WO1999038521A1 - Verwendung von wirkstoffkombinationen aus antimikrobiell wirkenden substanzen und terpenhaltigen pflanzenextrakten in der tiermedizin - Google Patents

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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to novel uses of active ingredient combinations of antimicrobial substances and terpene plant extracts in veterinary medicine for the treatment of microbially induced diseases - in particular mastitis and metritis in farm animals and small animals.
  • the object of the present invention is to reduce the amount of the bactericidal or bacteriostatic agent required for the treatment to a minimum in the treatment of bacterially induced diseases, since undesirable side effects are or may be associated with such medicaments.
  • Hypersensitivity reactions may be mentioned as examples with regard to the use of antibiotics in the human medical field.
  • the high dose of antibiotics in animals that - or their products - are intended for consumption leads, for example, to long waiting times so that the medicinal products are not inadvertently taken up by humans and thus, for example, the development of resistance in the pathogens is promoted .
  • antimicrobial substances preferably of antibiotics - and particularly preferably of ampicillin, cephalothin, penicillin G and spiramycin, the typical representatives of the aminopenicillins (ampicillin), the cephalosporins (cephalothin), the benzylpenicillins (penicillin G) and the macrolide antibiotics (spiramycin) are [M. Alexander, C.-J. Estler, F. Legier, antibiotics and chemotherapy drugs,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1995; Adam-Thoma, Antibiotika,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1994], with terpene plant extracts, preferably with extracts from plants of the
  • the extracts from the leaves or plant parts of the plant genera Leptospermum and Melaleuca, the natural range of which is limited to the subtropical coastal regions of New South Wales, are preferably obtained by steam distillation or extraction.
  • Leaves of the Australian tea tree (Melaleuca alternifolia) are particularly preferably used as starting products.
  • Tea tree oil is practically insoluble in water - but can be mixed well with most organic solvents - and consists of a multicomponent mixture with approx. 100 known components. It is particularly rich in (+) - terpinen-1-ol and contains the following monoterpenes [R. Salier and J. Reichling, Manual maschiner Science 135 (1995) 40 and cit. Lit]:
  • ⁇ -terpinene (approx. 10%), ⁇ -terpinene (approx. 20%) terpinolene (approx. 4%), ⁇ -terpineol (3%), ⁇ -pinene, ⁇ -pinene, myrcene, ⁇ -phellandrene and 1 , 8-Cineol and the Sesquiterpenes Aromadendren, Viridifloren and ⁇ -Cadinen.
  • Tetracycline, erythromycin, fusidic acid, nebacetin, gentamycin, clindamycin, framycetin, neomycin, chloramphenicol, oxytetracycline or sulfonamides are preferably used in particular for external use.
  • Ampicillin, cephalothin, penicillin-G and spiramycin are particularly preferred.
  • tea tree oil - used alone - shows no inhibitory effect on the growth of staph. aureus in nutrient solution, (see Experiment No. 1: Effect of tea tree oil on the growth of Staphylococcus aureus in nutrient solution!).
  • the strengthening of the inhibitory effect is particularly eye-catching when combining tea tree oil with spiramycin. - 4 -
  • the active substances mentioned can find their way into the active substance combination according to the invention either alone or in combination with other active substances and additionally with other auxiliaries.
  • the terpene-containing extracts can be used as a single extract or as an extract mixture in the active ingredient combination according to the invention.
  • the active compound combinations according to the invention can be administered in the form of creams, ointments, lotions, W / O or O / W emulsions or aerosol foams. However, they can also be administered orally in the form of tablets, capsules, for example hard or soft gelatin capsules or dragées. The preparation of such dosage forms is well known per se from the prior art.
  • the combination of active substances according to the invention can be used advantageously, in particular in the treatment of mastitis in dairy cows and sows, the preparations advantageously being - in addition to creams, ointments, lotions or emulsions - aerosol foams or the form of the bolus for administration come into question.
  • compositions for the production of aerosol foams are named.
  • these compositions essentially consist of a so-called vehicle, antioxidants for stabilizing the components against the influence of oxygen, foaming agents, emulsifiers, preservatives and a propellant.
  • Such aerosol foams can be administered either directly as a fixed combination of tea tree oil with antibiotics or by a successive use of any antibiotic preparation (in the form of ointments, foams, etc.) and a foam gas preparation that contains tea tree oil alone. With the latter form of application, a better distribution in the target organ can be achieved together with an increase in effectiveness ("booster" effect).
