WO1999061411A1

WO1999061411A1 - Processes for producing cyanophenyl derivatives

Info

Publication number: WO1999061411A1
Application number: PCT/JP1999/002857
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Yasuda; Kimitaka Ohshiro; Kaneo Nozawa; Kohei Morikawa
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1998-05-28
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 1999-12-02
Anticipated expiration: 2000-11-28
Also published as: AU3956499A; EP1083165A1; EP1083165A4

Description

明細書

ェニル誘導体の製造方法この出願は米国出願番号第 607091， 309号（出願日： 1998年 6月 30日）、同第 60Z 123, 983号（出願日：1999年 3月 1 1日）、及び米国出願番号第 60Z 132, 427号（出願日： 1999年 5月 4日）に基づく出願の利益を主張する。技術分野

本発明はシァノフエニル誘導体の製造方法に関する。さらに詳しく言えば、シァノベンジルァミン化合物を原料とするシァノベンズアルデヒド化合物、シァノ安息香酸八ライド化合物及びシァノ安息香酸化合物の製造方法に関する。

本発明により得られるシァノベンズアルデヒド化合物、シァノ安息香酸ハライド化合物及びシァノ安息香酸化合物は医薬、農薬、液晶、機能性高分子モノマーなどの重要な中間体である。背景技術

シァノベンズアルデヒド化合物、シァノ安息香酸ハライド化合物及びシァノ安息香酸化合物の製造方法は古くからいくつか知られている。

まず、シァノベンズアルデヒド化合物の代表例である P—シァノベンズァルデヒドの製造方法について説明する。

(1) p _シァノベンズアルデヒドは、古典的には、 p _シァノ安息香酸をチォニルクロライドなどの塩素化剤で p _シァノベンゾイルク口ライドに変換し、それをローゼムンド（Rosemmmd) 還元することにより合成されている（Rapoport et al., J. Am. Chem. Soc, 25, 1125 (1953)) 。

(2) p—ブロモメチルベンゾニトリルをクロ口ホルム中でへキサメチレンテトラミンと反応させた後、析出した塩を酢酸一永溶媒で加熱分解する方法がある（Dyer et al.， J. Chem. Soc.， 4778 (1952)) 。

(3) (2)の変法として p _クロロメチルべンゾニトリルとへキサメチレンテトラミンとを油水二層系で反応させる方法も知られている（特開昭 60- 166655号）。

また、（4)シァノベンジルァミン類の電解酸化法が知られており、 p—シァノベンジルァミンを、 2 , 6—ルチジン、過塩素酸塩存在下、 2， 2 , 6 , 6—テトラメチルピベリジニル— 1 一ォキシドをメディエー夕一として電解酸化する方法がある（Semmelhack et al.， J. Am. Chem. Soc, im, 6732 (1983)) 。さらに、（5) p—シァノー N， N—ジメチルペンジルァミンを触媒量の鉄一ポルフィリン錯体存在下、ョードシルベンゼンにより酸化する方法が知られている（Smith et al.， J. Chem. Soc. Chem. Commun., 64 (1985)) 。

上記の p—シァノベンズアルデヒドの合成法は下記の問題点を有している。

(1)の Rosenmund還元法では原料の P—シァノ安息香酸の合成に多段階を要し収率が低い。

(2)及び（3)の p—八ロゲノメチルベンゾニトリルを原料とする方法では、原料の入手が困難なうえ、化学量論量以上のへキサメチレンテトラミンを必要とするため廃棄物が多く、環境上の問題がある。

また、（4)の p—シァノベンジルァミンの電解酸化では、 p—シァノベンジルァミンに対して 8倍量の三級ァミンが必要なうえ、 2 0 %m o l量のメディエー夕一を要し、これが反応の進行に伴い分解するという問題があり、安価に大量につくる方法としては適当でない。

さらに、（5)の p—シァノ _ N, N—ジメチルペンジルァミンの酸化では、化学量論量の酸化剤を用い、高価で分解しやすいポルフィリン錯体触媒を必要とするため経済的な方法ではない。

このように、従来知られている技術ではシァノベンズアルデヒド化合物の合成は煩雑で高純度体を得るのが困難であり、また原料の入手も容易ではないという問題があった。

また、シァノ安息香酸ハライド化合物の製造方法としては、従来対応するシァノ安息香酸化合物を酸ハライド化剤と反応させる方法が提案されている。代表例として、 p—シァノ安息香酸を酸クロライド化剤と反応させて p—シァノ安息香酸クロライドを得る方法を挙げる。

