WO1999010308A1 - Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant - Google Patents

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Philippe Nedoncelle
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    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • Biphenyl derivatives substituted by an aromatic or heteroaromatic radical and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them.
  • the invention relates, as new and useful industrial products, to biphenyl derivatives substituted by an aromatic or heteroaromatic radical. It also relates to the use of these new compounds in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions.
  • the compounds according to the invention have a marked activity in the fields of cell differentiation and proliferation and find applications more particularly in the topical and systemic treatment of dermatological conditions linked to an eratinization disorder, dermatological conditions ( or others) with an inflammatory and / or immunoallergic component, and dermal or epidermal proliferations, whether benign or malignant.
  • These compounds can also be used in the treatment of degenerative diseases of the connective tissue, to fight against aging of the skin, whether photoinduced or chronological, and to treat scarring disorders. They also find an application in the ophthalmological field, in particular in the treatment of corneopathies.
  • the compounds according to the invention can also be used in cosmetic compositions for body and hair hygiene.
  • EP-382 077 tri-aromatic derivatives whose structure is essentially constituted by two aromatic rings substituted and linked together by a divalent heteroaryl radical with 5 or 6 members comprising as atom a hetero atom of oxygen, a sulfur atom and / or at least one nitrogen atom.
  • the compounds according to the present invention which are also Triaromatic derivatives are distinguished from those of EP-382 077, essentially in that when they have a heteroaryl radical, in particular a pyridyl, furyl or substituted thienyl radical (s), it is located in end of chain thus conferring on these compounds a chemical structure totally different from that of the compounds of EP-382 077.
  • a heteroaryl radical in particular a pyridyl, furyl or substituted thienyl radical (s)
  • the compounds according to the invention are not limited to those comprising a heteroaryl radical, it has nevertheless been unexpectedly and surprisingly found that the compounds comprising such a radical have excellent pharmaceutical and cosmetic properties quite similar to those of compounds according to the invention comprising at the chain end a substituted phenyl radical (s).
  • Ar represents an aromatic or heteroaromatic radical chosen from:
  • Ri represents -CH 3 , -CH 2 -OH, -OR 8 or -COR 9 ,
  • R 2 and R 3 identical or different, represent H, al- kyl, linear or branched, C 1 -C 15 , cycloalkyl, -ZR 10 or a polyether radical, at least one of R 2 or R 3 representing an alkyl, linear or branched, C 1 -C 15 , or
  • R 2 and R 3 taken together, form a 5 or 6-membered ring, optionally substituted by at least one methyl and / or optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or by an SO or SO 2 radical,
  • R represents H, a halogen atom, alkyl, linear or branched, C 1 -C 2 o, -OR ⁇ o, -OCOR u , or a polyether radical
  • R 5 represents H, a halogen atom, alkyl, linear or branched, in C ⁇ -C 2 o, -OCOR n , -OR i2 , mono- or polyhydroxyalkyl
  • R 6 represents H, lower alkyl or -OR 10 ,
  • R 7 represents H, a halogen atom, alkyl, linear or branched in C ⁇ -C 20 , -OR 10 or -OCORn or a polyether radical, R ⁇ represents H, lower alkyl or -COR n ,
  • X 'R 9 represents H, lower alkyl, -OR 14 or -N,
  • R i2 represents H, alkyl, linear or branched, at C ! -C 20 , mono- or polyhydroxyalkyl, aryl or aralkyl optionally substituted,
  • R 13 represents H, lower alkyl, -OR ⁇ 0 , aryl or X 'X "
  • R 1 represents H, alkyl, linear or branched, in C ⁇ -C 20 , alkenyl, mono- or polyhydroxyalkyl, aryl or aralkyl optionally substituted, or a sugar residue, r 'and r ", identical or different, represent H, OH, lower alkyl, mono- or polyhydroxyalkyl, optionally substituted aryl, an amino acid residue, a peptide residue or r' and r", taken together, form a heterocycle , and the salts of the compounds of formula (I) when R 1 represents a carboxylic acid function as well as the optical and geometric isomers of said compounds of formula (I).
  • the compounds according to the invention are in the form of a salt, it is preferably a salt of an alkali or alkaline earth metal, or alternatively of zinc or an organic amine.
  • the term lower alkyl is understood to mean a C ⁇ -C 6 radical, preferably methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, and hexyl radicals.
  • linear or branched C 1 -C 15 alkyl is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, 2-ethyl-hexyl, octyl and dodecyl radicals.
  • the alkyl radical is C ⁇ -C 2 o is also meant the hexadecyl and octadecyl radicals.
  • cycloalkyl is intended to mean a mono- or polycyclic radical having 5 to 10 carbon atoms optionally substituted in particular a cyclopentyl, cyclohexyl, 1-methylcyclohexyl or 1-adamantyl radical.
  • monohydroxyalkyl is meant a radical preferably having 1 to 6 carbon atoms, in particular a hydroxy-methyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl radical.
  • polyhydroxyalkyl is meant a radical preferably having 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxy groups such as the 2, 3-dihydroxypropyl radicals,
  • polyether radical is meant a radical having from 2 to 6 carbon atoms interrupted by at least two oxygen atoms such as the methoxymethoxy, methoxyethoxy and methoxyethoxymethoxy radicals.
  • radical -CH 2 -polyether means a radical preferably chosen from the methoxymethoxymethyl, ethoxy-methoxymethyl or methoxyethoxymethoxymethyl radicals.
  • aryl is preferably meant a phenyl radical optionally substituted by at least one halogen, a lower alkyl, a hydroxyl, a C 1 -C 3 alkoxy, a nitro function, a polyether radical or an amino function optionally protected by a group acetyl or optionally substituted with at least one lower alkyl or C ⁇ -C 6 alkoxy.
  • aralkyl preferably means the benzyl or phenethyl radical optionally substituted by at least one halogen, a lower alkyl, a hydroxyl, a C 1 -C 3 alkoxy, a nitro function, a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one lower alkyl or a C ⁇ -C 6 alkoxy.
  • heteroaryl radical is preferably meant a pyridyl, furyl or thienyl radical, optionally substituted with at least one halogen, lower alkyl, hydroxyl, C ⁇ C 3 alkoxy, a nitro function, a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one lower alkyl or a C ⁇ -C 6 alkoxy.
  • alkenyl is meant a radical preferably having 2 to 5 carbon atoms and having one or more ethylenic unsaturations, such as more particularly the alkyl radical.
  • sugar residue is meant a residue derived in particular from glucose, galactose or mannose, or alternatively from glucuronic acid.
  • amino acid residue is understood to mean in particular a residue deriving from lysine, glycine or aspartic acid, and the term “peptide residue” means more particularly a residue of dipeptides or tripeptides resulting from the combination of amino acids .
  • heterocycle is preferably meant a piperidino, morpholino, pyrrolidino or piperazino radical, optionally substituted in position 4 by a lower C ⁇ -C 6 alkyl or a mono- or polyhydroxyalkyl as defined above.
  • R, R 5 and / or R 7 represent a halogen atom, this is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formulas (II) and (III):
  • Ar represents a radical of formula (a) or (b) below:
  • Ri5 r Rie, Rn and Rie identical or different, represent H or -CH 3 , and t is 1 or 2.
  • a subject of the present invention is also the processes for preparing the compounds of formula (I) above according to the reaction schemes given in Tables A and B. With reference to Table A, the compounds of formula (I)
  • (Ia) can be obtained by Suzuki type coupling reaction between a boronic derivative of formula (6) and a bi-aromatic bromine derivative of formula (7).
  • the boronic derivative of formula (jj) is obtained from the halogen derivative of formula (5_), preferably the bromine or iodine derivative.
  • the bi-aromatic bromine derivative of formula () can be obtained by two different routes involving a Suzuki-type coupling reaction. The first consisting in reacting a halogenated aromatic compound of formula (1) with a boron bromine derivative of formula (2) and the conde by reacting an aromatic boronic derivative of formula (3) with an idobrominated aromatic derivative of formula (_4).
  • the compounds of formulas (le), (If) and (Ig) can be directly obtained from the triflate derivatives of formula (8 by carbonylation in the presence of a catalyst with palladium and respectively with l using an alcoholic derivative, an amine or a trialkylsilane according to the methods described by JK STILLE, Angew Chem. Int., Ed. Engl. 1996, 508-524 and H. KOTSUKI, Synthesis 1996,
  • the compounds of formula (Ih) can also be obtained from the triflate derivatives of formula (8 by reaction with an acrylic ester (1J3) in the presence of a palladium catalyst according to the method described in J. Med. Chem. 1990, vol.33, No. 7, 1919-24 From the unsaturated compound of formula (Ih), one can directly access the compound of formula (Ii) by catalytic hydrogenation.
  • the compounds of formula (Ij) can always be obtained from the triflate derivatives of formula (* 3) by reaction with stannic derivatives such as vinyltributyltin or allyltributyltin (1_4) in the presence of a palladium catalyst.
  • the intermediate compound obtained of formula ( ⁇ 5) is then subjected to an oxidation reaction with osmium tetraoxide under the conditions described in J. Org. Chem. 1990, vol. 55, No.3, 906-9 and J. Med. Chem. 1991, vol.34, No.5, 1614-23.
  • Ri represents the radical -COOH
  • the first consists in protecting the carboxylic acid function with a protective group of alkyl, allyl, benzyl or tert-butyl.
  • the deprotection is obtained by means of sodium hydroxide or hydroxide in an alcoholic solvent such as methanol or THF.
  • an allyl radical deprotection is carried out using a catalyst such as certain transition metal complexes in the presence of a secondary amine such as morpholine.
  • the deprotection is carried out in the presence of hydrogen by means of a catalyst such as palladium on carbon.
  • R 1 represents an aldehyde function
  • these can be obtained by oxidation of the corresponding alcohols in the presence of manganese oxide, pyridinium dichromate or the Swern reagent.
  • Rj . represents an amide function
  • these can be obtained by reaction of the acid chlorides, obtained from derived from the corresponding carboxylic acids, with aliphatic, aromatic, heterocyclic amines in the presence of dicycohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole.
  • a subject of the present invention is also, as a medicament, the compounds of formula (I) as defined above.
  • These compounds exhibit an agonist or antagonist activity with respect to the expression of one or more biological markers in the differentiation test of the cells (F9) of mouse embryonic teratocarcinoma (Skin Pharmacol. 3, p.256- 267, 1990) and / or on the differentiation of human keratinocytes in vitro (Skin Pharmacol. 3, p.70-85, 1990).
  • These above-mentioned tests show the activities of the compounds in the fields of differentiation and proliferation. The activities can also be measured in cell transactivation tests using RAR recombinant receptors according to the method B.A. Bernard et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 1992, vol. 186, 977-983.
  • a keratinization disorder with an inflammatory and / or immuno-allergic component and in particular all the my psoriasis that it is cutaneous, mucous or nail, and even psoriatic arthritis, or even cutaneous atopy such as eczema, or respiratory atopy or even gingival hypertrophy; the compounds can also be used in certain inflammatory conditions not presenting a keratinization disorder,
  • the compounds according to the invention can advantageously be used in combination with other compounds with retinoid activity, with vitamins D or their derivatives, with corticosteroids, with anti- free radicals, ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives or even with ion channel blockers.
  • vitamins D or their derivatives one understands for example the derivatives of vitamin D 2 or D 3 and in particular the 1, 25-dihydroxyvitamin D 3 .
  • free radicals means, for example, ⁇ -tocopherol, Super Oxide Dismutase or SOD, Ubiquinol or certain metal chelating agents.
  • ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives is meant for example lactic acid, malic acid, citric acid, glycolic acid, mandelic acid, tartaric acid, acid glyceric or ascorbic acid or their salts, amides or esters.
  • ion channel blockers is meant for example Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) as defined above, one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • compositions are intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions, and are characterized by the fact that they contain a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the chosen mode of administration, at least one compound of formula (I), the one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • the administration of the compounds according to the invention can be performed by the enteral, parenteral, topical or ocular route.
  • the compositions may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid vesicles or polymers allowing controlled release.
  • the compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.01 mg / kg to 100 mg / kg in body weight, and this at the rate of 1 to 3 intakes.
  • the pharmaceutical compositions based on the compounds according to the invention are more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and can then be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions. They can also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or of polymeric patches and of hydrogels allowing a controlled release of the active principle.
  • These topical compositions can moreover be presented either in anhydrous form or in an aqueous form, depending on the clinical indication.
  • compositions for topical or ocular use contain at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its optical or geometric isomers or still one of its salts, at a concentration preferably between 0.001% and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular culier in body and hair hygiene and in particular for the treatment of acne prone skin, for hair regrowth, 1 anti-fall, to fight against the oily appearance of the skin or hair, in the protection against harmful aspects of the sun or in the treatment of physiologically dry skin, to prevent and / or to combat photoinduced or chronological aging.
  • the compounds according to the invention can moreover be advantageously used in combination with other compounds with retinoid activity, with vitamins D or their derivatives, with corticosteroids, with anti free radicals, ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives, or alternatively with ion channel blockers, all of these latter compounds being as defined above.
  • the present invention therefore also relates to a cosmetic composition which is characterized in that it contains in a cosmetically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as defined above or one of its optical isomers or geometrical or one of its salts, said cosmetic composition possibly being in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles , soap or shampoo.
  • concentration of compound of formula (I) in the cosmetic compositions according to the invention is advantageously between 0.001% and 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical and cosmetic compositions according to the invention may also contain inert additives or even pharmacodynamically or cosmetically active additives or combinations of these additives and in particular: wetting agents, depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid , caffeic acid or kojic acid; emollients; hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholine and its derivatives, or even urea; antiseborrhoeic or anti-acne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide; antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamysin and its esters, tetracyclines; antifungal agents such as ketokonazole or polymethylene-4,5 isothiazolidones-3; agents that promote hair regrowth, such as Minoxidil (2,4-
  • compositions according to the invention may also contain flavor enhancers, preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid, stabilizing agents, humidity regulating agents, pH regulating agents, osmotic pressure modifying agents, emulsifying agents, UV-A and UV-B filters, antioxidants such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
  • EXAMPLE 2 4- [4 - (5-hydroxypentyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) phenyl] benzoic acid.
  • Example 2 (e) Analogously to Example 1 (e), starting from 2.20 g (4.0 mmol) of the methyl ester obtained in Example 2 (a), after recovery in an ethyl ether mixture / hexane
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reacting 1.66 g of the methyl ester obtained in Example 1 (d), with 2.1 ml (16.0 mmol) of 6-bromohexanol, 2.10 g (100%) of the expected product are obtained, in the form of a colorless oil.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reaction of 1.50 g (3.5 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 1 (d), with 1.06 g (5.4 mmol) ) of 7-bromoheptanol, 1.43 g (75%) of the expected product are obtained, in the form of a colorless oil.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), from 1.40 g (2.6 mmol) of the ethyl ester obtained in Example (a), 1.15 g (87%) d are obtained. 4- [4- (7-hydroxyheptyloxy) -3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) phenyl] benzoic acid, in the form of a white solid with melting point 168-172 ° C.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reaction of 700 mg (1.7 mmol) of the methyl ester obtained in Example 1 (d), with 1.15 ml (6.7 mmol) of 8-bromooctanol, 920 mg (100%) of the expected product are obtained in the form of a colorless oil.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reaction of 680 mg (1.6 mmol) of the methyl ester obtained in Example 1 (d), with 1.47 g (6.6 mmol) of 9-bromononanol, 920 mg (100%) of the expected product are obtained, in the form of a brown oil.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), from 1.70 g (4.0 mmol) of the methyl ester obtained in Example 7 (a), 1.35 g (81%) are obtained 4- [4-methoxy-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) phenyl] benzoic acid with mp 251-255 ° C.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reacting 1.66 g (4.0 mmol) of the methyl ester obtained in Example 1 (d) with 571 ⁇ l (5.0 mmol) of chloride of methoxyethoxymethyl, 1.99 g (99%) of the expected product are obtained, in the form of a white crystallized solid.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.99 g (4.0 mmol) of the methyl ester obtained in Example 8 (a), 1.62 g (84%) is obtained 4- [4-methoxyethoxymethoxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) phenyl] benzoic acid in the form of a white crystalline solid mp 218-219 ° C.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reacting 1.20 g (2.8 mmol) of the ethyl ester obtained in Example l (d) with 400 ⁇ l (3.2 mmol) of bromide of benzyl, 1.23 g (85%) of the expected product is obtained, in the form of a colorless oil.
  • Example 9 (a) Analogously to Example 1 (e), from 1.20 g (2.3 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 9 (a), 970 mg (86%) of are obtained. 4- [4-Benzyloxy-3- (5, 6, 7, 8- tetrahydro-5, 5.8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) phenyl] benzoic acid, in the form of a white crystalline point solid mp 241-244 ° C.
  • Example 10 3.00 g (7.0 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 1 (d), 2.41 g (8.4 mmol) of the tosylate obtained are introduced into a flask, under an argon atmosphere.
  • Example 10 (a) 1.10 g (7.7 mmol) of potassium carbonate and 35 ml of DMF.
  • the reaction medium is heated for one hour at 100 ° C., cooled, poured onto a water / ethyl ether mixture, extracted with ethyl ether, wash with water, dry over magnesium sulfate, evaporate.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a mixture of 50% dichloromethane and 50% heptane.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.16 g (2.3 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 10 (c), 897 mg (82%) of are obtained. 4 '- (2,3-dihydroxy-propoxy) -3' - (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - biphenyl-4-carboxylic acid , in the form of a white crystallized solid with a melting point of 258 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.00 g (1.8 mmol) of the ester obtained in Example 10 (b), 805 mg (85%) of acid 4 are obtained.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a) by reacting 1.08 g (2.5 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 1 (d) with 1.39 g (7.5 mmol) of 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride, 500 mg (37%) of the expected product are obtained, in the form of a colorless oil.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), starting from 500 mg (0.92 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 12 (a), 320 mg (70%) of acid are obtained.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a mixture of dichloromethane and hexane (40/60). 1.90 g (87%) of the expected product are collected in the form of a colorless oil.
  • the reaction medium is degassed by bubbling nitrogen through, adding 129 mg (0.11 mmol) of tetrakistriphenylphosphinepalladium (O) and heating at 90 ° C. for twenty hours.
  • the reaction medium is evaporated to dryness, taken up in water and ethyl ether, acidified.
  • the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, evaporated.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a mixture of ethyl ether and heptane (5/95). 480 mg (30%) of the expected product are collected in the form of a yellow oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), starting from 950 mg (2.0 mmol) of the methyl ester obtained in Example 13 (b), 820 mg (89%) of acid 2 are collected.
  • '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, l'; 4 ', 1''] terphenyl-4 •' - carboxylic, in the form of a white powder with a melting point of 287-288 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a), from 63.81 g (293.0 mmol) of 4-methoxymethoxy-bromobenzene, 35.42 g (80%) of the expected product are obtained, in the form of '' a white solid with a melting point of 122 ° C.
  • Example 13 (b) Analogously to Example 13 (b), by reacting 357 mg (2.0 mmol) of the compound obtained in Example 15 (b) with 1.00 g (1.8 mmol) of the analog (ethyl ester) of the compound obtained in Example 13 (a), 880 mg (13%) of the expected product are obtained, in the form of a colorless oil .
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), starting from 870 mg (1.6 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 15 (c), 750 mg (91%) of acid 4 are collected.
  • Example 16 (a) Analogously to Example 1 (e) from 980 mg (1.9 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 16 (a), we collects 790 mg (80%) of 4-hydroxy-2 'acid - (5, 5, 8, 8- tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reacting 1.40 g (2.8 mmol) of the compound obtained in Example 16 (a) with 250 ⁇ l (4.2 mmol) of methyl iodide , 1.35 g (96%) of the expected product are obtained, in the form of a yellow solid with a melting point of 112-115 ° C.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), from 1.30 g (2.7 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 17 (a), 960 mg (74%) of 4-methoxy-2 'acid - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a), from 125.00 g (575.8 mmol) of 3-methoxymethoxy-bromobenzene, 86.00 g (100%) of the expected product are obtained, in the form d '' a yellow oil which will be used directly for the next step.
  • Example 13 (b) Analogously to Example 13 (b), by reacting 3.50 g (19.3 mmol) of the compound obtained in Example 18 (b) with 9.00 g (16.1 mmol) of the analog (ethyl ester) of the compound obtained in Example 13 (a), 7.70 g (87%) of the expected product are obtained, in the form of a white solid with a melting point of 103-104 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.20 g (2.2 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 18 (c), 1.03 g (90%) is collected 3-methoxymethoxy-2 'acid - (5, 5, 8, 8- tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1'']terphenyl-''-carboxylic, in the form of a white powder with a melting point of 212 ° C.
  • Example 16 (a) Analogously to Example 16 (a), starting from 6.26 g (11.4 mmol) of the compound obtained in Example 18 (c), 5.63 g (98%) of the expected product are obtained , in the form of a white solid with a melting point below 70 ° C.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), starting from 1.05 g (2.1 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 19 (a), 820 mg (83%) of 3-hydroxy-2 'acid - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1'; 4 ', 1'']terphenyl-4''-carboxylic, in the form of a white powder with a melting point of 260-263 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reacting 1.20 g (2.4 mmol) of the compound obtained in Example 19 (a) with 190 ⁇ l (3.1 mmol) of methyl iodide , 1.08 g (87%) of the expected product are obtained, in the form of a white solid with a melting point of 116-118 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.07 g (2.1 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 20 (a), 930 mg (92%) of 3-methoxy-2 'acid - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1'; 4 ', 1'']terphenyl-4''-carboxylic, in the form of a white powder with a melting point of 258-259 ° C.
  • Example 7 Analogously to Example 7 (a), by reacting 15.00 g (86.7 mmol) of 2-bromophenol with 8.40 g (104.0 mmol) of chloromethyl methyl ether, 18 , 80 g (100%) of the expected product, in the form of a beige oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a), from 19.00 g (8.7 mmol) of 2-methoxymethoxy-bromobenzene, 11.00 g (70%) of the expected product are obtained, in the form d '' a white solid with a melting point of 63-66 ° C.
  • Example 13 (b) Analogously to Example 13 (b), by reacting 2.73 g (15.0 mmol) of the compound obtained in Example 21 (b) with 7.00 g (12.5 mmol) of the analog (ethyl ester) of the compound obtained in Example 13 (a), 1.50 g (22%) of the expected product are obtained, in the form of a white solid with a melting point of 132-135 ° C.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (e), starting from 470 mg (0.86 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 21 (c), 360 mg (81%) of acid 2 are collected.
  • -methoxymethoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1'; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '-carboxylic, in the form of a white powder with a melting point of 218-221 ° C.
  • Example 16 (a) Analogously to Example 16 (a), from 1.10 g (2.0 mmol) of the compound obtained in Example 21 (c), 1.00 g (99%) of the expected product is obtained , in the form of a white solid with a melting point of 161-163 ° C.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (e), from 390 mg (0.77 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 22 (a), 315 mg (86%) of acid 2 are collected. -hydroxy-2 '- (5, 5, 8, 8- tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -
  • Example 2 Analogously to Example 1 (e), starting from 530 mg (1.0 mmol) of the ethyl ester obtained in Example 23 (a), 435 mg (87%) of acid 2 are collected.
  • -methoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reacting 40.60 g (113.1 mmol) of the compound obtained in Example 24 (b) with 10.65 ml (135.0 mmol) of ether chloromethyl methyl, 45.00 g (98%) of the expected product are obtained, in the form of a brown oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a), from 45.00 g (112.0 mmol) of the compound obtained in Example 24 (c), 41.50 g (100%) of the expected product are obtained. in the form of a brown oil which will be used directly for the next step.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (d), by reacting 41.20 g (112.0 mmol) of the compound obtained in Example 24 (d) with 30.90 g (112.0 mmol) of 4- ethyl iodobenzoate, 18.00 g (34%) of the expected product are obtained, in the form of a yellow oil.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (e), from 1.00 g (2.1 mmol) of the ester obtained in Example 24 (e), 660 mg (70%) of acid are obtained 2 '-methoxymethoxy-5' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of beige point crystals mp 183-185 ° C.
