WO1999016474A1 - Lipophile metall-komplexe für nekrose und infarkt-imaging - Google Patents

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WO1999016474A1
WO1999016474A1 PCT/EP1998/005185 EP9805185W WO9916474A1 WO 1999016474 A1 WO1999016474 A1 WO 1999016474A1 EP 9805185 W EP9805185 W EP 9805185W WO 9916474 A1 WO9916474 A1 WO 9916474A1
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carboxymethyl
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tris
dicarboxylic acid
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Johannes Platzek
Ulrich Speck
Ulrich Niedballa
Bernd Radüchel
Hanns-Joachim Weinmann
Wolfgang Ebert
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Schering AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations

Definitions

  • the invention relates to the subject matter characterized in the claims, i.e. the use of metal complexes which have a plasma protein binding of at least 10% as imaging diagnostics for the localization of an infarction or necrosis as a result of the persistent accumulation of the substances in the infarct or necrosis area.
  • the myocardial infarction does not immediately result in an irretrievably inoperable tissue, but initiates a dynamic process that extends over a longer period (weeks to months).
  • the disease runs in about three phases, which are not sharply separated, but overlapping.
  • the first phase the development of myocardial infarction, comprises the 24 hours after the infarction, in which the destruction progresses like a shock wave (wave front phenomenon) from the subendocardium to the myocardium.
  • the second phase the already existing infarction, involves the stabilization of the area in which fiber formation (fibrosis) takes place as a healing process.
  • the third phase the healed infarction, begins after all destroyed tissue has been replaced by fibrous scar tissue. Extensive restructuring is taking place during this period.
  • necrosis While the infarction is curable to a certain extent, only the harmful consequences for the rest of the organism can be prevented or at least alleviated in the case of necrosis, the locally limited tissue death. Necrosis can arise in many ways: from injuries, chemicals, oxygen deficiency or through radiation. As with an infarction, knowledge of the extent and type of necrosis is important for the further medical procedure.
  • infarction and necrosis can be represented by antibodies directed against intracellularly occurring biomolecules and by porphyrins, metalloporphyrins and their derivatives.
  • porphyrins metalloporphyrins and their derivatives.
  • antibodies and porphyrins can only be produced with great effort and are problematic in handling and compatibility in several respects.
  • Metal complexes which have a plasma protein binding of at least 50%, particularly preferably of at least 80%, are particularly suitable.
  • the metal complexes according to the invention have a molecular weight of at least 350 Da, preferably at least 400 Da.
  • the metal complexes according to the invention are metal derivatives of, for example, polyaminopolycarboxylic acids, polyaminopolyphosphonic acids, porphyrins, texaphyrins, sapphyrins, peptides and their derivatives, as described, for example, in “
  • the metal must be paramagnetic. This can be one of the transition metals or lanthanides. Suitable ions include those of the elements iron, manganese, gadolinium and dysprosium. If the metal complexes according to the invention are used for radio diagnostics, the metal must be radioactive. This can be an isotope from the series of elements Tc, In, Rh, Ga, Sc, Bi, Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd, and Eu.
  • Suitable chelators are:
  • compositions are prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the corresponding complex compounds - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution.
  • suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), additions of complexing agents or weak complexes (such as diethylenetriaminepentaacetic acid or the Ca complexes corresponding to the metal complexes according to the invention) or - if necessary - electrolytes such as sodium chloride or - if necessary - antioxidants such as ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral or parenteral administration or other purposes, they are mixed with one or more auxiliary agents (for example methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (s) [for example lecithins, Tween®, Myrj®] and / or flavoring (s) for flavor correction [for example essential oils] mixed.
  • auxiliary agents for example methyl cellulose, lactose, mannitol
  • surfactant for example lecithins, Tween®, Myrj®
  • flavoring for flavor correction [for example essential oils] mixed.
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts.
  • the final security is cleaning the isolated complex.
  • compositions preferably contain 0.1 ⁇ mol-1 mol / l of the complex and are generally dosed in amounts of 0.0001-5 mmol / kg. They are intended for enteral and parenteral administration.
  • the complex compounds are used
  • radio diagnostics in the form of its complexes with the radioisotopes of the elements with atomic numbers 27, 29, 31, 32, 37 - 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 and 77.
