=16Hz) , 7.10-7.36 (4H, m) , 7.42-7.50 (IH, tn),7.46 (IH, d，

J=16Hz) , 7.98 (IH, ddd, J=8, 2, 2Hz) , 8.32 (IH, t, J=6Hz) , 8.55 (IH, dd, J=5, 2Hz) , 8.75 (IH, d, J=2Hz)

実施例 59

化合物 59

性状： mp 96-97°C (酢酸ェチル)

'Η-腿 (CD₃0D) 5： 2.49 (3Η, d, J=lHz) , 2.78 (2H, t, J=7Hz) , 3.48 (2H, t， J=7Hz) , 6.22 (IH, d, J=lHz) , 6.60-6.73.(3H, m) , 7.10 (IH, t, J=8Hz) , 7.44 (IH, dd, J=8, 5Hz) , 7.94 (lH,d, J=8Hz) , 8.49 (lH,d, J=5Hz) , 8.64 (IH, d, J=2Hz)

実施例 60

化合物 60

性状： mp 176-L79°C (酢酸ェチル)

Ή-NMR· (DMSO-de) δ： 2.48 (3Η, d, J=lHz) , 2.64 (2H, t, J=7Hz) , 3.25-3.32 (2H, m), 6.25 (IH, d, J=lHz) , 6.68 (2H, d, J=8Hz) , 7.02 (211, d, J=8Hz) , 7.43 (1H, dd, J=8, 5Hz) , 7.88 (1H， d, J=8Hz) , 8.10 (1H, t, J=6Hz) , 8.55

(lH,dd, J=5, 2Hz) , 8.70 (1H, d, J=2Hz) , 9.20 (lH,s)

実施例 6 1

化合物 6 1

性状： mp 157-158°C (エタノール一酢酸ェチル)

'Η-醒 (CDC ) <5： 2.84 (2Η, t, J=7Hz) , 3.64 (2Η, td， J=7, 6Hz) , 5.01 (2H, s), 5.67 (1H, br) , 6.38 (1H, d, J=16Hz) , 6.94 (2H, d, J=9Hz) , 7.14 (2H, d, J=9Hz) , 7.29-7.45 (6H, m) , 7.61 (1H, d, J=16Hz) , 7.77 (1H, d, J=8Hz) , 8.56 (lH,dd, J=5, 2Hz) , 8.72 (1H, d, J=2Hz)

実施例 62

化合物 62

性状：アモルファス

¹ H-NMR (DMSO-ds, 100°C) δ 1.89 (3H, d, J=lHz) , 2.80 (2H, t, J=7Hz) , 2.95 (3H, s) , 3.59(2H, t, J=7Hz) , 3.70 (3H, s) , 3.72 (3H, s) , 6.26 (1H, br s) , 6.72 (1H， dd, J=8, 2Hz) , 6.79 (1H, d, J=2Hz) , 6.84 (1H， d, J=8Hz) , 7.34-7.38 (1H, m) , 7.68-7.70 (1H, tn) , 8.44-8.45 (1H, tn) , 8.49-8.50 (1H, m)

実施例 63

化合物 63

性状：油状

Ή- R (CDCU) δ： 2.05 (3Η, d, J=lHz) , 2.86 (2Η, t, J=7Hz) , 3.63 (2H, td, J=7, 6Hz) , 3.87 (6H, s) , 6.12 (1H, t, J=6Hz) , 6.75-6.86 (3H, m) , 7.25-7.34 (2H， m) , 7.59-7.63 (1H, m) , 8.49-8.54 (2H， m)

実施例 64

化合物 64

性状： mp 75-77 (酢酸ェチル—へキサン）

Ή-NMR (CDC1₃) δ 2.94 (2Η, t, J=7Hz) , 3.51 (3Η, s) , 3.67 (2Η, td, J=7, 6Hz)， 5.24 (2H, s) , 5.96 (1H, br) , 6.40 (1H, d, J=16Hz) , 6.93-7.30 (5H, in) , 7.59 (1H, d, J=16Hz), 7.76 (lH,d, J=8Hz) , 8.56 (lH,dd, J=5, 1Hz) , 8.72 (1H, d, J=2Hz)

実施例 65〜68

実施例 28、 36、 48及び 54で得られた化合物を常法によりアルカリ又は 酸加水分解することにより、 それぞれ化合物 65、 化合物 66、 化合物 67及び 化合物 68を得た。

実施例 65

化合物 65

性状： mp 245-248°C

¹ H-NMR (DMSO-de) δ： 4.49 (2H, d, J=6Hz) , 6.82 (IH, d, J=16Hz) , 7.39-7.46 (IH, m) , 7.41 (2H, d， J=8Hz) , 7.53 (IH, d, J=16Hz) , 7.92 (2H, d, J=8Hz) , 8.01 (IH, d, J=8Hz) , 8.56 (IH, d, J=5Hz) , 8.75-8.81 (2H, m) , 12.9 (IH, br)

実施例 66

化合物 66

HCI 性状： mp 152-155°C (メタノール)

¹ H-NMR (D S0-d₆, 150°C) δ 2.75 (2H, t， J=7.1Hz) , 2.99 (3H, s) , 3.66

(2H, t, J=7.1Hz) , 3.73 (6H, s)， 6.64 (2H， s) , 6.98 (IH, d, J=15.6Hz),

7.33 (1H， d, J=15.6Hz) , 7.34-7.40 (IH, m) , 7.92-7.96 (IH, m) , 8.49-8.51

(IH, m), 8.72 (IH, br s)

実施例 67 - 化合物 67

性状： mp 150-152°C (アセトン—メタノール）

'H-NMR (DMSO-de) δ 1.06 (6H, t, J=6.9Hz) , 2.59 (2H, t, J=7.4Hz), 3.23 (4H, q, J=6.9Hz), 3.25-3.35 (2H, m) , 6.06 (IH, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.17— (IH, d, J=2.4Hz) , 6.73 (IH, d, J=15.9Hz) , 6.82 (IH, d, J=8.3Hz) ,

7.40-7.48 (IH, m) , 7.45 (IH, d, J=15.9Hz) , 7.94-8.00 (IH, m) , 8.19 (IH, t, J=5.5Hz) , 8.53-8.57 (IH, m) , 8.75 (IH, d, J=1.9Hz) , 8.97 (lH,s) 実施例 68

化合物 68

性状： mp 137-138°C (酢酸ェチルーへキサン）

'H-N R (CDC ) 5 2.24 (6Η, s) , 2.76 (2H, t, J=7Hz) , 3.58-3.67 (2H, m) , 5.00 (1H, br s) , 5.81 (1H, br s) , 6.40 (1H, d, J=16Hz) , 6.83 (2H， s) , 7.30 (m, dd, J=8, 5Hz), 7.60 (1H, d, J=16Hz) , 7.77 (1H, dt, J=8, 2Hz), 8.55 (1H, dd, J=5, 2Hz)， 8.68 (1H, d, J=2Hz)

実施例 69

(Z) -N-(3- メトキシフエネチル） -3-フヱニル -3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸アミ ド （化合物 69) の合成

60%水素化ナトリウム 528mg、 ジメチルホスホノ酢酸メチル 2.20g及びテトラ ヒドロフラン 100mlの混合物を室温で 1時間撹拌後、 氷冷撹拌下に 3 -ベンゾィ ルビリジン 2.01gを加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物に水酸化ナトリウム ^gZ水 22ml —メタノール 22ml を加え室温で 5 時間撹拌した。 反応液を塩化水素 Zメタノールで酸性とし、 減圧下に濃縮後、 析 出した無機塩類をエタノール一酢酸ェチルで洗いろ去した。 ろ液を濃縮後、 残留 物を再結晶し、 1次晶として（Z) -3-フヱニル- 3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸 ·塩 酸塩を 1.00g(35%) 得た。

Ή- R (CD₃0D) δ： 6.74 (1H, s) , 7.35-7.52 (5H, m) , 8.09-8.16 (1Η, m) , 8.43-8.49 (1H, m) , 8.73-8.90 (2H, m) 更に母液より二次晶として（E)- 3-フヱニル -3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸 ·塩 酸塩を 0.40g(14%) 得た。

Ή-N R (CDaOD) <5： 6.73 (1H, s) , 7.27-7.50 (5H, m) , 8.05-8.15 (IH, m) ,

8.49- 8.57 (1H, m) , 8.78-8.91 (2H, m)

(Z)- 3-フヱニル -3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸 '塩酸塩 l.OOg と 3—メ卜キシ フエネチルァミン 0.60gを原料として実施例 9に準じた方法により標題化合物 1. 33g(98¾)を得た。

性状：油状

Ή-NMR (CDC ) δ 2.66 (2Η, t, J=7Hz) , 3.41-3.51 (2Η, m) , 3.79 (3H, s) ,

5.50- 5.68 (IH, m) , 6.34 (IH, s) , 6.64-6.68 (2H, m) , 6.73-6.79 (1H, m) , 7.18-7.35 (7H, m)， 7.52-7.58 (1H， m) , 8.45-8.46 (IH, m) , 8.57-8.60 (IH, m)

実施例 70

(E) -N- (2- ヒドロキシフヱネチル）-3-(3- ピリジル） -2 -プロペン酸アミド （化合 物 70) の合成

卜ランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸 22.35g及び Ν,Ν'-カルボニルジイミ ダゾ一ル 24.54gをジメチルホルムアミド 300mlに溶解し、 40°Cで 40分間撹拌し た。 次いで炭酸カリウム 41.4g及び 2-ヒドロキシフエネチルァミン '臭化水素酸 塩 32.70g を室温下に加え、 1時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に 濃縮後、 残留物に氷冷撹拌下、 希塩酸を加えた。 析出結晶をろ取後水洗し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20:1)で精製後、 メタノールより再結晶し標題化合物 24.98g (62%) を得た。

性状： mp 170-172°C (メタノール)

Ή- MR (CD₃0D) δ ： 2.87 (2Η, t, J=7Hz) , 3.55 (2H, t, J=7Hz) , 6.72-6.78 (3H, m), 6.99-7.10 (2H， m) , 7.42-7.57 (2H, m) , 7.99-8.04 (IH, m) , 8.48-8.51 (1H, m) , 8.68-8.69 (1H, m)

実施例 7 1〜80

実施例 70に準じた方法により化合物 7 1〜化合物 80を得た

実施例 7 1

化合物 7 1

性状： mp 217-219°C (メタノール)

'Η-腿 (DMSO-de) 5 2.51 (2Η, t, J=7.1Hz) , 3.16-3.26 (2H, m) , 6.53 (2H, d, J=8.4Hz) , 6.57 (1H, d, J=15.9Hz) , 6.87 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.28-7.34 (1H, m)， 7.30 (1H, d, J=15.9Hz) , 7.79-7.85 (1H, m)， 8.06 (1H, br t, J=5.5Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 8.60 (1H, d, J=2.0Hz), 9.04 (1H, 実施例 72

化合物 72

性状：油状

Ή-NMR (CDC ) δ： 2.91 (2Η, t, J=7Hz) , 3.59-3.68 (2H, ml, 3.84 (3H, s) , 6.14-6.34 (m, m) , 6.42 (1H, d, J=16Hz) , 6.83-7.31 (5H, m) , 7.57 (1H, d, J=16Hz) , 7.72-7.78 (1H, m) , 8.51-8.54 (1H, m) , 8.69-8.70 (1H, m) 実施例 73

化合物 73

HCI

性状： mp 192-199°C (エタノール—メタノール）

¹ H-NMR (D SO-de, 100°C) δ 2.75 (2H, t, J=7Hz) , 2.99 (3H, s) , 3.67 (2H, t， J=7Hz) , 3.74 (3H, s) , 6.60 (1H, dd, J=8, 2Hz) , 6.68 (1H, d, J=8Hz) , 6.77 (1H, m), 6.89 (1H, br s) , 7.17 (1H， d, J=16Hz) , 7.38 (1H, d, J=16Hz) , 7.73 (IH, dd, J=8, 5Hz) , 8.39 (1H, d, J=8Hz) , 8.66 (1H, dd, J=5, 1Hz) , 8.95 (1H, s)

