WO1999028320A1

WO1999028320A1 - 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof

Info

Publication number: WO1999028320A1
Application number: PCT/JP1998/005320
Authority: WO
Inventors: Teruya Murata; Kaoru Masumoto; Katsunori Kondo; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 1999-06-10
Anticipated expiration: 2000-06-03
Also published as: ES2205574T3; ATE248169T1; CA2312885C; EP1036794A4; HK1028769A1; JP3815966B2; DE69817611D1; NO20002835D0; ZA9810490B; EP1036794A1; HUP0004422A3; PL340925A1; BR9815140A; SK7972000A3; AU1260499A; CN1284076A; TW502034B; AU744014B2; CA2312885A1; HUP0004422A2

Description

明細書

2—ァリール— 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、その製造方法、

それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体技術分野

本発明は、末梢型べンゾジァゼピン受容体に選択的に作用する新規な 2—ァリ一ルー 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、更に詳しくはプリン環の 7位または 9 位に酢酸アミド部分を有する 2—ァリール一 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体に関する。背景技術

ヒトを含む哺乳類の組織には、 3つのべンゾジァゼピン（以下、「BZ」と略記することもある）認識部位があり、それぞれ「中枢型（CO p CO ^ j および「末梢型（ω₃)」ベンゾジァゼピン受容体と称されている（以下、それぞれ「ΒΖ_{ω ι} 受容体」、「8∑ 0) ₂受容体」および「； ΒΖω₃受容体」と称することもある）。このうち、中枢型 ΒΖ受容体は中枢神経の γ—アミノ酪酸 (以下、「GABA」と称することもある） _A— BZ受容体一 C 1一イオンチャンネル複合体上に存在する BZ系化合物の結合部位であるのに対し、末梢型 BZ受容体は、中枢、末梢の組織や器官に広く分布している（脳、腎臓、肝臓、心臓等)。特に、副腎や睾丸等の内分泌系臓器や肥満細胞、リンパ球、マクロファージ、血小板等の生体炎症免疫機構に深く関わる細胞には末梢型 B Z受容体が高密度に存在すること力ら、最近、その生理的役割への関心が高まっている。一方、脳の末梢型 BZ受容体はグリア細胞のミトコンドリア膜に多く存在し、コレステロールのミトコンドリア膜内への取り込みに関与し、プレダネノロンを経てニューロステロイドと称されるプロゲステロンゃァロプレダナノロン等への生合成経路に影響を与えると考えられている。従って、末梢型 BZ受容体を刺激すると、脳内でのニューロステロィドの生成が促進され、これらのステロイドが GABA_A— BZ受容体一 C 1一イオンチヤンネル複合体上に存在するニューロステロイド認識部位 (ベンゾジァゼピン受容体とは異なる部位）に結合して C 1イオンチャネル開口過程に影響を与えると考えられている [Romeo, E. ら， J. Pharmacol. Exp. Ther. , 262, 971 - 978 (1992)参照]。

非 Β Ζ骨格を有し、末梢型 Β Ζ受容体に対して選択的に親和性を示す化合物は、特開昭 58- 201756号公報（=ΕΡ— Α— 94271)で報告されて以来、特許出願等において相当数報告されているが、医薬品として実用化されている化合物はない。

非 B Z骨格を有し、末梢型 B Z受容体に対して選択的親和性を示す化合物としては、例えば次のものが知られている。

特開昭 62-5946号公報 [US P— 4788199、 EP-A-2053 75(パテントファミリー）]には、下記式で表されるアミド類が末梢型 BZ受容体類と結合し、抗不安剤、鎮痙剤おょぴ抗狭心症剤、並びに免疫欠損症状の治療薬として有用であると記載されている。

特開平 2— 32058号公報（=EP—A— 346208、 USP-5026 71 1)には、下記式で表される 4一アミノー 3—カルボキシキノリン類がィンビトロおよびインビボで末梢型 BZ受容体に対し親和性を有し、ヒトの心臓血管疾患の防止および治療、または抗アレルギー薬として、および感染症状の予防もしくは治療、または不安症状の治療に使用できると記載されている。

WO 9 6 - 3 2 3 8 3号公報には、下記式で表される酢酸ァミド誘導体が B Z ω ₃受容体に選択的に作用すると共に抗不安作用ゃ抗リゥマチ作用を有し、不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用できると記載されている。

[式中、 Xは一0—または一 N R ⁴—を意味し、

R ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基またはシクロアルキル (低級）アルキル基を意味し、

R ²は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フエニル基、非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基等を意味し、

R ³は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、

R ⁴は水素原子、低級アルキル基等を意味し、

R ⁵は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、非置換もしくは置換べンジルォキシ (低級）アルキル基、ァシルォキシ (低級）アルキル基、低級アルコキシ (低級）アルキル基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルァミノ基、ァシルァミノ基、ァミノ（低級）アルキル基、ニトロ基、力ルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ (低級）ァルキル基または保護された力ルボキシ（低級）アルキル基を意味し、

R ⁶は水素原子、低級アルキル基、トリフルォロメチル基または非置換もしくは置換フエ二ル基を意味する力、或いは R ⁵および R ⁶は一緒になつて—（C H ₂) η 一（ここにおいて、 ηは 3、 4、 5または 6を意味する）を形成し、

R ⁷は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフノレォロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、シァノ基またはニトロ基を意味し、

R ⁸は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する]

発明の開示

本発明者らは、 Β Ζ ω ₃受容体に選択的力つ強力に作用する化合物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、後記式（I )で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒド口プリン誘導体がこの目的に合致することを見いだし、本発明を完成した。本発明は、 Β Ζ ω ₃受容体に選択的かつ強力に作用する新規な 2—ァリ一ルー 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、更に詳しくはォキソジヒドロプリンの 7位または 9位に酢酸ァミド部分が結合した 2—ァリール— 8—ォキソジヒドロプリン誘導体を提供することを目的とする。殊に本発明は、抗不安作用を有する有用な化合物を提供することを目的とする。また、本発明は、該化合物の製造方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、該化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、該化合物を製造するための中間体を提供することを目的とする。これらの目的および他の目的および利点は、当業者にとって以下に示す記載から明らかであろう。

本発明によれば、下記式（I )で表される 2—ァリ一ルー 8—ォキソジヒドロプリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩、その製造方法、および該化合物を含有する医薬組成物、

[式中、 Wは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ァミノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フエ二ル基を意味し、

Xは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基、非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基、低級アルケニル基、力ルバモイル基、ジ (低級）アルキル力ルバモイル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、

-CH(R³) CON(R¹) (R²) [Q]

(式中、 R¹は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、 R²は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フユニル基、非置換もしくは置換フエ二ノレ (低級）アルキル基または非置換もしくは置換へテロァリール基を意味する力、或いは R¹および R²は隣接する窒素原子と一緒になつて 1個または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピぺリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、 R³は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味する）

Yは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、

-CH(R³) CONCR¹) (R²) [Q]

(式中、 R R²および R³は前掲に同じものを意味する）

Aは非置換もしくは置換フヱ二ル基または非置換もしくは置換へテロアリール基を意味する。但し、上記式（ I )において Xおよび Yのいずれか一方は上記式 [Q] で表される基であり、他方はそれぞれ式 [Q]以外の前掲 Xおよび Yと同じ基である]

並びに下記式 (Π)で表される中間体が提供される。

[式中、 Y²は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基、低級アルケニル基または非置換もしくは置換フユニル (低級）アルキル基を意味し、 Aおよび Wは前掲に同じものを意味する]

式（ I )で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩とは、酸付加塩を形成し得るに十分な塩基度を有する場合の式（ I )の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩およびマレイン酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（ I )で表される化合物およびその中間体である式（Π)の化合物並びにこれらの酸付加塩は、水和物および Zまたは溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の化合物に包含される。

式（I )の化合物は、場合により 1個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがある。従って、式（I )の化合物は、場合により 2種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。

本発明の 2—ァリール一 8—ォキソジヒドロプリン誘導体は、下記式に示すようにプリン環の位置番号が付与され、本明細書においてはこの位置番号に従って命名する。

(式中、 A、 W、 X、および Yは前掲に同じものを意味する）

本明細書における用語を以下に説明する。

低級アルキル基おょぴ低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素数 1〜 6のものを意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシルが挙げられるが、低級アルキル基としては炭素数 1〜4 のものが好ましい。「低級アルコキシ基」とは炭素数 1〜6のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシが挙げられる。「低級アルケニル基」とは、 1一 2位間以外に二重結合を 1個有する炭素数 3〜 6のものを意味し、例えば、ァリル、 2—ブテュルが挙げられる。「シクロアルキル基」とは炭素数 3〜 8のものを意味し、具体例としてはシクロプロピノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロォクチルが挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している炭素数 1〜4のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルが挙げられる。「ヒドロキシ (低級）アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3 ーヒドロキシプロピルが挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。「モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基」とは、炭素数 1〜 4のアルキル基が 1個または 2個置換しているアミノ基を意味し、例えば、メチルァミノ、ェチアミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ェチルメチルァミノが挙げられる。

「非置換もしくは置換フエニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルォロメチル、ヒドロキシ、ァミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルァミノ、シァノおよびニトロから選ばれる 1個または 2個で置換されていてもよいフエ二ル基を意味し、例えば、フエニル； 2—、 3—または 4一クロ口フエニル； 2—、 3—または 4一ブロモフエニル； 2—、 3—または 4—フルオロフェニノレ； 2 , 4—ジク口口フエ二ノレ； 2， 4一ジブ、ロモフエ二ノレ； 2， 4一ジフルオロフェニル； 2—、 3—または 4—メチルフエニル； 2—、 3—または

4—メトキシフエ二ル； 2—、 3—または 4一トリフルォロメチルフエニル； 2 一、 3—または 4—ヒドロキシフエニル； 2—、 3 _または 4—ァミノフエ二ル； 2—、 3—または 4—メチノレアミノフエニル； 2—、 3—または 4—ジメチルァミノフエ二ノレ； 2—、 3—または 4一シァノフエニル； 2—、 3—または 4 —ニトロフエニルが挙げられる。

「非置換もしくは置換フエニル基 (低級）アルキル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルォロメチル、ヒドロキシ、ァミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルァミノ、シァノおよびニトロから選ばれる 1個または 2個で置換されていてもよいフエニル基で置換されている炭素数 1〜4のアルキル基を意味し、例えば、ベンジル； 2—、 3—または 4—クロ口ベンジル； 2—、 3—または 4 _ブロモベンジル； 2—、 3—または 4—フルォロベンジノレ； 2， 4ージクロ口べンジノレ； 2， 4一ジブロモベンジノレ； 2 , 4—ジフノレオ口べンジル； 2 _、 3—または 4一メチルベンジル； 2—、 3—または 4ーメトキシベンジル； 2—、 3—または 4一トリフルォロメチルベンジル； 2—、 3—または 4 —ヒドロキシベンジル； 2 _、 3—または 4—ァミノベンジル； 2—、 3—または 4—メチルァミノベンジル； 2—、 3—または 4ージメチルァミノベンジル； 2 、 3—または 4一シァノべンジノレ； 2—、 3—または 4一二トロベンジル；フエネチル； 2—（4—クロ口フエニル）ェチルが挙げられる。

後記式 [ΑΊ ：

で表される基の具体例としては、上記「非置換もしくは置換フユニル基」および上記の「非置換もしくは置換フエ二ル基」で置換されている炭素数 1および 2のアルキル基をそのまま挙げることができるが、好適な具体例としては、フエ二ル； 4—または 3—クロ口フエ二ノレ； 4一または 3—ブロモフエニル； 4—または 3—フノレオロフェニノレ； 4ーメトキシフエ二ノレ； 4一トリフノレオロメチノレフェニル； 4ーヒドロキシフエ二ノレ；ベンジル； 2—、 3—または 4一クロ口べンジル； 4 _ブロモベンジル； 3—または 4一フルォロベンジル； 4—メチルベンジル； 4—メトキシベンジル； 4—トリフルォロメチルベンジル； 4—ヒドロキシベンジル；フエネチル； 2— ( 4—クロ口フエ二ノレ）ェチルが挙げられる。