  • Example 16 (a) Analogously to Example 16 (a), from 17.00 g (36.0 mmol) of the compound obtained in Example 24 (e), 15.10 g (98%) of the expected product are obtained , in the form of a beige solid with a melting point of 148-152 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reacting 1.53 g (3.6 mmol) of the compound obtained in Example 25 (a) with 330 ⁇ l (5.4 mmol) of methyl iodide , 1.40 g (88%) of the expected product are obtained, in the form of a brown oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), starting from 1.40 g (3.6 mmol) of the ester obtained in Example 25 (b), 1.07 g (72%) 2 '-methoxy-5' acid - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4 -carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point 233-235 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reacting 1.34 g (3.1 mmol) of the compound obtained in Example 25 (a) with 460 ⁇ l (4.7 mmol) of propyl iodide , 1.30 g (88%) of the expected product are obtained, in the form of a colorless oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.30 g (3.1 mmol) of the ester obtained in Example 26 (a), 850 mg (61%) of acid are obtained. 2 '-propyloxy-5' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 199-204 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.00 g (2.3 mmol) of the ester obtained in Example 25 (a), 800 mg (86%) of acid are obtained. 2 '-hydroxy-5' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic acid, in the form of a white solid crystallized with a melting point of 264-267 ° C.
  • Example 13 (b) Analogously to Example 13 (b), by reacting 2.60 g (4.6 mmol) of the compound obtained in Example 28 (a) with 626 mg (5.1 mmol) of phenylboronic acid, 1.10 g (47%) of the expected product are obtained, in the form of yellow crystals with a melting point of 233-235 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.00 g (2.0 mmol) of the ester obtained in Example 28 (b), 700 mg (77%) of acid are obtained. 4 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) - [1, 1'; 2 ', 1'']terphenyl-4''-carboxylic, in the form of beige crystals with a melting point of 258-262 ° C.
  • EXAMPLE 29 2 '-methoxymethoxy-3' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic acid.
  • Example 1 (d) Analogously to Example 1 (d), by reacting 21.72 g (73.4 mmol) of the compound obtained in Example 29 (a) with 18.74 g (80.7 mmol) of acid boronic obtained in Example 1 (a), 4.04 g (14%) of the expected product are obtained, in the form of a white solid with a melting point of 74 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a), from 4.04 g (10.0 mmol) of the compound obtained in Example 29 (b), 3.82 g (100%) of the expected product are obtained , in the form of a colorless oil.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (d), by reacting 3.82 g (10.4 mmol) of the compound obtained in Example 29 (c) with 2.20 g (8.0 mmol) of 4- ethyl iodobenzoate, 3.28 g (87%) of the expected product are obtained, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 75 ° C.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (e), from 1.00 g (2.1 mmol) of the ester obtained in Example 29 (d), 500 mg (53%) of acid are obtained. 2 '-methoxymethoxy-3' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white solid crystallized at melting point 176 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 700 mg (1.6 mmol) of the ester obtained in Example 30 (a), 526 mg (81%) of 2 'acid is obtained -hydroxy-3 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystalline solid melting point 232 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reaction of 890 mg (2.1 mmol) of the compound obtained in Example 30 (a) with 190 ⁇ l (3.1 mmol) of methyl iodide, obtains 800 mg (87%) of the expected product, in the form of a colorless oil.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), from 800 mg (1.8 mmol) of the ester obtained in Example 31 (a), 502 mg (67%) of 2 'acid is obtained -methoxy-3 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystalline solid melting point 205 ° C.
  • Example 1 (d) Analogously to Example 1 (d), by reacting 7.35 g (21.6 mmol) of methyl 3-bromo-5-iodo benzoate with 7.44 g (32.4 mmol) of the boronic acid obtained in Example 1 (a), 5.12 g (59%) of the expected product are obtained, in the form of a white powder with a melting point of 88 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reaction of 2.92 g (7.8 mmol) of the bromoalcohol obtained in Example 32 (c) with 650 ⁇ l (8.6 mmol) of methyl ether of chloromethyle, 2.52 g (77%) of the expected product are obtained, in the form of a yellow oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a), from 2.52 g (6.0 mmol) of the compound obtained in Example 32 (d), 2.60 g (100%) of the expected product are obtained , in the form of a yellow oil which will be used as is for the next step.
  • Example 32 (e) Analogously to Example 1 (d), by reacting 2.60 g (6.8 mmol) of the compound obtained in Example 32 (e) with
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 600 mg (1.2 mmol) of the ester obtained in Example 32 (f), 560 mg (99%) of 3 'acid is obtained -methoxymethoxymethyl-5 '- (5, 5, 8, 8- tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystallized solid of melting point 165 ° C.
  • Example 16 (a) Analogously to Example 16 (a), from 670 mg (1.4 mmol) of the compound obtained in Example 32 (f), 380 mg (62%) of the expected product are obtained, in the form of a yellow oil.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), from 380 mg (0.86 mmol) of the ester obtained in Example 33 (a), 260 mg (73%) of 3 'acid is obtained. -hydroxymethyl-5 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystalline solid melting point 213 ° C.
  • Example 1 (d) Analogously to Example 1 (d), by reacting 85.00 g (566.7 mmol) of the compound obtained in Example 18 (b) with 104.30 g (377.8 mmol) of 4- ethyl iodobenzoate, 162.4 g (100%) of the expected product are obtained, in the form of a brown oil.
  • Example 16 (a) Analogously to Example 16 (a), starting from 162.00 g (566.7 mmol) of the compound obtained in Example 34 (a),
  • Example 34 (c) 40.00 g (186.7 mmol) of the compound obtained in Example 34 (c), 7.47 g (186.7 mmol) of sodium hydroxide are introduced into a two-liter three-necked flask, and under a stream of nitrogen. in tablets, 27.98 g (186.7 mmol) of sodium iodide and 800 ml of methanol. The medium is cooled to 0 ° C. and 111.00 g (186.7 mmol) of a 12.5% aqueous sodium hypochlorite solution are added dropwise over one hour and fifty minutes.
  • Example 34 (e) Analogously to Example 1 (d), by reacting 27.16 g (76.6 mmol) of the compound obtained in Example 34 (e) with
  • Example 1 (a) Analogously to Example 1 (a), from 5.00 g (20.4 mmol) of the compound obtained in Example 34 (i), 2.63 g (61%) of the expected product are obtained , in the form of a light beige solid with a melting point of 242 ° C.
  • Example 34 (g) Analogously to Example 13 (b), by reacting 1.81 g (4.1 mmol) of the compound obtained in Example 34 (g) with
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 570 mg (1.2 mmol) of the ester obtained in Example 34 (k), 500 mg (90%) of 2 'acid is obtained - (4, 4-dimethyl-thiochroman-7-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1' '] terphenyl-' '-carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 261 ° C.
  • Example 34 Analogously to Example 34 (h), by reacting 30.00 g (159.0 mmol) of 4-bromothiophenol with 26.00 g (175.0 mmol) of 1-bromo-3-methyl-2 -butene, 37.40 g (93%) of the expected product are obtained, in the form of a yellow oil.
  • Example 34 (i) Analogously to Example 34 (i), starting from 34.00 g (132.0 mmol) of the compound obtained in Example 35 (a), 21.80 g (64%) of the expected product are obtained , in the form of a solid brown with a melting point of 51 ° C.
  • Example 34 (g) Analogously to Example 13 (b), by reacting 1.81 g (4.1 mmol) of the compound obtained in Example 34 (g) with
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 680 mg (1.5 mmol) of the ester obtained in Example 35 (d), 280 mg (42%) of 2 'acid is obtained - (4, 4-dimethyl-thiochroman-6-yl) - [1, 1 '; 4 ', l'']terphenyl-4''-carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 279 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a), starting from 14.00 g (49.8 mmol) of the compound obtained in Example 36 (a), 7.36 g (60%) of the expected product are obtained , in the form of a colorless oil.
  • H NMR (CDCI 3 ) ⁇ 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 2.81 (s, 3H), 7.21 (s, IH ), 8.28 (s, 1H).
  • Example l (d) Analogously to Example l (d), by reacting 2.26 g (7.0 mmol) of the compound obtained in Example l (c) with
  • Example 13 Analogously to Example 13 (a), starting from 1.00 g (2.3 mmol) of the ester obtained in Example 36 (c), 1.30 g (100%) of expected product, in the form of a yellow oil.
  • Example 13 (b) Analogously to Example 13 (b), by reacting 1.00 g (1.7 mmol) of the compound obtained in Example 36 (d) with 254 mg (2.1 mmol) of benzene boronic acid, 770 mg (88%) of the expected product are obtained in the form of a colorless oil which will be used directly for the following step.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 770 mg (1.5 mmol) of the ester obtained in Example 36 (e), 150 mg (21%) of 2 'acid is obtained - (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [l, l ';4', l ''] terphenyl-4 '' - carboxylic, in the form of a beige powder with a melting point of 217 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reacting 8.00 g (28.2 mmol) of the compound obtained in Example 37 (a) with 2.36 ml (31.1 mmol) of ether chloromethyl methyl, 9.49 g (100%) of the expected product are obtained, in the form of a beige oil.
  • H NMR (CDC1 3 ) ⁇ 1.24 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.65 (s, 4H), 3.53 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
  • Example l (d) Analogously to Example l (d), by reaction of 8.10 g (25.2 mmol) of the compound obtained in Example l (c) with 6.15 g (21.0 mmol) of the boronic acid obtained in Example 37 (c), 5.26 g (51%) of the expected product are obtained, in the form of a light yellow oil.
  • Example 13 (b) Analogously to Example 13 (b), by reacting 6.59 g (10.6 mmol) of the compound obtained in Example 37 (e) with 1.55 g (12.7 mmol) of acid boronic benzene, 5.30 g (91%) of the expected product are obtained in the form of a colorless oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 1.00 g (1.8 mmol) of the ester obtained in Example 37 (f), 540 mg (57%) of acid are obtained.
  • Example 16 (a) Analogously to Example 16 (a), starting from 4.30 g (7.8 mmol) of the compound obtained in Example 37 (f), 1.65 g (42%) of the expected product are obtained , in the form of a white powder with a melting point of 145 ° C.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), starting from 600 mg (1.1 mmol) of the ester obtained in Example 38 (a), 400 mg (70%) of 2 'acid is obtained - (3-hydroxy-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [l, l;; 4 ', l'']terphenyl-4''- carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 273 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reaction of 530 mg (1.1 mmol) of the compound obtained in Example 38 (a) with 71 ⁇ l (1.1 mmol) of methyl iodide, obtains 544 mg (100%) of the expected product, in the form of a colorless oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 544 mg (1.0 mmol) of the ester obtained in Example 39 (a), 490 mg (95%) of 2 'acid is obtained - (3-methoxy-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, l; 4 ', 1'']terphenyl-4''- carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 248 ° C.
  • Example 7 Analogously to Example 7 (a), by reaction of 450 mg (8.3 mmol) of the compound obtained in Example 38 (a) with 89 ⁇ l (9.2 mmol) of propyl iodide, 450 mg (92%) of the expected product are obtained in the form of a yellow solid with a melting point of 163 ° C., which will be used directly for the next step.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 450 mg (0.8 mmol) of the ester obtained in Example 40 (a), 400 mg (94%) of 2 'acid is obtained - (3-propyloxy-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1 *'] terphenyl-4 '' - carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 234 ° C.
  • Example l (d) Analogously to Example l (d), by reacting 160.00 g (672.0 mmol) of boronic acid obtained in Example l (a) with 100.00 g (459.0 mmol) of compound obtained in the example
  • Example 13 (a) Analogously to Example 13 (a), starting from 78.50 g (241.0 mmol) of the compound obtained in Example 41 (b), 81.40 g (73%) of the expected product are obtained. , in the form of a gray powder with a melting point of 87-89 ° C.
  • Example 41 (c) Analogously to Example 13 (b), by reacting 81.00 g (177.0 mmol) of the compound obtained in Example 41 (c) with
  • Example 41 (d) 62.00 g (160.0 mmol) of the compound obtained in Example 41 (d) and one liter of methanol are introduced into a two liter hydrogenator.
  • the mixture is purged with nitrogen, 1.85 g of 5% palladium on charcoal is added, purged with hydrogen and the reaction medium is stirred for six hours at 60 ° C. under a pressure of seven bars of hydrogen.
  • the solvents are evaporated and the product purified by chromatography on a silica column, eluted with a mixture composed of 80% heptane and 20% ethyl acetate.
  • Example 41 Analogously to Example 1 (d), by reaction of 700 mg (1.8 mmol) of the compound obtained in Example 41 (g) with 380 mg (1.7 mmol) of methyl 2-methyl-4-bromobenzoate, 740 mg (91%) of the expected product are obtained, in the form of a white solid with a melting point of 130-132 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), starting from 700 mg (1.4 mmol) of the ester obtained in Example 41 (h), 537 mg (79%) of 3 'acid are obtained '-methyl-2' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '- carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 237-239 ° C.
  • EXAMPLE 42 2 '' -hydroxy-2 'acid - (5, 5, 8, 8 -tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1'; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '- ca rboxyl igue.
  • reaction medium is stirred for two hours at 0 ° C., then a solution of sodium thiosulfate is added, acidified to pH 5, extracted with ethyl ether, the organic phase is washed with water to pH neutral, dry over magnesium sulfate, filter and evaporate the solvents. 43.80 g (92%) of the expected compound are collected in the form of a beige powder with a melting point of 198 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 500 mg (1.0 mmol) of the ester obtained in Example 42 (c), 480 mg (99%) of 2 'acid is obtained '-hydroxy-2' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6.7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1,1 '; 4 ', 1'']terphenyl-4''- carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 282-284 ° C.
  • EXAMPLE 43 2 '' -methoxymethoxy-2 'acid - (5, 5, 8, 8 -tetramethyl-5, 6,7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1'; 4 ', 1 ''] terphenyl-4 '' - carboxylic.
  • Example 7 Analogously to Example 7 (a), by reacting 580 mg (1.2 mmol) of the compound obtained in Example 42 (c) with 103 ⁇ l (1.3 mmol) of methyl chloromethyl ether, 630 mg (100%) of the expected product are obtained, in the form of an orange oil.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), from 620 mg (1.2 mmol) of the ester obtained in Example 43 (a), 556 mg (92%) of 2 'acid is obtained '-methoxymethoxy-2' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '- carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 204-206 ° C.
  • Example 7 Analogously to Example 7 (a), by reacting 500 mg (1.0 mmol) of the compound obtained in Example 42 (c) with 70 ⁇ l (1.1 mmol) of methyl iodide, obtains 510 mg (99%) of the expected product, in the form of a light beige powder with a melting point of 144-146 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 500 mg (1.0 mmol) of the ester obtained in Example 44 (a), 420 mg (86%) of 2 'acid is obtained '-methoxy-2' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1,1 ';4', 1 ''] terphenyl- 4 '* - carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 272-274 ° C.
  • Example 7 (a) Analogously to Example 7 (a), by reacting 500 mg (1.0 mmol) of the compound obtained in Example 42 (c) with 110 ⁇ l (1.1 mmol) of propyl iodide, obtains 530 mg (98%) of the expected product, in the form of a brown oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 520 mg (1.0 mmol) of the ester obtained in Example 45 (a), 385 mg (77%) of 2 'acid is obtained '-propyloxy-2'- (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1,1'; 4 *, 1 ''] terphenyl- - carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 216-218 ° C.
  • Example 1 (d) Analogously to Example 1 (d), by reacting 700 mg (1.8 mmol) of the boronic acid obtained in Example 41 (g) with 420 mg (1.5 mmol) of 4-iodosalicylate of methyl, 550 mg (75%) of the expected product are obtained, in the form of yellow crystals with a melting point of 134-136 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 550 mg (1.1 mmol) of the ester obtained in Example 46 (a), 277 mg (52%) of 3 'acid is obtained '-hydroxy-2' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1,1 ';4', 1 ''] terphenyl- '• - carboxylic, in the form of a white crystallized solid with a melting point of 266-268 ° C.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), from 650 mg (1.3 mmol) of the ester obtained in Example 47 (a), 490 mg (80%) of 6- acid is obtained.
  • Example 1 (d) Analogously to Example 1 (d), by reaction of 700 mg (1.8 mmol) of the boronic acid obtained in Example 41 (g) with 430 mg (1.7 mmol) of 5-iodopyridine -2-methyl carboxylate, 600 mg (77%) of the expected product are obtained, in the form of a white solid with a melting point of 160-162 ° C.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), starting from 600 mg (1.3 mmol) of the ester obtained in Example 48 (a), 490 mg (84%) of 5- acid are obtained.
  • Example 1 (d) Analogously to Example 1 (d), by reacting 700 mg (1.8 mmol) of the boronic acid obtained in Example 41 (g) with 287 mg (1.7 mmol) of 4-bromophenol , we obtain 560 mg (89%) of 2 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1, 1'; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '-ol, in the form of a colorless oil.
  • EXAMPLE 52 2 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - [1,1'; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '-carbaldehyde.
  • EXAMPLE 53 4 '-methoxycarbonylmethoxy-3' - (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4 -carboxylic.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a mixture of 20% ethyl acetate and 80% heptane. After evaporation of the solvents, 5.21 g (71%) of the expected product are collected in the form of a yellow crystallized solid with a melting point of 90-91 ° C.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reaction of 1.20 g (2.44 mmol) of the compound obtained in Example 53 (a) with 280 ⁇ l (2.9 mmol) of methyl bromoacetate, 950 mg (70%) of the expected product are obtained, in the form of a white solid with a melting point of 104-106 ° C.
  • Example 53 (b) 300 mg (0.53 mmol) of the compound obtained in Example 53 (b), 20 ml of methanol are introduced into a three-necked flask and under a stream of argon. thanol and 10 ml of THF. The medium is degassed with argon and 60.0 mg of 15% palladium on charcoal are introduced, the mixture is purged with hydrogen and the reaction medium is stirred under a hydrogen atmosphere (slight overpressure) for 22 hours.
  • the catalyst is filtered through Celite ®, the solvents are evaporated, the product crystallized from a mixture composed of 10% of ethyl ether and 90% heptane, and collect 142mg (57%) of the expected product in the form of a white crystallized solid with a melting point of 234-238 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 650 mg (1.2 mmol) of the diester obtained in Example 53 (b), 470 mg (88%) of 4 '-carboxymethoxy acid are obtained -3 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystalline point solid mp 279-281 ° C.
  • Example 2 (a) Analogously to Example 2 (a), by reaction of 1.20 g (2.4 mmol) of the compound obtained in Example 53 (a) with 520 ⁇ l (2.9 mmol) of 6-bromohexanoate d 'ethyl, 1.52 g (100%) of the expected product are obtained, in the form of a yellow oil.
  • Example 53 (c) Analogously to Example 53 (c), from 620 mg (1.0 mmol) of the diester obtained in Example 55 (a), 420 mg (80%) of 4 'acid are obtained ( 5-ethoxycarbonyl-pentyloxy) -3 '- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystalline solid with melting point 177 "C.
  • Example 1 (e) Analogously to Example 1 (e), starting from 750 mg (1.2 mmol) of the diester obtained in Example 55 (a), 610 mg (100%) of 4 ′ acid is obtained ( 5-carboxy-pentyloxy) -3 '- (5, 5, 8, 8- tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylic, in the form of a white crystalline solid with melting point 245 ° C.
  • Example 57 (b) Analogously to Example 57 (b), from 1.30 g (2.7 mmol) of the acid chloride obtained in Example 57 (a) and 4.4 ml (54.3 mmol) of a 70% aqueous ethylamine solution, 1.20 g (91%) of N-ethyl-2 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5, 6,7, 8-tetrahydro) are obtained -naphthalen-2-yl) - [1,1 '; 4', 1 ''] terphenyl-4 '' - carboxamide, in the form of a beige powder with a melting point of 183 ° C.
  • Example 57 (b) Analogously to Example 57 (b), starting from 1.30 g (2.7 mmol) of the acid chloride obtained in Example 57 (a) and 5.6 ml (54.0 mmol) of diethylamine, 930 mg (67%) of N, N-diethyl-2 '- (5.5.8, 8-tetramethyl-5, 6.7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) are obtained - [ 1, the; 4 ', 1'']terphenyl-4''-carboxamide, in the form of a beige powder with a melting point of 113 ° C.
  • Morpholin-4-yl- [2 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) - [1, 1'; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '-yl] -methanone.
  • Example 57 (b) Analogously to Example 57 (b), from 1.03 g (2.1 mmol) of the acid chloride obtained in Example 57 (a) and 945 ⁇ l (43.0 mmol) of morpholine , we obtain 900 mg (80%) of morpholin-4-yl- [2 '- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) - [1 , the; 4 ', 1' '] terphenyl-4' '-yl] -methanone, in the form of a white powder with a melting point of 223 ° C.
  • Example 57 (b) Analogously to Example 57 (b), from 1.04 g (2.2 mmol) of the acid chloride obtained in Example 57 (a), 260 mg (23.9 mmol) of 4 -aminophenol and 362 ⁇ l (2.7 mmol) of triethylamine, 1.15 g (95%) of (4-hydroxy-phenyl) -2 '- (5.5.8, 8-tetramethyl-5.6, are obtained) , 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -
  • Example 53 (c) Analogously to Example 53 (c), from 450 mg (0.84 mmol) of the benzyl ester obtained in Example 62 (b), 330 mg (89%) of acid 3 are collected. - (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxymethyl-4 '- carboxylic, in the form of a white point powder 258-261 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (e), from 850 mg (1.6 mmol) of the diester obtained in Example 62 (b), 600 mg (88%) of 3- (5) acid are obtained. , 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4, 4 '-dicarboxylic, in the form of a white crystalline solid with melting point 343 ° vs.
  • the compound according to example 2 can be replaced by the same amount of one of the compounds of examples 4, 8, 14, 17, 29 and 34.
  • the compound according to example 4 can be replaced by the same amount of one of the compounds of examples 11, 18, 21, 24, 39 and 48.
  • the compound according to example 3 can be replaced by the same amount of one of the compounds of examples 7, 14, 27, 36 and 53.
  • the compound according to example 3 can be replaced by the same amount of one of the compounds of examples 8, 18, 24, 32, 35, 43 and 46.
  • the compound according to example 5 can be replaced by the same amount of one of the compounds of examples 29, 49, 51, 52, 58 and 62.

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Abstract

Composés de formule (I), dans laquelle Ar représente un radical aromatique ou un radical hétéroaromatique éventuellement substitué notamment par un alkyle ou un groupe carboxylique, R2 et R3, représentent notamment H, alkyle, ou R2 et R3, pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaînons, R4 et R5 représentent notamment H ou halogène, R6 représente notamment H ou alkyle inférieur, et les sels des composés de formule (I). Ces composés sont utilisables notamment dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, et pour lutter contre le vieillissement de la peau.

Description

Dérivés biphényliques substitués par un radical aromatique ou hétéroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant.
L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des dérivés biphényliques substitués par un radical aromatique ou hétéroaromatique. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vé- térinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermato- logiques liées à un désordre de la ératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épi- dermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies . On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
Il a déjà été décrit dans l'EP-382 077 des dérivés tri- aromatiques dont la structure est essentiellement constituée par deux noyaux aromatiques substitués et reliés entre eux par un radical divalent hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comportant en tant qu'hetéroatome un atome d'oxygène, un atome de soufre et/ou au moins un atome d'azote.
Les composés selon la présente invention qui sont éga- lement des dérivés triaromatiques se distinguent, par rapport à ceux de l'EP-382 077, essentiellement en ce que lorsqu'ils possèdent un radical hétéroaryle, notamment un radical pyridyle, furyle ou thiényle substitué (s) , celui-ci est situé en bout de chaîne conférant ainsi à ces composés une structure chimique totalement différente de celle des composés de l'EP-382 077.
Bien que les composés selon l'invention ne soient pas limités à ceux comportant un radical hétéroaryle, on a néanmoins constaté de façon inattendue et surprenante que les composés comportant un tel radical présentaient d'excellentes propriétés pharmaceutiques et cosmétiques tout à fait similaires à celles des composés selon l'invention comportant en bout de chaîne un radical phényle substitué (s) .
On a par ailleurs pu mettre en évidence que les composés selon l'invention tout en présentant une excellente activité étaient pratiquement dénués d'effets secondaires.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés qui peuvent être représentés par la formule générale suivante :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
Ar représente un radical aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi :
Figure imgf000004_0002
Z étant O ou S,
Ri représente -CH3, -CH2-OH, -OR8 ou -COR9,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, al- kyle, linéaire ou ramifié, en C1-C15, cycloalkyle, -ZR10 ou un radical polyéther, l'un au moins de R2 ou R3 représentant un alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C15, ou
R2 et R3, pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaî- nons, éventuellement substitué par au moins un méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un radical SO ou S02,
R représente H, un atome d'halogène, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C2o, -ORιo, -OCORu, ou un radical polyéther, R5 représente H, un atome d'halogène, alkyle, linéaire ou ramifié, en Cι-C2o, -OCORn, -ORi2, mono- ou polyhydroxyalkyle,
-N02, -(CH -N T ' -(CH2)n-NHCOCH3, -CH=CH-COR13, - (CH2) nCOR13,
2'n n étant 0 à 6, -0- (CH2) mCOR13, -0-(CH2)m0H, m étant 1 à 12, aryle éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué, hé- téroaryle éventuellement substitué, un radical polyéther ou un radical -CH2-polyéther .