実施例 74

化合物 74

• HCI

性状： mp 215°C (分解） （酢酸ェチル—メタノール）

¹ H-NMR (CD₃0D) δ： 2.92 (2Η, t, J=7Hz) , 3.50 (2H, t, J=7Hz) , 6.31 (2H, d, J=8Hz) , 6.82 (1H, t， J=8Hz) , 6.94 (1H, d, J=16Hz) , 7.61 (1H, d, J=16Hz) , 8.08-8.14 (1H, m) , 8.80-8.84 (2H, m) , 9.07 (IH, s)

実施例 75

化合物 75

性状： mp 155-159°C (エタノール)

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.70 (2Η, t, J=7.3Hz) , 3.35-3.45 (2H,m) , 6.57-6.67 (3H,m) , 6.88 (IH, d, J=15.9Hz) , 7.04-7.12 (LH,m) , 7.55 (IH, d, J=15. ί3Ηζ) , 8

8 L圏 H

P'HT) U'8 ' (出 ¹1Π) ·8- £S'8 '(H) 08 ·Ηη 1 (ΖΗΑ·5Τ=Γ'Ρ'Ηΐ) T9- '( ) £ ,-6T 'L ' ( ) 919 ' (zHi-ST=r 'ΡΉΤ) 62*9 ' 'SOT '2 · ΐ=Γ'ΡΡΡ'ΗΤ) 0·9 ' (Jq'HI) OSUZ'S

'(ZHS'I ' Γ'ΡΡ'Ηΐ) I S ' WT '9·0ΐ=Γ'ΡΡ'Ηΐ) 82 'S '( ) ss^-T - ' ni) ·ε-ζ9·ε ' [ -^?ⁱrm) z - 9 (^ετοαο) 漏- Η,

nmmw.

(s'HT) 6 '(^ζΗ6·Τ=Γ'Ρ'Ηΐ) 9 '9 ' (ω'ΗΙ) 9S'8-£S'8 ' (Jq'HT) 8- SI '8 '(^m'HT) 00.846· '(^ΖΗ8·5Ι=Γ'Ρ'ΗΤ) ' ( 'ΗΤ) 2fl-0fL ' (^ZHZ '8=Γ 'P ΉΤ) S6'9

'(^zH8*9I=r'P'HT) ZL' ' (¾ =Γ'Ρ'ΗΤ) 6S ·9 ' (ZHS'2 ' 8=Γ'ΡΡ'ΗΤ) ΐ£·9 M^S'HE) 99·£ ' ( ) ζΖ -ΙΖτ '

997 ： 9 (⁹P-OSra) HWN-Ht 一 ^ ) ^ l-m dm：翻,

(^S'HT) T0'6 ⁴(^zHO-S=f 'ΡΙΠ) 8 8 ' (ΖΗΖ·8=Γ'Ρ'ΗΤ) 6 8 ' TO "9=Γ Ήΐ) 0Γ8 ¹ (ω'ΗΙ)

ZTCC0/86df/IDJ 6

' (ω'ΗΤ) ^VL-QfL ' (w'HZ) ST ^-66'9 ' (ZH6 · Γ 'P 'ΗΤ) 98'9 ¹ (ZH8'SI

： r'p'm) or9 ' (IU'HE) 9 ·ε- 9 ' (zm · Γ 'ΗΖ) sz ： ? (⁹p-oswa) 画- H,

(ベ H ) α08Τ-8Ζΐ dui：翻,

〇 8呦^ ^ (s'HT) U'8 ' (ΖΗ9^=Γ

'ΡΉΙ) 99 ·8 '(^ΖΗ6'Ζ=Γ'Ρ'ΗΤ) Lじ L ' (^ΖΗΓ9Ι=Γ 'Ρ Ήΐ) 09· ' Τ) -9 '( 'Ηε) n-L-ZQ-l '(^ΖΗ ·9Ι=Γ'Ρ'ΗΤ) 0 9 '(Win) £6' -98-S '(^S'HZ) ZZ^ ' ( ) '9-09-£ ' (s'H£) OS'S ¹ (ΖΗΙ'9=Γ'ϊ'Η3) £6 ^: 2 (^ET3aO) 醒 -H'

6

'Ηΐ) '8-εΓ8 '('"'HI) -8-6^-8 '(^HT) 66^-^6 ' (ZHZ '3Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) L L ' (n'm) Qfl-ii'L ' (ω'Ηΐ) 8ΓΖ-6Τ Ί ' (^m'H8) 9T ' -Τ Θ '('"'HZ) Ζί^- 'ζ '(^S'H8) £6 ' ( ) 887-087 ' (s'HS) Γ2 ： 2 (つ。 00ΐ '⁹P-0SW0) 画- H, m：漏

IT€£0/86df/XDd; (lH,d,J=15.8Hz) , 7.93-8.00 (lH,m) , 8.25 (1H, t, J=5.6Hz) , 8.53-8.56 (lH,m), 8.74 (lH,d, J=l.5Hz) , 9.83 (lH,s)

実施例 8 1

(E)-N-(3- ヒドロキシフヱネチル）-3-(3- ピリジル） -2-プロペン酸アミド （化合 物 8 1 ) の合成

トランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸 179g のジクロロメタン 4.8L溶液に、 氷冷撹拌下に卜リエチルァミン 584rol、 ビバリン酸クロリ ド 148tnlを順次カロえ、 15分間撹拌した。 続いて同温下に 3-ヒドロキシフヱネチルアミン ·臭化水素酸塩 263gを加え、 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去後、 残留物に水を加え、 析出 結晶をろ取し水洗後、 エタノールより再結晶し標題化合物 251.4g (78%)を得た。 性状： mp 163.0-164.5°C (エタノール)

'H-NMR (D SO-de) δ 2.70 (2Η, t, J=7Hz)， 3.40 (2H, td, J=7, 5Hz) , 6.59-6.66 (3H， m) , 6.73 (1H, d, J=16Hz) , 7.04-7.12 (1H, m) , 7.39-7.45 (1H， m), 7.46 (1H, d, J=16Hz) , 7.94-7.9-6 (1H， m) , 8.24 (1H, t, J=5Hz) , 8.52-8.56 (IH, m) , 8.73-8.74 (1H, m) , 9.25 (1H, s)

実施例 82及び 83

実施例 8 1に準じた方法により化合物 82及びィヒ合物 83を得た。

実施例 82

化合物 82

性状： mp L15-116°C (ジクロロメタン一へキサン）

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 2.87 (2Η, t, J=6.8Hz) , 3.46-3.71 (2Η, m) , 5.06 (2H, s) , 5.73 (1H, m) , 6.37 (1H, d, J=15.7Hz) , 6.81-6.89 (3H, m)，

7.21-7.46 (7H, m) , 7.61 (1H, d, J=15.7Hz) , 7.73-7.79 (1H, m) , 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.72 (1H, d, J=1.9Hz)

実施例 83

化合物 83

HCI 性状： mp 130-135°C (酢酸ェチルーメタノール）

lH-腿 (D SO-de) 5： 2.53 (2H, t, J=7Hz) , 3.19-3.25 (2H, m) , 6.50 (1H, s), 6.56-6.61 (3H, m) , 7.04-7.08 (1H， m) , 7.13-7.16 (2H, m) , 7.35-7.39 (4H, m) , 7.54-7.57 (1H, m) , 8.02-8.05 (1H, m) , 8.45-8.46 (1H, m)， 8.53-8.54 (1H, in)， 9.25 (1H, br s)

実施例 84

(E) -N-(3,4- ジメトキシフエネチル） -N-メチル -3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸ァ ミド （化合物 84) の合成

卜ランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸メチル 326mg、 3, 4-ジメ卜キシ- N- メチ ルフヱネチルァミン 390mg、 60%水素化ナトリウム 80mg及びジエチレングリコ —ルジメチルエーテル 2mlの混合物を室温で 24時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ ール =50:1)で精製後、 再結晶し標題化合物 278_mg(43%) を得た。

性状： mp 84-86°C (酢酸ェチルーへキサン） Ή-NMR (D SO-de, 150°C) δ： 2.78 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.00 (3H, s) , 3.67 (2H， t, J=7.2Hz) , 3.69 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 6.72-6.75 (1H, m) ,

6.81-6.83 (2H, m)， 6.95 (1H, d, J=15.6Hz) , 7.31-7.36 (2H， m) , 7.87-7.90 (1H, m) , 8.48-8.50 (1H, m) , 8.69-8.70 (1H, m)

実施例 85

(E) -N- (3,4- ジヒドロキシフヱネチル） -N-メチル -3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸 アミド （ィヒ合物 85) の合成

実施例 84で得られた（E)-N- (3, 4- ジメトキシフエネチル） メチル -3- (3-ピ リジル） -2- プロペン酸アミド 2.65g (8.31匪01) をジクロロメタン 66ml に溶 解し、 アルゴン雰囲気下、 -30 。Cで 1Mの三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 33ml を滴下し、 14時間撹拌した。 同温下でメタノールを加え反応を終結させた後、 減 圧下に溶媒を留去し、 残留物に塩ィヒ水素 Zメタノール溶液を加え、 1時間加熱還 流した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水酸化カリウム メタノール溶液を加え中 和し、 析出した無機塩類をろ去した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30:1)で精製後、 再結 晶し標題化合物 2.19g (90%) を得た。

性状： mp 155-158°C (ジクロロメタン—へキサン—メタノール）

!H-匪 (DMSO-de, 100°C) δ ： 2.68 (2Η, t, J=6.8Hz), 2.98 (3H， s)， 3.60 (2H, t, J=6.8Hz), 6.46-6.51 (1H， m) , 6.62-6.66 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J=16.1Hz) , 7.35-7.39 (1H， m) , 7.37(1H, d, J=16.1Hz) , 7.94-7.98 (1H, m) , 8.08 (1H, br si , 8.16 (1H, br s) , 8.49-8.52 (1H, m) , 8.73-8.74 (1H, m) 実施例 86〜93 _ 実施例 1 1、 3 1、 32、 39、 42、 55及び 69で得られた各化合物を 原料として、 実施例 85に準じた方法により化合物 86、 化合物 87、 化合物 88、 化合物 89、 化合物 90、 化合物 9 1及び化合物 92を得た。 また、 化合 物 92を常法により塩酸塩とし、 化合物 93を得た

実施例 86

化合物 86

性状：即 190-196°C (メタノール)

Ή-N R (D SO-de) δ： 2.60 (2Η, t, J=7.3Hz) , 3.28-3.36 (2Η, m) , 6.14 (1Η, dd, J=8.2, 2.3Hz) , 6.31 (1H, d, J=2.3Hz), 6.81 (1H， d, J=8.2Hz), 6.88 (1H, d, J=15.9Hz) , 7.55 (1H, d, J=15.9Hz) , 7.92 (1H, dd, J=8.2, 5.4Hz), 8.34 (1H, t, J=5.6Hz) , 8.54 (1H， d, J=8.2Hz), 8.79 (1H， d, J=5.4Hz) , 9.03 (1H, s)

実施例 87

化合物 87

性状： nip 155-157°C (酢酸ェチルーメタノール）

Ή-N R (D SO-de, 100°C) δ 2.74 (2Η, t, J=6.8Hz) , 2.98 (3H, s) , 3.62 (2H, t, J=6.8Hz) , 6.66-6.70 (2H, m) , 6.99-7.03 (3H, m) , 7.32-7.40 (2H, m) , 7.95-7.99 (1H, m) , 8.50-8.52 (1H, m) , 8.74 (1H, m) , 8.77 (1H, s) 実施例 88

