WO1999059976A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von pharmazeutisch wertvollen norbenzomorphanderivaten - Google Patents

Verbessertes verfahren zur herstellung von pharmazeutisch wertvollen norbenzomorphanderivaten Download PDF

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Hanfried Baltes
Jürgen Schnaubelt
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of norbenzomorphan derivatives of the general formula 1 ( Figures 1a and 1b show the corresponding stereoisomers, the text only deals with the preparation of the R enantiomer - the S enantiomers are analogous producible):
  • R 1 H, d-C ⁇ -alkyl, CrC 8 alkoxy, hydroxy or halogen
  • Ci-Cß-alkyl generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which may be the same or different from one another.
  • halogen atoms preferably fluorine
  • hydrocarbon radical generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical which has 1 to 8 carbon atoms and is bonded via an oxygen substance and which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which may be identical or different from one another.
  • halogen atoms preferably fluorine
  • lower alkoxy radicals having 1 to 3 carbon atoms such as methoxy ethoxy, propoxy and isopropoxy.
  • Halogen in the sense of the present compound means fluorine, chlorine, bromine, iodine, among which fluorine and chlorine are preferred as substituents. Bromine and chlorine are preferred as anions in aluminum compounds - the latter especially.
  • the method can be used for the synthesis of the racemic compounds and for the synthesis of the corresponding enantiomerically pure compounds.
  • the process according to the invention has the advantage that two stages - namely the introduction and the subsequent removal of the N-formyl protective group - are saved.
  • significantly better yields of the desired compound are also obtained.
  • R 2 can be modified to R 1 according to the target compound 1 in a manner known per se.
  • reaction media are in particular halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons or else acid amides, including mono- or polychlorinated alkanes with 1 to 3 C atoms or chlorinated benzene (derivatives) or acid amides of carboxylic acids with 1 to 3 C atoms in the carboxy unit are particularly preferred.
  • Dichloromethane methylene chloride
  • 1, 2-dichloroethane, chlorobenzene and dimethylacetamide are very particularly preferred.
  • mixtures of the solvents mentioned can also be used.
  • the reaction temperature is largely uncritical for the reaction according to the invention. It depends primarily on the reactivity of the reactants, while the upper limit is set by the boiling point of the solvent - unless the reaction is carried out in an autoclave.
  • the reaction according to the invention can thus be carried out in a temperature range from 0 to 150 ° C., depending on the solvent used. A range from 20 to 100 ° C. is preferred, an interval from 40 to 70 ° C. being particularly preferred.
  • the amount of aluminum (III) halide used - preferably aluminum tribromide and particularly preferably aluminum trichloride - can also be varied within a wide range. It is typically in an interval of 2 to 12 equivalents of aluminum chloride based on the starting material. A ratio in a range of 3 to 10 equivalents is particularly preferred, a ratio in an interval of 3 to 5 equivalents being particularly preferred.
  • the salt form used is also not critical with regard to the advantageous feasibility of the reaction according to the invention.
  • the salts of the piperidine derivative of type 2 with inorganic acids - in particular with mineral acids - are preferably used.
  • the neutral salts with hydrohalic acids or sulfuric acid are preferred.
  • hydrochloride (Cl) or hydrobromide (Br) are particularly preferably used.
  • the invention described above is also illustrated by the method described in the examples below. Various other configurations of the method according to the invention will become apparent to the person skilled in the art from the present description. It is expressly pointed out, however, that the examples and the description are provided for illustration only and are not to be regarded as a limitation of the invention.