  • the vehicle can be formed from water and / or oily components.
  • oily components e.g. preferably vegetable oils - e.g. Cottonseed, peanut, corn, rapeseed, sesame and soybean oil - or triglycerides of medium chain length - for example fractionated coconut oil - or isopropyl myristate, palmitate or mineral oils or ethyl oleate.
  • vegetable oils - e.g. Cottonseed, peanut, corn, rapeseed, sesame and soybean oil - or triglycerides of medium chain length - for example fractionated coconut oil - or isopropyl myristate, palmitate or mineral oils or ethyl oleate.
  • Suitable antioxidants are all antioxidants known from the prior art, such as preferably a-tocopherol, butylated hydroxytoluene (BHT) or butylated hydroxyanisole (BHA).
  • foaming agents all foaming agents that are permitted under pharmaceutical law and are known from the prior art can be preferred.
  • Polyoxyethylene sorbitan esters of various fatty acids (polysorbates) - are used.
  • polyoxyethylene derivatives of castor oil or polyoxyethylene alkyl ether are preferably used as emulsifiers.
  • preservatives of which preferably preservatives from the group of the PHB esters - for example a mixture of PHB methyl and PHB propyl esters -, quaternary ammonium compounds - such as benzalkonium chloride -, phenol, chlorobutanol, chlorocresol, ethyl alcohol, Thiomersal, phenylmercury salts - such as nitrates, borates etc. - or benzoic and sorbic acids and their salts. - 6 -
  • Suitable propellants are all propellants permitted for use in the medical field and known from the prior art - such as CO2, N2O, N2, propane / butane mixtures, isobutane, chloropentafluoroethane (CCIF2-CF3), octafluorocyclobutane (C4F8).
  • Some exemplary dosage forms are added to the experimental part.
  • the MIC value means the minimum concentration at which an inhibitory effect can be demonstrated.
  • the concentration of the standard solution of the tea tree oil used was 4% vol / vol. • 7 -
  • the highest concentration used in the tests was 1/10 of the original standard solution, i.e.: 0.4% by volume.
  • the MIC is defined as the lowest active ingredient concentration that inhibits a bacterial increase in turbidity - in nutrient solution - or an increase in fluorescence - in milk. It means:
  • a / MICa where A means the MIC of the antibacterial substance in the presence of the highest concentration of tea tree oil and MICa means the MIC of the antibacterial substance alone.
  • a FlC value ⁇ 0.5 means an increase in effectiveness through the respective tea tree oil (Tböl), while FIC values> 1 imply an antagonism.
  • Miglyol [Fiedler, HP, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Editio Cantor Verlag, Aulendorf 1996, Vol. II], as an emulsified standard solution with 10% v / v shows no inhibitory effect on the growth of S. aureus in milk (at a maximum concentration of 1%).
  • SaA SaB SaC SaD SaE SaF Tböl 4 4>4>4> 4 2 Effect of tea tree oil on the growth of Staphylococcus aureus in normal milk. Each strain was tested in four replicas.
  • Penicillin G 0.033 + 0.004 0.031 +0.005 0.035 + 0.004 0.022 + 0.002 (0.025 - 0.05) (0.013-0.05) (0.025 - 0.05) (0.013-0.025)
  • Ratio of potentiation or ratio of antagonistic effect with "-" signs The same applies to the following tables 5-7.
  • FIC 0.5 means additive effect, ⁇ 0.5 potentiation and> 2
  • aureus A - C are capsule negative and staph. aureus D - F
  • Ratio of potentiation or ratio of antagonistic effect with - signs The same applies to the following tables 5-7. - 10th
  • FIC 0.5 means addition, ⁇ 0.5 potentiation and> 2 antagonism.
  • aureus A - C are capsule negative and staph. aureus D - F
  • aureus A - C are capsule negative and staph. aureus D - F

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verwendungen von Wirkstoffkombinationen aus antimikrobiell wirkenden Substanzen und terpenhaltigen Pflanzenextrakten in der Tiermedizin zur Behandlung von mikrobiell induzierten Erkankungen - insbesondere der Mastitis und der Metritis bei landwirtschaftlichen Nutztieren und Kleintieren.