化合物 88

性状：アモルファス

¹ H-NMR (DMSO-de, 150°C) 5： 2.78 (2H, t, J=7.3Hz) , 2.99 (3H, s) , 3.65 (2H, t, J=7.3Hz), 6.57-6.66 (3H, m) , 6.93-7.07 (2H, m) , 7.30-7.39 (2H， m) , 7.88-7.92 (1H, m) , 8.47-8.50 (1H, m) , 8.70-8.71 (1H, m)

実施例 89

化合物 89

性状： mp 193-195°C (メタノール)

'H-NMR (DMSO-de) δ 2.65 (2H， t, J=7.3Hz) , 3.33-3.38 (2H, m) , 6.43 (1H, dd, J=8.5, 2.9Hz) , 6.50 (IH, d, J=2.9Hz) , 6.60 (1H， d, J=8.5Hz) , 6.73

(IH, d, J=15.9Hz), 7.42-7.46 (IH, m) , 7.46 (IH, d, J=15.9Hz), 7.96-7.99

(IH, m), 8.24 (IH, t， J=5.6Hz) , 8.53-8.56 (IH, m) , 8.57 (IH, s) , 8.65

(IH, s) , 8.74-8.76 (IH, m)

実施例 90

化合物 90

性状： mp 164-166°C (メタノール）

¹ H-NMR (CD₃0D) δ 4.43 (2Η, s) , 6.65-6.81 (3Η, m) , 6.77 (IH, d,

J=15.9Hz) , 7.10-7.18 (IH, m) , 7.42-7.50 (IH, m) , 7.59 (IH, d, J=15.9Hz) 8.01-8.08 (IH, m) , 8.49-8.53 (IH, m) , 8.70-8.72 (IH, m)

実施例 9 1

化合物 9 1

性状： mp 222-223°C (水一メタノール）

'H-NMR (CD₃OD) 5： 2.59 (2H, t, J=7.8Hz), 3.23-3.41 (2H, m) , 6.46 (1Η， dd, J=7.8, 2.2Hz), 6.61 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (IH, d, J=7.8Hz) , 6.72 (1H， d, J=16.1Hz) , 7.44 (IH, dd, J=8.3, 4.9Hz), 7.44 (IH, d, J=16.1Hz) 7.97 (IH, ddd, J=8.3, 2.2, 1.7Hz) , 8.55 (IH, dd, J=4.9, 1.7Hz), 8.75 (IH, d, J=2.2Hz)

実施例 92

化合物 92

(92)

性状：アモルファス

¹ H-NMR (CDaOD) δ 2.63 (2Η, t, J=7.1Hz)-, 3.31-3.38 (2H, m) , 6.52 (IH, s)， 6.62-6.76 (3H, m)， 7.04-7.12 (IH, m)， 7.22-7.63 (7H, m) , 8.34-8.35 (1H， m), 8.48-8.51 (IH, m)

実施例 93

化合物 93

性状： mp 188-193°C (メタノール)

¹ H-NMR (DMSO-de) δ： 2.57-2.64 (2H, m) , 3.19-3.29 (2H, m) , 6.59-6.64 (3H, m) ,6.84 (IH, s) , 7.03-7.11 (IH, m) , 7.28-7.33 (2H, m) , 7.40-7.47 (3H, m) , 7.99-8.05 (1H, m) , 8.23-8.29 (1H, m) , 8.60-8.65 (1H, m) , 8.82-8.83 (1H, m) , 8.87-8.89 (1H, m)

実施例 94

[3- [2- [(E) -3- (3- ピリジル） ァクリロイルァミノ] ェチル] フヱノキシ〗 酢 酸メチル （化合物 94) の合成

実施例 8 1で得られた（E)-N-(3- ヒドロキシフエネチル） -3-(3- ピリジル） -2- プロペン酸アミド 1.07 g (4.0 mmol)とクロ口酢酸メチル 0.52 g (4.8 隱。1)を ジメチルホルムアミド 12 mlに溶解し、 炭酸カリウム 1.66 g (12 隱 ol) を加 え、 60°Cで 8時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 不溶物を ろ去し、 ろ液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去後、 残留物を再結晶し標題化合物 0.83 g (61%) を得た。

性状： m 102-104°C (酢酸ェチル)

'H-NMR (D SO-de) δ 2.78 (2Η, t， J=7Hz) , 3.44 (2H, td, J=7, 6Hz) , 3.71 (3H, s) , 4.79 (2H, s) , 6.74 (1H, d, J=16Hz) , 6.76-6.88 (3H, m) , 7.23 (1H, t, J=8Hz) , 7.44-7.51 (1H, ra) , 7.47 (1H, d, J=16Hz) , 7.99 (1H, d, J= 8Hz) , 8.27 (IK, t， J=6Hz) , 8.57 (1H, dd, J=5, 1Hz) , 8.77 (1H, d, J=2Hz) 実施例 95〜1 09

実施例 94に準じた方法により化合物 95〜化合物 1 1 1を得た。

実施例 95

化合物 95

性状 mp 126-129°C (エタノール一酢酸ェチル） ¹ H-NMR (DMSO-de, 100°C! 0： 1.20 (3H, t, J=7Hz) , 3.00 (3H, s) , 4.17 (2H, q, J=7Hz) , 4.62(2H, s) , 4.68 (2H, s) , 6.90 (2H, d, J=9Hz) , 7.19 (2H, d， J=9Hz) , 7.37 (m, d, J=16Hz) , 7.52-7.63 (2H, m) , 8.32 (1H, d, J=8Hz) , 8.61 (1H, dd, J=5, 1Hz) , 8.93 (1H, d, J=2Hz)

実施例 96

化合物 96

性状：アモルファス

¹ H-NMR (DMSO-ds) δ： 2.76 (2Η, t, J=7Hz) , 2.83 (3H, s)， 2.99 (3H, s) , 3.44 (2H, td, J=7, 6Hz) , 4.77 (2H, s) , 6.72-6.96 (4H, m) , 7.20 (IH, t, J=8Hz) , 7.56 (IH, d, J=16Hz) , 7.89-7.96 (IH, m) , 8.46-8.56 (2H， m) , 8.79 (IH, d, J=5Hz) , 9.03 (IH, s)

実施例 97

化合物 97

2H₅ (97)

性状： mp 111-114°C (エタノール—酢酸ェチル)

¹ H-NMR (DMSO-de) <δ： 1.16 (3Η, t, J=7Hz) , 1.50 (6H, s) , 2.74 (2H, t, J=7Hz) , 3.41 (2H, td, J=7, 6Hz) , 4.16 (2H, q, J=7Hz) , 6.59-6.67 (2H, m) , 6.85-6.89 (IH, m) , 6.89 (IH, d,J=16Hz), 7.19 (IH, t, J=8Hz) , 7.56 (IH, d， J=16Hz) , 7.9L (IH, dd, J=8, 5Hz) , 8.44 (IH, t, J=6Hz) , 8.52 (IH, 一 br d, J=8Hz) , 8.79 (IH, dd, J=5, 1Hz) , 9.03 (IH, d, J=2Hz)

実施例 98

化合物 98

性状： mp 64-66°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή-NMR (CDC1₃) 6 1.25 (3Η, t, J=7.1Hz) , 2.03-2.16 (2H, m) , 2.50 (2H, t,

J=7.1Hz),2.86 (2H, t， J=6.8Hz), 3.63-3.72 (2H, m) , 4.00 (2H, t,

J=6.1Hz) , 4.14 (2H, q, J=7.1Hz) , 5.87 (1H, br s) , 6.42 (1H, d,

J=15.7Hz) , 6.75-6.82 (3H, m) , 7.18-7.32 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J=15.7Hz) ,

7.74-7.80 (IH, m) , 8.54-8.56 (1H, m) , 8.71 (1H， br s)

実施例 99

化合物 99

性状： mp 91-93°C (酢酸ェチル）

¹ H-NMR (CDC ) 5： 1.28 (3H,t,J=7.1Hz) , -2.86 (2H, t, J=6.7Hz) , 3.60-3.70 (2H,m) , 4.24 (2H,q, J=7.1Hz) , 4.62 (2H, s)， 5.98 (IH, brt) , 6.44 (lH,d, J=15.7Hz), 6.74-6.88 (3H,tn), 7.19-7.32 (2H,m) , 7.60 (lH,d, J=15.7Hz) , 7.74-7.80 (lH,m), 8.52-8.56 (lH,m) , 8.69-8.71 (IH, m)

実施例 10〇

化合物 100

O八 COOC₂H₅ (100)

性状： mp 129-132°C (エタノール)

'H -麵 (DMSO-de) δ 1.20 (3H,t, J=7.1Hz) , 2.77 (2H,t,J = 7.1Hz) , 3.38-3.49 6 9 ε〇 τ ε〇 ι闘 n

(s'HT) ' (ΖΗ^·9=Γ'Ρ^ιΗΤ) 08 '8 ' (ΖΗΤ ·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ)

' (z¾'S=r' HT) 6 8' (ZH S Ί -8=Γ'ΡΡ 'ΗΙ) £6'i ' (ZR6 ·5Ι=Γ 'Ρ 'ΗΤ) 9S '(^ω'Η2) U'L-n-L '

6·9- 98·9 ' (s 'ΗΖ) 98 ' (s'HS) IfZ ¹ (^'ΗΖ) OS'S- O S ' (ΖΗ Ζ=Γ'^'Η2) ~z - 9 (⁹P-OSMQ) aWN-H,

(^一,^ ^ —エ） 0_oS'Z9T-c-9SI ^dUi：糊'

ζ ο τ

20 ΐ Μ

(ω ΉΤ) Zi 8-U'8

'(^m'HT) S'S-W8 '(^m'HT) m-L-^fL ' (ZH S Γ'Ρ'ΗΤ) I9' ^ι(^ω'ΗΤ) ' (ΖΗ9·8=Γ'Ρ'ΗΖ) WL '(ΖΗ9·8=Γ'Ρ'¾) 98 ·9 ' (ZHi ST-Γ'Ρ'Ηΐ) 0 ·9 '( q 'ΗΤ) 08'9-0rS ' (s Ή2) 19· ' { ·Ι=Γ'¾ΉΖ) LZ' ' (ui'HZ) 89·ε- 8S'S '

¾) 0Π ： 2 (HDOD) 漏- H,

( ェ魏 41) aS0T-90I dm：漏

τ ο τ τ ο τ Μ

ΉΤ) 90'6 ¹ (ΖΗ8·9=Γ'Ρ'ΗΤ) ΐ8'8 ' (ΖΗΤ '8=Γ'Ρ'Ηΐ) ·8 ' (^ΖΗ9 "9=Γ 'ΐ 'ΗΤ)

' (m'HT) 86'Ζ-Τ6·Ζ ' (ΖΗΙ ·9Τ=Γ^ιΡ'ΗΤ) 99 ' ( 'ΗΙ) Z'L-L\ Ί ' (ΖΗΐ '9Τ=Γ 'Ρ'Ηΐ) ΐ6·9 ' ε) 8·9- '9 ¹ (s 'ΗΖ) SA ^ ' (ΖΗΤ · =Γ'^'Η2) 9Τ ' ' (山¹ ΗΖ) rT€€0/86Jf/X3d[ 60TS0/66 OAV

性状： mp 131-133°C (エタノール一酢酸ェチル)

■H-NMR (D SO-de, 100°C) 5： 1.20 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.21 (3H,t, J=7.1Hz) ,

2.77 (2H,t,J=7.0Hz), 2.98 (3H,s), 3.66 (2H, t, J=7.0Hz) , 4.15 (2H,q,

J=7.1Hz) , 4.16 (2H,q,J=7. IHz) , 4.62 (2H，s), 4.67 (2H, s)， 6.75-6.87 (3H, m), 7.10 (lH,d,J=15.7Hz), 7.39 (IH, d, J=15.7Hz) , 7.52-7.60 (lH,m),

8.18-8.23 (lH,m), 8.57-8.61 (lH,m), 8.85 (lH,s)

実施例 1 04

化合物 104

性状： tnp 138-140°C (エタノール—酢酸ェチル)

'H-NMR (DMSO-de, 100°C) 0： 1.23 (6H, t, d=7.1Hz) , 2.81 (2H,t, J=7.1Hz) , 3.00 (3H,s) , 3.67 (2H,t, J=7.1Hz) , 4.29 (4H,q,J=7.1Hz) , 6.77-6.97 (3H,m) 7.15 (lH,d,J=15.4Hz), 7.40 (IH, d, J=15.4Hz) , 7.54-7.61 (lH,m) , 8.23 (IH, d,J=8.3Hz) , 8.58-8.62 (lH,m) , 8.87 (lH,s)

実施例 1 05

化合物 1〇 5

性状： mp 105 - 107°C (酢酸ェチル)

'H-醒 (CDCla) 5： 1.28 (3H,t, J=7.1Hz) , 3.85 (3H,s) , 4.25 (2H,q, J=7.1Hz) I 9

8 ο τ s〇 τ \nm

― (s'HI) '8 ' ("J'HD 99'8-89'8

¹ (ui'HI) Z -l-WL ¹ (ΖΗΓ5Ι=Γ'Ρ'ΗΤ) 69 'i ' ( ) - 6T ' ' ( 'Η£) 98·9 - •9 '

' (s'HS) 9i.