「非置換もしくは置換へテロアリール基」とは、 C ,〜C ₃アルキルまたはトリフルォロメチルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも 1個含む 5員環ないし 6員環の単環性へテロァリール基または 5員環ないし 6員環の二環性へテロァリール基を意味し、例えば 2—、 3—または 4 一ピリジル； 5—メチル一2—ピリジル； 2—または 3—チェニル； 2—または 3—フリノレ； 2—、 4一または 5—ピリミジニル； 2—または 3—ピラジ二ノレ； 1—ピラゾリル； 2—イミダゾリノレ； 2—チアゾリル； 2—イソキサゾリノレ； 5 —メチルー 3—^ rソキサゾリル；キノリル；ィソキノリルが挙げられる。

本発明の化合物のうちで好適なものは、式（I)において、 Aが下記式 [Α']

(式中、 R ⁴は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルァミノ基、シァノ基またはニトロ基を意味し、 R ⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味する）

で表される基、ピリジル基、チェニル基またはフリル基であり、 W、 Xおよび Y が前掲に同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

本発明の化合物のうちで更に好適なものは、式（ I )において

(a) Xが下記式 [Qx]で表される基

-CH(R³¹)CON(R¹¹) (R²¹) [Qx] [式中、 R¹¹は低級アルキル基を意味し、 R²¹は低級アルキル基または下記式 [A"] [ A" ]

(式中、 R ⁴は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルァミノ基、シァノ基またはニトロ基を意味し、 R ⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味し、 mは 0、 1または 2を意味する）

で表される基を意味する力或いは R¹¹および R²¹は隣接する窒素原子と一緒になって 1個または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピベリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、

R³¹は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味する]であり、

Yが水素原子または低級アルキル基であるか、或いは

(b) Xが水素原子、低級アルキル基または力ルバモイル基であり、 Yが下記式

[Qy]で表される基

-CH(R³¹) CONCR¹¹) (R²¹) [Qy] (式中、 Rn、 R²¹および R³¹は前掲と同じものを意味する）

であり、 Aは前記式 [Α']で示される基、ピリジル基、チェニル基またはフリル基であり、 wは前掲と同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

一層好適な化合物は、式（I)において、

(a) Xが前記式 [Qx]で示される基 (式中、 R ¹¹がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、 R²¹がェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、フエニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフルォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフエニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルォ口メチルもしくはヒドロキシで置換されたべンジル基であり、 R³¹は前掲と同じである）であり、 Yが水素原子、メチル基またはェチル基であるか、或いは

(b) Xが水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、 Yが前記式 [Qy]で示される基 (式中、 R¹¹がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、 R²¹がェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フエニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフルォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフエニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたべンジル基であり、 R³¹は前掲と同じである）であり、 Aは前記式 [Α']で示される基、ピリジル基、チェニル基またはフリル基であり、 Wは前掲と同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。特に好適な化合物としては、下記式（I 3)または（1 b)で表される 2—ァリ一ルー 8—ォキソジヒドロプリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

(式中、 R ¹²および R²²は同一または異なって、ェチル基、プロピル基またはブチル基を意味するか、或いは R ¹²はメチル基、ェチル基またはプロピル基を、 R²²はフエニル基、ハロゲノフエニル基、メトキシフエ二ル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、 R ³²は水素原子、メチル基またはェチル基を意味し、 Y¹は水素原子、メチル基またはェチル基を意味し、 R⁴¹は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルォロメチル基を意味する）、

(式中、 X¹は水素原子、メチル基、ェチル基またはプロピル基を意味し、 R¹² および R²²は同一または異なって、ェチル基、プロピル基またはブチル基を意味する力、或いは R ¹²はメチル基、ェチル基またはプロピル基を、 R ²²はフエニル基、ハログノフェニノレ基、メトキシフエ二ル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、 R³²は水素原子、メチル基またはェチル基を意味し、 R⁴¹は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルォロメチル基を意味する）上記式（I a)および（I b)において、 R³²がそれぞれ水素原子である化合物がより好ましい。

特に好適な化合物の具体例としては、例えば次の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

N—ェチル一 8, 9—ジヒドロ一 9—メチル一8—ォキソ一 2—フエニノレー N

—フエニル一 7 H—プリンー 7—ァセトアミド、

8, 9—ジヒドロ一 9—メチル一N—メチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ一 N 一フエ二ルー 7H—プリン一 7—ァセトアミド、

8, 9—ジヒドロ一 2—（4一フルオロフェニル）一9—メチルー N—メチルー 8—ォキソ一N—フエ二ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミド、

N—ェチノレ一 8, 9—ジヒドロ一 2— (4—フルオロフェニノレ）一 9—メチノレー 8_ォキソ一N—フエ二ルー 7H—プリン一 7—ァセトアミド、

7, 8—ジヒドロ一 7—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N, N—ジプロピルー 9 H—プリン一 9ーァセトアミド、

7—ェチノレ一 7, 8—ジヒドロ一 8—ォキソ一 2—フエニノレー N, N—ジプロピル一 9H—プリンー 9ーァセトアミド、

N—べンジルー N—ェチルー 7, 8—ジヒドロ一 7—メチノレー 8—ォキソー 2 —フエニル一 9 H—プリン— 9一ァセトアミド、

N—ベンジル一 7, 8—ジヒドロー N—メチルー 7—メチル一 8—ォキソ一 2 —フエニル一 9H—プリン一 9—ァセトアミド、

N—ベンジル一 N—ェチル一 7, 8—ジヒドロ _ 7—メチルー 8—ォキソ一 2 一（4—クロ口フエ二ル）一 9H—プリン一 9—ァセトアミド、

N—ペンジノレー 7, 8—ジヒドロー N—メチルー 7—メチノレ一 8—ォキソ一 2 — (4—クロ口フエニル）一9H—プリン一 9一ァセトアミド。

本発明に含まれる化合物の具体例として、後記実施例の化合物に加えて下記式で表される表 1および表 2の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

なお、本明細書の表 1および表 2並びに後記参考例および実施例において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもある。

M e ：メチル基

E t ：ェチル基

P r ： n一プロピル基

B u ： n—ブチノレ基

P e n t ： n一ペンチノレ基

~ <] ：シクロプロピル基

一 CH₂ ~ < I：シクロプロピルメチル基

B z 1 ：ベンジル基

P h ：フエニル基

P y ：ピリジル基

Fu r ：フリル基

Th i ：チェニル基

従って、例えば Ph- 4-C1は 4—クロ口フエ二ル基、 Ph- 4 - Fは 4一フルオロフ. ニル基、 2- Thiは 2—チェ二ル基を表す。

R ¹ R ² R ³ A Y W

Et Pr H Ph Et H

Et Pr -CH₂0H Ph Me H

Pr Pr H Ph Me Me

Pr Pr H Ph - 3- F Me H

Pr Pr Me Ph Me H

Pr Pr H 4-Py Me H

Pr Pr H 2 - Fur Me Me

Pr Pr H Ph - 3- CI Me Me

Me Ph H Ph-3-F Me H

Me Ph Me Ph Me H

Me Ph - CH₂OH Ph Me H

Me Ph H Ph Me Me

Me Ph H 4-Py Me H

Me Ph H 3-Thi Me H

Me Ph-3-F H Ph Me H

Me Ph-4-Cl H Ph Me H 続き

o/86 z£s ϋ!f Ο一

続き

本発明の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。

製法（a )

式（I )において、 Yが水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基、低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエ二ル (低級）アルキル基である化合物は、下記式 (II)

）

(式中、 A、 Wおよび Y ²は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物と下記式 (III)

Z— C H (R ³)— C O WR ¹ ) (R ²) (III) (式中、 Zは脱離原子または脱離基を意味し、 R R ²および R ³は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。

式 (III)において zで表される脱離原子または脱離基とは、反応条件下に式 (II)の化合物の NH部分の水素原子と共に H Zの形で脱離し得る原子または基を意味し、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルォキシのような低級アルキルスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホ二ノレォキシ、 p―トルエンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基が挙げられる。

式 (II)で表される化合物と式 (III)で表される化合物との反応は、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシェタン、 1 , 2— ジクロロェタン、アセトン、メチルェチルケトン、ジォキサン、ジグライム、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、トリェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は通常約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °Cで、好ましくは約 1 0 °C〜約 7 0 °Cである。

上記式（III)において R ¹および Zまたは R ³がヒドロキシ (低級）アルキル基である場合には、該ヒドロキシ (低級）アルキル基は加水素分解により脱離し得る保護基で保護されていることが望ましく、その保護基としては、例えば、ベンジルォキシ、 4一クロ口ベンジルォキシ、 3—ブロモベンジルォキシ、 4—フルォロベンジルォキシ、 4一メチルベンジルォキシ、 4—メトキシベンジルォキシが挙げられる。これらの保護基は常法の加水素分解により容易にヒドロキシ基に変換することができる。また、後記製法（b )〜（e )においても R ¹および/または R ³がヒドロキシ (低級）アルキル基である場合には同様に保護したのち、脱保護することにより、所望の化合物に導くことが望ましい。

式 (ΙΠ)の化合物は、自体公知の方法、例えば、特開昭 6 2— 6 4号公報記载の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。

原料化合物（II)は、例えば、下記ルート Aまたはルート Bで示される方法により製造することができる。

ルート A

RO

(A) (B)

環化

工程 4

(D) (E)

(Π)

(式中、 Rは低級アルキル基を意味し、 Z ¹はハロゲン原子または p—トルエンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のァリ一ルスルホニルォキシ基またはアル力ンスルホニルォキシ基を意味し、 A、 Wおよび Y²は前掲に同じものを意味する）ルート B

— NH₂ (C)

工程: 工程 2

(F) (G)

環化

工程 4

(H) (J)

(Π)

(式中、 A、 W、 Y²および Z¹は前掲に同じものを意味する）

工程 1 ：ハロゲン化またはスルホ二ルイ匕

ハロゲン化は、例えば、式（A)または（F)の化合物とハロゲン化剤 (例えば、ォキシ塩ィ匕リン、三臭化リン）とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、例えば、式（A)または（F)の化合物とスルホ二ル化剤（例えば、メタンスルホユルク口リド、 p—トルエンスルホユルク口リド、トリフノレオ口メタンスルホニルクロリド）とを反応させることにより行われる。

工程 2 ：ァミノ化

式（B)または（G)の化合物と式（C)の化合物との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。

溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、ジォキサン、ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸力リウムのような炭酸アル力リ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリェチルァミンのような第三ァミンが挙げられるが、式（C )化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約 0 °C〜約 200°Cで、好ましくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cである。

ルート Aの工程 3 ：加水分解

本加水分解は常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えば、メタノ一ル、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジォキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウムのような水酸ィヒアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約 2 0 °C〜 1 0 0 °Cである。

ルート Bの工程 3 ：還元

本還元は常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の触媒の存在下、水素と反応させることにより行われる。また、本還元反応は金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄）または金属塩 (例えば、塩ィ匕第一スズ）と酸 (例えば、塩酸、酢酸）との組み合わせ或いは鉄または塩化第一スズ単独で行うこともできる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノ一ルのようなアルコール類、水、酢酸、ジォキサン、テトラヒドロフランが用いられる。反応温度は通常約 0 °C〜約 8 0 °Cであり、常圧または加圧下に行われる。工程 4 ：環化

本反応は後記製法（ b )または（ c )で説明する方法と同じ方法により行うことができる。

出発物質（ A)および（ F )の化合物は市販されている力、或いは自体公知の方法、例えば、 J. Am. Chem. Soc. , 74, 842 (1952) ； Chem. Ber. , 95, 937 (1962) ； J. Org. Chem. , 29, 2887 (1964)； J. Med. Chem. , 35, 4751 (1992)； J. Org.