Description

Verwendung von Wirkstoffkombinationen aus antimikrobiell wirkenden Substanzen und terpenhaltiqen Pfianzenextrakten in der Tiermedizin
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verwendungen von Wirkstoffkombinationen aus antimikrobiell wirkenden Substanzen und terpenhaltigen Pfianzenextrakten in der Tiermedizin zur Behandlung von mikrobiell induzierten Erkrankungen - insbesondere der Mastitis und der Metritis bei landwirtschaftlichen Nutztieren sowie Kleintieren.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bei der Behandlung bakteriell induzierter Erkrankungen den Einsatz des zur Behandlung erforderlichen bakteriziden bzw. bakteriostatisch wirkenden Mittels mengenmäßig auf ein Minimum zu reduzieren, da mit derartigen Arzneimitteln unerwünschte Nebenwirkungen verbunden sind bzw. verbunden sein können. Als Beispiele seien bezüglich der Anwendung von Antibiotika im humanmedizinischen Bereich Überempfindlichkeitsreaktionen genannt. Insbesondere im veterinärmedizinischen Bereich führt die hohe Gabe von Antibiotika bei Tieren, die - oder deren Produkte - zum Verzehr bestimmt sind, beispielsweise zu hohen Wartezeiten, damit die Arzneimittel nicht durch den Menschen ungewollt aufgenommen werden und so zum Beispiel eine Resistenzbildung bei den Erregern gefördert wird.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Kombination von antimikrobiell wirkenden Substanzen bevorzugt von Antibiotika - und besonders bevorzugt von Ampicillin, Cephalothin, Penicillin G und Spiramycin, die typische Vertreter der Aminopenicilline (Ampicillin), der Cephalosporine (Cephalothin), der Benzylpenicilline (Penicillin G) und der Makrolidantibiotika (Spiramycin) sind [M. Alexander, C.-J. Estler, F. Legier, Antibiotika und Chemotherapeutika, wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1995; Adam-Thoma, Antibiotika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1994], mit terpenhaltigen Pfianzenextrakten, bevorzugt mit Extrakten aus Pflanzen der
BESTATIGUNSKOPIE - 2 -
Gattungen Leptospermum und Melaleuca aus der Familie der Myrtaceae und besonders bevorzugt mit Teebaumöl (Extrakt von Melaleuca alternifolia) oder mit dem Öl des Kajeputbaums (Melaleuca leucadendra) zu einer überraschend hohen Potenzierung der antimikrobiellen Eigenschaften führt, die deutlich über einen additiven Effekt hinausgeht und somit eine Reduktion des Gehaltes des bakterizid bzw. bakteriostatisch wirkenden Arzneimittels ermöglicht. Dadurch werden auf der anderen Seite die eingangs geschilderten Nachteile, die beispielsweise mit der Verabreichung von Antibiotika verbunden sind, umgangen.
Die dabei vorzugsweise eingesetzten Extrakte aus den Blättern bzw. Pflanzenteilen der Pflanzengattungen Leptospermum und Melaleuca, deren natürliches Verbreitungsgebiet sich auf die subtropischen Küstenregionen von New South Wales beschränken, werden durch Wasserdampfdestillation bzw. Extraktion gewonnen. Dabei dienen besonders bevorzugt Blätter des australischen Teebaums (Melaleuca alternifolia) als Ausgangsprodukte.
Teebaumöl ist in Wasser praktisch unlöslich - jedoch mit den meisten organischen Lösungsmitteln gut mischbar - und besteht aus einem Vielstoffgemisch mit ca. 100 bekannten Bestandteilen. Es ist besonders reich an (+)-Terpinen-1-ol und enthält in kleineren Mengen folgende Monoterpene [R. Salier and J. Reichling, Deutsche Apotheker Zeitung 135 (1995) 40 und zit. Lit]:
α-Terpinen (ca. 10 %), γ-Terpinen (ca. 20 %) Terpinolen (ca. 4 %), α-Terpineol (3 %), α-Pinen, ß-Pinen, Myrcen, α-Phellandren und 1 ,8-Cineol sowie die Sesquiterpene Aromadendren, Viridifloren und δ-Cadinen.
