WO1999042451A1 - Benzimidazole derivative - Google Patents

Description

明 細 書 ベンゾイミダゾール誘導体 技術分野

本発明は、 新規のベンゾイミダゾール誘導体又はその塩、 そのべンゾイミダゾ ール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物、 特には、 腎疾患治 療若しくは予防剤又は心疾患治療若しくは予防剤、 治療方法、 及び用途に関する。 本発明によるべンゾイミダゾール誘導体は、 血圧低下作用に関わるアンジォテン シン I I受容体タイプ 1に対する拮抗作用が実質的に認められないか、 あるいは、 非常に弱いにもかかわらず、 腎疾患又は心疾患に対しては充分な治療及び予防作 用 （特には、 改善作用） を有する。 背景技術

腎機能に障害を有する患者、 又は心疾患症の患者は、 近年ますます増加する傾 向を示している。 その理由としては、 人口の高齢化、 生活瑪境の変化と共に、 腎 疾患又は心疾患に対する的確な薬剤の開発が遅れていることなどが考えられる。 従って、 その治療薬が従来から強く求められている。

例えば、 腎炎や糖尿病性腎症、 腎不全などの腎疾患では、 疾患に伴う病変を治 療する対症療法が未だ主体となっている。 つまり、 降圧剤、 利尿剤、 抗炎症剤や 食事療法、 運動療法などである。 腎疾患では高血圧を伴うことが多く、 また高血 圧は腎疾患の悪化要因の一つと考えられているので、 降圧剤が用いられることが 多い。 その中でも、 アンジォテンシン I Iの産生や作用を抑制する薬剤についての 試みが多い。 即ち、 アンジォテンシン I Iが血圧を上昇させる作用を有するととも に、 腎臓の間質細胞の増殖を促すなどにより腎疾患を増悪させる原因となると考 えられており、 従ってその要因をできるだけ排除することが腎疾患の改善をもた らすものと考えられるからである。

一方、 心不全、 心肥大、 心拍数異常、 心臓弁膜症などの心疾患でも、 疾患に伴 う病変を治療する対症療法が未だ主体となっている。 つまり、 降圧剤による心臓 肥大を防止したり、 食事療法、 運動療法などである。 心疾患も高血圧を伴うこと が多く、 また高血圧は心疾患の悪化要因の一つと考えられているので、 降圧剤が 用いられることが多く、 アンジォテンシン 11の産生や作用を抑制する薬剤につい ての試みも多い。 即ち、 アンジォテンシン IIが血圧を上昇させる作用を有すると ともに、 心臓の間質細胞の増殖を促すなどにより心疾患を増悪させる原因となる と考えられており、 従ってその要因をできるだけ排除することが心疾患の改善を もたらすものと考えられるからである。

具体的には、 アンジォテンシン Iから昇圧作用を有するアンジォテンシンリへ 変換する酵素 （即ち、 アンジォテンシン変換酵素： AC E) を阻害する物質、 つ まりアンジォテンシン変換酵素阻害剤 （AC E I ) である降圧剤 （例えば、 ェナ ラプリルやカプトリル） を用いると、 血圧を下げるとともに腎疾患の進行が改善 されることが報告されている （J. C l i n. P h a r m a c o に ， 3 0 : 1

5 5 - 1 5 8, 1 9 9 0) 。 また米国特許第 5 0 7 1 8 6 7号明細害の記載によ れば、 腎疾患ラッ 卜に対して、 降圧目的に使用する通常の量よりも更に高い用量 を^することにより腎疾患の改善がもたらされたことから、 ヒト （患者） でも 慎重に用量を徐々に増してゆけば、 高用量に耐えることができ、 腎疾患の治療の 恩恵がもたらせるとされている。 しかし、 一方ではこの種の薬剤の特性としての 空咳などの副作用や、 降圧に伴い急性賢不全をきたす危険もあり慎重な投与が必 要であることが指摘されている （最新医学， 4 8 : 1 4 0 4〜 1 4 0 9, 1 9 9 3)

更にその後には、 アンジ才テンシン Mの受容体拮抗剤 （AG II RA) が降圧剤 として開発されている。 アンジォテンシンリの受容体には現在タイプ 1 とタイプ 2の 2種類が知られている。 このうちタイプ 2が関与する作用についてはまだ + 分解明されていないが、 タイプ 1 は血圧に関与することが判っているので、 タイ プ 1受容体の拮抗剤が降圧剤開発の目標となっている。

アンジォテンシン 11受容体に対して強い拮抗作用を示す降圧剤であって、 腎疾 患に対する作用も調べられている化合物として、 イミダゾール誘導体である 2— プチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1一 [ [2， ― (1 H—テ卜 ラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] イミダゾール （D u P 7 5 3又は MK 9 5 4 ) が知られている。 このイミダゾール誘導体を腎疾患ラッ 卜 に投与すると、 蛋白尿や糸球体硬化に対しては効果があつたが、 同時に明らかな 血圧降下を伴っていた （J. C l i n i c a l I n v e s t . , 9 0 ： 7 6 6 - 7 7 1 , 1 9 9 2) 。 また、 このイミダゾ一ル誘導体を高脂血症ラッ 卜に投与 した場合、 低用量では血圧に対する影響がほとんどなくて腎病変を改善したが、 腎病変に対してより効果的な高用量では明確な降圧作用を伴っていた （N e p h r o n, 6 5 ： 4 2 6-4 3 2, 1 9 9 3) ₀

更に、 前記のイミダゾール誘導体と類似の構造を有する化合物が、 例えば、 特 開昭 6 3— 2 3 8 6 8号公報や、 米国特許第 5 1 5 3 1 9 7号、 第 5 1 2 8 3 5 5号及び第 5 1 5 5 1 1 8号各明細書に開示されている。 即ち、 それらの化合物 が、 特開昭 6 3— 2 3 8 6 8号公報では高血圧及び儀血性心不全に対して有効で あること、 米国特許第 5 1 5 3 1 9 7号明細書には高血圧に対して有効であるこ と、 米国特許第 5 1 2 8 3 5 5号明細書には心不全に対して有効であること、 そ して米国特許第 5 1 5 5 1 1 8号明細書には非ステロイド抗炎症剤による腎不全 に対して有効であることが記載されている。 しかし、 これらのイミダゾール誘導 体はいずれも強いアンジ才テンシン II受容体拮抗作用を特徴としており、 降圧作 用を有する。

また、 ベンゾイミダゾ一ル骨格を有する化合物としては、 例えば、 特開平 4一 3 6 4 1 7 1号公報に、 高血圧、 心臓病、 脳卒中及び腎炎などに有用とされる化 合物が開示されている。 また、 特開平 4— 3 4 6 9 7 8号公報や米国特許第 4 8 8 0 8 0 4号明細書にもべンゾイミダゾール骨格を有するアンジ才テンシン II受 容体拮抗剤が開示されている。 しかし、 これらの化合物も、 いずれも強力なアン ジォテンシン II受容体拮抗作用を示し、 降圧作用を特徴とするものである。 即ち、 前記のベンゾィミダゾール化合物は強いタイプ 1受容体拮抗作用に基づく降圧作 用を有するので、 腎疾患に適用した場合、 急性腎不全などをもたらす恐れがあつ o

一方、 心疾患において心不全は、 その終末像であって、 進行性の症状を呈し、

5年生存率 5 0%と予後は極めて不良な疾患である。 この治療法は急性期と慢性 期とでは区別されている。 急性期の治療は、 突発性の心ポンプ機能の不全への対策が中心となり、 強心薬 の投与を中心とした治療が行なわれている。

一方、 慢性期の治療は、 その症状の進行を遅延させ、 また生活の質 （Q O L ) を意識した治療が行なわれている。 このさレ、、 急性期の治療のように強心薬を投 与すると多くの場合、 治療効果が不確実で、 あるいは予後を悪化させることが多 い。 現在、 アジオテンシン変換酵素阻害剤のみが予後を改善できることが明らか となっている。

しかし、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤を使用すると、 前記のように血圧を 降下させ、 空咳や急性腎不全などの副作用をもたらすことがあった。

このように、 これまでの降圧剤による腎疾患又は心疾患の治療では、 基本的に はできるだけ降圧作用の強い薬剤が望まれている。 しかし、 腎疾患又は心疾患に おいて、 高血圧は是正すべき重要な病態ではあるが、 単に低下させればよいので はなくて、 適正な血圧に維持することが重要である。 そのためには病態に応じて 降圧剤の種類や用量を組み合わせて血圧を調節することが必要になる。 一方、 腎 疾患又は心疾患自体は充分な用量による持続的治療が望ましいので、 従来の薬剤 を使用する限り、 一つの薬剤で血圧の調節と腎疾患の効果的な治療とを両立させ るには、 基本的に無理があった。 前述のような降圧剤を用いた場合の急性腎不全 の問題は、 その一例である。

本発明者は、 血圧に対する作用を有さずに、 腎疾患又は心疾患に対しては充分 な改善効果を示す化合物を見出すべく鋭意研究を重ねたところ、 アンジォテンシ ン I Iのタイプ〗受容体に対する拮抗力が、 降圧剤として標準的な効果を有する拮 抗剤の 1 1 0 0から 1 Ί 0 0 0以下であって実質的な拮抗作用がないにもか かわらず、 腎疾患及び心疾患に対しては充分な改善効果を示す新規のベンゾィミ ダゾール誘導体を見出した。 本発明は、 こうした知見に基づくものである。 発明の開示

本発明は、 一般式 （ I )

[式中、 Aは、 一 0—又は一 N H—であり ；

R ¹ は、 炭素数 〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原子 1若しくはそれ以 上で置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基であり ；

R ² は、 一 0H、 -O R ^{1 0}, 一 N H R ^{1 1}、 一 N R ^{1 2} R ^{1 3}、 又は一N H₂ である か、 あるいは、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィ才ゥ原子が介在すること のある 3〜7員の飽和脂肪族瓖状ァミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1 ~8の 脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜7員の 飽和脂肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で 置換されている炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の 窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族瑪状炭化水素基であり ；

R ³ は、 一 C 00H、 一 C00 R⁴ 、 又は一 OHであり ；

R⁴ は、 炭素数 〜 8の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくはそれ以上で 置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基、 一 （C H₂ ) _m N R ^M R ^{1 5}、 一 (CH₂ ) _n R ⁵ 、 一 （C H₂ ) _p C H (N R ^{1 6} R ^{1 7}) C00 R ¹⁸、 一 R⁶ 一 C00 R ^{1 9}、 一 C H (R²⁰) OC (=0) R⁷ 、 又は一 C H (R²¹) OC (=0) O R⁸ であり ；

R⁵ は、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィ才ゥ原子が介在することのある 3〜7員の飽和脂肪族環状アミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1 ~8の脂肪族 炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂 肪族瑭状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子〗又はそれ以上で置換さ れている炭素数 1 ~8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原 子を環に含む 3〜7員の飽和脂肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 3〜7 員の不飽和へテロ環基であり ；

R⁶ は、 場合により炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基で置換されていることのあ る少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基で あるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数〗〜 8 の脂肪族炭化水素基で場合により置換されていることのある少なくとも 1個の窒 素原子を瑪に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R⁷ 及び R⁸ は、 一 （C H₂ 〉 _r R⁹ であり ；

R⁹ は、 水素原子、 炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくは それ以上で置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基、 又は一 N R²² R²³ であり ；

R '。、 R ^{1 ,}、 R ^{l 2}、 R ^{, 3}、 R '⁴、 R ' ⁵、 R ^{, 6}、 R ' ⁷、 R ^{, 8}、 R ' ⁹、 R²²、 及 び R²³は、 それぞれ独立して、 炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン 原子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であ U ；

R^2&—及び R²¹は、 水素原子、 炭素数 〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原 子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であ U ；

m、 n、 p、 及び rは、 0又は 1〜 6の整数である]

で表されるベンゾィミダゾ一ル誘導体又はその塩に関する。

また、 本発明は、 前記一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容す ることのできる塩と、 薬学上許容することのできる担体又は希釈剤とを含有する 医薬組成物にも関する。

また、 本発明は、 ヒ卜医薬又は獣医薬において使用するための、 前記一般式 ( I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容することのできる塩にも関する。 また、 本発明は、 医学的治療若しくは予防又は獣医学的治療若しくは予防に使 用するための、 前記一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容するこ とのできる塩にも関する。

また、 本発明は、 前記一般式 ) で表される化合物、 又はその薬学上許容す ることのできる塩の、 医薬組成物製造への使用にも関する。 更に、 本発明は、 前記一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容す ることのできる塩を、 腎疾患又は心疾患の治療又は予防に有効な量で、 腎疾患又 は心疾患の治療又は予防を必要とする対象個体に投与することを含む、 腎疾患又 は心疾患の治療又は予防方法にも関する。 発明を実施するための最良の形態

以下、 本発明を詳細に説明する。

脂肪族炭化水素基には、 飽和又は不飽和の直鎖状、 分枝状、 又は環状の炭化水 素基が含まれる。 飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状の炭化水素基としては、 例 えば、 アルキル基、 アルケニル基、 又はアルキニル基を挙げることができ、 アル キル基が好ましい。 飽和又は不飽和の環状の炭化水素基としては、 例えば、 シク 口アルキル基、 シクロアルケニル基、 又はシクロアルキニル基を挙げることがで き、 シクロアルキル基が好ましい。

炭素数 〜 8のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i —プロピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s—ブチル基、 tーブ チル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 ネオペンチル基、 t—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1一 ェチルプロピル基、 _n—へキシル基、 i一へキシル基、 2—ェチルブチル基、 n —ヘプチル基、 5—メチルへキシル基、 n—才クチル基、 又は 4—ェチルへキシ ル基を挙げることができる。

炭素数 2 ~ 8のアルケニル基としては、 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 1—プ 口ぺニル基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニ ル基、 1—メチル一 1—プロぺニル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 1—メ チルァリル基、 2—メチルァリル基、 1—ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3 一ペンテニル基、 4一ペンテニル基、 1一メチル一 1ーブテニル基、 1一メチル —2—ブテニル基、 1一メチル一 3—ブテニル基、 2—メチルー 1—ブテニル基、 2—メチル一2—ブテニル基、 2—メチルー 3—ブテニル基、 3—メチルー 1一 ブテニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 3—メチルー 3—ブテニル基、 1， 1ージメチルァリル基、 1， 2—ジメチルー 1一プロぺニル基、 1， 2—ジメチ ルー 2—プロぺニル基、 1ーェチルー 1—プロぺニル基、 1 —ェチル一2—プロ ぺニル基、 1 一へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4一へキ セニル基、 5—へキセニル基、 1—ヘプテニル基、 2—ヘプテニル基、 3—ヘプ テニル基、 4一ヘプテニル基、 5—ヘプテニル基、 6 _ヘプテニル基、 1一才ク テニル基、 2—才クテニル基、 3—才クテニル基、 4一才クテニル基、 5—才ク テニル基、 6—ォクテニル基、 又は 7—ォクテ二ル基を挙げることができる。 炭素数 2〜8のアルキニル基としては、 例えば、 ェチニル基、 1一プロピニル 基、 2—プロピニル基、 1一プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1 一メチル一2—プロピニル基、 1一ペンチニル基、 2—ペンチニル基、 3—ペン チニル基、 4—ペンチニル基、 1一メチル一 2—プチ二ル基、 1一メチル一3— プチ二ル基、 2—メチルー 3—プチニル基、 3—メチルー 1—プチ二ル基、 1 , 1ージメチル一 2—プロピニル基、 1 —へキシニル基、 2—へキシニル基、 3— へキシニル基、 4—へキシニル基、 5—へキシニル基、 1一へプチニル基、 2— ヘプチニル基、 3—ヘプチニル基、 4一へプチニル基、 5—ヘプチニル基、 6— ヘプチニル基、 1 —ォクチ二ル基、 2—ォクチ二ル基、 3—才クチ二ル基、 4一 才クチ二ル基、 5—才クチニル基、 6—才クチ二ル基、 又は 7—ォクチニル基な どを挙げることができる。

炭素数 3〜8のシクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 又はシ ク口才クチル基などを挙げることができる。 炭素数 3〜 8のシクロアルケニル基 としては、 例えば、 シクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル 基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基、 又はシクロォクテニル基などを 挙げることができる。 炭素数 3〜 8のシクロアルキニル基としては、 例えば、 シ クロォクチ二ル基などを挙げることができる。

また、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭 化水素基は、 前記の炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基の置換可能な位置に、 ハロ ゲン原子〗〜 1 7個が置換した基であり、 ハロゲン原子は、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 又はヨウ素原子である。 ハロゲン原子 1又はそれ以上で 置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基としては、 炭素数〗〜 8のハロ アルキル基、 例えば、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 又は 4， 4， 4—トリフルォロブチル基が好ましい。