  • the agents meet the diverse requirements for suitability as a contrast agent for magnetic resonance imaging. After oral or parenteral application, they are ideally suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of an MRI scanner by increasing the signal intensity. Furthermore, they show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.
  • the good water solubility and low osmolality of the agents make it possible to produce highly concentrated solutions so that the volume of the circulatory system is kept within reasonable limits and the dilution with the body fluid is compensated for. Furthermore, the funds do not have only one high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that the release or exchange of the bound to the complexes - toxic to themselves - within the time in which the contrast agents are completely excreted, only extremely slowly.
  • the agents for use as NMR diagnostics are dosed in amounts of 0.0001-5 mmol / kg, preferably 0.005-0.5 mmol / kg. Due to their favorable radioactive properties and the good stability of the complex compounds they contain, the agents are also suitable as radio diagnostic agents. Details of such an application and dosage are e.g. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.
  • the agents When the agents are applied in vivo, they can be administered together with a suitable carrier such as, for example, serum or physiological saline or together with a protein such as, for example, human serum albumin.
  • a suitable carrier such as, for example, serum or physiological saline or together with a protein such as, for example, human serum albumin.
  • the dosage depends on the type of cellular disorder, the metal ion used and the type of imaging method.
  • the agents are usually applied parenterally, preferably IV. As already discussed, they can also be administered intravascularly or interstitially / intracutaneously.
  • Renal infarction was induced in anesthetized (Rompun ® / Ketavet®, i.p.) Rats (Han. Wistar, Schering SPF, approx. 200 g body weight) by occlusion of a (caudal) branch of the left renal artery. Contrast agent application (dose: 300 or 500 ⁇ mol Gd / kg body weight) took place approx. 24 h after the infarction induction.
  • the anesthetized animals were killed by bleeding (via V. cava) and both kidneys were prepared.
  • the left (infarcted) kidney was removed, cut into slices and then an NBT ("vital”) staining was carried out.
  • NBT NBT
  • the non-perfused portion of the kidney was shown as a hypointense area (see Figure 1 b, 2b). From approx. 15-30 min p. i. the signal intensity in the non-perfused area increased slightly or
  • Contrast agent application (stock solution diluted with blood, dose 100 ⁇ mol / kg, iv bolus) was carried out 24 hours after the infarction induction.
  • the animals were killed by an anesthetic dose and an MRI experiment was carried out on the “freshly dead” animal (no movement artifacts) in order to verify the infarction (size and location), the heart was prepared, sliced and stained with NBT (nitro blue tetrazolmum chlonde) Subjective assessment of the enhancement and correlation with the colored tissue was carried out.
  • the signal intensities were standardized to a Gd-DTPA solution (0.25 mmol / l) and the percentage enhancement Sl post - Sl pre) / Sl pre • 100% and the contrast Sl inf / Sl myocard were calculated
  • the maximum enhancement was 100% or 60% immediately after the substance application.
  • the signal intensity then decreased and reached a value between 10 and 20% after 150 minutes.
  • MS-325 shows suitability as an infarct contrast medium.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von Metallkomplexen, die eine Plasmaproteinbindung von mindestens 10 % aufweisen, als bildgebende Diagnostika zur Lokalisation eines Infarktes oder einer Nekrose mittels anhaltender positiver Darstellung.

Description

Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, d.h. die Verwendung von Metallkomplexen, die eine Plasmaproteinbindung von mindestens 10 % aufweisen, als bildgebende Diagnostika zur Lokalisation eines Infarktes oder einer Nekrose infolge der persistierenden Anreicherung der Substanzen im Infarkt oder Nekroseareal.
Detektion, Lokalisierung und Überwachung von Nekrosen oder Infarkten ist ein wichtiger Bereich in der Medizin. So resultiert der Myokardinfarkt nicht sofort in einem unwiederbringlich funktionsuntüchtigen Gewebe, sondern leitet einen dynamischen Prozeß ein, der sich über einen längeren Zeitraum (Wochen bis Monate) erstreckt. Die Erkrankung verläuft in etwa drei Phasen, die nicht scharf voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die Entwicklung des Myokardinfarktes, umfaßt die 24 Stunden nach dem Infarkt, in denen die Zerstörung wie eine Stoßwelle (Wellenfrontphänomen) vom Subendokard zum Myokard fortschreitet. Die zweite Phase, der bereits bestehende Infarkt, umfaßt die Stabilisierung des Bereiches, in dem Faserbildung (Fibröse) als Heilprozeß erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe ersetzt ist. Während dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung statt.