Als bakterizid bzw. bakteriostatisch wirkende Arzneimittel kommen alle Arzneimittel mit einem entsprechenden Wirkungsspektrum in Frage.wie sie insbesondere in der Roten Liste 1996, Editio Cantor, Aulendorf/Württ. 1996 - auf die hier inhaltlich Bezug genommen wird - aufgeführt sind. Als Antibiotika seien insbesondere als bevorzugte Wirkstoffe genannt:
Penicilline - insbesondere Penicillin G, Ampicillin, wie auch Amoxicillin und Bacampicillin - Cephalosporine, ß-Lactam-Antibiotika, Enzyminhibitoren - wie ß- Lactamasehemmer - beispielsweise Oxacillin, Cloxacillin, Methicillin - oder Dihydropeptidasehemmer, Tetracycline - wie Oxytetracyclin-, Aminoglycoside - wie Gentamyciπ, Tobramycin, Neomycin, Kanamycin, Framycetin, Streptomycin u.a.-, Chloramphenicol, Florphenicol und Thiamphenicol, Lincomycine und Makrolid-Antibiotika, Polypeptid-Antibiotika, Chinolone sowie Gyrasehemmer, Nitroimidazole, sowie pflanzliche Antibiotika wie z. B. Perkolat aus Radix Umckaloabo.
Insbesondere für die äußerliche Anwendung werden bevorzugt Tetracyclin, Erythromycin, Fusidinsäure, Nebacetin, Gentamycin, Clindamycin, Framycetin, Neomycin, Chloramphenicol, Oxytetracyclin oder Sulfonamide eingesetzt.
Besonders bevorzugt werden Ampicillin, Cephalothin, Penicillin-G und Spiramycin.
Wie aus den experimentellen Befunden deutlich hervorgeht, zeigt Teebaumöl - alleine angewandt - keine inhibierende Wirkung auf das Wachstum von Staph. aureus in Nährlösung, (vgl. Experiment Nr. 1 : Effekt von Teebaumöl auf das Wachstum von Staphylococcus aureus in Nährlösung!).
Noch deutlicher fällt das Ergebnis aus, wenn das Experiment in Milch durchgeführt wird (vgl. Experiment Nr. 2: Effekt von Teebaumöl auf das Wachstum von Staphylococcus aureus in normaler Milch!).
Aus beiden Experimenten geht im Gegenteil hervor, daß das Wachstum von Staphyloccus aureus durch die Anwesenheit von Teebaumöl vielmehr gefördert wird. Entsprechend gibt das dritte Experiment (Empfindlichkeit von Staphylococcus aureus gegenüber ausgewählten antibakteriellen Wirkstoffen) den inhibierenden Effekt typischer Vertreter der eingangs genannten Antibiotika- Klassen wieder. Alle Versuche belegen den erwarteten inhibierenden Einfluß dieses Wirkstoffs sowohl in Nährmedium als auch in Milch.
Die nachfolgenden Ergebnisse der Experimente 5 bis 7 belegen für jede der untersuchten antibakteriell wirkenden Substanzen eine deutliche gesteigerte Wirksamkeit gegenüber einer sowohl Kapsel-positiven als auch Kapsel-negativen Species von Staphylococcus aureus.
Dabei sticht die Verstärkung des inhibierenden Effekts ganz besonders bei der Kombination von Teebaumöl mit Spiramycin ins Auge. - 4 -
Die nachstehend wiedergegebenen experimentellen Befunde liefern deutliche Belege für eine erfolgversprechende Behandlung von mikrobiell induzierten Erkrankungen durch die Verwendung von Wirkstoffkombinationen aus einem antimikrobiell wirkenden Mittel mit einem terpenhaltigen Pflanzenextrakt - insbesondere bei der Behandlung der Mastitis oder der Metritis bei Säugetieren, und hier vor allem bei bakteriell induzierten Erkrankungen bei landwirtschaftlichen Nutztieren - wie Schafen, Ziegen, Pferden, Rindern oder Schweinen - sowie bei Kleintieren - wie Hunde Katzen und Kaninchen.
Alle genannten Wirkstoffe können entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie zusätzlich mit weiteren Hilfsstoffen in die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination Eingang finden. Ebenso können die terpenhaltigen Extrakte als Einzelextrakt wie auch als Extraktgemisch in der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können in Form von Cremes, Salben, Lotionen, W/O- oder O/W-Emulsionen oder Aerosolschäumen verabreicht werden. Sie können aber auch oral in Form von Tabletten, Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weichgelatine-Kapseln oder Dragees appliziert werden. Die Herstellung derartiger Arzneiformen ist an sich aus dem Stand der Technik wohlbekannt.