場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィ才ゥ原子が介在することのある 3〜7 員の飽和脂肪族環状アミノ基は、 場合によりヘテロ原子 （例えば、 窒素原子、 酸 素原子、 又はィォゥ原子） Ί個が介在していることのあるアルキレンァミノ基で ある。 場合によりヘテロ原子 1個が介在していることのあるアルキレンアミノ基 としては、 例えば、 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピベリジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 又は 1—ピペラジニル基を挙げることができ る

炭素数〗 ~ 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環 に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基は、 少なくとも 1個の窒素原子を環 に含み、 しかも、 炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基で置換された 3 ~ 7員の飽和 脂肪族環状炭化水素基 （すなわち、 3〜7員の飽和 Nヘテロ環基） である。

また、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数 〜 8 (7)¾肪族炭 化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪 族環状炭化水素基は、 少なくとも 1個の窒素原子を環に含み、 しかも、 ハロゲン 原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数 〜 8の脂肪族炭化水素基で置換さ れた 3〜7員の飽和脂肪族環状炭化水素基 （すなわち、 3〜7員の飽和 Nヘテロ 谍基） である。

炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を瑪 に含む 3〜7員の環状アルキル基、 又はハロゲン原子 1若しくはそれ以上で置換 されている炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素 原子を環に含む 3〜7員の環状アルキル基としては、 例えば、 1 —メチルアジリ ジニル基、 1—メチルァゼチジニル基、 1一メチルピロリジニル基、 1一ェチル ピロリジニル基、 1—プロピルピロリジニル基、 3—メチルイミダゾリジン一 4 ーィル基、 1—メチルビラゾリジン一 4ーィル基、 1 —メチルビペリジル基、 1 ーェチルビペリジル基、 1一プロピルピペリジル基、 1一トリフルォロメチルピ ロリジニル基、 1—トリフル才ロェチルピロリジニル基、 1一トリフル才ロメチ ルビペリジル基、 又は 1—トリフルォロェチルピペリジル基を挙げることができ る。

3〜7員の不飽和へテロ環基としては、 例えば、 イミダゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 卜リアゾリル基、 才キサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 テ卜ラゾリル基、 才 キサ卜リアゾリル基、 チオトリアゾリル基、 チェニル基、 フリル基、 ビラ二ル基、 ピロリル基、 ビラゾリニル基、 イミダゾリニル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 又はピリダジニル基を挙げることができる。

場合により炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基で置換されていることのある少な くとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基は、 少な くとも 1個の窒素原子を環に含み、 場合により炭素数 1 〜 8の脂肪族炭化水素基 で置換されていることのできる 3〜7員の飽和脂肪族瑪状炭化水素基 （すなわち、 3〜7員の飽和 Nヘテロ環基） である。

また、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数 1 〜 8の脂肪族炭 化水素基で場合により置換されていることのある少なくとも 1個の窒素原子を ¾ に ¾ 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基は、 少なくとも 1個の窒素原子を環 に含み、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数 1 〜 8の脂肪族炭 化水素基で場合により置換されていることのできる 3〜7員の飽和脂肪族環状炭 化水素基 （すなわち、 3〜7員の飽和 Nヘテロ環基） である。

炭素数 1 〜 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環 に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基、 又はハロゲン原子 1若しくはそれ 以上で置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基としては、 例え ば、 1—メチルアジリジニレン基、 1—メチルァゼチジニレン基、 1 —メチルビ 口リジニレン基、 1一ェチルピロリジニレン基、 1—プロピルピロリジニレン基、 ピロリジニレン基、 3—メチルイミダゾリジン一 4ーィレン基、 1 —メチルビラ ゾリジン一 4ーィレン基、 ピペリジレン基、 1ーメチルビベリジレン基、 1—ェ チルピペリジレン基、 1一プロピルピベリジレン基、 1一トリフル才ロメチルピ 口リジニレン基、 1—トリフル才ロメチルピペリジレン基、 又は 1—トリフルォ ロェチルビベリジレン基を挙げることができる。 前記一般式 （ I ) において、 Aが、 一 0—又は一 N H—であり ；

R ¹ が、 炭素数〗〜 5の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原子 1若しくはそれ以 上で置換されている炭素数〗〜 5の脂肪族炭化水素基であり ；

R ² が、 一 0H、 -0 R ¹ ° — N H R ^{1 1}、 一N R ^{1 2} R ^{1 3}、 又は一 N H₂ である か、 あるいは、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィォゥ原子が介在すること のある 3〜6員の飽和脂肪族環状アミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1〜4の 脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 6員の 飽和脂肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1若しくはそれ以 上で置換されている炭素数 1〜 4の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1 個の窒素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R ³ が、 一 COOH、 一 C OO R⁴ 、 又は一 OHであり ；

R⁴ が、 炭素数〗〜 5の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくはそれ以上で 置換されている炭素数 1〜5の脂肪族炭化水素基、 一 （C H₂ ) _m N R '⁴ R ' 5、 - (CH₂ ) _n R⁵ 、 一 (C H₂ ) _p C H (N R ^{1 6} R ^{1 7}) COO R ¹⁸, 一 R⁶ 一 C00 R ' ⁹、 一 C H (R²⁰) OC (=0) R⁷ 、 又は一C H (R²') 0C (=0) O R⁸ であり ；

R⁵ が、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィォゥ原子が介在することのある 3 ~6員の飽和脂肪族環状アミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1〜4の脂肪族 炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂 肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1若しくはそれ以上で置 換されている炭素数 1〜 4の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒 素原子を環に含む 3〜6員の飽和脂肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 3 〜 6員の不飽和へテロ環基であり ；

R⁶ が、 場合により炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基で置換されていることのあ る少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂肪族環状炭化水素基で あるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1 〜4の脂肪族炭化水素基で場合により置換されていることのある少なくとも 1個 の窒素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R ⁷ 及び R⁸ が、 一 （C Hつ ） _r R⁹ であり ； R ⁹ が、 水素原子、 炭素数 1〜 5の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくは それ以上で置換されている炭素数 1〜 5の脂肪族炭化水素基、 又は一 N R ²² R ²³ であり ；

R ¹。、 R ^{1 1}、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ^{, 4}、 R ^{1 5}、 R ^{1 6}、 R ^{1 7}、 R ^{1 8}、 R ^{1 9}、 R²²、 及 び R²³が、 それぞれ独立して、 炭素数 〜 6の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン 原子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1 〜 6の脂肪族炭化水素基であ り ；

R²°及び R²'が、 水素原子、 炭素数 〜 6の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原 子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜6の脂肪族炭化水素基であ U ；

m、 n、 p、 及び rが、 0又は 1 〜 5の整数である、 前記一般式 （ I ) で表され る化合物又はその塩が好ましい。

更に、 前記一般式 （ I ) において、 Aが、 一 0—又は一 N H—であり ；

R ¹ が、 炭素数 2〜 4の脂肪族炭化水素基であり ；

R² が、 場合により酸素原子、 窒素原子、 又はィォゥ原子が介在することのある

3〜6員の飽和脂肪族環状アミノ基であるか、 あるいは、 一 0H、 -0 R ¹

-N H R ¹ \ — N R ^{1 2} R ^{1 3}、 又は一 N H₂ であり ；

R ³ が、 一 C00H、 一 COO R ⁴ 、 又は一 OHであり ；

R⁴ が、 炭素数 1 ~ 5のアルキル基、 一 （C H₂ ) _m N R ^{1 4} R ^{1 5}、

- (CH₂ ) _n R⁵ 、 又は一 C H₂ 0C (=0) R ⁷ であり ；

R が、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィ才ゥ原子が介在することのある

3〜7員の飽和脂肪族環状アミノ基であり ；

R⁷ が、 一 （C H₂ ) _r C H₃ であり ；

R ^{, 0}, R ¹ \ R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ' ⁴、 及び R ¹⁵が、 それぞれ独立して、 炭素数 1又 は 2のアルキル基であり ；

mが、 0又は 1若しくは 2の整数であり ；

nが、 1〜 5の整数であり ；

「が、 0又は〗〜 5の整数である、 前記一般式 （ I ) で表される化合物又はその 塩がより好ましい。 また、 前記一般式 （ I ) において、 一 C (= 0 ) R ² がべンゾイミダゾ一ル環 の 5位又は 6位にあり、 R ³ がフエ二ル瑪の 4位にある化合物又はその塩が更に 好ましく、 一 C (= 0 ) R ² がべンゾイミダゾール環の 6位にあり、 R ³ がフエ ニル環の 4位にある化合物又はその塩がより一層好ましい。

また、 前記一般式 （ I ) において、 Aがー 0—であり ；

R ¹ が炭素数 2〜 4のアルキル基であり ；

R ² が 1 一ピロリジニル基又はピぺリジノ基であり ；

R ³ がー C 0 0 R ⁴であり ；

R ⁴ が一 （C H ₂ ) _n R ⁵ であり ；

R ⁵ がモルホリノ基であり ；

nが、 1〜 3の整数であり ；

— C (= 0 ) R ² がべンゾイミダゾ一ル瑪の 6位にあり ；

R ³ がフエニル環の 4位にある化合物又はその塩が特に好ましい。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体 (^塩には、 無機酸若しくは有機酸との塩、 又は無機塩基若しくは有機塩基との塩が含まれ、 薬学的に許容される塩が好ましい。 酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 メタンスルホン酸塩、 又は p—トルエンスルホン酸塩、 更には、 シユウ酸、 マロ ン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 又はフマル酸などのジカルボン酸との塩、 更に、 酢酸、 プロピオン酸、 又は醅酸などのモノカルボン酸との塩などを挙げることが できる。 また、 本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘 導体の塩の形成に適した無機塩基は、 例えば、 アンモニア、 ナトリウム、 リチウ ム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウムなどの水酸化物、 炭酸塩、 及び重 炭酸塩などである。 有機塩基との塩としては、 例えば、 メチルァミン、 ジメチル ァミン、 卜リエチルァミンのようなモノ一、 ジー、 及びトリ一アルキルアミン塩、 モノ一、 ジー、 及びトリ一ヒドロキシアルキルアミン塩、 グァニジン塩、 N—メ チルグルコサミン塩、 並びにアミノ酸塩などを挙げることができる。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体の代表例 として、 化合物 N o . 1 〜N o . 6 5の構造を以下の表 1〜表 3に示す。 なお、 以下の表 1〜表 3に示した各化合物を、 本明細害の以下の記載において、 その化 合物 N o. で示すことがある。

以下の各表において、 Meはメチル基を、 E tはェチル基を、 n P rは n—プ 口ピル基を、 门 8リは门一ブチル基を、 i P r は i—プロピル基を、 c y c P r はシクロプロピル基を、 c y c N C₄ H₈ 0はモルホリノ基を、 c y c N C₅ H,。はピペリジノ基を、 c y c N C₄ H₈ は 1一ピロリジニル基を、 c y c N C₃ H₆ は 1一ァゼチジニル基を、 2， 一 c y c N (Me) C₄H₇は N—メチ ル一2—ピロリジニル基を、 2， 一 c y c N (Me) C ₅ H ₉は N—メチルー 2— ピペリジニル基を、 c y c C ₆ H， ,はシクロへキシル基を、 c y c N C₆H₁₂は 1一パ一ヒドロアゼピニル基をそれぞれ示す。

N o. R ¹ A 一 C (=0) — R² R ³

1 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOH

2 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-OH

3 nPr 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOH

4 nBu 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOH

5 Et 0 B-COcyc CgH, ₀ 4-COOH

6 Et 0 6-C0cycNC₄H₈ 4-COOH

7 Et 0 6-C0cycNC₃H₆ 4-COOH

8 Et 0 6-C0N(Et)₂ 4-COOH

9 Et 0 5-COOEt 4-COOH

0 Et 0 6-COOEt 4-COOH

1 Et 0 5-COOH 4-COOH

2 Et 0 6-COOH 4-COOH

3 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH₂CH₂N(Me)₂4 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH₂CH₂ (Et)₂5 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOMe

6 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOEt

7 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4 - COO(CH₂)₄CH₃8 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH₂OCO(CH₂)₂CH₃9 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-C00CH₂0C0(CH₂)₅CH₃

N o. R ¹ A 一 C (=0) -R ² R ³

0 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOH

1 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-OH

2 nPr NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOH

3 nBu NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOH

4 Et NH B-COcyc CsH, ₀ 4-COOH

5 Et NH 6-C0cycNC₄H₈ 4-COOH

6 Et NH 6-C0cycNC₃H₆ 4-COOH

7 Et NH 6-C0N(Et)₂ 4-COOH

8 Et NH 5-COOEt 4-COOH

9 Et NH 6-COOEt 4-COOH

0 Et NH 5-COOH 4-COOH

1 Et NH 6-COOH 4-COOH

2 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-C0OCH₂CH₂N(Me) ₂ 3 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH₂CH₂N(Et)₂

34 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOMe

35 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOEt

36 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-COO(CH₂)₄CH₃

37 Et NH 6 - C0cycNC₄H₈0 4-C00CH₂0C0(CH₂) ₂CH

38 Et NH 6-C0cycNC₄H₈0 4-C00CH₂0C0(CH₂) ₅CH

39 iPr 0 6 - COcycNC₄H₈0 4-COOH

40 cycPr 0 6— C0cycNC₄H₈0 4-COOH N o. R ' A 一 C (=0) 一 R ² R ³

1 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH ₂0 (C=0) CH (Me) CH₂CH₃2 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH ₂CH ₂ cycNC₄H₈0 3 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-C0OCH₂CH₂cycNC₄H₈

4 Et 0 6 - COcycNC₄H₈0 4-COOCH₂CH₂CH₂N(Et)₂5 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH ₂ CH ₂ -2， -cycN (Me) C ₄ H ₇6 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH (Me) 0(C=0)OEt

7 Et 0 6-COcycNC₄H₈0 4-COOCH₂CH₂N(nBu)₂

8 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-C00(CH₂)₄N(Me)₂

9 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH₂C( e)₂CH₂N(Me)₂0 Et 0 6 - C0cycNC₄H₈0 4-C00CH₂CH₂N(iPr)₂

1 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COO(CH₂)₆N(Me)₂

2 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-C00CH₂CH₂ H₂CH₂h Et) ₂3 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH ₂ -2' -cycN (Me) C₅H₉4 Et 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOCH (Me) 0 (C=0) OcycC ₆ H , ,5 Et 0 6-COcycNCsH, ₀ 4-C00CH₂CH₂N(Me)₂

6 Et 0 G-COcycNCsH, ₀ 4-COOCH ₂CH₂N(Et) ₂

7 Et 0 6-COcycNC₅H, ₀ 4-COOCH ₂CH₂cycNC₄H₈08 Et 0 6-C0cycNC₆H, ₂ 4-COOH

9 Et 0 6 - COcycNCeH, ₂ 4-COOCH ₂ CH ₂ N (Me) 2

0 Et 0 6 - CON(nPr)₂ 4-COOH

1 Et 0 6-C0cycNC₅H, ₀ 4-COOMe

2 Et 0 6-COcycNCgH, ₂ 4-COOMe

3 Et 0 6-C0N(nPr)₂ 4-COOMe

4 nPr 0 6-C0cycNC₄H₈0 4-COOMe

5 Et 0 6-C0cycNC₄H₈ 4-COOCH ₂ CH ₂ N (Me) ₂ 本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体は、 それ 自体公知の方法により合成することができる。 代表的な合成経路を以下に示す。 合成経路 [ 1 ]

ステップ （3 ) ：

式 （1 ) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 テ卜ラヒド 口フラン、 ベンゼン、 ピリジン、 又は N， N—ジメチルホルムアミ ド等） に溶解 し、 一 COOHを一 CO R² に変換することのできる化合物 （但し、 R² は前記 と同じ意味である） 及び適当な縮合剤を加え、 0〜5 0°Cで反応させることによ り、 一般式 (2) で表される化合物を得ることができる。 一 COOHを一 CO R ² に変換することのできる化合物として、 例えば、 R² がモルホリノ基である場 合には、 モルホリンを挙げることができる。 その他の R ² の場合には、 目的に応 じて当業者が適宜選択することができる。

ステップ （b) ：

—般式 (2) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テ卜ラヒドロフラン、 t—プチルメチルェ一テ ル、 トルエン、 又はベンゼン等） に溶解し、 塩基 （例えば、 ジイソプロピルェチ ルァミン等） の存在下で、 一般式： Y-C H₂ - (C₆ H₄ ) -R ³ (6)

[式中、 R³ は前記と同じ意味であり、 一 （C₆ H₄ ) —は、 o—フエ二レン 基、 m—フエ二レン基、 又は p—フエ二レン基であり、 Yは脱離基 （例えば、 ハ ロゲン原子など） である] で表される化合物と 2 0〜 1 1 0°Cで反応させること により、 一般式 （3) で表される化合物を得ることができる。

