WO1999059580A1

WO1999059580A1 - Preventives/remedies for skin diseases

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Publication number: WO1999059580A1
Application number: PCT/JP1999/002516
Authority: WO
Inventors: Shinobu Ito; Eiji Ogata; Hiroshi Ikeno
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 1999-11-25
Anticipated expiration: 2000-11-15
Also published as: CN1300215A; CA2332808A1; EP1077066A4; KR100603237B1; AU3730799A; ID26725A; US6437002B1; CA2332808C; KR20010034857A; AU757681B2; EP1077066A1

Description

明細書皮膚疾患予防治療剤技術分野

本発明は、皮膚疾患の予防および/または治療に効果を有し、医薬品、医薬部外品、化粧品などの種々の形態で使用可能な、ァスコルビン酸誘導体を含有する皮膚疾患予防治療剤、組成物および製剤に関する。背景技術

従来、二キビ、アトピー性皮膚疾患、創傷などの皮膚疾患の予防および Zまたは治療に効果を有する皮膚疾患予防治療剤が種々開発されている。

二キビとは、吹き出物、尋常性ざそうとも言われ、以下の公知文献に記載された病状、症状のものをいう。すなわち、香粧会誌、第

21巻第 4号 341頁（ 1997年）に二キビについて、『にきび（ざそう）は脂腺性毛嚢をおかす慢性炎症性疾患であり、主として思春期に発症し、その病因は内因性および外因性因子が数多く複雑に関連し合つている。またその発症機序に関してはプロピオンバクテリゥムァク不ス ^ f roDion D acte rium acne s ) (以卜、 f*. acne s と。) 力、要視されており、特に面ほうから赤色丘疹、膿ほう、硬結あるいは嚢腫化にいたる炎症過程においては、その生産物であるリパーゼ、プロテアーゼ、ヒアルロニダーゼなどの各種酵素の作用により、また P. acne s が産出した好中球遊走化因子によって毛嚢に達した好中球がライソソーム酵素を放出することにより、毛嚢壁の刺激、破壊が惹起されると考えられている。』のような記載がある。

二キビは、発症機序についていまだ不明の点が多いが、皮脂分亢進、毛包角化亢進、細菌増殖、毛包壁の炎症などが主な要因として考えられている。従来より二キビの治療法はこれらの要因に対応して、皮脂分泌抑制剤、角化抑制（角質剥離）剤、抗菌剤、抗炎症剤を配合したクリーム、軟膏などが一般に使用されてきた。しかし、既存の各種薬剤を配合した二キビ治療薬には種々の欠点があった。例えば、皮脂抑制剤は女性ホルモン類が使われるが、ホルモン剤が引き起こす副作用には大きな問題がある。また、角化抑制（角質剥離）剤にはィォゥ化合物やサリチル酸があるが、過度の乾燥化や刺激性など問題点の多い成分である。さらに、抗菌剤はダルコン酸クロルへキシジン、塩化ベンザルコニゥムなどがあるが、皮膚を極端に荒らすなど刺激が強く実際の使用では効果を充分に発揮できない。

また、抗炎症剤についても、二キビ治療に満足なものはない。また、作用点の違う薬剤を併用して、相乗的に二キビ治療効果を発揮させることが考えられるが、満足できる相乗効果が得られなかったり、副作用が相乗的に発現したりして二キビ治療に効果的な薬剤の組み合わせは未だ得られていない。また上記の薬剤を用いて万一二キビが治療できても、色素沈着、クレー夕一状の皮膚の陥没等の二キビ治療痕が長期間残存し、特に結婚適齢期の若年層に深刻な精神的問題を引き起こしている。従来二キビ治療に用いられているダルコン酸クロルへキシジンや塩化ベンザルコニゥムなどの抗菌剤と皮脂分泌抑制剤との併用では、後記の比較例に示した如く満足のできる相乗効果は得られなかったまた、アトピー性皮膚疾患は、アレルギー反応の一種である。ァレルギ一反応はその作用機序により、 I 型〜 IV型に分類され、これらの型の 1種以上が副次的、複合的に関与し種々の疾患が発現すると言われており、アトピー性皮膚疾患はそのうち I 型と IV 型、特に IV型が関与するとされている。 I型は即時型とも言われ抗体が関与するものであり、 IV型は遅延型とも言われ細胞性免疫が関与するものであり、両者は作用機序が大きく異なる。従来、アトピー性皮膚疾患の治療に対しては抗ヒスタミン剤ゃステロイド剤等が用いられているが、 I 型のみに効果のある抗ヒスタミン剤は、アトピー性皮膚疾患に対しては十分な効力を示さず、しかも中枢性の副作用を有するものがあり、また IV 型にも効果があるステロイド剤は、高い効力を有するものの重篤な副作用を有するため、使用に当たって非常に注意を要するという欠点がある。従って非ステロイド系でかつ I 型、 IV型アレルギーに効果のある、低毒性かつァ卜ピー性皮膚疾患に優れた効力を有する薬剤が強く望まれている。

創傷は、その治癒の過程により、一般に 3つの重複する段階に分けることができる。第 1段階は炎症期であり、これは、組織が傷害されてから最初の 3 日間にかけて起こる。第 2段階は顆粒組織形成期であり、これは、障害後第 3 日から第 12 日までに起こる。そして、第 3段階はマトリックス形成および再構築期であり、これは、傷害後およそ第 3 日からおよそ第 6 日までに起こる。炎症期において、組織損傷によって創傷部位への血液成分類の放出が起こり、凝固カスケ一ドが活性化されかつ炎症性細胞の流入に対してマ卜リックスが提供される。この後、顆粒組織が形成されはじめ、これは、繊維芽細胞、マクロファージ類およびコラーゲン、フイブロネクチンおよびヒアルロン酸の緩いマトリックスで-一般にェクストラセルラ一マトリックス（Extra Cellular Matrix： E CM) として公知のマ卜リックス中に包埋された新生血管系のちゅう密な群で構成されるそして創傷中の上皮細胞が増殖し、新しい血管を形成し（脈管形成）、この損傷部位に対して栄養物および酸素を供袷する。この栄養供給は、 E CMの合成、沈着および組織にとって必須である。

損傷後数時間内に上皮再形成が開始され、障害を受けた表面を完全に元に回復させる。このマトリックス形成および再構築段階は、脈管遮断による顆粒組織の漸次溶解とともに始まり、細胞、フイブロネクチンおよび III 型コラーゲンの消失を伴う。顆粒組織は、それぞれ組織強度および弾性特性を提供するコラーゲンおよびエラスチン繊維類の枠組で構成された結合組織と置換される。この枠組は、次に、プロテオダリカン類および糖蛋白類で飽和されるようになる。再構築には、新規コラーゲンの合成および老化コラーゲンの分解を伴う。マトリックス形成および再構築の最終的結果は、搬痕組織となる。

創傷治癒の最も重要な面のひとつとして、傷が引っ張り強度を得る速度が挙げられる。創傷治癒の間に、引っ張り強度の増加が創のコラーゲン含量の増加と平行して起こる。引っ張り強度の増加分は、創傷治癒の当初の 10週間にわたりコラーゲン合成速度と相関する。多くの研究で、創傷治癒におけるァスコルビン酸の重要性が強調されてきた。ァスコルビン酸は治癒創傷に濃縮され、かつ、その循環レベルは、皮膚損傷後急速に低下する。また、ァスコルビン酸は、結合組織の増殖および保持に必須である。それは、それぞれ、プロコラーゲンポリペプチド中のプロピルおよびリシル残基類を水酸化してヒドロキシプロリンおよびヒドロキシリシンを形成するプロピルヒドロキシラ一ゼおよびキシルヒドロキシラーゼを含めて、体内の数種の水酸化酵素類の補因子である。ヒドロキシプロリンは、三重らせんの最大安定のために必須であり、その結果、細胞からのプ口コラーゲンの分泌のために必須となる。一方、ヒドロキシリシンは架橋形成に関与し、かつ、コラーゲン生合成時においてガラクトシルまたはダルコシルーガラクトシル残基類の共有結合の活性部位として作用する。ァスコルビン酸は、また、脂質過酸化を刺激することによって、コラーゲン合成を刺激する。

一般に、創傷の治癒においては、初期の処置として抗炎症剤、止血剤、皮膜形成成分を用いることが頻繁に行われている。このような処置により、皮膚組織の再生を早めることができ、後におけるケロイド等の発生を抑制することができる。

しかしながら、これらの方法を用いても創傷治癒には時間がかかりまた創傷跡がケロィドなどに変化する場合が多く見られるという問題点があった。

一般に創傷の治癒方法としては、表皮細胞の増殖を促進する方法、抗菌剤ゃ抗炎症薬を用いて感染症や炎症を抑制し、治癒を自然治癒に任す方法、皮膚を移植する方法などがある。表皮細胞の増殖を促進する方法では、表皮細胞を活性化する因子が投与されるが、代表的な活性化因子であるソルコセリル [「応用薬理」、 22卷、 4号、 565 - 579 M ( 1981 年）、および「応用薬理」、 22 巻、 3 号、 433 - 442 頁（1981年）] が胎盤または幼牛の血液から抽出されているように、その単離精製は容易ではなく、従って薬剤費が高価なものとなる。