In der Veterinärmedizin kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination neben der Behandlung der Metritis insbesondere bei der Behandlung von Mastitiden bei Milchkühen und Sauen vorteilhaft angewandt werden, wobei als Zubereitungen zweckmäßigerweise - neben Cremes, Salben, Lotionen oder Emulsionen - Aerosolschäume oder die Form des Bolus' für die Darreichung in Frage kommen.
Im folgenden sind einige - beispielhaft ausgewählte und typische Zubereitungen - Schaumdruckgas-Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolschäumen genannt. Diese Zusammensetzungen bestehen im wesentlichen - neben dem terpenhaltigen Pflanzenextrakt und der antimikrobiell wirkenden Substanz aus einem sog. Vehikel, Antioxidantien zur Stabilisierung der Komponenten gegen Sauerstoff-Einfluß, Schaumbildnern, Emulgatoren, Konservierungsmitteln und einem Treibgas.
Die Verabreichung solcher Aerosolschäume kann entweder direkt als fixe Kombination von Teebaumöl mit Antibiotika erfolgen oder durch eine aufeinanderfolgende Anwendung einer beliebigen Antibiotika-Zubereitung (in Form von Salben, Schäumen etc.) und einer Schaumdruckgas-Zubereitung, die Teebaumöl allein enthält. Durch die zuletztgenannte Form der Anwendung kann eine bessere Verteilung im Zielorgan zusammen mit einer Wirksamkeitssteigerung erreicht werden (,,Booster"-Effekt).
Als Anwendungsbeispiele hierfür sind nachstehend zwei dieser „Booster"- Rezepturen (3. und 4.) aufgeführt.
Das Vehikel kann aus Wasser und/oder öligen Komponenten gebildet werden.
Als ölige Komponenten eignen sich hierzu alle aus dem Stand der Technik für die Herstellung von Pharmazeutika bekannten Wirkstoffe wie z.B. vorzugsweise Pflanzenöle - wie z.B. Baumwollsaat-, Erdnuß-, Mais-, Raps-, Sesam- und Sojaöl - oder Triglyceride mittlerer Kettenlänge - beispiels fraktioniertes Koskosnußöl - oder Isopropylmyristat, -palmitat oder Mineralöle oder Ethyloleat.
Als Antioxidantien kommen alle aus dem Stand der Technik bekannten Antioxidantien in Frage, wie bevorzugterweise a-Tocopherol, Butylhydroxytoluol (BHT) oder Butylhydroxyanisol (BHA).
Als Schaumbildner können alle arzneimittelrechtlich zulässigen und aus dem Stand der Technik bekannten Schaumbildner - bevorzugt
Polyoxyethylensorbitanester verschiedener Fettsäuren (Polysorbate) - eingesetzt werden.
Als Emulgatoren werden neben den aus dem Stand der Technik bekannten Emulgatoren vorzugsweise Polyoxyethylenderivate des Rizinusöls oder Polyoxyethylenalkylether eingesetzt.
Die vorgenannten Voraussetzungen gelten auch für die Konservierungsmittel, von diesen vorzugsweise Konservierungsmittel aus der Gruppe der PHB-Ester - z.B. Mischung von PHB-Methyl- mit PHB-Propylester -, quarternäre Ammoniumverbindungen - wie z.B. Benzalkoniumchlorid -, Phenol, Chlorbutanol, Chlorkresol, Ethylalkohol, Thiomersal, Phenylquecksilbersalze - wie z.B. Nitrate, Borate etc. -oder Benzoe- und Sorbinsäure sowie deren Salze. - 6 -
Als Treibgase eignen sich alle für eine Anwendung auf medizinischem Gebiet zulässigen und aus dem Stand der Technik bekannten Treibgase - wie z.B. CO2, N2O, N2, Propan / Butan - Mischungen, Isobutan, Chlorpentafluorethan (CCIF2- CF3), Octafluorcyclobutan (C4F8).
Einige beispielhafte Darreichungsformen sind dem experimentellen Teil angefügt.