Bis heute ist kein präzises und zuverlässiges Verfahren bekannt, das die aktuelle Phase eines Myokardinfarktes am lebenden Patienten diagnostizierbar macht. Für die Beurteilung eines Myokardinfarktes ist es von entscheidender Bedeutung, zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt definitiv verlorenen Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab. Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben, besonders im Hirn.
Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose, dem lokal begrenzten Gewebetod, nur die schädlichen Folgen für den Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen können auf vielfache Weise entstehen: durch Verletzungen, Chemikalien, Sauerstoffdefizit oder durch Strahlung. Wie beim Infarkt ist die Kenntnis von Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen.
Bekannt ist, daß Infarkt und Nekrose durch gegen intrazellulär vorkommende Biomoleküle gerichtete Antikörper und durch Porphyrine, Metalloporphyrine und deren Derivate dargestellt werden können. Antikörper und Porphyrine sind jedoch nur mit großem Aufwand herzustellen und in Handhabung und Verträglichkeit in mehrerer Hinsicht problematisch.
Es konnte nun gezeigt werden, daß überraschenderweise Metallkomplexe, die eine Plasmaproteinbindung von mindestens 10 % aufweisen, als bildgebende Diagnostika zur Lokalisation infarktbedingter oder anderweitig verursachter Nekrose, geeignet sind. Dabei besteht der wesentliche Vorteil in einer persistierendeπ positiven (hellen) Anfärbung der nekrotischen Areale bei geringem bis fehlendem Signalenhancement der Umgebung. Nicht proteingebundene, ansonsten vergleichbare Komplexe führen nur kurzfristig zu einem Signalenhancement gut perfundierter Gewebe, wobei minderperfundierte - auch vitale - Gewebe ausgespart bleiben. Die Durchblutung von Geweben kann auch mittels T2 oder T2-Stem (Suszeptibilitäts-)Effekten nachgewiesen werden, unterscheidet jedoch nicht vitales von nekrotischem Gewebe. Die Plasmaproteinbindung wird, wie dem Fachmann geläufig, durch Gleichgewichtsdialyse bestimmt.
Bevorzugt geeignet sind Metallkomplexe, die eine Plasmaproteinbindung von mindestens 50 %, besonders bevorzugt von mindestens 80 % aufweisen. Die erfindungsgemäßen Metallkomplexe weisen ein Molekulargewicht von mindestens 350 Da, bevorzugt mindestens 400 Da, auf.
Sie besitzen eine T^-Relaxivität von mindestens 2,0 [s"1 mM"1 ], gemessen bei 37° C und 20 MHz in Plasma (s. z.B. Chem. Rev. 1987, 87, 901 ). Ihre Stabilitätskonstante beträgt mindestens 101 5(logK = 15). Die erfindungsgemäßen Metallkomplexe sind Metallderivate von z.B. Polyaminopolycarbonsäuren, Polyaminopolyphosphonsäuren, Porphyrinen, Texaphyrinen, Sapphyrinen, Peptiden und deren Derivate, wie sie z.B. in „
US 5, 403, 576 WO 94/27644 EP 452 392 EP 391 766
US 5,512,294 US 5,536,491
WO 95/09848 US 5,462,725
WO 95/32741 EP 425571
US 5,562,894 WO 95/32004
US 5,407,657 US 5,370,860
US 5,463,030 WO 94/10182
JP 05186372 US 5,277,895
WO 93/16375 EP 413405
DE 43 02 287 EP 352218
DE 40 11 684 EP 405704
DE 38 34 704 EP 292689
WO 97/26017 EP 230893
WO 95/28179 US 5,318,771
WO 89/05802 US 5,422,096 US 4,899,755 US 5,527522
US 5,250,285 WO 93/03351
WO 91/03200 WO 96/23526
EP 0722739 WO 95/28392
EP165716 EP 540075
US 5,480,990 WO 95/32192
WO 95/31219 US 5,358,704
US 5,466,438 WO 92/11232
WO 95/31444 WO 95/15319
WO 95/09161 US 5,453,264
JP 05186372 EP 661279
WO 94/03593 WO 97/30734 WO 97/30733 DE 44 05 140
GB 8903023 US 4,880,008
US 5,583,220
beschrieben sind.