ステップ （c) ：

一般式 (3) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 アルコール、 又は酢酸ェチル等） に溶解し、 適当な触媒 [例えば、 炭素上パラジ ゥム （1 0%) 等] を加え、 適当な還元剤 （例えば、 抱水ヒドラジン等） の存在 下で、 2 0°Cないし溶媒の沸点以下で反応させることにより、 一般式 (4) で表 される化合物を得ることができる。

ステップ （d) ：

一般式 (4) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 酢酸など） に溶解し、 所望の置換基 （R ' — A—） を有すると共にべンゾイミダゾール基を形成するこ とのできる化合物と 2 0〜 1 4 0°Cで反応させることにより、 一般式 （5) (但 し、 R ¹ 及び Aは前記と同じ意味である） で表される化合物を得ることができる。 所望の置換基 （R ' -A-) を有する化合物として、 例えば、 R ¹ がェチル基で あり、 Aが酸素原子である一般式 （5) で表される化合物を合成する場合には、 テトラエトキシメタンを挙げることができる。 R ¹ 又は Aがその他の場合には、 目的に応じて当業者が適宜選択することができる。 得られた化合物に場合により 存在することのある保護基は、 必要に応じて、 例えば、 酸及び 又は塩基処理に より除去して、 遊離化合物を得ることができる。 また、 R³ がカルボキシル基で ある化合物を得た後に、 通常のエステル化反応を行なうことにより、 R ³ がー C 00 R ⁴ である化合物を得ることができる。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体の内、 例 えば、 一 C (=0) R² がべンゾイミダゾール環の 6位にあり、 R³ がフエニル 璁の 4位にあり、 しかも、 R ³ がー COO R⁴ である化合物 [後述の合成経路

[2] の式 （1 7) で表される化合物] は、 前記合成経路 [1 ] 以外にも、 例え ば、 以下に示すステップ （e) 〜ステップ （ j ) からなる合成経路 [2] により 合成することもできる。

合成経路 [2]

(13) (14)

(15) (16)

(17) ステップ （e) ：

一般式 ( 1 1 ) (式中、 Xはハロゲン原子である） で表される化合物を、 適当 な溶媒 （例えば、 無水酢酸など） に溶解し、 ニトロ源となる化合物 （例えば、 発 煙硝酸など） を加え、 一 2 0〜5 0°Cで反応させることにより、 一般式 （1 2) で表される化合物を得ることができる。 ステップ （f ) ：

一般式 Π 2) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド等） に溶解し、 一 COOHを一 C O R² に変換することのできる化合 物 （但し、 R ² は前記と同じ意味である） 及び適当な縮合剤を加え、 0〜5 0°C で反応させることにより、 一般式 （1 3) で表される化合物を得ることができる。 ステップ ( g ：

一般式 （〗 3) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 アルコール等） に溶 解し、 適当な還元剤を加え、 2 0°Cないし溶媒の沸点以下で反応させることによ り、 一般式 （1 4) で表される化合物を得ることができる。

ステップ （h) ：

一般式 （1 4) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 トルエン等） に溶解 し、 適当な塩基 （例えば、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下で、 一般 式：

Y-C H₂ - (C₆ H₄ ) 一 C OO R⁴ ( 1 8) ―

[式中、 R⁴ 及び Yは前記と同じ意味であり、 一 （C₆ H₄ ) 一は p—フエ二 レン基である] で表される化合物と 2 0〜 1 1 0°Cで反応させることにより、 一 般式 ( 1 5) で表される化合物を得ることができる。

ステップ （ i ) ：

—般式 ( 1 5) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 アルコール等） に溶 解し、 アミノ基を導入することのできる化合物 （例えば、 アンモニア等） と 0〜 1 0 0°Cで反応させることにより、 一般式 （1 6) で表される化合物を得ること ができる。

ステップ （ j ) ：

一般式 （1 6) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 酢酸など） に溶解し、 所望の置換基 （R ' — A—） を有すると共にべンゾイミダゾール基を形成するこ とのできる化合物と 2 0〜1 4 0°Cで反応させることにより、 一般式 （1 7) (但し、 R ¹ 及び Aは前記と同じ意味である） で表される化合物を得ることがで きる。 得られた化合物に場合により存在することのある保護基は、 必要に応じて、 例えば、 酸及び Z又は塩基処理により除去して、 遊離化合物を得ることができる。 また、 R ³ がカルボキシル基である化合物を得た後に、 通常のエステル化反応を 行なうことにより、 R ³ がー COO R⁴ である化合物を得ることができる。 本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体の内、 例 えば、 一 C (=0) R ² がべンゾイミダゾール環の 6位にあり、 R ³ がフエニル 環の 4位にある化合物 [合成経路 [3] の式 （2 6) で表される化合物] 、 又は — C (=0) R² がべンゾイミダゾール環の 5位にあり、 R³ がフエニル環の 4 位にある化合物 [合成経路 [3] の式 （2 6) ' で表される化合物] は、 前記合 成経路 [1 ] 以外にも、 例えば、 以下に示すステップ （k) 〜ステップ （0 ) か らなる合成経路 [3] により合成することもできる。

合成経路 [3]

(26) ステップ （k) ：

式 （2 1 ) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルム アミ ド等） に溶解し、 一 COOHを一 CO R² に変換することのできる化合物

(但し、 R² は前記と同じ意味である） 及び適当な縮合剤を加え、 0〜5 0°Cで 反応させることにより、 一般式 （2 2) で表される化合物を得ることができる。 ステップ （ I ) ：

一般式 （2 2) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 ピリジン等） に溶解 し、 所望の置換基 [R ' — A— C (=0) ―] を有する化合物と 0〜1 0 0°Cで 反応させることにより、 一般式 （2 3) (但し、 R ' 及び Aは前記と同じ意味で ある） で表される化合物を得ることができる。 所望の置換基 [R ¹ -A-C (= 0) 一] を有する化合物として、 例えば、 R ' がェチル基であり、 Aが酸素原子 である一般式 （2 3) で表される化合物を合成する場合には、 クロロギ酸ェチル エステルを挙げることができる。

ス丁ップ ( m ) ：

一般式 （2 3) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 アルコール等） に溶 解し、 適当な還元剤を加え、 2 0°Cないし溶媒の沸点以下で反応させることによ り、 一般式 （24) で表される化合物を得ることができる。

ステップ （n) ：

一般式 （2 4) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 酢酸など） に溶解し、 2 0〜1 4 0°Cで反応させることにより、 一般式 （2 5) で表される化合物を得 ることができる。

ステップ （o) ：

一般式 （2 5) で表される化合物を適当な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド等） に溶解し、 適当な塩基 （例えば、 炭酸カリウム等） の存在下で、 一般式：

Y-C H₂ — (C₆ H₄ ) — R³ (2 7)

[式中、 R ³ 及び Yは前記と同じ意味であり、 一 （C₆ H₄ ) —は p—フエ二 レン基である] で表される化合物と 2 0~ 1 1 0°Cで反応させることにより、 一 般式 （2 6) で表される化合物と一般式 （2 6) ' で表される化合物との混合物 を得ることができる。 なお、 必要により、 一般式 （2 6) で表される化合物と一 般式 （2 6) ' で表される化合物とを分離することができる。

得られた化合物に場合により存在することのある保護基は、 必要に応じて、 例 えば、 酸及び 又は塩基処理により除去して、 遊離化合物を得ることができる。 また、 R³ がカルボキシル基である化合物を得た後に、 通常のエステル化反応を 行なうことにより、 R³ がー C OO R⁴ である化合物を得ることができる。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその 薬学上許容することのできる塩は、 血圧に対する作用を有さずに、 腎疾患及び心 疾患に対しては充分な治療及び予防効果 （特には、 改善効果） を示す。 従って、 本発明は、 前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその薬学 上許容することのできる塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成 物、 特には腎疾患治療若しくは予防剤 （特には、 腎疾患改善剤） 又は心疾患治療 若しくは予防剤 （特には、 心疾患改善剤） にも関する。

生体内で、 前記式 （ で表されるベンゾイミダゾール誘導体、 又はその薬学 上許容することのできる塩に容易に変換することのできる誘導体、 すなわち、 プ 口ドラッグも本発明の有効成分として使用することができる。 適当なプロドラッ グの選択及び製造に一般的に用いられる方法は、 例えば、 D e s i g n o f P r o d r u g s, e d . H . B u n d g a a r d, E l s e v i e r , 1 9 8 5に記載されている。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその 薬学上許容することのできる塩は、 腎疾患治療又は予防剤として有用である。 例 えば、 賢炎、 腎症、 腎不全、 ネフローゼ症候群、 無症候性蛋白尿、 血尿、 糖尿病 性腎症、 薬物性腎疾患、 尿路感染症、 又は前立腺炎などに有用である。

また、 本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又 はその薬学上許容することのできる塩は、 心疾患治療又は予防剤としても有用で ある。 例えば、 左室収縮不全 （例えば、 心筋梗塞、 拡張型心筋症、 又は高血圧性 心疾患） 、 逆流性弁疾患 （例えば、 大動脈弁閉鎖不全、 又は僧帽弁閉鎖不全） 、 又は左右短絡疾患 （例えば、 動脈管開存症、 心室中隔欠損症、 又は V a I s a I v a洞破裂） の心疾患に適用することができる。 更に、 有効成分の性状からみて、 従来 A C E阻害薬の忌避とされていた狭窄性弁疾患 （例えば、 大動脈弁狭窄、 又 は僧帽弁狭窄） 、 閉塞性肥大型心筋症、 あるいは拡張不全を主体とする心疾患

(例えば、 肥大型心筋症、 収縮性心膜炎、 又は心タンボナーデ） 等にも適用する ことができる。 特にこれらの疾患の原因となる心肥大を選択的に治療又は予防す ることができる。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその 薬学上許容することのできる塩は、 ヒ卜を含めた哺乳動物に経口的又は非経口的 (例えば、 経皮、 静脈内、 腹腔内など） に投与される。 本発明による前記一般式 ( I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその薬学上許容することのでき る塩を、 マウスに 5 0 0 m g / k gの量で経口投与して一週間観察したが、 死亡 例は認められなかった。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその 薬学上許容することのできる塩は、 薬学的又は獣医学的に許容される添加剤 1種 又はそれ以上を加えて、 製剤、 例えば、 散剤、 錠剤、 顆粒、 カプセル、 座剤、 注 射剤、 又は経口用液剤などにすることができる。 添加剤としては、 例えば、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク、 乳糖、 デキストリン、 デンプン類、 メチルセル ロース、 脂肪酸グリセリ ド類、 水、 プロピレングリコール、 マクロゴール類、 ァ ルコール、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、 カルメロース類、 ポビドン、 ポリビニルアルコール、 又 はステアリン酸カルシウム等を挙げることができる。 更に、 必要に応じて、 着色 剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 防腐剤、 p H調節剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 及び Z 又は無痛化剤などを添加することができる。 顆粒剤、 錠剤、 又はカプセル剤は、 コーティング基剤、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 又はヒドロ キシプロピルメチルセルロースフタレー卜等によってコーティングすることもで さる。

本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその 薬学上許容することのできる塩を、 単位投与量中に 0 . 1 〜5 0 O m g、 好まし くは 1〜 1 0 0 m g含有させることができる。 本発明による前記一般式 （ I ) で 表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその薬学上許容することのできる塩の使 用量は一日につき体重 1 k g当たり 0. 1〜1 5 O m g、 好ましくは 1〜1 0 0 m gである。 これを一日 1回又は 2〜 3回に分けて投与する。 しかしながら、 そ の投与置は患者の病状によつて適宜選択することができる。 実施例

以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 これらは本発明の範囲を 限定するものではない。

1〜！! 6

以下の実施例 1〜実施例 6では、 以下に示す合成経路 [ 1 a] に従って、 3— アミノー 4一二卜口安息香酸 [式 （1 a) で表される化合物] を出発材料とし、 本発明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体である 2— エトキシー1一 [ [4， - (2"-N, N—ジメチルアミノーエトキシカルボ二 ル） フエニル] メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—カルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 1 3 ；式 （7 a) で表される化合物] を合成した。

合成経路 [ 1 a]

(3a)

(6a) (7a)

室施例 1

本実施例では、 3—アミノー 4一二卜口安息香酸モルホリ ド [式 （2 a) で表 される化合物] を合成した。

すなわち、 文献公知の手法 （H E C H E N G HUAS U E， 第 9 1頁， 1 9 9 5年） によって合成した 3—アミノー 4一二卜口安息香酸 [式 （1 a) で表さ れる化合物] 1 0. 8 gをN， N—ジメチルホルムアミ ド （DM F) 1 0 8 m l に溶解し、 更に、 モルホリン 1 0. 3 m I、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール

(HO B t ) 9. 6 0 g、 及び 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） 一カルポジイミ ド （WS C I · HC I ) 1 3. 6 gを順次添加した後に、 室 温で 1 8時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶液に注加して結晶を析出させ、 続いて、 結晶と濾液とに濾別した。 滅液を酢酸ェチルにより分液抽出し、 得られ た有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に、 滅圧濃縮した。 先に得られ た結晶と、 前記濃縮物とをあわせ、 3—ァミノ一 4—ニトロ安息香酸モルホリ ド 1 2. 1 g (収率 =8 1 . 2 %) を黄色結晶として得た。

1 H-NMR ( 5 0 0 MH z, DMSO— d ₆ ) δ ： 8. 0 0 ( 1 Η, d， J = 9. 0 H z) , 7. 5 1 (2 H, b r . s) , 7. 0 0 ( 1 H， d, J = 1 . 9 H z) , 6. 5 9 ( 1 H, d d , J = 1 . 9, 9. 0 H z) , 3. 3 1 (8 H, m)

MS (F AB) ： C , , H , 3 N 3 0₄ として

計算値： 2 5 1. 0 9

実測値： 2 5 2 (MH+ )

例 2

本実施例では、 3— N— [ [ (4， 一メ 卜キシカルボニルフエニル） メチル] ァミノ] —4—ニトロ安息香酸モルホリ ド [式 （3 a) で表される化合物] を合 成した。

すなわち、 実施例 1で得られた 3—ァミノ一 4一二卜口安息香酸モルホリ ド 8. 7 0 gをトルエン 8 7. 0 m lに溶解し、 更に、 4—ジメチルァミノピリジン

(DMA P) 0. 8 4 6 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1 1 . 8 m l、 及び 4 一ブロモメチル安息香酸メチルエステル 9. 5 2 gを順次添加した後に、 1 1 CTCで 2 0時間撹拌した。 反応液を 0. 5規定塩酸水溶液に注加し、 クロ口ホル ムにより分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に、 滅圧 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：ァ セトン- 1 0 : 1 ) により精製し、 3— N— [ [ (4， ーメ 卜キシカルボニルフ ェニル） メチル] ァミノ] 一 4一二トロ安息香酸モルホリ ド 1 2. 6 4 g (収率 = 9 1. 6%) を黄色結晶として得た。

¹ H-NMR ( 5 0 0 MH z, C DC I ₃ ) δ ： 8. 5 2 ( 1 H, t， J = 5. 5 H z) , 8. 2 5 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) ， 8. 0 3 (2 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 5 1 (2 H, b に s) , 7. 4 0 (2 H， d， J = 8. 2 H z) , 6. 7 1 ( 1 H, d， J = 1. 4 H z) , 6. 6 8 ( 1 H, d d , J = 1. 4， 8. 7 H z) , 4. 6 4 (2 H, d， J = 5. 5 H z) , 3. 9 2 (3 H, s) ， 3. 7 0 (4 H, m) ， 3. 3 9 (2 H, m) , 3. 1 6 (2 H, m)

MS (F AB) ： C₂₀H₂₁ N 3 0₆ として

計算値： 3 9 9. 1 4

実測値： 4 0 0 (MH+ )

実施例 3

本実施例では、 4一アミノー 3— N— [ [ (4' ーメ 卜キシカルボニルフエ二 ル） メチル] ァミノ] 安息香酸モルホリ ド [式 （4 a) で表される化合物] を合 成した。

すなわち、 実施例 2で得られた 3 [ [ (4' ーメ 卜キシカルボニルフエ ニル） メチル] ァミノ] —4一二トロ安息香酸モルホリ ド 3 2 2. 9 mgをエタ ノール 1 6. 1 5 m I に溶解し、 更に、 炭素上パラジウム （ 1 0%) 3 2. 3 m g、 及び抱水ヒドラジン 0. 3 3 3 m l を順次添加した後に、 5 0°Cで+時間撹 拌した。 反応液をそのまま濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシ リ力ゲルクロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルムのみ〜クロ口ホルム： アセトン = 3 ： 1 ) により精製し、 4ーァミノ一 3— N— [ [ (4， 一メ 卜キシカルボニル フエニル） メチル] ァミノ] 安息香酸モルホリ ド 1 4 5. 8 m g (収率 =4 8. 8 %) を橙色固体として得た。

