WO1999046273A1 - Composition contenant un precurseur hydrolysable par la glucocerebrosidase - Google Patents

Composition contenant un precurseur hydrolysable par la glucocerebrosidase Download PDF

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WO1999046273A1
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biologically active
glucopyranoside
carbohydrate
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Daniel Redoules
Roger Tarroux
Jean-Jacques Perie
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Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
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Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
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    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole

Definitions

  • the present invention relates to a cosmetic or pharmaceutical composition for skin application, containing a compound capable of releasing a biologically active substance on contact with the skin by the action of an enzyme on the skin surface: glucocerebrosidase.
  • active precursor is understood to mean a compound conjugated of an inactive molecule with a biologically active substance.
  • An active precursor does not exhibit any specific biological activity (or a weak activity), and releases, once metabolized, said active substance in the stratum corneum.
  • An “active derivative” is distinguished from an “active precursor” in that it has its own biological activity.
  • active precursors in cosmetology is common practice, in particular to improve the stability of the active agents in the compositions and / or to facilitate the penetration of the active agents into the epidermis.
  • Vitamin precursors are widely used as such.
  • Vitamin precursors such as fatty acid esters, glyceride esters, phosphates or vitamin sulfates are preferred.
  • Active fatty acid esters such as vitamin E palmitate (or alpha-tocopherol palmitate), have the advantage not only of stabilizing the active ingredient, but also of improving the skin penetration of a water-soluble active ingredient. , increasing its affinity with the lipophilic stratum corneum.
  • Patent application FR-2 715 565 describes a composition containing two precursors which release the same active ingredient according to two different kinetics by a synergistic mechanism.
  • the precursors are chosen from phosphates, sulfates, palmitates, propionates, acetates, ferulates, ethers, amides and active osidic derivatives.
  • the compositions given as examples contain two precursors of vitamin C: phosphated vitamin C and glucosylated vitamin C. These two precursors interact with two different enzymes, a phosphatase and a glucosidase, to release vitamin C synergistically.
  • Patent application EP-487 404 describes the use of a glucosyl ⁇ vitamin C precursor (or ascorbic acid) to prepare a dermatological composition which exerts vitamin C activity in the body.
  • This application describes in particular the alpha-glucosyl-L-ascorbic acids, which have no specific activity and which are hydrolyzed to glucose and to L-ascorbic acid by a skin enzyme.
  • Patent JP-60 56 994 describes the antioxidant activity of dl-alpha-tocopheryl-glucose, dl-alpha-tocopheryl-galactose and d-delta-tocopheryl-galactose.
  • the activity of these glucosylated derivatives of tocopherol has however proved to be insufficient, so that their use as a biologically active substance is of little interest.
  • the present invention aims to provide a composition for skin application which releases an active agent according to kinetics such that the concentration of the active agent in the epidermis remains greater than the biologically active concentration, but less than the pro-inflammatory concentration.
  • glucocerebrosidase has an important activity in the stratum corneum: the natural substrates of this enzyme, glucocerebrosides, are hydrolyzed into ceramides which represent 40% by weight of the lipids of the stratum corneum (MA lamp, Williams ML and Elias PM , "Human epidermal lipids: characterization and modulation during differentiation", J. Lipid. Res., 24, 131-140).
  • the Applicant has demonstrated by clinical studies carried out on twenty-two patients that the activity of glucocerebrosidase varies little as a function of the depth of the stratum corneum, varies little as a function of individuals and of the season. Glucocerebrosidase is therefore a hydrolase of significant and constant activity.
  • the Applicant has also demonstrated that the kinetics of hydrolysis of glucocerebrosidase makes it possible to envisage the use of an active precursor which releases the active ingredient at a speed which is both sufficient to guarantee its activity and moderate for avoid intolerance due to over-concentration of assets.
  • the subject of the present invention is a cosmetic or pharmaceutical composition for skin application containing a compound capable of releasing a biologically active substance on contact with the skin by the action of a skin enzyme characterized in that the enzyme is the glucocerebrosidase.