  • the red-brown reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 25 ml of dichloromethane and poured onto about 100 g of ice. With cooling, at 20-25 ° C., 100 ml of 20% NaOH are added dropwise, the organic phase is then separated off and the aqueous phase is extracted with 25 ml of dichloromethane. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is taken up in 10 ml of methanol and 3.1 g of L - (+) - tartaric acid 3 in 2 ml of H2O. Allow 10 min
  • the mixture is quickly heated to 55-70 ° C. After 30 min. is allowed to cool to room temperature, diluted with 100 ml of dichloromethane and mixed with 200 g of ice water. With cooling, at 20-25 ° C., 300 ml of 20% NaOH are added dropwise, the organic phase is then separated off and the aqueous phase is extracted with 150 ml of dichloromethane. The combined organic extracts are over Magnesium sulfate dried and the solvent distilled off in vacuo. The residue is taken up in 20 ml of methanol and mixed with 5.4 g of L - (+) - tartaric acid in 3 ml of H2O. The mixture is left to crystallize for 10 minutes in an ice bath, diluted with about 40 ml of acetone and filtered off with suction. Yield: 10.9 g (79%), mp: 186 ° C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphanderivaten der allgemeinen Formel (1).

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen
Norbenzomorphanderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphanderivaten der allgemeinen Formel 1 (in den Abbildungen 1a und 1 b sind die entsprechenden Stereoisomere dargestellt, im Text wird lediglich auf die Herstellung des R-Enantiomeren eingegangen - die S-Enantiomeren sind in analoger Weise herstellbar):
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
1 a 1 b
worin
R1 = H, d-Cβ-Alkyl, CrC8-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen
bedeuten kann.
Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht: C-i-Cß-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), Butyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylproypyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1 -Dimethylbutyl, 1 ,2- Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl; Ethyl, Propyl, Isopropyl.
Figure imgf000004_0001
steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten über ein Suaerstoff gebundenen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1 -Methylethyl (Isopropyl), Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2- Methylpropoxy, 1 ,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3- Methylbutoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1- Ethylproypoxy, Hexoxy, 1 -Methyl pentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4- Methylpentoxy, 1 ,1-Dimethylbutoxy, 1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2,- Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2- Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2-Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1- methylpropoxy und 1-Ethyl-2-methylpropoxy. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy. Halogen bedeutet im Sinne der vorliegenden Verbindung Fluor, Chlor, Brom, Jod worunter Fluor und Chlor als Substituenten bevorzugt sind. Als Anionen in Aluminiumverbindungen werden Brom und Chlor bevorzugt - letzteres besonders.
Das Verfahren kann zur Synthese der racemischen Verbindungen sowie zur Synthese der entsprechenden enantiomerenreinen Verbindungen genutzt werden. Gegenüber dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 195 28 472 beschriebenen Verfahren weist das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil auf, daß man zwei Stufen - nämlich das Einführung sowie das nachfolgende Entfernen der N-Formyl- Schutzgruppe - einspart. Im Falle des 4'-Methoxy substituierten Norbenzomorphans (R1= 4'-OMe), das ein wertvolles Zwischenprodukt für pharmazeutisch wirksame Norbenzomorphanderivate darstellt, erhält man darüber hinaus deutlich bessere Ausbeuten der gewünschten Verbindung.
Im eingangs genannten Stand der Technik wird ein Verfahren beschrieben, in dem entsprechenden 4-Methylen-piperidinderivate 2 nach dem Einführen einer N- Formylschutzgruppe - 3 - zu den entsprechenden Benzomorphanderivaten 4 cyclisiert werden. Um zu den entsprechenden Norbenzomorphanen 5 zu gelangen muß die Formylschutzgruppe in einem weiteren Schritt jedoch wieder abgespalten werden.
Anschließend kann - falls gewünscht - der Substituent R2 auf an sich bekannte Weise zu R1 gemäß der Zielverbindung 1 modifiziert werden. So kann, falls R2 die Bedeutung einer Alkoxygruppe hat - wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso- Propoxy - auf dem Wege einer Etherspaltung - z.B. durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure wie HBr - die entsprechende Hydroxyverbindung (R1 = OH) generiert werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nunmehr auf die Einführung einer Formylschutzgruppe verzichtet werden kann. Erfindungsgemäß läßt sich das Piperidinderivat 2 in der protonierten Form direkt mit AICI3 zum Benzomorphandenvat 5 cyclisieren. Die Synthese ist in Schema 1 für die entsprechenden 1 R-Enantiomere dargestellt. Sie kann jedoch auch mit den entsprechenden 1S-Enantiomeren oder mit den racemischen Ausgangsverbindungen analog durchgeführt werden.