¹ H-NM R ( 5 0 0 MH z, C DC I ₃ ) δ ： 8. 0 1 (2 H, d， J == 8. 2 H z) , 7. 4 4 (2 H， d, J = 8. 2 H z) , 6. 8 0 ( 1 H, d d, J = 1. 8， 7. 8 H z) , 6. 7 3 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 6. 6 3

(1 H, d, J = 1 . 8 H z) , 4. 4 2 (2 H， s) , 3. 9 2 (3 H, s) , 3. 7 0 - 3. 4 5 ( 8 H, m)

MS (F AB) ： C₂。H₂₃N ₃ 0₄ として

計算値： 3 6 9. 1 7

実測値： 3 7 0 (MH+ )

薩 4

本実施 ί¾では、 2—エ トキシー 1 — [ (4， 一メ 卜キシカルボニルフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール一 6—力ルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 1 5 ；式 （5 a) で表される化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 3で得られた 4—アミノー 3— N— [ [ (4' ーメ 卜キシカ ルボニルフエニル） メチル] ァミノ] 安息香酸モルホリ ド 1 4 5. 8 m gに、 テ 卜ラエ卜キシメタン 1 2 7. 3 1及び酢酸2 2. 6 yu I を順次添加し、 9 (TC で 1時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、 滅圧濃縮した。 得られた粗生成物をシ リカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 1 ： 3〜クロ口ホル ム：アセトン =2 ： 1 ) により精製し、 2—エトキシ一 1 一 [ (4， ーメ トキシ カルボニルフエニル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6—カルボン酸モ ルホリ ド 9 6. 1 m g (収率 = 5 7. 5%) を褐色固体として得た。

¹ H-NMR (5 0 0 MH z, C DC I ₃ ) S ： 7. 9 8 (2 H, d , J = 8. 2 H z) , 7. 5 3 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 2 6 (2 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 1. 4， 8. 2 H z) , 7. 1 8

( 1 Η, d， J = 1 . 4 H z) ， 5. 2 2 (2 H, s) ， 4. 6 6 (2 H, q， J = 7. 1 H z) ， 3. 9 0 (3 H, s) ， 3. 7 8 - 3. 4 2 (8 H， m) , 1. 4 8 (3 H， t， J = 7. 1 H z)

MS (F AB) : C₂₃H₂₅ N ₃ 0₅ として

計算値： 4 2 3. 1 8

実測値： 4 2 4 (MH+ )

実施例 5

本実施例では、 2—エトキシ一 1 — [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール一 6—カルボン酸モルホリ ド [化合物 N 0. 1 ；式 (6 a) で表される化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 4で得られた 2—エトキシー 1 — [ (4， ーメ トキシカルボ ニルフエニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾール _6—力ルボン酸モルホリ ド 6 0 8. O m gをメタノール 6. 0 8 m lに溶解し、 更に、 1規定水酸化ナ卜 リウム水溶液 6. 0 8 m l を添加して、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 1規定 塩酸水溶液を加えて酸性とした後に、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に、 減圧濃縮し、 2—エトキシー 1一

[ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力 ルボン酸モルホリ ド 9 6. 1 m g (収率 = 8 5. 7%) を薄褐色固体として得た。

¹ H-NMR (5 0 0 MH z, C D C I ₃ ) S ： 7. 9 3 (2 H, d , J = 8. 4 H z) , 7. 5 5 ( 1 H， d , J = 8. 2 H z) , 7. 3 9 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z) , 7. 2 1 (2 H, d , J = 8. 4 H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d d, J = 1. 5， 8. 2 H z) , 5. 2 4 (2 H, s) ， 4. 6 6 (2 H, q, J = 7. 1 H z) , 3. 8 0〜 3. 5 0 (8 H, m) , 1 . 5 (3 H, t , J = 7. 1 H z)

MS (F AB) ： C₂₂H₂₃ N ₃ 0₅ として

計算値： 4 0 9. 1 6

実測値： 4 1 0 (MH+ )

実施例 6

本実施例では、 2—エトキシー 1 一 [ [4， 一 (2"-N, N—ジメチルアミ ノーェ卜キシカルボニル） フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6 一力ルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 1 3 ；式 （7 a) で表される化合物] を 口成し,こ o

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エ トキシー 1— [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド 5 0 3. 9 m gを DM F 6. 0 8 m l に溶解し、 更に、 WS C I ' HC I — 3 5 4 m g、 DMA P 2 2 6 m g . 及びジメチルァミノエタノール 0. 3 7 0 m l を順次添加 した後に、 室温で 1 5. 5時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルム にて分液抽出した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口 ホルム ： メタノール =3 0 : 1 ) により精製し、 2—ェ卜キシー 1 一 [ [4， - (2"-N, N—ジメチルアミノーエトキシカルボニル） フエニル] メチル] ― 1 H—べンゾィミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド 2 24 m g (収率 = 3 7. 9%) を薄褐色固体として得た。

¹ H-NMR (5 0 0MH z, C D C I ₃ ) S ： 7. 9 9 (2 H, d， J = 8. 4 H z) , 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z) , 7. 2 5 (2 H， d， J = 8. 4 H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 1 . 5， 8. 1 H z) ， 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 1 . 5 H z) , 5. 2 2 (2 H, s) , . 6 6 (2 H, q， J = 7. 1 H z) , 4. 4 1 (2 H, t， J = 5. 8 H z) , 3. 8 5-3. 3 5 (8 H, m) ， 2. 7 0 (2 H, t , J = 5. 8 H z) , 2. 3 2 (6 H, s) 1. 4 8 (3 H, t， J = 7. 1 H z)

MS (F AB) ： C₂₆H₃₂N ₄ 0₅ として

計算値： 4 8 0. 2 4

実測値： 4 8 1 (MH+ )

荬施例 7〜荬施例 2 1

以下の実施例 7〜実施例 2 1では、 以下に示す合成経路 [〗 b] に従って、 2 一エトキシー 1— [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミ ダゾール一 6—カルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 1 ；式 （6 a) で表わされ る化合物] をエステル化することにより、 本発明による前記一般式 （ I ) で表わ されるベンゾイミダゾ一ル誘導体 [化合物 N o. 4 1〜化合物 N o. 5 4及びィ匕 合物 N o. 1 6 ；一般式 （7 b) で表される化合物] を合成した。

合成経路 [ 1 b]

実施例 7

本実施例では、 2—エトキシー 1— [ [4， 一 （1，，一メチル） 一プチロイル ォキシメ トキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール一 6—力ルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 4 1 ] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシ一 1 — [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸モルホリ ド 6 3 0. 8 mgを DMF 1 2. 6 2 m lに溶解させ、 炭酸カリウム 4 2 5. 9 m g、 ヨウ 化カリウム 1 2 7. 9 m g、 及び s e c—ペンタン酸クロロメチル 2 7 7. 3 m gを加え、 6 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムに て分液抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧濃縮し、 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン =4 ： 1 ) にて精製し、 2—エトキシ一 1 一 [ [4， 一 （ Γ，一メチル） 一プチロイルォキ シメ 卜キシカルボニル） フエニル〕 メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6— カルボン酸モルホリ ド 3 1 7. 4 mg (収率 = 3 9. 4%) を薄褐色固体として 得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C DC I ₃ ) S ： 0. 6 6— 1. 8 3 ( 1 1 H, m) ， 2. 1 3-2. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 2 3— 3. 7 6 ( 8 H, m) , . 6 3 (2 H， q， J = 6. 5 H z) , 5. 2 0 (2 H， s) ， 5. 9 6 (2 H, s) , 5. 9 6 (2 H, s) ， 7. 0 0- 7. 3 6 (4 H, m) ， 7. 5 0 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ， 7. 9 2 (2 H, d， J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₈H₃₃ N ₃ 0₇ として

計算値： 5 2 3. 2 3

実測値： 5 2 4 (MH+ )

実施例 8

本実施例では、 2—エトキシ一 1 — [ [4， 一 （2，，一モルホリノ一エトキシ カルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6—カルボン酸 モルホリ ド [化合物 N o. 4 2] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシ一 1 一 [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド 1 9 9. 5 m gを DMF 3. 9 9 m lに溶解させ、 WS C I · HC I - 1 0. 1 m g、 DMA P 8 9. 3 mg、 及びモルホリンエタノール 0. 1 7 8 m l を順次加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し た。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を シリカゲルクロマ卜グラフィー （クロ口ホルムのみ〜クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1 ) にて精製し、 2—ェトキシー 1一 [ [4， 一 （2，，一モルホリノ一 ェ卜キシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—力 ルボン酸モルホリ ド 2 3 9. 7 m g (収率 = 9 4. 1 %) を薄褐色固体として得 た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C D C I ₃ ) 8 . 4 6 (3 H, t , J = 6. 5 H z) , 2. 1 3— 2. 9 2 (6 H, m) , 3. 2 6 - 3. 8 3 ( 1 2 H, m) ， . 3 3 (2 H, t， J = 6. 0 H z) , 4. 6 3 (2 H, q, J = 6. 5 H z) , 5. 1 3 (2 H， s) , 6. 9 2- 7. 3 0 (4 H, m) ， 7. 4 0 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z) ， 7. 8 9 (2 H, d, J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₈H₃₄ N ₄ 0₆ として

計算値： 5 2 2. 2 5

実測値： 5 2 3 ( H+ )

実施例 9

2—ェ卜キシー 1— [ [4， - [2"- ( 1，，，一ピロリジノ） エトキシカル ボニル] フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸モル ホ ド [化合物 N o. 4 3] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシー 1 — [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド 1 9 3. 7 m gを DMF 3. 8 7 4 m lに溶解させ、 WS C I . HC I — 1 3 6. 0 m g、 DMA P 8 6. 7 m g、 及びピぺリジンエタノール 0. 1 6 7 m I を順次加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し た。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を シリカゲルクロマ卜グラフィー （クロ口ホルムのみ〜クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) にて精製し、 2—ェトキシ一 1 — [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール一 6—カルボン酸モルホリ ド 1 3 6. 1 m g (収率 =5 6. 8%) を薄褐色固体として得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C DC I ₃ ) 5 ： 1 . 4 6 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 1 . 6 6- 2. 0 9 (4 H, m) ， 2. 3 6— 2. 7 9 (4 H, m) , 2. 8 3 (2 H, t , J = 7 H z) , 3. 3 6 - 3. 9 7 ( 8 H, m) , . 3 0 (2 H， t , J = 7. 0 H z) ， 4. 5 0 (2 H, q, J = 7. 0 H z) , 5. 1 7 (2 H, s) , 7. 0 3 - 7. 4 0 (4 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d ,

J = 8 H z) , 7. 9 4 (2 H, d, J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₈H₃₄ N ₄ 0₅ として

計算値： 5 0 6. 2 5

実測値： 5 0 7 (MH+ )

窦删 1 0

本実施例では、 2—エトキシー 1 — [ [4， 一 （3，，一 N， N—ジェチルアミ ノ一 n—プロポキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾー ル一6—カルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 4 4] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—ェ卜キシ一 1— [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリド 2 0 2. 8 mgを DMF 4. 0 6 m lに溶解させ、 WS C I ' HC I — 1 4 2. 4 mg、 DMA P 9 0. 8 mg、 及び 3， 3， ージェチルァミノプロパノール 0. 2 2 2 m I を順次加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロロホ ルムにて分液抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧 濃縮し、 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) にて精製し、 2—エトキシ一 1一 [ [4， 一 (3"-N, N—ジェ チルアミノー π—プロポキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—ベンゾィ ミダゾ一ルー 6—力ルボン酸モルホリ ド 1 9 3. 5 m g (収率 = 7 4. 7%) を 薄褐色固体として得た。

¹ H-NM R (6 0MH z, C D C I , ) 5 ： 1. 0 3 (6 H, t , J = 7 H z) ， 1 . 5 0 (3 H, t , J = 7 H z) , 1 . 6 9— 2. 2 0 ( 2 H, m) , 2. 4 3 (2 H, t , J = 7 H z) , 2. 5 0 (4 H, q, J = 7 H z) ， 3. 2 9 - 3. 9 3 (8 H， m) ， 4. 3 3 (2 H, t , J = 7 H z) , . 6 6

(2 H, q, J = 7 H z) ， 5. 2 0 (2 H, s) , 7. 0 9 - 7. 4 0 ( 4 H, m) ， 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 8 H z) , 7. 9 4 (2 H, d， J = 7. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₉H₃₈N ₄ 0₅ として

計算値： 5 2 2. 2 8 実測値： 5 2 3 ( H+ )

例 1 1

本実施例では、 2—エトキシ一 1— [ [4， 一 [2"- (N—メチル一 2"， 一ピロリジニル） 一エトキシカルボニル] フエニル] メチル] — 1 H—べンゾィ ミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 4 5] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシ一 1— [ (4' —カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—カルボン酸モルホリ ド 1 9 7. 1 m gを DMF 3. 9 4 2 m lに溶解させ、 WS C I ' HC I — 1 3 8. 4 m g、 DMA P 8 8. 2 m g、 及び N_メチル一2—ピロリジンエタノール 0. 1 94 m I を順次加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロロホ ルムにて分液抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧 濃縮し、 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) にて精製し、 2—エトキシ一 1一 [ [4， - [2"- (N—メチル 一 2，，'一ピロリジニル） 一エトキシカルボニル] フエニル] メチル] — 1 H— ベンゾイミダゾール一6—カルボン酸モルホリ ド 1 6 7. 8 m g (収率 = 6 7. 0%) を薄褐色固体として得た。

' H-NMR (6 0MH z, C DC I ₃ ) ^ ： 1 . 0 9— 2. 4 1 (8 H, m) , 1 . 4 6 (3 H, t， J = 7. 0 H z) , 2. 3 0 (3 H， s) , 2. 8 6— 3. 2 3 ( 1 H, m) , 3. 3 3— 3. 7 9 ( 8 H, m) ， . 3 3 (2 H， t , J =7. 0 H z) , 4. 6 3 (2 H, q, J = 7. 0 H z) , 5. 1 7 (2 H, s) ， 7. 0 3 - 7. 3 6 (4 H, m) ， 7. 4 6 ( 1 H, d， J = 8 H z) , 7. 94 (2 H， d， J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₉H₃₆N ₄ 0₅ として

計算値： 5 2 0. 2 7

実測値： 5 2 1 (MH+ )

実施例 1 2

本実施例では、 2—エトキシ一 1 — [ [4， - [ 1 "- (エトキシカルボニル ォキシ） 一エトキシカルボニル] フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾー ル一6—カルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 4 6] を合成した。 すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシー 1 一 [ (4' 一カルボキシフエ ニル） メチル〕 ー1 H—ベンゾイミダゾールー 6—カルボン酸モルホリド 1 7 0· 6 mgを DMF 3. 4 1 2 m I に溶解させ、 炭酸カリウム 6 9. 1 m g、 ヨウ化 カリウム 3 4. 6 m g、 及びェチル 1 一クロ口ェチルカーボネー卜 6 6. 9 μ I を加え、 6 0°Cにて 2. 5時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加えて酸性と し、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 滅圧濃縮し、 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 5 ： 1 ) にて精製し、 2—エトキシ一 1 — [ [4， - [Γ，一 (エトキシカルボニル才キシ） 一エトキシカルボニル] フエニル] メチル] 一 1 Η—べンゾイミダゾール一 6—カルボン酸モルホリド 1 6 4. 5 m g (収率 = 7 5. 1 %) を薄褐色固体として得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C D C I ₃ ) 1 . 3 0 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 1. 4 6 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 1. 6 3 (3 H, d , J = 6. 0 H z) , 3. 1 7-3. 7 9 (8 H, m) , 4. 2 3 (2 H, q, J 7. 0 H z) , 4. 6 6 (2 H， q, J = 7. 0 H z) , 5. 2 0 (2 H， s) , 6. 9 7 ( 1 H, q， J = 6. 0 H z) , 7. 0 3 - 7. 3 6 (4 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J = 8 H z) , 7. 9 4 (2 H， d， J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₇H₃, N ₃ 0₈ として

計算値： 5 2 5. 2 1

実測値： 5 2 6 (MH⁺ )

施例 1 3

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ [4， 一 （2，，一 （n—ジブチルアミ ノ） エトキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6 一力ルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 4 7] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシー 1 — [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾール一 6—力ルボン酸モルホリド 1 9 6. 5 m gを DMF 4. 0 m lに溶解し、 更に、 WS C I ' HC I — 1 3 8 mg、 D MA P 8 7. 9 m g、 及び 2—ジー n—ブチルアミノエタノ一ル 24 9. 5 m g を順次添加した後に、 室温で 2 2時間撹拌した。 反応液を蒸留水中にあけ、 クロ 口ホルムにて分液抽出した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム： メタノール =3 0 ： 1 ) により精製し、 2—エトキシー 1一 [ [4， 一 (2" (一 n—ジブチルァミノ） エトキシカルボニル） フエ二 ル] メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド 1 8 2. 7 m g (収率 =6 7. 4%) を淡黄色固体として得た。

1 H-NMR (6 0MH z, C DC I ₃ ) δ ： 0. 6— 1. 8 ( 1 6 Η, m) , 2. 3— 3. 0 (5 H, m) , 2. 8 3 (2 H, t , J = 6. 4 H z) ， 3. 8 3 (8 H, s) ， . 4 2 (2 H, t , J = 6. 4 H z ) , . 7 8 (2 H, q, J = 7. 1 H z) , 5. 2 3 (2 H, s) , 7. 2-7. 8 (5 H, m) ， 8, 1 0 (2 H, d， J = 8. 4 H z)

MS (F AB) ： C₃₂H₄₄ N ₄ 0₅ として

計算値： 5 6 4. 7 3

実測値： 5 6 6 (MH+ )

実施例 1 4

施例では、 2—ェ卜キシ一 ί一 [ [4， - [4"- (ジメチルァミノ） ブ 卜キシカルボニル] フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6—カル ボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 4 8] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—ェ卜キシー1一 [ (4' —カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド 1 9 9. 9 m gを DMF 4. 0 m lに溶解し、 更に、 WS C I ' HC I — 1 4 0. 4 mg、 DMA P 2 9. 8 m g、 及び 4—ジメチルァミノ一 1—ブタノール 1 7 〗 · 6 m gを順次添加した後に、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を蒸留水中にあけ、 ク ロロホルムにて分液抽出した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 5 ： 1 ) により精製し、 2—エトキシ 一 1一 [ [4， 一 [4"- (ジメチルァミノ） ブトキシカルボニル] フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾィミダゾ一ル一 6—力ルボン酸モルホリ ド 2 0 3 m g (収率 =8 1 . 7 %) を淡黄色油状物として得た。

' H-NMR (6 0MH z, C D C I ₃ ) 5 ： 1. 0-4. 0 (6 H, m) ， 1. 5 0 (3 H, t， J = 7. 1 H z) ， 2. 2 3 (6 H， s) ， 3. 6 5 (8 H, b s) ， . 37 (2 H, t， J = 6. 4 H z) , . 72 (2 H, q, J = 7.