  • the expression “compound capable of releasing a biologically active substance” means a compound endowed with a structure close to a natural substrate of said enzyme.
  • the compound capable of releasing the biologically active substance is a compound conjugated of said substance with a carbohydrate such as: said biologically active substance has a phenol residue in which the two carbons in alpha of the phenol function are unsubstituted, and the chemical bond between said biologically active substance and said carbohydrate is an ether function between the carbohydrate and the phenol function of the biologically active substance .
  • the biologically active substance advantageously has a certain lipophilic character.
  • the carbohydrate is a C3-C6 ose, like glucose, mannose, galactose, preferably glucopyranose or one of its derivatives.
  • the biologically active substance can be a therapeutically active substance chosen from tioxolone, paracetamol, oxyphenylbutazone, isoxsuprine, etilefrine, p-pentyloxy-phenol, delta-tocopherol, tocol and flavonoids.
  • HO Paracetamol corresponds to p-acetamido-phenol.
  • C 10 H 33 in position 2 of the 3,4-dihydrobenzopyran ring is a substituent 4,8J2-trimethyltridecyl.
  • the biologically active substance can have an action strictly on the epidermis, in particular when it is chosen from tocol, delta-tocopherol, flavonoids (which are antioxidants) and tioxolone (which is an anti-seborrheic) .
  • the biologically active substance can also have a more global action on the epidermis or on another level of the organism: paracetamol is an analgesic, oxyphenbutazone an anti-inflammatory, isoxsuprine a vasodilator, etilefrine a hypotensive and p-pentyloxy-phenol a bactericide.
  • the present invention also relates to the conjugated compounds of a biologically active substance with a carbohydrate such that: said biologically active substance, different from delta-tocopherol, has a phenol residue in which the two carbons in alpha of the phenol function are unsubstituted, and the chemical bond between said biologically active substance and said carbohydrate is an ether function between the carbohydrate and the phenol function of the biologically active substance.
  • the preferred compounds in the context of the present invention are such that the carbohydrate is a C3-C6 ose, in particular glucose.
  • the compounds are chosen from tioxonyl-glucopyranoside, oxyphenbutazonyl-glucopyranoside, p-acetamidophenyl-glucopyranoside, isoxsuprinyl-glucopyranoside, etilefrinyl-glucopyranoside, p-pentyloxyphenyl-glucopyranoside and tocol-glucopyranos.
  • compositions according to the invention containing a compound capable of releasing tocol, delta-tocopherol or a flavonoid are effective against skin aging, against drying of the skin or for soothing the effects due to sun and pollutant exposures, or against production of free radicals responsible for oxidative skin stress.
  • Oxidative skin stress results in the production of various molecules such as conjugated dienes, generated from polyunsaturated fatty acids, maionaldehyde and tumidin glycol from the oxidative attack on the genome.
  • Natural antioxidants, such as tocopherol, or synthetic antioxidants, such as tocol help fight the deleterious effects of free radicals and peroxides on the supramolecular structures of the skin.
  • compositions of the invention advantageously make it possible to remedy this pro-inflammatory effect by providing an active precursor, the biological activity of which is very low or even zero, and which is slowly hydrolyzed by glucocerebrosidase to generate the active antioxidant after applying the composition to the skin.
  • the slow release of the active ingredient ensures better bioavailability of the active ingredient in the skin environment and more effective protection.
  • the present invention also relates to the use of compositions containing a compound capable of releasing delta-tocopherol, tocol or a flavonoid, for manufacturing a medicament intended for the treatment of certain skin diseases, in particular atopic dermatitis, acne or psoriasis.
  • the active precursors or conjugated compounds according to the invention can be obtained by a biochemical process or by organic synthesis.
  • the active ingredient is coupled to the carbohydrate, previously tetra-acylated and activated in position 1 (epimeric carbon) by an imidate.
  • the acetyl groups are then hydrolyzed by methanolate ions.
  • compositions according to the invention contain from 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01% by weight, of active precursor relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention can be in the form of an oil in water (O / W) or water in oil (W / O) emulsion. It can also be in the form of spheruids such as liposomes, nanocapsules or nanospheres.