抗菌剤ゃ抗炎症薬を用いて感染症や炎症を抑制し、治癒を自然治癒に任す方法は、消炎成分としてはサリチル酸誘導体型消炎剤、ァ二リン誘導体型消炎剤、鎮けい剤、ピラゾロン誘導体型消炎剤、ィンドメ夕シン系消炎剤、メフエナム酸系消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、好炎酵素剤ステロイド剤等があるがこれ自体は根本的な治癒法でないばかり力治癒後つっぱり感が生じたり瘢痕、ケロイドが形成される問題がある。

皮膚を移植する方法では、重度の火傷などには有用であるが、手術を必要とするため一般の創傷や褥瘡では行われておらず極めて高価な治癒費がかかる問題がある。一般に、熱傷及び火傷による創傷の治療においては、初期の処置として流水で冷却することが頻繁に行われている。このような処置により、皮膚組織の懐死や浮腫を最小限に止めることができ、後におけるケロイド等の発生を抑制することができる。

しかしながら、流水による患部の冷却は流水中に漬ける力流水と接触させる必要があり、人体の行動や活動に支障をきたすという問題点があった。また、患部を氷や氷嚢で冷却する方法も、水による冷却と同様に、人体の行動や活動に支障をきたすという問題点がまた、重篤な皮膚損傷を伴う熱傷及び火傷の治療方法としては、表皮細胞の増殖を促進する方法、抗菌剤ゃ抗炎症薬を用いて感染症や炎症を抑制し、治癒を自然治癒に任す方法、皮膚を移植する方法などがある。表皮細胞の増殖を促進する方法では、表皮細胞を活性化する因子が投与されるが、代表的な活性化因子であるソルコセリル [「応用薬理」、 22巻、 4号、 565〜579頁（1981年）、および「応用薬理」、 22巻、 3号、 433〜442頁（1981年）] が胎盤または幼牛の血液から抽出されているように、その単離精製は容易ではなく、従って薬剤費が高価なものとなる。

一方、現在日焼けによるシミ、そばかすを予防するためにァスコルビン酸が効果があるとされている。

ァスコルビン酸を皮膚疾患に用いる例としては、たとえば、米国特許 5646190公報には、酸化防止剤を用いた二キビ治療用組成物が提案されており、その酸化防止剤としてビタミン C を用い得ることが記載されている。また、特開平 9- 110268 号公報には、ァスコルビン酸類を含む組成物を含む組成物が脂漏症もしくは皮脂過剰分泌に対して有効であることが記載されており、実施例ではァスコルビン酸を含むクリームおよびゲルが皮脂過剰分泌の抑制に効果的であることが示されている。

しかしながら、通常の Lーァスコルビン酸は酸化分解されやすく製剤にしても不安定なためにそのままでは実用に耐えなかった。また通常の Lーァスコルビン酸は、安定性が悪く製剤化が困難であるばかり力、酸性を示すため皮膚に刺激や炎症を与える場合が多く二キビ、アトピー性皮膚疾患および創傷などの皮膚疾患に処方しても効果が認められなかった。そこで最近では、医薬部外品や化粧品などにァスコルビン酸の誘導体が使用されている。

たとえば、特開平 10 - 95733号公報には、ァスコルビン酸とトコフエロールとのリン酸ジエステル化合物を含有する二キビ治療薬が提案されている。また、特表平 9 - 501925号公報には、抗酸化剤を含む、皮膚疾患の治療に用いる組成物が記載されており、抗酸化剤としてパルミチン酸ァスコルビル、リン酸ァスコルビル Mg等のビタミン C誘導体が例示されている。

しかしながら、ァスコルビン酸とトコフエロールとのリン酸ジェステル化合物などは、皮膚から吸収された際にァスコルビン酸活性をほとんど示さない化合物である。すなわち、このようなァスコルビン酸誘導体は、副作用がほとんどなく安全ではあるが、ヒトの生体内でァスコルビン酸の活性を充分に発揮できず、効果が充分期待できないという問題があった。また、ァスコルビン酸の 2位の炭素がエステル化もしくはエーテル化されていないァスコルビン酸誘導体は、酸化分解されやすく、ァスコルビン酸と同様に不安定であるという問題があつた。

つまり、従来の Lーァスコルビン酸誘導体の中には、安定性が十分でないもの、安定であっても生物活性が十分でなく生体中でビ夕ミン C活性がないもの、さらに安定で生体中でビタミン C活性を有するようになっても皮膚吸収が悪く、本発明の皮膚疾患予防治療剤のように皮膚からの外用には適さない物が多く含まれていることがわかった。

また、ァスコルビン酸誘導体には、通常その不純物としてァスコルビン酸の分解物であるシユウ酸及び未反応のァスコルビン酸が含有されるが、シユウ酸は細胞毒性、皮膚刺激性が強く、またァスコルビン酸も強い酸性を示すため皮膚に対して炎症や刺激を誘発する , このため、不純物を多く含むァスコルビン酸誘導体を、炎症が発生している皮膚に用いると、その刺激が問題となりァスコルビン酸誘導体の効果を相殺してしまうことがわかった。特にシユウ酸含量が 3 %を超え、ァスコルビン酸が 0.3 %を超える濃度であるァスコルビン酸誘導体を皮膚に塗布すると、アトピー性皮膚疾患などの敏感肌体質の肌では、スティンギング、刺激感、肌荒れ、赤疹等の副作用が現れることが判明した。これらの副作用はシユウ酸含量とともに未反応のァスコルビン酸含量が多い粗製ァスコルビン酸誘導体製品でもみられた。これはァスコルビン酸が酸化分解され、デヒドロアスコルビン酸を介して一部がシユウ酸に経時的に変換されるためであることが推定される。

本発明は、刺激その他の副作用を有せず、皮膚疾患を効果的に予防および Zまたは治療できる予防治療剤およびそれを含有する組成物を提供することを目的とし、このような従来技術に鑑みてなされたものであって、多くのァスコルビン酸誘導体の中から、好ましくは高皮膚浸透性及びァスコルビン酸活性を有する持続安定型の高純度 Lーァスコルビン酸誘導体（以下、単に「活性 · 持続型ァスコルビン酸誘導体」と略すことがある。）を選択することによって本発明を完成させたものである。発明の開示本発明の皮膚疾患予防治療剤は、下記一般式（ 1 ) で表される化合物、またはその塩であって、化合物自体では抗酸化活性を示さないが、体内で抗酸化活性を有する化合物に変換しうるァスコルビン酸誘導体を、有効成分として含有することを特徴としている。

0 = C 一 o

I I

R ¹ — C = C一 C H— C H— C H₂— R ¹ ··· ( 1 )

I I

R ² R ³

(式中、 R ¹ はァスコルビン酸骨格の 2位の炭素にエーテル結合またはエステル結合により結合し、かつ生体内で水酸基に変換可能な基を示し、 R²〜 R⁴は同一でも相異なっていてもよく、水酸基またはそれから誘導される基を示す。）。上記一般式（1) で表される化合物の塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは亜鉛などの塩が挙げられる力このうちナトリウム、カリウムまたは亜鉛の塩が特に好ましい。また、上記ァスコルビン酸誘導体は、 L—ァスコルビン酸一 2 — リン酸、 L —ァスコルビン酸一 2 —配糖体、 6 - アルキルカルボ二ルォキシー Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 - アルキルカルボニルォキシ— Lーァスコルビン酸一 2 一配糖体、およびそれらのナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは亜鉛の塩であることが好ましく、 Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸ナトリウムであるのが特に好ましい。なお上記ァスコルビン酸誘導体は 2種以上を併用してもよい。また、上記ァスコルビン酸誘導体が、その不純物としてシユウ酸含量が 3.0 重量％以下であり、ァスコルビン酸含量が 0.3 重量％以下である、高純度ァスコルビン酸誘導体であるのが好ましい。さらに、上記ァスコルビン酸誘導体が、高皮膚浸透性を有し、持続安定型であることも好ましい。

さらに、上記皮膚疾患予防治療剤は、ァスコルビン酸またはその誘導体以外のラジカルスカベンジング剤を更に有効成分として含有することも好ましい。

上記皮膚疾患予防治療剤は、第一には、二キビ予防治療剤として用いられることが好ましい、そして該ニキビ予防治療剤がニキビ痕予防治療剤であることも好ましく、また該ニキビ予防治療剤がニキビ痕の色素沈着の予防治療剤であることも好ましく、さらに該ニキビ痕が局所的皮膚陥没痕であることも好ましい。

また、上記皮膚疾患予防治療剤は、アトピー性皮膚疾患治療剤として用いられることも好ましい。そして該アトピー性皮膚疾患治療剤がァ卜ピー性皮膚疾患跡の色素沈着を治療する治療剤であることも好ましく、また、アトピー性皮膚疾患跡の皮膚凹凸跡を治療する治療剤であることも好ましい。