1 H z) ， 5. 27 (2 H， s) ， 7. 2-7. 7 (5 H, m) , 8. 05 (2

H, d, J = 8. 4 H z)

MS (FAB) ： C₂₈H₃₆N ₄ 0₅ として

計算値： 508. 62

実測値： 5 1 0 (MH+ )

例 1 5

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ [4， - [3，，一 （ジメチルァミノ） 一 2", 2，'一ジメチルプロポキシカルボニル] フエニル] メチル] 一 1 H—ベン ゾイミダゾールー 6—カルボン酸モルホリ ド [化合 N 0. 4 9] を合成した。 すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシ一 1— [ (4' 一カルボキシフエ ニル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾール一 6—カルボン酸モルホリ ド 20 1■ 8mgを DMF 4. Om lに溶解し、 更に、 WSC I ' HC I— 1 4 1. 7mg、 DMA P 30. 1 mg、 及び 3—ジメチルァミノ一 2， 2—ジメチルー 1—プロ パノール 1 94. 0 m gを順次添加した後に、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液 を蒸留水中にあけ、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1 ) により 精製し、 2—エトキシー 1— [ [4， ― [3"- (ジメチルァミノ） 一2'，， 2 '，一ジメチルプロポキシカルボニル] フエニル] メチル] —1 H—べンゾイミダ ゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド 1 85. 9 m g (収率 = 72. 2%) を淡黄 色固体として得た。

¹ H-NMR (60MH z, C D C I ₃ ) S ： 0. 98 (6 H, s) ， 1. 50 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 2. 28 (2 H, d, J =l . 2 H z) , 2.

3 1 (6 H, s) , 3. 65 (8 H, s) ， 4. 1 6

MS (FAB) ： C₂₉H₃₈N ₄ 0₅ として

計算值： 522. 65

実測値： 524 (MH+ )

荬施例 1 6

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ [4， 一 [2"- (ジイソプロピルアミ ノ） エトキシカルボニル] フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール一 6 —カルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 5 0] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシー 1一 [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—カルボン酸モルホリ ド 1 9 6 m gを DMF 4 m lに溶解し、 更に、 WS C I ' HC I — 1 3 8 m g、 DMA P 8 8 m g、 及びジィソプロピルァミノエタノール 0. 2 5 m l を順次添加した後 に、 室温で 1 3時間反応させた。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 1規定塩 酸を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムにより乾燥した後に、 滅圧濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルク ロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1 ) により精製し、 2— エトキシー 1一 [ [4， - [2"- (ジイソプロピルァミノ） エトキシカルボ二 ル] フエニル] メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾ一ル一 6—カルボン酸モルホリ ド 1 24. 9 m g (収率 = 4 8. 6%) を淡黄色フォームとして得た。

1 H-NM R (6 0MH z, C D C I ₃ ) 1 7- 1 . 6 7 ( 1 5 H, m) , 2. 9 0— 3. 5 0 ( 4 H, b r ) ， 3. 6 7 (8 H, b r s) ， 4. 5 0-4. 9 8 (4 H, m) ， 5. 2 7 (2 H, s) ， 7. 1 7-7. 4 8 (4 H, m) ， 7. 6 2 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) , 8. 1 0 (2 H， d, J = 8. 0 H z)

MS (F AB) ： C₃。H₄。N ₄ 0₅ として

計算値： 5 3 6. 3 0

実測値： 5 3 7 (MH+ )

漏 1

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ [4， 一 [6"- (ジメチルァミノ） ― n—へキシル才キシカルボニル] フエニル] メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾー ルー 6—力ルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 5 1 ] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシー 1 — [ (4' —カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール一6—カルボン酸モルホリ ド 2 0 0 m gを DM F 4 m Iに溶解し、 更に、 WS C I · H C I - 1 0 m g , DMA P 6 0 m g、 及びジメチルァミノ一 n—へキサノール 1 4 2 m gを順次添加した後 に、 室温で 1 1時間反応させた。 反応液を滅圧濃縮し、 得られた粗生成物をシリ 力ゲルクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール =3 0 : 1 ) により精製 し、 2—エトキシー 1一 [ [4， 一 [6，，一 （ジメチルァミノ） 一 n—へキシル ォキシカルボニル] フエニル] メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—カル ボン酸モルホリ ド 1 6 2. 4 m g (収率 = 6 2. 0 %) をシロップとして得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C D C I ₃ ) δ ： ^ . 1 0- 1 . 9 0 ( 1 1 Η, m) , 2. 1 0-2. 5 0 (2 H, m) , 2. 2 1 (6 H, s) ， 3. 6 8 (8 H， b r s) ， 3. 5 0 - 3. 9 0 (2 H， m) ， 4. 2 1 -4. 9 0 (4 H， m) ， 5. 2 6 (2 H, s) , 7. 1 5-7. 4 9 (4 H, m) ， 7. 6 0 ( 1 H， d, J = 7. 5 H z) , 8. 0 5 (2 H, d , J = 8. 0 H z)

MS (F AB) ： C₃。H₄。N ₄ 0₅ として

計算値： 5 3 6. 3 0

実測値： 5 3 7 (MH+ )

施例 1 8

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ [4， 一 [2"- [2"'- (ジェチル ァミノ） エトキシ] エトキシカルボニル] フエニル] メチル] — 1 H—べンゾィ ミダゾ一ルー 6—力ルボン酸モルホリド [化合物 N o. 5 2] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシー 1 — [ (4' —カルボキシフエ ニル） メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—カルボン酸モルホリド 2 0 0 m gを DM F 4 m lに溶解し、 更に、 WS C I . HC I — 1 4 0 mg、 DMA P 6 0m g、 及び 2— [2， 一 （ジェチルァミノ） エトキシ] エタノール 1 4 2 m gを頗次添加した後に、 室温で 1 1時間反応させた。 反応液を滅圧濃縮し、 得ら れた粗生成物をシリカゲルクロマ卜グラフィー （クロ口ホルム： メタノール =3 0 ： 1 ) により精製し、 2—エトキシ一 1 — [ [4， 一 [2，，一 [2"'- (ジ ェチルァミノ） エトキシ] エトキシカルボニル] フエニル] メチル] 一 1 H—べ ンゾィミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド 1 7 1 . 3 m g (収率 = 6 7. 1 %) をシロップとして得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C DC I ₃ ) 5 : 1 . 0 1 (6 H, t， J = 7. 0 H z) , 1 . 9 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 2. 4 0-2. 8 1 (6 H, m) ， 3. 66 (8 H, b r s) ， 4. 38 - 4. 94 ( 4 H, m) , 5. 26 (2 H, s) , 7. 1 8-7. 4 6 (4 H, m) ， 7. 62 ( 1 H, d， J = 7

5 H z) , 8. 09 (2 H， d， J = 8. 0 H z)

MS (FAB) ： C₃₀H₄₀N ₄ 0₆ として

計算値： 55 1. 3 1

実測値： 552 (MH+ )

窦施例 1 9

本実施例では、 2—ェ卜キシー 1— [ [4， - [ (1 ーメチルビペリジン一 2，，一ィル） メ 卜キシカルボニル] フエニル] メチル] 1 H—べンゾィミダゾ ール一 6—カルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 53] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシ一 1一 [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] —1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド 200 mgを DMF 4m lに溶解し、 更に、 WSC I ' HC I— 1 4 0mg、 DMAP

60mg、 及び〗一メチルビペリジン一 2—メタノール 1 26mgを順次添加し た i tこ、 室温で 1 1時間反応させた。 反応液を減圧濃縮し、 得られた粗生成物を シリカゲルクロマ卜グラフィー （クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1 ) により 精製し、 2—エトキシー 1一 [ [4， 一 [ ( Γ，ーメチルビペリジン一 2，'ーィ ル） メ 卜キシカルボニル] フエニル] メチル] —1 Η—べンゾイミダゾ一ル一 6 一力ルボン酸モルホリ ド 1 73. Omg (収率 = 68. 0%) をシロップとして 得た。

¹ H-NMR (60MH z, C D C I ₃ ) S ： . 1 2—1. 67 ( 1 5 H, m) , 2. 4 0 (3 H, s) ， 3. 68 (8 H, b r s) , 4. 38-4. 90

(4 H, m) , 5. 30 (2 H, s) ， 7. 207. 48 (4 H, m) ， 7. 6 2 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) , 8. 1 3 (2 H, d, J = 8. 0 H z) MS (FAB) ： C₂₉H₃₆N ₄ 0₅ として

計算値： 520. 27

実測値： 52 1 (MH+ )

実施例 20

本実施例では、 2—エトキシ一 1— [ [4' 一 [1 "- (シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） 一エトキシカルボニル] フエニル] メチル] — 1 H—ベン ゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸モルホリド [化合物 N o. 5 4] を合成した。 すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシ一 1一 [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド 2 7 8. 6 m gを DMF 5. 5 7 2 m Iに溶解させ、 炭酸カリウム 1 1 2. 9 mg、 ヨウ 化カリウム 5 6. 5 m g、 及びシクロへキシルー 1—クロ口ェチルカーボネー卜 2 8 1. O m gを加え、 6 0 'Cにて 3時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加 えて酸性とし、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナト リウムにて乾燥後、 滅圧濃縮し、 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム：アセトン =3 ： 1 ) にて精製し、 2—エトキシ一 1一 [ [4， 一

[ 1，，一 （シクロへキシル才キシカルボニルォキシ） 一エトキシカルボニル] フ ェニル] メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド 1 6 6. 7 m g (収率 = 4 2. 3%) を白色固体として得た。

¹ H-NM R (5 0 0 MH z, C D C I ₃ ) S ： ] . 2 0-2. 1 0 ( 1 0 H, m) ， 1 . 5 0 (3 H, t , J = 7 H z) , 1 . 6 6 (3 H, d, J = 7 H z) , 3. 5 0 - 3. 9 0 (8 H， m) , . 7 0— 4. 9 0 (1 H, m) , 4. 7 6

(2 H, q, J = 7 H z) ， 5. 3 3 (2 H, s) ， 7. 1 3 ( 1 H， q, J = 7 H z) , 7. 5-7. 2 5 (4 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 8 H z) , 8. 1 6 (2 H, d， J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C ₃₁ H₃₇N ₃ 0₈ として

計算値： 5 7 9. 2 6

実測値： 5 8 0 (MH+ )

漏 2 1

本実施例では、 2—ェ卜キシー 1 — [ (4， 一エトキシカルボニルフエニル） メチル〕 一1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリド [化合物 N o. 1 6] を合成した。

すなわち、 実施例 5で得られた 2—エトキシー 1 — [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリド 6 1 7. 2 m gを DMF 1 2. 3 4 m lに溶解させ、 WS C I · HC 1 - 4 3 3. 5 m g、 DMA P 2 7 6. 2 m g、 及びエタノール 0. 2 6 4 m I を順次加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に〗規定塩酸水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧濃縮し、 粗生成物をシリ 力ゲルクロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム： アセトン =2 ： 1 ) にて精製し、 2 一エトキシ一 1 — [ (4， 一エトキシカルボニルフエニル） メチル] — 1 H—ベ ンゾイミダゾール一 6—力ルボン酸モルホリ ド 4 3 8. 2 m gを （収率 = 6 6. A %) 薄黄色固体として得た。

¹ H-N R (6 0MH z, C D C I ₃ ) δ . 4 0 (3 Η, t , J = 6. 5 H z) , 1 . 5 9 (3 H, t， J = 7. 0 H z) , 3. 5 0— 3. 8 9 ( 8 H, m) , 4. 3 6 (2 H, q, J = 7. 0 H z ) , . 6 6 (2 H, q， J = 6. 5 H z) , 5. 2 3 ( 2 H, s) , 7. 2 0— 7. 4 0 (4 H, m) ， 7. 5 3

( 1 H, d， J = 8. 0 H z) , 8. 0 0 (2 H, d， J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₄H₂₇ N ₃ 0₅ として

計算値： 4 3 7. 2 0

実測値： 4 3 8 (MH+ )

室施例 2 2〜室施例 2 3

以下の実施例 2 2〜実施例 2 3では、 合成経路 [1 a] とほぼ同様の方法であ る以下に示す合成経路 [1 c] に従って、 3—ァミノ一 4—ニトロ安息香酸 [式

(1 a) で表わされる化合物] を出発材料とし、 本発明による前記一般式 ( I ) で表わされるベンゾイミダゾ一ル誘導体 [化合物 N o. 6 ；式 （6 c) で表され る化合物， 及び化合物 N o. 6 5 ；式 （7 c) で表わされる化合物] を合成した。

合成経路 [ 1 c]

(3c)

(4c) (5c)

実施例 2 2

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール一 6—力ルボン酸ピロリジンアミ ド [化合物 N o. 6 ；式 （6 c) で表される化合物] を合成した。

すなわち、 3—アミノー 4一二卜口安息香酸を出発材料として合成経路 [ 1 a] とほぼ同様の方法で得られた 4ーァミノ一 3— [ (4' —メ 卜キシカルボ二 ルフエ二ル） メチルァミノ] 安息香酸ピロリジンアミ ド [式 （4 c) で表わされ る化合物] 2. 1 1 gに、 酢酸 3 5 m l及びテ卜ラエ卜キシメタン 1 . 9 m I を順次添加し、 9 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 滅圧乾燥した。 得られた粗生成物をメタノール 24 m I に溶解し、 更に、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液 2 4 m I を添カ卩して、 室温で 1 時間反応させた。 反応液に 1規定塩酸を加えて酸性とした後に、 クロ口ホルムに て分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に、 滅圧濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ) により精製し、 2—エトキシ一 1 — [ (4， 一カルボキシフエ二 ル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ピロリジンアミ ド 1 . 3 4 g (収率 =5 6. 9%) を薄黄色固体として得た。

¹ H-N R (5 0 0MH z, C DC I ₃ ) S ： ] . 4 1 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 1 . 7 0-2. 1 0 (4 H, m) ， 3. 3 0— 3. 9 0 (4 H, m) ， 4. 7 1 (2 H, d d, J = 7. 0 H z) , 5. 2 8 (2 H, s) ， 7. 1 2— 7. 7 5 (5 H， m) ， 7. 9 6 (2 H, d， J = 8. 0 H z)

MS (F AB) ： C₂₂H₂₃N ₃ 0₄ として

計算値： 3 9 3. 1 7

実測値： 3 9 4 (MH+ )

実讓 2 3

本実施例では、 2—ェ卜キシ一 1一 [ [4' 一 [2"- (ジメチルァミノ） ェ 卜キシカルボニル] フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—カル ボン酸ピロリジンアミ ド [化合物 N 0. 6 5 ;式 （7 c) で表される化合物] を 合成した。

すなわち、 実施例 2 2で得られた 2—エトキシ一 1一 [ (4， 一カルボキシフ ェニル） メチル] ー1 H—べンゾイミダゾールー 6—カルボン酸ピロリジンアミ ド 2 0 2. 2 m gを DMF 4 m lに溶解し、 更に、 WS C I ' HC I — 1 5 0 m g、 DMA P 94 m g , 及びジメチルァミノエタノール 7 7 m I を順次添加した 後に、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を滅圧濃縮した後に、 滅圧乾燥し、 得ら れた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =2 0 : 1 ) により精製し、 2—エトキシー 1一 [ [4， 一 [2"- (ジメチルアミ ノ） エトキシ] カルボニルフエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6 一力ルボン酸ピロリジンアミ ド 1 5 4. 1 m g (収率 = 6 4. 5%) を黄色シロ ップとして得た。 ¹ H-NMR (5 0 0MH z, C DC I ₃ ) 5 : 1. 7 (3 H, t， J = 7.