Die beschriebene Erfindung wird nunmehr durch die folgenden Beispiele erläutert. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Beispiele und die Beschreibung lediglich zur Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.
I. Experimentelle Ergebnisse:
Vorbemerkungen:
Die Empfindlichkeitstests und die Experimente, die mit Wirkstoffkombinationen unter Verwendung des sogenannten Checkerboard Designs - in Brühe (Nährmedium) und Milch gemacht wurden, wurden mit Mikrotitrationsplatten durchgeführt. - Dabei wurden jeweils drei Kapsel-positive und drei Kapselnegative Stämme von Staphylococcus aureus eingesetzt. Der sogenannte MIC- Wert wurde mit fluorometrischen Verfahren bestimmt (in Milch).
Dabei bedeutet der MIC-Wert die minimale Konzentration, bei der ein inhibierender Effekt nachgewiesen werden kann.
Die Konzentration der Maßlösung des eingesetzten Teebaumöls betrug 4 % vol/vol. • 7 -
Die höchste Konzentration, die in den Tests eingesetzt wurde, war 1/10 der ursprünglichen Maßlösung, d.h.: 0,4 Vol.-%.
Der MIC wird in den folgenden Beispielen als diejenige niedrigste Wirkstoffkonzentration definiert, die ein bakteriell bedingtes Ansteigen der Trübung - in Nährlösung - oder ein Ansteigen der Fluorescenz - in Milch - inhibiert. Es bedeuten:
FIC (Fraktionell inhibierende Konzentration) =
A/MICa, worin A den MIC-Wert der antibakteriell wirkenden Substanz in Gegenwart der höchsten Konzentration des Teebaumöls bedeutet und MICa den MIC-Wert der antibakteriell wirkenden Substanz alleine bedeutet.
Somit bedeutet ein FlC-Wert < 0,5 eine Verstärkung der Wirksamkeit durch das jeweilige Teebaumöl (Tböl), während FIC-Werte von > 1 einen Antagonismus implizieren.
Miglyol [Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Editio Cantor Verlag, Aulendorf 1996, Vol. II], als emulgierte Maßiösung mit 10 % v/v zeigt keinen inhibierenden Effekt auf das Wachstum von S. aureus in Milch (bei einer maximalen Konzentration von 1 %).
Effekt von Teebaumöl (Tböl) auf das Wachstum von Staphylococcus aureus in Nährlösung (ISB). Die Werte sind dargestellt als gemittelter Wert der minimalen Inhibitionskonzentration von vier Replikaten
MIC in ISB (mg/ml)
Kapsel-negative Staph. aureus Kapsel-positive Staph. aureus
SaA SaB SaC SaD SaE SaF
Figure imgf000009_0001
Tböl 4 4 >4 >4 >4 2 Effekt von Teebaumöl auf das Wachstum von Staphylococcus aureus in normaler Milch. Jeder Stamm wurde in vier Replikaten getestet.
MIC in Milch (mg/ml)
Kapsel-negative Staph. aureus Kapsel-positive Staph. aureus
SaA SaB SaC SaD SaE SaF
Figure imgf000010_0001
Tböl >4 >4 >4 >4 >4 >4
Suszeptibilität von Staphylococcus aureus gegenüber ausgewählten antibakteriellen Mitteln in Nährmedium (ISB) und Milch. Die Werte sind dargestellt als durchschnittliche minimale Hemmkonzentration (MIC) (+ Standardabweichung) von drei Kapsel-positiven bzw. drei Kapselnegativen Stämmen. Jeder Stamm wurde in 4 Replikaten getestet.
MIC in ISB (μg/ml)
Kapsel-negative Staph. aureus Kapsel-positive Staph. aureus
ISB Milch ISB Milch
Ampicillin 0,198 + 0.018 0,104 + 0.009 0,188 + 0.019 0,12 + 0,005 (0,125-0,25) (0,063-0,125) (0.125-0,25) (0,063-0,125)
Cephalothin 0,188 + 0.019 0,167 + 0,018 0,188 + 0,019 0,25 (0.125-0.25) (0.125-0,25) (0,125-0,25)
Penicillin G 0,033 + 0,004 0,031 +0,005 0,035 + 0,004 0,022 + 0,002 (0,025 - 0,05) (0,013-0,05) (0,025 - 0,05) (0,013-0,025)
Spiramycin 15 + 1,5 25,52 + 4,82 15,83 + 1,49 25 + 3,77
Figure imgf000010_0002
(10-20) (6,25 - 50) (10-20) (12,5-50) - 9
Effekt von Teebaumöl (Tböl) auf die Wirksamkeit von Ampicillin in Nährmedium (ISB) und Milch. FIC = 0,5 additive Wirkung, < 0,5 Potenzierung und >2 Antagonismus. Staph. aureus A - C sind Kapsel-negativ und Staph. aureus D - F Kapsel-positiv.