Chem. , 58, 4490 (1993)； Synthesis, 86 (1985) 並びに後記参考例 1 、 1 1および 1 5に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。製法（b )

式（I )において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物は、下記式 (IV)

(式中、 Y ³は前記式 [Q ]で表される基を意味し、 Aおよび Wは前掲に同じものを意味する）

で表される化合物にァジド化合物を反応させることにより製造することができる。本反応で使用されるアジド化合物としては、例えば、ジフエ二ルリン酸アジド、ナトリゥムアジドが挙げられる。

本反応は、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシェタン、 1 , 2—ジクロロェタン、アセトン、メチルェチルケトン、ジォキサン、ジグライム、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基としてはトリェチルァミン、炭酸力リウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は通常約 1 0 °C〜約 1 5 0 °Cで、好ましくは約 3 0 °C 〜約 1 2 0 °Cである。

原料化合物（IV)は、ルート Aにおける式（C)の化合物が Y ³— NH ₂であるものと式（ B )の化合物を用レ、、前記ルート Aに示した工程 2および工程 3の方法により製造することができる。さらに、原料化合物（IV)は前記ルート Aの式（B)の化合物とアミノ酸類とを用レ、、ル一ト Aの工程 2の方法で置換アミノ基をピリミジン環の 4位に導入した後、後記製法（e)に記載の方法でアミド化、さらに必要に応じてアルキル化を行うことによつても製造することができ、具体的に後記参考例 63に示す。

製法）

式（I )において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物は、下記式（V)

(式中、 A、 Wおよび Y ³は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物を尿素、カルボ二ルジィミダゾールまたは炭酸ジェチルと反応させるにより製造することができる。

本反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられる。反応温度は通常約 20°C〜約 250°Cで、好ましくは約 6 0°C〜約 220°Cである。

原料化合物（V)は、ルート Bにおける（C)の化合物が Y ³— NH₂であるものと式 (G)の化合物とを用レ、、前記ルート Bに示した工程 2および工程 3の方法で製造することができる。

製法（d)

式（I)において、 Xが水素原子および式 [Q]で表される基以外の基であり、 Y が式 [ Q ]で表される基である化合物は、前記製法（ b )で得られる下記式 (VI ) メ 3

鼠

、N (VI)

W N ヽ A (式中、 A、 Wおよび Y ³は前掲に同じものを意味する）

の化合物に、下記式 (VII)

Ζ-Χ² (VII)

(式中、 X ²は水素原子および前記式 [ Q ]で表される基以外の前記 Xと同じ基であり、 Ζは前掲に同じものを意味する）

で表される化合物を反応させることにより製造することができる。

本反応には製法（ a )に記載した方法をそのまま使用することができる。

原料化合物 (VII)は市販されている力、自体公知の方法で製造することができる。

製法（e)

式（I)において、 Xが式 [Q]で表される基である化合物は、下記式 (VIII)

(vin)

(式中、 A、 R³、 Wおよび Y²は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式 (IX)

HN(R¹³) (R²³) (IX)

(式中、 R ¹³および R²³は水素原子またはそれぞれ前記 R¹および R ²で定義したものと同じものを意味する）

で表される化合物を反応させ、 R ¹³および R²³の一方が水素原子である場合には、さらに下記式（X)または (XI)

R²⁴_Z (X)

または

R¹⁴-Z (XI)

(式中、 R²⁴は低級アルキル基、シクロアルキル基または非置換もしくは置換フェニル (低級）アルキル基を意味し、 R ¹⁴は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基またはヒドロキシ（低級）ァルキル基を意味し、 Zは前掲に同じものを意味する。但し、 R ^{1 3}が水素原子の場合には上記式（X)の化合物を反応させ、 R ^{2 3}が水素原子の場合には上記式 (XI)の化合物を反応させるものとする）

式 (VIII)の化合物の反応性誘導体としては、例えば、低級アルキルエステル

(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としては p—ニトロフエニルエステル、 2 , 4 , 5—トリクロ口フエニルエステル、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸ェチル、クロル炭酸ィソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸べンジルのようなクロル炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フエ二ルのようなクロル炭酸ァリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。

式 (VIII)の化合物自体を用いる場合には、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー ₃一（ ₃ージメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩、

N, N'—カルボ二ルジィミダゾール、 N, N'一カルボ二ルジコハク酸ィミド、 1 一エトキシカルボニル一 2—エトキシー 1， 2—ジヒドロキノリン、ジフエニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物、ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシ一トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフエ一トのような縮合剤の存在下に反応させることができる。

式 (VIII)の化合物またはその反応性誘導体と式 (IX)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、塩ィヒメチレン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、酢酸ェチル、アセトン、ァセトニトリノレ、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは 2種以上混合しで用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウムのような水酸化アル力リ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウムのような炭酸水素アルカリ、或いはトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式 (IX)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料ィ匕合物の種類等により異なるが、通常約一 3 0 °C〜約 2 0 0 °C、好ましくは約一 1

0 °C〜約 1 5 0。Cである。

式 (VIII)の化合物と式（IX)の化合物との反応で得られる生成物と、式（X )または式 (XI)の化合物との反応は、前記製法（a )で述べた方法で行うことができる。式 (VIII)の化合物は、下記式（II)

( Π )

(式中、 Α、 Wおよび Υ ²は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物に下記式 (XII)

Ζ ¹ - C H ( R ³)— C O O R (XII)

(式中、 R、 R ³および Z ¹は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物を反応させた後、生成物を常法に従って加水分解することにより製造することができる。

本反応には前記製法（ a )に記載した方法をそのまま使用することができる。式（X)および式 (XI)の化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法により製造することができる。

本発明の化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。

Wが低級アルコキシ基である式（ I )の化合物は、式（ I )の化合物において Wがハ口ゲン原子である化合物に金属低級アルキレートを反応させることにより製造することができ、具体的に実施例 4 6に示す。

Wがモノもしくはジ（低級）アルキルアミノ基である式（ I )の化合物は、式（ I ) の化合物において Wがハロゲン原子である化合物にモノもしくはジ（低級）アルキルァミンを反応させることにより製造することができ、具体的に実施例 4 7に示す。

式（I )においてフエニル基がヒドロキシ基で置換されている化合物は、式（I ) においてフエニル基がメトキシ基で置換されている化合物を三臭化ホゥ素または臭化水素で処理することにより製造することができ、具体的に実施例 1 7 4に示す。

前記各製法により得られる生成物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離 ·精製することができる。酸付加塩を形成するに十分は塩基度を有する場合の式（ I )の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。また、式（I )の化合物の各種立体異性体は、クロマトグラフィ一等の常法に従って分離 ·精製することができる。

以下に本発明の代表的化合物の試験結果を示し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明する。

試験例 1 ：中枢型（ω ω ₂)および末梢型（ω ₃)ベンゾジァゼピン受容体結合試験

Β Ζ _{ω ι}および ω ₂受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、 St印 hens, D.

N. らの方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 253, 334-343 (1990)参照]に準拠し、 Β Ζ ω ₃ 受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、 Schoemaker, H の方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 225, 61-69 (1983)参照]に準拠して行った。

"い ω ₂および ω ₃受容体膜標品は 7〜 8週令のウィスター系雄性ラットの小脳（ ω )、脊髄（ ω ₂)または腎臓（ ω ₃)からそれぞれ以下の操作により調製した。小脳または脊髄に 2 0倍容の氷冷した緩衝液（5 O mMトリスークェン酸緩衝液、 pH7. 1)を加えホモジナイズした後、 4 0 , 0 0 O gで 1 5分間遠心した。得られた沈渣を同様の操作により 4回洗浄後、 — 6 0 °Cで 2 4時間凍結保存した。凍結沈渣を融解後、緩衝液で洗浄 ·遠心して得られた沈渣を結合試験用緩衝液 I (1 2 OmM塩化ナトリウム、 5raM塩ィヒカリウム、 2mM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシゥムを含む 50 mMトリス一塩酸緩衝液、 pH 7.4 )に懸濁 ( 1 g組織湿重量 Z 4 Oml)したものを BZ_{W l}または ω₂受容体膜標品として結合試験に用いた。一方、腎臓に 20倍容の氷冷した結合試験用緩衝液 II (100 塩化ナトリウムを含む

5 OmMリン酸ナトリウム—リン酸カリゥム緩衝液、 pH 7.4)を加えホモジナイズした後、 4重に重ねたガーゼで濾過した濾液を 40 , 000 gで 20分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液 IIに懸濁（ 1 g組織湿重量 Z 100ml)したものを B Z ω ₃受容体膜標品として結合試験に用いた。

標識リガンドおよび非標識リガンドとしては、 ΒΖ_{ω ι}および ω₂受容体結合試験には [³Η]フルマゼニル (Rol5- 1788) [最終濃度（ω i ： 0. 3 ηΜ) ( ω ₂ ： 1 ηΜ)] とフルニトラゼパム（最終濃度 10//Μ)を、 ΒΖω₃受容体結合試験には [³Η] 4'—クロ口ジァゼパム： 7_クロ口一 1， 3—ジヒドロ一 1—メチル一 5—（4 —クロ口フエニル）一 2 Η— 1 , 4一ジァゼピン— 2—オン（Ro5- 4864) (最終濃度 0. 5 nM)とジァゼパム（最終濃度 100 // M)をそれぞれ用いた。インキュベーシヨン条件は、 ΒΖω および ω₂受容体結合試験では 37°Cで 30分間、 ΒΖω₃ 受容体結合試験では 0 で 1 50分間行った。なお、 Β Ζ ω および ω ₂受容体結合試験はビキュタリン (bicuculline:最終濃度 100 μΜ)存在下に行った。

受容体結合試験は以下の操作手順で行った。各試験管に濃度既知の試験化合物、トリチウム標識リガンド、受容体膜標品および結合試験用緩衝液 Iまたは IIを加えて総量 lmlの反応液とし、受容体膜標品の添加により反応を開始した。ィンキュベーシヨン後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーべスター（ブランデルネ ± 、米国）を用い、ワットマン GF/Bグラスファイバ一フィルタ一上に吸引濾過することで反応を停止した。直ちに、氷冷した緩衝液 [ω iおよび ω₂では 50 mMトリス一塩酸緩衝液（ p H 7. 7 ) ； ω ₃では緩衝液 II] 5 mlで 3回洗浄した。放射活性はフィルタ一をバイアルに移し、液体シンチレーシヨンカクテル (ACS-II、アマシャム社製、米国） 10mlを加え、一定時間安置した後、シンチレーシヨンカウンタ一で測定した。特異的結合量は同時に測定した非標識リガンド存在下における非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。なお、試験化合物が標識リガンドの特異的結合量を 50%抑制する濃度（I C₅。値）はプロビット法で求めた。結果を表 3に示す。なお、表 5に示した実施例の化合物については、ベンゾジァゼピン ω〗および ω₂受容体に対する値がすべて 1 Ο Ο ΟηΜ以上であった。

13

ω

跌 1 口試験化合物 I C₅₀(nM)

1 * o Δ . u Q Q Q

o 丄 . O

2 1

丄 . o Δ Q

y I

4 1 a

丄 . O y ί u . O

5 丄 Q Q

y y 丄 . 4

6 o . u 丄 υ o

丄丄 .

1 0 丄 . u 1 o

U 0 · 8

1 1 Z 1 U D 1. 2

12 丄 . o 1 (J u . D 6

1 3 o Q

Δ 1 1 2 u . 7 3

2 6 1 1 3 U . y 7

2 9 , D 1 1 4 U . y ί

3 7 o o

. o o

1 1 6 Z . 丄

3 9 1

丄 1 3 6 u . Ό Ό

4 0 丄 . Ό 1 3 7 丄 . O

4 8 nリ . Ό O 1 4 0 U . o ί

4 9 1丄 A 1 4 6 U · O 0

5 0 リ 7 Q 1 4 7 丄 . 丄

5 1 1

丄 . Δ o

1 O

5 0 U . o 丄

5 4 Q

U o

. o o 1 5 1 3

5 6 1 . 4 1 5 6 0. 6 7

6 9 0 • 5 5 1 5 7 1. 1

7 1 0 • 4 3 1 6 1 1. 1

7 3 1 • 7 1 6 2 1. 1

7 4 0 • 9 9 1 6 3 0. 7 3

7 5 1 • 3 1 6 6 1. 2

7 7 2 • 4 1 7 0 1. 8

8 1 5 • 0 1 7 2 3. 5

* 実施例 1の化合物を意味する（以下、それぞれ実施例番号に対応する化合物を意味する）。表 3に示した本発明の化合物は 8∑ ₃受容体に強力に結合する。これに対し、これらの化合物の B Z ω および Β Ζ ω ₂受容体の I C 5 0値が 1 0 0 Ο ηΜ以上であることから、本発明の化合物が Β Ζ ω ₃受容体に選択的で強力に結合することは明らかである。

試験例 2 ：明 ·喑箱試験 (抗不安作用）

Crawley, Jと Goodwin, F. K.らの明 ·喑箱試験法 [Pharmacol. Biochera.