0 H z) , 1 . 7 0- 2. 2 0 (4 H, m) , 2. 3 4 (6 H, s) ， 2. 74 (2 H, t， J = 6. 5 H z) , 4. 3 0-4. 9 0 (4 H, m) ， 5. 2 8 (2 H， s) ， 7. 2 0 - 7. 7 0 (5 H, m) ， 8. 0 8 (2 H, d， J = 8.

0 H z)

MS (F AB) ： C₂₆H₃₂ N ₄ 0₄ として

計算値： 4 6 4. 2 4

実測値： 4 6 5 (MH+ )

実施例 2 4〜実施例 2 8

以下の実施例 2 4〜実施例 2 8では、 合成経路 [ 1 a] とほぼ同様の方法であ る以下に示す合成経路 [ 1 d] に従って、 3—アミノー 4—ニトロ安息香酸 [式 ( 1 a) で表わされる化合物] を出発材料とし、 本発明による前記一般式 （ I ) で表わされるベンゾイミダゾール誘導体 [化合物 N o. 6 1 ；式 （5 d) で表さ れる化合物， 化合物 N o. 5 ；式 （6 d) で表される化合物， 及び化合物 N o. 5 5〜化合物 N o. 5 7 ；—般式 （7 d) で表わされる化合物] を合成した。

合成経路 [1 d]

(3d)

(4d) (5d)

実施例 2 4

本実施例では、 2—エトキシー 1— [ (4， ーメ 卜キシカルボニルフエニル） メチル] ー 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド [化合 物 N o. 6 1 ；式 （5 d) で表わされる化合物] を合成した。

すなわち、 3—アミノー 4一二トロ安息香酸を出発材料として合成経路 [ 1 a] とほぼ同様の方法で得られた 4一アミノー 3— [ (4， 一メ トキシカルボ二 ルフエニル） メチルァミノ] 安息香酸ピぺリジンアミ ド [式 （4 d) で表わされ る化合物] 9 2 4 m gにテ卜ラエトキシメタン 8 1 0 μ I、 酢酸 1 4 4 I を順 次加え 9 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分 液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた粗 生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： アセトン =4 ： 1 ) に て精製し、 2—エトキシ一 1— [ (4， 一メ トキシカルボニルフエニル） メチ ル] 一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド 882 mg (収率 =83. 2%) を褐色固体として得た。

¹ H-NMR (60MH z, C D C I ₃ ) S ： ] . 1 3— 2. 00 (6 H, m) ， 1. 46 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 3. 1 7— 3. 72 (4 H， m) ， 3. 89 (3 H, s) ， 4. 67 (2 H， q， J = 7. 0 H z) , 5. 23 (2 H, s) ， 6. 97 - 7. 4 3 (4 H, m) , 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. O H z) ， 8. 00 (2 H, d， J = 8. 5 H z)

MS (FAB) ： C₂₄H₂₇N ₃ 0₄ として

計算値： 42 〗 . 20

実測値： 422 (MH+ )

実施例 25

本実施例では、 2—エトキシ一1— [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾール一6—カルボン酸ピペリジンアミ ド [化合物 N o. 5 ；式 （6 d) で表わされる化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 24で得られた 2—エトキシ一 1— [ (4， ーメ トキシカル ボニルフエニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—カルボン酸ピペリ ジンアミ ド 882 m gをメタノール 8. 82m lに溶解させ、 1規定水酸化ナ卜 リウム水溶液 8. 82m l を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩 酸水を加えて酸性とし、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜 リウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 2—エトキシ一 1一 [ (4， 一カルボキシフエ ニル） メチル] —1 H—べンゾイミダゾール一 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド 746 mg (収率 = 87. 5%) を薄褐色固体として得た。

¹ H-NMR (60MH z, C DC I ₃ ) 5 : 1. 1 0-1. 92 (6 H, m) , 1. 3 (3 H, t , J = 6. 5 H z) , 3. 23— 3. 86 (4 H， m) , 4. 69 (2 H, q, J = 6. 5 H z) , 5. 26 (2 H, s) ， 7. 07-7. 5 0 (4 H, m) , 7. 63 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ， 7. 97 (2 H, d， J = 8. 5 H z) , 9. 00 ( 1 H, b r . s)

MS (FAB) ： C₂₃H₂₅N ₃ 0₄ として 計算値： 4 0 7. 1 8

実測値： 4 0 8 ( H+ )

ま删 2 6

本実施例では、 2—エトキシー 1一 [ [4， - (2"-N, N—ジメチルアミ ノーエトキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6 —カルボン酸ピペリジンアミ ド [化合物 N o. 5 5] を合成した。

すなわち、 実施例 2 5で得られた 2—エトキシ一 1 — [ (4' —カルボキシフ ェニル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド 3 2 7 m gを DMF 6. 5 4 m lに溶解させ、 WS C I · HC I -2 3 0. 8 m g、 DMA P 4 9 m g , 及びジメチルアミノエタノール 0. 2 6 7 m l を順次 加え、 室温にて 1 7時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分 液抽出した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール =2 0 : 1 ) にて精製し、 2—エトキシー 1— [ [4， - (2" — N, N—ジメチルアミノーエトキシカルボニル） フエニル] メチル] 一 1 H— ベ ゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド 2 4 5. 8 m g (収率 = 6 4. 0%) を薄褐色固体として得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C D C I ₃ ) 5 : 1. 2 6— 1. 7 9 (6 H, m) ， 1 . 5 0 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 2. 3 3 (6 H， s) ， 2. 6 9 (2 H， t , J = 6. 5 H z) , 3. 2 6 - 3. 7 3 (4 H, m) ， 4. 3 0 (2 H， t , J = 6. 5 H z) , 4. 6 9 (2 H, q, J = 7. 0 H z) ， 5. 2 6 (2 H， s) ， 7. 0 9-7. 4 6 (4 H， m) ， 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 8. 0 3 (2 H， d， J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₇H₃₄ N ₄ 0₄ として

計算値： 4 7 8. 2 6

実測値： 4 7 9 (MH+ )

実施例 2 7

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ [4， 一 (2"- (ジェチルァミノ） ェ 卜キシカルボニル） フエニル] メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾール一6—カル ボン酸ピペリジンアミ ド [化合物 N o. 5 6] を合成した。 すなわち、 実施例 2 5で得られた 2—エトキシー 1— [ (4' 一カルボキシフ ェニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6—カルボン酸ピペリジンアミ ド 2. 5 1 1 2 gを DMF 2 5 m l に溶解し、 更に、 WS C I · HC I — 1 . 7 7 2 9 g、 DMA P 0. 3 7 6 6 g、 及び 2—ジェチルァミノエタノール 2. 1 6 76 gを順次添加した後に、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応液を蒸留水中にあ け、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー （クロ口ホルム： メタノール =3 0 ： 1 ) により精製し、 2—ェ 卜キシ一 1一 [ [4， 一 (2"- (ジェチルァミノ） エ トキシカルボニル） フエ ニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド 2. 4 9 5 4 g (収率 = 7 9. 9%) を淡黄色油状物として得た。

¹ H-NM R ( 5 0 0 MH z, C D C I ₃ ) S ： . 0 6 (6 H, t , J = 7. 1 H z) , 1. 3-3. 9 ( 1 0 H, b) ， 1. A 8 (3 H, t , J = 7. 1 H z) ， 2. 6 2 (4 H, d d， J = 7. 1 , 1 4. 3 H z) , 2. 8 3 (2 H, t , J = 6. 4 H z) , . 3 8 (2 H, t , J = 6. 4 H z) ， 4. 6 5 (2 H， q, J = 7. 1 H z) ， 5. 2 2 (2 H, s) ， 7. 2 1 ( 1 H, d d , J = 1. 5， 8. 1 H z) , 7. 2 6 (2 H, d, J = 8. 4 H z) , 7. 2 8

( 1 H, s) ， 7. 5 3 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) ， 7. 9 9 (2 H, d， J = 8. 4 H z)

MS (F AB) ： C ₂₉ H 3₈ N ₄ 0₄ として

計算値： 5 0 6. 6 4

実測値： 5 0 8 (MH+ )

実施例 2 8

本実施例では、 2—ェ卜キシー 1— [ [4， ― (2，，一モルホリノエ卜キシカ ルボニル） フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ピ ペリジンアミ ド [化合物 N o. 5 7] を合成した。

すなわち、 実施例 2 5で得られた 2—エトキシ一 1— [ (4， 一カルボキシフ ェニル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾール一 6—カルボン酸ピペリジンアミ ド 3 1 . 2 gを DMF 6 2 4 m l に溶解させ、 WS C I · HC I -2 2. 0 g、 DMA P 4. 6 8 g、 及びモルホリンエタノール 2 7. 9 m l を順次加え、 室温 にて 24時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ卜グラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 ： 1 ) にて精製し、 2—ェ卜キシ一 1 — [ [4， 一 （ 2，'一モルホリノエ 卜キシカルボニル） フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6—カル ボン酸ピベリジンアミ ド 3 3. 2 g (収率 =8 3. 2%) を薄褐色固体として得 た。

¹ H-NMR ( 5 0 0 MH z, C D C I ₃ ) S ： ] . 4 8 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 1. 3 1 - 1 . 9 (6 H, m) ， 2. 5 0-2. 6 0 (4 H, m) , 2. 7 6 (2 H, t , J = 5. 7 H z) , 3. 7 1—3. 3 4 (8 H, m) ， 4. 4 4 (2 H, t , J = 5. 7 H z) , 4. 6 5 (2 H， q, J = 7. 1 H z) , 5. 2 2 (2 H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 1 . 5 H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. 1 , 1 . 5 H z) , 7. 2 7 (2 H, d， J = 8. 5 H z) , 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 9 2 (2 H, d, J = 8. 5 H

)

MS (F AB) C₂₉H₃₆N 0₅ として

計算値： 5 2 0. 2 7

実測値： 5 2 1 (MH+ )

H施例 2 9〜室施例 3 1

以下の実施例 2 9〜実施例 3 1では、 合成経路 [1 a] とほぼ同様の方法であ る以下に示す合成経路 [1 e] に従って、 3—ァミノ一 4—ニトロ安息香酸 [式 ( 1 a) で表わされる化合物] を出発材料とし、 本発明による前記一般式 （ I ) で表わされるベンゾイミダゾール誘導体 [化合物 N o. 6 2 ；式 （5 e) で表わ される化合物， 化合物 N o. 5 8 ；式 （6 e) で表わされる化合物， 及び化合物 o. 5 9 ；式 （7 e) で表わされる化合物] を合成した。 合成経路 [ 1 e]

Η₂

(3e)

(4e) (5e)

(6e) (7e)

実施例 2 9

本実施例では、 2—エトキシー 1一 [ (4， ーメ 卜キシカルボニルフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾ一ル一 6—力ルボン酸パーヒドロアゼピンアミ ド [化合物 N o. 6 2 ；式 （5 e) で表わされる化合物] を合成した。

すなわち、 3—アミノー 4一二トロ安息香酸を出発材料として合成経路 [ 1 a] とほぼ同様の方法で得られた 4一アミノー 3— [ (4， 一メ 卜キシカルボ二 ルフエニル） メチルァミノ] 安息香酸パーヒドロアゼピンアミ ド [式 （4 e) で 表わされる化合物] 3. 0 5 gにテ卜ラエトキシメタン 2. 5 8 m l及び酢酸 4 5 8 μ \ を順次加え、 9 0でにて 3 0分間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 ク ロロホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧濃 縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：ァセ トン =7 ： 1 ) にて精製し、 2—ェ卜キシー 1一 [ (4， 一メ トキシカルボニル フエニル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸パーヒドロア ゼピンアミ ド 2. 5 0 g (収率 =7 1 . 8%) を褐色固体として得た。

¹ H-NMR (5 0 0 MH z, C D C I ₃ ) δ } . 0 7 -2. 0 0 ( 1 0 Η, m) ， 1. 3 3 (3 H, t , J = 7. 0 H z) , 3. 0 0 - 3. 7 3 (4 H, m) ， 3. 8 3 (3 H, s) ， 4. 6 0 (2 H, q, J = 7. O H) , 5. 1 7

(2 H, s) ， 6. 8 9 - 7. 3 3 (4 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 9 7 (2 H, d , J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₅H₂₉N ₃ 0₄ として

計算値： 4 3 5. 2 2

実測値： 4 3 6 (MH+ )

実施例 3 0

本実施例では、 2—エトキシ一 1一 [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] ー广 H—ベンゾイミダゾール一6—カルボン酸パーヒドロアゼピンアミ ド [化合 物 N o. 5 8 ；式 （6 e) で表わされる化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 2 9で得られた 2—エトキシ一 1一 [ (4， 一メ トキシカル ボニルフエニル） メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾ一ル一 6—カルボン酸パーヒ ドロアゼピンアミ ド 2. 5 0 gをメタノール 2 5. 0 m lに溶解させ、 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 2 5. 0 m I を力 []え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加えて酸性とし、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ 卜グラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 5 : 1 ) にて精製し、 2—ェ卜キ シ一 1 — [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール —6—力ルボン酸パーヒドロアゼピンァミ ド 2. 1 4 g (収率 =8 8. 4%) を 薄褐色固体として得た。

¹ H-N R (6 0MH z, C DC I ₃ ) 5 : 1 . 4 6 (3 H, t , J = 7 H z) , 1 . 3 0- 2. 0 0 (8 H, m) , 3. 2 0 - 3. 8 0 (4 H， m) , . 6 6 (2 H, q, J = 7 H z) ， 5. 1 6 (2 H, s) , 7. 1 5 (1 H, d， J = 7. 5 H z) , 7. 1 5 (2 H, d， J = 8 H z) , 7. 2 0 ( 1 H, s) ， 7. 5 0 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) , 7. 8 5 (2 H, d , J = 8 H z) MS (F AB) ： C₂₄H₂₇N ₃ 0₄ として

計算値： 4 2 1. 2 0

実測値： 4 2 2 (MH+ )

删 3 1

本実施例では、 2—エトキシー 1 一 [ [4' - (2" -N, N—ジメチルアミ ノーエトキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—べンゾイミダゾ一ル一 6 一力ルボン酸パーヒドロアゼピンアミ ド [化合物 N o. 5 9 ；式 （7 e) で表わ される化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 3 0で得られた 2—エトキシ一 1 — [ (4' 一カルボキシフ ェニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸パ一ヒドロアゼ ピンアミ ド 3 9 4. 9 m gを DM F 7. 8 9 8 m l に溶解させ、 WS C I · HC

1 - 2 6 9. 4 m g DMA P 5 7. 2 m g、 及びジメチルァミノエタノール 0.