Ampicillin FIC
SaA SaB SaC SaD SaE SaF Häufigkeit der Mittelwert** Potenzierung*
Tböl ISB 0,063 0,125 0,125 0,125 0,25 0,25 6/6 0,14/0,13
Figure imgf000011_0001
Milch 0 2 0 2 0 0 -(2/6) 2
Verhältnis der Potenzierung oder Verhältnis der antagonistischen Wirkung mit "-" Zeichen. Dasselbe gilt für die folgenden Tabellen 5 - 7.
Geometrische Mittel/Mittel - wo zutreffend; dasselbe gilt für die folgenden Tabellen 5 - 7.
Effekt von Teebaumöl auf die Wirksamkeitspotenz von Cephalothin in
Brühe (ISB) und Milch.
FIC = 0,5 bedeutet additive Wirkung, < 0,5 Potenzierung und > 2
Antagonismus.
Staph. aureus A - C sind Kapsel-negativ und Staph. aureus D - F
Kapsel-positiv.
Cephalothin FIC
SaA SaB SaC SaD SaE SaF Häufigkeit der Mittelwert** Potenzierung*
Tböl ISB 0,063 0,125 0,125 0,063 0,5 0,25 6/6 0,14/0,13
Figure imgf000011_0002
Milch 0 0 0 0 0 0,5 1/6 0,5
Verhältnis der Potenzierung oder Verhältnis der antagonistischen Wirkung mit - Zeichen. Dasselbe gilt für die folgenden Tabellen 5 - 7. - 10
Geometrisches Mittel/Mittel - wo zutreffend; dasselbe gilt für die folgenden Tabellen 5 - 7.
Einfluß von Teebaumöl auf die Wirksamkeit von Penicillin G in
Nährmedium (ISB) und Milch.
FIC = 0,5 bedeutet Zusatz, < 0,5 Potenzierung und > 2 Antagonismus.
Staph. aureus A - C sind Kapsel-negativ und Staph. aureus D - F
Kapsel-positiv.
Penicillin G FIC
SaA SaB SaC SaD SaE SaF Häufigkeit der Mittelwert** Potenzierung*
Tböl ISB 0,063 0,125 0,125 0,25 0,125 0,25 6/6 0,14/0,13
Figure imgf000012_0001
Milch 0 0 0 2 0 0 -d/6) 2
7 Einfluß von Teebaumöl auf die Wirksamkeit von
Spiramycin in Nährmedium (ISB) und Milch.
Staph. aureus A - C sind Kapsel-negativ und Staph. aureus D - F
Kapsel-positiv.