さらに、上記皮膚疾患予防治療剤は、創傷治療剤として用いられることも好ましい。そして該創傷治療剤が創傷跡の色素沈着を治療する治療剤であることも好ましく、また、創傷跡のケロイドを治療する治療剤であることも好ましく、さらに、熱傷または火傷による創傷を治療する治療剤であることも好ましい。

上記皮膚疾患予防治療剤において、ァスコルビン酸誘導体の配合量は、ァスコルビン酸単位で 0.09〜 lm o 1 / Lであることも好ましい。

さらに上記皮膚疾患予防治療剤は、ァスコルビン酸誘導体が、リン脂質乳化またはリボーソームマイクロカプセル化して配合されていることも好ましい。発明を実施するための形態

本発明の皮膚疾患予防治療薬の対象とする皮膚疾患は、皮膚疾患全般を指すが、本発明の皮膚疾患予防治療薬は，特に二キビ、アトピー性皮膚疾患、創傷などの皮膚疾患に有効に作用する。

すなわち、本発明の皮膚疾患予防治療薬は、二キビ予防治療剤、ァ卜ピ一性皮膚疾患治療剤、創傷治療剤などとして好ましく用いることができる。

本発明の皮膚疾患予防治療剤に有効成分として含有されるァスコルビン酸誘導体は上記式（ 1 ) で示されるァスコルビン酸骨格を有する化合物（式中、 R ¹ はァスコルビン酸骨格の 2位の炭素にエーテル結合またはエステル結合により結合し、かつ生体内で水酸基に変換可能な基を示し、 R ²〜 R ⁴ は同一でも相異なっていてもよく、水酸基またはそれから誘導される基を示す。）またはその塩である。

上記式（1 ) で示される、本発明に使用できるァスコルビン酸誘導体は、ァスコルビン酸骨格の 2位の炭素にエーテル結合またはェステル結合により結合する基 R ¹ を有するため、ァスコルビン酸誘導体自体はァスコルビン酸に特有の抗酸化活性を示さず、酸化分解されにくく安定である。また、このようなァスコルビン酸誘導体は、 P T/JP99/02516

1 3 皮膚から吸収された際など、生体内でァスコルビン酸活性を有する構造に変換されると推定され、体内ではァスコルビン酸特有の抗酸化活性を示し、皮膚疾患に好適に作用する。

本発明においては、実質的にァスコルビン酸骨格を有していると考えられる上記式（ 1 ) の互変異性体等で上記式（ 1 ) を置き換えて適用することができる。

上記 R ¹ において、エーテル結合には好ましくはァセタール基またはケタール基の C 一〇一 C結合を含み、たとえばェチルアルコ一ル、イソプロピルアルコール、ォクチルアルコール等の炭素数 2〜 14の脂肪族アルコール類とのエーテル結合や、たとえばグルコース，フルクトース、スクロース、ラク卜一ス、卜レハロース等の糖とのェ一テル結合が挙げられる。また上記 R ¹ において、エステル結合には、モノリン酸基（単にリン酸基ということがある。）、ピロリン酸基、トリリン酸基、ポリリン酸基のようなリン酸基、炭酸基等の無機酸とのエステル結合及び、たとえばパルミチン酸、ステアリン酸、安息香酸等の脂肪族若しくは芳香族有機酸とのエステル結合を含む。好ましい例としては、モノリン酸基、ピロリン酸基、トリリン酸基、ポリリン酸基、グリコシル基等が挙げられる。

R ²〜 R ⁴ としては、水酸基または水酸基から誘導されるようなリン酸基、グリコシル基、ァシルォキシ基、アルキルォキシ基、アルケニルォキシ '基、置換されていても良いフエノキシ基等が挙げられる。

R ²は、好ましくは水酸基である。

R ³または R ⁴は水酸基またはァシルォキシ基が好ましい。ァシルォキシ基としては好ましくは長鎖脂肪酸から誘導されるァシルォキシ基（長鎖アルキルカルボニルォキシ基）である。

R ³及び R ⁴がともに水酸基である場合或いは R ³または R ⁴の一方が水酸基であって他方が脂肪酸から誘導されるァシルォキシ基である場合が好ましい。

本発明に使用できるァスコルビン酸誘導体は、例示すれば、 L 一ァスコルビン酸— 2 — リン酸またはその塩、 L —ァスコルビン酸一 2 一配糖体、 6 —アルキルカルボニルォキシー L ーァスコルビン酸一 2 — リン酸またはその塩、 6 —アルキルカルボニルォキシー L 一ァスコルビン酸— 2 —配糖体またはその塩、 2， 3， 5， 6 —テトラアルキルカルボ二ルォキシァスコルビン酸等が挙げられる。

本発明に使用できる L —ァスコルビン酸— 2 ーリン酸またはその塩において、 2位のリン酸基についてはモノリン酸基が好ましい。

また、本発明に使用できる L—ァスコルビン酸— 2 —配糖体としては、好ましくは L ーァスコルビン酸— 2 —グルコシド（ 2 — 0— α— D —ダルコピラノシル— L —ァスコルビン酸）等の 2位のグルコース配糖体が挙げられる。 L —ァスコルビン酸 _ 2 —ダルコシドまたはその塩、 5 , 6 — 0—アルキリデン— L —ァスコルビン酸— 2 —ダルコシド、 5 , 6 — 0—ベンジリデン— L —ァスコルビン酸 — 2 —ダルコシドまたはその塩等が例示される。

さらに、 6 —アルキルカルボニルォキシー L —ァスコルビン酸一 2 — リン酸またはその塩は、上記式（ 1 ) において、 R ⁴ が— O C ( O ) Rである。ここで、 Rは炭素数 4〜 2 1 のアルキル基であるのが好ましい。具体的には、 6 —プチリルォキシ一 L —ァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 —パルミトイルォキシー L ーァスコルビン酸— 2 ーリン酸、 6 —ステアロイルォキシ— L ーァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 — ォレオイルォキシ— L ーァスコルビン酸一 2 —リン酸、 6 —ミリストイルォキシー L —ァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 — ドデカノィルォキシー L —ァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 —テトラデカノィルォキシ— L ーァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 — (シス一 9 —ォクタデセノィルォキシ）一 L ーァスコルビン酸— 2 — リン酸、 6 — リノ一ロイルォキシー Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 — リノレノィルォキシー Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸、 6 —ァラキドノィルォキシ一 L —ァスコルビン酸一 2 — リン酸、 5 ， 6 —〇一べンジリデンー Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸またはこれらの塩が例示される。

またさらに、 6 —アルキルカルボニルォキシー Lーァスコルビン酸— 2 —配糖体またはその塩としては、上記式（ 1 ) の R ⁴ がー〇 C (〇） Rであって、 Rが炭素数 4〜 2 1 のアルキル基であるのが好ましい。

具体的には、 6 —プチリルォキシ一 L ーァスコルビン酸一 2 —グルコシド、 6 —パルミ卜ィルォキシ一 L ーァスコルビン酸一 2 —グルコシド、 6 —ステアロイルォキシ一 L ーァスコルビン酸一 2 —グルコシド、 6 —ォレオイルォキシ一 Lーァスコルビン酸一 2 —グルコシド、 6 —ミリストイルォキシー 6 —ミリストイルォキシー L 一ァスコルビン酸一 2 —ダルコシド、 6 — ドデカノィルォキシー L 一ァスコルビン酸一 2 —ダルコシド、 6 —テトラデカノィルォキシー L —ァスコルビン酸一 2 —ダルコシド、 6 — (シス— 9 —ォクタデセノィルォキシ）一 Lーァスコルビン酸一 2 —ダルコシド、 6 — リノーロイルォキシ— L ーァスコルビン酸一 2 —ダルコシド、 6 — リノレノィルォキシ一 L ーァスコルビン酸一 2 —グルコシド、 6 —ァラキドノィルォキシ一 L —ァスコルビン酸一 2 —ダルコシド、 5， 6 — O —ベンジリデン一 L —ァスコルビン酸一 2 一ダルコシドまたはこれらの塩が例示される。

また、 2 , 3 , 5 , 6 —テトラアルキルカルボニルォキシァスコルビン酸の具体例としては、 2 , 3 ， 5 , 6 — 0 —テトラー 2 —へキシルデカノィルー Lーァスコルビン酸などが挙げられる。

このようなァスコルビン酸誘導体において、塩としては、アンモ二ゥム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、ビスマス、有機アミン類のカチオンとの塩が挙げられ、これらの少なくとも一つのカチオンとの塩であるのが好ましく、より好ましくは、ナトリウム、カリウム、マグネシウムあるいは亜鉛の塩、さらに好ましくは、ナトリウム、カリウムあるいは亜鉛の塩、特に好ましくはナトリウムの塩であるのが望ましい。また、ァスコルビン酸誘導体が水分または結晶水付加物である上記の化合物であってもよい。