  • the proportion of the fatty phase ranges from 5 to 80% by weight, preferably from 5 to 50% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition, in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in cosmetics.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3 to 10% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention can also contain acceptable cosmetic or dermatological additives. These additives can be, in particular, surfactants, fatty substances, hydrating agents, preservatives, perfumes, gelling agents, ch ⁇ lators, pigments like TiO2, filters and free vitamins like ascorbic acid.
  • acceptable cosmetic or dermatological additives can be, in particular, surfactants, fatty substances, hydrating agents, preservatives, perfumes, gelling agents, ch ⁇ lators, pigments like TiO2, filters and free vitamins like ascorbic acid.
  • the present invention will be illustrated in a nonlimiting manner by the following examples.
  • COMPARATIVE EXAMPLE 1 Demonstration of the pro-inflammatory effect of an unconjugated active ingredient in a cream rich in polyunsaturated fatty acid of the prior art.
  • MDA malonaldehyde
  • MDA released good indicator of the activity of free radicals, inversely proportional to the effectiveness of an antioxidant active.
  • the cream containing vitamin E also contains borage oil naturally rich in linoleic acid. Oxidative stress consists of two hours of sun exposure.
  • the concentration of released MDA is measured by complexation with thiobarbituric acid in an acid medium.
  • the chromogenic complex formed absorbs at 532 nm. Its quantification is followed by fluorometry.
  • the antioxidant activity of various compounds is measured against the peroxidation of an unsaturated lipid, squalene.
  • the activity indicator chosen is the MDA as in Example 1.
  • the active precursors such as delta-tocopheryl-glucopyranoside or tocol-glucopyranoside have a weak antioxidant power comparable to that of the esters of vitamin E, like palmitate of vitamin E.
  • antioxidant activity is revealed.
  • the following table shows that the glucosylated active precursors are at least twice as photostable as the active agents that they can release.
  • the precursor and the sample of the stratum corneum are incorporated in the form of a powder.
  • the whole is incubated for 24 hours and an assay of the quantity of active agent is carried out by densitometry on a thin layer chromatography plate.
  • the following table gives, for various glucosylated precursors, the quantity of molecule released following their hydrolysis by glucocerebrosidase in 24 hours by a lyophilized skin extract obtained after removal by three successive strippings of 15 cm 2 .
  • ⁇ -tocopherol and tocol derivatives As regards the release kinetics of the ⁇ -tocopherol and tocol derivatives, they are 7 times lower than those of the reference derivative (4-methylumbelliferyl glucopyranoside) used for the assay of the activity of ⁇ -glucocerebrosidase and therefore allows achieve effects over time. It is observed that ⁇ -tocopherol and ⁇ -tocopherol are not released and remain in the precursor state due to their bulk in the vicinity of the C-1 bond.

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition contenant un composé susceptible d'être hydrolysé par une enzyme cutanée, la glucocérébrosidase. Le précurseur d'actif est avantageusement un gluco-conjugué d'un dérivé du phénol dont les deux carbones en alpha sont libres. La présente invention concerne également l'utilisation de ces compositions contre le vieillissement cutané photo-induit ou pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de certaines maladies de la peau. La présente invention concerne enfin des composés glucosylés nouveaux.

Description

COMPOSITION CONTENANT UN PRECURSEUR HYDROLYSABLE PAR LA GLUCOCEREBROSIDASE
La présente invention se rapporte à une composition cosmétique ou pharmaceutique pour application cutanée, contenant un composé apte à libérer une substance biologiquement active au contact de la peau par action d'une enzyme de la surface cutanée : la glucocérébrosidase.
On entend par «précurseur d'actif» un composé conjugué d'une molécule inactive avec une substance biologiquement active. Un précurseur d'actif ne présente aucune activité biologique propre (ou une faible activité), et libère, une fois métabolisé, ladite substance active dans le stratum corneum. Un «dérivé d'actif» se distingue d'un «précurseur d'actif» en ce qu'il est doté d'une activité biologique propre.