Schema 1 :
Figure imgf000006_0001
So erhält man nach dem im Stand der Technik beschriebenen Verfahren im Falle des 2-(2-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidins 2a (R2= 2-OMe) das gewünschte Benzomorphandenvat nur zu 20%. Das neue Verfahren hingegen liefert das gewünschte Benzomorphanderivat vom Typ 5 - im Beispiel mit R2=OCH3 in über 80% isolierter Ausbeute.
Variationen der Versuchsbedingungen (Tabelle 1 ) zeigen, daß für eine erfogreiche Cyclisierung das 4-Methylen-piperidin 2 zunächst lediglich in ein Salz überführt werden muß, da die Cyclisierung der freien Base überwiegend Zersetzungsprodukte unbekannter Natur liefert. Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise in einem Reaktionsmedium durchgeführt. Als Reaktionsmedien eignen sich dabei insbesondere halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder aber auch Säureamide, worunter mono- oder polychloriere Alkane mit 1 bis 3 C- Atomen oder chlorierte Benzol(-Derivate) oder Säureamide von Carbonsäuren mit 1 bis 3 C-Atomen in der Carboxyleinheit besonders bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugt sind Dichlormethan (Methylenchiorid), 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol und Dimethylacetamid. Es könne aber auch Mischungen der genannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur ist für die erfindungsgemäße Reaktion in weiten Bereichen unkritisch. Sie richtet sich im erster Linie nach der Reaktivität der Reaktionsteilnehmer, während die Obergrenze durch den Siedepunkt des Lösungsmittel gesetzt wird - sofern die Reaktion nicht im Autoklaven durchgeführt wird. Somit kann die erfindungsgemäße Reaktion in Abhängigkeit vom eingesetzten Lösungsmittel in einem Temperaturintervall von 0 bis 150 °C durchgeführt werden. Bevorzugt wird ein Bereich von 20 bis 100 °C, worin ein Intervall von 40 bis 70 °C besonders bevorzugt wird.
Die eingesetzte Menge an Aluminium(lll)halogenid - vorzugsweise Aluminumtribromid und besonders bevorzugt Aluminiumtrichlorid - ist ebenfalls in weiten Bereichen variierbar. Sie liegt typischerweise in einem Intervall von 2 bis 12 Äquivalenten Aluminiumchlorid bezogen auf das Edukt. Besonders bevorzugt wird ein Verhältnis in einem Bereich von 3 bis 10 Äquivalenten, worin ein Verhältnis in einem Intervall von 3 bis 5 Äquivalenten besonders bevorzugt wird.
Die zum Einsatz gelangende Salzform ist bezüglich der vorteilhaften Durchführbarkeit der erfindungsgemäßen Reaktion ebenfalls nicht kritisch. Bevorzugt werden die Salze des Piperidinderivates vom Typ 2 mit anorganischen Säuren - insbesondere mit Mineralsäuren eingesetzt. Bevorzugt werden die- neutralen - Salze mit Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäure. Neben neutralen Sulfaten (in Tabelle 1 mit „SU1" abgekürzt) kommen besonders bevorzugt Hydrochloride (Cl) oder Hydrobromide (Br) zum Einsatz. Die vorstehend beschriebene Erfindung wird daneben durch das in den nachfolgenden Beispielen beschriebene Verfahren erläutert. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Beispiele und die Beschreibung lediglich zur Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.
Beispiele
Beispiel 1 : (-)-4'-Methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-tartrat ((-)-5aTA)
4,9 g (20 mmol) (+)-2-(2-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidin (2a) werden in 20 mL Aceton gelöst und mit 1 g konz. Schwefelsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und in 6 ml Dichlormethan1)'2) suspendiert. Hierzu gibt man, unter Kühlung bei 10-20°C, 9 g (68 mmol) AICI3. Es entsteht eine klare Lösung, die anschließend 2 h gekocht wird (Innentemperatur 46 °C). Das rotbraune Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und auf ca 100 g Eis gegeben. Unter Kühlung, bei 20 - 25 °C tropft man 100 ml 20%ige NaOH hinzu, trennt dann die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit 25 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in 10 ml Methanol auf und versetzt mit 3,1 g L-(+)-Weinsäure3 in 2 ml H2O. Man läßt 10 Min
Die alternative Verwendung von 1 ,2-Dichlorethan, liefert nach inverser Zugabe von AICI3 und nach 30 Min. bei 55°C, 78 % Benzomorphan.