'( 'ΗΖ) Oi'C-09-2 ' (s'HS) 0Γ2 ' (ZH9 ·9=Γ ' HZ) 98 ^: 9 (^£1303) HHN-H, 綱：翻'

L ο τ

L o τ mm.

(ΖΗΓΐ=Γ'Ρ'Ηΐ) U'8 ' (ω

'ΗΤ) 9S-8-£ '8 '(^m'HT) ·8-9Π ' (^ΖΗΖ ·5Ι=Γ'Ρ'ΗΤ) 09 '(^ω'ΗΕ) ί£· Ϊ·ί ' "'HS)SS'9- '9 '(^ΖΗΓ9Τ=Γ'Ρ'ΗΙ) S'9 '( ίΠ) 9Γ9-ΖΤ '9 ' (s 'Η2) 69· ' Ζ) 0i-£-D9-2 '(^ζΗΐ·Ζ=Γ'^Ή2) 6 S ' (^ΖΗ 'Ζ=Γ 'ΗΖ) IS'S '(^zH9'9=r ' ) 987 ' (^ζΗΐ ·Ζ=Γ^Ήε) ΖΖΊ ' (^ΖΗΤ Ά=Γ 'Η£) 0ΐ·ΐ ^: 9 (^£TOQO) 丽 -Η, 測 : m'

9 o ΐ

9 o ΐ

(ui'HT) 69'8-89-8 ' ("J'HT) 99 '8-2 "8 ' l) 08·Ζ ·Α ' (ΖΗΓ9Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) ' HI) ΉΓΖ '(^ω'Η2) 6 9-Τ8·9 ' (^ΖΗΤ ·9=Γ'Ρ'ΗΤ) II '9 ' (^Η ·9ΐ=Γ 'ΡΉΤ) 6 9 ' (Jq'HT) 0Γ9-0ε'9 '(^S'H2) 99^ ' (ΖΗΓ5=Γ'Ρ¾) Τ9^

ZT€£0/86df/IDJ 60IS0/66 ΟΛ\ Z 9

(/ ^ ー^ ΤΓ§§¾) 0_o88- 8 ^dul： ほ J'

ο I τ

0 T I闘 (ΖΗ6Ί=Γ'Ρ'ΗΤ) ££·8

'(^ω'ΗΙ) 8S'S S '( 'ΗΤ) ZSHL ' (^ΖΗ ·9Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) ' Ζ) ζξ'ί-

U'L '(^jq'HT) ST · 00· ' ε) 6·9-6Ζ·9 ' (ΖΗΖ '9Ι=Γ 'Ρ 'ΗΤ) Ι 9 ' (Jq'HT) 06'9-Si'9 '(^S'H2) S '^ ' (ZHT "Ζ=Γ Ή2) ΙΙ ' (ZH '5=Γ 'P 'ΗΖ) Ϊ ' ( )

'(^zH8'9=r^'H2) 68 ⁴ (^ζΗΐ 'Ζ=Γ 'Η8) 8ΓΤ ： 9 (^£1003) HWN-H, 一" Ο_οΖ8Τ-08ΐ 糊,

(60ΐ) s_H¾OOC)

6 ο ι

6 ο ι mm

(ZH0 =f

'Ρ'Ηΐ) Ζじ 2 ' (ω'ΗΙ)

Ήΐ) Ϊ9

' (ω'Η2) ' Ι) 88 '9-88 "9 ' ( ) 08'9-W 9 ' (^Η ·9Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) ·9 ' (Jq ΉΙ) 98'S-S '9 ' (^ΖΗ£ "9=Γ '^as ΉΙ) ΤΤ '2 ' (s 'ΗΖ) 65^ '( 'ΗΖ)

U'S-19'ε ^ι(ΖΗΓ9=Γ^'Η2) 98 ' ¾ '9=Γ'Ρ'Η9) 9Γΐ ： 9 (^εΤ303) 画-

OoS -ΖΠ-S -gTT dui：

(801)

ZI€€0/86df/XDJ 60TS0/66 OAV ε 9

ΉΤ)99·8-2 ·8 ' (ZHS ·5=Γ ' Hl) ' Ηΐ) ^0'8-86'i, ' (ΖΗ6 '5Τ=Γ ' 'ΗΤ) 9Κ ' ("·'ΗΤ)6ΓΖ-6ε· ¹ (0'8=Γ^ΉΤ)2ΐ 'Ζ ' (ΖΗ6 '5Τ=Γ 'Ρ 'ΗΙ) £8 '9 ' (^Ήε) U '9-6S '9 " ^l(^s'H2)so^ ' ("ΐ^ιΗ2) 8ε·ε-9£·ε '(^ΖΗΓ =Γ^'Η2)Τ ·Ζ ^: 9 (⁹P-OSMa) 画- Η,

DMZ-ZLZ ： ^¾

Z T T呦^ ^ Z I T闘牽

。 ¾¾ε I

τ τ ε τ ζ τ τ

(ΖΗ9 =Γ 'Ρ 'ΗΙ) ΤΓ8 '(ΖΗ9·ΐ '8^=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) gS'8 ' 'ΗΤ) Lじ L ¹

'ΗΤ) 09 'Ζ ' ( W 88 ·Ζ-6Τ " ' (ω Ή£) 88·9 - Si 9 '(^zHrSI=r 'Ρ 'Ηΐ) 0 9 ' (ω 'ΗΤ) Ή3) S ' (s

Ή2) 9 ' Ή2) 89-£-89'2 ' (ΖΗΖ·9=Γ 'ΗΖ) 8 ： 2 (HDOO)

:漏

τ ΐ τ

I T T imm

(ΖΗ6·Τ=Γ 'P Ήΐ) 0Γ8 ¹ (ΖΗ9Ί '8 =Γ 'PP 'Ηΐ) n- ' ("■ ΉΤ)

'ΗΤ) 09· ' 'ΗΖ) S ' (ω ιΗ£) 98·9- ·9 ¹ (ΖΗΖ·5ΐ=Γ 'Ρ 'ΗΤ) 9 ' ("· 'ΗΤ) £0'9 ' (^s ) 15^ ¹ Ή2) 0Γ£- 09·ε ¹ (ΖΗΖ '9=Γ 'ΗΖ) 98 Ή6) 8 Τ ： 9 (^ETOQD) 画- Η,

Zie£0/86df/XDJ 60TS0/66 OAV 実施例 1 1 3

化合物 1 1 3

性状： m 180-190°C (IN塩酸)

¹ H-NMR (DMSO-de) δ： 2.77 (2H,t, J=7.2Hz) , 3.38-3.49 (2H,m), 4.65(2H,s) , 6.72-6.86 (3H,m), 6.90 (1H, d, J=16. OHz) , 7.17-7.25 (lH,m) , 7.56(lH,d, J=16. OHz) , 7.87-7.95 (lH,ra), 8.44 (lH,t, J=5.6Hz) , 8.51-8.55 (lH,m) , 8.77-8.80 (lH,m) , 9.03(lH,s)

実施例 1 14

(E) -N- [3- [ (メチルカルバモイル） メトキシ] フエネチル] -3-(3-ピリジル） 2-プロペン酸アミド （化合物 1 14) の合成

実施例 94で得られた [3- [2- [(E) -3- (3- ピリジル 1 ァクリロイルァミノ] ェチル] フエノキシ] 酢酸メチル 0.34 g (1.0 麵 ol)をメタノール 6 ml に溶解 し、 40%メチルァミンメタノール溶液 0.8 ml を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 残留物を再結晶し標題化合物 0.30 g(88%)を得た。 性状： mp 140-141°C (酢酸ェチル—メタノール)

Ή- R (DMSO-de) 5： 2.65 (3H, d, J=5Hz) , 2.76 (2Η, t, J=7Hz) , 3.43 (2H, td, J=7, 6Hz) , 4.44 (2H, s) , 6.72 (1H, d, J=16Hz) , 6.78-6.87 (3H, m) , 7.23 (1H, t, J=8Hz) , 7.41-7.50 (1H， in) , 7.46 (1H, d, J=16Hz) , 7.95-8.03 (2H, m) , 8.26 (IH, t, J=6Hz) , 8.55 (1H, dd, J=5, 1Hz) , 8.75 (1H, d, J=2Hz)

実施例 1 1 5〜 1 25 実施例 1 1 4に準じた方法により化合物 1 1 5〜化合物 1 25を得た 実施例 1 1 5

化合物 1 1 5

性状： mp 146-147°C (酢酸ェチル—メタノール）

^!H- MR (D SO-de) δ： 2.59 (2Η, t， J=7Hz) , 3.25 (2H, td， J=7, 6Hz) , 4.23

(2H, s) , 6.55 (1H, d, J=16Hz) , 6.61-6.69 (3H, m) , 7.05 (1H, t, J=8Hz) ,

7.23-7.33 (3H, m) , 7.29 (1H, d,J=16Hz), 7.81 (1H， d, J=8Hz) , 8.09 (1H, t, J=6Hz) , 8.38 (1H， dd, J=5, 1Hz) , 8.58 (1H, d,J=2Hz)

実施例 1 1 6

化合物 1 1 6

性状： mp 154-155°C (酢酸ェチル—メタノール）

'Η-丽 (DMSO-de) δ 1.37-1.84 (8Η, m) , 2.75 (2Η, t, J=7Hz) , 3.35-3.47

(2H， m) , 4.01-4.12 (1H, m) , 4.43 (2H, s) , 6.73 (1H, d, J=16Hz),

6.82-6.86 (3H, m) , 7.22 (1H, t， J=8Hz) , 7.42-7.50 (1H, m) , 7.46 (1H, d, J=16Hz) , 7.93-8.01 (2H, m) , 8.27 (1H, t, J=6Hz) , 8.55 (1H, dd, J=5,

1Hz), 8.75 (1H, d, J=2Hz)

実施例 1 1 7

化合物 1 1 Ί

性状： mp 137-139°C (酢酸ェチルーメタノール)

Ή- MR (DMSO-de) δ： 1.03 (3Η, t, J=7Hz) , 2.76 (2H, t, J=7Hz) , 3.08-3.22

(2H, m) , 3.37-3.48 (2H, m) , 4.43 (2H, s)， 6.72 (1H， d, J=16Hz) ,

6.78-6.87 (3H， m)， 7.23 (1H， t, J=8Hz) , 7.42-7.50 (1H， m) , 7.46 (1H， d,

J=16Hz) , 7.98 (1H， d, J=8Hz) , 8.09 (1H， t, J=5Hz) , 8.27 (1H, t， J=6Hz) ,

8.55 (1H, dd, J=5, 1Hz) , 8.75 (1H， d, J=2Hz)