L'utilisation de précurseurs d'actifs en cosmétologie est de pratique courante, en particulier pour améliorer la stabilité des actifs dans les compositions et/ou pour faciliter la pénétration des actifs dans l'épiderme.
Les précurseurs de vitamines sont à ce titre largement utilisés.
En effet, les vitamines sont difficiles à formuler en raison de leur grande instabilité à l'air et à la chaleur. On a d'abord proposé des dérivés de vitamines présentant une structure proche de la molécule active et dont la stabilité serait améliorée. Ces dérivés se sont cependant révélés trop peu actifs.
On leur préfère des précurseurs de vitamines, comme les esters d'acide gras, les esters de glycérides, les phosphates ou les sulfates de vitamines. Les esters d'acide gras d'actif, comme le palmitate de vitamine E (ou palmitate d'alpha-tocophérol), présentent l'avantage non seulement de stabiliser l'actif mais également d'améliorer la pénétration cutanée d'un actif hydrosoluble, en augmentant son affinité avec le stratum corneum lipophile.
La demande de brevet FR-2 715 565 décrit une composition contenant deux précurseurs qui libèrent un même actif selon deux cinétiques différentes par un mécanisme synergétique. Les précurseurs sont choisis parmi les phosphates, sulfates, palmitates, propionates, acétates, férulates, éthers, amides et dérivés osidiques d'actifs. Les compositions données en exemple contiennent deux précurseurs de la vitamine C : la vitamine C phosphatée et la vitamine C glucosylée. Ces deux précurseurs interagissent avec deux enzymes différentes, une phosphatase et une glucosidase, pour libérer la vitamine C de façon synergétique. La demande de brevet EP-487 404 décrit l'utilisation d'un précurseur glucosylό de vitamine C (ou acide ascorbique) pour préparer une composition dermatologique qui exerce une activité de vitamine C dans l'organisme. Cette demande décrit en particulier les acides alpha-glucosyl-L-ascorbiques, qui n'ont aucune activité propre et qui sont hydrolyses en glucose et en acide L-ascorbique par une enzyme cutanée.
Certains dérivés osidiques d'actifs, présentant eux-mêmes une activité biologique, ont déjà été décrits.
Dans le cadre d'une étude sur les tocophérols (EP-169 716), il a été démontré que les dérivés glucosylés du delta-tocophérol présentent une activité anti-allergique. Le brevet JP-60 56 994 décrit l'activité antioxydante du dl-alpha- tocophéryl-glucose, du dl-alpha-tocophéryl-galactose et du d-delta-tocophéryl- galactose. L'activité de ces dérivés glucosylés du tocophérol s'est révélée cependant insuffisante si bien que leur utilisation en tant que substance biologiquement active présente peu d'intérêt. La présente invention a pour objectif de fournir une composition pour application cutanée qui libère un actif selon une cinétique telle que la concentration de l'actif dans l'épiderme reste supérieure à la concentration biologiquement active, mais inférieure à la concentration pro-infiammatoire.
La Demanderesse a en effet démontré que des compositions cosmétiques classiques contenant un actif comme la vitamine E génèrent un effet proinflammatoire. Cet effet pro-inflammatoire est la conséquence d'une suractivité de l'actif à la concentration pratiquée. Ceci est d'autant plus problématique que la concentration pratiquée est nécessaire pour observer les effets biologiques recherchés. Afin d'éviter toute surconcentration de l'actif dans les heures suivant l'application cutanée de la composition, la Demanderesse propose d'utiliser un précurseur d'actif susceptible d'être hydrolyse par une enzyme dont la cinétique répond aux deux critères exposés ci-dessus. La Demanderesse a démontré que la glucocérébrosidase permet de résoudre le problème posé.
On sait que l'inhibition de la glucocérébrosidase par traitement topique de bromocondutirol B époxyde entraîne des perturbations aiguës de la fonction barrière (Holleran W.M., Elias P. M., «Permeability barrier requirements regulate epidermal β- glucocerebrosidase», J. Lipid. Res., 1994, 35, 905-912).