Werden die erfindungsgemäßen Metallkomplexe für die NMR-Diagnostik verwendet, so muß das Metall paramagnetisch sein. Dieses kann ein Element aus der Reihe der Übergangsmetalle oder der Lanthaniden sein. Geeignete Ionen umfassen diejenigen der Elemente Eisen, Mangan, Gadolinium und Dysprosium. Werden die erfindungsgemäßen Metallkomplexe für die Radiodiagnostik verwendet, so muß das Metall radioaktiv sein. Dieses kann ein Isotop aus der Reihe der Elemente Tc, In, Rh, Ga, Sc, Bi, Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd, und Eu sein.
Als geeignete Chelatoren seien beispielhaft genannt:
2-(4-Ethoxybenzyl)-3,6,9-ths(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1 ,11 - dicarbonsäure
(Ligand von Eovist ® ), EP 405704
2-(4-Benzyloxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1 ,11- dicarbonsäure, EP 405704
2-(4-Butylbenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1 ,11- dicarbonsäure, WO 95/28179
2,5,8,11-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,8,11 -tetraazabicyclo[10,4,0]-hexadecan, US 5,358,704
2,5, 12, 15-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5, 12, 15-tetraazatricyclo[10,4,0,06.1 1 ]- icosan, US 5,358,704
10-[1 -Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin-1 -yl}- pentyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, WO 97/26017
10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10, 10, 11 , 11 , 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 17, 17, 17,-heptadecafluorheptadecyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan, WO 97/26017
2-[1 ,4,7,10-Tetraaza-4,7, 10-tris(carboxymethyl)-cyclododecan-1 -yl]-3- benzyloxypropionsäure, WO 89/05802
2-Benzyloxymethyl-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1 ,11- dicarbonsäure, EP 230893 DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo[2,2,2]-octan-1 -carboπsäure, Mallinckrodt MP-2269, Vancouver SMRM, April 1997.
4-[Hydroxymethyl-(4,4-diphenyl)cyclohexyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9τ carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1 , 1 1 -dicarbonsäure (MS-325), WO
96/23526.
4-[Hydroxymethyl-(10-phenyl)-decyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3, 6, 9-triazaundecan-1 , 1 1 -dicarbonsäure (MS-323, WO
96/23526. N-(4-Decylphenylcarbamoylmethyl)-diethylentriamin-N,N',N",N"- tetraessigsäure, EP 603403.
4,5-Diethyl-10,23-dimethyl-9,24-bis(3-hydroxypropyl)-16, 17-bis[2-[2-(2- methoxyethoxy]ethoxy]-13,20,25,26,27-pentaazapentacyclo[20.2.1.] ' «18,11.014'19 ]heptacosa-3,5,8,10,12, 14, 16,18,20,22,24-undecaene. US 5,583,220.
Die Herstellung der pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die entsprechenden Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Kom- plexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj® ] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen Ölen] gemischt. Prinzipiell ist es auch möglich, die pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses •gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.
Die pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0, 1 μMol - 1 Mol/I des Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001 - 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt. Die Komplexverbindungen kommen zur Anwendung
1. für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den
Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21 - 29, 42, 44 und 58 - 70;
2. für die Radiodiagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31 , 32, 37 - 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77.
Die Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtiπvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in- vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.
Im allgemeinen werden die Mittel für die Anwendung als NMR-Diagnostika in Mengen von 0,0001 - 5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol/kg, dosiert. Die Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details einer solchen Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.
Bei der in-vivo-Applikation der Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung oder zusammen mit einem Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.
Die Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert. Sie können auch - wie bereits erörtert - intravasal oder interstitiell/intrakutan appliziert werden.