R6 représente H, alkyle inférieur ou -OR10,
R7 représente H, un atome d'halogène, alkyle, linéaire ou ramifié en Cι-C20, -OR10 ou -OCORn ou un radical polyéther, Rβ représente H, alkyle inférieur ou -CORn,
X' R9 représente H, alkyle inférieur, -OR14 ou -N ,
X"
Rio représente H ou alkyle inférieur, Rn représente alkyle inférieur,
Ri2 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, en C!-C20, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué,
R13 représente H, alkyle inférieur, -ORι0, aryle ou X' X"
R1 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, en Cι-C20, alkenyle, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, ou un reste de sucre, r' et r", identiques ou différents, représentent H, OH, alkyle inférieur, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle éventuellement substitué, un reste d'aminoacide, un reste de peptide ou r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle, et les sels des composés de formule (I) lorsque Ri représente une fonction acide carboxylique ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) .
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique .
Selon la présente invention, on entend par alkyle inférieur un radical en Cι-C6, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, et hexyle. Par alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C15, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle et dodecyle. Lorsque le radical alkyle est en Cι-C2o on entend en outre les radicaux hexadécyle et octadécyle.
Par cycloalkyle, on entend un radical mono- ou polycy- clique ayant de 5 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué notamment un radical cyclopentyle, cyclohexyle, 1-méthylcyclohexyle ou 1-adamantyle.
Par monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy- méthyle, 2-hydroxy-éthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle .
Par polyhydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxy- les tels que les radicaux 2, 3-dihydroxypropyle,
2, 3, 4-trihydroxybutyle, 2, 3, 4, 5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical polyéther, on entend un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins deux atomes d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy et mé- thoxyéthoxyméthoxy. Par radical -CH2-polyéther, on entend un radical choisi de préférence parmi les radicaux méthoxyméthoxyméthyle, éthoxy- méthoxyméthyle ou méthoxyéthoxyméthoxyméthyle .
Par aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle inférieur, un hydroxyle, un alkoxy en C1-C3, une fonction nitro, un radical polyéther ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle inférieur ou un alkoxy en Cι-C6. Par aralkyle, on entend de préférence le radical ben- zyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle inférieur, un hydroxyle, un alkoxy en C1-C3, une fonction nitro, un radical polyéther ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle inférieur ou un alkoxy en Cι-C6. Par radical hétéroaryle on entend de préférence un radical pyridyle, furyle ou thiényle, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle inférieur, un hydroxyle, un alkoxy en C ~C3, une fonction nitro, un radical polyéther ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle inférieur ou un alkoxy en Cι-C6.
Par alkenyle, on entend un radical ayant de préférence 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insatura- tions ethyleniques, tel que plus particulièrement le radical al- lyle.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de 1 ' acide glucuronique . Par reste d' aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pi- péridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un alkyle inférieur en Cι-C6 ou un mono- ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.
Lorsque R, R5 et/ou R7 représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome .
Selon une forme de réalisation préférée, les composés selon l'invention répondent aux formules générales (II) et (III) suivantes :
Figure imgf000008_0001
dans lesquelles :
Ar représente un radical de formule (a) ou (b) suivante :
Figure imgf000008_0002
Ri, R4, R5, Rβ, R7 et Z ayant les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I),
Ri5r Rie, Rn et Rie, identiques ou différents, représentent H ou -CH3, et t est 1 ou 2.
Parmi les composés des formules (I) à (III) ci-dessus selon la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
- acide 4- [4-hydroxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétra-méthyl-2-naphtyl)phényl]benzoïque, et son ester méthylique, - acide 4- [4- (5-hydroxypentyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétra- hydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phényl]benzoïque, et son ester méthylique,
- acide 4- [4- (6-hydroxyhexyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phényl]benzoîque, et son ester méthylique,
- acide 4- [4- (7-hydroxyheptyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétra- hydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényljbenzoïque,
- acide 4- [4- (8-hydroxyoctyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényljbenzoïque,
- acide 4- [4- (9-hydroxynonyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényljbenzoïque,
- acide 4- [4-méthoxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényljbenzoïque, - acide 4- [4-méthoxyéthoxyméthoxy-3- (5, 6, 7, 8-tétra- hydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényljbenzoïque,
- acide 4- [4-benzyloxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényljbenzoïque,
- acide 4 ' - (2, 3-dihydroxy-propoxy) -3 ' - (5, 5, 8, 8-tétra- méthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique (racémique),
- acide ' - (2, 2-diméthyl- [1, 3] dioxolan-4-ylméthoxy) -3 ' - (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl- -carboxylique (racémique) , - acide 4 ' - (2-morpholin-4-yl-éthoxy) -3'- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique ,
- 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate de méthyle,
- acide 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' J terphényl-4 ' '-carboxylique, - acide 4-méthoxyméthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 " J terphényl-4 ' '- carboxylique ,
- acide 4-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' •- carboxylique,
- acide 4-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, - acide 3-méthoxyméthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l, 1 ' ; ' , 1 ' * ] terphényl-4 ' '- carboxylique ,
- acide 3-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 3-méthoxy-2 * - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' , 1* ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 2-méthoxyméthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 ' ' J terphényl-4 * ' - carboxylique,
- acide 2-hydroxy-2 * - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' J terphényl-4 ' ' - carboxylique , - acide 2-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique ,
- acide 2' -méthoxyméthoxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, - acide 2 ' -méthoxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' -propyloxy-5 ' - (5, 5 , 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique, - acide 2 ' -hydroxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 4 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ;2 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique, - acide 2 ' -méthoxyméthoxy-3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' -hydroxy-3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' -méthoxy-3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3 ' -méthoxyméthoxyméthyl-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétra méthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique ,
- acide 3 ' -hydroxyméthyl-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2' - (4, 4-diméthyl-thiochroman-7-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique,
- acide 2 ' - (4, 4-diméthyl-thiochroman-6-yl) - [1, 1 ' ; ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique, - acide 2 ' - (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique,
- acide 2 ' - (3-méthoxyméthoxy-5, 5, 8, 8-tetraméthyl-
5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '• carboxylique, - acide 2 ' - (3-hydroxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique ,
- acide 2 ' - (3-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl- ' '- carboxylique,
- acide 2 ' - (3-propyloxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)- [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique, - acide 3 ' ' -méthyl-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl- ' '- carboxylique,
- acide 2 ' ' -hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl-4 ' •- carboxylique,
- acide 2' ' -méthoxyméthoxy-2 •- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ;4' ,1' ' ] terphényl-4 ' '• carboxylique, - acide 2 ' ' -méthoxy-2' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ;4' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 2 ' ' -propyloxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 3 ' ' -hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ;4' , 1" ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 6- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -nicotinique,
- acide 5- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -pyridine-2-carboxylique,
- acide 2' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1,1';4',1' '] terphényl-4 ' ' -hydroxamique, - 2' -(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ;4',1' ' ] terphényl-4 ' '-ol,
- [2'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-yl] -méthanol,
- 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l';4',l' ' ] terphényl-4 ' ' -carbaldéhyde,
- acide 4 ' -méthoxycarbonylméthoxy-3' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique , - acide 4 ' -carboxyméthoxy-3' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 4 ' - (5-éthoxycarbonyl-pentyloxy) -3 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique,
- acide 4 ' - (5-carboxy-pentyloxy) -3 ' - (5, 5, 8, 8-tétra- méthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique,
- 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxamide,
- N-éthyl-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5 ,6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxamide,
- N,N-diéthyl-2'-(5,5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétra- hydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxamide, - morpholin-4-yl-[2'-(5,5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' ,1' ' ] terphényl-4 ' '-yl]- méthanone,
- (4-hydroxy-phényl) -2'- (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxamide,
- acide 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxyméthyle-4 ' -carboxylique,
- acide 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4, 4 ' -dicarboxylique, - acide 3' -méthoxyméthoxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3 ' -méthoxy-5 ' - (5 , 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3' -propyloxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3' -hydroxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 4 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique, - acide 4 ' - (5-carboxamido-pentyloxy) -3 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique,
- acide 3 ' -méthoxycarbonyl-5 ' - (5, 5, 8 , 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3 ' -carboxyl-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' - (4-hydroxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 2 ' - (4-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 2 ' - (4-propyloxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)- [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 2 ' - (4-méthoxyméthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique , - acide 2- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -thiophene-4-carboxylique .
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I) ci-dessus selon les schémas réactionnels donnés aux Tableaux A et B. En se référant au Tableau A, les composés de formule
(la) peuvent être obtenus par réaction de couplage de type Suzuki entre un dérivé boronique de formule ( 6 ) et un dérivé brome bi-aromatique de formule (7) . Le dérivé boronique de formule (jj) est obtenu à partir du dérivé halogène de formule (5_) , de préfé- rence le dérivé brome ou iodé. Le dérivé brome bi-aromatique de formule ( ) peut être obtenu par deux voies différentes faisant intervenir une réaction de couplage de type Suzuki. La première consistant à faire réagir un composé aromatique halogène de formule (1) avec un dérivé brome boronique de formule ( 2 ) et la se- conde en faisant réagir un dérivé boronique aromatique de formule (3) avec un dérivé aromatique idobromé de formule (_4) .
Les conditions de réaction de ces différentes étapes sont essentiellement décrites dans : - N. MIYAURA Synthetic Communications 1981, 11 (7) ,
513-9,
- A. SUZUKI Synlett 1990, 221,
- A. R. MARTIN Acta Chemica Scandinavia 1993, 47, 221-30, - G. MARCK Tetrahedron Letters 1994, vol.35, No. 20,
3277-80,
- T. WALLOW J. Org. Chem. 1994, 59, 5034-7,
- H. ZHANG Tetrahedron Letters 1996, vol.37, No. 7, 1043-4. Les dérivés boroniques des formules ( 2 ) , (3_) et ( 6 ) peuvent être préparés selon les deux méthodes suivantes :
(a) soit par réaction avec le butyllithium puis avec un borate d' alkyle, de préférence le borate de triisopropyle ou de triméthyle, puis hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique, (b) soit par réaction avec l'ester pinacolique de l'acide diboronique selon la méthode décrite par T. ISHIYAMA J.
Org. Chem. 1995, 60, 7508-10.
A partir du composé de formule (la) on peut accéder aux composés des formules (Ib) et (le) . Les composés de formule (Ib) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (la) (R5=OH) par réaction d'un dérivé halogène (j>) en présence d'un solvant tel que l'acétone, la méthylcétone, le DMF et d'une base telle que le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium. Les composés de formule (le) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (la) (R5=OH) par réaction acyla- tion classique à partir d'un acide (10) .
Les composés de formule (Id) peuvent être obtenus à partir de composés de formule (la) (R5=OH) qui sont dans une pre- mière étape transformés en dérivés triflates de formule (8!) puis dans une deuxième étape, mis à réagir soit dans les conditions de réaction de type Suzuki avec un dérivé boronique aromatique (12) soit dans les conditions de réaction de type Stille avec un dérivé stannique aromatique (1JL) selon la méthode décrite par A.M. ECHAVARREN J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-86.
En se référant maintenant au Tableau B, les composés des formules (le), (If) et (Ig) peuvent être directement obtenus à partir des dérivés triflates de formule (8 par carbonylation en présence d'un catalyseur au palladium et respectivement à l'aide d'un dérivé alcoolique, d'une aminé ou d'un trialkylsi- lane selon les méthodes décrites par J.K. STILLE, Angew Chem. Int., Ed. Engl. 1996, 508-524 et H. KOTSUKI, Synthesis 1996, 470-2. Les composés de formule (Ih) peuvent être également obtenus à partir des dérivés triflates de formule (8 par réaction avec un ester acrylique (1J3) en présence d'un catalyseur au palladium selon la méthode décrite dans J. Med. Chem. 1990, vol.33, No.7, 1919-24. A partir du composé insaturé de formule (Ih) , on peut directement accéder par hydrogénation catalytique au composé de formule (Ii) .
Les composés de formule (Ij) peuvent être obtenus toujours à partir des dérivés triflates de formule (*3) par réaction avec des dérivés stanniques tels que le vinyltributylétain ou l'allyltributylétain (1_4) en présence d'un catalyseur au palladium. Le composé intermédiaire obtenu de formule (^5) est alors soumis à une réaction d'oxydation avec le tétraoxyde d'osmium dans les conditions décrites dans J. Org. Chem. 1990, vol.55, No.3, 906-9 et J. Med. Chem. 1991, vol.34, No.5, 1614-23. Lorsque dans les composés de formule (I) selon l'invention, Ri représente le radical -COOH, ceux-ci sont préparés selon deux voies de synthèse différentes :
(a) La première consiste à protéger la fonction acide carboxylique par un groupe protecteur de type alkyle, allyle, benzyle ou tert-butyle.
Lorsque le groupe protecteur est un alkyle, la déprotection est obtenue au moyen de soude ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou le THF. Lorsque le groupe protecteur est un radical allyle, la déprotection est réalisée au moyen d'un catalyseur tel certains complexes de métaux de transition en présence d'une aminé secondaire telle que la morpholine.
Lorsque le groupe protecteur est un radical ben- zyle, la déprotection est réalisée en présence d'hydrogène au moyen d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
Enfin, lorsque le groupe protecteur est un radical tert-butyle, la déprotection est réalisée au moyen d'iodure de triméthylsilane . (b) La deuxième consiste à partir du composé phénolique correspondant qui est transformé en triflate, puis soumis à une carbonylation en présence d'un catalyseur au palladium.
Lorsque dans les composés de formule (I) selon l'invention Ri représente une fonction alcool, ceux-ci peuvent être ob- tenus :
(a) soit à partir des dérivés aldéhydiques correspondants par action d'un hydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que le méthanol,
(b) soit à partir des dérivés acides de formule (le) (Rio≈H) par réduction avec l'hydrure double de lithium et d' aluminium.
Lorsque dans les composés de formule (I) selon l'invention, Ri représente une fonction aldéhyde, ceux-ci peuvent être obtenus par oxydation des alcools correspondants en présence d'oxyde de manganèse, de dichromate de pyridinium ou du réactif de Swern.
Enfin, lorsque dans les composés de formule (I) selon l'invention, Rj. représente une fonction amide, ceux-ci peuvent être obtenus par réaction des chlorures d'acides, obtenus à par- tir des acides carboxyliques correspondants, avec des aminés aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques en présence de dicy- clohexylcarbodiimide ou de carbonyldiimidazole .
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci- dessus.
Ces composés présentent une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de l'expression d'un ou plusieurs marqueurs biologiques dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de la souris (Skin Pharmacol. 3, p.256-267, 1990) et/ou sur la différenciation des kératinocytes humains in vitro (Skin Pharmacol. 3, p.70-85, 1990). Ces tests sus-mentionnés montrent les activités des composés dans les domaines de la différenciation et de la prolifération. Les activi- tés peuvent aussi être mesurées dans des tests de transactivation cellulaire à l'aide de récepteurs recombinants RARs selon la méthode B.A. Bernard et al., Biochemical and Bio- physical Research Communication, 1992, vol. 186, 977-983.
Les composés selon l'invention conviennent particuliè- rement bien dans les domaines des traitements suivants :
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokys- tiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ,
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les for- mes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée telle que l'eczéma, ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans cer- taines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation,
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l' epidermodysplasie verruciforme, les papillo- matoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithé- lioma baso et spinocellulaires,
5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses huileuses et les maladies du collagene,
6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies,
7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes patho- logies associées au vieillissement chronologique ou actinique,
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures,
10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, 11) pour traiter ou prévenir des états cancéreux ou précancéreux,
12) pour traiter les affections inflammatoires telles que 1 ' arthrite,
13) pour traiter toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général,
14) pour prévenir ou traiter l'alopécie,
15) pour traiter les affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, et 16) pour traiter les affections du système cardiovascu- laire telles que l'artériosclérose.
Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des cor- ticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-cétoacides ou leurs dérivés ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1, 25-dihydroxyvitamine D3. Par anti-radicaux libres, on entend par exemple l'α-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase ou SOD, l'Ubiquinol ou certains chelatants de métaux. Par α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide glycolique, l'acide mandélique, l'acide tartrique, l'acide glycérique ou l'acide ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2, 4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.
La présente invention a également pour objet des compo- sitions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
Les compositions pharmaceutiques sont destinées notamment au traitement des affections susmentionnées, et sont carac- térisées par le fait qu'elles contiennent un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émul- sions, de microsphères ou de nanospheres ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée . Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour in- jection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanospheres ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d' hydrogels permettant une libération contrôlée du principe actif. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci- dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou en- core l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en parti- culier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, 1 'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologi- quement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique.
Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en cora- binaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroï- des, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques tous ces derniers composés étant tels que défi- nis ci-dessus.
La présente invention a donc également pour objet une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, ladite composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou de nanospheres ou de vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment : des agents mouillants, des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azé- laïque, l'acide caféique ou l'acide kojique ; des émollients ; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamor- pholinone et ses dérivés ou bien encore l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme 1 ' érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamy- sine et ses esters, les tétracyclines ; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4, 5 isothiazolido- nes-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2, 4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine- 3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1, 2, 4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5, 4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment le β-carotène ; des agents anti- psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés ; et enfin les acides eicosa-5, 8 , 11, 14-tétraynoïque et eicosa-5, 8, 11- trynoï- que, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents con- servateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène .
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations pharmaceutiques et cosmétiques à base de ces composés . EXEMPLES
EXEMPLE 1
Acide 4- [4-hydroxy-3- (5 , 6, 7 , 8-tétrahydro-5 , 5 , 8 , 8-tétra- méthyl-2 -naphtyl ) phényl ] benzoïque .
(a) acide 5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2- naphtylboronique .
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 21,38 g (80,0 mmoles) de 5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 2-bromonaphtalène et 50 ml de THF. A -78°C, on ajoute goutte à goutte 38,4 ml (96,0 mmoles) de n-butyllithium (2,5M dans l'hexane) et agite une heure. A cette même température on ajoute goutte à goutte 27,7 ml (120,0 mmoles) de triisopropylborate et agite pendant 2 heures. A -50°C on ajoute 350 ml d'acide chlor- hydrique (IN) et laisse remonter à la température ambiante. On extrait le milieu reactionnel avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 18,60 g (100%) de l'acide boronique attendu, sous la forme d'une huile qui cristallise lentement. Point de fusion 190-192°C. lK NMR (CDC13) δ 1,34 (s, 6H) , 1,39 (s, 6H) , 1,75 (s, 4H) , 4,88 (s, 2H), 7,47 (d, IH, J= 7,9 Hz), 7,97 (d, IH, J = 7,9 Hz), 8,21 (s, IH) .
(b) 4- (4-hydroxyphényl)benzoate de méthyle (ou d'éthyle).
Dans un ballon, on introduit 10,10 g (47,3 mmoles) de l'acide 4- (4-hydroxyphényl) benzoïque, 150 ml de méthanol (ou d'éthanol) et ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux pendant douze heures, évapore à sec le milieu reactionnel. On reprend le résidu obtenu par un mélange d'eau et d'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 10,60 g (98%) de l'ester attendu, sous la forme d'une huile incolore. lK NMR (ester méthylique) (CDC13) δ 3,87 (s, 3H) , 6,90 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,99 (d, 2H, J ≈ 8,4 Hz), 9,77 (s, IH) .
(c) 4- (3-bromo-4-hydroxyphényl)benzoate de méthyle (ou d' éthyle) .
Dans un ballon, on introduit 9,35 g (41,0 mmoles) de 4- (4- hydroxyphényl) benzoate de méthyle (ou d' éthyle), 125 ml de dioxanne et 40 ml de THF. On ajoute 12,19 g (49,1 mmoles) de complexe Br2/dioxanne et agite 24 heures à la température am- biante. On évapore à sec le milieu reactionnel, reprend par l'eau et l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (20/80). Après évaporation des solvants, on recueille 10,80 g (86%) du produit attendu, sous la forme de cristaux blancs de point de fusion 145-146°C (ester méthylique) .
*H NMR (ester méthylique) (CDC13) δ 3,94 (s, 3H) , 5,74 (s, IH) , 7,11 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,49 (dd, IH, J = 8,5 / 2,1 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, IH, J = 2,1 Hz), 8,08 (d, 2H, J ≈ 8,5 Hz) .
(d) 4-[4-hydroxy-3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl)phényl] benzoate de méthyle (ou d'éthyle).
Dans un tricol, on introduit 11,41 g (49,1 mmoles) d'acide 5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtylboronique, 0,06 g (32,7 mmoles) de 4- (3-bromo-4-hydroxyphényl) benzoate de méthyle (ou d'éthyle), 640 ml de toluène et 39,3 ml (78,6 mmo- les) d'une solution de carbonate de potassium (2M) . On dégaze le milieu reactionnel par barbotage d'azote, ajoute 69 mg
(0,06 mmole) de tétrakistriphénylphosphine palladium(O) et chauffe à 90°C pendant vingt heures. On évapore à sec le milieu reactionnel, reprend par l'eau et l'ether ethylique, acidifie. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec du dichlorométhane. On recueille 11,57 g (85%) du produit attendu, sous la forme d'un solide jaune très clair de point de fusion 178-181°C (ester méthylique) .
*H NMR (ester méthylique) (CDC13) δ 1,32 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H), 3,93 (s, 3H) , 5,52 (s, IH) , 7,09 (d, IH, J = 9,1 Hz), 7,26 (dd, IH, J = 7,1 / 1,9 Hz), 7,42 à 7,44 (m, 2H), 7,47 à 7,55 (m, 2H) , 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) .
(e) acide 4- [4-hydroxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl)phényl] benzoïque.
Dans un ballon, on introduit 1,24 g (3,0 mmoles) de l'ester méthylique (ou ethylique) obtenu à l'exemple l(d) et 7,5 ml de soude méthanolique (4N) . On chauffe à reflux pendant quatre heures, verse le milieu reactionnel dans l'eau, acidifie, extrait avec de l'ether ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est chromatographie sur une courte colonne de silice, élue avec de l'ether ethylique. On recueille 1,00 g (83%) d'acide 4- [4-hydroxy-3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl ) phényl] ben- zoïque sous la forme de cristaux blancs de point de fusion 240- 241°C.
XH NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,74 (s, 4H) , 7,10 (d, IH, J= 8,7 Hz), 7,26 (dd, IH, J = 7,2 / 1,8 Hz), 7,42 à 7 , 48 (m, 2H) , 7 , 54 à 7 , 58 (m, 2H ) , 7 , 69 (d , 2H , J = 8 , 4 Hz ) , 8 , 16 ( d, 2H, J ≈ 8 , 4 Hz ) .
EXEMPLE 2 Acide 4- [4 - (5-hydroxypentyloxy) -3- (5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- 5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phényl]benzoïque .
(a) 4- [4- (5-acétoxypentyloxy) -3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 1,66 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple l(d), 150 ml d'acétone et 2,21 g
(16,0 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute 2,67 ml
(16,0 mmoles) d'acétate de 5-bromopentyle et chauffe à reflux pendant huit heures. On évapore à sec le milieu reactionnel, reprend le résidu par l'acétate d'éthyle et l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 2,20 g (100%) du produit attendu, sous forme d'une huile incolore . rE NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 12H) , 1,66 (s, 4H) , 1,45 à 2,05 (m, 6H), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,93 (s, 3H) , 4,04 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,29 à 7,38 (m, 2H) , 7,52 à 7,58 (m, 2H), 7,62 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7, 87 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
(b) acide 4- [4- (5-hydroxypentyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 2,20 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 2 (a), on obtient après reprise dans un mélange éther ethylique / hexane
(10/90) et filtration, 1,45 g (74%) d'acide 4-[4-(5- hydroxypentyloxy) -3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoïque, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 195-196°C.
XH NMR (CDCI3) δ 1,32 (s, 12H) , 1,49 à 1,61 (m, 3H) , 1,72 (s, 4H), 1,77 à 1,85 (m, 3H) , 3,59 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,04 (d, IH, J ≈ 8,6 Hz), 7,30 à 7,38 (m, 2H) , 7,54 (dd, IH, J = 8,5 / 2,2 Hz), 7,58 à 7,62 (m, 2H) , 7,65 (d, 2H, J ≈ 8,4 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
EXEMPLE 3 Acide 4- [4- (6-hydroxyhexyloxy) -3- (5, 6, 7 , 8-tétrahydro- 5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl -2-naphtyl) phényl] benzoïque .