Ces résultats démontrent que, d'une part, cette enzyme est accessible par voie topique et, d'autre part, qu'elle joue un rôle essentiel dans l'équilibre du système cutané. De plus, la glucocérébrosidase présente, dans le stratum corneum, une activité importante : les substrats naturels de cette enzyme, les glucocérébrosides, sont hydrolyses en céramides lesquels représentent 40 % en poids des lipides du stratum corneum (Lampe MA, Williams M.L. and Elias P.M., «Human epidermal lipids : characterization and modulation during differentiation», J. Lipid. Res., 24, 131-140).
La Demanderesse a démontré par des études cliniques réalisées sur vingt- deux patients que l'activité de la glucocérébrosidase varie peu en fonction de la profondeur de la couche cornée, varie peu en fonction des individus et de la saison. La glucocérébrosidase est donc une hydrolase d'activité importante et constante. La Demanderesse a, en outre, démontré que la cinétique d'hydrolyse de la glucocérébrosidase permet d'envisager l'utilisation d'un précurseur d'actif qui libère l'actif à une vitesse à la fois suffisante pour garantir son activité et modérée pour éviter toute intolérance due à une surconcentration d'actif.
C'est pourquoi, la présente invention a pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique pour application cutanée contenant un composé apte à libérer une substance biologiquement active au contact de la peau par action d'une enzyme cutanée caractérisée en ce que l'enzyme est la glucocérébrosidase.
L'expression «composé apte à libérer une substance biologiquement active» s'entend d'un composé doté d'une structure proche d'un substrat naturel de ladite enzyme.
Selon un mode de réalisation préféré, le composé apte à libérer la substance biologiquement active est un composé conjugué de ladite substance avec un glucide tel que : ladite substance biologiquement active présente un reste phénol dont les deux carbones en alpha de la fonction phénol sont non substitués, et la liaison chimique entre ladite substance biologiquement active et ledit glucide est une fonction éther entre le glucide et la fonction phénol de la substance biologiquement active.
Afin de faciliter la pénétration du précurseur d'actif dans le stratum corneum, la substance biologiquement active présente avantageusement un certain caractère lipophile. Le glucide est un ose en C3-C6, comme le glucose, le mannose, le galactose, de préférence le glucopyranose ou un de ses dérivés.
La substance biologiquement active peut être une substance therapeutiquement active choisie parmi le tioxolone, le paracétamol, l'oxyphenylbutazone, l'isoxsuprine, l'étiléfrine, le p-pentyloxy-phénol, le delta- tocophérol, le tocol et les flavonoïdes.
La formule des composés énumérés est donnée ci-dessous.
NHCOCH3
Figure imgf000007_0001
\
Ci βfH
/ \ π;5
Paracétamol
HO
HO
Oxyphenbutazone
OH CH,
O
CH-CH-NH-CH-CH2-0-C6H5
CH3 \
Figure imgf000007_0002
Isoxsuprlne Tioxolone
HO
CH3
-CiβH^
/ \ CH-CH2-NH-Et
OH O Tocol
Etiléfrine
HO
CHS
-Ci 1nβHπ 33 O-Pent
H,C
/ \
/ \
loxyphénol
Delta-tocophérol HO p-Penty
HO Le paracétamol correspond au p-acétamido-phénol. Dans les formules du tocol et du delta-tocophérol, C10H33 en position 2 du cycle 3,4-dihydrobenzopyrane est un substituant 4, 8J2-triméthyltridécyle. La substance biologiquement active peut avoir une action strictement au niveau de l'épiderme, notamment lorsqu'elle est choisie parmi le tocol, le delta- tocophérol, les flavonoïdes (qui sont des antioxydants) et la tioxolone (qui est un anti-séborrhéique).
La substance biologiquement active peut également avoir une action plus globale au niveau de l'épiderme ou à un autre niveau de l'organisme : le paracétamol est un analgésique, l'oxyphenbutazone un anti-inflammatoire, l'isoxsuprine un vasodilatateur, l'étiléfrine un hypotenseur et le p-pentyloxy-phénol un bactéricide.