Das nachfolgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstands:
MRI Experimente an Tieren mit induzierten Niereninfarkten
Das Enhancement im MRI Experiment wurde nach einmaliger intravenöser Applikation der Substanz Eovist ® an Tieren mit experimentell erzeugten Nieren-Nekrosen bzw. -Infarkten untersucht. Plasmaproteinbindung: 10 % - (Europ. Workshop on Magn. Reson. in Medicine, Santiago de Compostela, Spanien, 28. - 30.9.1994)
Die Induktion der Niereninfarkte erfolgte an narkotisierten (Rompun ® / Ketavet®, i. p.) Ratten (Han. Wistar, Schering SPF, ca. 200 g Körpergewicht) durch Okklusion eines (caudalen) Astes der linken Nierenarterie. Die Kontrastmittelapplikation (Dosis: 300 bzw. 500 μmol Gd / kg Körpergewicht ) erfolgte ca. 24 h nach der Infarktinduktion. Die Tiere wurden vor und bis 24 h nach Kontrastmittel-Applikation MR-tomographisch (SISCO SIS 85, 2 Tesla; SE-Sequenz, TR: 400 ms, TE: 15 ms, nt=4, ni=128, FOV: 12-7 cm, SD » 3 mm, je 1 Schicht axial bzw. coronar) untersucht. Nach Abschluß der MRI-Experimente wurden die narkotisierten Tiere durch Entbluten (via V. cava) getötet und beide Nieren präpariert. Zur Verifizierung des Infarktes (Größe und Lage) wurde die linke (infarzierte) Niere entnommen, in Scheiben geschnitten und anschließend eine NBT ("Vital-") Färbung durchgeführt. Vor Kontrastmittelapplikation war keine Unterscheidung zwischen vitalen und avitalen (infarzierten) Arealen in der (linken, behandelten) Niere möglich (s. Abbildung 1 a, 2a).
Direkt nach Substanzapplikation stellte sich der nicht-perfundierte Anteil der Niere jeweils als hypointenses Areal dar (s. Abbildung 1 b, 2b). Ab ca. 15-30 min p. i. stieg die Signalintensität im nicht-perfundierten Areal etwas an bzw. die
Größe des abgegrenzten (Signalarmen) Areals nahm ab (--> langsame Diffusion in die Nekrose). In der späten Phase (ca. 4-6 h p. i.) war bei allen untersuchten Tieren ein deutlicher Signalanstieg (Enhancement) im nekrotischen Areal der Niere festzustellen (s. Abbildung 1 c, 2c). Die Abgrenzung des nekrotischen Areals im MRI-Experiment korrelierte sehr gut mit den Ergebnissen der histologischen "Vital"-Färbung. MRI-Experimente an Tieren mit induziertem Myocardinfarkt
Das nekroseselektive Enhancement wurde nach einmaliger intravenöser
Applikation der Substanz MS-325 (WO 96/23526, Beispiel 10, Gd-DTPA- Derivat) an Tieren mit experimentell erzeugtem Myokardinfarkt im MRI
Experiment untersucht Die Induktion der Herzinfarkte erfolgte an narkotisierten
® ®
(Domitor / Dormicum i m ) Ratten Han Wistar, Schering SPF, mannl , ca
300 g KGW, N=10) durch Okklusion der linken Coronarartene Die
Kontrastmittelapplikation (Stammlosung mit Blut verdünnt, Dosis 100 μ mol/kg, i v bolus) erfolgte 24 Stunden nach Infarktinduktion Die Tiere wurden vor und bis zu 3 Stunden (1 ,5,10,15,30,45,60,75,90,105,120, 135,150 und 180 Minuten) p i kontinuierlich sowie 24 Stunden nach KM-Applikation MR-tomographisch untersucht (SE, SAT, EKG-getnggert, TR ca 400 ms, TE 10 ms, nt=4, Ma 128 * 256, FOV 7 * 7 cm, SD * 3mm, je 1 Schicht axial)
Nach 24 Stunden p i wurden die Tiere - im MRT - durch eine Narkotikauberdosis getötet und ein MRI-Expeπment am „frischtoten" Tier (keine Bewegungsartefakte) durchgeführt Zur Verifizierung des Infarktes (Große und Lage) wurde das Herz präpariert, in Scheiben geschnitten und einer Färbung mit NBT (nitro blue tetrazolmum chlonde) unterzogen Es erfolgte subjektive Beurteilung des Enhancements und Korrelation mit dem gefärbten Gewebe Die Signahntensitaten wurden auf eine Gd-DTPA-Losung (0,25 mmol/l) standardisiert und das prozentuale Enhancement Sl post - Sl pre) / Sl pre • 100 % sowie der Kontrast Sl inf / Sl myocard wurden berechnet
Im gesunden Myocard (Septum) wie auch im Muskel zeigte sich das maximale Enhancement unmittelbar nach der Substanzapplikation mit 100 % bzw 60 % Die Signalintensitat sank dann und erreichte nach 150 Minuten einen Wert zwischen 10 und 20 %
Im infarzierten Bereich dagegen stieg die Signalintensitat innerhalb 60 - 75 Minuten auf etwa 130 % an und blieb dann nahezu unverändert (bis zur 180 Minute) Beim Kontrast war in den ersten 10 bis 15 Minuten ein negativer Kontrast (Sl inf / Sl myocard <1 ) zu beobachten. Etwa ab der 30. Minute war ein positiver Kontrast (Sl inf / Sl myocard >1 ) festzustellen.