実施例 1 1 8

化合物 1 1 8

性状： mp 143-144°C (酢酸ェチルーメタノール）

^!H-N R (D S0-d₆) δ 1.08 (6Η， d, J=7Hz) , 2.76 (2H, t， J=7Hz) , 3.36-3.48

(2H, m) , 3.86-4.03 (1H, in), 4.42 (2H, s)， 6.73 (1H, d, J=16Hz) ,

6.77-6.87 (3H, m) , 7.22 (1H， t,J=8Hz), 7.41-7.50 (1H, m)， 7.46 (1H， d，

J=16Hz) , 7.87 (1H， d, J=8Hz) , 7.98 (1H, d， J=8Hz) , 8.27 (1H, t， J=6Hz) ,

8.55 (1H, dd, J=5, 2Hz) , 8.75 (1H, d, J=2Hz)

実施例 1 1 9

化合物 1 1 9

性状： mp 140-142°C (酢酸ェチル—メタノール）

Ή-NMR (DMSO-de) δ： 0.81 (3Η, t, J=7Hz) , 1.34-1.52 (2Η, m) , 2.76 (2Η, t_, J=7Hz) , 3.08 (2H, td, J=7,6Hz ) , 3.35-3.47 (2H, m) , 4.45 (2H, si, 6.72 (1H, d, J=16Hz) , 6.76-6.87 (3H, m) , 7.23 (1H, t, J=8Hz) , 7.43-7.50 (1H, m) , 7.46 (LH, d, J=16Hz) , 7.98 (1H, d, J=8Hzに 8.06 (1H, t, J=6Hz) , 8.26 (1H, t, J=6Hz) , 8.55 (1H, dd, J=5, 2Hz) , 8.75 (1H, d, J=2Hz)

実施例 120

化合物 1 20

性状： mp 145-148。C (メタノール)

'H-NMR (D SO-de) δ： 2.76 (2H, t, J=7Hz) , 3.37-3.47 (2H, m) , 4.45 (2H, s) , 6.73 (1H, d,J=16Hz) , 6.77-6.86 (3H, m) , 7.22 (1H, t, J=8Hz) , 7.41-7.50 (1H, m) , 7.46 (1H, d, J=16Hz) , 7.98 (1H, d, J=8Hz) , 8.26 (1H， t， J=6Hz) , 8.55 (1H, dd, J=5, 1Hz) , 8.75 (1H, d，J=2Hz)， 8.98 (1H， br s) , 10.8 (1H, br)

実施例 1 2 1

化合物 1 2 1

性状：アモルファス

¹ H-NMR (CDC ) δ： 2.87 (2H, t, J=6.7Hz) , 3.56-3.71 (10H, tn) , 4.71

(2H, s) , 5.91-5.99 (IK, br) , 6.49 (1H, d， J=15.7Hz) , 6.77-6.89 (3H, m) ,

7.20-7.33 (2H, m) , 7.61 (1H, d,J=15.7Hz) , 7.75-7.82 (1H, m) , 8.54-8.58

(1H, tn) , 8.72 (1H, d, J=1.3Hz)

実施例 122

化合物 1 22

性状： mp 122-123°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή- R (CDC ) δ： 2.89 (2Η, t, J=6.8Hz) , 3.34 (3Η, s)， 3.46-3.55 (4H, m) , 3.62-3.72 (2H， m) , 4.48 (2H, si , 5.94 (1H, m) , 6.44 (1H, d, J=15.7Hz) , 6.76-6.95 (4H, m) , 7.23-7.33 (2H, m) , 7.62 (IH, d, J=15.7Hz) 7.75-7.80 (IH, m) , 8.56 (IH, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.72 (IH, d, J=1.7Hz) 実施例 1 23

化合物 1 23

性状： nip 148-149°C (エーテル一メタノール)

lH-N R (CDC1₃) 5： 2.88 (2Η, t, J=6.7Hz) , 3.59-3.69 (2H, m) , 4.54

(2H, si , 4.57 (2H, s) , 6.44 (IH, d， J=15.7Hz) , 6.51 (IH, m) , 6.77-6.79

(2H, m) , 6.90 (IH, d, J=7.6Hz) , 7.03 (IH, m) , 7.21-7.31 (3H, m) ,

7.59-7.61 (IH, m) , 7.60 (IH, d, J=15.7Hz) , 7.71-7.77 (1H， m) , 8.34 (IH, d, J=2.1Hz) , 8.48-8.56 (2H, m) , 8.68 (IH, d, J= 2.0Hz)

実施例 124 - 化合物 1 24

性状： mp 108-110°C (塩化メチレン一へキサン）

Ή- MR (CDC ) δ 2.59 (2Η, t , J=6.3Hz) , 2.88 (2H, t, J=6.9Hz) , 3.49 (2H, q, J=6.3Hz) , 3.62-3.71 (2H, m) , 3.71 (2H, s) , 4.47 (2H， s) , 5.79 (IH, m) , 6.38 (IH, d, J=15.7Hz) , 6.77-6.92 (4H, m) , 7.21-7.32 (7H, m) , 7.62 (IH, d， J=15.7Hz) , 7.74-7.79 (m, m) , 8.56 (IH, dd, J=4.8, 1.6Hz) 8.72 (LH, d, J=2.0Hz) 実施例 125

ィヒ合物 125 CH₂)₅CH₃ (125)

性状： nip 102-103°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή- R (CDC ) δ 0.84-0.91 (3Η, m) , 1.28-1.34 (6H, m) , 1.46-1.57 (2Η, m) , 2.89 (2H, t, J=6.9Hz), 3.28-3.38 (2H， m) , 3.62-3.72 (2H, m)， 4.47 (2H, s), 5.85 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J= 15.7Hz) , 6.57 (1H, m) , 6.76-6.81 (2H， m) , 6.90 (1H, d, J=7.7Hz), 7.23-7.33 (2H, m) , 7.62 (1H, d, J=15.7Hz) , 7.75-7.81 (1H, m) , 8.52 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz) , 8.72 (1H, d, J=2.0Hz)

実施例 126

3- [2- [ [ (E) -3- (3-ピリジル） ァクリロイル] ァミノ] ェチル] フヱニルァセ タート （化合物 126) の合成

(126)

実施例 83Lで得られた（E)-N- (3-ヒドロキシフエネチル） -3- (3-ピリジル） -2- プロペン酸アミド 600mg (2.24隱 ol) をピリジン 4. Omlに溶解し、 氷冷下で無水 酢酸 0.40ml (4.24議 ol)を加えた後、 室温で 1.5 時間撹拌した。 反応混合物に酢 酸ェチルを加え、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去 し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： ジクロロメタ ン = 1 ： 30) で精製後、 再結晶し標題化合物 574mg(82%) を得た。 - 性状： nip 99°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή-NMR (CDC ) δ： 2.29 (3Η, s)， 2.90 (2H, t, J=6.7Hz) , 3.61-3.71

(2Η, m) , 5.85-5.95 (1Η, brに 6.44 (1H, d, J=15.7Hz) , 6.95-6.99 (2H， m) , 6.99-7.11 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m) , 7.60 (1H, d, J=15.7Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 8.54-8.56 (1H, m) , 8.73 (1H, s)

実施例 127

(E)-N- [3- [ (ェチルカルバモイル） ォキシ] フエネチル] -3- (3-ピリジル） -2- プロペン酸アミド （化合物 127) の合成

実施例 81で得られた (E)-N- (3-ヒドロキシフヱネチル )-3- (3-ピリジル) -2- プロペン酸アミド 700_mg (2.61醒01) をジメチルホルムアミド 5. Omlに溶解し、 氷冷下でイソシアン酸ェチル 0.25ml (3.20瞧 ol)及び卜リエチルァミン 0.40ml (2.89匪 ol)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え水洗 後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （メタノール： ジクロロメタン = 1:30) で精製後、 再 結晶し標題化合物 590mg(66¾) を得た。

性状： mp 130°C (アセトン）

^!H- MR (CDC1₃) 6： 1.20 (3Η, t， J=7.2 z) , 2.88 (2H, t, J=6.5Hz),

3.22-3.37 (2H,"m) , 3.59-3.69 (2H, m) , 5.10-5.20 (1H, br)， 6.00-6.10 (1H, br) , 6.48 (1H, d, J=15.7Hz) , 6.98-7.07 (3H, m) , 7.25-7.35 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J=15.7Hz) , 7.79 (1H, d, J=7.9Hz), 8.52-8.56 (lH,m), 8.71-8.72 (1H, m)

実施例 128〜； L 34

実施例 126又は実施例 127に準じた方法により化合物 128〜化合物 13 4を得た。

実施例 128

化合物 128

性状： mp 118-121°C (酢酸ェチル)

¹ H-NMR (CDC ) «5： 2.30 (3H, s) , 2.89 (2H, t, J=7Hz) , 3.65 (2H, td, J=7, 6Hz) , 5.91 (lH,br t)， 6.42 (IH, d, J=16Hz) , 7.03 (2H, d, J=9Hz) , 7.22 (2H, d, J=9Hz) , 7.30 (IH, dd， J=8,5Hz), 7.61 (IH, d, J=16Hz) , 7.78 (IH, d, J=8Hz) , 8.55 (IH, d, J=5Hz) , 8.72 (IH, d, J=2Hz)

実施例 1 29

化合物 1 29

性状：即 142-144°C (エタノール)

¹ H-NMR (D SO-de) 5： 2.81 (2H, t, J=7.2Hz) , 2.90 (3H,s) , 3.03 (3H,s) , 3.39- 3.50 (2H,m) , 6.93-7.12 (3H,m) , 6.95 (lH,d, J=16.0Hz) , 7.26-7.35 (lH,m) , 7.57 (lH,d,J=16.0Hz), 7.94-8.02 (lH，m), 8.53 (IH, t, J=5.5Hz) , 8.61 (lH,d, J=8.2Hz), 8.83 (lH,d,J=5.0Hz) , 9.07 (lH,s)

実施例 1 30

化合物 1 30

性状： mp 96 °C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή- MR (CDC1₃) δ： 1.30 (6Η, d, J=7. ΟΗζ) , 2.80 (IH, septet, J=7. ΟΗζ) , 2.90 (2H,t,J=6.6Hz) , 3.60-3.70 (2H,m) , 5.85-5.95 (lH,br) , 6.45 (lH,d, Z L

ε ε τ國牽

(^ω'ΗΤ) 8 '( 'ΗΤ) 99'8-£9'8 '( ) Π·8-5ΐ·8 '

Z -L-n-L '(^ω'Η9) 69- -9 '(^m'H£) 9Ί -80 ' (^zHi '9Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) ·9 ' (Jq 'ΗΤ) 00 -9-06 '9 ' ηΐ) εΓε - £9·ε '(^ζΗ9·9=Γ'ΐ'Η2) WZ - 9 (HOOD) 翻- Η,

2 ε τ ζ ε τ \

(s Jq'HI) '8 '(^m'HT) Ζ9·8-^5·8 '( 'Ηΐ) ££-l-i i ' (^zHi, '5ΐ=Γ 'Ρ 'ΗΤ) 09 Ί '( ) 8 -9Ζ· '(^ωΉΐ) ΟΤ-Α-90'i '( ) 96·9-ΐ6·9 ' (ΖΗ 5Τ=Γ'Ρ'ΗΤ) 9 9 '(ュ q'HT) 96 '9-98 'S ' ni) Oi'9-09-8 ' (ΖΗ9'9=Γ'ΐ'Η2) 06 ' (s'H6) Κ ： 9 (^ET3Q0) 漏-