Behav. , 13, 167-170 (1980)参照]に準拠し、試験化合物の抗不安作用の有無を検討した。

この明 ·暗箱試験は、マウスゃラット等のげつ歯類が暗い場所を好む習性を利用し、不快環境である明るい場所での相対的滞留時間の増加を指標として薬物の抗不安作用を評価する有効でかつ簡便な行動薬理学的試験方法である。この方法では、コレシストキニン一 Β型の拮抗薬やべンゾジァゼピン系の薬物の多くが陽性効果を示す。

明 ·暗箱試験は、白熱電球により照度 1700ルックスに照らされた透明アクリル板製の明箱 (20xl7xl5cm)と黒色アクリル板製の喑箱（15xl7xl5cm)が連結し、その境にマウスが自由に移動できる関門 (4. 4x5. Ocm)を設けた装置（35xl7xl5cm)を用いて行った。

試験には体重 2 5〜3 O gの Std- ddY系雄性マウスを 1群 1 0匹用いた。試験化合物の経口投与 3 0分後にマウスを明箱の中央に置き、 5分間の試験時間のうち明箱に留まっていた時間を測定し、全試験時間に対する明箱滞在時間の割合（明箱滞在率、％)を算出した。

試験化合物の抗不安作用効力は、明箱滞在率を統計的に有意（ダネット法、 5 %危険率）に増加させる最小有効量 (M E D )で表した。結果を表 4に示す。表 4

* 実施例 1の化合物を意味する（以下、それぞれ実施例番号に対応する化合物を意味する）。

表 4に示した本発明の化合物は、 1 mg/kg以下の投与量で抗不安作用を示し、特に実施例 1、 2、 5、 106、 107、 1 36、 1 37、 146および 147 の化合物は 0.001〜0.003 mg/kgの低用量で抗不安作用を示した。

試験例 3 ：ィソニアジド誘発間代性けいれんに対する作用試験 (抗けいれん作用）イソ二アジドは GAB A生合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素を阻害するので、イソ二アジドを投与すると脳内 GAB A量の減少に基づく間代性けいれんが誘発される。 Auta, J.らの方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 265, 649-656 (1993)参照]に準拠し、試験化合物のィソニアジド誘発間代性けいれんに対する拮抗作用を試験した。この試験では、 GAB Α 受容体機能の間接的或いは直接的： fC進作用を有する多くの薬物、例えば、ジァゼバムに代表される B Z受容体作用薬、ァロプレダナノロンやァロテトラヒドロデオキシコルチコステロン（T H D O C)等のニューロステロイド或いはニューロステロイド生成の促進作用を持つ B Z ω ₃受容体作用薬が陽性効果を示すことが知られている。

試験には体重 2 2〜2 4 gの Std- ddY系雄性マウスを 1群 6匹用いた。試験化合物の経口投与 3 0分後にイソ二アジド（2 0 Omg/kg)を皮下投与した。その直後にマウスをプラスチック製ケージに入れ、間代性けいれん発作の発現潜時を 9 0 分間観察した。溶媒対照群の発現潜時は約 4 0分であった。

試験化合物の拮抗作用効力は、溶媒対照群に比較して発現潜時率を正味 2 5 % 増加延長させる用量（E D _{2 5}値）として表した。 E D _{2 5}値はプロビット法により算出した。結果を表 5に示す。

表 5

* 実施例 1 0 6の化合物を意味する（以下、それぞれ実施例番号に対応する化合物を意味する）。

試験例 4 ：急性毒性

各群 1 0匹の Std- ddY系雄性マウス（体重 2 5〜 3 0 g)を使用し、実施例 1の化合物について実験を行った。 0. 5 %とラガント溶液に懸濁した試験化合物 2 0 0 Omg/kgを経口投与し、投与後 7日間にわたり死亡の有無を観察した結果、実施例 1の化合物については死亡例はなかった。

上記の薬理試験結果から明らかなように、式（ I )の化合物は、 in vitro試験で B Z co ₃受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験において抗不安作用ゃ抗てんかん作用等の優れた薬理作用を示すので、不安関連疾患 (神経症、心身症、不安障害、およびその他）、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬として有用である。

ΒΖ ω ₃受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、強い抗不安作用を示す化合物としては、例えば、以下の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

(1) Ν—ェチル一 8, 9—ジヒドロ一 9ーメチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ —Ν—フエ二ルー 7 Η—プリンー 7—ァセトアミド（実施例 1の化合物）

(2) 8, 9—ジヒドロー 9—メチル一Ν—メチルー 8—ォキソ一 2—フエニル一 Ν—フエ二ルー 7Η—プリンー 7—ァセトアミド（実施例 2の化合物）

(3) 8, 9—ジヒドロ一 2—（4—フルオロフェニル）一 9ーメチルー Ν—メチルー 8—ォキソ一 Ν—フエニル— 7Η—プリンー 7—ァセトアミド（実施例 5の化合物）

(4) Ν—ェチルー 8， 9ージヒドロ一 2— (4—フルオロフェニル）ー 9ーメチルー 8—ォキソ一 Ν—フエニル— 7 Η—プリン— 7—ァセトアミド（実施例 12 の化合物）

(5) 7， 8—ジヒドロー 7—メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ルー Ν,Ν—ジプ口ピル— 9 Η—プリン— 9ーァセトアミド（実施例 106の化合物）

(6) 7—ェチル一 7, 8—ジヒドロー 8—ォキソ一 2—フエニル一 Ν, Ν—ジプ口ピル— 9 Η—プリン— 9ーァセトアミド（実施例 107の化合物）

(7) Ν—べンジルー Ν—ェチルー 7, 8—ジヒドロ一 7_メチル一8—ォキソ

—2—フエニル— 9Η—プリン一 9ーァセトアミド（実施例 146の化合物）

(8) Ν—べンジルー 7， 8—ジヒドロ一 Ν—メチル一 7—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ— 9 Η—プリン— 9—ァセトアミド（実施例 1 36の化合物）

(9) Ν—べンジルー Ν—ェチルー 7, 8—ジヒドロ一 7—メチルー 8—ォキソ一 2—（4一クロ口フエ二ル）— 9Η—プリン一 9—ァセトアミド（実施例 147 の化合物）

(10) Ν—べンジルー 7， 8—ジヒドロ一 Ν—メチル一7—メチルー 8—ォキソ一 2— (4—クロ口フエ二ル）一 9 Η—プリン一 9—ァセトアミド（実施例 13 7の化合物）

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状 ·年齢等により異なるが、通常 0 1〜5 O mg/kgZ日、好ましくは 0 . 0 3〜5 mgZkg 日である。

本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、部分アルファ一化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレデンプン、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセノレロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセ口ゼラチン、ポリソノレべート、マクロゴー Λ\ 植物油、ロウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（H C O)、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、クェン酸、グルタミン酸、ベンジルアルコール、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、また p H調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を 0 . 0 1 %以上、好ましくは 0 . 1〜7 0 %の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。

発明を実施するための最良の形態

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、 I Rスペクトル、 NMRスペクトル等により行った。

また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

[再結晶溶媒]

A：エタノ一ノレ

AN：ァセトニトリル

C F ：クロロホノレム

E ：ジェチノレエーテノレ

M：メタノ一ル

I P ：ィソプロパノール

I P E ：ジイソプロピルエーテル

DM F ：ジメチルホルムアミド

参考例 1

3， 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェチルの製造

ナトリゥムメトキシド 1 6 . 5 gおよび無水エタノール 2 0 0 mlの混合物に、 0 〜 5 °Cでべンズアミジン塩酸塩 1 6 gを加えた。 0 °Cで 3 0分間撹拌した後、ェトキシメチレンマロン酸ジェチル 2 0 gの無水エタノール 5 O ml溶液を同温で滴下した。滴下終了後、室温で 3 0分間撹拌した後、 6時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮後、残留物を水に溶かし、 0〜5 °Cで撹拌しながら濃塩酸を p H 4になるまで滴下した。析出物を濾取し、水洗、ジェチルエーテルで洗浄した後、エタノールで洗浄して目的物 17.5 gを得た。

参考例 2〜 10

対応する原料化合物を用い、参考例 1と同様に反応 ·処理し、表 6で表される化合物を得た。

表 6

参考例 A

2 Ph-3-Cl

3 Ph-4-Cl

4 Ph-4-F

5 Ph-4-0Me

6 Ph-4-N0₂

7 Ph-4-Me

8 3-ピリシ、'ル

9 2-チル

0 3—チル参考例

3， 4ージヒドロ一 4—ォキソ一2， 6—ジフエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェチルの製造

(1) 20%ナトリゥムェトキシド一エタノール溶液 44.9g、エタノール 200 mlの混合物に室温でベンズァミジン塩酸塩 10.3 gを加えた。同温で 2時間撹拌した後、ベンザルマロン酸ェチル 14.9 gを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物に氷水を加え、濃塩酸を pH 4になるまで滴下した。析出物を濾取 ·水洗し、粗 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ— 4一ォキソ一 2, 6 —ジフエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェチル 15.8gを得た。

(2)上記生成物 15.5g、 2， 3—ジクロ口一 2, 3—ジシァノー p—べンゾキノン 13.6 gおよびエタノール 30 Omlの混合物を室温で 4時間撹袢した。反応混合物を減圧で濃縮し、水およびクロ口ホルムを加えてクロ口ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、残留物にジイソプロピルェ一テルを加えて析出物を濾取し目的物 10. 7gを得た。

参考例 1 2〜 14

対応する原料化合物を用い、参考例 1 1と同様に反応 ·処理し、表 7で表される化合物を得た。

表 7

参考例 W A

12 Me Ph-4-CF₃

13 Ph Ph-4-CF₃

14 Ph-4-CF, Ph 参考例 15

5—ニトロ— 2—フエ二ルー 4 (3H)—ピリミジノンの製造

ナトリウムメトキシド 8 gおよび無水エタノール 100 mlの混合物に 0°Cでべンズアミジン塩酸塩 1 1.7 gを加えた。 0°Cで 30分間撹拌した後、ニトロ酢酸ェチル 10gおよび N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 10.7gの混合物を 3時間加熱還流し、減圧で濃縮することによって得られる粗 2—（N, N

—ジメチルアミノメチレン）ニトロ酢酸ェチル 14gの無水エタノール 50ml溶液を同温で滴下した。滴下終了後、室温で 30分間撹拌した後、 12時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮後、残留物に 1 5 O mlの水を加え、 0 ^eCで撹拌しながら濃塩酸を pH 4になるまで滴下した。析出物を濾取し、水洗した後、エタノールから再結晶し目的物 7 gを得た。

融点 2 6 4〜2 6 6 °C

参考例 1 _6 8

対応する原料化合物を用レ' 参考例 1 5と同様に反応 ·処理し、表 8で表される化合物を得た。

表 8

0

0₇N、

、NH

、ゝ A 参考例 A 融点 (°c) 再結晶溶媒

1 6 Ph. -4-C1 218-221 エタノール

1 7 Ph- -3-CF₃ 143-145 エタノール

1 8 Ph- -4-CF3 185-188 メタノール参考例 1 9

4—クロ口一 2—フエニルピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルの製造

3， 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェチル 1 2 gおよびォキシ塩化リン 2 2 . 6 gの混合物を 9 0 °Cで 4時間撹拌した。反応混合物を氷水中に加え、 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液で中和した後、析出物を濾取し、水洗して目的物 1 l gを得た。参考例 2 0〜 2 8

対応する原料化合物を用い、参考例 1 9と同様に反応 ·処理し、表 9で表される化合物を得た。

表 9

参考例 A

2 0 Ph-3-Cl

2 1 Ph-4-Cl

2 2 Ph-4-F

2 3 Ph-4-OMe

2 4 Ph-4-N0₂

2 5 Ph-4-Me

2 6 3_ピリル

2 7 2 -チル

2 8 3 -チル参考例 2 9

4一クロ口一 5—二トロー 2—フエ二ノレピリミジンの製造

5—二トロー 2—フエニル一 4 ( 3 H)—ピリミジノン 6 gおよぴォキシ塩化リン 8. 5 gの混合物を 9 0 °Cで 4時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をクロ口ホルムに溶解した後、氷水を加えて撹拌した。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和した後、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して目的物 5 . 6 gを得た。融点 1 6 0〜： 6 1 °C