Spiramyci n FIC
SaA SaB SaC SaD SaE SaF Häufigkeit der Mittelwert** Potenzierung*
Tböl ISB 0,063 0,063 0,125 0,063 0,25 0,125 6/6 0,1/0.09
Figure imgf000012_0002
Milch 0,5 0 0,5 0 0 0,5 3/6 0,5 11 -
Typische Beispielrezepturen bzw Zusammensetzungen von Schaum- Druckgaspackungen
1. Wäßrige Suspension von Teebaumöl in Kombination mit einem Antibiotikum
Komponente Anteil [%] Bereich [%]
Teebaumöl 0,5 0,01 -20,0
Antibiotikum 5,0 0,1 -15,0
Schaumbildner 2,0 0,1 -10,0
Emulgator 3,0 0,1 -20,0
Antioxidans 0,5 0,01 -5,0
Konservans 0,5 0,01 -2,0
Wasser 63,5 10,0-90,0
Treibgas 25,0 1,0-40,0
Figure imgf000013_0001
Summe 100,0
Ölige Suspension von Teebaumöl in Kombination mit einem Antibiotikum
Komponente Anteil [%] Bereich [%]
Teebaumöl 0,5 0,01 -20,0
Antibiotikum 5,0 0,1 -15,0
Schaumbildner 5,0 0,1 -10,0
Emulgator 5,0 0,1 -20,0
Antioxidans 0,5 0,01 -5,0
Konservans 0,5 0,01 -2,0 öliges Vehikel 58,5 10,0-90,0
Treibgas 25,0 1,0-40,0
Figure imgf000013_0002
Summe 100,0 - 12
"Booster" (Schaumzusammensetzung), wäßrig, mit Teebaumöl allein
Komponente Anteil [%] Bereich [%]
Teebaumöl 0,5 0,01 -20,0
Schaumbildner 2,0 0,1 -10,0
Emulgator 3,0 0,1 -20,0
Antioxidans 0,5 0,01 -5,0
Konservans 0,5 0,01 -2,0
Wasser 68,5 10,0-90,0
Treibgas 25,0 1,0-40,0
Figure imgf000014_0001
Summe 100,0
"Booster", ölig, mit Teebaumöl allein
Komponente Anteil [%] Bereich [%]
Teebaumöl 0,5 0,01 -20,0
Schaumbildner 5,0 0,1 -10,0
Emulgator 5,0 0,1 -20,0
Antioxidans 0,5 0,01 -5,0
Konservans 0,5 0,01 -2,0 öliges Vehikel 63,5 10,0-90,0
Treibgas 25,0 1,0-40,0
Figure imgf000014_0002
Summe 100,0

Claims

- 13 -
Patentansprüche
1 ) Verwendung einer Wirkstoffkombination aus einem bakterizid wirkenden Mittel und einem terpenhaltigen Pflanzenextrakt zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Arzneimittels zur Behandlung von mikrobiell induzierten Erkrankungen.
2) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Arzneimittels zur Behandlung der Mastitis.
3) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Arzneimittels zur Behandlung der Metritis.
4) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das bakterizid bzw. bakteriostatisch wirkende Mittel ein Antibiotikum ist.
5) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum ein Wirkstoff aus der Gruppe der Aminopenicilline, Cephalosporine, Benzylpenicilline und/oder Makrolidantibiotika ist.
6) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobiell wirkende Mittel ein Wirkstoff aus der Gruppe Penicillin G, Ampicillin, Amoxicillin, Bacampicillin, Gentamycin, Tobramycin, Neomycin, Kanamycin, Framycetin, Streptomycin, Chloramphenicol, Florphenicol, Thiamphenicol, Oxacillin, Cloxacillin, Methicillin sowie Perkolat aus Radix Umckaloabo ist.
7) Verwendung einer Wirkstoffkombination für die Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das bakterizid wirkende Mittel ein Wirkstoff aus der Gruppe Tetracyclin, Erythromycin, Fusidinsäure, Nebacetin, Gentamycin, Clindamycin, Framycetin, Neomycin, Chloramphenicol, Oxytetracyclin und/oder ein Sulfonamid ist. - 14 -
8) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das bakterizid wirkende Mittel ein Wirkstoff aus der Gruppe Ampicillin, Cephalothin, Penicillin-G und/oder Spiramycin ist.
9) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der terpenhaltige Pflanzenextrakt ein Extrakt aus Pflanzenteilen von einem oder mehreren Gewächsen aus der Familie der Myrtaceae ist.
10) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Pflanzenextrakt ein Extrakt aus Pflanzenteilen von Gewächsen aus der Gruppe Leptospermum und/oder Melaleuca ist.
11 ) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Pflanzenextrakt ein Extrakt aus Pflanzenteilen von Gewächsen aus der Gruppe Melaleuca alternifolia (Teebaum) und/oder Melaleuca leucadendra ist.
12) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Form einer Schaum- Druckgas-Einheit (Booster Zubereitung) vorliegt.
13) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form einer Booster-Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Form einer Schaum-Druckgas-Einheit mit Teebaumöl allein vorliegt und zur besseren Wirkstoffverteilung und damit zur Erhöhung der Wirksamkeit unmittelbar nach Verabreichung eines Antibiotikums angewendet wird.
14) Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Anprüche 1 bis 13, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von landwirtschaftlichen Nutztieren wie Schafen, Ziegen, Pferde, Schweinen und Rindern sowie Kleintieren wie Hunde, Katzen und Kaninchen.
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