τ ε τ

(m'HT) '8- ·8 ' Τ) 9·8-ε *8 ' (ω'ΗΤ) じ L M^zHi ·9Τ=Γ'Ρ'ΗΤ)

09 'i ' Ζ)

ne£0/86df/X3[ 60IS0/66 OAV 性状： アモルファス

¹ H-NMR (DMSO-de, 100°C) 0： 0.99 (3Η, t, J=7.2Hz) , 1.09 (3H,t, J=7.2Hz) , 2.85 (2H,t,J=7.3Hz), 2.95-3.11 (7H,m) , 3.69 (2H, t, J=7.3Hz) , 7.03-7.19 (3H,ra), 7.15 (lH,d, J=15.4Hz) , 7.42 (IH, d, J=15.4Hz) , 7.53-7.60 (lH,m), 8.21-8.26 (lH,m), 8.57-8.61 (lH,m), 8.87 (IH, s)

実施例 134

化合物 134

性状： mp 85-88°C (酢酸ェチルーへキサン）

Ή-NMR (CDCla) 5： 1.37 (6H,t, J=7.1Hz) , 2.88-2.96 (2H，m), 3.61-3.70 (2H, m), 4.30 (4H,q,J=7.1Hz) , 5.80-5.86 (lH,m) , 6.46 (lH,d, J=15.7Hz) ,

6.95-6.99 (3H,m), 7.27-7.33 (lH,m) , 7.60 (IH, d, J=15.7Hz) , 7.77-7.83 (IH, m), 8.55-8.58 (lH,m), 8.75-8.76 (lH,m)

実施例 135

(E) -N- (3, 4-ジメ卜キシフエネチル） -N-メチ-ル- 3- (3-ピリジル卜2-プロペン酸チ オアミド ·塩酸塩 （化合物 135) の合成

HCI

実施例 84で得られた（E)-N- (3,4- ジメ 卜キシフヱネチル）- N-メチル -3- (3-ピ リジル）-2-プロペン酸アミド 1.63g、 ローソン試薬 1.03g及びキシレン 10ml の 混合物を 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧下に留去後、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =30:1)で精製し、 （E)- N- (3, 4-ジメ 卜キシフエネチル） メチル -3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸チォアミ ドを 油状物として 1.66g(97¾) 得た。 次にこのものに塩化水素 ·メタノールを加え塩 酸塩とした後、 酢酸ェチルーメタノールの混合溶媒で再結晶し、 標題化合物 1.68 g (83%)を得た。

性状： mp 167-169°C (酢酸ェチルーメタノール）

Ή-N R (DMSO-de, 100°C) δ 2.79 (2Η, t, J=7.1Hz) , 3.00 (3H, s) ,

3.67-3.74 (2H, m) , 3.67(3H, s) , 3.72 (3H， s) , 6.70-6.83 (3H, m) , 7.15 (1H, d, J=15.1Hz) , 7.37 (1H, d, J=15.1Hz) , 7.66-7.73 (1H, m) , 8.33-8.37 (1H, m) , 8.63-8.66 (1H, m) , 8.93 (1H, br s)

実施例 1 36〜1 39

実施例 1 35に準じた方法により化合物 1 36〜化合物 1 39を得た。

実施例 1 36

化合物 1 36

• HCI 性状： mp 182-187°C (メタノール)

Ή- R (DMSO-de) 5： 2.88-2.95 (2H, m) , 3.72 (3H, s) , 3.75 (3Η, s) , 3.81-3.92 (2H, m) , 6.76-6.91 (3H, m) , 7.44 (1H, d, J=15.6Hz), 7.77 (1H， d, J=15.6Hz), 7.96 (1H， dd, J=8.2, 5.4Hz) , 8.58 (1H， d, J=8.2Hz), 8.82 (1H, d, J=5.4Hz), 9.08 (1H， br s)， 10.62 (1H, t, J=5.2Hz)

実施例 1 37

化合物 1 37

性状 mp 102-104°C (ジクロロメタン一エーテル）

τ寸 τ寸 s£s/86fcv3d OAV

画抓寸 s 8 L

^0 -96'9 ¹ ("i^lHC)S8-9-0 '9 ¹ (s'HE) ll'l ' (s'HC)Z9'£ ' (m'HZ) 'C-C9 -E (sⁱnc)66-2 ' m

'(s'Hi ： ? (〇。001 ¹⁹P-0SM0) HWN-H,

(： ) Οο90Ι-ίΌΐ dui：糊,

L ΐ rnm

(s 'Ηΐ)2 8 ' (^Ήΐ)

' ^ lQ'l-Z -L ' ( 'HZ) 6S ·Ζ- 6Γ ' (^ωΉΐ) ί^Ο 'Z-96 '9 '( ) 28'9-08'9 '(^m'HT)9r9-0r9 '(s'HZ)S9'9 '(s'HS)^'S Μ^ζΗΐ =Γ'^'Η3) 9 '8 l(^s'H2)i9"S '(^S'H8)66 ' (ΖΗΓ Π'ΗΖ) 8Z ： 9 (つ。 00ΐ '⁹P-0SW0) 翻- Η【

[ (-ί ^-r) aO£I-9-8ZT ：

9 i

9 T画 (s ΉΙ)2 ·8

'(^m'HT) 25-8-8^-8 ' ( 'mUS^- Ζ6· ' (ω'Η2) '.-6ri ^ω'Ηΐ) 0 SB '9 '( 'HZ)W9- 6Z'9 ' ("i'HT)9r9-0Z'9 '(s'HS) ·ε M^S<H£) 9'C '("''HZ) U'S-S9'£ ' (S'HS) 667 ' ( 'Η9) ^マ- u - 2 (aooi '⁹P-0S ） HWN-H,

{/ ^ L) aS-]£T-S-6ZT di:糊,

iIC£0/86df/XDd 60IS0/66 OAV (lH,m) , 7.30-7.40 (2H,m) , 7.92-7.97 (lH,m) , 8.48-8.52 (lH,m) , 8.73(1H, s) 実施例 148

実施例 1 1 2に準じた方法により化合物 1 48〜化合物 1 52を得た。

実施例 1 48

化合物 1 48

(148)

性状：固体

'Η-腿 (DMSO-de) 5 2.75 (2Η, t, J=7.3Hz) , 3.33-3.47 (2Η, m) , 4.65

(2Η, s)， 6.71-6.85 (3Η, m) , 6.72 (1H, d, J=16.0Kz) , 7.21 (1H, t,

J=7.7Hz) , 7.41-7.47 (1H, ml , 7.46 (1H， d, J=16.0Hz) , 7.94-8.00 (1H, m)

8.25 (1H， t， J=5.4Hz) , 8.53-8.56 (1H, m) , 8.75 (1H, s)

実施例 149

化合物 1.49

性状：固体

'H-NMR (DMSO-de) δ： 2.72 (2Η, t, J=7.3Hz) , 3.33-3.44 (2H, m) , 4.62 (2H, s) , 6.72 (1H, d, J=16.0Hz) , 6.84 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.41-7.47 (1H, m) , 7.45 (1H, d, J=16.0Hz) , 7.94-8.00 (1H, m) 8.23 (1H， t, J=5.6Hz) , 8.53-8.57 (1H, m) , 8.74-8.76 (1H, m)

実施例 1 5〇

化合物 1 50 (150)

O^^COOH 性状：固体

Ή-N R (DMSO-de) δ： 2.82 (2Η, t, J=7.2Hz) , 3.30-3.50 (2H, m) , 4.72

(2H, s) , 6.73 (1H， d, J=15.9Hz) , 6.83-6.94 (2H, tn) , 7.13-7.22 (2H, m) ,

7.40-7.47 (1H, m) , 7.45 (1H, d, J=15.9Hz) , 7.93-8.01 (1H, m) , 8.21

(1H, t, J=5.6Hz) , 8.52-8.56 (1H, ml , 8.73-8.75 (1H, m)

実施例 1 5 1

化合物 1 5 1

性状：固体

^!H-N R (DMSO-de) δ： 2.94 (2Η, t, J=7.4Hz) , 3.80-3.92 (2H, m) , 4.65

(2H, s) , 6.73-6.90 (3H, m) , 7.17 (1H, d; J=15.5Hz) , 7.18-7.28 (1H, m) ,

7.41-7.49 (1H, tn) , 7.70 (1H， d, J=15.5Hz) , 7.98-8.03 (1H, m) , 8.54-8.58

(1H, m) , 8.77-8.79 (1H, m) , 10.27 (1H, t, J=4.9Hz)

実施例 1 52

化合物 1 52

性状：固体

Ή-NMR (DMSO-de) δ 1.85-1.99 (2Η, m) , 2.37 (2Η, t, J=7Hz) , 2.75 (2H, t, J=7Hz) , 3.37-3.47 (2H, m) , 3.96 (2H, t, J=6Hz) , 6.73 (LH, d, J=16Hz) ,

8 O 6.74-6.81 (3H, m) , 7.20 (1H， t， J=8Hz) , 7.43-7.50 (1H, m) , 7.46 (1H, d, J=16Hz) , 7.97 (1H, d, J=8Hz) , 8.24 (IH, t, J=6Hz) , 8.55 (1H， dd,

J=5, 1Hz) , 8.75 (IH, d, J=2Hz)

実施例 1 53及び 1 54

実施例 9に準じた方法により化合物 1 53及び化合物 1 54を得た。

実施例 1 53

化合物 1 53

性状： mp 172-174°C (メタノール-エーテル）

'Η-腿 (DMS0-d₆, 100°C) 0： 2.79 (2Η, t, J=7.0Hz) , 3.00 (3H， s) ,

3.66-3.72 (8H, m) , 6.70-6.83 (3H, m) , 7.30-7.50 (3H, m) , 7.72-7.76 (IH, m) , 7.94-8.02 (IH, m) , 8.61-8.64 (IH, m)

実施例 1 54

化合物 1 54

性状： mp 192-195°C (メタノール一エーテル)

Ή- R (D SO-de, 100°C) δ 2.78 (2H, t, J=7.0Hz) , 3.01 (3H, s) ,

3.65-3.71 (8H, m) , 6.69-6.80 (3H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.86-7.90 (2H, m) , 8.70-8.73 (2H, m)

実施例 1 55

旧- [2-(3,4-ジメ 卜キシフヱニル） -2- ォキソェチル]- N-メチル -3- (3-ピリジ ル）- 2-プロペン酸アミド （化合物 1 55) の合成 は 55)

3', 4'-ジメ トキシァセ卜フエノン 14.65g (81隱 ol)にエーテル 250ml及びクロ 口ホルム 100mlを加え氷冷下撹拌した。 クロ口ホルム' 22ml に臭素 4. lmlを溶解 し、 反応混合物に 1時間かけて滴下した。 反応混合物を 1時間室温で撹拌した 後、 反応混合物を水、 飽和重曹水、 水の順に洗浄し、 有機相を硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：酢酸ェチル =30： 1)にて精製し、 2-ブロモ -1- (3,4-ジメトキ シフエ二ル） エタノン 14.90g (71%) を得た。

Ή- MR (CDC1₃) δ： 3.95 (3Η, s) , 3.97 (3Η, s) , 4.41 (2H, s) , 6.91 (1H, d, J=8Hz) , 7.55 (1H, d, J=2Hz) , 7.62 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz)

イソプロパノール 200mlに 40¾メチルァミン水溶液 133mlを加え氷冷下撹拌し た。 イソブロパノール 10ml 及びジクロロメタン 10mlに 2-ブロモ -1- (3,4-ジメト キシフエニル） エタノン 8.47g (33隱 ol) を溶解し、 反応混合物に 1時間かけて 滴下した。 滴下終了後 15分氷冷下で撹拌した。 反応混合物の溶媒を室温で減圧留 去し、 析出した結晶を濾取して 1- (3,4-ジメ 卜キシフエニル） -2- (メチルアミ ノ） エタノン ·臭化水素酸塩 6.36g (67%)を得た。