本発明に使用できるァスコルビン酸誘導体のうち効果が優れているものとして L —ァスコルビン酸一 2 —モノリン酸のナトリウム塩カリウム塩、亜鉛塩及び L —ァスコルビン酸一 2 —ダルコシド等が挙げられる。特に Lーァスコルビン酸一 2 —モノリン酸ーナトリウム塩が好ましい。 Lーァスコルビン酸— 2 —モノリン酸のマグネシゥム塩及びカルシウム塩は、効果はあるがその効果はナトリウム塩よりも劣る。これは皮膚吸収性がナトリウム塩よりも劣るからであると考えられる。

Lーァスコルビン酸誘導体には、通常その不純物としてァスコルビン酸の分解物であるシユウ酸及び未反応のァスコルビン酸が含有されるが、シユウ酸は細胞毒性が強く、またァスコルビン酸も強い酸性を示すため皮膚に対して刺激を誘発する。特に二キビ等の炎症が皮膚に発生している場合はその刺激が問題となり二キビ治療に悪影響を与えることがわかった。そこで本発明では、好ましくは有効成分であるァスコルビン酸誘導体の不純物として含有されるシユウ酸含量（重量）が 3.0 %以下であるか、またはァスコルビン酸含量 (重量）が 0.3 %以下である高純度のァスコルビン酸誘導体を使用するのが望ましく、特に好ましくは、ァスコルビン酸誘導体の不純物として含有されるシユウ酸含量（重量）が 3.0 %以下であって、かつ、ァスコルビン酸含量が 0.3 %以下である高純度のァスコルビン酸誘導体を使用するのが望ましい。このような高純度のァスコルビン酸誘導体を使用することにより、この問題を解決することがでさる。

本発明においては、好ましくは高皮膚浸透性、ァスコルビン酸活性を有し、持続安定型 Lーァスコルビン酸誘導体を使用することができる。この活性 · 持続型ァスコルビン酸誘導体とは以下の（ a ) 及び（ b ) の試験結果が両方とも +であるァスコルビン酸誘導体をレう。

( a ) 皮膚浸透性及びァスコルビン酸活性試験：以下の実験で皮膚に吸収されるものを十、されないものを一と評価する。

ヘアレスマウス 4〜 5週令の背中皮膚を真皮付きで剥離し H型横型拡散セルに該へアレスマウスの背中から剥離した皮膚を装着する。次にレシ一バ一側セルにダルべッコ PBS (—） 2m I を入れドナー側セルに被験物質 2m 1 を入れる。これを 37°Cでインキュベートし 30- 120 分後にドナー側セルから 200 μ 1 サンプリングしダルベッコ PBS (—） 200 1 を補充する。サンプリングした溶液のァスコルビン酸量を実施例に記載の HPLC法により分析し皮膚を透過したァスコルビン酸が検出確認された場合は十、ァスコルビン酸が検出確認されなかった場合は一とした。痕跡程度のピークが認められたものは士とした。

( b ) 活性持続性試験：以下の実験で安定性が持続するものを十、しないものを一と評価する。

ァスコルビン酸誘導体を水中に 0.5 %溶解させ（油溶性の物質は界面活性剤（商標） Tween80 を 2 %添加して常法で乳化分散させる） 40 °Cで 1 ヶ月間保存したとき該誘導体の残存量を実施例に記載の H P L C法で測定しその残存率が 90 %以上のものを +、 90 %未満のものを一とした。

本発明において Lーァスコルビン酸誘導体と併用できるァスコルビン酸またはその誘導体以外のラジカルスカベンジング剤とは、 d 1 一ひ一トコフエロール、 d 1 一ひ一トコフエロール酢酸エステル、 d l — α — トコフエロールリン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシゥム塩若しくはカルシウム塩、 d 1 — α — トコフエロール酢酸エステル、ビタミン Εニコチネ一卜等のビタミン Ε若しくはその誘導体、ュビキノン、エリソルビン酸、茶抽出物、ポリフエノール類、エトキシキン等の酸化防止剤、ァスタキサンチン等のカロチノイド類、クェン酸、リン酸、メタリン酸、グリシン、システィン等の有機酸類、カテキン等のポリフエノール等またはこれらのナトリゥム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属、ァルカリ土類金属の塩から適宜選択されるが、中でもカロチン、ァスタキサンチン、リレティン、 d 1 α — トコフエロール酢酸エステル、 a トコフエロール、 S O D、グルタチオン、ジブチルヒドロキシトルエン、プチルヒドロキシァニソール、没食子酸プロピル、カテキン類またはこれらのナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシゥム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩から選択される一種以上の物質との併用が作用効果が強い。

また、本発明の皮膚疾患予防治療剤を配合した組成物は、ァスコルビン酸誘導体の添加濃度をァスコルビン酸単位で 0.09〜l m o 1 Z Lの範囲で製剤、組成物に配合すること、高皮膚浸透性を持たせるためのリボソームカプセルを使用すること等により、二キビ予防治療効果が増大する。

本発明の有効成分を必要に応じてゼラチン、油脂類等の被膜剤で被膜したもの、あるいはマイクロカプセル、デキス卜リン等で包摂したものを製剤に添加することもできる。本発明のリボソームマイクロカプセルとしては、通常の製法で作られた公知のリボソーム製剤や、公知の製法により調製されたリボソームなどをいずれも好適に使用することができ、具体的には、特開平 7 - 316079号公報、特開平 8 - 151334 号公報、特開平 9 - 278726 号公報などに記載されたリボソームなどを使用することができる。

本発明の皮膚疾患予防治療剤の有効成分として使用するァスコルビン酸誘導体の含有量は、皮膚疾患予防治療剤組成物の全体に対し、ァスコルビン酸単位で 0.09〜 lm o 1 Z L、好ましくは 0.：！〜 lm o 1 /L、より好ましくは 0.1〜0.3m o 1 / Lである。

ラジカルスカベンジング剤を併用する場合は該ラジカルスカベンジング剤の含有量は、本発明の二キビ予防治療剤組成物の全体に対し、 0.001〜0.1m o 1 ZL、好ましくは 0.01〜0.1m o 1 Z Lである。

本発明の皮膚疾患予防治療剤の投薬量は、患者の症状の軽重、段階や医師の診断に応じて適宜決められるものであり、特に限定されない。一般的には、体重 1kg当たりの 1 日の投薬量は、剤型に関係なくァスコルビン酸誘導体量に換算して通常 0.01〜lmm o 1 、好ましくは 0.05〜 0.5mm o l 程度である。但し、皮膚疾患予防治療剤が注射剤である場合には、吸収性が高いので、通常 0.001〜lmm o 1 、好ましくは 0.005〜 0.05mm o 1 程度であるのが望ましい。本発明の皮膚疾患予防治療剤によれば、ステロイド剤が有するような副作用がなく、優れた皮膚疾患治療ないし予防効果を有する皮膚疾患予防治療剤が提供される。

このような皮膚疾患予防治療剤を二キビ予防治療剤として用いると、二キビ治療後のニキビ痕を消失させる効果がある。特に二キビ痕が色素沈着である場合、局所的皮膚陥没痕である場合に効果があることは特記すべきである。

またこのような皮膚疾患予防治療剤は、アトピー性皮膚疾患に従来の治療を施した場合にしばしば生じる、アトピー性皮膚疾患跡の色素沈着や、皮膚の凸凹状のアトピー性皮膚疾患跡に対しても効果的である。本発明の皮膚疾患予防治療剤をアトピー性皮膚疾患治療剤として治療中または治療後に用いることにより、アトピー性皮膚疾患による色素沈着や皮膚の凸凹を通常の状態の皮膚に回復させることができる。

さらに、このような皮膚疾患予防治療剤は、優れた創傷治癒効果を示し、色素沈着や皮膚の凸凹状の創傷跡に対しても効果的である。すなわち本発明の皮膚疾患予防治療剤を創傷治癒剤として治癒中または治癒後に用いることにより、創傷による色素沈着や皮膚の凸凹を通常の状態の皮膚に回復させることができる。

本発明の皮膚疾患予防治療剤の形態は任意であり、医薬品、医薬部外品、化粧品、トイレタリー製品等に広く用いることができる。例えば、外用剤、貼布剤、絆創膏、油性軟膏剤、水性軟膏剤、クリーム、美容液、ローション、乳液、化粧水、パック、石鹼、洗顔剤、軟膏剤、硬膏剤、リニメント剤、ゲル剤、プラス夕一、パック、スプレー剤、入浴剤、ヘアリキッド、ヘアトニック、シャンプー、リンス、育毛剤、メ一キャップ、ボディ一化粧料等として用いることができる。

本発明の皮膚疾患予防治療剤には、上記有効成分を必須成分とする他に、調剤において通常配合される原料、例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレ — ト剤、 p H調整剤、香料、色素、紫外線吸収 · 散乱剤、アミノ酸類、水等を適宜配合することができる。これらの成分は、 0.0001〜 90重量％の範囲で配合することができる。