2 8 2 m l を順次加え、 室温にて 1 5. 5時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ卜グラフ ィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =2 5 : 1 ) にて精製し、 2—ェ卜キシー 1一

[ [4， 一 (2"-N, N—ジメチルアミノーエトキシカルボニル） フエニル] メチル] ー 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸パーヒドロアゼピンアミ ド 2 6 0. 8 mg (収率 = 5 6. 5%) を薄褐色固体として得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C DC I ₃ ) 5 ： 1. 0 3— 1 . 9 2 (8 H, m) , 1. 5 0 (3 H, t , J = 6. 5 H z) , 2. 3 0 (6 H， s) , 2. 6 6 (2 H， t , J = 7. 0 H z) ， 3. 1 3-3. 7 3 (4 H, m) , 4. 3 6 (2 H, t , J = 7. 0 H z) , 4. 5 9 (2 H， q, J = 6. 5 H z) , 5. 1 3 (2 H， s) ， 6. 8 6 -7. 2 6 (4 H, m) ， 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 8 6 (2 H, d， J = 8. 5 H z)

MS (FAB) ： C ₂₈ H 36 N ₄ 0₄ として

計算値： 4 9 2. 2 7

実測値： 4 9 3 (MH+ ) 室施例 3 2〜！!施例 3 3

以下の実施例 3 2〜実施例 3 3では、 合成経路 [1 a] とほぼ同様の方法であ る以下に示す合成経路 [ 1 f ] に従って、 3—ァミノ一 4一二トロ安息香酸 [式

( 1 a) で表わされる化合物] を出発材料とし、 本発明による前記一般式 （ I ) で表わされるベンゾイミダゾール誘導体 [化合物 N o. 6 3 ；式 （5 f ) で表わ される化合物， 及び化合物 N o. 6 0 ；式 （6 f ) で表わされる化合物] を合成 した。

合成経路 [ I f ]

(3f)

(4f) (5f)

(6f)

実施例 3 2

本実施例では、 2—エトキシー 1— [ (4， 一メ トキシカルボニルフエニル） メチル] ー1 H—ベンゾイミダゾール一 6—カルボン酸一ジ一 n—プロピルアミ ド [化合物 N o. 6 3 ；式 （5 f ) で表わされる化合物] を合成した。 すなわち、 3—アミノー 4一二卜口安息香酸を出発材料として合成経路 [ 1 a] とほぼ同様の方法で得られた 4ーァミノ一 3— [ (4， 一メ 卜キシカルボ二 ルフエニル） メチルァミノ] 安息香酸ージー n—プロピルアミ ド [式 （4 f ) で 表わされる化合物] 6. 9 1 gに、 テトラエトキシメタン 5. 8 1 m I及び酢酸 1 . 0 3 m l を順次加え、 9 0°Cにて 4 0分間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：ァ セ卜ン =8 ： 1 ) にて精製し、 2—エトキシー 1— [ (4， ーメ 卜キシカルボ二 ルフエニル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ージー n— プロピルアミ ド 5. 6 7 g (収率 =7 2. 0%) を褐色固体として得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C D C I ₃ ) δ ： 0. 4 0 - 2. 0 3 ( 1 3 Η, m) , 3. 0 0 - 3. 8 6 (4 H, m) ， 3. 8 9 (3 H, s) , 4. 6 3 (2 H， q， J = 7. 0 H z) , 5. 2 0 (2 H， s) ， 6. 9 7 - 7. 6 3 ( 5 H, m) , 7. 8 9 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) 一

MS (F AB) ： C₂₅H₃₁ N ₃ 0₄ として

計算値： 4 3 7. 2 3

実測値： 4 3 8 (MH+ )

実施例 3 3

本実施例では、 2—エトキシー 1一 [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ージー n—プロピルアミ ド [化合 物 N o. 6 0 ；式 （6 f ) で表わされる化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 3 2で得られた 2—エトキシー 1一 [ (4， ーメ 卜キシカル ボニルフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ージー n—プロピルアミ ド 5. 6 7 gをメタノール 5 6. 7 m lに溶解させ、 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 5 6. 7 m I を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加えて酸性とし、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ 卜グラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 2 : 1 ) にて精製し、 2—ェ卜キ シ一 1一 [ (4， 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—べンゾイミダゾール —6—力ルボン酸ージー n—プロピルアミ ド 3. 44 g (収率 = 62. 6%) を 褐色固体として得た。

¹ H-NMR (60MH z, CDC I ₃ ) δ ： 0. 86-1. 1 3 ( 1 3 Η, m) ， 1. 43 (3 H, t , J = 6. 5 H z) , 1. 1 6-2. 00 (4 H, m) , 3. 00— 3. 59 (4 H, m) , 4. 59 (2 H, q, J = 6. 5 H z) ， 5. 1 7 (2 H, s〉 ， 6. 92 -7. 30 (4 H, m) ， 7. 46 (1 H， d, J = 8. 0 H z) , 7. 83 (2 H, d , J = 8. 5 H z) , 8. 97

( 1 H, b r . s)

MS (FAB) ： C₂₄H₂₉N ₃ 0₄ として

計算値： 4 23. 22

実測値： 4 24 (MH+ )

II施例 3 〜実施例 35

以下の実施例 34〜実施例 35では、 合成経路 [1 a] とほぼ同様の方法であ る以下に示す合成経路 [1 g] に従って、 4一アミノー 3— [ (4， ーメ 卜キシ カソ ニルフエニル） メチルァミノ] 安息香酸モルホリ ド [式 （4 a) で表わさ れる化合物] を出発材料とし、 本発明による前記一般式 （ I ) で表わされるベン ゾイミダゾール誘導体 [化合物 N o. 64 ；式 （5 g) で表わされる化合物， 及 び化合物 N o. 3 ；式 （6 g) で表わされる化合物] を合成した。

合成経路 [ 1 g]

(4a) (5g)

(6g)

実施例 3 4

本実施例では、 2—プロポキシ一 1一 [ (4， 一メ トキシカルボニルフエ二 ル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド [化合物 o. 6 4 ；式 （5 g) で表わされる化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 3で得られた 4一アミノー 3— [ (4， 一メ 卜キシカルボ二 ルフエ二ル） メチルァミノ] 安息香酸モルホリド [式 （4 a) で表わされる化合 物] 3. 6 8 gに、 テ卜ラ n—プロポキシメタン 4. 2 3 m l及び酢酸 0. 5 7 0 m I を順次加え、 9 0°Cにて 3 0分間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ 口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 滅圧濃縮 し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：ァセ卜 ン =5 ： 1 ) にて精製し、 2—プロポキシ一 1一 [ (4， ーメ 卜キシカルボニル フエニル） メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド 2· 3 3 g (収率 =5 3. 4%) を褐色固体として得た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C D C I ₃ ) 5 : 1 . 0 3 (3 H, t , J = 6. 5 H z) , 1. 6 9-2. 0 7 (2 H, m) , 3. 5 0 - 3. 8 6 (8 H， m) ， 4. 6 6 (2 H, t， J = 6. 5 H z) , 5. 3 3 (2 H, s) ， 7. 1 7-7.

7 9 (5 H, m) ， 8. 1 3 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₄H₂₇N ₃ 0₅ として

計算値： 4 3 7. 4 9

実測値： 4 3 8 (MH+ )

実施例 3 5

本実施例では、 2— n—プロポキシ一 1 — [ (4， 一カルボキシフエニル） メ チル] 一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸モルホリ ド [化合物 N o. 3 ;式 （6 ₉) で表わされる化合物] を合成した。

すなわち、 実施例 3 4で得られた 2— n—プロポキシ一 1一 [ (4， 一メ トキ シカルボニルフエニル） メチル] ー 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸 モルホリ ド 2. 3 3 gをメタノール 2 3. 3 m lに溶解させ、 1規定水酸化ナ卜 リウム水溶液 2 3. 3 m I を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩 酸水を加えて酸性とし、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜 リウムにて乾燥後、 滅圧濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ卜グラフ ィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1 ) にて精製し、 2— n—プロポキシ 一 1一 [ (4 ' 一カルボキシフエニル） メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド 1 . 8 0 g (収率 =7 9. 6%) を褐色固体として得 た。

¹ H-NMR (6 0MH z, C DC I ₃ ) δ ] . 0 0 (3 H, t , J = 6. 5 H z) , 1. 5 3-2. 1 3 (2 H, m) , 3. 3 6— 3. 9 7 ( 8 H, m) , . 5 9 (2 H, t， J = 6. 5 H z) , 5. 2 6 (2 H, s) ， 6. 6 6-7. 4 6 (4 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ， 7. 94 (2 H， d， J = 8. 5 H z)

MS (F AB) ： C₂₃H₂₅N ₃ 0₅ として

計算値： 4 2 3. 1 8

実測値： 4 2 4 (MH+ )

本実施例では、 急性毒性を調べた。 供試化合物としては、 実施例 6で調製した 2—エトキシー 1一 [ [4， - (2" -N, N—ジメチルァミノ一エトキシカル ボニル） フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モル ホリ ド （化合物 N o. 1 3) を用いた。

すなわち、 5週令の I C R系マウス （雌） を各群 5匹に分け、 1週間馴化飼育 後、 0. 5%のメチルセルロース水溶液に化合物 N 0. 1 3を溶解又は分散して 単回経口投与 （投与量 5 0 OmgZk g) し、 6日後の死亡数を調べた。 更に、 実施例 2 6、 2 8、 3 1、 及び 2 3で調製した化合物 N o. 5 5、 化合物 N o .

5 7、 化合物 N o. 5 9、 及び化合物 N o. 6 5についても同様に急性毒性を調 ベた。 結果を表 4に示す。 化合物 N o. 死亡数/生存数

1 3 0/5

5 5 0/5

5 7 0/5

5 9 0/5

6 5 0 5_ 実施例 3 7

本実施¾では、 バインディングアツセィを行なった。 すなわち、 アンジ才テン シン IIのタイプ 1又はタイプ 2の受容体に対する親和性を文献 （B i 0 c h em. P h a r m a c o l . , 3 3 : 4 05 7〜 4 0 6 2, 1 9 8 4 ) 記載の方法に準 じて求めた。

具体的には、 各薬物の存在下での総結合の測定は次のように行なった。 所定濃 度の薬物 （DM SQに溶解後、 ドラッグディスカバリーシステム添付のバッファ 一で 2倍希釈しアツセィに供した； 0. 0 2 5 m l ) 、 卜レーサー （0. 0 2 5 m l ) , 及びレセプター （0. 2 m l ) を加え、 合計 2 5 m I とし、 インキ ュべ一卜 [アンジ才テンシン II受容体タイプ 1 (AT， ） では室温で 3時間、 タ イブ 2 (AT₂ ) では 3 7でで 1時間] した後、 反応液を吸引濾過した （AT , では G FZC濾紙、 AT₂ では G FZB濾紙を用いた） 。 吸引濾過後の逋紙 （卜 レーサーとレセプター結合体） は y—ゥエルカウンター （A R C— 5 0 0、 A I o k a) で測定した。 非特異的結合は大過剰のディスプレーサ一を加え、 同様に 操作することによって求めた。 薬物の所定濃度における特異的結合は、 それぞれ 総結合から非特異的結合を差し引いて求めた。

AT, 及び AT₂ において、 所定濃度の被験薬物及び対照薬物を用い、 被験薬 物が放射性リガンド （卜レーサー） とレセプターとの結合を阻害する割合 （5 0%阻害する濃度の I C₅。値、 又は 1 での結合阻害％) を求めた。 結果を 表 5に示す。

表 5

化合物 I C 5 0 1 0 uMでの結合阻害％

N 0. AT I (nMl A T 1 AT 2

1 4 5 0

2 0 0

3 4 5 0

—4 4 5 0

5 5 0 0

6 5 0 0

7 5 0 0

8 5 0 0

9 1 0 0

1 0 4 0 0

1 1 1 0 0

1 2 4 0 0

2 0 4 5 0

2 2 4 5 0

2 3 4 5 0

5 8 5 0 0

D u P 5 3 2 0 0 A T , において

レセプタ一 ゥサギ副腎由来

トレーサー ³H—アンジォテンシン I

対照薬物 D u P 7 5 3

(ディスプレーサー） D u P 7 5 3

AT₂ において

レセプター ゥシ小脳皮質由来

卜レーサー 1 25 アンジォテ

対照薬物 アンジォテンシン I (ヒト）

(ディスプレーサー） アンジォテンシン I (ヒ 卜） 上記の表 5の結果から明らかなように、 アンジォテンシン IIのタイプ 1の受容 体に対する 1 0； Mでの結合阻害は、 5 0%以下であった。 比較物質として用い た D u P 7 5 3の I C₅₀値は 2 0 nMであるのに対して、 本発明による前記一般 式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体は、 タイプ〗の受容体に対する阻 害効果が無いといえる。 このタイプ 1の受容体に対して結合能がない点は、 本発 明による前記一般式 （ I ) で表されるベンゾイミダゾール誘導体が、 従来公知の AC E阻害剤やアンジ才テンシン 11拮抗剤とは作用機序の全く異なる化合物であ ることを示している。

実施例 3 8

本実施例では、 血圧降下作用を調べた。 すなわち、 実施例 6で調製した 2—ェ トキシ一〗一 [ [4， - (2"-N, N—ジメチルアミノーエトキシカルボ二 ル） フエニル] メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸モルホリ ド （化合物 N 0. 1 3) 、 実施例 2 8で調製した 2—ェ卜キシー 1 — [ [4' - (2，，一モルホリノエトキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—べンゾィ ミダゾ一ルー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド （化合物 N o. 5 7) 、 又は比較 物質を腎疾患ラッ 卜に強制経口投与して、 血圧降下作用を調べた。 腎疾患ラッ 卜 は常法に従い、 腎動脈分枝結紮により作製した。 即ち、 S p r a g u e— D aw I e y系雌ラッ 卜を用い、 麻酔下に左腎門部を露出して腎動脈第二分枝 4本の内 1本のみを残し、 残り 3本をそれぞれ結紮した。 更に 1週間後に右腎の腎門部 (動脈、 静脈、 及び尿管） を結紮し、 正常の約 1 8の腎機能に低下したラッ 卜 を作製した。 ラッ 卜は一群 8匹とし、 各群に検体 (2 O m g/k g) 及び対照と して水のみを投与し、 2日経過後にテールカフ法による血圧測定装置 （U R 5 0 0 0, ゥエダ製作所） を用いて収縮期血圧を測定した。 血圧の平均値を表 6に示 す。 化合物 N o . 層王 (mmH α)

1 3 2 0 8

5 7 2 0 5

対照 2 1 0

D u Ρ 7 5 3 1 3 0 対照群に対し、 比較物質 （D u Ρ 7 5 3 ) は明らかな血圧降下作用を示したの に対して、 化合物 N o. 1 3又は化合物 N o. 5 7を与えた群では血圧に対する 影響は実質的に認められなかった。

実施例 3 9

本実施例では、 腎疾患に対する作用を腎機能指標値により調べた。 供試化合物 としては、 実施例 6で調製した 2—エトキシー 1一 [ [4， - (2"-N, N- ジメチルアミノーエトキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—ベンゾイミ ダゾールー 6—カルボン酸モルホリ ド （化合物 N o. 1 3) 及び実施例 2 8で調 製した 2—エトキシ一 1 — [ [4， 一 （2，，一モルホリノエトキシカルボニル） フエニル] メチル] — 1 H—ベンゾイミダゾール一6—力ルボン酸ピペリジンァ ミ ド （化合物 N 0. 5 7) を用いた。

実施例 3 8と同様にして腎疾患ラッ 卜を作製した。 一群 8匹として、 腎機能の 指標である血清クレアチニン値、 及び尿素窒素値に差のないように 1 5群を用意 した。 ラッ 卜には、 食餌及び水を自由摂取させるとともに、 各群に化合物 N o. 1 3 , N o. 5 7又は比較物質 （D u P 7 5 3) を 2 0 m g/k g ' 日の用量で、 また対照群には水のみを連日強制経口投与した。 2週間後に、 麻酔下でラッ 卜の 頸動脈から血液を 0. 2 m I採取し、 これを遠心分離して得た血清 2 5 I を用 いてクレアチニン分析計 （ベックマン社製） で血清クレアチニン （S c r ) を測 定した。 尿素窒素 （B U N) は同様して得た血清 1 0 I を用いて BUN分析計 (ベックマン社製） で測定した。 クレアチニンクリアランスは血清クレアチニン を測定後、 ラッ 卜を尿代謝ケージに 2 4時間入れ、 蓄尿した後、 尿クレアチニン 濃度 （U c r ) をクレアチニン分析計で測定し、 また全排泄尿量 （U v o 门 を 測定した。

クレアチニンクリアランス （C C r ) は次の式で算出した。

CC r (m lZm i n) = (U c r XU v o I ) / (S c r X 2 4 X6 0)

(式中、 「U c r」 及び 「S c r」 の単位は 「m gZd I」 であり、 「U v o I」 の単位は 「m I」 である）

結果を表 7に示す。 化合物 N 0. クレアチニン クレアチニンクリアラ ス

m q / d 1 m g /d I m I / m i n

1 3 1 . 5 7 5 0. 3 5

5 7 1 . 5 7 2 0. 3 3

対照 2. 0 1 0 0 0. 2 2

D u P 7 5 3 1 . 6 8 0 0. 3 2 腎不全の悪化とともに増加する血清クレアチニン値及び尿素窒素値は、 化合物 o. 1 3又は化合物 N o. 5 7の投与により、 対照と較べて明らかに低値を示 し、 腎機能を表わすクレアチニンクリアランスは、 対照より明らかに改善した。 その効果は比較物質と同程度であり、 化合物 N 0. 1 3及び化合物 N o. 5 7は、 既知のァンジォテンシン 11受容体拮抗作用及び血圧降下作用が実質的になくて、 腎疾患の改善作用があることが示された。