(a) 4- [4- (6-hydroxyhexyloxy) -3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 1,66 g de l'ester méthylique obtenu à l'exemple l(d), avec 2,1 ml (16,0 mmoles) de 6-bromohexanol, on obtient 2,10 g (100%) du produit attendu, sous forme d'une huile incolore. XH NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,41 à 1,93 (m, 8H), 1,72 (s, 4H), 3,65 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,93 (s, 3H) , 4,02 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,30 à 7,38 (m, 2H) , 7,54 (dd, IH, J = 8,5 / 2,3 Hz), 7,59 à 7,62 (m, 2H) , 7,66 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) , 8,08 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
(b) acide 4- [4- ( 6-hydroxyhexyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 2,10 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 3 (a), on obtient 1,70 g (86%) d'acide 4- [4- (6-hydroxyhexyloxy) -3- (5, 6, 7, 8- tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phényl]benzoïque, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 200-201°C. H NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 12H) , 1,38 à 1,83 (m, 8H) , 1,72 (s, 4H), 3,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,30 à 7,38 (m, 2H) , 7,54 (dd, IH, J = 8,5/ 2,3 Hz), 7,60 à 7,62 (m, 2H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 4
Acide 4- [4- (7-hydroxyheptyloxy) -3- (5 , 6 , 7 , 8 -tétrahydro- 5 , 5 , 8 , 8 - té traméthy 1-2 -naphtyl) phényl] benzoïque .
(a) 4-[4-(7-hydroxyheptyloxy)-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 1,50 g (3,5 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple l(d), avec 1,06 g (5,4 mmoles) de 7-bromoheptanol, on obtient 1,43 g (75%) du produit attendu, sous forme d'une huile incolore .
XE NMR (CDC13) δ 1,18 à 1,24 (m, 2H) , 1,33 (s, 12H) , 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,52 à 1,58 (m, 4H) , 1,72 (s, 4H) , 1,72 à 1,82 (m, 4H), 3,60 à 3,64 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,32 à 7,38 (m, 2H) , 7,54 (dd, IH, J = 8,4 / 2,4 Hz), 7,59 à 7,63 (m, 2H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 8,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) acide 4- [4- (7-hydroxyheptyloxy) -3- (5, 6,7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,40 g (2,6 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple (a), on obtient 1,15 g (87%) d'acide 4- [4- (7-hydroxyheptyloxy) -3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5 ,5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoïque, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 168-172°C. H NMR (CDCI3) δ 1,21 à 1,43 (m, 6H) , 1,33 (s, 12 H), 1,53 à 1,56 (m, 2H), 1,73 (s, 4H) , 1,77 à 1,82 (m, 2H) , 3,64 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,05 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,31 à 7,38 (m, 2H) , 7,55 (dd, IH, J = 8,5 / 2,4 Hz), 7,59 (s, IH), 7,64 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,16 (d, 2H, .7= 8,4 Hz) .
EXEMPLE 5
Acide 4- [4- (8-hydroxyoctyloxy) -3- (5, 6, 7 , 8-tétrahydro- 5 , 5, 8 , 8-tétraméthyl -2-naphtyl) phényl] benzoïque .
(a) 4- [4- (8-hydroxyoctyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 700 mg (1,7 mmole) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 1 (d) , avec 1,15 ml (6,7 mmoles) de 8-bromooctanol, on obtient 920 mg (100%) du produit attendu sous la forme d'une huile incolore. *H NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,38 à 1,83 (m, 12H) , 1,72 (s, 4H), 3,64 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,93 (s, 3H) , 4,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,05 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,52 à 7,67 (m, 4H) , 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
(b) acide 4- [4- (8-hydroxyoctyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque .
De manière analogue à l'exemple l(e) à partir de 920 mg (1,7 mmole) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 5 (a), on obtient 740 mg (83%) d'acide 4- [4- (8-hydroxyoctyloxy) -3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoïque, sous la forme de cristaux jaune clair de point de fusion 155-160°C. *H NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,38 à 1,83 (m, 12H) , 1,72 (s, 4H), 3,64 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,05 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,52 à 7,67 (m, 4H) , 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8, 15 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 6
Acide 4- [4 - ( 9-hydroxynonyloxy) -3- (5, 6, 7 , 8-tétrahydro- 5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl-2-naphtyl ) phényl ] benzoïqu .
(a) 4-[4-(9-hydroxynonyloxy)-3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5 , 8 , 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 680 mg (1,6 mmole) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple l(d), avec 1,47 g (6,6 mmoles) de 9-bromononanol, on obtient 920 mg (100%) du produit attendu, sous forme d'une huile brune. XH NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,38 à 1,83 (m, 14H) , 1,72 (s, 4H), 3,64 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,93 (s, 3H) , 4,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,05 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,52 à 7,67 (m, 4H) , 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
(b) acide 4- [4- (9-hydroxynonyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque .
De manière analogue à l'exemple l(e) à partir de 920 mg (1,6 mmole) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 6(a), on obtient 720 mg (81%) d'acide 4- [4- (9-hydroxynonyloxy) -3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoïque, sous la forme de cristaux jaune clair de point de fusion 147-150°C.
*H NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,38 à 1,83 (m, 14H) , 1,72 (s, 4H), 3,64 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,05 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,52 à 7,67 (m, 4H) , 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 8,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz) . EXEMPLE 7
Acide 4- [4-méthoxy-3- (5, 6, 7 , 8-tétrahydro-5 , 5 , 8 , 8- tétraméthyl-2 -naphtyl) phényl ] benzoïque .
(a) 4-[4-méthoxy-3-(5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoate de méthyle.
Dans un réacteur et sous courant d'azote, on introduit 1,66 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple l(d) et 25 ml de DMF. On ajoute par petites quantités 144 mg (4,8 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 311 μl (5,0 mmoles) d' iodométhane et agite pendant deux heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'ether ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec du dichloromethane. Après évaporation des solvants, on recueille 1,70 g (100%) du produit attendu sous la forme d'un solide blanc cristallisé. :H NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 12H) , 1,72 (s, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H), 7,06 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,36 (s, 2H) , 7,52 à 7,61 (m, 3H) , 7,66 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 8, 09 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
(b) acide 4- [4-méthoxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,70 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 7 (a), on obtient 1,35 g (81%) d'acide 4- [4-méthoxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque de point de fusion 251-255°C. l\ NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,72 (s, 4H) , 3,88 (s, 3H) , 7,08 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,37 (s, 2H) , 7,53 à 7,62 (m, 3H), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 8,17 (d, 2H, J = 8,2 Hz) . EXEMPLE 8
Acide 4- [4-méthoxyéthoxyméthoxy-3- (5, 6, 7 , 8 -tétrahydro- 5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl ] benzoïque .
(a) 4- [4-méthoxyéthoxyméthoxy-3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 1, 66 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple l(d) avec 571 μl (5,0 mmoles) de chlorure de méthoxyéthoxymé- thyle, on obtient 1,99 g (99%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc cristallisé.
*H NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 12H) , 1,72 (s, 4H) , 3,37 (d, 3H, J = 0,5 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 3,93 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) , 7,30 à 7,37 (m, 3H), 7,51 à 7,60 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 8,09 (d, 2H, J = 8,1 Hz).
(b) acide 4- [4-méthoxyéthoxyméthoxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,99 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 8 (a), on obtient 1,62 g (84%) d'acide 4- [4-méthoxyéthoxyméthoxy-3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoïque, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 218-219°C.
*H NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 12H) , 1,72 (s, 4H) , 3,37 (s, 3H) , 3,52 (t, 2H, J= 3,9 Hz), 3,76 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 5,26 (s, 2H) , 7,30 à 7,37 (m, 3H) , 7,50 à 7,61 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 8,11 (d, 2H, J= 8,3 Hz). EXEMPLE 9
Acide 4- [4-benzyloxy-3- (5, 6, 7 , 8-tétrahydro-5 , 5 , 8 , 8- tétraméthyl-2 -naphtyl ) phényl ] benzoïque .
(a) 4- [4-benzyloxy-3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 1,20 g (2,8 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple l(d) avec 400 μl (3,2 mmoles) de bromure de benzyle, on obtient 1,23 g (85%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore .
:H NMR (CDC13) δ 1,23 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) , 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,70 (s, 4H) , 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,38 (s, 2H), 7,11 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,28 à 7,36 (m, 6H) , 7,53 (dd, IH, J = 8,5 / 2,4 Hz), 7,58 à 7,64 (m, 2H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
(b) acide 4- [4-benzyloxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,20 g (2,3 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 9(a), on obtient 970 mg (86%) d'acide 4- [4-benzyloxy-3- (5, 6, 7, 8- tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 241- 244°C. H NMR (CDCI3) δ 1,23 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) , 1,70 (s, 4H) , 5,13 (s, 2H), 7,12 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,28 à 7,36 (m, 6H) , 7,54 (dd, IH, J = 8,5 / 2,4 Hz), 7,58 (s, IH) , 7,64 (s, IH) , 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 8,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz). EXEMPLE 10
Acide 4 ' - (2 , 3-dihydroxy-propoxy) -3 '- (5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl - 5 , 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl -4-carboxylique (racémique) .
(a) 4-toluènesulfonate de 2, 2-diméthyl- [1, 3] dioxolan-4-ylméthyle (racémique) .
Dans un ballon, sous atmosphère d'argon, on introduit 5,29 g (40,0 mmoles) de (2, 2-diméthyl- [1, 3] dioxolan-4-yl) - méthanol (Solketal®) et 10 ml de pyridine. On refroidit à 0°C et ajoute 8,39 g (44,0 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique et agite seize heures à la température ambiante. On verse le milieu reactionnel sur un mélange HC1 IN / éther ethylique, extrait par de l'ether ethylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec du dichloromethane. Après éva- poration des solvants, on recueille 9,70 g (85%) du produit attendu sous la forme de cristaux jaunes de point de fusion 45- 47°C.
*H NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,74 à 3,80 (m, IH) , 3,93 à 4,07 (m, 3H) , 4,23 à 4,32 (m, IH) , 7,35 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
(b) 4'- (2, 2-diméthyl- [1, 3] dioxolan-4-ylméthoxy) -3'- (5, 5,8,8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylate d'éthyle (racémique).
Dans un ballon, sous atmosphère d'argon, on introduit 3,00 g (7,0 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple l(d), 2,41 g (8,4 mmoles) du tosylate obtenu à l'exemple 10 (a), 1,10 g (7,7 mmoles) de carbonate de potassium et 35 ml de DMF. On chauffe le milieu reactionnel pendant une heure à 100°C, refroidit, verse sur un mélange eau / éther ethylique, extrait par de l'ether ethylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 50% de dichloromethane et de 50% d'heptane. Après évaporation des sol- vants, on recueille 2,66 g (70%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. lU NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 6H), 1,33 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,72 (s, 4H) , 3,83 (dd, IH, J = 8,4 / 6,0 Hz), 3,94 à 4,07 (m, 2H), 4,14 (dd, IH, J = 9,5 / 4,9 Hz), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,40 (q, IH, J = 5,1 Hz), 7,06 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,28 (dd, IH, J = 8,1 / 1,8 Hz), 7,36 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,53 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,55 (dd, IH, J = 8,5 / 2,3 Hz), 7,61 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
( c) 4 ' - ( 2 , 3-dihydroxy-propoxy) -3 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl-5 , 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d'éthyle (racémique) .
Dans un ballon, sous atmosphère d'argon, on introduit , 66 g (3,2 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 10 (b), 6,12 g (32,2 mmoles) d'acide paratoluène sulfonique, 60 ml de dichloromethane et 5 ml de THF. On agite seize heures à la température ambiante, verse le milieu reactionnel sur un mélange eau / éther ethylique, extrait par de l'ether ethylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur un cake de silice, élue par un mélange composé de 40% d'acétate d'éthyle et 60% d'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 1,16 g (72%) du produit atten- du, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 56°C. lE NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,73 (s, 4H), 1,87 (t, IH, J= 6,3 Hz), 2,49 (d, IH, J = 4,3 Hz), 3,60 à 3,80 (m, 2H), 4,03 à 4,16 (m, 3H) , 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,07 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,29 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,38 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,48 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,54 à 7,60 (m, 2H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz) .
(d) acide 4 ' - (2, 3-dihydroxy-propoxy) -3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique (racémique) .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,16 g (2,3 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 10 (c), on obtient 897 mg (82%) d'acide 4 ' - (2, 3-dihydroxy-propoxy) -3 ' - (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 258°C. λU NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 1,12 (s, 12H) , 1,52 (s, 4H), 3,38 à 3,53 (m, 2H) , 3,79 à 3,94 (m, 3H) , 6,91 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,10 à 7,17 (m, 2H) , 7,34 à 7,39 (m, 3H) , 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 11 Acide 4 ' - ( 2 , 2-diméthyl- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-ylméthoxy) -3 ' - (5 ,5,8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 ,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl-4-carboxylique (racémique) .
De manière analogue à l'exemple l(e) à partir de 1,00 g (1,8 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 10 (b), on obtient 805 mg (85%) d'acide 4 '- (2, 2-diméthyl- [1, 3] dioxolan-4- ylméthoxy) -3 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 206°C. :H NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,36 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H) , 3,84 (dd, IH, J = 8,4 / 6,0 Hz), 3,96 à 4,09 (m, 2H) , 4,15 (dd, IH, J = 9,5 / 4,9 Hz), 4,42 (q, IH, J = 5,1 Hz), 7,08 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,29 (dd, IH, J = 8,1 / 1,7 Hz), 7,36 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,54 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,57 (dd, IH, J = 8,5 / 2,3 Hz), 7,63 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8, 17 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 12 Acide 4 ' - (2-morpholin-4-yl -éthoxy) -3 ' - (5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl - 5 , 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl -4-carboxy ligue .
(a) 4'-(2-morpholin-4-yl-éthoxy) -3'- (5,5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a) par réaction de 1,08 g (2,5 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple l(d) avec 1,39 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de 4- (2- chloroéthyl)morpholine, on obtient 500 mg (37%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore.
XH NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 12H) , 1,41 (t, 3H, J = 7,l Hz), 1,72 (s, 4H), 2,45 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,40 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,05 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,34 (s, 2H) , 7,52 (s, IH), 7,56 (dd, IH, J = 8,4 / 2,4 Hz), 7,61 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7, 65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 2H, J= 8,4 Hz).
(b) acide 4 ' - (2-morpholin-4-yl-éthoxy) -3' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 500 mg (0,92 mmole) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 12 (a), on obtient 320 mg (70%) d'acide ' - (2-morpholin-4-yl-éthoxy) -3' - (5,5,8, 8-tétraméthyl-5 ,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 270-272°C.
XH NMR (CDCI3 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 1,31 (s, 12H) , 1,73 (s, 4H), 2,58 à 2,61 (m, 2H) , 3,23 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 3,38 (br s, 2H), 3,67 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 11,9 Hz), 4,61
(br s, 2H) , 7,08 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,22 (dd, IH, J = 8,1 /
1,6 Hz), 7,35 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,47 (s, IH) , 7,55 (s, IH) ,
7,61 (dd, IH, J = 8,1 / 2,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 13
2 ' - (5 ,5 ,8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl) - [1 ,1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ]terphényl-4 ' ' -carboxylate de méthyle.
(a) 3'-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - 4 ' -trifluorométhanesulfonyloxy-biphényl-4-carboxylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1,66 g (4,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple l(d), 1,56 g (12,8 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine et 40 ml de dichloromethane. On refroidit à 0°C, ajoute goutte à goutte 701 μl (4,2 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique et agite à la température ambiante pendant une heure. On verse le milieu reactionnel dans un mélange d'acide chlorhydrique (IN) et de dichloromethane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange de dichloro- méthane et d'hexane (40/60). On recueille 1,90 g (87%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore.
XH NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H) , 3,95
(s, 3H), 7,23 (dd, IH, J = 8,2 / 1,8 Hz), 7,39 à 7,48 (m, 3H) ,
7,60 à 7,70 (m, 2H) , 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz) . (b) 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1,1' ;4' ,1' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate de méthyle.
Dans un tricol, on introduit 469 mg (3,8 mmoles) d'acide phénylboronique, 1,91 g (3,5 mmoles) de 4- [4- trifluorométhanesulfonate-3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate de méthyle, 4,54 ml (9,1 mmoles) d'une solution de carbonate de sodium (2M) , 296 mg de chlorure de lithium et 30 ml de DMF. On dégaze le milieu réac- tionnel par barbotage d'azote, ajoute 129 mg (0,11 mmole) de té- trakistriphénylphosphinepalladium(O) et chauffe à 90°C pendant vingt heures. On évapore à sec le milieu reactionnel, reprend par l'eau et l'ether ethylique, acidifie. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange d'éther ethylique et d'heptane (5/95). On recueille 480 mg (30%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune. H NMR (CDC13) δ 0,90 (s, 6H), 1,26 (s, 6H) , 1,55 à 1,63 (m, 4H) , 3,90 (s, 3H) , 6,90 (d, IH, .7 = 1,7 Hz), 7,14 à 7,28 (m, 7H) , 7,49 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,62 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,70 à 7,73 (m, IH) , 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 14
Acide 2 ' - (5. , 5, 8, 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7, 8- -tétrahydro- naph thalèn- -2- -yD - -[i , i ' ; '4 ' , 1 ' ' ] terphényl - -4 ' ' -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 950 mg (2,0 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 13 (b), on recueille 820 mg (89%) d'acide 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4' ,1' ' ] terphényl-4 • '- carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 287-288°C. *H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 6,89 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,14 à 7,33 (m, 7H) , 7,52 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,67 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,72 à 7,73 (m, IH) , 7,75 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 15
Acide 4-méthoxyméthoxy-2 ' - (5 ,5 ,8 ,8-tétraméthyl-5 , 6, 7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 ,1 ' ;4' ,1' ' ]terphényl-4' '- ca rboxyl ique.
( a ) 4-méthoxyméthoxy-bromobenzène .
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 48,84 g (282,3 mmoles) de 4-bromophénol avec 25,0 ml (310,5 mmo- les) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient 63,85 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile beige. *H NMR (CDCI3) δ 3,46 (s, 3H) , 5,14 (s, 2H) , 6,92 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,38 (d, 2H, J = 9,0 Hz) .
(b) acide 4-méthoxyméthoxy-phénylboronique .
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 63,81 g (293,0 mmoles) de 4-méthoxyméthoxy-bromobenzène, on obtient 35,42 g (80%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 122 °C.
XU NMR (CDC13) δ 3,52 (s, 3H) , 5,27 (s, 2H) , 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,16 (d, 2H, J ≈ 8,6 Hz).
(c) 4-méthoxyméthoxy-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ;4' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 357 mg (2,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 15 (b) avec 1,00 g (1,8 mmoles) de l'analogue (ester ethylique) du composé obtenu à l'exemple 13(a), on obtient 880 mg (13%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. *H NMR (CDC13) δ 0,94 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,58 à 1,63 (m, 4H) , 3,46 (s, 3H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,14 (s, 2H), 6,90 (d, IH, J = 1,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, IH, J = 8,1 / 1,9 Hz), 7,29 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,50 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,64 (dd, IH, J = 8,0 / 2,0 Hz), 7,72 (d, IH, J= 1,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) , 8, 13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(d) acide 4-méthoxyméthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 870 mg (1,6 mmole) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 15 (c), on recueille 750 mg (91%) d'acide 4-méthoxyméthoxy-2 * - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [1, 1 ' ; 4 ', 1 ''] terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 249-251°C.
1H NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 0,94 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H), 1,54 à 1,66 (m, 4H) , 3,45 (s, 3H) , 5,14 (s, 2H) , 6,89 (d, IH, J = 1,9 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,17 (dd, IH, J = 8,1 / 1,7 Hz), 7,31 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,28 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,50 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,65 (dd, H, J = 8,0 / 1,8 Hz), 7,71 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,3 Hz). EXEMPLE 16
Acide 4-hydroxy-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1 , 1 ' ;4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique .
(a) 4-hydroxy-2'-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate d' éthyle .
Dans un tricol de 250 ml, et sous courant d'azote, on in- troduit 3,81 g (5,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 15 (c), 100 ml d'éthanol et 50 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'acide sulfurique concentré. Le milieu reactionnel est chauffé pendant quinze minutes à 60°C, puis on ajoute de l'eau, extrait par de l'ether ethylique, lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par de l'heptane, puis par un mélange composé de 20% d'acétate d'éthyle et 80% d'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 2,60 g (74%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 177-179°C. H NMR (CDC13) δ 0,98 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,58 à 1,65 (m, 4H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,91 (s, IH), 6,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,13 (dd, IH, J = 8,1 / 1,9 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,49 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,64 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,71 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
(b) acide 4-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ;4', l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e) à partir de 980 mg (1,9 mmole) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 16 (a), on recueille 790 mg (80%) d'acide 4-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -
[1, 1 ' ; 4 ', 1 ''] terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 262-266°C. *H NMR (CDC13) δ 0,99 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,55 à 1,67 (m, 4H) , 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,97 (d, IH, J = 1,7 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,12 (dd, IH, J = 8,0 / 1,6 Hz), 7,25 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,49 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,64 (dd, IH, J = 8,0 / 1,6 Hz), 7,69 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8, 13 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
EXEMPLE 17
Acide 4-méthoxy-2 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique .
(a) 4-méthoxy-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 * ' -carboxylate d ' éthyle .
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 1,40 g (2,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 16 (a) avec 250 μl (4,2 mmoles) d'iodure de méthyle, on obtient 1,35 g (96%) du produit attendu, sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 112-115°C. :H NMR (CDC13) δ 1,27 (s, 12H) , 1,42 (t, 3H, ,7= 7,1 Hz), 1,58 à 1,65 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 4,41 (q, 2H, J= 7,l Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,93 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,14 (dd, IH, J = 8,1 / 1,9 Hz), 7,27 (d, IH, J = 7,0 Hz), 7,50 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,64 (dd, IH, J = 8,0 / 4,0 Hz), 7,71 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz) . (b) acide 4-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,30 g (2,7 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 17 (a), on recueille 960 mg (74%) d'acide 4-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -
[1, 1 ' ; 4 ', 1 ''] terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 262-266°C. :H NMR (CDC13) δ 0,96 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H), 1,55 à 1,67 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 6,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,93 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,14 (dd, IH, J = 8,2 / 1,7 Hz), 7,27 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,50 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,65 (dd, IH, J = 8,0 / 1,8 Hz), 7,72 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
EXEMPLE 18
Acide 3-méthoxyméthoxy-2 '- (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' - carJoxyligue.
(a) 3-méthoxyméthoxy-bromobenzène .
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 100,00 g (577,9 mmoles) de 3-bromophénol avec 48,28 g
(635,8 mmoles) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient
135,32 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile beige claire.
*H NMR (CDCI3) δ 3,46 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H) , 6,92 à 7,00 (m, IH) , 7,10 à 7,14 (m, 2H) , 7,18 à 7,22 (m, IH) . (b) acide 3-méthoxyméthoxy-phénylboronique .
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 125,00 g (575,8 mmoles) de 3-méthoxyméthoxy-bromobenzène, on obtient 86,00 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune qui sera utilisée directement pour l'étape suivante.
(c) 3-méthoxyméthoxy-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 3,50 g (19,3 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 18 (b) avec 9,00 g (16,1 mmoles) de l'analogue (ester ethylique) du composé obtenu à l'exemple 13 (a), on obtient 7,70 g (87%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 103- 104°C. lE NMR (CDC13) δ 0,96 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,58 à 1,65 (m, 4H) , 3,36 (s, 3H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,89 (s, 2H) , 6,76 (t, IH, J = 2,1 Hz), 6,85 (dd, IH, J = 8,2 / 2,4 Hz), 6,91 (m, IH) , 6,93 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,13 à 7,30 (m, 3H), 7,54 (d, IH, J≈ 7,9 Hz), 7,65 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,72 (s, IH) , 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(d) acide 3-méthoxyméthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1" ] terphényl- ' '- carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,20 g (2,2 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 18 (c), on recueille 1,03 g (90%) d'acide 3-méthoxyméthoxy-2 ' - (5, 5 , 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1 ''] terphényl- '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 212 °C.