界面活性剤としては、親油型グリセリンモノステアレート、自己乳化型グリセリンモノステアレート、ポリグリセリンモノステアレ — ト、ソルビ夕ンモノォレート、ポリエチレングリコールモノステアレー卜、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノォレート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン化ステロ一ル、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエチレン化蜜ロウ、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油等のノニオン界面活性剤、ステアリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノールァミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、 Ν —ァシルグル夕ミン酸ナトリウム等のァニオン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニゥム、塩化ステアリルトリメチルアンモニゥム等のカチオン界面活性剤、塩化アルキルアミノエチルダリシン液、レシチン等の両性界面活性剤等を例示することができる。

油分としては、ヒマシ油、オリ一ブ油、カカオ油、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アポガド油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油等の動物油脂類、蜜ロウ、鯨ロウ、ラノリン、力ルナゥバロウ、キャンデリラロゥ等のロウ類、流動パラフィン、スクヮラン、マイクロクリス夕リンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、イソステアリン酸、ベへニン酸等の天然および合成脂肪酸類、セ夕ノール、ステアリルアルコ一ル、へキシルデカノール、ォクチルドデカノール、ラウリルアルコール等の天然および合成高級アルコール類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ォレイン酸ォクチルドデシル、コレステロールォレ一ト等のエステル類等を例示することができる。

保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、 1 ， 3 — ブチレングリコール、ソルビトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、ァミノ酸、乳酸ナトリウム等の N M F成分、ヒアルロン酸、コラーゲン、ムコ多糖類、コンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質等を例示することができる。

増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ケィ酸アルミニウム、マルメ口種子抽出物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物質、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口 —ス、カルボキシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物質等を例示することができる。

キレート剤としては、ェデト酸ニナトリウム、エチレンジァミン四酢酸塩、ピロリン酸塩、へキサメタリン酸塩、クェン酸、酒石酸、ダルコン酸等を、 p H調整剤としては、水酸化ナトリウム、トリエタノ一ルァミン、クェン酸、クェン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素カリウム等をそれぞれ例示することができる。

紫外線吸収 · 散乱剤としては、 2 —ヒドロキシー 4 ーメトキシべンゾフエノン、ォクチルジメチルパラアミノベンゾェ一ト、ェチルへキシルパラメトキシサイナメート等のパラアミノ酸系、ヒドロキシベンゾフエノン系、ベンゾフラン系、サリチルサン系、クマリン系、ァゾール系等の有機紫外線吸収剤 0.001〜 10m o 】 / Lを併用することもでき、酸化チタン、カオリン、タルク等を併用することができる。アミノ酸類としては、グリシン、ァラニン、ノリン、口イシン、イソロイシン、セリン、トレォニン、フエ二ルァラニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、システィン、メチォニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ァスパラギン酸、ァスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジンおよびそれらの誘導体等を例示することができる。

本発明では、通常使用されている美白化粧原料 0.001〜10m o 1 Z L と併用することもできる。併用できる美白原料の例としては、コウジ酸、プラセン夕一エキス、アルブチン、 S Sアルブチン、ソゥハクヒ、エラグ酸、力ミツレエキス等を挙げることができる。抗炎症成分または消炎症成分 0.001〜： 10m o l / L と併用すると二キビ、アトピー性皮膚疾患および創傷等の皮膚疾患に対する消炎効果が促進されるので、通常使用される抗炎症成分または消炎症成分を本発明に配合することもできる。本発明に添加できる消炎成分としてはサリチル酸誘導体型消炎剤、ァニリン誘導体型消炎剤、鎮けい剤、ピラゾロン誘導体型消炎剤、インドメタシン系消炎剤、メフエナム酸系消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、好炎酵素剤ステロイド剤等があるが特に限定されない。

その他、皮膚疾患予防治療剤に通常併用される殺菌剤ゃキレート剤、植物抽出成分及びその他の成分を添加することができる。本発明に添加できるその他の成分としては、イソプロピルメチルフエノール、ィォゥ、グリチルリチン酸ジカリウム、レゾルジン、パラべン、ジイソプロパノ一ルァミン、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ミリスチン酸イソプロピル、亜硫酸水素ナトリウム、

トレチノイン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ベンゾィルパ一ォキシド、ァゼライク酸、トリクロンサン（ィルガサン一 DP300 )、グリチルリチン酸またはそのナトリウムやカリウム塩等の他の塩、トリエタノールァミン、ヒノキ抽出物、ヒノキチオール、ェデ卜酸塩、プロピレングリコール、シソ抽出物、ローズマリ一抽出物、薔薇抽出物、力ミツレ抽出物、メリッサ抽出物、セージ抽出物、カンゾゥ抽出物、ホホバ抽出物、 N —ァシルー L 一グルタミン酸またはそのナトリウム等の他の塩、セ夕ノール、ムクロジェキス、植物性スクヮラン等のスクヮラン等がある。

本発明の皮膚疾患予防治療剤に添加できる添加物として、「化粧品原料基準外成分規格」（ 1993 追補、薬事日報社発行）等の化粧品添加物規格書等に記載された添加物を通常の目的で添加することができる。

また、「日本薬局方」（第 13 改正）廣川書店（1996)、「医療薬、日本医薬品集（ 1997 年 10 月版）」日本医薬情報センター編（薬業時報社）、「一般薬、日本医薬品集（1998— 99) 第 11 版（平成 9年 11 月 10 日発行） 1〜 1100 頁」日本医薬情報センター編（薬業時報社）等の医薬品原料規格書等に記載された医薬品原料を通常の目的で添加することができる。医薬品原料の内、特に以下の外皮用薬として登録された成分を併用することができ、その具体例としては、ァクリノール、アルキルポリアミノエチルダリシン、イソプロパノール、エタノール、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩酸化フエノール、ォキシドール、過マンガン酸カリウム、ダルコン酸クロルへキシジン、クレゾール石鹼、次亜塩素酸 Na、チォ硫酸 Na ダラ二オール変性アルコール、チメロサール、フエノール、ブロノポール、ポビドンョード、ホルマリン、マーキュロクロム、ヨウ素、ヨードチンキ、ョ一ドホルム、レゾルシン、アルミニュームクロロヒドロキシアラントィネート、酸化亜鉛、白色ワセリン、豚皮、エリスロマイシン、塩酸ォキシテトラサイクリン、塩酸ォキシテトラサイクリン硫酸ポリミキシン B、塩酸ダラミシジン S硫酸ストレプトマイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、グラマイコーチゾン、クロマイ一 P、クロラムフエニコ一ル、スルフアジアジン、スルフアジアジン銀、スルフィソミジン、テトラサイクリン、ナジフロキサシン、ノ°シトラシン硫酸フラジオマイシン、フシジン酸ナトリウム、硫酸カナマイシン、硫酸ゲン夕マイシン、硫酸コリスチン硫酸フラジオマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸フラジオマイシン卜リブシン、硫酸ポリミキシン B、ァクリノールチンク油、ァズレン、ァミノ安息香酸ェチル、アムシノニド、アルミニウムクロロヒドロキシアラントイネ一卜、アンモニア水、インドメタシン、ゥフエナマート、ェキザルベ、塩酸イソチペンジル、塩酸ォキシテトラシクリンヒドロコルチゾン、塩酸テトラサイクリン酢酸ヒドロコルチゾン、オイリッチ、外皮用消炎鎮痛配合剤、カラミン、カルバゾクロム塩酸アルキルポリアミノエチルダリシン、カンフル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸べ夕メタゾン、吉草酸べタメ夕ゾン硫酸ゲン夕マイシン、強力レス夕ミンコーチゾン、グリチルレチン酸、クロ夕ミトン、ケ卜プロフェン、ケナコルトー A、ケナコルト一 AG、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン. 酢酸鉛、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、塩化亜鉛、紫雲膏、ジフェンヒドラミン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、次没食子酸ビスマス、水酸化カルシウム、スプロフェン、セィヨウトチノキ種子エキス、脱脂大豆乾留タール、脱脂大豆乾留タールジフェンヒドラミン、夕ンニン酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン脱脂大豆乾留タール、トウガラシチンキ、トコフエロールビタミン A油、トリアムシノロンァセトニド、ハルシノニド、ビタミン A、ヒドロコルチゾンクロ夕ミトン、ピバル酸フフメタゾン、ピリドレチン、ピロキシカム、フエノール亜鉛華リニメント、フエルビナク、プデソニド、ブフエニキサマク、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンァセエトニド、フルドロキシコルチド、フルルビプロフェン、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロべタゾ一ル、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸べクロメタゾン、ベ夕メタゾン、へパリン類似物質、ベンダザッグ、モビラート、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、酪酸クロべ夕ゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸べ夕メタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、硫酸ァルミニゥムカリウム、硫安フラジオマイシン吉草酸べタメ夕ゾン、硫安フラジオマイシンフルオシノロンァセトニド、硫安フラジオマイシンプレドニゾロン、ィ才ゥ、ゥンデシレン酸、ゥンデシレン酸亜鉛、ゥンデシレン酸ゥンデシレン酸亜鉛、ゥンデシレン酸サリチル酸、塩酸ァモロルフイン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフイン、塩酸ネチコナゾ一ル、塩酸ブテナフィン、クロ卜リマゾール、ケトコナゾール、サリチル酸シクロピロクスオラミン、シッカニン、硝酸イナコゾール、硝酸ェコナゾ一ル、硝酸ォキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、水銀軟膏、チォコナゾール、トリコマイシン、トリシクラ一卜、トルナフタート、トルナフ夕一卜塩酸クロルへキシジン、ナイス夕チン、ノリオチン、ビホナゾ一ル、フエ二ルョ一ドウンデシノエート、ミコナゾ一ル、モクタール、ラノコナゾ一ル、ィォゥカンフル、カリ石鹼、カンタリス、グリセリンカリ、酢酸、サリチル酸、硝酸銀、尿素、塩酸力プロニゥム、アルプロル夕ジル、ジァフエニルスルホン、精製白糖ポンピドンョ一ド、夕カルシトール、トリチノイントコフェリル、ブクラデシンナトリウム、へパリンナトリウム、メトキサレン、メラジニン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、幼牛血液抽出物、ヨウ素等の成分を挙げることができる。それらの成分は、 0.0001〜50重量％の範囲で併用添加することができる。