Ή-NMR (CDC1₃ + e0H-d₄) 5： 2.81 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 3.98 (3Η, s) , 4.60 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8Hz) , 7.53 (1H, d, J=2Hz) , 7.64 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz)

トランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸 1.44g (9.65mmol) にジクロロメタン 50ml及びトリェチルァミン 2.69ml (19.30mmol) を順に加え 10分間撹拌した。 次 に、 ピバロイルクロリ ド 1.18ml (3.65醒 ol)を加え 13分間撹拌した。 1- (3,4-ジ メ トキシフヱニル） -2- (メチルァミノ） エタノン ·臭化水素酸塩 2.79g (9.65 mmol) をジクロロメタン 4ml 及び卜リエチルァミン 1.3½1 (9.65匪 ol)に溶解 後、 反応混合物に添加し室温で 30分撹拌した。 反応混合物を水、 飽和重曹水で洗 浄後、 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： メタノール =10： 1 ) に て精製し粗生成物を得た。 粗生成物はジクロロメタン Zメタノ一ル Zへキサンよ り再結晶して標題化合物 1.84g (5.41tnmol, 56%)を得た。

性状： mp 193- 194°C (ジクロロメタン Zメタノール/へキサン）

Ή-N R (DMSO-de, 100°C) δ 2.95 (3Η, s) , 3.83 (3Η, s) , 3.87 (3Η, s) , 4.97 (2Η, br), 7.09 (1Η, d, J=8Hz) , 7.26 (1H, br) , 7.34 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz) , 7.48 (1H, d, J=15Hz), 7.51 (1H, d, J=2Hz) , 7.65 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.01 (1H, m), 8.49-8.52 (1H, m) , 8.79 (1H, m)

実施例 1 56

(E)-N-〔2- (3, 4-ジメトキシフヱニル） -2- (ヒドロキシィミノ） ェチル]- N-メチル -3- (3-ピリジル） -2 -プロペン酸アミド （化合物 1 56) の合成

(E)-N- [2- (3,4-ジメ 卜キシフエニル） -2 - ォキソェチル]- N-メチル -3- (3-ピ リジル） -2-プロペン酸アミド 165mg (0.5mmol)に酢酸 3ml を加え、 -20 °Cに放 置した。 酢酸が凝固した後、 氷水冷下 50%上 ドロキシルァミン水溶液 0.62ml (10隱 ol)を加えて同温で反応させた。 室温に戻し更に 22時間反応させた後、 水 10ml及び酢酸ェチル iOmlを加えて酢酸ェチル 10mlで 3 回抽出した。 有機層を水 40ml、 飽和食塩水 40mlで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム 10g で乾燥した。 乾燥剤を除去し、 濾液を濃縮した。 得られた乾固物をシリカゲル 20g を用いて カラムクロマ卜により精製した （溶離液； ジクロロメタン： メタノール =100 ： 3.5 ) 。 精製後、 酢酸ェチル 5ml 及び η -へキサン 15mlから再結晶した。 標題化 合物が 91mg (収率 5 ) 得られた。

性状： mp 172- 173°C (酢酸ェチル—へキサン)

'Η-翻 R (DMSO-de, 100°C) <5 ： 11.2 (1H, brs) , 8.78-8.88 (1H, d) , 8.50-8.53 (IH, dd, J, = 1.4 Hz, J₂ = 5.4Hz) , 8.00-8.04 (1H, d, J:l.續 z), 7.42-7.50 (1H, d), 7.33-7.40 (1H, m) , 7.10-7.18 (2H, m) , 7.18, 7.19 (1H, d, CO

O

CO

SS室 57

一 , d Η Ή-N R (D SO-de, 150°C) 5： 3.00(3H,s), 3.47-3.70 (2H,m) , 3.76(3H,s) , 4.66-4.91(2H,m) , 6.71 (lH,d, J=8.0Hz) , 6.78 (1H, dd, J=8.0, 1.8Hz) , 6.93(lH,d, J=1.8Hz)， 7.00(lH,d,J=15.6Hz) , 7.25-7.42 (lH,m) , 7.34 (1H, d, J=15.6Hz) , 7.79-8.02 (2H,m) , 8.49 (IH, dd, J=4.8, 1.6Hz) , 8.71 (1H, d， J=2.2Hz)

実施例 159

[3- [1-ヒドロキシ -2- [(E) -3- (3_ ピリジル） ァクリロイルァミノ] ェチル] フヱ ノキシ] 酢酸ェチル （化合物 1 59) の合成

(E) - N - [2- (3-ヒドロキシフエ二ル）- 2-ヒドロキシェチル] -3- (3- ピリジル） - 2- プロペン酸アミド 5.68g (20mraol) 及びクロ口酢酸ェチル 5.2ml (48mmol)をジメ チルホルムアミド 60mlに溶解し、 炭酸カリウム 8.28g (60隱 ol) を加え、 50°Cで 7 時間撹拌した。 放冷後、 不溶物をろ去し、 ろ液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：へキサン： メタノ一ル =20:2:1)で精 製後、 減圧乾燥し、 標題化合物を 3.80g(5i¾)得た。

性状：アモルファス

'Η -醒 (CDC ) δ： 1.26(3H,t, J=7.1Hz) , 3.31-3.51 (IH, m) , 3.68-3.88 (lH,m) , 4.22(2H,q,J=7.1Hz), 4.59(2H,s) , 4.78- 4.92 (lH,m) , 5.04(lH,s) , 6.50(lH,d, J=15.7Hz) , 6.71-6.83(lH,m) , 6.93-7.04 (2H, m) , 7.06-7.28 (3H, m) , 7.51 (IH, d,J=15.7Hz) , 7.62-7.95 (lH,m) , 8.44 (IH, dd, J=4.6, 1.5Hz) , 8.54(lH,d, J=1.8Hz)

実施例 160

(E) -N-(3- ヒドロキシフヱナシル） -3- (3- ピリジル） -2-プロペン酸アミド （化合 物 160 ) の合成

薩 t,

j丁ル ^r, 〇ョ 14 口ペン酸アミド （化合物 162) の合成

(E)- N- [2- ヒドロキシ -2-(3-メトキシ- 4- ヒドロキシフエニル） ェチル] -N -メ チル -3- (3-ピリジル） -2-プロペン酸アミド 656mg(2mmol) のジォキサン 12ml溶液 にアルゴン雰囲気下で、 2,3-ジクロロ- 5,6- ジシァノ- 1,4- ベンゾキノン 468mg (2mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 析出した結晶をろ去した後、 溶媒を減 圧下に留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 50:1) で精製後、 減圧乾燥し、 標題化合物を 362mg(56¾)得た。

性状：アモルファス

Ή-N R (D SO-de, 100°C) δ： 3.13 (3H,brs) , 3.88(3H,s) , 4.97(2H,brs) , 6.87-6.99 (lH,m), 7.04-7.62 (5H,m) , 7.93-8.17 (lH,m) , 8.43-8.64 (lH,m) , 8.70-8.95 (lH,m) , 9.59(lH,brs)

実施例 1 63

実施例 155に準じた方法により化合物 163を得た。

化合物 163 .

性状：固体

•H-NMR (CDCls) δ 3.97 (3Η, s) , 3.98 (3H, s) , 4.88 (2Η, d, J=4.2Hz) , 6.66 (1H, d， J=15.7Hz) , 6.90 (1H, brs) , 6.95 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.34 (1H, dd, J=7.9， 4.8Hz) , 7.54 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.69 (1H, d, J=15.9Hz) 7.70 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.83-7.85 (1H, m) , 8.59 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz) 8.78 (1H, d, J=1.8Hz)

実施例 1 64 (E)-N- [2- (3,4-ジメ 卜キシフエ二ル）- 2- (メチルチオ） ェチル ]-3- (3—ピリジ ル） -2-プロペン酸アミド （化合物 164) の合成

メ夕ンチォ一ルナトリウム 0.62g (8.8讓 ol)のメタノール 20ml 溶液に卜ラン ス -3, 4—ジメトキシー 13—二トロスチレン 1.42g (8誦 ol)を加え、 室温で 5 分間 撹拌し、 酢酸 0.46mlを加え、 更に 5 分間撹拌した。 メタノールを減圧下、 半量ま で濃縮した後、 水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を集めて水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =10:1)で分離精製し、 2- (3,4—ジ メトキシフエ二ル）- 2- (メチルチオ） ニトロェタン L24g (60%)得た。

2- (3,4- ジメトキシフエ二ル） -2- (メチルチオ） ニトロエタン 1.22g(4.8mmol) のテトラヒドロフラン 20ml 溶液をアルゴン雰囲気下、 氷冷撹拌中の水素化リチ ゥムアルミニウム 0.47g のテトラヒドロフラン 10ml 溶液に滴下した。 室温で 30 分間撹拌後、 反応混合物に氷冷撹拌下、 水 0.47ml 、 15¾水酸化ナトリウム水溶 液 0.47g、 水 L14ml を順次滴下した。 少量の炭酸カリウムを加え、 数分間撹拌 した後、 無機塩類を濾別し、 テトラヒドロフランで洗浄後、 濾液を減圧下濃縮、 乾燥し、 2- (3,4- ジメトキシフヱ二ル）- 2- (メチルチオ） ェチルァミン粗油状物 を 0.98g得た。

この 2- (3,4- ジメ 卜キシフヱニル） -2- (メチルチオ） ェチルァミン粗油状物 0.96 とトランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸 0.63g (4.2隨 ol)のジメチルホル ムアミド 10ml 溶液に氷冷下、 ジェチルリン酸シアニド 0.69ml 、 卜リエチルァ ミン 1.17ml を順次加え、 氷冷下 10分間撹拌した。 反応液に重曹水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を集め、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： クロロホルム：エタノール =8: 2:1) で精製し、 標題化合物を 788mg (47%) 得た。 性状：アモルファス

Ή-N R (CDC1₃) δ： 2.00(3H, s) , 3.64-3.99 (3H, m) , 3.87(3H, s) , 3.88 (3H, s) , 6.06- 6.30 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.8Hz) , 6.74-6.97 (3H, m) , 7.29 (1H， dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.61(1H, d, J=15.8Hz), 7.70- 7.86 (1H, m) , 8.55 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.69(1H, d, J=2.0Hz)

実施例 165

(E)-N-[2-(3, 4- ジメ卜キシフエ二ル）- 2- ォキソェチル]- N- メチル- 3-(3- ピリジル） -2- プロペン酸チオアミド （化合物 165) の合成

実施例 155で得られた化合物 390mgにローソン試薬 300m g及び無水 トルエン 2 Om lを加え、 アルゴン気流下還流した。 4時間後、 酢酸ェチル 30 m l及び水 3 Om lを加え、 酢酸ェチル相を分取し、 水相から更に酢酸ェチル 2 0 m 1で 2回抽出した。 酢酸ェチル相をあわせ、 水 50 m 1、 飽和食塩水 50m 1で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール- 1000 : 1 5) に て精製し、 標題化合物 6 1 mg ( 14%) を得た。

性状：固体

Ή-N R (DMS0-d₆) δ： 3. 53 (3 Η, s) ， 3. 94 (3H, s) ， 3. 97 (3 H, s) , 5. 60 (2 H, s) , 6. 93 ( 1 H, d, J= 15Hz ) ,

7. 35 ( 1 H, d, J= 15Hz) , 7. 55 ( 1 H, d,

J = 1. 9 Hz) , 7. 63 - 7. 82 ( 1 H, m) ， 7. 78-7. 87 ( 1 H， m) , 8, 49-8. 67 (3 H, m) ， 8. 80 ( 1 H, d，

J = 2. 0 H z)