XH NMR (CDC13) δ 0,96 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,56 à 1,66 (m, 4H) , 3,37 (s, 3H) , 4,90 (s, 2H) , 6,77 (d, IH, J = 1,9 Hz), 6,85 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 6,91 à 6,94 (m, 2H) , 7,16 (dd, IH, J = 8,1 / 1,8 Hz), 7,17 à 7,23 (m, IH) , 7,29 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,55 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,68 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,74 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 19
Acide 3-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique.
(a) 3-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ;4' , l' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 16 (a), à partir de 6,26 g (11,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 18 (c) , on obtient 5,63 g (98%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion inférieur à 70° C.
*H NMR (CDCI3) δ 0,95 (s, 6H), 1,27 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,58 à 1,65 (m, 4H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,95 (s, IH), 6,63 à 6,76 (m, 3H) , 6,94 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,11 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,15 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,28 (d, IH, J ≈ 8,1 Hz), 7,49 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,63 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,71 à 7,73 (m, IH) , 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) . (b) acide 3-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 * '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,05 g (2,1 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 19 (a), on recueille 820 mg (83%) d'acide 3-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [1, 1 ' ; 4 ', 1 ''] terphényl-4 ' '-carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 260-263°C. :H NMR (CDC13) δ 0,96 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,57 à 1,64 (m, 4H) , 6,58 (d, IH, J = 7,7 Hz), 6,69 (dd, IH, J = 8,0 / 2,0 Hz), 6,75 (d, IH, J = 2,0 Hz), 6,98 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,03 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,16 (dd, IH, J = 7,9 / 1,8 Hz), 7,26 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,49 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,63 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,71 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 20
Acide 3-méthoxy-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' -carboxylique .
(a) 3-méthoxy-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a) , par réaction de 1,20 g (2,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 19 (a) avec 190 μl (3,1 mmoles) d'iodure de méthyle, on obtient 1,08 g (87%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 116-118°C.
*H NMR (CDCI3) δ 0,96 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J= 7,l Hz), 1,58 à 1,66 (m, 4H) , 3,49 (s, 3H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,53 (d, IH, J = 1,3 Hz), 6,74 (dd, IH, J = 7,6 / 2,5 Hz), 6,89 (d, IH, J = 7,6 Hz), 6,95 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,12 à 7,30 (m, 3H) , 7,56 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,67 (dd, IH, J = 8,0 / 1,8 Hz), 7,72 à 7,74 (m, IH) , 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
(b) acide 3-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,07 g (2,1 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 20 (a), on recueille 930 mg (92%) d'acide 3-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1 '' ]terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 258-259°C. *H NMR (CDC13) δ 0,96 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,58 à 1,65 (m, 4H) , 3,49 (s, 3H) , 6,54 (d, IH, J = 1,6 Hz), 6,72 (dd, IH, J = 7,6 / 2,1 Hz), 6,89 (d, IH, J = 7,6 Hz), 6,94 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,14 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,21 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,28 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,56 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,68 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,68 à 7,70 (m, IH) , 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,14 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
EXEMPLE 21
Acide 2-méthoxyméthoxy-2 ' - (5 ,5 ,8 ,8 -tétraméthyl-5 , 6, 7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 ,1 ' ;4' ,1' ' ] terphényl-4 ' '- carboxyiigue.
(a) 2-méthoxyméthoxy-bromobenzène.
De manière analogue à l'exemple 7 (a) , par réaction de 15,00 g (86,7 mmoles) de 2-bromophénol avec 8,40 g (104,0 mmoles) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient 18,80 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile beige. *H NMR (CDCI3) δ 3,53 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H) , 6,89 (dt, IH, J = 7,5 / 1,6 Hz) , 7,15 (dd, IH, J = 8,3 / 1,6 Hz), 7,25 (dt, IH, J = 7,3 / 1, 6 Hz), 7,54 (dd, IH, J = 7,9 / 1, 6 Hz) .
(b) acide 2-méthoxyméthoxy-phénylboronique .
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 19,00 g (8,7 mmoles) de 2-méthoxyméthoxy-bromobenzène, on obtient 11,00 g (70%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 63-66°C.
XH NMR (CDCI3) δ 3,51 (s, 3H) , 5,31 (s, 2H) , 6,21 (s, 2H) , 7,07 (d, IH, J = 7,3 Hz), 7,14 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,43 (dt, IH, ,7 = 8,6 / 1,9 Hz), 7, 87 (dd, IH, J = 1 ,3 / 1,8 Hz).
(c) 2-méthoxyméthoxy-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, 1* ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate d' éthyle.
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 2,73 g (15,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 21 (b) avec 7,00 g (12,5 mmoles) de l'analogue (ester ethylique) du composé obtenu à l'exemple 13 (a), on obtient 1,50 g (22%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 132- 135°C. lH NMR (CDCI3) δ 0,91 (br s, 6H) , 1,24 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,l Hz), 1,54 à 1,63 (m, 4H) , 3,10 (s, 3H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,40 à 4,80 (br s, 2H) , 6,96 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,02 à 7,29 (m, 7H) , 7,47 (d, IH, J= 8,7 Hz), 7,65 (dd, IH, J = 7,9 / 1,9 Hz), 7,74 (s, IH) , 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) . (d) acide 2-méthoxyméthoxy-2 ' - (5 , 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ;4' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 470 mg (0,86 mmole) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 21 (c), on recueille 360 mg (81%) d'acide 2-méthoxyméthoxy-2 ' - (5, 5, 8 , 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 '; 4 ', 1 ''] terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 218-221°C.
XH NMR (CDC13) δ 0,91 (br s, 6H) , 1,24 (s, 6H) , 1,52 à 1,64 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 4,40 à 4,80 (br s, 2H) , 6,97 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,02 à 7,28 (m, 6H) , 7,47 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,67 (dd, IH, J = 7,9 / 1,9 Hz), 7,75 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
EXEMPLE 22
Acide 2-hydroxy-2 ' - (5, 5 , 8 , 8-tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ;4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique.
(a) 2-hydroxy-2' -(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 1,10 g (2,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 21(c), on obtient 1,00 g (99%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 161-163°C. *H NMR (CDCI3) δ 0,93 (s, 6H), 1,25 (s, 6H) , 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,55 à 1,65 (m, 4H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,81 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,90 (t, IH, J = 7,5 Hz), 6,99 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,10 à 7,20 (m, 3H) , 7,28 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, IH, J = 7,9 Hz) , 7,69 (dd, IH, J = 7,9 / 1, 9 Hz) , 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,78 (d, IH, J = 1,9 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) acide 2-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 390 mg (0,77 mmole) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 22 (a), on recueille 315 mg (86%) d'acide 2-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -
[1, 1 '; 4 ', 1 '' ]terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 265-269°C. H NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 0,93 (s, 6H) , 1,25 (s, 6H), 1,55 à 1,62 (m, 4H) , 6,77 à 6,85 (m, 2H) , 7,02 à 7,13 (m, 3H), 7,18 à 7,27 (m, 2H) , 7,51 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,66 (dd, IH, J = 7,9 / 1,9 Hz), 7,73 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 23 Acide 2-méthoxy-2 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1,1'; 4',!' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique.
(a) 2-méthoxy-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ;4',1' ' ] terphényl-4 * '-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de
580 mg (1,2 mmole) du composé obtenu à l'exemple 22 (a) avec
110 μl (1,5 mmole) d'iodure de méthyle, on obtient 530 mg (89%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 133-136°C. H NMR (CDCI3) δ 0,93 (br s, 6H) , 1,24 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,56 à 1,63 (m, 4H) , 3,27 (s, 3H) , 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,71 (d, IH, J = 8,0 Hz), 6,94 (d, IH, J = 1,8 Hz), 6,98 (d, IH, J = 7,3 Hz), 7,12 (dd, IH, J = 8,1 / 1,9 Hz), 7,19 à 7,26 (m, 3H) , 7,47 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,64 (dd, IH,
J = 7,9 / 1,9 Hz), 7,71 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8, 6 Hz) , 8,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) acide 2-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 530 mg (1,0 mmole) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 23 (a), on recueille 435 mg (87%) d'acide 2-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5 , 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -
[1, 1 ' ; 4 ', 1 '' ]terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 239-243°C. :H NMR (CDC13) δ 0,93 (s, 6H) , 1,25 (s, 6H) , 1,54 à 1,63 (m, 4H) , 3,28 (s, 3H) , 6,71 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,95 à 7,01 (m, 2H) , 7,14 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,20 à 7,25 (m, 3H) , 7,49 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,67 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,74 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
EXEMPLE 24
Acide 2 ' -méthoxyméthoxy- 5 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxy ligue.
(a) 4- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - phénol.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de
53,00 g (230,3 mmoles) d'acide boronique obtenu à l'exemple l(a) avec 23,10 g (133,6 mmoles) de 4-bromophénol, on obtient 60,00 g
(70%) du composé attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 137-140°C. H NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,71 (s, 4H) , 4,77 (s, IH), 6,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,30 (dd, IH, J = 8,2 / 1 , 9 Hz ) , 7 , 36 ( d, IH, J = 8 , 1 Hz ) , 7 , 45 ( d, IH , J = 1 , 9 Hz ) , 7 , 46 ( d, 2H, J = 8 , 6 Hz ) .
(b) 2-bromo-4- (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -phénol.
Dans un ballon, on introduit 39,00 g (139,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 24 (a) et 350 ml de dichloromethane. On ajoute goutte à goutte 23,40 g (146,0 mmoles) de brome en so- lution dans 50 ml de dichloromethane, et agite trente minutes à la température ambiante. On évapore à sec le milieu reactionnel, reprend par de l'eau et de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'aide d'une solution aqueuse de métabisulfite de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore. On recueille 40,60 g (80%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune.
*H NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,71 (s, 4H) , 5,49 (s, IH), 7,07 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,27 (dd, IH, J = 7,7 / 2,0 Hz), 7,36 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,43 (dd, IH, J = 7,8 / 2,0 Hz) , 7,51 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7, 65 (d, IH, J = 2,1 Hz) .
(c) 6- (3-bromo-4-méthoxyméthoxy-phényl) -1,1,4, 4-tetraméthyl- 1,2,3, 4-tétrahydro-naphthalène.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 40,60 g (113,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 24 (b) avec 10,65 ml (135,0 mmoles) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient 45,00 g (98%) du produit attendu, sous la forme d'une huile brune. XH NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,71 (s, 4H) , 3,55 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,20 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,27 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,36 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,43 (dd, IH, J = 7,8 / 2,0 Hz), 7,51 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,75 (d, IH, J = 2,2 Hz) . (d) acide 2-méthoxyméthoxy-5- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -phénylboronique .
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 45,00 g (112,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 24(c), on obtient 41,50 g (100%) du produit attendu sous la forme d'une huile brune qui sera utilisée directement pour l'étape suivante.
(e) 2 ' -méthoxyméthoxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 41,20 g (112,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 24 (d) avec 30,90 g (112,0 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient 18,00 g (34%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune. lH NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,41 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 1,72 (s, 4H) , 3,40 (s, 3H) , 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,15 (s, 2H) , 7,23 à 7,39 (m, 3H) , 7,44 à 7,59 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H, J = 8, 1 Hz) , 8, 12 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
(f) acide 2 ' -méthoxyméthoxy-5 ' - (5, 5, 8 , 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,00 g (2,1 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 24 (e), on obtient 660 mg (70%) d'acide 2 ' -méthoxyméthoxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme de cristaux beiges de point de fusion 183-185°C. lE NMR (CDCI3) δ 1,32 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,72 (s, 4H) , 3,42 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,28 à 7,40 (m, 3H) , 7,49 à 7,56 (m, 3H) , 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8,2 Hz). EXEMPLE 25
Acide 2 ' -méthoxy-5 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl -4-carboxylique .
(a) 2 ' -hydroxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylate d ' éthyle .
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 17,00 g (36,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 24 (e), on obtient 15,10 g (98%) du produit attendu, sous la forme d'un solide beige de point de fusion 148-152°C.
XH NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 6H), 1,33 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,72 (s, 4H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 5,29 (br s, IH), 7,04 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,31 à 7,39 (m, 2H) , 7,46 à 7,52 (m, 3H) , 7, 63 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 8,17 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
(b) 2 ' -méthoxy-5 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 1,53 g (3,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 25 (a) avec 330 μl (5,4 mmoles) d'iodure de méthyle, on obtient 1,40 g (88%) du produit attendu, sous la forme d'une huile brune. lE NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H), 1,33 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,l Hz), 3,86 (s, 3H) , 1,72 (s, 4H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,31 à 7,39 (m, 2H) , 7,46 à 7,52 (m, 3H), 7,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
(c) acide 2 ' -méthoxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,40 g (3,6 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 25 (b) , on obtient 1,07 g (72%) d'acide 2 ' -méthoxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 233- 235°C. rH NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,72 (s, 4H) , 3,86 (s, 3H), 7,07 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,32 à 7,39 (m, 2H) , 7,49 à 7,58 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H, <J = 8,3 Hz), 8,11 (d, IH, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 26
Acide 2 ' -propyloxy-5 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl - 4-carboxy ligue .
(a) 2 ' -propyloxy-5 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 1,34 g (3,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 25 (a) avec 460 μl (4,7 mmoles) d'iodure de propyle, on obtient 1,30 g (88%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore.
XH NMR (CDC13) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,32 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H), 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,72 à 1,77 (m, 2H) , 1,72 (s, 4H), 3,98 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,04 (d, IH, J = 9,1 Hz), 7,31 à 7,39 (m, 2H) , 7,49 à 7,54 (m, 3H) , 7, 67 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 8,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) acide 2 ' -propyloxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,30 g (3,1 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 26 (a), on obtient 850 mg (61%) d'acide 2 ' -propyloxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 199-204°C. lU NMR (CDCI3) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,71 à 1,81 (m, 2H) , 1,72 (s, 4H) , 3,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,05 (d, IH, J = 9,2 Hz), 7,35 à 7,40 (m, 2H) , 7,49 à 7,56 (m, 3H) , 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 8,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 27
Acide 2 ' -hydroxy-5 ' - (5 , 5, 8 , 8-tétraméthyl -5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl - 4 -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,00 g (2,3 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 25 (a), on obtient 800 mg (86%) d'acide 2 ' -hydroxy-5 ' - (5 , 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 264- 267°C.
*H NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,71 (s, 4H) , 7,07 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,34 à 7,37 (m, 2H) , 7,41 (dd, IH, J = 8,4 / 2,3 Hz), 7,47 à 7,49 (m, 2H) , 7,72 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8, 11 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
EXEMPLE 28
Acide 4 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [ 1 , 1 ' ;2 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique.
(a) 5'-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - 2 ' -trifluorométhanesulfonyloxy-biphényl-4-carboxylate d' éthyle .
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 2,00 g (4,7 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 25 (a), 1,30 g (4,9 mmoles) de triflate de 4-nitrophénol, 1,30 g (9,3 mmoles) de carbonate de potassium et 30 ml de N,N- diméthylformamide. On agite à la température ambiante pendant seize heures, verse le milieu reactionnel dans un mélange eau / éther ethylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 2,60 g (100%) du produit attendu, sous la forme de cristaux jaunes de point de fusion 110-113°C. XH NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H), 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,73 (s, 4H), 4,42 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,34 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,39 à 7,50 (m, 3H) , 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 à 7,65 (m, 2H) , 8,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
(b) 4'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [ 1 , 1 ' ; 2 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate d ' éthyle .
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 2,60 g (4,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 28 (a) avec 626 mg (5,1 mmoles) d'acide phenylboronique, on obtient 1,10 g (47%) du produit attendu, sous la forme de cristaux jaunes de point de fusion 233-235°C.
XH NMR (CDC13) δ 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,32 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H), 1,68 (s, 4H), 4,29 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,25 à 7,32 (m, 5H), 7,44 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,54 à 7,70 (m, 3H), 7,89 à 7,91 (m, 3H), 8,06 (d, 2H, J = 8,2 Hz) .
( c ) acide 4 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl-5 , 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn- 2-yl)-[l,l' ;2' ,1' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,00 g (2,0 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 28 (b), on obtient 700 mg (77%) d'acide 4 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 2 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique, sous la forme de cristaux beiges de point de fusion 258-262°C. lE NMR (DMSO D6) δ 1,28 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) , 1,68 (s, 4H) , 7,11 à 7,15 (m, 2H) , 7,25 à 7,28 (m, 3H) , 7,32 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,43 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,51 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,62 à 7,64 (m, 2H) , 7,74 (dd, IH, J = 8,0 / 1,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 29 Acide 2 ' -méthoxyméthoxy-3 ' - (5 ,5 ,8 ,8-tétraméthyl-5 , 6, 7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique.
(a) 1, 3-dibromo-2-méthoxyméthoxy-benzène .
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 19,16 g (76,1 mmoles) de 2, 6-dibromophénol avec 7,35 g (91,3 mmoles) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient 22,50 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. *H NMR (CDCI3) δ 3,73 (s, 3H) , 5,18 (s, 2H) , 6,88 (t, IH, J = 8,1 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 8,0 Hz).
(b) 6- (3-bromo-2-méthoxyméthoxy-phényl) -1,1,4, 4-tétraméthyl- 1,2,3, 4-tétrahydro-naphthalène .
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 21,72 g (73,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 29(a) avec 18,74 g (80,7 mmoles) d'acide boronique obtenu à l'exemple l(a), on obtient 4,04 g (14%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 74 °C. lE NMR (CDCI3) δ 1,30 (s, 12H) , 1,71 (s, 4H) , 3,11 (s, 3H) , 4,73 (s, 2H), 7,04 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,23 (dd, IH, J = 8,1 / 1,8 Hz), 7,28 (dd, IH, J = 7,9 / 1,6 Hz), 7,34 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,45 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,53 (dd, IH, J = 7,9 / 1, 6 Hz) . (c) acide 2-méthoxyméthoxy-3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -phenylboronique .
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 4,04 g (10,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 29 (b), on obtient 3,82 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. lH NMR (CDC13) δ 1,30 (s, 6H), 1,32 (s, 6H) , 1,72 (s, 4H) , 3,26 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,13 (s, 2H) , 7,21 à 7,27 (m, 3H) , 7,31 à 7,40 (m, IH), 7,44 à 7,52 (m, IH), 7,80 (dd, IH, J = 7,3 / 1,8 Hz) .
(d) 2 ' -méthoxyméthoxy-3' -(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylate d ' éthyle .
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 3,82 g (10,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 29 (c) avec 2,20 g (8,0 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient 3,28 g (87%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 75°C.
*H NMR (CDCI3) δ 1,32 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 1,72 (s, 4H), 2,60 (s, 3H) , 4,33 (s, 2H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,29 à 7,53 (m, 6H) , 7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8, 11 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(e) acide 2 ' -méthoxyméthoxy-3' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,00 g (2,1 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 29 (d), on obtient 500 mg (53%) d'acide 2 ' -méthoxyméthoxy-3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d' un solide blanc cristallisé de point de fusion 176°C. XH NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H), 1,33 (s, 6H) , 1,72 (s, 4H) , 2,61 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,24 à 7,35 (m, 4H) , 7,41 (dd, IH, J = 7,3 / 2,3 Hz), 7,54 (s, IH) , 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) .
EXEMPLE 30
Acide 2 ' -hydroxy-3 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphény 1 -4- carboxylique.
(a) 2'-hydroxy-3'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d' éthyle.
De manière analogue à l'exemple 16 (a), à partir de 2,28 g (4,82 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 29 (d), on obtient 1,59 g (77%) du produit attendu sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 121 °C. lE NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H), 1,33 (s, 6H) , 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,73 (s, 4H) , 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,53 (s, IH) , 7,07 (t, IH, J= 7,6 Hz), 7,24 à 7,32 (m, 3H) , 7,42 à 7, 5 (m, 2H) , 7, 69 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) , 8, 12 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) acide 2 ' -hydroxy-3 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 700 mg (1,6 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 30 (a), on obtient 526 mg (81%) d'acide 2' -hydroxy-3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 232 °C. H NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H) , 5,58 (br s, IH), 7,08 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,24 à 7,35 (m, 3H) , 7,43 à 7,46 (m, 2H) , 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz) . EXEMPLE 31
Acide 2 ' -méthoxy-3 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl - 4 -carboxylique .
(a) 2 ' -méthoxy-3 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 890 mg (2,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 30(a) avec 190 μl (3,1 mmoles) d'iodure de méthyle, on obtient 800 mg (87%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. *H NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 12H) , 1,42 (t, 3H, J = 1 , 1 Hz), 1,72 (s, 4H), 3,20 (s, 3H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,23 à 7,35 (m, 4H), 7,39 (dd, IH, J = 7,3 / 2,1 Hz), 7,56 (d, IH, J = 1,4 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
(b) acide 2 ' -méthoxy-3 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 800 mg (1,8 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 31 (a), on obtient 502 mg (67%) d'acide 2 ' -méthoxy-3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 205 °C. λE NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 12H) , 1,73 (s, 4H) , 7,25 à 7,36 (m, 4H), 7,41 (dd, IH, J = 7,4 / 2,0 Hz), 7,57 (d, IH, J = 1,2 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz). EXEMPLE 32
Acide 3 ' -méthoxyméthoxyméthyl-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl - 5, 6, 7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl - 4 -carboxylique.
(a) 3-bromo-5- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 7,35 g (21,6 mmoles) de 3-bromo-5-iodo benzoate de méthyle avec 7,44 g (32,4 mmoles) de l'acide boronique obtenu à l'exemple l(a), on obtient 5,12 g (59%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 88 °C. lE NMR (CDC13) δ 1,32 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H), 1,72 (s, 4H) , 3,95 (s, 3H), 7,34 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,40 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,48 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,87 (t, IH, J = 1,8 Hz), 8, 11 (t, IH, J = 1, 6 Hz) , 8,16 (t, IH, J = 1,5 Hz) .
(b) acide 3-bromo-5- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -benzoïque .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 4,92 g
(12,3 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 32 (a), on obtient
3,26 g (70%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 165 °C. XH NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H) , 7,35
(dd, IH, J = 8,2 / 1,8 Hz), 7,39 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,50 (d,
IH, J = 1,7 Hz), 7,94 (t, IH, J = 1,7 Hz), 8,20 (t, IH,
J = 1,6 Hz), 8,24 (t, IH, J = l,5 Hz).
(c) alcool 3-bromo-5- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -benzylique.
Dans un ballon, on introduit 2,76 g (0,87 mmole) du composé obtenu à l'exemple 32 (b) et 60 ml de THF. On refroidit la so- lution obtenue à 0°C et ajoute goutte à goutte 13,75 ml (13,7 mmoles) d'une solution de borane (IM) dans le THF et agite seize heures à la température ambiante, puis à 50°C pendant deux heures. On ajoute lentement du méthanol, reprend par de l'eau et de l'ether ethylique, décante la phase organique, extrait à l'ether ethylique, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore. On recueille 2,92 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. *H NMR (CDC13) δ 1,30 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,71 (s, 4H) , 2,60 (br s, IH), 4,68 (s, 2H) , 7,28 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,36 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7, 45 à 7,47 (m, 3H) , 7, 60 (s, IH) .
(d) 3-méthoxyméthoxyméthyl-5- (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -bromobenzène .
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 2,92 g (7,8 mmoles) du bromoalcool obtenu à l'exemple 32(c) avec 650 μl (8,6 mmoles) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient 2,52 g (77%) du produit attendu, sous la forme d'une huile j aune . lE NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,72 (s, 4H) , 3,43 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,31 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,38 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,43 à 7,48 (m, 3H) , 7,62 (m, IH, J = 1,9 Hz) .
(e) acide 3-méthoxyméthoxyméthyl-5- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -phenylboronique .
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 2,52 g (6,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 32 (d), on obtient 2,60 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune qui sera utilisée telle quelle pour l'étape suivante. (f) 3' -méthoxyméthoxyméthyl-5'- (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylate d ' éthyle .
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 2,60 g (6,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 32 (e) avec
2,81 g (6,2 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient
1,48 g (45%) du produit attendu, sous la forme d'une huile j aune .
XE NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,l Hz), 1,73 (s, 4H) , 3,46 (s, 3H) , 4,41 (q, 2H,
J = 7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 7,40 (d, IH,
J = 0,8 Hz), 7,55 à 7,58 (m, 3H) , 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73
(s, IH), 8,14 (d, 2H, J= 8,4 Hz).
(g) acide 3 ' -méthoxyméthoxyméthyl-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 600 mg (1,2 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 32 (f), on obtient 560 mg (99%) d'acide 3 ' -méthoxyméthoxyméthyl-5 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 165°C.