実施例 4 0

本実施例では、 腎疾患動物の生存期間に対する作用を調べた。 供試化合物とし ては、 実施例 6で調製した 2—ェ卜キシー 1— [ [4， 一 (2"-N, N—ジメ チルァミノ一エトキシカルボニル） フエニル] メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾ —ルー 6—力ルボン酸モルホリド （化合物 N o. 1 3) 及び実施例 2 8で調製し た 2—エトキシー 1— [ [4， 一 （2，'一モルホリノエ卜キシカルボニル） フエ ニル] メチル] 一 1 H—ベンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド (化合物 N 0. 5 7) を用いた。

実施例 3 8と同様にして腎疾患ラッ 卜を作製した。 一群 8匹として、 臀機能の 指標である血清クレアチニン値、 及び尿素窒素値に差のないように 1 5群を用意 した。 ラッ 卜には、 食餌及び水を自由摂取させるとともに、 各群に化合物 N o. 1 3、 化合物 N o. 5 7、 又は比較物質 （D u P 7 5 3) を 2 0 m g/k g ' B の用量で、 また対照群には水のみを連日強制経口投与した。 腎疾患が進行すると 尿毒症のためにラッ 卜は死亡するので、 腎疾患に対する改善効果の総合的な指標 として、 ラッ 卜の生存期間を調べた。 結果を表 8に示す。 ここで試験期間は 8週 間とした。 従って、 全てのラッ 卜が生存した場合に、 平均生存期間は 8週間とな り、 これが上限値である。 化合物 N 0. 平均生存曰 （週.）

1 3 7. 5

5 7 7. 5

対照 5. 0

D u P 7 5 3 6. 9 化合物 N o. 1 3又は化合物 N o. 5 7は、 腎疾患ラッ 卜の生存期間を明らか に延長した。 その効果は比較物質と同程度かそれ以上であり、 化合物 N o. 1 3 及び化合物 N o. 5 7は、 既知のアンジォテンシン II受容体拮抗作用及び血圧降 下作用が実質的になくて、 腎疾患により死亡するラッ 卜を延命させることが示さ れた。

実施例 1

本実施例では、 心臓重量に対する作用を調べた。 すなわち、 2 1週令の S H R ラッ トを対照群 （8匹） と試験群 （7匹） とに分け、 試験群には、 実施例 6で調 製した 2—エ トキシ一 1— [ [4， 一 (2"-N, N—ジメチルアミノーェ卜キ シカルボニル） フエニル〕 メチル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン 酸モルホリ ド （化合物 N o. 1 3) 又は実施例 28で調製した 2—エトキシ一 1 一 [ [4， 一 （ 2，'一モルホリノエ卜キシカルボニル） フエニル] メチル] —1 H—べンゾイミダゾールー 6—力ルボン酸ピペリジンアミ ド （化合物 N o. 5 7) を飲水に溶解し、 自由飲水の形で 20週間経口投与した （20mgZk g) 。 経口投与終了後に心臓を摘出し、 その重量を測定した。 体重、 血圧、 心臓重量、 及び体重に対する心臓の相対重量比 （平均土標準偏差） を表 9に示す。

M 体重 （q) 血 g (mmH a) >ΜΜ (a) 相対重量比 （％) 対照群 423±17 224±49 1.430±0.082 0.338±0.012 試験群 424±11 232±12 1.392±0.034 0,328±0.007

(化合物 No.13)

試験群 429±17 207±14 1.390±0.077 0.324±0,012 (化合物 No.57) この結果、 心肥大に基づく心臓重量の有意な減少がみられることから、 化合物 N o. 1 3又は化合物 N o. 57は、 血圧低下を誘発することなく心筋障害を抑 制した。

ϋ麵 2

本実施例では、 錠剤を調製した。 すなわち、 実施 «6で調製した 2—エトキシ - 1 - [ [4， - ( 2" -Ν, Ν—ジメチルアミノーエトキシカルボニル） フエ ニル] メチル] 一 1 Η—べンゾイミダゾ一ルー 6—カルボン酸モルホリ ド （化合 物 N o. 1 3) ( 1 Omg) 、 ラク卜ース （36mg) 、 コーンスターチ （1 5 Omg) 、 微結晶セルロース （29mg) 、 及びステアリン酸マグネシウム （5 mg) を混合し、 これを打錠して錠剤 （230 mgZ錠） にした。 産業上の利用可能性

本発明による前記一般式 （ I ) のべンゾイミダゾ一ル誘導体又はその薬学上言 容することのできる塩は、 血圧に対する作用が極めて少ないにもかかわらず、 腎 疾患及び心疾患に対しては充分な効果を示す。 従って、 このような薬剤を用いる ことによって腎疾患又は心疾患に対する治療は充分に行ない、 一方、 血圧につい ては必要に応じて適切な降圧剤を用いて血圧を望ましいレベルに調節することに より、 適切な治療が可能になる。 以上、 本発明を特定の態様に沿って説明したが、 当業者に自明の変形や改良は 本発明の範囲に含まれる。

Claims

1. —般式 ( I )

青

の 囲

[式中、 Aは、 一 0—又は一 N H—であり ；

R ¹ は、 炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原子〗若しく丄まそれ以 上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であり ；

R² は、 一 0H、 -O R ^{1 0}. 一 N H R ^{1 1}、 一 N R ' ² R ^{1 3}、 又は一 N H₂ である か、 あるいは、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィ才ゥ原子が介在すること のある 3〜7員の飽和脂肪族環状アミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1 ~8の 脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも〗個の窒素原子を瑪に含む 3〜 7員の 飽和脂肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で 置換されている炭素数 〜 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の 窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R ³ は、 一 COOH、 一 COO R⁴ 、 又は一 0Hであり ；

R⁴ は、 炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくはそれ以上で 置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基、 一 （CH₂ ) _m N R ¹⁴ R ' ⁵、 一 （C H₂ ) _n R⁵ 、 ― （C H₂ ) _p CH (N R ¹⁶ R ' ⁷) COO R ¹⁸, 一 R⁶ -COO R ' ⁹ — C H (R²⁰) OC (=0) R⁷ 、 又は一 CH (R²¹) 0C (=0) O R⁸ であり ；

R ⁵ は、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィォゥ原子が介在することのある 3〜7員の飽和脂肪族瑭状ァミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1〜8の脂肪族 炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂 肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換さ れている炭素数 1 ~ 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原 子を瑭に含む 3 ~7員の飽和脂肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 3〜7 員の不飽和へテロ ¾基であり ；

R⁶ は、 場合により炭素数 〜 8の脂肪族炭ィヒ水素基で置換されていることのあ る少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基で あるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数！〜 8 の脂肪族炭化水素基で場合により置換されていることのある少なくとも 1個の窒 素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R⁷ 及び R⁸ は、 一 （C H₂ ) _r R⁹ であり ；

R⁹ は、 水素原子、 炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくは それ以上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基、 又は一 N R ²² R ²³ で り ；

R^{1 0}、 R ^{1 1}、 R ¹²、 R ^{1 3}、 R ¹⁴、 R ^{1 5}、 R ^{1 6}、 R ^{1 7}、 R ¹⁸、 R ^{1 9}、 R²²、 及 び R²³は、 それぞれ独立して、 炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン 原子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であ U ；

R^{2 Q}及び R²¹は、 水素原子、 炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原 子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であ U ；

m、 n、 p、 及び rは、 0又は 1〜 6の整数である]

で表されるベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。

2. Aが、 一 0—又は一 N H—であり ；

R ¹ が、 炭素数 〜 5の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原子 1若しくはそれ以 上で置換されている炭素数 〜 5の脂肪族炭化水素基であり ；

R² が、 一 OH、 -O R ' ⁰, — N H R "、 一 N R ^{1 2} R ^{1 3}、 又は一 N H₂ である か、 あるいは、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィ才ゥ原子が介在すること のある 3〜6員の飽和脂肪族環状アミノ基であるか、 あるいは、 炭素数】〜 4の 脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜6員の 飽和脂肪族瑭状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で 置換されている炭素数 1〜 4の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の 窒素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R ³ が、 一 COOH、 一 COO R ⁴ 、 又は一 OHであり ；

R⁴ が、 炭素数〗〜 5の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくはそれ以上で 置換されている炭素数 1〜5の脂肪族炭化水素基、 一 （C H₂ ) _m N R ^M R ^{1 5}、 一 （C H₂ ) _n R ⁵ 、 一 （C H₂ ) _p C H (N R ^{1 6} R ^{1 7}) COO R ' ⁸、 -R ⁶ — COO R ^{1 9}、 一 C H (R²⁰) OC (=0) R⁷ 、 又は一CH (R²¹) OC (=0) O R⁸ であり ；

R⁵ が、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィォゥ原子が介在することのある 3〜6員の飽和脂肪族環状アミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1〜4の脂肪族 炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂 肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子〗又はそれ以上で置換さ れている炭素数 1〜 4の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原 子を環に含む 3〜6員の飽和脂肪族瑭状炭化水素基であるか、 あるいは、 3〜6 員の不飽和へテロ環基であり ；

R⁶ が、 場合により炭素数〗〜 4の脂肪族炭化水素基で置換されていることのあ る少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂肪族環状炭化水素基で あるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数 1〜4 の脂肪族炭化水素基で場合により置換されていることのある少なくとも 1個の窒 素原子を環に含む 3〜 6員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R⁷ 及び R ⁸ が、 一 （C H₂ ) _r R⁹ であり ；

R ⁹ が、 水素原子、 炭素数〗〜 5の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくは それ以上で置換されている炭素数 1〜 5の脂肪族炭化水素基、 又は一 N R ²² R ²³ であり ；

R ^{1 0}、 R ¹ \ R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ^{1 4}、 R ^{1 5}、 R ^{1 6}、 R ^{1 7}、 R ^{, 8}、 R ¹ R²²、 及 び R²³が、 それぞれ独立して、 炭素数〗〜 6の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン 原子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜6の脂肪族炭化水素基であ U ；

R²°及び R²¹が、 水素原子、 炭素数〗〜 6の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原 子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜 6の脂肪族炭化水素基であ U ；

m、 n、 p、 及び rが、 0又は 1〜 5の整数である、 請求項 1に記載のベンゾィ ミダゾール誘導体又はその塩。

3. Aが、 一 0—又は一 N H—であり ；

R ¹ が、 炭素数 2〜 4の脂肪族炭化水素基であり ；

R² が、 場合により酸素原子、 窒素原子、 又はィォゥ原子が介在することのある

3〜6員の飽和脂肪族琛状ァミノ基であるか、 あるいは、 一 OH、 -O R ^{1 0}, 一 NH R ^{1 1} — N R ^{1 2} R ^{1 3}、 又は一 NH₂ であり ；

R³ が、 一 COOH、 一 COO R ⁴ 、 又は一OHであり ；

R⁴ が、 炭素数 1〜5のアルキル基、 一 (C H₂ ) _m N R '⁴ R ' \

- (C H₂ ) _n R⁵ 、 又は一 C H₂ OC (=0) R⁷ であり ；

R⁵ が、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィォゥ原子が介在することのある

3〜 7員の飽和脂肪族環状ァミノ基であり ；

R⁷ が、 一 （CH₂ ) 「 C H₃ であり ；

R ' ^Q、 R ' R ' ²、 R ' ³、 R ' ⁴、 及び R ^{1 5}が、 それぞれ独立して、 炭素数 1又 は 2のアルキル基であり ；

mが、 0又は 1若しくは 2の整数であり ；

nが、 1〜 5の整数であり ；

rが、 0又は 1〜5の整数である、 請求項 2に記載のベンゾイミダゾ—ル誘導体 又はその塩。

4. — C (=0) R² がべンゾイミダゾール環の 5位又は 6位にあり、 R³ がフ ェニル環の 4位にある、 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載のベンゾイミダゾー ル誘導体又はその塩。

5. 一 C (=0) R² がべンゾイミダゾール環の 6位にある、 請求項 4に記載の ダゾール誘導体又はその塩。

6. Aがー 0—であり ；

R ¹ が炭素数 2〜 4のアルキル基であり ；

R ² が 1一ピロリジニル基又はピぺリジノ基であり ；

R³ がー C 00 R ⁴であり ；

R⁴ がー （C H R ⁵ であり ；

R ⁵ がモルホリノ基であり ；

nが、 1〜 3の整数であり ；

一 C (=0) R² がべンゾイミダゾール環の 6位にあり ；

R³ がフ I二ル琛の 4位にある、 請求項 1に記載のベンゾイミダゾ一ル誘導体又 はその塩。

7. 一般式 ( I )

[式中、 Aは、一 0—又は一 N H—であり ；

R ¹ は、 炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原子〗若しくはそれ以 上で置換されている炭素数 1 ~8の脂肪族炭化水素基であり ；

R ² は、 一 0H、 -O R ^{1 0}, — N H R ^{1 1}、一N R ^{1 2} R ^{1 3}、 又は一 N H₂ である か、 あるいは、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィ才ゥ原子が介在すること のある 3〜7員の飽和脂肪族瑪状ァミノ基であるか、 あるいは、 炭素数！〜 8の 脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも〗個の窒素原子を環に含む 3〜7員の 飽和脂肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で 置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の 窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ； R ³ は、 一 COOH、 一 COO R ⁴ 、 又は一 OHであり ；

R⁴ は、 炭素数 〜 8の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子〗若しくはそれ以上で 置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭ィヒ水素基、 一 （C H₂ ) _m N R ¹⁴ R ' ⁵、 - (CH₂ ) _n R⁵ 、 一 (CH₂ ) _p CH (N R ^{1 6}R ^{1 7}) COO R ¹⁸、 —R⁶ — COO R ^{1 9}、 一 C H (R²⁰) OC (=0) R⁷ 、 又は一C H (R²¹) OC (=0) O R⁸ であり ；

R⁵ は、 場合により窒素原子、 酸素原子、 又はィォゥ原子が介在することのある 3〜 7員の飽和脂肪族瑪状ァミノ基であるか、 あるいは、 炭素数 1 ~ 8の脂肪族 炭ィ匕水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原子を 5Bに含む 3〜 7員の飽和脂 肪族環状炭化水素基であるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換さ れている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基で置換された少なくとも 1個の窒素原 子を環に含む 3〜7員の飽和脂肪族瑭状炭化水素基であるか、 あるいは、 3〜7 員の不飽和へテロ環基であり ；

R⁶ は、 場合により炭素数〗〜 8の脂肪族炭化水素基で置換されていることのあ る少なくとも 1個の窒素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基で あるか、 あるいは、 ハロゲン原子 1又はそれ以上で置換されている炭素数〗〜 8 の脂肪族炭化水素基で場合により置換されていることのある少なくとも〗個の窒 素原子を環に含む 3〜 7員の飽和脂肪族環状炭化水素基であり ；

R ⁷ 及び R ⁸ は、 一 （C H₂ ) , R⁹ であり ；

R⁹ は、 水素原子、 炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子 1若しくは それ以上で置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基、 又は一 N R²² R²³ であり ；

R ^{1 0}、 R ^{1 1} , R ' ²、 R ^{1 3}、 R ¹⁴、 R ' ⁵、 R ^{1 6}、 R ¹⁷、 R ¹⁸、 R ^{1 9}、 R²²、 及 び R²³は、 それぞれ独立して、 炭素数 〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン 原子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であ U ；

R^{2 D}及びR ²'は、 水素原子、 炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基、 又はハロゲン原 子 1若しくはそれ以上で置換されている炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基であ U ； m、 n、 p、 及び rは、 0又は 1〜 6の整数である]

で表される化合物、 又はその薬学上許容することのできる塩と、 薬学上許容する ことのできる担体又は希釈剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。

8. 賢疾患治療又は予防剤である、 請求項 7に記載の医薬組成物。

9. 心疾患治療又は予防剤である、 請求項 7に記載の医薬組成物。

1 0. ヒ卜医薬又は獸医薬において使用するための、 請求項〗に記載の一般式 ( I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容することのできる塩。

1 1. 医学的治療若しくは予防又は獣医学的治療若しくは予防に使用するための、 請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容すること のできる塩。

1 2. 請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容す ることのできる塩の、 医薬組成物製造への使用。

1 3. 請求項 1に記載の一般式 ( I ) で表される化合物、 又はその薬学上許容す ることのできる塩を、 腎疾患又は心疾患の治療又は予防に有効な量で、 腎疾患又 は心疾患の治療又は予防を必要とする対象個体に投与することを含む、 腎疾患又 は心疾患の治療又は予防方法。