参考例 3 0〜 3 2

対応する原料化合物を用い、参考例 2 9と同様に反応 ·処理し、表 1 0で表される化合物を得た。

表 10

参考例 A 融点 (°c) 再結晶溶媒

30 Ph-4-Cl 144-146 ィソプロパノール

31 Ph- ³ - CF₃ 89 - 90 ィソプロパノール

32 Ph-4-CF_a 77-78 ィソプロパノール参考例 33

4， 6—ジクロロー 5—二トロー 2—フエニルピリミジンの製造

(1) 20%ナトリゥムェトキシドーエタノール溶液 1 50g、ベンズアミジン塩酸塩 34.5g、マロン酸ジェチル 32gおよびエタノール 50 Omlを用い、参考例 1 1 (1)と同様に反応 ·処理し、粗 4, 6—ジヒドロキシー 2—フエニルピリミジン 31.5gを得た。

(2) 90%硝酸 1 5 Oralに上記生成物 3 Ogを 0〜 5°Cで少しずつ加え、室温で 30分間撹袢した。反応混合物を氷水中に加え、析出物を濾取 ·水洗し、粗 4, 6—ジヒドロキシ一 5—ニトロ一 2—フエニルピリミジン 32gを得た。

( 3 )上記生成物 8 gおよびジメチルァ二リン 4 gの混合物に室温でォキシ塩化リンを滴下した。滴下終了後、 3時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、析出物を濾取 ·水洗し、目的物 8.7gを得た。

参考例 34

4—メチルアミノー 2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸の製造

(1)4一クロロー 2—フエニルピリミジン一 5—力ルボン酸ェチル 1 Og、メチルァミン塩酸塩 2.8g、トリェチルァミン 8.5gおよびイソプロパノール 100 mlの混合物を 6時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にクロ口ホルムおよび水を加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 ·精製し、エタノールから再結晶して 4 _メチルアミノー 2—フエニルピリミジン— 5—カルボン酸ェチル 8 gを得た。

( 2 )上記生成物 8 g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 5 O mlおよびエタノール 5 O mlの混合物を 2時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮後、氷水に溶かし、濃塩酸を p H lになるまで加えた。析出した結晶を濾取し、水洗した後、ェタノールで洗浄して目的物 7 · 3 gを得た。

参考例 3 5〜 5 0

対応する原料化合物を用い、参考例 3 4と同様に反応 ·処理し、表 1 1で表される化合物を得た。

参考例 Y A

35 Me Ph-3 - CI

36 Me Ph- 4 - CI

37 Me Ph-4-F

38 Me Ph-4-0Me

39 Me Ph - 4 - N0₂

40 Me Ph - 4- Me

41 Me 3-ピリシ、、/レ

42 Me 2 -チル

43 Me 3 -チル

44 - CH₂Ph Ph

45 - CH₂C0N(Pr)₂ Ph

46 -CH₂CON(Pr)₂ Ph- 3- CI

47 -CH₂C0N(Pr)₂ Ph-4-F

48 -CH₂C0N(Pr)₂ Ph-4-0Me

49 -CH₂C0N(Pr)₂ Ph-4 - N0₂

50 -CH₂C0N(Me) Ph 3 -ピリシ"ル参考例 51

2—フエ二ルー 4一プロピルアミノピリミジン— 5—力ルボン酸の製造

(1) 3, 4—ジヒドロ一 4一ォキソ一2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェチル 9.8g、トリエチルァミン 10. lgおよびジメチルホルムアミド 2 Omlの混合物に室温で p—トルエンスルホニルクロリド 8.4gのジメチノレホルムアミド 2 Oml溶液を滴下し、同温で 10分間撹袢した。反応混合物にプロピルァミン 2. 8gのジメチルホルムアミド 2 Oml溶液を滴下し、室温で 1時間撹袢した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、クロロホルム層を分取し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧で濃縮し、粗 2—フエ二ルー 4—プロピルアミノビリミジン一 5—力ルボン酸ェチル 1 lgを得た。

( 2 )上記生成物 1 1 g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 00 mlおよびエタノール 10 Omlの混合物を 2時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、氷水に溶かし、濃塩酸を pH 1になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水洗した後、ェタノールで洗浄して目的物 9.6 gを得た。

参考例 52〜 62

対応する原料化合物を用い、参考例 51と同様に反応 ·処理し、表 12で表される化合物を得た。

表 1 2

HN— Y

HOOC、，

八

W N ヽ A 参考例 W Y A

52 H Et Ph

53 H H Ph

54 Ph Me Ph

55 Me Me Ph- 4 - CF₃

56 Ph Me Ph - 4 - CF₃

57 H -CH₂C0N(Me)₂ Ph

58 H -CH₂C0N(Et)₂ Ph

59 H - CH₂C0N(Bu)₂ Ph

60 H -CH₂C0N(Me)Ph Ph

61 H -CH₂C0N(Et)Ph Ph

62 H -CH,C0N(Pr) Ph Ph 参考例 63

4— (N—ベンジルー N—メチルカルバモイルメチルァミノ）一 2—フエニノレビリミジン— 5—力ルボン酸の製造

(1) 4一クロ口一 2—フエ二ノレピリミジン一 5—力ルボン酸ェチル 2 lg、グリシン 6.6g、トリェチルァミン 1 7.8 gおよびエタノール 20 Omlの混合物を 4 時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物を水に溶かし、 0〜 5°Cで撹拌しながら濃塩酸を pH 4になるまで滴下した。析出物を濾取し、水洗して粗 N— ( 5—ェトキシカルボニル一 2―フエニル一 4一ピリミジニル）グリシン 24 gを得た。

(2)上記生成物 6 g、 N—メチルベンジルァミン 3.6 g、ベンゾトリアゾールー

1—ィルォキシ一トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフエート（以下、「BOP試薬」と称する） 1 3.3g、トリェチルァミン 3. Ogおよぴジメチルホルムアミド 10 Omlの混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロ口ホルムを加え、クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、粗 4— (N—ベンジル一 N—メチルカルバモイルメチルァミノ）— 2—フエニルピリミジン一 5 - カルボン酸ェチル 7.8gを得た。

(3)上記生成物 7.8 g、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 10 Omlおよびエタノール 10 Omlの混合物を 2時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、氷水にとかし、濃塩酸を p HIになるまで加え、析出した結晶を濾取し、水洗した後、ェタノ一ルで洗浄して目的物 7.0 gを得た。

参考例 64〜 70

対応する原料化合物を用い、参考例 63と同様に反応，処理し、表 13で表される化合物を得た。表 1 3

参考例 R i R ² A

6 4 Me -CH₂Ph Ph-4-Cl

6 5 Me -CH₂Ph Ph-4-F

6 6 Me -CH₂Ph Ph-4-0 e

Ft -ΓΗ Ph Ph

6 8 Et -CH₂Ph Ph - 4 - CI

6 9 Et - CH₂Ph Ph-4-F

7 0 Et - CH₂Ph Ph-4-0Me

7 1 Me Bzl-4-F Ph

7 2 Me Bzl-3-F Ph

7 3 Me Bzl-2-F Ph

7 4 Me Bzl-4-Cl Ph

7 5 Me Bzl-4-0Me Ph

7 6 Et Bzl-4-F Ph

7 7 Et Bzl-3-F Ph

7 8 Et Bzl-2-F Ph

7 9 Et Bzl-4-Cl Ph

8 0 Et Bzl-4-0Me Ph 参考例 8 1

4—ェチルアミノ一 5—ニトロ一 2—フエニルピリミジンの製造

4—クロ口一 5—二トロー 2—フエニルピリミジン 3 g、ェチルァミン塩酸塩 1 . 6 g、トリエチルァミン 3 . 9 gおよびィソプロパノール 6 O mlの混合物を 3時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にクロ口ホルムおよび水を加え、クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルムで溶出 ·精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物 2 . 9 gを得た。

融点 1 3 6〜： 1 3 7 °C

参考例 8 2

4ーメチルァミノー 5—ニトロ一 2— ( 4—トリフルォロメチルフエニル）ピリミジンの製造

対応する原料化合物を用い、参考例 8 1と同様に反応 ·処理し、ィソプロパノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 7 0〜1 7 2 °C

参考例 8 3〜 9 2

対応する原料化合物を用い、参考例 8 1と同様に反応 ·処理し、表 1 4で表される化合物を得た。

表 1 4

参考例 R ¹ R ² A 融点 (°c) 再結晶溶媒

8 3 Pr Pr Ph 142-143 A

8 4 Pr Pr Ph - 4- CI 151-152 A

8 5 Me Me Ph- 3-CF₃ 205-207 IP

8 6 Me Me Ph- 4 - CF₃ 225-226 A

8 7 Me Ph Ph 202-204 A

8 8 Me Ph-3-Cl Ph 147-148 A

8 9 Me Ph - 4 - CI Ph 157-158 A

9 0 Me Ph-4-0Me Ph 209-210 A

9 1 Et Ph Ph 205-207 A

9 2 Me Ph-4-0Me Ph - 4- CI 172-173 A 参考例 93

6—クロ口一 4—メチルァミノ一 5—二トロ一 2—フエニルピリミジンの製造対応する原料化合物を用い、参考例 81と同様に反応 ·処理し、目的物を得た。実施例 1

N—ェチル一8， 9—ジヒドロ一 9一メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N —フエニル一 7H—プリン— 7—ァセトアミドの製造

約 60%水素化ナトリゥム（油性） 1.4 gおよぴジメチルホルムアミド 7 Omlの混合物に 7， 9—ジヒドロー 9一メチル一2—フエニル一 8 H—プリンー 8—ォン 7.0gを 0〜5 °Cで少しづつ加え、 0。じで 1時間撹拌した後、同温で 2—ブロモ—N—ェチル—N—フエニルァセトアミド 8.3gを滴下した。滴下終了後、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、エタノールから再結晶して目的物 10.3 gを得た。

融点 240〜242°C

実施例 2〜 44

対応する原料化合物を用い、実施例 1と同様に反応 ·処理し、表 15および表 16で表される化合物を得た。

60ト 0丫;;

〇 zs —

ト s —

2ふ dT ：—·

ί

寸 Z 0ふ-

09s - 5の続き

実 1タ !J κ Y A 融'、 ( C) 再結日溶媒

2 ( ΓΓ Pr Me Ph - 3 - CI 133-135 A o o

2 8 Pr Pr Me Ph-4-Cl 149-150 A

2 9 Pr Pr Me Ph-4-F 154-155 A

3 0 Pr Pr Me Ph-4-0Me 120-121 A

3 1 Pr Pr Me Ph - 4 - N0₂ 18b - 188 A-CF

3 2 Pr Pr Me Ph - 4 - CF₃ 150-151 A

3 3 Pr Pr Et Ph 134-135 A

3 4 Et Pr Me Ph 150-151 A

3 5 Me Me Me Ph 204-206 A

3 6 Me Me Me Ph-4-CF₃ 200-202 A

3 7 Me Ph Me 3 -ピリシ、、ル 209-211 AN

3 8 Et Ph Me 3-ピリシ、、/レ 195-196 AN

3 9 Et Ph Me 2-チレ 236-238 A

4 0 Et Ph Me 3—チル 226-228 A 表 1 6

実施例 W R ¹ R ² Y A 融点 (°c) 再結晶溶媒

4 1 Ph Et Ph Me Ph 185-187 A

4 2 Me Me Me Me Ph - 4- CF₃ 217-219 A

4 3 Ph Me Me Me Ph-4-CF₃ 234-235 IP

4 4 Ph-4-CF, Me Me Me Ph 231-233 A 実施例 45

6—クロ口一 N—ェチル一 8, 9—ジヒドロー 9ーメチノレ一 8—ォキソ一 2― フエニル— N—フエニル— 7H—プリン— 7—ァセトアミドの製造

6一クロ口— 7, 9—ジヒドロー 9—メチル一2—フエ二ルー 8 H—プリンー 8—オン 1.6g、炭酸カリウム 1. Ogおよびジメチルホルムアミド 1 5mlの混合物に 2—クロロー N—ェチル—N—フエ二ルァセトアミド 1.4 gを室温で加え、同温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し水洗した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、エタノールから再結晶して目的物 1.8 gを得た。