*H NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,74 (s, 4H) , 3,47 (s, 3H), 4,75 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,56 à 7,60 (m, 3H), 7,74 à 7,78 (m, 3H) , 8,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
EXEMPLE 33
Acide 3 ' -hydroxyméthyl -5 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl - - carboxylique .
(a) 3 ' -hydroxyméthyl-5 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate d' éthyle .
De manière analogue à l'exemple 16 (a), à partir de 670 mg (1,4 mmole) du composé obtenu à l'exemple 32 (f) , on obtient 380 mg (62%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune.
*H NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 1,33 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,73 (s, 4H), 4,79 (s, 2H) , 7,40 à 7,43 (m, 3H) , 7,56 (s, IH), 7,61 (d, IH, .7= 7,4 Hz), 7,69 (s, IH) , 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 8,13 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
(b) acide 3 ' -hydroxyméthyl-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 380 mg (0,86 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 33 (a), on obtient 260 mg (73%) d'acide 3 '-hydroxyméthyl-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d' un solide blanc cristallisé de point de fusion 213°C. lE NMR (DMSO D6) δ 1,33 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H) , 4,79 (s, 2H), 7,40 à 7,43 (m, 3H) , 7,56 (s, IH) , 7,61 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,69 (s, IH) , 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz) . EXEMPLE 34
Acide 2 ' - (4 , 4-diméthyl -thiochroman- 7-yl) - [l , l ' ; 4 ' , 1 ' ' ] ter- phényl -4 ' ' -carboxylique .
(a) 3'-méthoxyméthoxy-biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 85,00 g (566,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 18 (b) avec 104,30 g (377,8 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient 162,4 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile marron.
*H NMR (CDC13) δ 1,42 (t, 3H, J = 7 ,2 Hz), 3,51 (s, 3H) , 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,24 (s, 2H) , 7,08 (dt, IH, J = 8,1 / 1,0 Hz), 7,25 à 7,42 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz) .
(b) 3'-hydroxy-biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 16 (a), à partir de 162,00 g (566,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34(a), on obtient
133,41 g (97%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 76°C. H NMR (CDCI3) δ 1,26 (s, 12H) , 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,39
(q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,88 à 6,91 (m, IH) , 7,09 à 7,13 (m, 2H) , 7,25 à 7,33 (m, IH) , 7,64 (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,08 (d, 2H,
J = 8,3 Hz), 8,77 (br s, IH) .
(c) acide 3' -hydroxy-biphényl-4-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 130,00 g (536,6 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 34 (b) , on obtient 40,00 g (35%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre beige claire de point de fusion 180°C. *H NMR (DMSO D6) δ 6,50 (dd, IH, J = 7,2 / 1,5 Hz), 6,71 à 6,74 (m, 2H), 7,22 à 7,31 (m, IH) , 7,30 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
(d) acide 4 ' -iodo-3 ' -hydroxy-biphényl-4-carboxylique .
Dans un tricol de deux litres, et sous courant d'azote, on introduit 40,00 g (186,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34 (c), 7,47 g (186,7 mmoles) de soude en pastilles, 27,98 g (186,7 mmoles) d'iodure de sodium et 800 ml de méthanol. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte, en une heure et cinquante minutes, 111,00 g (186,7 mmoles) d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à 12,5%. Le milieu reactionnel est agité pendant cinq heures à 0°C, puis on ajoute une solution de thiosulfate de sodium, acidifie à pH 5, extrait avec de l'ether ethylique, lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. On recueille 54,00 g (85%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre de couleur rouille, de point de fusion 174°C. XH NMR (DMSO D6) δ 6,83 à 6,89 (m, IH) , 7,11 à 7,24 (m, IH) , 7,38 à 7,41 (m, IH) , 7,60 à 7,76 (m, 2H) , 8,06 à 8,17 (m, 2H) .
(e) 4 ' -iodo-3' -hydroxy-biphényl-4-carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (b) , à partir de 54,00 g (158,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34 (d), on obtient 27,16 g (48%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre beige clair de point de fusion 192°C. :H NMR (DMSO D6) δ 3,44 (s, 3H) , 6,37 (dd, IH, J = 8,1 / 2,1 Hz), 6,70 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,26 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 9,45 (br s, IH) . (f) 2 ' -hydroxy- [1, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylate de méthyle .
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 27,16 g (76,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34 (e) avec
14,03 g (115,0 mmoles) d'acide phenylboronique, on obtient
2,90 g (12%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune.
XH NMR (DMSO.D6) δ 3,88 (s, 3H) , 7,25 à 7,45 (m, 6H) , 7,61 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d, 2H,
J = 8,3 Hz) , 9,85 (br s, IH) .
(g) 2 ' -trifluorométhanesulfonyloxy- [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylate de méthyle .
De manière analogue à l'exemple 13(a), à partir de 2,90 g
(9,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34 (d), on obtient
3,62 g (87%) du produit attendu, sous la forme d'un poudre beige de point de fusion 95°C. :H NMR (CDC13) δ 3,96 (s, 3H) , 7,41 à 7,72 (m, 10H) , 8,16 (d, 2H,
J = 8,5 Hz) .
(h) l-bromo-3- (3-méthyl-but-2-ènylsulfanyl) -benzène.
Dans un tricol, on introduit 25,00 g (132,0 mmoles) de 3- bromothiophénol, 200 ml de DMF et 18,23 g (138,0 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte 18,0 ml (157,0 mmoles) de l-bromo-3-méthyl-2-butène et agite à la température ambiante pendant cinq heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 33,00 g (97%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. lE NMR (CDCI3) δ 1,62 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 3,54 (d, 2H, J = 1,1 Hz), 5,28 (t, IH, J = 7,7 Hz), 7,09 à 7,15 (m, IH) , 7,22 à 7,31 (m, 2H) , 7,45 (s, IH) .
(i) 7-bromo-4, 4-diméthyl-thiochromane.
Dans un tricol, on introduit 25,00 g (97,0 mmoles) de 1- bromo-3- (3-méthyl-but-2-ènylsulfanyl) -benzène, 200 ml de toluène et 27,75 g (146,0 mmoles) d'acide para-toluène sulfonique. On chauffe à reflux pendant quatre heures et évapore le milieu reactionnel à sec. On reprend par une solution aqueuse d'hydro- génocarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec de l'heptane. On recueille 22,57 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. XH NMR (CDCI3) δ 1,23 (s, 6H) , 1,84 à 1,89 (m, 2H) , 2,92 à 2,97 (m, 2H), 7,03 (dd, IH, J = 8,5 / 2,0 Hz), 7,13 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,15 (d, IH, J = 2,0 Hz).
X acide 7-bromo-4, 4-diméthyl-thiochromane boronique.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 5,00 g (20,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34 (i), on obtient 2,63 g (61%) du produit attendu, sous la forme d'un solide beige clair de point de fusion 242 °C.
:H NMR (CDCI3) δ 1,37 (s, 6H) , 1,98 à 2,02 (m, 2H) , 3,05 à 3,10 (m, 2H), 7,48 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,82 (dd, IH, J = 7,9 / 1,2 Hz), 7,89 (d, IH, J = 1,0 Hz). (k) 2'- (4, 4-diméthyl-thiochroman-7-yl)-[l,l' ;4',1' ' ] terphényl- 4 ' '-carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 1,81 g (4,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34 (g) avec
1,04 g (5,0 mmoles) de l'acide boronique obtenu à l'exemple
34 (j), on obtient 570 mg (30%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 172 °C.
*H NMR (CDC13) δ 1,29 (s, 6H) , 1,96 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,95 (s, 3H) , 6,69 (dd, IH, J = 8,1 / 1,8 Hz), 7,04 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,14 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,19 à 7,26 (m, 5H), 7,50 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,65 à 7,67 (m, 2H) , 7,73 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) , 8, 12 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
(1) acide 2 ' - (4, 4-diméthyl-thiochroman-7-yl) - [1, 1 ' ; ' , l' ' ] ter- phényl-4 ' ' -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 570 mg (1,2 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 34 (k), on obtient 500 mg (90%) d'acide 2 ' - (4, 4-diméthyl-thiochroman-7-yl) - [1, 1 ' ; 4 ', 1 ''] terphényl- ' '-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 261°C.
XE NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 0,64 (s, 6H) , 1,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,63 (d, IH, J = 1,6 Hz), 6,71 (d, IH, J = 8,0 Hz), 6,77 (dd, IH, J = 8,1 / 1,7 Hz), 6,84 à 6,97 (m, 5H), 7,19 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,32 à 7,36 (m, 2H), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz) . EXEMPLE 35
Acide 2 ' - (4 , 4-diméthyl -thiochroman-6-yl) - [l , l ' ; 4 ' , 1 ' ' ] ter- phényl-4 ' ' -carboxylique.
( a ) l-bromo-4- (3-méthyl-but-2-ènylsulfanyl ) -benzène .
De manière analogue à l'exemple 34 (h) , par réaction de 30,00 g (159,0 mmoles) de 4-bromothiophénol avec 26,00 g (175,0 mmoles) de l-bromo-3-méthyl-2-butène, on obtient 37,40 g (93%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune.
:H NMR (CDC13) δ 1,59 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 3,51 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 5,27 (t, IH, J = 7,7 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,5 Hz ) .
(b) 6-bromo-4, 4-diméthyl-thiochromane.
De manière analogue à l'exemple 34 (i) , à partir de 34,00 g (132,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 35(a), on obtient 21,80 g (64%) du produit attendu, sous la forme d'un solide mar- ron de point de fusion 51°C.
:H NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H) , 1,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 6,94 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,13 (dd, IH, J = 8,4 / 2,2 Hz), 7,45 (d, IH, J= 2,1 Hz).
(c) acide 6-bromo-4, 4-diméthyl-thiochromane boronique.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 5,00 g (20,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 35 (b), on obtient 2,28 g (53%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 242 °C. lE NMR (CDCI3) δ 1,43 (s, 6H) , 1,98 à 2,04 (m, 2H), 3,06 à 3,11 (m, 2H), 7,21 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,81 (dd, IH, J = 7,8 / 1,1 Hz), 8,20 (d, IH, J = 1,1 Hz). (d) 2' -(4, 4-diméthyl-thiochroman-6-yl)-[l, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl- 4 ' ' -carboxylate de méthyle .
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 1,81 g (4,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 34 (g) avec
1,04 g (5,0 mmoles) de l'acide boronique obtenu à l'exemple
35 (c) , on obtient 680 mg (35%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore.
XH NMR (CDC13) δ 1,27 (s, 6H) , 1,83 à 1,88 (m, 2H) , 2,94 à 2,99 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) , 6,96 (d, IH, J = 1,4 Hz), 7,04 à 7,25 (m,
7H), 7,51 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,65 (dd, IH, J = 7,9 / 2,0 Hz),
7,69 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,13 (d, 2H,
J = 8, 5 Hz) .
(e) acide 2 ' - (4, -diméthyl-thiochroman-6-yl) - [1, l' ; 4 ' , l' ' ] ter- phényl-4 ' ' -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 680 mg (1,5 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 35 (d) , on obtient 280 mg (42%) d'acide 2 ' - (4, 4-diméthyl-thiochroman-6-yl) - [1, 1 '; 4 ', l' ' ]terphényl-4 '' -carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 279°C. H NMR (CDCI3) δ 1,29 (s, 6H) , 1,95 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,01 (t, 2H, J ≈ 5,9 Hz), 6,70 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz), 7,01 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,15 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,17 à 7,42 (m, 5H) , 7,50 (d, IH, J= 8,7 Hz), 7,65 à 7,69 (m, 2H) , 7,73 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) , 8, 13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) . EXEMPLE 36
Acide 2 ' - (3 , 5, 5 , 8 , 8-pentaméthyl -5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' -carboxylique .
(a) 6-bromo-l, 1, 4, 4, 7-pentaméthyl-l, 2, 3, 4-tétrahydro- naphthalène.
Dans un tricol, sous atmosphère d'argon, on introduit 18,31 g (100,0 mmoles) de dichloro-2, 5-diméthyl-2, 5-hexane, 17,10 g (100,0 mmoles) de 2-bromotoluène et 200 ml de 1,2- dichloroéthane. On ajoute rapidement et en une fois 1,33 g (10,0 mmoles) de chlorure d'aluminium et agite le milieu reactionnel pendant trente minutes à la température ambiante. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait par du dichloromethane, lave à l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille, après recristallisation du résidu dans du méthanol, 17,78 g (63%) du composé attendu, sous la forme de fins cristaux blancs de point de fusion 73°C. XH NMR (CDC13) δ 1,25 (s, 12H) , 1,65 (s, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 7,14 (s, IH), 7,42 (s, IH) .
(b) acide 5, 6, 7, 8-tétrahydro-3, 5, 5 , 8 , 8-pentaméthyl-2-naphtyl- boronique.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 14,00 g (49,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 36 (a), on obtient 7,36 g (60%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore . H NMR (CDCI3) δ 1,32 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,72 (s, 4H) , 2,81 (s, 3H), 7,21 (s, IH), 8,28 (s, IH) . (c) 4- [4-hydroxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 2,26 g (7,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple l(c) avec
2,08 g (8,4 mmoles) de l'acide boronique obtenu à l'exemple
36 (b), on obtient 1,00 g (32%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. λE NMR (CDC13) δ 1,27 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,41 (t, 3H, .7 = 7,1 Hz), 1,71 (s, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 4,39 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 5,05 (s, IH), 7,09 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,21 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,45 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,56 (dd, IH, J = 8,4 / 2,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) .
(d) 3 ' - (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl ) -4 ' -trifluorométhanesulfonyloxy-biphényl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 13 (a), à partir de 1,00 g (2,3 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 36 (c), on obtient 1,30 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile j aune . H NMR (CDCI3) δ 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,31 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,71 (s, 4H) , 2,15 (s, 3H), 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,16 (s, IH) , 7,21 (s, IH) , 7,43 à 7,47 (m, IH) , 7,64 à 7,68 (m, 2H) , 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(e) 2 ' - (3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl)-[l,l';4',l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 1,00 g (1,7 mmole) du composé obtenu à l'exemple 36 (d) avec 254 mg (2,1 mmoles) d'acide benzène boronique, on obtient 770 mg (88%) du produit attendu sous la forme d'une huile incolore qui sera utilisée directement pour l'étape suivante.
(f) acide 2 ' - (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 770 mg (1,5 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 36 (e), on obtient 150 mg (21%) d'acide 2 ' - (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 217°C. *H NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 1,20 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H), 1,63 (s, 4H), 2,11 (s, 3H) , 6,28 (br s, IH) , 6,83 à 7,16 (m, 5H), 7,23 (s, IH) , 7,37 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,47 (dd, IH, J = 8,4 / 2,4 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 37
Acide 2 ' - ( 3-méthoxyméthoxy- 5 , 5 , 8 , 8 -tetraméthyl - 5 , 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' - carboxylique .
(a) 3-bromo-5, 5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- ol.
De manière analogue à l'exemple 36 (a), par réaction de
67,14 g (388,0 mmoles) de 2-bromophénol avec 71,10 g (388,0 mmo- les) de 2, 5-dichloro-2 , 5-diméthylhexane, on obtient 86,13 g
(78%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 90-94°C.
:H NMR (CDCI3) δ 1,16 (s, 6H) , 1,17 (s, 6H) , 1,57 (s, 4H) , 5,21 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,26 (s, IH) . (b) 6-bromo-7-méthoxyméthoxy-l, 1, 4, 4-tetraméthyl-l, 2,3,4- tétrahydro-naphthalène .
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 8,00 g (28,2 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 37 (a) avec 2,36 ml (31,1 mmoles) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient 9,49 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile beige. *H NMR (CDC13) δ 1,24 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,65 (s, 4H) , 3,53 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,06 (s, IH) , 7,42 (s, IH) .
(c) acide 3-méthoxyméthoxy-5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtylboronique .
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 9,49 g
(29,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 37 (b) , on obtient
8,21 g (97%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune. *H NMR (CDCI3) δ 1,12 (s, 12H) , 1,51 (s, 4H) , 3,34 (s, 3H) , 5,10
(s, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,88 (s, IH) , 7,64 (s, IH) .
(d) 4- [4-hydroxy-3- (3-méthoxyméthoxy-5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 8,10 g (25,2 mmoles) du composé obtenu à l'exemple l(c) avec 6,15 g (21,0 mmoles) de l'acide boronique obtenu à l'exemple 37 (c), on obtient 5,26 g (51%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune clair.
*H NMR (CDCI3) δ 1,21 (s, 6H) , 1,25 (s, 6H) , 1,33 (t, 3H, J= 7,l Hz), 1,63 (s, 4H), 3,31 (s, 3H) , 4,31 (q, 2H, J= 7,l Hz), 5,06 (s, 2H) , 6,31 (s, IH) , 7,00 (d, H, J = 8,3 Hz), 7,09 (s, IH) , 7,20 (s, IH) , 7,45 à 7,48 (dd, IH, J = 8 , 3 / 2 , 3 Hz ) , 7 , 51 ( d, IH, J = 2 , 3 Hz ) , 7 , 57 ( d , 2H , J = 8 , 4 Hz ) , 8 , 01 ( d, 2H , J = 8 , 4 Hz ) .
(e) 3 ' - (3-méthoxyméthoxy-5,5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -4 * -trifluorométhanesulfonyloxy-biphényl-4- carboxylate d' éthyle .
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 4,76 g (9,7 mmoles) de l'ester ethylique obtenu à l'exemple 37 (d), 2,64 g (9,7 mmoles) de triflate de 4-nitrophénol, 2,64 g (1,9 mmoles) de carbonate de potassium et 100 ml de 1,2- diméthoxyéthane . On agite à température ambiante pendant trois heures, verse le milieu reactionnel dans un mélange d'eau et d'ether ethylique, décante la phase organique, extrait par de l'ether ethylique, lave à l'eau jusqu'à disparition du 4- nitrophénol de la phase aqueuse, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 6,05 g (100%) du produit attendu sous la forme d'une huile beige.
:H NMR (CDC13) δ 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,27 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H), 1,72 (s, 4H), 3,37 (s, 3H) , 3,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,10 (s, 2H), 7,17 (s, IH), 7,19 (s, IH), 7,42 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7, 62 à 7,71 (m, 4H) , 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
( ) 2 '- (3-méthoxyméthoxy-5, 5,8, 8-tetraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ;4',1' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate d'éthyle .
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 6,59 g (10,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 37 (e) avec 1,55 g (12,7 mmoles) d'acide benzène boronique, on obtient 5,30 g (91%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore.
XH NMR (CDCI3) δ 1,26 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,60 à 1,64 (m, 4H) , 3,22 (s, 3H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,75 (br s, 2H) , 6,93 (s, IH) , 7,02 (s, IH) , 7,16 à 7,19 (m, 2H) , 7,44 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, IH, J = 8,0 Hz) , 7 ,62 à 7 ,77 (m, 6H), 8,13 (d, 2H, J = 7,6 Hz) .
(g) acide 2' - ( 3-méthoxyméthoxy-5 , 5, 8, 8-tetraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 1,00 g (1,8 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 37 (f) , on obtient 540 mg (57%) d'acide 2 ' - (3-méthoxyméthoxy-5, 5, 8, 8-tetraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 219-222°C. *H NMR (CDC13) δ 1,03 (br s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,58 à 1,66 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H) , 6,93 (s, IH) , 7,01 (s, IH) , 7,16 à 7,21 (m, 5H), 7,55 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,68 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,72 (s, IH) , 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) .
EXEMPLE 38
Acide 2' - (3-hydroxy-5 , 5 , 8 , 8- tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1,1 ' ;4' ,1' ' ]terphényl-4 ' '-carboxylique.
(a) 2'-(3-hydroxy-5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate d'éthyle .
De manière analogue à l'exemple 16 (a), à partir de 4,30 g (7,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 37(f), on obtient 1,65 g (42%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 145 °C.
:H NMR (CDCI3) δ 0,98 (s, 6H) , 1,24 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,76 (s, IH), 6,80 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,13 à 7,23 (m, 5H) , 7,62 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,72 à 7,73 (m, IH) , 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) acide 2 ' - (3-hydroxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 600 mg (1,1 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 38 (a), on obtient 400 mg (70%) d'acide 2 ' - (3-hydroxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 273°C. XH NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 0,91 (s, 6H) , 1,23 (s, 6H), 1,53 à 1,61 (m, 4H) , 6,70 (s, IH) , 6,79 (s, IH) , 7,13 à 7,18 (m, 5H), 7,54 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,66 (dd, IH, J = 8,0 /
1.9 Hz), 7,74 (d, 2H, J ≈ 8,3 Hz), 7,82 (d, IH, J = 1,8 Hz),
8.10 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,18 (br s, IH) .
EXEMPLE 39
Acide 2' - ( 3-méthoxy-5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 ,8-tétra- hydro-naphthalèn-2 -yl ) - [1, 1 ' ;4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique
(a) 2 ' - (3-méthoxy-5, 5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 530 mg (1,1 mmole) du composé obtenu à l'exemple 38 (a) avec 71 μl (1,1 mmole) d'iodure de méthyle, on obtient 544 mg (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile incolore. H NMR (CDCI3) δ 1,04 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,42 (t, 3H, J = 7,l Hz), 1,59 à 1,67 (m, 4H) , 3,48 (s, 3H) , 4,40 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 6,68 (s, IH), 6,94 (s, IH) , 7,10 à 7,19 (m, 5H) , 7,54 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,67 (dd, IH, J = 8,0 / 2,0 Hz), 7,73 à 7,74 (m, IH) , 7,75 (d, 2H, <J = 8,4 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) acide 2 ' - (3-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 544 mg (1,0 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 39 (a), on obtient 490 mg (95%) d'acide 2 ' - (3-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' ,1' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 248°C. lE NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 1,04 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H), 1,59 à 1,67 (m, 4H) , 3,48 (s, 3H) , 6,67 (s, IH) , 6,93 (s, IH), 7,10 à 7,18 (m, 5H) , 7,54 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,67 (dd, IH, J = 8,0 / 2,0 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,74 (s, IH) , 8, 13 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 40
Acide 2 ' - ( 3-propyloxy- 5 , 5 , 8 , 8- tétraméthyl-5 , 6, 7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ;4' ,1' ' ] terphényl-4 ' '- carboxy ligue
(a) 2' - (3-propyloxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, 1 * ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 450 mg (8,3 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 38 (a) avec 89 μl (9,2 mmoles) d'iodure de propyle, on obtient 450 mg (92%) du produit attendu, sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 163°C, qui sera utilisé directement pour l'étape suivante . (b) acide 2' - (3-propyloxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 450 mg (0,8 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 40 (a), on obtient 400 mg (94%) d'acide 2 ' - (3-propyloxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 * ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 234°C. H NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,95 (br s, 6H), 1,27 (s, 6H) , 1,54 à 1,70 (m, 6H) , 3,72 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,73 (s, IH) , 6,82 (s, IH) , 7,11 à 7,17 (m, 5H) , 7,53 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,66 (dd, IH, J ≈ 8,0 / 1,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,79 (d, IH, J = 1,8 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 41
Acide 3 ' ' -méthyl -2 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6 , 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxyligue
(a) 2-bromo-4-nitro-phénol .
Dans un tricol, sous atmosphère d'argon, on introduit 139,40 g (64,7 mmoles) de 4-nitrophénol, et 130 ml de dichloromethane. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 3,31 ml (67,7 mmoles) de brome. Le milieu reactionnel est agité pendant une heure à 0°C, puis on ajoute 360 mg (6,5 mmoles) de fer en poudre et agite pendant seize heures à la température ambiante. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, ajoute une solution saturée de thiosulfate de sodium, extrait par du dichloromethane, lave à l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On recueille 13,50 g (96%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 105-107°C. lE NMR (CDC13) δ 6,34 (br s, IH) , 7,13 (d, IH, J = 9,0 Hz), 8,16 (dd, IH, J = 9,1 / 2,7 Hz), 8,44 (d, IH, J = 2,7 Hz).
(b) 4-nitro-2- (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -phénol.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 160,00 g (672,0 mmoles) d'acide boronique obtenu à l'exemple l(a) avec 100,00 g (459,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple
41 (a), on obtient 81,70 g (55%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. λE NMR (CDC13) δ 1,25 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,67 (s, 4H) , 5,89 (br s, IH) , 7,00 (d, IH, J = 9,7 Hz), 7,13 (dd, IH, J = 8,1 /
1,9 Hz), 7,28 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,41 (d, IH, J = 8,1 Hz),
8,07 à 8,11 (m, 2H) .
(c) trifluoro-méthanesulfonate de 4-nitro-2- (5,5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -phényle.