La présente invention concerne également les composés conjugués d'une substance biologiquement active avec un glucide tels que : ladite substance biologiquement active, différente du delta-tocophérol, présente un reste phénol dont les deux carbones en alpha de la fonction phénol sont non substitués, et la liaison chimique entre ladite substance biologiquement active et ledit glucide est une fonction éther entre le glucide et la fonction phénol de la substance biologiquement active.
Les composés préférés dans le cadre de la présente invention sont tels que le glucide est un ose en C3-C6, notamment le glucose. Les composés sont choisis parmi le tioxonyl-glucopyranoside, l'oxyphenbutazonyl-glucopyranoside, le p-acétamidophényl-glucopyranoside, l'isoxsuprinyl-glucopyranoside, l'étiléfrinyl-glucopyranoside, le p-pentyloxyphényl- glucopyranoside et le tocol-glucopyranoside.
Les compositions selon l'invention contenant un composé apte à libérer le tocol, le delta-tocophérol ou un flavonoïde sont efficaces contre le vieillissement cutané, contre le dessèchement de la peau ou pour apaiser les effets dus aux expositions solaires et polluantes, ou contre la production de radicaux libres responsables du stress oxydatif cutané. Le stress oxydatif cutané se traduit par la production de diverses molécules comme les diènes conjugués, générés à partir d'acides gras polyinsaturés, le maionaldéhyde et le tumidine glycol provenant de l'attaque oxydative du génome. Les antioxydants naturels, tel que le tocophérol, ou synthétiques, tel le tocol, permettent de lutter contre les effets délétères des radicaux libres et des peroxydes sur les édifices supramoléculaires cutanés.
La Demanderesse a démontré que, dans des conditions d'oxydation douces, l'application directe de ces antioxydants sur la peau provoque cependant des effets pro-inflammatoires qui sont la conséquence d'une suractivité aux concentrations couramment utilisées.
Les compositions de l'invention permettent avantageusement de remédier à cet effet pro-inflammatoire en fournissant un précurseur d'actif, dont l'activité biologique est très faible voire nulle, et qui est lentement hydrolyse par la glucocérébrosidase pour générer l'antioxydant actif après application de la composition sur la peau. La libération lente de l'actif assure une meilleur biodisponibilité de l'actif dans le milieu cutané et une protection plus efficace.
La présente invention concerne également l'utilisation des compositions contenant un composé apte à libérer le delta-tocophérol, le tocol ou un flavonoïde, pour fabriquer un médicament destiné au traitement de certaines maladies de la peau, notamment la dermite atopique, l'acné ou le psoriasis.
Les précurseurs d'actif ou composés conjugués selon l'invention peuvent être obtenus par un procédé biochimique ou par synthèse organique. Selon un procédé de synthèse organique, l'actif est couplé au glucide, préalablement tétra-acylé et activé en position 1 (carbone épimérique) par un imidate. Les groupements acétyles sont ensuite hydrolyses par les ions méthanolates.
Les compositions selon l'invention contiennent de 0,001 à 10 % en poids, de préférence 0,01 % en poids, de précurseur d'actif par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut se présenter sous forme d'émulsion huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H). Elle peut encore se présenter sous forme de sphéruies comme les liposomes, les nanocapsules ou les nanosphères. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse va de 5 à 80 % en poids, de préférence de 5 à 50 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition, sous forme d'émulsion, sont choisis parmi ceux classiquement utilisés en cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut également contenir des additifs cosmétiques ou dermatologiques acceptables. Ces additifs peuvent être, en particulier, des tensioactifs, des corps gras, des agents hydratants, des conservateurs, des parfums, des gélifiants, des chόlateurs, des pigments comme le TiO2, des filtres et des vitamines libres comme l'acide ascorbique. La présente invention sera illustrée de façon non limitative par les exemples suivants.
EXEMPLE 1 COMPARATIF : Mise en évidence de l'effet pro-inflammatoire d'un actif non conjugué dans une crème riche en acide gras poly-insaturé de l'art antérieur.