融点 21 2〜213°C

実施例 46

N—ェチルー 8， 9ージヒドロ一 6—メトキシ一 9一メチル一 8—ォキソ一 2 一フエ二ルー N—フエニル— 7H—プリンー 7—ァセトアミドの製造

実施例 45で得られた 6—クロ口一 N—ェチル一8, 9—ジヒドロ一 9—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N—フエニル— 7 H—プリン一 7—ァセトアミド 0.6g、 28%ナトリウムメトキシド一メタノール溶液 0. 3g、メタノール 2 Omlおよび 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 5 mlの混合物を 4時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロ口ホルムを加え、クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、エタノールから再結晶して目的物 0.3 gを得た。

融点 1 73〜 1 75 °C

実施例 47

N—ェチル一 8， 9ージヒドロ一 9ーメチルー 6—ジメチルアミノ一 8—ォキソ一 2—フエニル一 N—フエ二ルー 7 H—プリン一 7—ァセトアミドの製造実施例 45で得られた 6—クロ口一N—ェチル一8, 9—ジヒドロ— 9—メチル— 8—ォキソ一2—フエニル一 N—フエ二ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミド 0.6g、ジメチルァミン塩酸塩 0.2 g、トリェチルァミン 0.4gおよびジメチルホルムアミド 2 Omlの混合物を 100°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロ口ホルムを加え、クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物 0. 34 gを得た。

融点 1 79〜： 1 81 °C

実施例 48

N—べンジルー 8, 9—ジヒドロ一 9—メチルー N—メチル一 8—ォキソ一 2 一フエ二ルー 7H—プリン一 7—ァセトアミドの製造

(1) 7, 9—ジヒドロ一 9一メチル一 2—フエ二ルー 8 H—プリン一 8 _オン 2

2.6g、クロル酢酸ェチル 13.5g、炭酸カリウム 1 5.2 gおよびジメチルホルムアミド 25 Omlの混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水およびクロ口ホルムを加え、クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して粗ェチル 8， 9—ジヒドロー 9—メチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ一 7 H—プリン一 7—酢酸 26 gを得た。

( 2 )上記生成物 26 g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 500 mlおよびェタノール 500mlの混合物を 1時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物に水を加え、濃塩酸を pH 1になるまで滴下した。析出物を濾取し水洗した後、エタノ一ルで洗浄して粗 8， 9—ジヒドロー 9—メチルー 8—ォキソ一2—フエ二ルー 7 H—プリン— 7—酢酸 22 gを得た。

(3)上記生成物 1. lg、メチルベンジルァミン 0. 7 g、 BOP試薬 2.6g、トリェチルァミン 0.6 gおよびジメチルホルムァミド 3 Omlの混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロ口ホルムを加え、クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物 1. lgを得た。

融点 160〜： 1 61 °C 実施例 4 9〜 6 5

対応する原料化合物を用い、実施例 4 8と同様に反応 ·処理し、表 1 7で表される化合物を得た。

表 1 7

実施例 R ¹ R ² Y A 融点 (°c) 再結晶溶媒

4 9 Me -CH₂Ph Me Ph - 4 - CI 210-211 A

5 0 Me - CH₂Ph Me Ph-4-F 170-171 A

5 1 Me -CH₂Ph Me Ph-4-0Me 205-206 A

5 2 Me - CH₂Ph Et Ph 151-153 A

5 3 Me - CH₂Ph Pr Ph 132-134 A

5 4 Et -CH₂Ph Me Ph 112-115 A-IPE

5 5 Et - CH₂Ph Me Ph- 4- CI 184-186 A

5 6 Et - CH₂Ph Me Ph-4-F 155-157 A

5 7 Et - CH₂Ph Me Ph-4-0 e 181-182 A

5 8 Et -CH₂Ph Et Ph 133-134 A-IPE

5 9 Et - CH₂Ph Pr Ph 114-116 A

6 0 Pr Ph Me Ph 221-223 A

6 1 Pr Ph Et Ph 168-170 A-IPE

6 2 Bu Ph Me Ph 207-209 A

6 3 Bu Bu Me Ph 138-139 A

6 4 Pent Pent Me Ph 91-92 IPE

6 5 (CH,) _S- Me Ph 192-194 A 実施例 6 6

8 , 9—ジヒドロー 9ーメチノレー 7— ( 2 , 6—ジメチノレモノレホリン一 4—ィルカルボニルメチル）— 8—ォキソ— 2—フエ二ルー 7 H—プリンの製造

2 , 6—ジメチルモルホリンを用い、実施例 4 8の（3 )と同様に反応 ·処理し、ァセトニトリルおよびジィソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点 160〜： 161 °C

実施例 67

N—ェチルー N—フエ二ルー 2— (8, 9—ジヒドロ _ 9ーメチルー 8—ォキソ — 2—フエ二ルー 7 H—プリン— 7—ィル）プロパンアミドの製造

実施例 48の（ 1 )におけるクロル酢酸ェチルの代わりに 2—クロルプロピオン酸ェチルを用い、さらに実施例 48の（ 3 )においてはメチルベンジルァミンの代わりに N—ェチルァニリンを用い、実施例 48と同様に反応 '処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 50〜1 51°C

実施例 68

8, 9—ジヒドロ一 N— (2—ヒドロキシェチル）一 9一メチル _ 8—ォキソ一 2—フエニル— N—フエ二ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミドの製造

(1)実施例 48の（2)で得られた 8, 9—ジヒドロ一 9—メチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ルー 7H—プリン一 7—酢酸 3g、ァニリン 1.3g、 BOP試薬 5. 1 g、トリェチルァミン 1.2 gおよびジメチルホルムアミド 2 Omlの混合物を室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取 ·水洗し、粗 8, 9- ジヒドロ一 9ーメチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N—フエニノレー 7H—プリン一 7—ァセトアミド 3.5 gを得た。

( 2 )約 60 %水素化ナトリウム（油性） 0.3 gおよびジメチルホルムァミド 30 ml の混合物に上記生成物 2. 5 gを 0〜 5 °Cで少しづつ加え、 0 °Cで 1時間撹拌した後、同温で 2—ブロモェチルアセテート 2.2gを滴下した。滴下終了後、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、イソプロパノールから再結晶して N_(2—ァセトキシェチル）— 8, 9—ジヒドロ一 9—メチル一 8—ォキソ一 2—フエニル一 N—フエニル一 7 H—プリンー 7—ァセトアミド 0.9gを得た。融点 158〜 160 °C

( 3)上記生成物 0.9g、炭酸力リウム 0.3 gおよびメタノール 15mlの混合物を室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取 ·水洗し、メタノールおよびァセトニトリルから再結晶して目的物 0.05gを得た。

融点 231〜233°C

実施例 69

N— (4—フルォロベンジル）一 8, 9—ジヒドロー 9ーメチノレ一 N—メチノレ一 8—ォキソ一2—フエニル一 7 H—プリン一 7—ァセトアミドの製造

(1)実施例 48の（2)で得られた 8， 9ージヒドロ一 9—メチル一8—ォキソ一 2—フエニル一 7H—プリン一 7—酢酸 9. lg、メチノレアミン塩酸塩 3.2 g、 B

OP試薬 21.2g、トリェチルァミン 9.7 gおよびジメチルホルムアミド 100 mlの混合物を室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取 ·水洗し、粗 8, 9—ジヒドロ一 9—メチル一N—メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミド 8. lgを得た。

( 2 )約 60 %水素化ナトリゥム（油性） 0.2 gおよびジメチルホルムァミド 3 Oml の混合物に上記生成物 1.2 gを 0〜 5 °Cで少しづつ加え、 0 で 1時間撹拌した後、同温で 4一フルォロベンジルブロミド l. Ogを滴下した。滴下終了後、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水およびク口口ホルムを加えてク口口ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、エタノールから再結晶して目的物 0.6gを得た。

融点 197〜： 199 °C

実施例 70〜 78

対応する原料化合物を用い、実施例 69と同様に反応，処理し、表 18で表される化合物を得た。

実施例 R ¹ R ² Y A 融点 (°c) 再結晶溶媒

7 0 Me Bzl-3-F * Me Ph 163-164 A

7 1 Me Bzl-2-F Me Ph 198-199 A

7 2 Me Bzl-4-Cl Me Ph 183-184 A

7 3 Me Bzl-4-OMe Me Ph 174-176 A

7 4 Et Bzl-4-F Me Ph 166-167 A

7 5 Et Bzl-3-F Me Ph 144-145 A

7 6 Et Bzl-2-F Me Ph 164-165 A

7 7 Et Bzl-4-Cl Me Ph 198-199 A

7 8 Et Bzl-4-0Me Me Ph 155-156 A

* 上記表中、 Bzl- 3- Fは 3—フルォロベンジル基を意味する。

実施例 7 9

7 , 8—ジヒドロー 8—ォキソ一 2—フエニル一 N，N—ジプロピル一 9 H—プリンー 9ーァセトアミドの製造

2—フエニル一 4— (N， N—ジプロピル力ルバモイルメチルァミノ）ピリミジン一 5—力ルボン酸 1 O gおよびジメチルホルムアミド 7 O mlの混合物に室温でトリェチルァミン 2 . 8 gを加え、 1 0分間撹拌した後、同温でジフエニルリン酸アジド 7 . 7 gを加えた。反応混合物を 1 0 0 °Cで 2時間撹拌した後、減圧で濃縮した。残留物を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、水洗後、エタノールから再結晶して目的物 7 gを得た。

融点 1 9 0〜 1 9 1 °C

実施例 8 0〜 9 6

対応する原料化合物を用い、実施例 7 9と同様に反応 ·処理し、表 1 9で表される化合物を得た。

実施例 R ¹ R ² A 融点 (°c) 再結晶溶媒

8 0 Pr Pr Ph-3-Cl 172-174 A

8 1 Pr Pr Ph-4-F 213-215 A

8 2 Pr Pr Ph-4-0Me 159-160 A

8 3 Pr Pr Ph- 4- N0₂ 256-258 A

8 4 Me Ph 3-ピリシ、、'レ 268-270 CF-AN

8 5 Et Et Ph 222-224 A-CF

8 6 Me Me Ph 〉300 A

8 7 Me - CH₂Ph Ph 261-263 A

8 8 Me - CH₂Ph Ph - 4 - CI 289-290 A

8 9 Me -CH₂Ph Ph-4-F 286-288 A

9 0 Me - CH₂Ph Ph-4-0Me 240-241 A

9 1 Et - CH₂Ph Ph 212-214 A

9 2 Et -CH₂Ph Ph-4-Cl 264-266 A

9 3 Et -CH₂Ph Ph-4-F 236-238 A

9 4 Et - CH₂Ph Ph-4-0Me 216-218 A

9 5 Bu Bu Ph 196-198 A-IPE

9 6 Pr Ph Ph 258-260 A 実施例 9 7

2— ( 4—クロ口フエ二ル）一 7 , 8—ジヒドロー 8—ォキソ一N, N—ジプロピル一 9 H—プリン一 9—ァセトアミドの製造

2— [ 2—（4一クロ口フエニル）一 5—二トロ一 4一ピリミジニルァミノ]— N， N—ジプロピルァセトアミド 9 g、酸化白金（IV) l gおよびエタノール 1 5 O mlの混合物を水素雰囲気下で 4時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残渣に尿素 2. lgを加え 200°Cで 2時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え析出物を濾取し、水洗後、エタノールから再結晶して目的物 7 gを得た。