De manière analogue à l'exemple 13 (a), à partir de 78,50 g (241,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 41(b), on obtient 81,40 g (73%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre grise de point de fusion 87-89°C.
XE NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H) , 7,21 (dd, IH, J = 8,2 / 2,0 Hz), 7,39 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,44 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,56 (d, IH, J = 9,0 Hz), 8,27 (dd, IH, J= 9,0 / 2,9 Hz), 8,37 (d, IH, J = 2,8 Hz) . (d) 1, 1, 4, 4-tétraméthyl-6- (4-nitro-biphényl-2-yl) -1, 2, 3, 4- tétrahydro-naphthalène .
De manière analogue à l'exemple 13 (b), par réaction de 81,00 g (177,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 41 (c) avec
32,20 g (265,0 mmoles) d'acide phenylboronique, on obtient
62,20 g (91%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 181-183°C.
:H NMR (CDC13) δ 0,90 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 6,84 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,09 à 7,15 (m, 3H) , 7,25 à 7,30 (m,
4H), 7,56 (d, IH, J = 8,4 Hz), 8,21 (dd, IH, J = 8,5 / 2,4 Hz),
8,32 (d, IH, J = 2,4 Hz) .
(e) 2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl-4-ylamine.
Dans un hydrogénateur de deux litres, on introduit 62,00 g (160,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 41 (d) et un litre de méthanol. On purge à l'azote, ajoute 1,85 g de palladium sur charbon à 5%, purge à l'hydrogène et agite le milieu reactionnel pendant six heures à 60°C sous une pression de sept bars d'hydrogène. Après refroidissement du milieu reactionnel et filtra- tion sur Célite®, les solvants sont évaporés et le produit purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 80% d'heptane et de 20% d'acétate d'éthyle. Après evaporation des solvants, on recueille 43,00 g (75%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange. H NMR (CDC13) δ 1,25 (s, 12H) , 1,53 à 1,63 (m, 4H) , 3,74 (br s, 2H), 6,72 (dd, IH, J = 8,1 / 2,5 Hz), 6,79 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,86 (d, IH, J= l,9 Hz), 7,04 à 7,24 (m, 8H) . (f) 6- (4-iodo-biphényl-2-yl) -1, 1, 4, 4-tétraméthyl-l, 2, 3, 4- tétrahydro-naphthalène .
Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'argon, on in- troduit 40,00 g (113,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 41 (e) et 113 ml (113 mmoles) d'une solution de diiodométhane IM. On coule goutte à goutte 45,5 ml de nitrite d'isoamyle et chauffe le milieu reactionnel pendant vingt minutes à 60 °C. Après evaporation à sec, le produit est purifié par chromatogra- phie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 90% d'heptane et de 10% d'acétate d'éthyle. Après evaporation des solvants, on recueille 21,00 g (40%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre blanc cassé de point de fusion 120-122°C. *H NMR (CDC13) δ 0,89 (s, 6H) , 1,25 (s, 6H) , 1,54 à 1,62 (m, 4H) , 6,80 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,03 à 7,24 (m, 8H) , 7,70 (dd, IH, J = 8,1 / 1, 9 Hz), 7,80 (d, IH, J = 1,8 Hz).
(g) acide 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-
2-yl) -4-phényl-benzène boronique.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 18,00 g
(38,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 41 (f), on obtient
11,90 g (81%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc-rosé de point de fusion 257-259°C. *H NMR (CDCI3) δ 0,93 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) , 1,58 à 1,63 (m, 4H) ,
6,92 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,20 à 7,31 (m, 7H) , 7,56 (d, IH,
J = 7,6 Hz) , 8,28 (dd, IH, J = 8,7 / 1,1 Hz) , 8,34 (s, IH) .
(h) 3 ' ' -méthyl-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5 ,6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4', l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 700 mg (1,8 mmole) du composé obtenu à l'exemple 41 (g) avec 380 mg (1,7 mmole) de 2-méthyl-4-bromobenzoate de méthyle, on obtient 740 mg (91%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 130-132°C.
*H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,54 à 1,64 (m, 4H) , 2,68 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 6,89 (d, IH, J = l,7 Hz), 7,15 à 7,29 (m, 7H), 7,50 à 7,56 (m, 3H) , 7,65 (dd, IH, J = l , 9 / 1,8 Hz) , 7,72 (d, IH, J = 1,7 Hz) , 8,02 (d, IH, J = 8,7 Hz) .
(i) acide 3' '-méthyl-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 700 mg (1,4 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 41 (h) , on obtient 537 mg (79%) d'acide 3 ' ' -méthyl-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 237-239°C.
*H NMR (CDCI3) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,57 à 1,65 (m, 4H) , 2,75 (s, 3H) , 6,90 (d, IH, .7 = 1,8 Hz), 7,15 à 7,30 (m, 7H) , 7,53 (d, IH, .7 = 7,9 Hz), 7,59 à 7,61 (m, 2H) , 7,66 (dd, IH, J = 8,0 / 1,9 Hz), 7,74 (d, IH, J = 1,8 Hz), 8,19 (d, IH, J = 8,7 Hz) .
EXEMPLE 42 Acide 2 ' ' -hydroxy-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6 , 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - ca rboxyl igue.
(a) acide 3-hydroxy-4-iodo-benzoïque.
Dans un tricol de un litre, et sous courant d'azote, on introduit 25,00 g (180,0 mmoles) d'acide 3-hydroxybenzoïque, 7,20 g (180,0 mmoles) de soude en pastilles, 27,13 g (180,0 mmoles) d'iodure de sodium et 500 ml de méthanol. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte, en une heure et cinquante minutes, 374,30 g (180,0 mmoles) d'une solution aqueuse d'hypochlo- rite de sodium. Le milieu reactionnel est agité pendant deux heures à 0°C, puis on ajoute une solution de thiosulfate de so- dium, acidifie à pH 5, extrait avec de l'ether ethylique, lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants . On recueille 43,80 g (92%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 198 °C. λE NMR (DMSO D6) δ 7,13 (dd, IH, J = 8,1 / 1,9 Hz), 7,43 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,80 (d, IH, J = 8,1 Hz), 10,69 (br s, IH) , 12,98 (br s, IH) .
(b) 3-hydroxy-4-iodo-benzoate de méthyle,
De manière analogue à l'exemple l(b), à partir de 43,80 g
(166,0 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 42 (a), on obtient
43,54 g (94%) de 3-hydroxy-4-iodo-benzoate de méthyle, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 153°C. XH NMR (CDC13) δ 3,89 (s, 3H) , 7,25 (dd, IH, J = 8,2 / 1,9 Hz),
7,58 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,77 (d, IH, J = 8,2 Hz), 8,79 (br s, IH) .
(c) 2' '-hydroxy-2'-(5,5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1, l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 * '-carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de
2,80 g (7,3 mmoles) de l'acide boronique obtenu à l'exemple 41 (g) avec 1,84 g (6,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple
42 (b) , on obtient 2,00 g (62%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 183-185°C. lE NMR (CDCI3) δ 0,89 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 3,94 (s, 3H) , 5,51 (s, IH) , 6,89 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,18 à 7,26 (m, 7H) , 7,42 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,53 à 7,55 (m, 2H) , 7,59 à 7,60 (m, IH), 7,68 à 7,71 (m, 2H) .
(d) acide 2 ' ' -hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)- [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 500 mg (1,0 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 42 (c), on obtient 480 mg (99%) d'acide 2 ' ' -hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 282-284°C. H NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 0,90 (s, 6H) , 1,25 (s, 6H), 1,55 à 1,63 (m, 4H) , 6,88 (d, IH, J = 1,5 Hz), 7,12 à 7,25 (m, 7H), 7,43 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,47 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,61 (s, IH), 7,65 à 7,67 (m, IH) , 7,71 (d, 2H, .7= 7,6 Hz).
EXEMPLE 43 Acide 2' ' -méthoxyméthoxy-2 ' - (5 ,5 ,8 ,8 -tétraméthyl-5 ,6,7 ,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ;4' ,1' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique .
(a) 2 ' ' -méthoxyméthoxy-2 '-(5,5,8,8-tétraméthyl-5 ,6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1" ] terphényl-4 ' '- carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 580 mg (1,2 mmole) du composé obtenu à l'exemple 42 (c) avec 103 μl (1,3 mmole) d'ether méthylique de chloromethyle, on obtient 630 mg (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile orange. H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,63 (m, 4H) , 3,48 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) , 6,91 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,10 (dd, IH, J = 1 , 9 / 1,9 Hz), 7,19 à 7,25 (m,
6H), 7,46 à 7,51 (m, 2H) , 7,61 (dd, IH, J = 7,8 / 1,7 Hz), 7,65
(d, IH, J = 1,7 Hz), 7,79 (dd, IH, J = 7,9 / 1,8 Hz), 7,89 (d, IH, J = 1,5 Hz) .
(b) acide 2 ' ' -méthoxyméthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 620 mg (1,2 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 43 (a), on obtient 556 mg (92%) d'acide 2 ' ' -méthoxyméthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)- [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 204-206°C.
*H NMR (CDC13) δ 0,92 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 3,49 (s, 3H) , 5,28 (s, 2H) , 6,92 (d, IH, J = l, l Hz), 7,12 (dd, IH, J = 7,9 / 1,8 Hz), 7,18 à 7,26 (m, 6H) , 7,49 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,54 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,62 (dd, IH, J = 8,0 / 1,8 Hz), 7,67 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,88 (dd, IH, J = 7,9 / 1,8 Hz) , 7, 99 (d, IH, J = 1,4 Hz) .
EXEMPLE 44
Acide 2 ' ' -méthoxy-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl -5 , 6 , 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - ca rboxyl ique
(a) 2' '-méthoxy-2'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1, l' ,-4' , l' ' ]terphényl-4' '-carboxylate de mé- thyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 500 mg (1,0 mmole) du composé obtenu à l'exemple 42 (c) avec 70 μl (1,1 mmole) d'iodure de méthyle, on obtient 510 mg (99%) du produit attendu, sous la forme d'une poudre beige clair de point de fusion 144-146°C. lE NMR (CDCI3) δ 0,90 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,63 (m, 4H) , 3,93 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 6,90 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,14 à 7,26 (m, 7H) , 7,46 (s, IH) , 7,49 (s, IH) , 7,61 (dd, IH, J = 7,9 / 1,8 Hz), 7,66 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, IH, J = 1,3 Hz) , 7,73 (d, IH, J = 7,8 Hz) .
(b) acide 2 ' '-méthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)- [1, 1 ' ; ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 500 mg (1,0 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 44 (a) , on obtient 420 mg (86%) d'acide 2 ' '-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl-4 ' *- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 272-274°C. X NMR (CDCI3 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 0,91 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H), 1,55 à 1,63 (m, 4H) , 3,92 (s, 3H) , 6,90 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,13 à 7,25 (m, 7H) , 7,45 (d, IH, J = 1,4 Hz), 7,49 (d, IH, J = 1,3 Hz), 7,62 (dd, IH, J = 7,9 / 1,8 Hz), 7,65 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,71 (s, IH) , 7,75 (d, IH, J = 8,1 Hz) .
EXEMPLE 45
Acide 2 ' ' -propyloxy-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8~tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' - carboxylique
(a) 2' '-propyloxy-2'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ', l' '] terphényl-4 ' '-carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 7 (a), par réaction de 500 mg (1,0 mmole) du composé obtenu à l'exemple 42 (c) avec 110 μl (1,1 mmole) d'iodure de propyle, on obtient 530 mg (98%) du produit attendu, sous la forme d'une huile marron. :H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,03 (t, 3H, .7 = 7,5 Hz), 1,25 (s, 6H), 1,55 à 1,63 (m, 4H) , 1,86 (sext, 2H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,90 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,12 (dd, IH, J = 8,0 / 1,8 Hz), 7,17 à 7,26 (m, 6H) , 7,47 (d, IH, J= 7,9 Hz), 7,50 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,64 à 7,69 (m, 4H) .
(b) acide 2 ' ' -propyloxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)- [1,1'; 4' , 1" ] terphényl-4 ' '- carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 520 mg (1,0 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 45 (a) , on obtient 385 mg (77%) d'acide 2 ' '-propyloxy-2'- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4* ,1' ' ] terphényl- ' '- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 216-218°C. XU NMR (CDC13) δ 0,92 (s, 6H) , 1,04 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,26 (s, 6H), 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 1,87 (sext, 2H, J = 6,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,92 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,14 à 7,25 (m, 7H) , 7,48 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,55 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,66 à 7,74 (m, 3H), 7,82 (d, IH, J= 8,0 Hz). EXEMPLE 46
Acide 3 ' ' -hydroxy-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' - carboxylique
(a) 3' '-hydroxy-2'-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1, l' ; 4 ', l' ' ]terphényl-4 ' '-carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 700 mg (1,8 mmole) de l'acide boronique obtenu à l'exemple 41 (g) avec 420 mg (1,5 mmole) de 4-iodosalicylate de méthyle, on obtient 550 mg (75%) du produit attendu, sous la forme de cristaux jaunes de point de fusion 134-136°C. *H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,55 à 1,65 (m, 4H) , 3,98 (s, 3H), 6,88 (d, IH, .7 = 1,9 Hz), 7,14 à 7,31 (m, 9H) , 7,51 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,65 (dd, IH, J = 7,9 / 2,0 Hz), 7,72 (d, IH, J = 1,9 Hz) , 7, 91 (d, IH, J = 8,0 Hz), 10,82 (s, IH) .
(b) acide 3 ' ' -hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' , l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 550 mg (1,1 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 46 (a), on obtient 277 mg (52%) d'acide 3 ' ' -hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl- ' •- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 266-268°C. :H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H), 6,89 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,14 à 7,25 (m, 9H) , 7,28 (d, IH, J = 2,9 Hz), 7,50 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,65 (dd, IH, J = 8,0 / 1,8 Hz), 7,72 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,95 (d, IH, J = 8,2 Hz) . EXEMPLE 47
Acide 6- [2- (5 , 5, 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -ni cotinique.
(a) 6- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl) -biphényl-4-yl] -nicotinate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de
700 mg (1,8 mmole) de l'acide boronique obtenu à l'exemple 41 (g) avec 460 mg (1,7 mmole) de 6-iodonicotinate d'éthyle, on obtient
650 mg (80%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 105-107°C.
XH NMR (CDC13) δ 0,92 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) , 1,45 (t, 3H,
J = 7,1 Hz), 1,57 à 1,65 (m, 4H), 4,44 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,89 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,18 à 7,30 (m, 6H) , 7,57 (d, IH,
J = 7,9 Hz), 7,89 (d, IH, J = 8,3 Hz), 8,10 à 8,15 (m, 2H) , 8,36 (dd, IH, J ≈ 8,3 / 2,2 Hz), 9,31 (d, IH, J = 2,1 Hz).
(b) acide 6- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -nicotinique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 650 mg (1,3 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 47 (a), on obtient 490 mg (80%) d'acide 6- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -nicotinique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé en fine aiguilles, de point de fusion 319-321°C. H NMR (CDCI3) δ 1,04 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,57 à 1,63 (m, 4H) , 7,21 à 7,41 (m, 7H) , 7,58 (s, IH) , 7,65 (d, IH, J= 8,l Hz), 8,15 (d, IH, J ≈ 8,3 Hz), 8,41 (dd, IH, J = 8,1 / 1,9 Hz), 8,59 (d, IH, J = l,8 Hz), 8,69 (d, IH, J = 2,2 Hz), 9,82 (d, IH, J = 1,9 Hz) . EXEMPLE 48
Acide 5- [2- (5, 5 , 8 , 8-tétraméthyl-5, 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -pyridine-2-carboxylique.
(a) 5- [2- (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl) -biphényl-4-yl] -pyridine-2-carboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 700 mg (1,8 mmole) de l'acide boronique obtenu à l'exemple 41 (g) avec 430 mg (1,7 mmole) de 5-iodopyridine-2-carboxylate de méthyle, on obtient 600 mg (77%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 160-162 °C. lE NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,55 à 1,65 (m, 4H) , 4,05 (s, 3H), 6,90 (d, IH, J = l,8 Hz), 7,16 à 7,30 (m, 7H) , 7,57 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,67 (dd, IH, J ≈ 8,0 / 1,9 Hz), 7,72 (d, IH, J = 1,9 Hz), 8,10 (dd, IH, J = 8,2 / 2,2 Hz), 8,24 (d, IH, J = 8,2 Hz) , 9,06 (d, IH, J = 2,1 Hz) .
(b) acide 5- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -pyridine-2-carboxylique.
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 600 mg (1,3 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 48 (a) , on obtient 490 mg (84%) d'acide 5- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -pyridine-2- carboxylique, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 222-224°C.
:H NMR (CDCI3) δ 0,92 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,57 à 1,65 (m, 4H) , 6,89 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,13 à 7,30 (m, 7H) , 7,58 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,68 (dd, IH, J = 8,0 / 1,5 Hz), 7,73 (s, IH) , EXEMPLE 49
Acide 2 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8 -tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' -hydroxamique .
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit successivement 2,00 g (4,3 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 14, 30 ml d'éthanol et 290 mg (5,2 mmoles) de potasse en poudre. Le milieu reactionnel est agité pendant trente minutes à la température ambiante, puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 80 ml de dichloromethane et ajoute 673 mg (4,8 mmoles) de O- (triméthylsilyl) hydroxylamine ainsi que 645 mg (4,8 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) . Après refroidissement du milieu reactionnel à 0°C, on ajoute 915 mg (4,8 mmoles) de chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide (EDCI), agite la solution obtenue pendant une heure à 0°C, puis pendant seize heures à la température ambiante. Le milieu reactionnel est versé sur un mélange eau / dichloromethane, extrait par du dichloromethane, la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 20% d'acétate d'éthyle et de 80% d'heptane. Après evaporation des solvants, on recueille 530 mg (22%) du produit attendu, sous la forme d'un solide beige de point de fusion 105-108°C. XE NMR (CDC13) δ 0,90 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,55 à 1,63 (m, 6H), 4,70 à 5,20 (m, 2H), 6,88 (s, IH) , 7,12 à 7,27 (m, 7H) , 7,49 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,60 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,70 (d, IH, J = 1,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz) . EXEMPLE 50
2 ' - (5, 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl) - [l , l ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' -ol .
De manière analogue à l'exemple l(d), par réaction de 700 mg (1,8 mmole) de l'acide boronique obtenu à l'exemple 41 (g) avec 287 mg (1,7 mmole) de 4-bromophénol, on obtient 560 mg (89%) de 2 '-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn- 2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -ol, sous la forme d'une huile incolore.
*H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 4,88 (s, IH) , 6,90 à 6,94 (m, 3H) , 7,14 à 7,22 (m, 7H) , 7,47 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,57 à 7,59 (m, IH) , 7, 65 (d, IH, J = 1,9 Hz) .
EXEMPLE 51
[2 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7 , 8 -tétrahydro-naphthalèn-2- yl) - [l , l ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl -4 ' ' -y 1] -méthanol .
Dans un tricol de deux litres et sous courant d'azote, on introduit 1,80 g (3,7 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 13 (b) et 30 ml de toluène. La solution obtenue est refroidie à - 78°C, et on coule goutte à goutte 14,7 ml (14,7 mmoles) d'une solution (IM dans le toluène) d' hydrure de diisobutylaluminium. Le milieu reactionnel est agité pendant une heure à -78CC, hydrolyse à l'aide d'acide chlorhydrique IN, et filtré. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et les solvants évaporés. Après evaporation des solvants, on recueille 1,31 g (79%) de [2'- (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -
[1, 1 ' ; 4 ', 1 '' ]terphényl-4 ' '-yl] -méthanol, sous la forme d'un solide orangé de point de fusion 134-136°C. lE NMR (CDCI3) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,57 à 1,64 (m, 4H) , 1,72 (br s, IH), 4,75 (d, 2H, J = 3,4 Hz), 6,90 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,14 à 7,28 (m, 7H) , 7,44 à 7,51 (m, 3H) , 7,63 (dd, IH, J = 8,0 / 1, 9 Hz) , 7, 67 à 7,71 (m, 3H) .
EXEMPLE 52 2 ' - (5 , 5, 8 , 8-tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl) - [l , l ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carbaldéhyde.
Dans un ballon de 500 ml, on mélange 640 mg (1,4 mmole) de l'alcool obtenu à l'exemple 51, 2,50 g (28,7 mmoles) d'oxyde de manganèse et 50 ml de dichloromethane. Le milieu reactionnel est agité pendant vingt heures à la température ambiante, puis on filtre l'oxyde de manganèse et évapore le dichloromethane. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 80% d'heptane et de 20% d'acétate d'éthyle. Après evaporation des solvants, on recueille 90 mg (14%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 120-122 °C.
*H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H), 1,27 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 6,90 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,14 à 7,29 (m, 7H) , 7,54 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,66 (dd, IH, J = 7,9 / 2,0 Hz), 7,74 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 10,07 (s, IH) .
EXEMPLE 53 Acide 4 ' -méthoxycarbonylméthoxy-3 ' - (5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl- 5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl - 4 -carboxylique.
(a) 4- [4-hydroxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl) phényl] benzoate de benzyle.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 6,00 g (15,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple l(e) et 140 ml de DMF. On refroidit à 0°C, ajoute par petites quantités 502 mg (15,7 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 1,87 ml (15,7 mmoles) de bromure de benzyle et agite pendant une heure à 0°C, puis seize heures à la température ambiante. On verse le milieu reactionnel dans un mélange HC1 2N / acétate d'éthyle, extrait par de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 20% d'acétate d'éthyle et de 80% d'heptane. Après evaporation des solvants, on recueille 5,21 g (71%) du produit attendu, sous la forme d'un solide jaune cristallisé de point de fusion 90-91°C. H NMR (CDC13) δ 1,34 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,76 (s, 4H) , 5,40 (s, 2H), 5,47 (s, IH), 7,11 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,27 à 7,30 (m, IH), 7,38 à 7,56 (m, 9H) , 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
(b) 4 ' -méthoxycarbonylméthoxy-3' -(5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate de benzyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 1,20 g (2,44 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 53 (a) avec 280 μl (2,9 mmoles) de bromoacétate de méthyle, on obtient 950 mg (70%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 104-106°C. lE NMR (CDCI3) δ 1,27 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 1,72 (s, 4H) , 3,80 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 5,38 (s, 2H) , 6,95 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,37 à 7,54 (m, 8H) , 7,60 à 7,62 (m, 2H) , 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 8, 12 (d, 2H, J= 8,5 Hz).
(c) acide 4 ' -méthoxycarbonylméthoxy-3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique.
Dans un tricol et sous courant d'argon, on introduit 300 mg (0,53 mmole) du composé obtenu à l'exemple 53(b), 20 ml de mé- thanol et 10 ml de THF. On dégaze le milieu à l'argon et introduit 60,0 mg de palladium sur charbon à 15%, purge à l'hydrogène et agite le milieu reactionnel sous atmosphère d'hydrogène (légère surpression), pendant 22 heures. On filtre le catalyseur sur Celite®, évapore les solvants, cristallise le produit obtenu dans un mélange composé de 10% d'ether ethylique et de 90% d'heptane, et recueille 142 mg (57%) du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 234- 238°C. *H NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 12H) , 1,72 (s, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 4,68 (s, 2H), 6,95 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,33 à 7,40 (m, 2H), 7,53 (dd, IH, <J = 8,5 / 2,3 Hz), 7,60 à 7,66 (m, 4H) , 8,11 (br d, 2H, J = 7, 8 Hz) .
EXEMPLE 54
Acide 4 ' -carboxyméthoxy-3 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl - 4 -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 650 mg (1,2 mmole) du diester obtenu à l'exemple 53 (b), on obtient 470 mg (88%) d'acide 4 ' -carboxyméthoxy-3' - (5, 5, 8, 8-tetraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, sous la forme d' un solide blanc cristallisé de point de fusion 279-281°C. XH NMR (CDCI3 + 2 gouttes de DMSO D6) δ 1,33 (s, 12H), 1,72 (s, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, IH, ,7= 8,6 Hz), 7,38 (d, IH, J = 7,3 Hz), 7,41 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,53 (dd, IH, J = 8,5 / 2,4 Hz), 7,60 à 7,62 (m, 2H) , 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 2H, J ≈ 8,4 Hz) . EXEMPLE 55
Acide 4 ' - (5-éthoxycarbonyl -pentyloxy) -3 '- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl -4- carboxylique .
(a) 4 ' - (5-éthoxycarbonyl-pentyloxy) -3 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylate de benzyle.