(6) 酸クロライド化剤としてはチォニルクロライドを用いる方法（特公平 1-31501 号公報）、（7) ォキザリルクロライドを用いる方法（Robert J. Weikert, et al" J. Med. Chem" 2A, 1630 (1991)) や（8) 五塩化リンを用いる方法（Raffaello Fusco, et al., Ann. Chim (Rome), 42, 94 (1952)) が提案されている。これらの方法には、下記に示す問題点があり、工業的な実施には、必ずしも有利な方法とはいえない。

すなわち、（6)のチォニルクロライドを用いる方法は、大気汚染の原因となる二酸化硫黄を副生するので、この二酸化硫黄の分離無毒化処理にコストがかかるという問題を有している。

(7)のォキザリルクロライドを用いる方法もまた大気汚染の原因となる一酸化炭素を副生するのでこれの無毒化処理にコストがかかるという問題がある。

また、（8)の五塩化リンを用いる方法は、リンを含む副生物を生成し、このリンを含む副生物は、湖沼河川などの富栄養化源となり環境汚染の原因となるので適切な処理をした後に廃棄する必要がある。

このように、従来知られているシァノ安息香酸ハラィド化合物の製造方法は、副生物の分離無毒化の処理に困難を伴ったり、また反応後に副生物を廃棄するにあたり環境負荷を減ずるための処理にコストがかかるという問題がある。

さらに、シァノ安息香酸化合物の製造方法もいくつか知られている。代表例として P—シァノ安息香酸の製法を挙げる。

P—シァノ安息香酸は、古典的には（9) p—アミノ安息香酸をジァゾ化した後シアン化銅を反応させるサンドマイヤ一反応により合成されている

(Lucas et al.， J. Am. Chem. Soc" 51 (1929) 2718) 。

また、（10)トル二トリルをクロム酸や過マンガン酸などの強力な試薬酸化剤で酸化し合成する方法も知られている（Levine et al.， J. Org. Chem., 24, 115 (1959)、 Kattwinkel et al.， Chem. Ber" 31, 3226 (1904)) 。

最近では、（1 1)一酸化炭素存在下、パラジウム一ホスフィン触媒を用い、 4 _クロロシアノベンゼンをカルポニル化することにより、 p—シァノ安息香酸が合成できることが知られている（特開昭 64-47号公報）。

本発明に関連のある先行技術として、（12) p—トル二トリルをルテニウム化合物を酸化触媒とし、酸化剤として次亜塩素酸ソーダを用い、水と有機溶媒との二層系で相間移動触媒存在下で酸化する方法がある（Yod et al., J. Org. Chem., 51, 2880 (1986)) 。この文献によれば、トル二トリルから、 p—シァノベンズアルデヒドを経由して p—シァノ安息香酸ができるとしている。また、（13) p—シァノベンズアルデヒドを酸化する方法として、酸素雰囲気下、無水酢酸、 n—ブチルアルデヒド存在下、コバルト触媒を用いる方法 (Punniyamurthy et al., Tetrahedron Letters., 25., 2959 (1994))、酢酸溶媒中、過ホゥ素酸ナトリゥムを用いる方法（Norich et al., Tetrahedron, ， 3299 (1989)) が知られている。

しかし、これら従来のシァノ安息香酸の製造方法にはいくつかの問題がある。

すなわち、（9)のサンドマイヤ一法は、危険なシアン化銅を必要とし、シアン化水素の遊離する酸性条件下での P—シァノ安息香酸の単離精製が困難である。

(10)のクロム酸や過マンガン酸などの酸化剤試薬を用いる場合は、有毒な重金属廃棄物が化学量論量以上生成し、有毒な重金属を含む廃液を大量生じるため環境上問題が多い。

(1 1)の力ルポニル化方法は、高価なパラジウムとホスフィンを用いるため経済的方法ではない。

また、（12)のルテニウム化合物を用いる方法は、原料に対して必須な成分として高価なルテニウム化合物を 1 m o 1 %、相間移動触媒を 5 m o 1 %必要とするため経済的な方法ではない。

また、（13)の p—シァノベンズアルデヒドの酸化による方法は、コバルト触媒による酸素酸化法、過ホウ素酸ナトリウムによる方法の何れも収率が低い。

このように、シァノ安息香酸化合物は、従来知られている技術では合成が繁雑で高純度体を得るのが困難であり、また原料の入手も容易ではないという問題があった。発明が解決しょうとする課題

したがって、本発明の目的は、入手が容易な原料を用いて少ない反応段階で、シァノベンズアルデヒド化合物を工業的に有利に製造できる方法を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、本発明の方法で効率よく得られるシァノベンズアルデヒド化合物を原料とし、環境に対する負荷が小さく、副生物の無毒化が容易であり、工業的に高収率かつ高純度にシァノ安息香酸八ライド化合物を製造できる方法を提供することにある。