融点 1 77 1 78°C

実施例— 98 105

対応する原料化合物を用い実施例 97と同様に反応 ·処理し、表 20で表される化合物を得た。

表 20

実施例 R¹ R² A 融点 (°c) 再結晶

98 Me Ph Ph 286-287 M

99 Me Ph-3-Cl Ph 234-236 M

1 00 Me Ph- 4 - CI Ph 244-246 M

1 01 Me Ph-4-0Me Ph 238-240 A

102 Me Ph-4-0Me Ph - 4- CI 277-280 A

1 03 Et Ph Ph 237-238 A

104 Me Me Ph- 4 - CF₃ >300 A

1 05 Me Me Ph-3-CF, 254-255 A 実施例 06

7, 8—ジヒドロー 7—メチルー 8一ォキソ一 2—フエニル一 N, N—ジプロピルー 9 H—プリン— 9—ァセトアミドの製造

約 60 %水素化ナトリウム（油性） 0. 8 gおよびジメチルホルムアミド 50 mlの混合物に実施例 79で得られた 7, 8—ジヒドロ— 8—ォキソ— 2—フエ二ルー N, N—ジプロピル一 9 H—プリン一 9—ァセトアミド 6gを 0〜5°Cで少しづつ加え 0°Cで 1時間撹拌した後、同温でヨウ化メチル 2.9 gを滴下した。滴下終了後、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてク口口ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、エタノールから再結晶して目的物 6 gを得た。

融点 156〜 157 °C

実施例 107〜 172

対応する原料化合物を用い、実施例 106と同様に反応 ·処理し、表 21で表される化合物を得た。

表 21

実施例 R¹ R² X A 融点 (°c) 再結晶溶媒

1 07 Pr Pr Et Ph 98-99 E

108 Pr Pr - CH₂Ph Ph 130-131 IP

109 * Pr Pr -C0NH₂ Ph 183-185 M

1 10 Pr Pr -CON (Me) ₂ Ph 128-130 E

1 1 1 Pr Pr Me Ph-3-Cl 166-167 A

1 1 2 Pr Pr Me Ph- 4 - CI 135-137 IP

1 1 3 Pr Pr Me Ph-4-F 140-141 A

1 14 Pr Pr Me Ph-4-0Me 157-158 A

1 15 Pr Pr Me Ph-4-N0₂ 218-219 A

1 1 6 Pr Pr Et Ph - 4 - CI 158—159 IP

*: 1/4水和物として得た _c 0zei6df/l〕d£讓 6 o -

CM

-

表 21の続き再結日日実施例 R ¹ R² X A 融点（°c)

溶媒

1 50 Et -CH₂Ph Et Ph 134-136 A-IPE

1 51 Et -CH₂Ph Et Ph - 4- CI 157-158 A

152 Et - CH₂Ph Et Ph-4-F 135-136 A-IPE

1 53 Et - CH₂Ph Et Ph-4-OMe 129-131 IPE

1 54 Et - CH₂Ph Pr Ph 126-127 A-IPE

1 55 Et -CH₂Ph -CON (Me) ₂ Ph 152-153 A-IPE

1 56* Me Ph Me Ph 202-203 A

1 57* Me Ph Et Ph 170-171 A

1 58 Me Ph Pr Ph 183-185 A

1 59 Me Ph - CH₂Ph Ph 194-195 A

160 Me Ph -CON (Me) ₂ Ph 204-205 A

161 Me Ph - 3- CI Et Ph 205-207 A

1 62 Me Ph- 4 - CI Et Ph 173-175 A

163 Me Ph-4-0 e Me Ph 172-174 IP

1 64 Me Ph-4-0Me Et Ph 142-144 IP

165 Me Ph-4-0Me Et Ph - 4 - CI 184-186 IP

1 66 Et Ph Me Ph 180-181 IP

1 67 Et Ph Et Ph 154-155 A

168 Et Ph Pr Ph 140-142 A

169 Pr Ph Me Ph 174-176 A

1 70 Pr Ph Et Ph 151-152 A

1 71 Me Ph Me 3 -ピリシ、、ル 216-217 AN

1 72 Me Ph Et 3-ピリシ"ル 199-200 AN

*： 1/4水和物として得た。

実施例 1 73

8, 9—ジヒドロ一 N— (4—メトキシフエ二ル）一 9一 -メチルー N—ェチル一 8一ォキソ一 2—フエニル一 7 H—プリン一 7—ァセタミドの製造

対応する原料化合物を用い、実施例 48と同様に反応 •処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。

融点 208〜209°C

実施例 174

8, 9—ジヒドロー N—（4—ヒドロキシフエ二ル）一 9ーメチノレー N—ェチノレ —8—ォキソ一2—フエニル一 7H—プリン一 7—ァセタミドの製造

実施例 173で得られた 8, 9—ジヒドロー N— (4—メトキシフエニル）一 9 —メチルー N—ェチルー 8 _ォキソ一 2 _フエニル一 7H—プリン一 7—ァセタミド 0.83gおよびジクロロメタン 101111の混合物に0°〇で11^三臭化ホゥ素一ジクロロメタン溶液 4mlを加え、室温で 5日間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取、水洗した後、エタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物 0.38gを得た。

融点 254〜256°C

実施例 175

N—べンジノレ一 N—ェチル一 7, 8—ジヒドロ一 9—メチル一 8—ォキソ一 2 —フエニル一 9 H—プリン— 9—ァセタミド塩酸塩の製造

実施例 146で得られた N—ベンジル一 N—ェチル _ 7, 8—ジヒドロー 9一メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ルー 9 H—プリン一 9—ァセタミド 0.8gおよびエタノール 15 mlの混合物に 80°Cで 30%塩酸エタノール 15 mlを加え、 3 0分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾取し、エタノールで洗浄して目的物 0.85 gを得た。

融点 169〜172°C

実施例 176

N—ェチルー 8， 9—ジヒドロ一 9—メチル一8—ォキソ一2—フエニル一 N 一フエニル一 7 H—プリン一 7—ァセタミド塩酸塩の製造

実施例 1で得られた N—ェチルー 8, 9—ジヒドロ一 9ーメチルー 8—ォキソ

- 2—フエ二ルー N—フエ二ルー 7 H—プリン— 7—ァセタミドを用い、実施例 175と同様に反応 '処理し、目的物を得た。

融点 248〜249°C 実施例 1 7 7〜 1 8 6

対応する原料化合物を用い、実施例 7 9と同様に反応 ·処理し、表 2 2で表される化合物を得た。

表 2 2

実施例 R ¹ R ² A 融点 (°c) 再結晶溶媒

1 7 7 Me Bzl-4-F Ph 269-270 A

1 7 8 Me Bzl-3-F Ph 256-258 A

1 7 9 Me Bzl-2-F Ph 234-235 A-IPE

1 8 0 Me Bzl-4-Cl Ph 276-277 A-CF

1 8 1 Me Bzl-4-OMe Ph 245-246 A-IPE

1 8 2 Et Bzl-4-F Ph 256-258 A-CF

1 8 3 Et Bzl-3-F Ph 217-219 A-IPE

1 8 4 Et Bzl-2-F Ph 200-203 A-IPE

1 8 5 Et Bzl-4-Cl Ph 234-236 A-CF

1 8 6 Et Bzl-4-0Me Ph 177-178 A-IPE 実施例 1 8 7〜 2 0 6

対応する原料化合物を用い、実施例 1 0 6と同様に反応 ·処理し、表 2 3で表される化合物を得た。表 2 3

実施例 R ¹ R ² X A 融点 (°c) 再結晶溶媒

1 8 7 Me Bzl-4-F Me Ph 207-208 A

1 8 8 Me Bzl-4-F Et Ph 195-196 A-IPE

1 8 9 Me Bzl-3-F Me Ph 173-175 A

1 9 0 Me Bzl-3-F Et Ph 146-147 A-IPE

1 9 1 Me Bzl-2-F Me Ph 164-166 A-IPE

1 9 2 Me Bzl-2 - F Et Ph 159-161 A-IPE

1 9 3 Me Bzl-4-Cl Me Ph 244-245 A-CF

1 9 4 Me Bzl-4-Cl Et Ph 203-205 A

1 9 5 Me Bzl-4-0Me Me Ph 205-207 A

1 9 6 Me Bzl-4-OMe Et Ph 183-185 A-IPE

1 9 7 Et Bzl-4-F Me Ph 205-206 A

1 9 8 Et Bzl-4-F Et Ph 155-156 A-IPE

1 9 9 Et Bzl-3-F Me Ph 173-174 A-IPE

2 0 0 Et Bzl-3-F Et Ph 147-148 A-IPE

2 0 1 Et Bzl-2- F Me Ph 180-181 A

2 0 2 Et Bzl-2-F Et Ph 159-160 A-IPE

2 0 3 Et Bzl-4-Cl Me Ph 216-217 A

2 0 4 Et Bzl-4-Cl Et Ph 141-142 A-IPE

2 0 5 Et Bzl-4-0Me Me Ph 173-175 A

2 0 6 Et Bzl-4-OMe Et Ph 153-154 A 以下に、式 (II)で表される中間体の実施例を示す。

実施例 2 0 7

7 , 9—ジヒドロ一 9—メチル一2 -フエニル一 8 H—プリン一 8—オンの製 4—メチルアミノー 2_フエニルピリミジン一 5—カルボン酸 7gおよびジメチルホルムアミド 5 Omlの混合物に室温でトリェチルァミン 3. lgをカ卩え、 10 分間撹拌した後、同温でジフエ二ルリン酸アジド 8.4gを加えた。反応混合物を 1 20°Cで 4時間撹拌した後、減圧で濃縮した。残留物を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、水洗、エタノールで洗浄後、クロ口ホルムから再結晶して目的物 5 g を得た。

融点 286〜289°C

実施例 208〜 220

対応する原料化合物を用い、実施例 207と同様に反応 ·処理し、表 24で表される化合物を得た。

表 24

実施例 W A 融点 (°c) 冉 /f 日日

208 H Ph-3-Cl 296-298 CF

209 H Ph - 4- CI 〉300 CF

210 H Ph - 4-F 〉300 CF

21 1 H Ph-4-0Me 〉300 CF

212 H Ph- 4- N0₂ >300 CF

213 H Ph- 4 - Me 283-285 CF

214 H 3 -ピリシ"ル 293-294 DMF

215 H 2-チ；^ル〉300 CF

216 H 3-チル 287-288 CF

21 7 Ph Ph >300 CF

21 8 Ph- 4 - CF₃ Ph 〉300 M

21 9 Me Ph- 4- CF₃ >300 M

220 Ph Ph-4-CF, 〉300 M 実施例 221

7, 9—ジヒドロー 9一ベンジル一 2—フエ二ルー 8 H—プリンー 8—オンの対応する原料化合物を用い、実施例 207と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

融点 286〜 287 °C (クロ口ホルムから再結晶）

実施例 222

7, 9—ジヒドロ一 2—フエニル一 9一プロピル一 8 H—プリン一 8—オンの対応する原料化合物を用い、実施例 207と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

融点 263〜 264 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 223

9一ェチル一7, 9—ジヒドロ一 2—フエニル一 8 H—プリン一 8—オンの製造

4ーェチノレアミノー 5—二トロー 2 _フエニルピリミジン 2. 7g、パラジウム炭素 0.3 gおよびエタノール 5 Omlの混合物を水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残渣に尿素 1. 4gを加え 200°Cで 2時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、得られた析出物を濾取し、水洗後、エタノールで洗浄して目的物 2.4 gを得た。

融点 268〜 270 °C (クロ口ホルムから再結晶）

実施例 224

7, 9—ジヒドロ一 9ーメチルー 2—（4一トリフルォロメチルフエ二ノレ）一 8 H—プリン一 8—オンの製造

対応する原料化合物を用い、実施例 223と同様に反応 ·処理し、ィソプロパノールから再結晶して目的物を得た。

融点 248〜250°C

実施例— 225 6—クロロー 7, 9—ジヒドロー 9一メチル一2—フエ二ルー 8 H—プリン一 8—オンの製造

対応する原料化合物を用い、実施例 223と同様に反応 ·処理し、目的物を固形物として得た。

製剤例 1 ：錠剤の製造

• N—ェチル一8, 9—ジヒドロー 9—メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ルー N—フエニル一 7H—プリン一 7—ァセトアミド 1 g

•乳糖 84 g

• トウモロコシデンプン · · · 30 g ·結晶セルロース 25 g

' ヒドロキシプロピノレセノレロース 3 g 上記成分を常法により混和造粒後、軽質無水ケィ酸（0. 7g)およびステアリン酸マグネシウム（1. 3 g)を加えた後、 1錠あたり 145mgで打錠し、 1 000錠を製する。