実施例 166

抗 GBM腎炎マウスにおける尿蛋白、 血清コレステロール、 血中尿素窒素及び血 ニンに対する本発明の化合物の効果 BALB/c系マウス （5週齢、 日本チヤ一ルスリバ一社から購入） を約 1週 間検疫馴化させ、 実験に供した。 実験には平均体重と標準偏差がほぼ同じにな るように数群に群分けした。 マウス抗 GBM (Glomerular basement membrane； 糸球体基底膜） 腎炎は、 ゥサギ グロブリン lmgで免疫後、 5日目に抗マウス GBMゥサギ血清を静脈注射することにより惹起した。 各薬物は抗 G B M血清静 注とほぼ同時に経口ゾンデにて強制経口投与した。 静注後 5曰目と 10日目にプ ラスチック採尿ケージで採尿し、 尿蛋白を測定した （大塚トネイン TP2 ) 。 1 1 日目に頸動脈切断により採血し、 東芝 TBA-380 自動分析装置にて血清コレステ ロール （S- Ch) 、 血中尿素窒素 （BUN) 及び血清クレアチニン （S- Cr) を測定 した。 結果を表 1に示す。

1 ( 1

化合物 尿 蛋 白 血清 パ ラ メ ー タ 一 総合 畨 5曰 1 0曰 S-Ch BUN S-Cr 評価

2 + +++ ― ― + 13

6 ++ +f+ + ― ― 16

8 ― ++ ― ― ― 6

9 + ++ + + + 12

12 ― + + + +++ 8

13 + +++ ― + + 13

14 ― + + + ― 7

15 + + + + + 11

18 + ++ ++ ++ ― 13

20 ++ + + + ++ 13

21 ++ ― + + ++ 9

25 + ++ +++ + + 13

29 ++ ++ ++ + + 16

33 ++ ++ ++ ― + 7

38 ++ +++ ++ + + 19

39 ++ +++ ++ ++ ++ 21

41 + ― +++ ― ++ 8

42 + + ― + ++ 9

45 ++ + + ― ― 10

49 ― + + + ++ 7

50 ++ +++ +++ _ ― ― 18

52 + + + + ++ 10

53 ― + ― ― +++ 6

55 + +++ +++ ++ ― 17

62 ― +++ +++ ++ + 14

70 ++ +++ +++ ++ ++ 22

71 + +++ ++ ++ 17

73 +++ +++ +++ + 22

75 ++ +++ ++ + + 19

81 +++ +++ +++ +++ ++ 26

84 +++ +++ ++ +++ 23

85 +++ +++ ++ + 21 表 1 (2

- ；有効性なし

+ ；抑制傾向

÷+；有意に改善 （Ρく 0.05)

+++；有意に改善 （Ρく 0.01)

++++；有意に改善 (Ρ<0.001 )

総合評価 = 3 X (尿蛋白の +数） +血清パラメーターの +数 実施例 1 67 BALBZc系雄性マウスを 1週間飼育室で馴化後実験に供した。 腎炎はゥサ ギア—グロプリンをフロイン卜の完全アジュバン卜と共に学しィヒしたものを 1. 0 rngZマウスの用量で背部皮下に注射し、 その 5日後 （0日目） に抗マウス GBMゥサギ血清を 0. 1 m 1 /マウスの用量で静脈注射することにより惹起し た。 抗血清注射 1日後に異なる径の篩にかけて糸球体を単離し、 2回洗浄後、 各 薬物の 1 0 - ⁶Mを、 対照群では溶媒をそれぞれ添加し、 RPM I— 1 640無血 清培地にて 48時間培養した。 活性型 TGF— |3 1の産生量は、 48時間培養後 の上清をそのまま EL I S A法によって測定することにより求めた。 また、 上清 を塩酸処理後、 水酸化ナトリウムで PHを戻し、 EL I SA法でその上清中の総 TGF— )3 1産生量を測定した。 また、 培地中のタンパク濃度を測定し糸球体タ ンパク濃度とした。 抑制率は、 下記式によって求めた。 その結果を表 2及び表 3 に示す。

抑制率 （％) = 1 00 X (対照群値—サンプル値） Z対照群値

表 2 化合物 活性型 TGF— 0 1

番 号 産生抑制率 （％)

73 78

8 1 58

84 4 J0

1 48 45

表 3

実施例 1 6 8

本発明の化合物の I g A腎症マウスの糸球体 T G F - 13 1発現に対する効果 方法

d d Y系雄性マウス 9週齢を 1群 5匹で用いた。 マウスを 0週目に片腎摘除し 1週後から力一ボンを静脈注射した （1回 週、 計 3回） 。 実験 1ではカーボン 静注の最終日から投与を開始し、 実験 2ではカーボン静注後 1 0週間放置した後 から投与を開始した。 両実験とも 5週間の投与期間終了後、 腎を摘出し、 メタ力 ルン固定後、 パラフィン包埋した。 薄切した切片について T G F— 13 1抗体を用 いて酵素抗体法により T G F— 0 1陽性領域として染色した。

染色性の評価は kagamiらの方法（Kagami S. , Border WA. , Ruslahti Ε. , Noble Β. Coordinated expression of β integrins and transforming growth factor - (3 induced matrix proteins in glomerulonephritis. Lab Invest 1993, 69, 68- 76)に準じて行い、 染色スコア一（Index) として表した。 結果を表 4に示す。 表 4

平均土 S.E.で示した。

* : P < 0.05 vs control, ( ) : ¾ inhibition

化合物 9 9は、 実験 1では TG F— |3 1発現に対して抑制傾向を示した力 実 験 2では有意に indexの增加を抑制した。 化合物 99は in vivo において TG F - β 1の産生阻害作用を有すること力確認できた。 産業上の利用の可能性

本発明によれば、 ピリジルァクリル酸アミド誘導体を有効成分とする腎炎治療 剤及び T G F - ) 3阻害剤、 並びに腎炎治療剤及び T G F - J3阻害剤として有用な 新規ピリジルァクリル酸ァミド誘導体を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 次式 （ I ) ：

R¹ R² R³ A

Ar ¹ -C = C-C-N (CH₂)_n-i —C一 Ar² (I )

II I X B

[式中、 Ar ¹ は置換又は非置換のピリジル基を表し、 Ar² は置換又は非置換 のフエ二ル基を表し、 R¹ は水素原子、 Cい ₆ —アルキル基又はァリール基を表 し、 R² は水素原子、 d-6 —アルキル基、 シァノ基又は d— ₆ —アルコキシ— カルボ二ル基を表し、 R³ は水素原子又は置換されていてもよい Cい ₆ —アルキ ル基を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 A及び Bは、 同一又は異なり、 それぞれ水素原子、 水酸基、 d-6 —アルコキシ基又は d -₆ —アルキルチオ基 を表すか、 共同してォキソ基、 チォキソ基、

次式： = N— Y

(式中、 Yはジ （Ct-s —アルキル） アミノ基、 水酸基、 ァラルキルォキシ基又 は Cい ₆ —アルコキシ基を表す。 ）

で示される基又は

次式： — Z¹ -M-Z² 一

(式中、 Z' 及び Z² は、 同一又は異なり、 それぞれ酸素原子、 硫黄原子又は Cい ₆ -アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を表し、 Mは鎖員 2〜4の アルキレン基又は 1， 2—フヱニレン基を表す。 ）

で示される基を表し、 また、 A力水酸基で、 . Bが 1— Cい _s —アルキル—イミダ ゾールー 2—ィル基であってもよく、 nは 1〜3の整数を表す。 ]

で示されるピリジルァクリル酸ァミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する腎炎治療剤。

2. 前記式 （ I ) において、 Ar ¹ がハロゲン原子、 d- ₆ -アルキル基、 -

C ! -6 一アルコキシ基及び (^—6 —アルコキシ一カルボニル基から選ばれる少な くとも 1つで置換されたピリジル基である請求の範囲第 1項記載の腎炎治療剤。

3. 前記式 （I ) において、 Ar² がハロゲン原子、 水酸基、 置換されていて もよぃァミノ基、 置換されていてもよい —アルコキシ基、 C₂-6 —アル ケニル—ォキシ基、 ァリールォキシ基、 置換されていてもよい d-6 —アルキル 基、 ァリール基、 d— 6 —アルキルチオ基、 カルボキシル基、 d-6 —アルコキ シ一カルボニル基、 スルファモイノレ基及び基一 0— CO— R⁴ (ここで、 R⁴ は

Cl-6 —アルキル基、 ァリール基、 Cl-6 —アルコキシ基又は置換されていても よいアミノ基を表す。 ） 力 ら選ばれる少なくとも 1つで置換されたフエニル基で ある請求の範囲第 1項記載の腎炎治療剤。

4. 前記式 （I) で示されるピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する T G F— 阻害剤。

5. 肝硬変、 線維症、 腎炎、 慢性腎不全、 糖尿病性腎症及び網膜症から選ばれる T G F - 0が関与する疾患の治療剤である請求の範囲第 4項記載の T G F - (3阻

6. 次式 （ Γ ) ：

R¹ R² R³ A

I I I I

Ar ¹ -C = C-C-N (CH₂) _n- i -C-Ar ² (I ' )

II I X B

[式中、 Ar¹ は置換又は非置換のピリジゾ ΰ基を表し、 Ar² は置換又は非置換 のフヱニル基を表し、 R¹ は水素原子、 C ₆ —アルキル基又はァリール基を表 し、 R² は水素原子、 d-6 —アルキル基、 シァノ基又は Cい ₆ —アルコキシ— カルボ二ル基を表し、 R³ は水素原子又は置換されていてもよい d— ₆ —アルキ ル基を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 A及び Bは、 同一又は異なり、 それぞれ水素原子、 水酸基、 —アルコキシ基又は d-6 -アルキルチオ基 を表すか、 共同してォキソ基、 チォキソ基、

次式： = N— Y

(式中、 Yはジ —アルキル） アミノ基、 水酸基、 ァラルキルォキシ基又 は d-6 —アルコキシ基を表す。 ）

で示される基又は 次式： — Z¹ — M— Z² - (式中、 Z¹ 及び Z² は、 同一又は異なり、 それぞれ酸素原子、 硫黄原子又は Ci-6 一アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を表し、 Mは鎖員 2〜4の アルキレン基又は 1, 2—フヱニレン基を表す。 ）

で示される基を表し、 また、 Aが水酸基で、 Bが 1— Cい ₆ —アルキル—イミダ ゾ一ルー 2 -ィル基であってもよく、 nは 1〜3の整数を表す。 ]

で示されるピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 （但 し、 前記式 （Γ ) において、 Ar¹ が 3—ピリジル基であり、 Ar² が 3， 5 ージー tert—ブチル—4ーヒドロキシフエニル基であり、 R¹ 、 R² 及び R³ 力 s いずれも水素原子であり、 Xが酸素原子であり、 A及び Bがいずれも水素原子で あり、 ηが 1である化合物及びその塩を除く。 ） 。

7. 前記式 （ Γ ) において、 Ar ¹ がハロゲン原子、 （：ぃ ₆ -アルキル基、 Cl-6 —アルコキシ基及び d— 6 —アルコキシ—カルボニル基から選ばれる少な くとも 1つで置換されたピリジル基である請求の範囲第 6項言己載の化合物。

8. 前記式 （Γ ) において、 Ar² がハロゲン原子、 水酸基、 置換されていて もよぃァミノ基、 置換されていてもよい d-6 —アルコキシ基、 C₂-6 —ァルケ 二ルーォキシ基、 ァリールォキシ基、 置換されていてもよい〇卜₆ —アルキル 基、 ァリール基、 d-6 —アルキルチオ基、 -カルボキシル基、 d-6 —アルコキ シーカルボニル基、 スルファモイル基及び基— 0— CO— R⁴ (ここで、 R⁴ は

C-6 —アルキル基、 ァリール基、 Cい 6 -アルコキシ基又は置換されていても よいアミノ基を表す。 ） 力 ら選ばれる少なくとも 1つで置換されたフヱニル基で ある請求の範囲第 6項記載の化合物。