On mesure la concentration en malonaldéhyde (MDA) libéré dans une crème contenant des quantités croissantes d'un agent antioxydant, la vitamine E (ou alpha- tocophérol), que l'on soumet à un stress oxydatif. Rappelons que la quantité de
MDA libéré, bon indicateur de l'activité des radicaux libres, inversement proportionnelle à l'efficacité d'un actif antioxydant.
La crème contenant la vitamine E contient également de l'huile de bourrache naturellement riche en acide linoléique. Le stress oxydatif consiste en une exposition solaire de deux heures.
La concentration en MDA libéré est mesurée par complexation avec l'acide thiobarbiturique en milieu acide. Le complexe chromogenique formé absorbe à 532 nm. Sa quantification est suivie par fluorométrie.
Le tableau suivant montre que plus la concentration en vitamine E augmente, plus le MDA est libéré en quantité importante. De toute évidence, la vitamine E engendre un effet pro-inflammatoire dans une crème riche en acide gras poly-insaturé. Concentration en vitamine E dans Concentration en MDA libéré la crème (% massique) (μg MDA/100 mg crème)
0 0,7 ± 0 ,06
0,05 1.2 ± 0,15
0.1 1 ,9 ± 0,20
0,15 2,0 ± 0,20
Figure imgf000011_0001
EXEMPLE 2 : Mise en évidence de la très faible activité des gluco-conjugués de l'invention comparée à celle des actifs libres.
On mesure l'activité antioxydante de divers composés contre la peroxydation d'un lipide insaturé, le squalène. L'indicateur d'activité choisi est le MDA comme dans l'exemple 1.
Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus.
Composé Quantité de MDA libéré (μg MDA)
Tocol 6 ± 1,9
Delta-tocophérol 7,2 ± 1 ,7
Palmitate de vitamine E 182,7 ± 39
Delta-tocophéryl-glucopyranoside 128 ± 38
Tocol-glucopyranoside
142 ± 28
Figure imgf000011_0002
Les précurseurs d'actifs, comme le delta-tocophéryl-glucopyranoside ou le tocol-glucopyranoside possèdent un pouvoir antioxydant faible comparable à celui des esters de vitamine E, comme le palmitate de vitamine E. Par contre, une fois hydrolysée respectivement en delta-tocophérol et en tocol, l'activité antioxydante est révélée.
EXEMPLE 3 : Stabilité des précurseurs d'actifs selon l'invention
On compare la photostabilité du delta-tocophéryl-glucopyranoside et celle du delta-tocophérol. Des prises d'essai d'une crème contenant 0,4 % de delta-tocophéryl- glucopyranoside ou de delta-tocophérol sont irradiées par une lumière incidente du 28 J/cm2 de 290 à 800 nm (5 DEM). 10
Le tableau suivant montre que les précurseurs d'actif glucosylés sont au moins deux fois plus photostables que les actifs qu'ils peuvent libérer.
Composé Micromoles
Delta-tocophérol Irradié 88 ± 15 Non irradié 310 ± 14
Delta-tocophéryl-glucopyranoside Irradié 208 ± 4 Non irradié 311 ± 7
Figure imgf000012_0001
EXEMPLE 4 : Cinétique d'hydrolyse de précurseurs glucosylés par la glucocérébrosidase.
Dans un milieu liquide tamponné par un tampon phtalate à pH 5,6, on incorpore le précurseur et l'échantillon du stratum corneum sous forme de poudre. On laisse incuber le tout pendant 24 heures et on réalise un dosage de la quantité d'actif libéré par densitométrie sur une plaque de chromatographie couche mince. Le tableau suivant donne, pour divers précurseurs glucosylés, la quantité de molécule libérée suite à leur hydrolyse par la glucocérébrosidase en 24 heures par un extrait cutané lyophilisé obtenu après prélèvement par trois strippings successifs de 15 cm2.