さらに本発明の他の目的は、本発明の方法で効率よく得られるシァノベンズアルデヒド化合物を原料とし、工業的に有利な方法によりシァノ安息香酸化合物を高収率、高純度で製造できる方法を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、フタロニトリル化合物等から容易に合成できるシァノベンジルァミン化合物を出発原料として、試薬の酸化剤を用いる酸化反応によりベンゼン環上のシァノ基を損なうことなくアミノメチル基（― C H ₂ NH ₂) をアルデヒド基（_ C H O) に効率よく変換でき、シァノベンズアルデヒド化合物が得られることを見出した。

また、本発明者らは、シァノベンズアルデヒド化合物を出発原料として、ベンゼン環上のシァノ基を損なうことなくアルデヒド基（― C H〇）を酸ハライド基（一 C O Y： Yは塩素原子または臭素原子を表わす）に変換することのできる、これまで全く知られていないシァノ安息香酸ハライド化合物の製造方法を見出した。

さらに、本発明者らは、シァノベンズアルデヒド化合物を原料として、シァノベンズアルデヒド化合物及び次亜ハロゲン酸化合物を、水または水と非プロトン性極性溶媒中で反応させることによりシァノ安息香酸化合物が高純度且つ高収率に得られることを見出した。

以上の知見に基づいて、本発明は以下のシァノベンズアルデヒド化合物、シァノ安息香酸ハライド化合物及びシァノ安息香酸化合物の製造方法を提供する。

1 ) シァノベンジルアミン化合物を酸化剤と反応させることを特徴とするシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

2 ) フタロニトリル化合物を水素還元して得られるシァノベンジルァミン化合物を酸化剤と反応させる前記 1に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

3 ) 酸化剤との反応が、遷移金属化合物の存在下で行なわれる前記 1または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

4 ) 酸化剤との反応が、遷移金属化合物の存在下、酸化剤（遷移金属化合物を除く。）を用いて行なわれる前記 3に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

5) 酸化剤が空気である前記 4に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

6) アンモニアとホルムアルデヒドまたはその縮合物と、水の存在下で酸性条件下で行なわれる前記 1または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

7) 酸化剤との反応が、水と有機溶媒との混合溶媒中で行なわれる前記 1乃至 6のいずれかに記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

8) 酸化剤との反応が、 pH = 1.5〜6.5 の範囲の溶媒中で行なわれる前記 6 または 7に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

9) アンモニアとホルムアルデヒドの縮合物がへキサメチレンテトラミンである前記 6乃至 8のいずれかに記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

10) 酸化剤が過硫酸塩であり、反応が水溶液中で行なわれる前記 1または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 1) 酸化剤との反応が、さらに有機溶媒を加えた水溶液中で行なわれる前記 10記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

12) シァノベンジルァミン化合物をハロゲン化剤と反応させた後、塩基性化合物と反応させ、さらに酸性水溶液で処理することにより行なわれる前記

1または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

13) 酸化剤との反応が、ラジカル開始剤の存在下で行なわれる前記 12に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

14) シァノベンジルァミン化合物が、下記一般式（I)

(式中、 CH₂NH₂と— Xはベンゼン環上の置換基を表わし、 CH₂NH₂は一 C Nのメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし、 nが 2以上の場合、 X は同一であっても異なっていても良い。）で示されるシァノベンジルァミン化合物であり、シァノベンズアルデヒド化合物が下記一般式（Π )

(式中、 —CHOと— Xはベンゼン環上の置換基を表わし、 — CHOは一 CN の m位あるいは p位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし、 nが 2以上の場合、 Xは同一であつても異なっていても良い。）で示される化合物である前記 1乃至 1 3のいずれかに記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 5 ) —般式（I ) で示されるシァノベンジルァミン化合物が m—または p —シァノベンジルァミンであり、一般式（Π ) で示される化合物が対応する m—または p—シァノベンズアルデヒドである前記 1 4に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 6 ) シァノベンジルァミン化合物を酸化剤と反応させてシァノベンズアルデヒド化合物とした後、シァノベンズアルデヒド化合物のベンゼン環上のシァノ基を損なうことなく、アルデヒド基を酸ハライド基に変換することを特徴とするシァノ安息香酸ハラィド化合物の製造方法。

1 7 ) シァノベンズアルデヒド化合物のベンゼン環上のシァノ基を損なうことなく、アルデヒド基を酸ハライド基に変換することを特徴とするシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

1 8 ) アルデヒド基をハロゲン化剤を用いて酸ハライド基に変換する前記 1 7に記載のシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