製剤例 2 ：カプセル剤の製造

• N—ェチル一 8， 9ージヒドロー 9 _メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ノレ一 N—フエ-ル— 7H—プリン一 7—ァセトアミド 2 g

•乳糖 1 65 g

• トウモロコシデンプン 25 g · ヒドロキシプロピノレセノレロース 3. 5 g

•軽質無水ケィ酸 1. 8 g

'ステアリン酸マグネシウム 2. 7 g 常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒 20 Omgをカプセルに充填し、 1 0 00カプセルを製する。

製剤例 3 ：散剤の製造

• N—ェチル一 8, 9—ジヒドロー 9ーメチルー 8—ォキソ一 2—フエニル一 N—フエニル— 7H—プリン— 7—ァセトアミド 1 0 g

'乳糖 960 g • ヒドロキシプロピノレセノレロース 2 5 g

•軽質無水ケィ酸 5 g 常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。産業上の利用可能性

以上で説明したように、式（ I )で表される本発明の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、末梢型 B Z ω ₃受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験でも抗不安作用等の優れた薬理作用を有するので、不安関連疾患 (神経症、心身症、不安障害、およびその他）、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬として有用である。また、式 (Π)で表される本発明の化合物は、式（I )において X が式 [Q]で表される基である化合物の中間体として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記式（ I)で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。

[式中、 Wは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、了ノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルァミノ基または非置換もしくは置換フェ二ル基を意味し、

Xは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基、非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基、低級アルケニル基、力ルバモイル基、ジ

(低級）アルキル力ルバモイル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、

-CH(R³) CONCR¹) (R²) [Q]

(式中、 R¹は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキノレ基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、 R²は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フエニル基、非置換もしくは置換フェニル (低級）アルキル基または非置換もしくは置換へテロアリール基を意味するか、或いは R¹および R²は隣接する窒素原子と一緒になつて 1個または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピぺリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、 R³は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味する）

-CHCR^CONCR¹) (R²) [Q] (式中、 R R²および R³は前掲に同じものを意味する）

Aは非置換もしくは置換フエニル基または非置換もしくは置換へテロアリール基を意味する。但し、上記式（ I )において Xおよび Yのいずれか一方は上記式 [Q] で表される基であり、他方はそれぞれ式 [ Q ]以外の前掲 Xおよび Yと同じ基である]

2. Aが下記式 [Α']

[Α']

(式中、 R⁴は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルァミノ基、シァノ基またはニトロ基を意味し、 R⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味する）

で表される基、ピリジル基、チェニル基またはフリル基である請求項 1記載の化合物。

3. (a) Xが下記式 [Qx]で表される基

— CH(R³¹) CON(R]リ（R²リ [Qx] [式中、 R¹¹は低級アルキル基を意味し、 R²¹は低級アルキル基または下記式 [ΑΊ

(式中、 R ⁴は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルァミノ基、シァノ基またはニトロ基を意味し、 R⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味し、 mは 0、 1または 2を意味する）で表される基を意味する力、或いは R¹¹および R²¹は隣接する窒素原子と一緒になつて 1個または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよぃピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、 R³¹は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）ァルキル基を意味する]であり、

Yが水素原子または低級アルキル基であるか、或いは

(b) Xが水素原子、低級アルキル基または力ルバモイノレ基であり、 Yが下記式 [Qy]で表される基

-CH(R³¹) CONCR¹ (R²¹) [Qy] (式中、 R¹¹ R²¹および R³¹は前掲と同じものを意味する）

である請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合物。

4. (a) Xが式 [Qx]で表される基 (式中、 R¹¹がメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、 R²¹がェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フエニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフノレオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフエニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたベンジル基であり、 R³¹は請求の範囲第 3項に定義したものと同じ）であり、 Yが水素原子、メチル基またはェチル基であるか、或いは

(b) Xが水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、 Yは式 [Qy]で表される基 (式中、 R ¹¹がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、 R²¹がェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フエニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフノレォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフエニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたべンジル基であり、 R³¹は請求の範囲第 3項に定義したものと同じ）である請求の範囲第 3項記載の化合物。

5. 下記式（I a)で表される 2—ァリール— 8—ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。

(式中、 R ¹²および R ²²は同一または異なってェチル基、プロピル基またはプチル基を意味するか、或いは R¹²はメチル基、ェチル基またはプロピル基を、 R² ²はフエニル基、ハロゲノフエニル基、メトキシフエ二ル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、 R ³²は水素原子、メチル基またはェチル基を意味し、 Y¹は水素原子、メチル基またはェチル基を意味し、 R⁴¹は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルォロメチル基を意味する）

6. R ³²が水素原子である請求の範囲第 5項記載の化合物。

7. 下記式（I b)で表される 2—ァリール— 8—ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。

(式中、 X¹は水素原子、メチル基、ェチル基またはプロピル基を意味し、 R¹² および R²²は同一または異なってェチル基、プロピル基またはブチル基を意味する力或いは R¹²はメチル基、ェチル基またはプロピル基を、 R²²はフエ二ル基、ハロゲノフエニル基、メトキシフエ二ル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、 R ³²は水素原子、メチル基またはェチル基を意味し、 R⁴¹は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、二トロ基またはトリフルォロメチル基を意味する）

8. R ³²が水素原子である請求の範囲第 7項記載の化合物。

9. 8， 9—ジヒドロー 9—メチル一 N—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ一 N—フエニル— 7 H—プリン一 7—ァセトアミド、

8, 9—ジヒドロ一 2—（4一フルオロフェニル）一 9—メチルー N—メチル一

8—ォキソ一 N—フエ二ルー 7 H—プリン一 7—ァセトアミド、

N—ェチノレ一 8， 9—ジヒドロー 2— (4—フルオロフェニノレ）一 9—メチノレ一 8—ォキソ一N—フエニル一 7H—プリン一 7—ァセトアミド、

7, 8—ジヒドロー 7—メチルー 8—ォキソ一2—フエ二ルー N，N—ジプロピル一 9H—プリン一 9一ァセトアミド、

7—ェチノレ一 7, 8—ジヒドロー 8—ォキソ一 2—フエニノレー N， N—ジプロピル— 9 H—プリン— 9—ァセトアミド、

N—ペンジノレー N—ェチノレ一 7， 8—ジヒドロ _ 7—メチノレ一 8—ォキソ _ 2 一フエ二ルー 9 H—プリン— 9—ァセトアミド、

N—ベンジノレー 7, 8—ジヒドロー N—メチルー 7—メチノレ一 8—ォキソ一 2

—フエニル— 9 H—プリン— 9—ァセトアミド、

N—ベンジノレ一N—ェチルー 7, 8—ジヒドロー 7—メチルー 8ーォキソ一 2 — (4—クロ口フエ二ル）一 9H—プリンー 9—ァセトアミド、および

N—べンジルー 7, 8—ジヒドロ一 N—メチル一7—メチル一8—ォキソ一2 —(4—クロ口フエニル）一 9H—プリン一 9ーァセトアミドから選ばれるいずれかの化合物、またはその製薬学的に許容される酸付加塩。

10. N—ェチル一 8, 9—ジヒドロ一 9—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ル—N—フエ二ルー 7 H—プリン一 7—ァセトアミド、またはその製薬学的に許容される酸付加塩。

1 1. 後記（a)、（b)、（c)、（d)または（e)で示される方法により、下記式

(I)

[式中、 Wは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ァミノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フエニル基、を意味し、

Xは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フエ二ノレ (低級）アルキル基、低級アルケニル基、力ルバモイル基、ジ (低級）アルキルカノレバモイル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、

-CHCR^CONCR¹) (R²) [Q] (式中、 R¹は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、 R²は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フユニル基、非置換もしくは置換フェニル (低級）アルキル基または非置換もしくは置換へテロアリーノレ基を意味するか、或いは R ¹および R ²は隣接する窒素原子と一緒になつて 1個または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピぺリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、 R ³は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味する）

Yは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置換フヱニル (低級）アルキル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、

-CHCR^CONCR¹) (R²) [Q] (式中、 R¹ R²および R³は前掲に同じものを意味する）

Aは非置換もしくは置換フエニル基または非置換もしくは置換へテロアリール基を意味する。但し、上記式（I)において Xおよび Yのいずれか一方は上記式 [Q] で表される基であり、他方はそれぞれ式 [ Q ]以外の前掲 Xおよび Yと同じ基である] で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、またはその製薬学的に許容される酸付加塩を製造する方法：

( a)式（I)において、 Yが水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シク口アルキル（低級）アルキル基、低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基である化合物は、下記式 (Π)

(式中、 Y ²は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル

(低級）アルキル基、低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基を意味し、 Aおよび Wは前掲に同じものを意味する）

で表される化合物と下記式 (ΙΠ)

Z_CH(R³)— CONiR¹) (R²) (III) (式中、 Zは脱離原子または脱離基を意味し、 R R ²および R ³は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させ、

(b)式（I)において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物は、下記式 (IV)

(式中、 Υ³は前記式 [Q]で表される基を意味し、 Αおよ IFWは前掲に同じものを意味する）

で表される化合物にアジド化合物を反応させ、

(c)式（I)において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物は、下記式（V)

(式中、 A、 Wおよび Y ³は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物を尿素、カルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジェチルと反応させ、

(d)式（I)において、 Xが水素原子および式 [ Q ]で表される基以外の基であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物は、下記式 (VI)

(式中、 A、 Wおよび Y³は前掲に同じものを意味する）

で表される化合物に、下記式 (VII)

Z-X² (VII)

(式中、 X ²は水素原子および前記式 [Q]で表される基以外の前記 Xと同じ基であり、 Zは前掲に同じものを意味する）

で表されるィ匕合物を反応させ、或いは

）式（1)にぉぃて、 Xが式 [Q]で表される基である化合物は、下記式 (VIII)

(式中、 A、 R³、 Wおよび Y²は前掲に同じものを意味する）で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式 (IX)

HN(R¹³)(R²³) (IX)

(式中、 R ¹³および R ²³は水素原子およびそれぞれ前記 R ¹および R ²で定義した同じものを意味する）

を反応させ、 R¹³および R²³の一方が水素原子である場合には、さらに下記式

(X)または (XI)

R²⁴— Z (X)

または

R¹⁴-Z (XI)

[式中、 R²⁴は低級アルキル基、シクロアルキル基または非置換もしくは置換フェニル (低級）アルキル基を意味し、 R ¹⁴は低級アルキル基、低級アルケニル基、シク口アルキル基、シク口アルキル（低級）アルキル基またはヒドロキシ（低級）了ルキル基を意味し、 Zは前掲に同じものを意味する。但し、 R ¹³が水素原子の場合には上記式（X)の化合物を反応させ、 R ²³が水素原子の場合には上記式 (XI)の化合物を反応させるものとする]

で表される化合物とを反応させ、必要に応じて脱保護し、さらに必要に応じてその製薬学的に許容される酸付加塩に変換する。

12. 請求の範囲第 1項〜第 10項のいずれか 1項に記載の 2—ァリ一ルー 8 ーォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。

13. 請求の範囲第 1項〜第 10項のいずれか 1項に記載の 2—ァリール一 8 —ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効成分する不安関連疾患治療薬。

14. 請求の範囲第 1項〜第 10項のいずれか 1項に記載の 2—ァリール— 8 —ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩の有効量を神経症、心身症、不安障害などの不安関連疾患の患者に投与する不安関連疾患の治療方法。

15. 神経症、心身症、不安障害などの不安関連疾患の患者の治療への請求の範囲第 1項〜第 1 0項のいずれか 1項に記載の 2—ァリール— 8—ォキソジヒド口プリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩の使用。

1 6 . 請求の範囲第 1項〜第 1 0項のいずれか 1項に記載の 2—ァリ一ルー 8 —ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とする抗不安薬。

1 7 . 下記式 (II)で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒドロプリン誘導体。

[式中、 Wは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ァミノ基、モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フエ二ル基を意味し、 Y ²は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル (低級）アルキル基、低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエ二ル (低級）アルキル基を意味し、 Aは非置換もしくは置換フエニル基または非置換もしくは置換へテロアリ一ル基を意味する]