本発明の二キビ予防治療剤を一般的皮膚外用剤組成物、化粧品、医薬部外品として用いる場合の例を以下に示すがこれに限定されるものではない。

剤形およびァスコルビン酸誘導体の分子量によっても異なるが約 0.4〜 12.0重量％、ラジカルスカベンジング剤 0.05〜 10重量％を添加する。ただし粉剤の場合は 4〜： 100 %の製剤も可能であり使用時に 4〜 12 %に適宜希釈して使用するのが好ましい。本発明皮膚疾患予防治療剤の好適な使用法としては、以下に示す態様が挙げられる。

( 1 ) 活性 · 持続型ァスコルビン酸誘導体の含有量を皮膚疾患予防治療剤用組成物全体に対し、 0.09〜lm o 1 / L、好ましくは 0.：!〜 lm o 1 Z L、さらに好ましくは 0.：！〜 0.3m o 1 / L とした皮膚疾患予防治療剤用組成物。

( 2 ) ァスコルビン酸またはその誘導体以外のラジカルス力べンジング剤の含有量を、皮膚疾患予防治療剤用組成物全体に対し、 0.001 〜0.1m o 1 / L とした皮膚疾患予防治療剤。

( 3 ) 油性軟膏剤、水性軟膏剤、クリーム、美容液、ローション、乳液、化粧水、パック、石鹼、洗顔剤、メーキャップ、ボディー化粧料からなる群から選択される 1 種の皮膚外用剤の形態とされた皮膚疾患予防治療剤。

このような本発明の皮膚疾患予防治療剤によれば、ステロイドホルモン剤が有するような副作用がなく、二キビ、アトピー性皮膚疾患、創傷などの皮膚疾患に対して、優れた治療ないし予防効果を有する皮膚疾患予防治療剤を提供することができる。実施例

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれにより何ら限定されるものではない。

皮膚疾患予防治療剤を以下の処方に従い、常法により調製した。配合量は重量％を示す。なお、残量は 100 %に要する残量を意味する。実施例 1 ：液剤

(配合成分） (配合量） 1 . ソルビッ卜 4. 0

2 . ジプロピレングリコール 6 0

3. P E G 1 5 0 0 5 0

4. P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 0 5

5. メチルセルロース 0 2 6 . クェン酸 0 0 1

7 . 水酸化ナトリウム微量（ p Hを 7 5 に調整）

8. L—ァスコルビン酸— 2 — リン酸ナトリウム 5. 0

9. d l — ひ一トコフエロールリン酸ナトリウム 0. 5 0. 精製水

実施例 2 ：液剤

(配合成分） (配合量） 1 . ソルビット 4. 0 2 . ジプロピレングリコール 6. 0

3. P E G 1 5 0 0 5. 0

4. P 0 E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 0. 5

5. メチルセルロース 0. 2

6 . クェン酸 0. 0 1

7 . 水酸化ナトリウム微量（ p Hを 7.5 に調整） 8 . L—ァスコルビン酸 — 2 — リン酸ナトリウム 7 . 0 9 . 精製水

実施例 3」液剤 (配合成分） (配合量） 1 . ソルビット 4. 0 2 . ジプロピレングリコール 6 0

P E G 1 5 0 0 5 0

P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 0 5 メチルセルロース 0 2 クェン酸 0 0 1 水酸化カリウム微 ( p Hを 7.5 に調整）

L ーァスコルビン酸 2 — リン酸カリウム 7 . 5 精製水

実施例 4 ：液剤

(配合成分） (配合量） 1 . ソルビット 3. 8 2 . ジプロピレングリコール 5. 5

3 - P E G 1 5 0 0 5. 0

P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 0. 5 メチルセルロース 0. 2 クェン酸 0. 0 1 水酸化カリウム微量（ p Hを 7.5 に調整）

L—ァスコルビン酸一 2 — リン酸カリウム 6 . 5 d l — α — トコフエロールリン酸カリウム 0 . 7 0. 精製水残量実施例 5 ：乳液

(配合成分）（配合量） 1 . グリセリルエーテル 1. 5

2. ポリオキシエチレン（ 2 0 ) 硬化ヒマシ油 1. 5

3. モノステアリン酸ソルビ夕ン 1. 0

4. スクヮラン 7. 5 5. ジプロピレングリコール 5. 0

6. L—アスコリレビン酸一 2 —ダルコシド 5. 0

7. グラブリジン 0. 2

8. 精製水残量

実施例 6 ：化粧水または水溶性外用剤

(配合成分）（配合量）

1 . グリセリンモノステアレート 1. 0

2. イソプロピルパルミテート 3. 0

3. ラノリン 1. 0

4. グリセリン 5. 0 5. パラォキシ安息香酸メチルエステル 0. 1

6. ステアリルコラミノホルミルピリジゥムクロライド 1. 5

7. L—ァスコルビン酸一 2 — リン酸亜鉛 5. 0 8. ナンキンカンゾゥ抽出物 0. 1

9. 精製水残量

実施例 7 ：軟膏

(配合成分）（配合量）

1 . 白色ワセリン 4 0. 0

₂ . セ夕ノール 1 8. 0

3. セスキォレイン酸ソルビタン 5. 0 4. ラウロマクロゴール 0. 5

5. パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1

6. パラォキシ安息香酸ブチル 0. 1

7. L—ァスコルビン酸— 2 _リン酸カリウム 1 0. 0

8. ィヌェンジュ抽出物 1. 0 9. 精製水残量

実施例 8 ：クリーム

(配合成分）（配合量）

1 . プロピレングリコール 6. 0

2. フ夕ル酸ジブチル 1 9. 0

3 ステアリン酸 5. 0

4 モノステアリン酸グリセリン 5. 0

5 モノステアリン酸ソルビタン 1 2. 0

6 モノステアリン酸ポリエチレンソルビ夕ン 3 8. 0

7 メチルパラベン 0. 0 6

8 プロピルパラベン 0. 0 3

9 ェデト酸ナトリウム 0. 0 3

10 6 —パルミトイルォキシ

一 L—ァスコルビン酸一 2 — リン酸ナトリウム 7. 0 11 ベステイトール 0. 0 5

12. 精製水残量

実施例 9 ：リボゾーム製剤

キューピー社製（商標）コスメソームシリーズを用いて常法により以下の組成のリボソーム製剤を作製した。配合成分中、キューピ一社製卵黄レシチン PL - 100P の成分はフォスファチジルコリン 82%、フォスファチジルエタノールァミン 15%、その他リン脂質 1% ステロール類 1%を含有しているものを使用した。

(配合成分）（配合量） 1. キューピー社製卵黄レシチン P L— 1 0 0 P 1. 0 2. Lーァスコルビン酸— 2 — リン酸ナトリウム 4. 0

3. フエノキシエタノール 0. 8

4. 精製水残量実施例 1 0 ：軟膏

(配合成分） (配合

I . 白色ワセリン 2 5.

2. ステアリルアルコール 2 0.

3. プロピレングリコール 1 2. 4. ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0 4.

o o ) 5. モノステアリン酸グリセリン 1.

6. パラォキシ安息香酸メチル 0.

7. パラォキシ安息香酸プロピル 0.

8. L—ァスコルビン酸— 2 — リン酸ナトリウム 1 .

9. L—ァスコルビン酸一 2 — リン酸マグネシウム 1 .

10. 6 —パルミトイルォキシ

— Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸ナトリウム 1 .

II. 6 —ステアロイルォキシ

一 Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸ナトリウム 1

12. 精製水実施例 1 1 ：浴用剤

(配合成分）（配合量）

1 . 硫酸ナトリウム 4 5. 5 2. 炭酸水素ナトリウム残量

3. L—ァスコルビン酸一 2 —ダルコシド 1 0. 0

4. ィヌェンジュ抽出物 5. 0

5. メントール 0. 3

6. 香料、色素 0. 2 5 試験例 1 一 1 ：二キビ治療効果

二キビ患者 160名を被験者とし、顔面に下記処方例の美容液等を各区 20名づっ 1 日 2回（毎朝の洗顔後と毎晩入浴後）連続塗布し、 2 ヶ月後の二キビに対する治療効果を判定した。判定は、極めて著効（3点）、著効（2点）、効果有り（1点）、不変（0点）、悪化（一 1点）、めざしく悪化（一 2点）の 6段階で行った。判定結果は、それぞれの試験区 20 名の平均点を算出し表 1 に示した。皮膚刺激についても調査した。

また、ニキビ痕については 6ヶ月後に治療効果を判定した。判定は、比較例 3のニキビ痕を 0点とし極めて著効（3点）、著効（2点）. 効果有り（1点）、不変（0点）の 4段階で行った。判定結果は、それぞれの試験区 20名の平均点を算出し表 1 に示した。

試験例 1 一 2 ：アトピー性皮膚疾患治療効果

アトピー性皮膚疾患患者 80 名を被験者とし、顔面に下記処方の美容液等を各区 10名づっ 1 日 2 回（毎朝の洗顔後と毎晩入浴後）連続塗布し、 2 ヶ月後のアトピー性皮膚疾患に対する治療効果を判定した。判定は、極めて著効（3点）、著効（2点）、効果有り（1点）、不変（0点）、悪化（一 1 点）めざしく悪化（一 2点）の 6段階で行つた。判定結果は、それぞれの試験区 10 名の平均点を算出し表 1 に示した。皮膚刺激についても調査した。

アトピー性皮膚疾患痕については 10 ヶ月後に治療効果を判定した。判定は、比較例 3のアトピ一性皮膚疾患痕を 0点とし極めて著効（3 点）、著効（2 点）、効果有り（1 点）、不変（0 点）の 4段階で行った。判定結果は、それぞれの試験区 20 名の平均点を算出し表 1 に示した。

試験例 1 - 3 ：創傷治癒効果

熱傷患者を含む創傷患者 80 名を被験者とし、顔面に下記処方例の美容液を各区 10名づっ 1 日 2 回（毎朝の洗顔後と毎晩入浴後）連続塗布し、 2 ヶ月後の創傷に対する治癒効果を判定した。判定は、極めて著効（3点）、著効（2点）、効果有り（1点）、不変（0点）、悪化（一 1 点）めざしく悪化（一 2 点）の 6 段階で行った。判定結果は、それぞれの試験区 10 名の平均点を算出し表 1 に示した。皮膚刺激についても調査した。

又、創傷痕については 10 ヶ月後に治癒効果を判定した。判定は、比較例 3 の創傷痕を 0 点とし、極めて著効（3 点）、著効（2 点）、効果有り（1点）、不変（0点）の 4段階で行った。判定結果は、それぞれの試験区 20名の平均点を算出し表 1 に示した。

判定は、極めて著効（3点）、著効（2点）、効果有り（1 点）、不変（0点）、悪化（一 1 点）めざしく悪化（一 2点）の 6段階で行つた。判定結果は、それぞれの試験区 20 名の平均点を算出し表 1 に示した。

処方例 1 ：美容液

実施例 1 の液剤と同様な美容液を使用した

処方例 2 ：美容液

実施例 2 の液剤と同様な美容液を使用した

処方例 3 ：美容液

(配合成分） (配合量） 1 . ソルビッ卜 4. 0 2 . ジプロピレングリコール 6. 0 3. P E G 1 5 0 0 5. 0

4 P〇 E ( 2 0 ) ォレイルアルコールェ一テル 0 . 5 5 メチルセルロース 0 . 2 6 クェン酸 0 . 0 1 7 水酸化ナトリウム微 ( p Hを 7.5 に調整） 8 L —ァスコルビン酸— 2 リン酸ナトリウム 5. 0 9

処方例 4 ：リボゾーム製剤

実施例 9 と同様なリボソーム製剤を使用した

処方例 5 ：液剤

(配合成分） (配合 I 1 . ソルビット 4. 0

2 . ジプロピレングリコ一ル 6. 0

3 . P E G 1 5 0 0 5. 0

4. P 0 E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 0 5. メロース 0 · 2

6. クェン酸 0. 0 1

7. 水酸化ナトリウム微 ( p Hを 7.5に調整）

8. L—ァスコルビン酸一 2 — リン酸マグネシウム 3. 0 9. 精製水

処方例 6 ：液剤

(配合成分） (配合量） 1 . ソルビッ卜 4. 0

2. ジプロピレングリコール 6 0

3. P E G 1 5 0 0 5 0

4. P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールェ一テル 0 5

5. メチルセルロース 0 2

6. クェン酸 0 0 1

7. 水酸化ナトリウム微量（ p Hを 7.5に調整）

8. 塩化ベンザルコニゥム 0. 0 5

9. 精製水

処方例 7 ：液剤

(配合成分） (配合量） 1. ソルビッ卜 4. 0

2. ジプロピレングリコ一ル 6. 0

3. P E G 1 5 0 0 5. 0

4. P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールェ一テル 0. 5

5. メチルセルロース 0. 2

6. クェン酸 0. 0 ] 7 . 水酸化ナトリウム微 ( p Hを 7.5に調整）

8. グリチルリチン酸ナトリウム

9. 精製水

処方例 8 ：液剤

(配合成分） (配合量） 1 . ソルビット 4. 0

2. ジプロピレングリコール 6. 0

3. P E G 1 5 0 0 5. 0

4. P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 0. 5

5. メチルセルロース 0. 2

6. クェン酸 0. 0 1

7. 水酸化ナトリウム微』 ( p Hを 7.5に調整）

8. 精製水残量

処方例 9 ：液剤

(配合成分）（配合量）

1 . ソルビッ卜 4. 0 2. ジプロピレングリコール 6. 0

3. P E G 1 5 0 0 5. 0

4. P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 0. 5

5. メチルセルロース 0. 2

6. クェン酸 0. 0 1

7. 水酸化ナトリウム微量（ p Hを 7.5に調整）

8. L—ァスコルビン酸一 2 — リン酸ナトリウム（粗製品） 7. 0

9. 精製水表 1 ：各症例に対する効果—

試験伊 1 - 1 試験例 1 - 2 試験伊 1 - 3 :例' J 二キビ二キビ痕アト -性皮アトピ _性皮膺創傷後の膚疾患疾患後の色素色素沈着、沈着、凸凹跡凸凹跡処方例 1 2 . 1 2 . 4 2 . 1 2 . 3 1 . 8 2 . 2 処方例 2 2 . 0 1 . 9 2 . 0 2 . 0 2 . 3 1 . 7 処方例 3 1 . 7 1 . 0 1 . 6 1 . 8 1 . 4 1 . 5 処方例 4 2 . 2 2 . 3 2 . 2 2 . 3 1 . 9 2 . 0 処方例 5 0 . 6 0 . 8 0 . 8 0 . 9 1 . 0 0 . 9 処方例 6 0 . 3 0 . 2

処方例 7 1 . 0 0 . 3 0 . 9 0 . 4 処方例 8 一 0 . 5 0 . 0 一 0 . 6 0 . 1 一 0 . 4 0 処方例 9 0 . 5 0 . 8 0 . 9 0 . 8 1 . 0 0 . 8

試験例 1 - 1 では、表 1 に示したように、被験者による本発明の皮膚疾患予防治療剤の二キビ治療効果とニキビ痕改善効果が確認できた。すなわち、高皮膚浸透性の活性型持続型 L ーァスコルビン酸誘導体及びァスコルビン酸またはその誘導体以外のラジカルス力べンジング剤の併用による、本発明の皮膚疾患予防治療剤の、優れた二キビ治療効果が立証された。処方例 9 を使用した被験者の内 50 % が製剤による皮膚刺激を呈したため途中で使用を中止した。処方例 8 の結果は、皮膚刺激が比較的緩慢だった 10 人の被験者の平均値である。処方例 8でも 3名が緩慢な皮膚刺激を訴えた。処方例 1 から 4では皮膚刺激は全く認められなかった。

試験例 1 - 2 では、表 1 に示したように、被験者による本発明の皮膚疾患予防治療剤のァトピー性皮膚疾患治療効果とァトピー性皮膚疾患痕改善効果が確認できた。また、本発明の L ーァスコルビン酸誘導体及びラジカルスカベンジング剤の併用による、本発明の皮膚疾患予防治療剤の優れたアトピー性皮膚疾患治療効果が立証された。処方例 9 を使用した被験者の内 5 0 %が製剤による皮膚刺激を呈したため途中で使用を中止した。比較例 4の結果は、皮膚刺激が比較的緩慢だった被験者の平均値である。処方例 8でも 4名が緩慢な皮膚刺激を訴えた。処方例 1 から 4では皮膚刺激は認められなかつた。