Précurseurs glucosylés Molécule libérée Quantité de molécule libérée (n moles/heure)
4-Méthylumbelliféryl- 4-Méthylumbelliférone 100 ± 7 glucopyranoside (substrat de référence) α-Tocophéryl- α-Tocophérol 0 glucopyranoside γ-Tocophéryl- γ-Tocophérol 0 glucopyranoside δ-Tocophéryl- δ-Tocophérol 14,3 ± 1 glucopyranoside
Tocol-glucose Tocol 14,8 ± 1,2
Phénylglucopyranoside Phénol 0,2 ± 0,5
Figure imgf000012_0002
11
En ce qui concerne les cinétiques de libération des dérivés δ-tocophérol et tocol, elles sont 7 fois plus faibles que celles du dérivé de référence (4- méthylumbelliféryl glucopyranoside) utilisé pour le dosage de l'activité de la β- glucocérébrosidase et permet donc d'obtenir des effets dans le temps. On observe que le α-tocophérol et le γ-tocophérol ne sont pas libérés et demeurent à l'état de précurseur du fait de leur encombrement au voisinage de la liaison C-1.
Dans les exemples suivants, les proportions sont en pourcentage massique :
EXEMPLE 5 :
Delta-tocophéryl bêta-dl-glucopyranoside ou tocol-bêta-dl-glucopyranoside 0,01
Huile de vaseline 20 Squalane 5
Palmitate d'octyle 20 PEG-40 stéarate 2
Conservateur 0,2
Parfum 0,15 Glycérine 5
Eau QSP 100
EXEMPLE 6 :
Delta-tocophéryl-bêta-dl-glucopyranoside
Ou tocol-bêta-dl-glucopyranoside 0,01
Huile naturelle de bourrache 20
Huile de vaseline 10 PEG-40 stéarate 4 Conservateur 0,2
Parfum 0,15
Glycérine 10
Eau QSP 100

Claims

12REVEN DICATIONS
1. Composition cosmétique ou pharmaceutique pour application cutanée contenant un composé apte à libérer une substance biologiquement active au contact de la peau par action d'une enzyme cutanée, caractérisée en ce que l'enzyme est la glucocérébrosidase.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé apte à libérer la substance biologiquement active est un composé conjugué de ladite substance biologiquement active avec un glucide tel que :
- ladite substance biologiquement active présente un reste phénol dont les deux carbones en alpha de la fonction phénol sont non substitués, et
- la liaison chimique entre ladite substance biologiquement active et ledit glucide est une fonction éther entre le glucide et la fonction phénol de la substance biologiquement active.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la substance biologiquement active présente un certain caractère lipophile.
4. Composition selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le glucide est un ose en C3-C6, notamment le glucopyranose ou un dérivé du glucopyranose.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance biologiquement active est une substance therapeutiquement active choisie parmi le tioxolone, le paracétamol, l'oxyphenylbutazone, l'isoxsuprine, l'étiléfrine, le p-pentyloxy-phénol.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance biologiquement active est choisie parmi le delta-tocophérol, le tocol et les flavonoïdes.
7. Composés conjugués d'une substance biologiquement active avec un glucide tels que : - ladite substance biologiquement active, différente du delta-tocophérol, présente un reste phénol dont les deux carbones en alpha de la fonction phénol sont non substitués, et 13
- la liaison chimique entre ladite substance biologiquement active et ledit glucide est une fonction éther entre le glucide et la fonction phénol de la substance biologiquement active.
8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que le glucide est un ose en C3-C6, notamment le glucose.
9. Composé selon la revendication 8, choisi parmi le tioxonyl-glucopyranoside, l'oxyphenbutazonyl-glucopyranoside, le p-acétamidophényl-glucopyranoside, l'isoxsuprinyl-glucopyranoside, l'étiléfrinyl-glucopyranoside, le p- pentyloxyphényl-glucopyranoside et le tocol-glucopyranoside.
10. Composition selon la revendication 6, contre le vieillissement cutané, contre le dessèchement de la peau, pour apaiser les effets dus aux expositions solaires et polluantes, ou contre la production de radicaux libres.
11. Utilisation de la composition selon la revendication 6 pour fabriquer un médicament destiné au traitement de certaines maladies de la peau, notamment la dermite atopique, l'acné ou le psoriasis.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient 0,001 à 10 % en poids du composé apte à libérer la substance biologiquement active, par rapport au poids total de la composition.
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