2 Die Reaktion in Dichlormethan bei 55°C unter Druck, liefert nach 1 ,5 Std. das Benzomorphan in 82 % Ausbeute.
3 Alternativ kann zur Kristallisation 62%ige HBr benutzt werden. Man isoliert das entsprechende Hydrobromid in 77% Ausbeute. im Eisbad auskristallisieren, verdünnt mit ca. 40 ml Aceton und saugt ab. Ausbeute: 6,5g (82,3%), Schmp.: 236 °C.
Tabelle 1:
Figure imgf000009_0001
Beispiel 2: (-)-3'-Methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-tartrat ((-)-5bTA)
8,6 g (35 mmol) (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidin (2b) werden in 35 mL Aceton gelöst und mit 1 ,8 g konz. Schwefelsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und in 10,5 ml 1 ,2-Dichlorethan suspendiert. Hierzu gibt man, unter Kühlung bei 20-30°C, 16 g (120 mmol) AICI3.
Die Mischung wird rasch auf 55-70 °C erhitzt. Nach 30 min. läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit 100 ml Dichlormethan und versetzt mit 200 g Eiswasser. Unter Kühlung, bei 20 - 25 °C tropft man 300 ml 20%ige NaOH hinzu, trennt dann die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 150 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in 20 ml Methanol auf und versetzt mit 5,4 g L-(+)-Weinsäure in 3 ml H2O. Man läßt 10 Min im Eisbad auskristallisieren, verdünnt mit ca. 40 ml Aceton und saugt ab. Ausbeute: 10,9 g (79%), Schmp.: 186 °C.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von R- bzw. S-Norbenzomorphanen der allgemeinen Formel I worin
Figure imgf000011_0001
R1 = H, CrCβ-Alkyl, C C8-Alkoxy, Hydroxy, Halogen
bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Methylen- piperidinderivat der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000011_0002
mit einer Säure in das entsprechende Säureaddditionssalz überführt
und das Salz in einem Reaktionsmedium mit einem Aluminium(lll) halogenid, bevorzugt Aluminiumtribromid oder Alumniumtrichlorid, bei einer Temperatur in einem Intervall von 0 bis 150 °C umsetzt und das Reaktionsprodukt nach erfolgter Umsetzung isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium einen haiogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder ein Säureamid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium ein mono- oder polychlohertes Alkan mit 1 bis 3 C-Atomen, ein chloriertes Benzol oder Benzolderivat oder ein Amid einer Carbonsäure mit 1 bis 3 C-Atomen im Carboxylrest oder Mischungen der genannten Lösungsmittel einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dimethylacetamid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Temperaturintervall von 20 bis 150 °C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Temperaturintervall von 40 bis 70 °C durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 bis 12 Äquivalente Aluminium(lll)halogenid bezogen auf das Edukt einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 10 Äquivalente Aluminium(lll)halogenid bezogen auf das Edukt einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 5 Äquivalente Aluminium(lll)bromid oder Aluminium(lll)chlorid bezogen auf das Edukt einsetzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Piperidinderivat (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4- methylen-piperidin einsetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsbase (-)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4- methylen-piperidin einsetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10,dadurch gekennzeichnet, daß man das Piperidinderivat in Form eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure einsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Piperidinderivat in Form eines Additionssalzes mit einer Halogenwasserfstoffäure oder Schwefelsäure einsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das Piperidinderivat in Form eines Additionssalzes mit Salzsäure, Bromwasserstoffäure oder Schwefelsäure einsetzt.
PCT/EP1999/003142 1998-05-20 1999-05-07 Verbessertes verfahren zur herstellung von pharmazeutisch wertvollen norbenzomorphanderivaten Ceased WO1999059976A1 (de)

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