De manière analogue à l'exemple 2 (a), par réaction de 1,20 g (2,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 53 (a) avec 520 μl (2,9 mmoles) de 6-bromohexanoate d'éthyle, on obtient 1,52 g (100%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune. *H NMR (CDC13) δ 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,32 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H), 1,42 à 1,49 (m, 2H) , 1,64 (quint, 2H, J = 8,0 Hz), 1,72 (s, 4H), 1,78 (quint, 2H, J = 7,1 Hz), 2,27 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,38 (s, 2H), 7,03 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,32 à 7,57 (m, 8H) , 7,57 (d, IH, J = 1,5 Hz), 7,61 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8, 12 (d, 2H, J = 8,5 Hz ) .
(b) acide 4 ' - (5-éthoxycarbonyl-pentyloxy) -3' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 53(c), à partir de 620 mg (1,0 mmole) du diester obtenu à l'exemple 55 (a), on obtient 420 mg (80%) d'acide 4 ' - (5-éthoxycarbonyl-pentyloxy) -3' - (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl-4-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 177 "C. lE NMR (CDCI3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,32 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H), 1,41 à 1,49 (m, 2H) , 1,59 à 1,68 (m, 2H) , 1,73 (s, 4H) , 1,78 à 1,83 (m, 2H) , 2,27 (t, 2H, <J = 7,6 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,30 à 7,38 (m, 2H) , 7,53 (d, IH, <J = 2,1 Hz), 7,58 (d, IH, J = 1,4 Hz), 7,63 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 8,16 (br d, 2H, J = 6,7 Hz) .
EXEMPLE 56
Acide 4 ' - ( 5-carboxy-pentyloxy) -3 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl - 5 , 6, 7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl - 4 -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 750 mg (1,2 mmole) du diester obtenu à l'exemple 55 (a), on obtient 610 mg (100%) d'acide 4 ' - (5-carboxy-pentyloxy) -3 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 245°C.
*H NMR (DMSO D6) δ 1,28 (s, 12H) , 1,36 à 1,44 (m, 2H) , 1,46 à 1,55 (m, 2H), 1,68 (s, 4H) , 1,69 à 1,73 (m, 2H) , 2,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,20 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,30 (dd, IH, J = 8,0 / 1,2 Hz), 7,37 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,56 (d, IH, J = 1,1 Hz), 7,61 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,66 (dd, IH, J = 8,6 / 2,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
EXEMPLE 57
2 ' - ( 5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl- 5 , 6, 7 , 8-tétrahydro-naphthalèn-2- y !)-[!,!' ;4' ,1' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxamide .
(a) chlorure de 2' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l, l' ;4',1' ' ] terphényl-4 ' '-carbonyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 6,00 g (12,9 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 14 et 240 ml de dichloromethane. On coule goutte à goutte 2,63 ml (13,5 mmoles) de dicyclohexylamine et agite la solution obtenue pendant dix minutes à la température ambiante. On coule goutte à goutte 984 μl (13,5 mmoles) de chlorure de thionyle et agite la solution obtenue pendant quinze minutes à la température ambiante. Le milieu reactionnel est évaporé à sec, repris par de l'ether ethylique, filtré et le filtrat évaporé à sec. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé directement pour l'étape suivante.
(b) 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' • -carboxamide .
1,03 g (2,1 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'étape précédente est solubilisé dans 100 ml de THF. La solution ainsi obtenue est coulée goutte à goutte sur une solution composée de 2,6 ml (43,0 mmoles) d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 32% et 20 ml de THF. Le milieu reactionnel est agité pendant une heure à la température ambiante, versé dans l'eau et extrait à l'ether ethylique. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et les sol- vants évaporés. Le résidu obtenu est trituré dans l'heptane, filtré et séché. On recueille 940 mg (95%) de 2'-(5, 5,8,8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ', 1 ''] terphényl-4 '" -carboxamide, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 220 °C. LH NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 6,20 (br s, 2H), 6,89 (d, IH, J = 1,3 Hz), 7,14 à 7,29 (m, 7H) , 7,51 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,64 (dd, IH, J = 7,9 / 1,5 Hz), 7,72 (s, IH), 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,2 Hz) . EXEMPLE 58
N-éthyl-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6 , 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ;4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxamide.
De manière analogue à l'exemple 57 (b) , à partir de 1,30 g (2,7 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 57 (a) et 4,4 ml (54,3 mmoles) d'une solution aqueuse d'éthylamine à 70%, on obtient 1,20 g (91%) de N-éthyl-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl-4 ' '- carboxamide, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 183°C.
:H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,28 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 1,56 à 1,63 (m, 4H), 3,53 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 6,18 (br s, IH), 6,89 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,14 à 7,29 (m, 7H) , 7,51 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,64 (dd, IH, J = 7,9 / 1,9 Hz), 7,71 (s, IH) , 7,73 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
EXEMPLE 59
N,N-diéthyl-2 ' - (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl- 5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carboxamide.
De manière analogue à l'exemple 57 (b) , à partir de 1,30 g (2,7 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 57 (a) et 5,6 ml (54,0 mmoles) de diéthylamine, on obtient 930 mg (67%) de N, N-diéthyl-2 '-(5,5,8, 8-tétraméthyl-5 ,6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxamide, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 113°C. *H NMR (CDCI3) δ 0,85 (s, 6H) , 1,25 (m, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 3,35 (br s, 2H) , 3,56 (br s, 2H) , 6,90 (s, IH) , 7,14 à 7,28 (m, 7H) , 7,47 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,52 (s, IH) , 7,63 (dd, IH, J = 8,0 / 1,4 Hz), 7,68 à 7,71 (m, 3H) . EXEMPLE 60
Morpholin- 4-yl- [ 2 ' - (5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -yl] -méthanone.
De manière analogue à l'exemple 57 (b) , à partir de 1,03 g (2,1 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 57 (a) et 945 μl (43,0 mmoles) de morpholine, on obtient 900 mg (80%) de morpholin-4-yl- [2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-yl] -méthanone, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 223°C.
*H NMR (CDC13) δ 0,91 (s, 6H), 1,27 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 3,60 à 4,00 (m, 8H) , 6,90 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,13 à 7,26 (m, 9H), 7,49 (s, IH), 7,50 (d, 2H, <J = 8,4 Hz), 7,63 (dd, IH, J = 7,9 / 1,8 Hz), 7,72 (d, 2H, J= 8,4 Hz).
EXEMPLE 61
( 4 -Hydroxy -phényl) -2 ' - (5 ,5 , 8 , 8 -tétraméthyl -5 , 6, 7 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl- ' ' - carboxamide.
De manière analogue à l'exemple 57 (b) , à partir de 1,04 g (2,2 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 57 (a) , 260 mg (23,9 mmoles) de 4-aminophénol et 362 μl (2,7 mmoles) de triéthylamine, on obtient 1,15 g (95%) de (4-hydroxy-phényl) -2 ' - (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -
[1, 1 '; ', 1 '' ]terphényl-4 '' -carboxamide, sous la forme d'une poudre grise de point de fusion 231°C.
*H NMR (CDCI3) δ 0,91 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,56 à 1,64 (m, 4H) , 6,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,89 (d, IH, J = 1,2 Hz), 7,14 à 7,28 (m, 7H), 7,41 à 7,44 (m, 3H) , 7,51 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,72 (s, IH) , 7,75 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,95 (d, 2H, ,7= 8,0 Hz), 8,06 (s, IH) . EXEMPLE 62
Acide 3- (5 , 5 , 8 , 8 -tétraméthyl-5 , 6, 7 , 8 -tétrahydro-naphthalèn- 2-yl) -biphényl-4-carboxyméthyle-4 ' -carboxylique .
(a) 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - 4-trifluorométhanesulfonyloxy- [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylate de benzyle.
De manière analogue à l'exemple 13 (a), à partir de 2,00 g (4,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 53 (a), on obtient
2,33 g (90%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune.
XE NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 6H), 1,32 (s, 6H) , 1,73 (s, 4H) , 5,39
(s, 2H), 7,24 à 7,26 (m, 2H) , 7,37 à 7,48 (m, 6H), 7,60 à 7,69 (m, 2H), 7,66 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 8,16 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
(b) 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl-4-carboxyméthyle-4 ' -carboxylate de benzyle.
Dans une bombe à hydrogéner, on introduit successivement 1,80 g (2,9 mmoles) du triflate obtenu à l'exemple 62 (a), 120 mg (0,29 mmole) de 1, 3-bis (diphéylphosphino) propane (DPPP) , 32 mg (0,14 mmole) d'acétate de palladium, 50 ml de méthanol, 800 μl (5,8 mmoles) de triéthylamine et 5 ml de THF. Le milieu réac- tionnel est confiné sous une pression de six bars de monoxyde de carbone et chauffé sous agitation à 70°C pendant sept heures. Le mélange est refroidi, évaporé au maximum, repris par une solution saturée de chlorure de sodium, extrait par de l'acétate d'éthyle, lavé à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhy- drique, puis à l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec de l'heptane. Après evaporation des solvants, on recueille 1,36 g (88%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. :H NMR (CDCI3) δ 1,21 (s, 6H) , 1,25 (s, 6H) , 1,64 (s, 4H) , 3,58 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,09 (dd, IH, J = 8,1 / 2,0 Hz), 7,18 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,27 à 7,38 (m, 6H) , 7,53 à 7,56 (m, 2H) , 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,79 (d, IH, J = 7,6 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz) .
(c) acide 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn- 2-yl ) -biphényl-4-carboxyméthyle-4 ' -carboxylique .
De manière analogue à l'exemple 53 (c), à partir de 450 mg (0,84 mmole) de l'ester benzylique obtenu à l'exemple 62 (b), on recueille 330 mg (89%) d'acide 3- (5, 5 , 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxyméthyle-4 ' - carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fu- sion 258-261°C. lE NMR (DMSO D6) δ 1,25 (s, 6H) , 1,29 (s, 6H) , 1,67 (s, 4H) , 3,64 (s, 3H), 7,23 (dd, IH, .7 = 8,0 / 1,8 Hz), 7,25 (s, IH) , 7,74 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,92 (d, 2H, " = 8,4 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) .
EXEMPLE 63
Acide 3- (5 ,5 ,8 ,8 -tétraméthyl- 5 , 6, 7 , 8 -tétrahydro-naphthalèn- 2-yl) -biphényl-4 ,4 ' -dicarboxylique .
De manière analogue à l'exemple l(e), à partir de 850 mg (1,6 mmole) du diester obtenu à l'exemple 62 (b), on obtient 600 mg (88%) d'acide 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4, 4 ' -dicarboxylique, sous la forme d'un solide blanc cristallisé de point de fusion 343°C. :H NMR (DMSO D6) δ 1,27 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) , 1,67 (s, 4H) , 7,25 (dd, IH, J = 7,9 / 1,9 Hz), 7,31 (s, IH) , 7,69 (s, IH) , 7,78 (s, IH) , 7,91 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz) . EXEMPLES DE FORMULATION
Dans les exemples suivants, on a illustré diverses formulations pharmaceutiques et cosmétiques à base des composés selon l'invention.
A - VOIE ORAI-E
(a) Comprimé de 0,2 g - Composé préparé à l'exemple 2 10,001 g
- Amidon 0, 114 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g
- Silice 0, 020 g
- Lactose 0, 030 g - Talc 0,010 g
- Stéarate de magnésium 0,005 g
Dans cet exemple, le composé selon l'exemple 2 peut être remplacé par la même quantité d'un des composés des exemples 4, 8, 14, 17, 29 et 34.
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml
- Composé préparé à l'exemple 1 20,001 g
- Glycérine 0, 500 g - Sorbitol à 70 % 0,500 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g
- p-hydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
- Arôme qs
- Eau purifiée q . s .p 5 ml
(c) Comprimé de 0, 8 g
- Composé de l'exemple 4 0,500 g
- Amidon prégélatinisé 0,100 g
- Cellulose microcristalline 0, 115 g - Lactose 0, 075 g
- Stéarate de magnésium 0,010 g
Dans cet exemple, le composé selon l'exemple 4 peut être remplacé par la même quantité d'un des composés des exemples 11, 18, 21, 24, 39 et 48.
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml
- Composé de l'exemple 5 0,200 g - Glycérine 1,000 g
- Sorbitol à 70 % 1,000 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g
- p-hydroxybenzoate de méthyle 0,080 g
- Arôme qs - Eau purifiée q.s.p 10 ml
B - VOIE TOPIQUE
(a) Onguent - Composé de l'exemple 3 20,020 g
- Myristate d'isopropyle 81,700 g
- Huile de vaseline fluide 9,100 g
- Silice ("Aérosil 200" vendue par Degussa) 9,180 g
Dans cet exemple, le composé selon l'exemple 3 peut être remplacé par la même quantité d'un des composés des exemples 7, 14, 27, 36 et 53.
(b) Onguent - Composé de l'exemple 6 0,300 g
- Vaseline blanche codex 100 g (c) Crème eau-dans-1 'huile non ionique
- Composé de l'exemple 2 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
- p-hydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- p-hydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile q.s.p 100 g
(d) Lotion
- Composé de l'exemple 3 0,100 g
- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95 % 30,000 g
Dans cet exemple, le composé selon l'exemple 3 peut être remplacé par la même quantité d'un des composés des exemples 8, 18, 24, 32, 35, 43 et 46.
(e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 1 0,300 g
- Myristate d'isopropyle 36,400 g
- Huile de silicone ("Rhodorsil 47V300" vendu par Rhône-Poulenc) 36,400 g
- Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("7Abil 300.000 est" vendu par Goldschmidt) 100 g
(f) Crème huile-dans -1 'eau non ionique
- Composé de l'exemple 5 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g
- Monostéarate de glycérol 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g - p-hydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- p-hydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile 100 g
Dans cet exemple, le composé selon l'exemple 5 peut être remplacé par la même quantité d'un des composés des exemples 29, 49, 51, 52, 58 et 62.
Figure imgf000112_0001
Arx = aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué Hal = Br ou I
TABLEAU B
Figure imgf000113_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés biphényliques substitués par un radical aromatique ou hétéroaromatique, caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000114_0001
dans laquelle :
Ar représente un radical aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi :
Figure imgf000114_0002
Z étant O ou S,
Ri représente -CH3, -CH2-OH, -OR8 ou -COR9,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C15, cycloalkyle, -ZR0 ou un radical polyéther, l'un au moins de R2 ou R3 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C15, ou
R2 et R3, pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par au moins un méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un radical SO ou S02,
R4 représente H, un atome d'halogène, alkyle, linéaire ou ramifié, en Cι-C20, -ORio, -OCORn, ou un radical polyéther,
R5 représente H, un atome d'halogène, alkyle, linéaire ou ramifié, en Cι-C2o, -OCORn, -ORi2, mono- ou polyhy- droxyalkyle, -N02, - (CH ) -N - (CH2) n-NHCOCH3, -CH=CH-CORι3,
-(CH2)nCORi3, n étant 0 à 6, -O- (CH2) mCORι3, -0-(CH2)mOH, m étant 1 à 12, aryle éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, un radical polyéther, ou un radical -CH2-polyéther .
R6 représente H, alkyle inférieur ou -ORι0, R-7 représente H, un atome d'halogène, alkyle, linéaire ou ramifié en
Figure imgf000115_0001
ou un radical polyéther,
R8 représente H, alkyle inférieur ou -CORu,
R9 représente H, alkyle inférieur, -0Rι4 ou -N X' ,
X-" Rio représente H ou alkyle inférieur,
Ru représente alkyle inférieur,
Ri2 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, en Cι-C20, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, Rι3 représente H, alkyle inférieur, -ORι0, aryle ou ^r'
X"
Ri4 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, en Cι~C20, alkenyle, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, ou un reste de sucre, r' et r", identiques ou différents, représentent H,
OH, alkyle inférieur, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle éventuellement substitué, un reste d'aminoacide, un reste de peptide ou r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle, et les sels des composés de formule (I) lorsque Ri représente une fonction acide carboxylique ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) .
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique.
3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que le radical alkyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopro- pyle, butyle, tertiobutyle, et hexyle.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical alkyle, linéaire ou ramifié, lorsqu'il est en C1-C15, est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle et dodecyle, et lorsqu'il est en Cι-C20 est choisi en outre parmi les radicaux hexadécyle et octadécyle.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical monohydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux hydroxymé- thyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2, 3-dihydroxypropyle, 2, 3, 4-trihydroxybutyle, 2, 3, 4, 5-tétrahy- droxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical polyéther est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy ou méthoxyéthoxyméthoxy.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical -CH2-polyéther est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthoxymé- thoxyméthyle, éthoxyméthoxyméthyle et méthoxyéthoxyméthoxymé- thyle.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical polyéther ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle inférieur ou un alkoxy en Cι-C6.
10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aralkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzyle ou phé- néthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical polyéther ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle inférieur ou un alkoxy en Cι-C6.
11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyridyle, fu- ryle ou thiényle, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle inférieur, un hydroxyle, un alkoxy en Cι~C3, une fonction nitro, un radical polyéther ou une fonction amino éven- tuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle inférieur ou un alkoxy en Cι-C6.
12. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical alkenyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux contenant de 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou deux insaturation (s) éthylénique (s) , en particulier le radical allyle.
13. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le reste de sucre est choisi dans le groupe constitué par les restes de glucose, de galac- tose, de mannose ou d'acide glucuronique .
14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le reste d'aminoacide est choisi dans le groupe constitué par les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique.
15. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le reste de peptide est choisi dans le groupe constitué par les restes de dipeptides ou de tripeptides .
16. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que lorsque r' et r" forment un hétérocycle, celui-ci est choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un alkyle en Cι-C6 ou un mono- ou polyhydroxyalkyle.
17. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome.
18. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils répondent aux formules générales (II) et (III) suivantes :
Figure imgf000118_0001
dans lesquelles :
Ar représente un radical de formule (a) ou (b) sui- vante :
Figure imgf000118_0002
Ri, R4, R5, R6, R? et Z ayant les mêmes significations que celles données à la revendication 1, Ri5, Ri6, Rπ et Rι8, identiques ou différents, représentent H ou -CH , et t est 1 ou 2.
19. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par :
- acide 4- [4-hydroxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétra-méthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque, et son ester méthylique,
- acide 4- [4- (5-hydroxypentyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétra- hydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phényl]benzoïque, et son ester méthylique, - acide 4- [4- (6-hydroxyhexyloxy) -3- (5, 6,7, 8-tétra- hydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phényl]benzoïque, et son ester méthylique,
- acide 4- [4- (7-hydroxyheptyloxy) -3- (5, 6,7, 8-tétra- hydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phényl]benzoïque,
- acide 4- [4- (8-hydroxyoctyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque,
- acide 4- [4- (9-hydroxynonyloxy) -3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro- 5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque, - acide 4- [4-méthoxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque,
- acide 4- [4-méthoxyéthoxyméthoxy-3- (5, 6,7, 8-tétra- hydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque,
- acide 4- [4-benzyloxy-3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl) phényl] benzoïque,
- acide 4'- (2, 3-dihydroxy-propoxy) -3'- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique (racémique) ,
- acide 4'- (2, 2-diméthyl- [1, 3] dioxolan-4-ylméthoxy) -3' - (5,5,8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - biphényl-4-carboxylique (racémique) ,
- acide 4'- (2-morpholin-4-yl-éthoxy) -3'- (5, 5, 8, 8-tétra- méthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique, - 2'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4' ,1' ' ] terphényl-4' '-carboxylate de méthyle,
- acide 2' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1,1';4',1''] terphényl-4' '-carboxylique, - acide 4-méthoxyméthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5 , 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [ 1, 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 4-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, - acide 4-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [1 , 1 • ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 3-méthoxyméthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [ 1, 1 * ; 4 ' , 1 " ] terphényl- ' ' - carboxylique,
- acide 3-hydroxy-2' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, - acide 3-méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1" ] terphényl- ' '- carboxylique,
- acide 2-méthoxyméthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl-4 * '- carboxylique,
- acide 2-hydroxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' , l' ' ] terphényl-4 * '- carboxylique,
- acide 2-méthoxy-2' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl- ' *- carboxylique,
- acide 2 '-méthoxyméthoxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2'-méthoxy-5 '- (5,5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' -propyloxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' -hydroxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-biphényl- -carboxylique, - acide 4 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1,1';2',1' ' ] terphényl-4' '-carboxylique,
- acide 2' -méthoxyméthoxy-3'- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' -hydroxy-3 ' - (5,5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, - acide 2 ' -méthoxy-3*- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3' -méthoxyméthoxyméthyl-5 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique,
- acide 3' -hydroxyméthyl-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 2 ' - (4, 4-diméthyl-thiochroman-7-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique, - acide 2 ' - (4, -diméthyl-thiochroman-6-yl) -
[1,1';4',1''] terphényl-4 ' ' -carboxylique,
- acide 2 ' - (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' '-carboxylique,
- acide 2 ' - (3-méthoxyméthoxy-5, 5, 8, 8-tetraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1, 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 2 ' - (3-hydroxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 * , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, - acide 2 ' - (3-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [ 1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 2' - (3-propyloxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1' ' ] terphényl-4' '- carboxylique,
- acide 3' '-méthyl-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 * ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 2 ' '-hydroxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4',l' ' ] terphényl-4 ' '- carboxylique,
- acide 2 ' ' -méthoxyméthoxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5, 6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , 1 ' ' ] terphényl-4' '- carboxylique, - acide 2' ' -méthoxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 2 ' ' -propyloxy-2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 3' ' -hydroxy-2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, - acide 6- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -nicotinique,
- acide 5- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -pyridine-2-carboxylique,
- acide 2 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; 4 ', l' ' ] terphényl-4 ' ' -hydroxamique,
- 2'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; ' , 1 " ] terphényl- ' ' -ol,
- [2 ' - (5 , 5 , 8 , 8-tétraméthyl-5 ,6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, l' ; ' , 1" ] terphényl-4 ' ' -yl] -méthanol, - 2'-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; ' , 1 ' ' ] terphényl-4 ' ' -carbaldéhyde,
- acide 4 ' -méthoxycarbonylméthoxy-3 ' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique , - acide 4'-carboxyméthoxy-3'- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-
5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 4'- (5-éthoxycarbonyl-pentyloxy) -3' - (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique, - acide 4 '-(5-carboxy-pentyloxy) -3'- (5, 5, 8, 8-tétra- méthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique ,
- 2 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l" ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxamide, - N-éthyl-2*-(5,5,8,8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-[l,l' ; 4 ' , l' ' ] terphényl-4 ' '-carboxamide, - N,N-diéthyl-2' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétra- hydro-naphthalèn-2-yl) -[1,1';4',1' ' ] terphényl-4 ' '-carboxamide,
- morpholin-4-yl- [2 ' - ( 5, 5, 8 , 8-tétraméthyl-5 ,6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4' ,1* ' ] terphényl-4 ' '-yl]- méthanone,
- ( 4-hydroxy-phényl) -2 '-(5, 5,8, 8-tétraméthyl-5 ,6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [1 , 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxamide,
- acide 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxyméthyle-4 '-carboxylique,
- acide 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4, 4 ' -dicarboxylique,
- acide 3' -méthoxyméthoxy-5'- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique, - acide 3' -méthoxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3' -propyloxy-5 ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 1 , 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3' -hydroxy-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique,
- acide ' - (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -[1,1';3',1"] terphényl-4 ' '-carboxylique,
- acide 4 ' - (5-carboxamido-pentyloxy) -3'- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4- carboxylique,
- acide 3' -méthoxycarbonyl-5 '- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-carboxylique,
- acide 3'-carboxyl-5'- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) -biphényl-4-carboxylique, - acide 2'- (4-hydroxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-[l,l';4',l' ' ] terphényl-4 ' ' - carboxylique ,
- acide 2'-(4-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl ) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique, - acide 2 ' - (4-propyloxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 * ; 4 ' , 1" ] terphényl-4 ' • - carboxylique,
- acide 2' - (4-méthoxyméthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl) - [1, 1 ' ; 4 ' , 1 " ] terphényl-4 ' ' - carboxylique,
- acide 2- [2- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl) -biphényl-4-yl] -thiophene-4-carboxylique.
20. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament.
21. Composés selon la revendication 20 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, des affections dermatologiques à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique du type rhumatismale ou res- piratoire, des affections cardio-vasculaires et des troubles ophtalmologiques .
22. Utilisation de l'un au moins des composés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, des affections dermatologiques à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique du type rhumatismale ou respiratoire, des affections cardio-vasculaires et des troubles ophtalmologiques .
23. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 19.
24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que la concentration en au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 19 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
25. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 19.
26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que la concentration en au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 est comprise entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
27. Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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