Nach einem Tag p.i. war in allen Geweben etwa wieder die Ausgangsintensität (« 5-15 %) erreicht und eine Kontrastierung des Myocardinfarktes (Sl inf / Sl myocard « 0,98) nicht mehr erkennbar.
MS-325 zeigt eine Eignung als Infarkt-Kontrastmittel.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Metallkomplexen, die eine Plasmaproteinbindung von mindestens 10 % aufweisen, als bildgebende Diagnostika zur Lokalisation eines Infarktes oder einer Nekrose mittels anhaltender positiver Darstellung.
2. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß diese eine Proteinbindung von mindestens 50 % aufweisen.
3. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß diese eine Proteinbindung von mindestens 80 % aufweisen.
4. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß diese ein Molekulargewicht größer als 350 Da aufweisen.
5. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß diese eine Relaxivität größer 2,0 [s'^ mM-''] bei 20 MHz und 37° C in Plasma aufweisen.
6. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß diese eine Stabilitätskonstante von mindestens 10^ 5
(logK = 15) aufweisen.
7. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß diese paramagnetische Metalle enthalten für die NMR-Diagnostik.
8. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß diese radioaktive Metalle enthalten für die Radiodiagnostik.
9. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß diese als paramagnetisches Metall Eisen, Mangan, Gadolinium oder Dysprosium enthalten.
10. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß diese als radioaktives Metallisotop Tc-99m, In, Rh, Ga, Sc, Bi, Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd oder Eu enthalten.
11. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß deren Liganden ausgewählt werden aus
2-(4-Ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)'-3,6,9-triazaundecan-1 ,11- dicarbonsäure
(Ligand von Eovist ® ),
2-(4-Benzyloxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1 , 1 1 - dicarbonsäure,
2-(4-Butylbenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1 , 1 1 - dicarbonsäure,
2,5,8, 11 -Tetrakis(carboxymethyl)-2, 5,8, 1 1 -tetraazabicyclo[10,4,0]- hexadecan,
2,5, 12, 15-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5, 12,15-tetraazatricyclo[10,4,0,06-1 1 ]- icosan,
10-[1 -Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin-1 -yl}- pentyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan, 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10, 10, 1 1 , 1 1 , 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15,
15, 16, 16, 17, 17, 17,-heptadecafluorheptadecyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
2-[1 ,4,7, 10-Tetraaza-4,7, 10-tris(carboxymethyl)-cyclododecan-1 -yl]-3- benzyloxypropionsäure, 2-Benzyloxymethyl-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundcan-1 ,11 - dicarbonsäure,
DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo[2, 2, 2]-octan-1 -carbonsäure,
4-[Hydroxymethyl-(4,4-diphenyl)cyclohexyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1 , 11 -dicarbonsäure (MS-325),
4-[Hydroxymethyl-(10-phenyl)-decyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3, 6, 9-triazaundecan-1 , 11 -dicarbonsäure (MS-323),
N-(4-Decylphenylcarbamoylmethyl)-diethylehtriamin-N,N',N",N"- tetraessigsäure,
4,5-Diethyl-10,23-dimethyl-9,24-bis(3-hydroxypropyl)-16, 17-bis[2-[2-(2- methoxyethoxy]ethoxy]-13,20,25,26,27-pentaazapentacyclo[20.2.1.] ' •18,11.014,19 ]heptacosa-3,5,8,10,12,14,16,18,20,22,24-undecaene.
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