試験例 1一 3 では、表 1 に示したように、被験者による本発明の皮膚疾患予防治療剤の創傷治癒効果と創傷による色素沈着、ケロイドゃ皮膚の凹凸跡の創傷痕改善効果が確認できた。すなわち、本発明の L ーァスコルビン酸誘導体及びラジカルスカベンジング剤の併用による、本発明の皮膚疾患予防治療剤の優れた創傷治癒効果が立証された。処方例 9 を使用した被験者の内 4 0 %が製剤による皮膚刺激を呈したため途中で使用を中止した。処方例 9 の結果は、皮膚刺激が比較的緩慢だった被験者の平均値である。処方例 8でも 4名が緩慢な皮膚刺激を訴えた。処方例 1 から 4では皮膚刺激は認められなかった。

試験例 2 ：シユウ酸及びァスコルピン酸の測定

上記の処方例の有効成分であるァスコルビン酸誘導体中のシユウ酸含量、ァスコルビン酸含量を以下の方法で測定した。その結果を表 2 に示す。

( 1 ) シユウ酸の含量は下記の条件により絶対検量線法により H P L C法で測定した。

検出器：紫外吸光光度計（測定波長： 210n m)

分離管：内径 4.6m m、長さ 250m mのステンレス管に、ォクタデシル基で修飾した 5 μ mのシリカゲルを充填する。移動相： 2.8m M n —へキシルァミン、 O.lmMェデト酸ニナトリゥム及び 2%メタノールを含むように調製した 0.08M酢酸一酢酸ナトリウム緩衡液（ P H5.0)

流速： 0.8m 1 Z分

( 2 ) ァスコルビン酸の含量は下記の条件により絶対検量線法により HPLC法で測定した。

検出器：紫外吸光光度計（測定波長： 254 n m) 分離管：内径 4.6m m、長さ 250m mのステンレス管に、ォクタデシル基で修飾した 5 μ mのシリカゲルを充填する。検出器：紫外吸光光度計（測定波長： 254n m)

分離管：内径 4.6m m、長さ 150mmのステンレス管に、ォク夕デシル基で修飾した 5 μ mのシリカゲルを充填する。移動相： 2.8m M n—へキシルァミン、 O.lmMェデト酸ニナトリゥム及び 2 %メタノールを含むように調製した 0.08M酢酸一酢酸ナトリウム緩衡液（ p H5.0)

流速： 0.8m 1 /分

表 2 ：ァスコルビン酸誘導体中の不純物量

(含量：重量％ ) 試験例 3

本発明で使用できるァスコルビン酸誘導体の高皮膚浸透性の持続安定性、ァスコルビン酸活性を確認するため下記の化合物について以下の試験を行い、その結果を表 3 にまとめた。

試験（A)

皮膚浸透性及びァスコルビン酸活性試験：ヘアレスマウス 4〜 5 週令の背中皮膚を真皮付きで剥離し H型横型拡散セルにヘアレスマウス背中から剥離した皮膚を装着する。次にレシ一バ一側セルにダルべッコ PBS (—） 2m 1 を入れドナ一側セルに被験物質 2m 1 を入れる（油溶性の物質は界面活性剤 Tween80 を 2 %添加して常法で乳化分散させる）。これを 37°Cでィンキュベー卜し 30〜120m i n 後にドナ一セルから 200 μ 1 サンプリングしダルベッコ P B S (—） 200 1 を補充する。サンプリングした溶液のァスコルビン酸量を実施例の HPLC法により分析し皮膚を透過したァスコルビン酸が確認された場合は十、ァスコルビン酸が検出されなかった場合は一とした。痕跡程度のピークが認められた物は士とした。

試験（ Β )

持続性試験：ァスコルビン酸誘導体を水中に 0.5 %溶解させ（油溶性の物質は界面活性剤（商標） Tween80 を 2 %添加して常法で乳化分散させる）温度摂氏 40 度で 1 ヶ月間保存したとき誘導体の残存量を HPLC で測定しその残存率が 90 %以上のものを十、 90 %未満のものを一とした。

表 3

試験化合物試験（A) 試験（B ) ノ八 — ノ Jしレ、ノ酸 Rfc k 1 」 "ノ7 丄 τ Π ― ノ Jし

+ リン酸ジエステル

ノ ^ ノレし Δ + 硫酸ナトリウム

T — ァ j フ ^っ ί ノ jし ' ヽノ B t¾¾. — 9 —

+ + グルコシド

T — ァ J フつノ）しド、ノ一 9 —

+ + リン酸ナトリウム

Τ ーァ又つ）し、ノ酸一？一

+ + リン酸カリウム

Lーァスコルビン酸一 2 — 土 + リン酸マグネシウム

6 ーステアロイルォキシ— Lーァス

コルビン酸— 2 — リン酸ナトリウム + +

6 —パルミトイルォキシー L —ァス

コルビン酸一 2 — リン酸ナトリウム + +

6 ーステアロイルォキシ— L 一 + + ァスコルビン酸一 2 — リン酸

6 —パルミトイルォキシー L 一 + + ァスコルビン酸— 2 — リン酸

Claims

1 . 下記一般式（ 1 ) で表される化合物、またはその塩であって、化合物自体では抗酸化活性き口を示さないが、体内で抗酸化活性を有する化合物に変換しうるァスコルビン酸誘導体を、有効成分として含有することを特徴とする皮膚疾患予 4 6防治療剤；

0 = C 一 O 囲

I I

R ¹ - C = C - C H - C H - C H, - R ' … （ 1 )

I I

R ² R ³

(式中、 R ' はァスコルビン酸骨格の 2位の炭素にエーテル結合またはエステル結合により結合し、かつ生体内で水酸基に変換可能な基を示し、 R ² 〜R " は同一でも相異なっていてもよく、水酸基またはそれから誘導される基を示す。）。

2. ァスコルビン酸誘導体が、上記一般式（ 1 ) で表される化合物、またはそのナトリウム、カリウムまたは亜鉛の塩である、請求の範囲第 1項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

3. ァスコルビン酸誘導体が、

Lーァスコルビン酸一 2.— リン酸、

Lーァスコルビン酸一 2 —配糖体、 6 - アルキルカルボニルォキシ— Lーァスコルビン酸一 2 — リン酸、

6 - アルキルカルボニルォキシー Lーァスコルビン酸一 2 一配糖体、および

それらのナトリウム、カリウムならびに亜鉛の塩、

よりなる群から選ばれる 1 種以上である、請求の範囲第 1 項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

4 .

ァスコルビン酸誘導体が、 L —ァスコルビン酸一 2 — リン酸ナトリウムである、請求の範囲第 1 項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

5 .

ァスコルビン酸誘導体が、その不純物としてシユウ酸含量が 3 . 0 %以下であり、かつァスコルビン酸含量が 0 . 3 %以下である、高純度ァスコルビン酸誘導体である、請求の範囲第 1 項〜第 4項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。

6 .

ァスコルビン酸誘導体が、高皮膚浸透性を有し、持続安定型である、請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。

7 .

ァスコルビン酸またはその誘導体以外のラジカルスカベンジング剤を更に有効成分として含有する、請求の範囲第 1 項〜第 6項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。

8 .

皮膚疾患予防治療剤が二キビ予防治療剤である、請求の範囲第 1 項〜第 7項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。

9 .

二キビ予防治療剤がニキビ痕予防治療剤である、請求の範囲第 8 項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 0 .

二キビ予防治療剤がニキピ痕の色素沈着の予防治療剤である請求の範囲第 9項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 1 .

ニキビ痕が局所的皮膚陥没痕である、請求の範囲第 9項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 2 .

皮膚疾患予防治療剤がアトピー性皮膚疾患治療剤である、請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 3 .

ァトピー性皮膚疾患治療剤がァトピー性皮膚疾患跡の色素沈着を治療する治療剤である、請求の範囲第 1 2項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 4 .

ァ卜ピー性皮膚疾患治療剤がァトピー性皮膚疾患跡の皮膚凹凸跡を治療する治療剤である、請求の範囲第 1 2項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 5 .

皮膚疾患予防治療剤が創傷治療剤である、請求の範囲第 1 項〜第 7項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 6 .

創傷治療剤が創傷跡の色素沈着を治療する治療剤である、請求の範囲第 1 5項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 7 .

創傷治療剤が創傷跡のケロイドを治療する治療剤である、請求の範囲第 1 5項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 8 .

創傷治療剤が、熱傷または火傷による創傷を治療する治療剤である、請求の範囲第 1 5項に記載の皮膚疾患予防治療剤。

1 9 .

ァスコルビン酸誘導体の配合量が、ァスコルビン酸単位で 0 . 0 9〜 l m o 1 Z Lである請求の範囲第 1 項〜第 1 8項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。

2 0 .

ァスコルビン酸誘導体が、リン脂質乳化またはリポ一ソームマイクロカプセル化して配合されている、請求の範囲第 1 項〜第 1 9項のいずれかに記載の皮膚疾患予防治療剤。