1 9 ) 反応がラジカル開始剤の存在下で行なわれる前記 1 8に記載のシァノ安息香酸ハラィド化合物の製造方法。

2 0 ) ハロゲン化剤が塩素であり、酸ハライド基が酸クロライドである前記 1 8または 1 9に記載のシァノ安息香酸ハラィド化合物の製造方法。

2 1 ) シァノベンズアルデヒド化合物のアルデヒド基の酸ハラィド基への変換反応を、シァノ安息香酸ハライド化合物を混合して溶融状態で行なう前記 1 7乃至 2 0のいずれかに記載のシァノ安息香酸ハラィド化合物の製造方法。 2 2 ) シァノベンズアルデヒド化合物が下記一般式（Π )

(式中、一CHOと— Xはベンゼン環上の置換基を表わし、一 CHOは一 CN のメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。）で示される化合物であり、シァノ安息香酸八ライド化合物が、下記一般式（IV)

(式中、一COYと— Xはベンゼン環上の置換基を表わし、一 C〇Yは一 CN のメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし、 nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。 Yは塩素原子または臭素原子を表わす。）で示される化合物である前記 1 7乃至 2 1のいずれかに記載のシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

2 3 ) —般式（Π ) で示されるシァノベンズアルデヒド化合物が m—シァノベンズアルデヒドまたは p—シァノベンズアルデヒドであり、一般式（IV) のシァノ安息香酸ハラィド化合物が対応する m—シァノ安息香酸クロライドまたは P—シァノ安息香酸クロライドである前記 2 2に記載のシァノ安息香酸ハライド化合物の製造方法。

2 4 ) シァノベンジルアミン化合物を酸化剤と反応させてシァノベンズアルデヒド化合物とした後、シァノベンズアルデヒド化合物のベンゼン環上のシァノ基を損なうことなく、アルデヒド基を酸化することを特徴とするシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 5 ) 一般式（Π )

(式中、一CHOと— Xはベンゼン環上の置換基を表わし、一 CHOは一 CN のメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。）で示されるシァノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物を反応させることを特徴とする一般式（V)

(式中、一 C〇〇Hと一 Xはベンゼン環上の置換基を表わし、 — C〇〇Hは —C Nのメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。）で示されるシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 6 ) シァノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応が、水系溶媒中、非プロトン性極性溶媒の存在下で行なわれる前記 2 5に記載のシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 7 ) シァノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応が、水系溶媒中、 p H 5〜l 0の範囲で行なわれる前記 2 5または 2 6に記載のシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 8 ) —般式（Π ) で示されるシァノベンズアルデヒド化合物が、 m—シァノベンズアルデヒドまたは p —シァノベンズアルデヒドであり、一般式 (V) で示されるシァノ安息香酸化合物が対応する m—シァノ安息香酸または p—シァノ安息香酸である前記 2 5乃至 2 7のいずれかに記載のシァノ安息香酸化合物の製造方法。発明の詳細な説明

( a ) シァノベンズアルデヒド化合物の製造方法

ミン化合物

本発明の方法で原料として用いる無置換のシァノベンジルァミン化合物の例として、 p—シァノベンジルァミン、 m_シァノベンジルァミンなどがあり、これらはそれぞれテレフタロニトリル及びイソフタロニトリルの 2つの二トリル基のうちの 1つの二トリル基を還元することにより容易に合成できる（特開昭 49-85041号）

次に、置換体について説明する。置換基としては、特に制限はないが、本発明の反応において不活性であればよく、例えばハロゲン原子、アルキル基 ( C 1〜C 5が好ましい。）、アルコキシ基（C 1〜C 5が好ましい。）などが挙げられる。その中でも好適な例として、ハロゲンで置換されたシァノベンジルァミン化合物について説明する。例えば、 4 _シァノ— 2， 3 , 5 , 6—テトラクロ口ベンジルァミン、 3 _シァノ一 2， 4 , 5 , 6—テトラクロロベンジルァミンなどの塩素化シァノベンジルァミン化合物は、テレフ夕ロニトリルまたはイソフタロニトリルの塩素化により得られるテトラクロ口テレフ夕ロニトリルなどの塩素化テレフ夕ロニトリル化合物またはテトラクロロイソフタロニトリルなどの塩素化ィソフ夕ロニトリル化合物の 2つの二トリル基のうちの 1つの二トリル基を還元することにより容易に合成できる。

4—シァノ _ 2， 3， 5 , 6—テトラフルォロベンジルァミン、 3—シァノー 2， 4， 5 , 6—テトラフルォロベンジルァミンなどのフッ素化シァノベンジルァミン化合物はテトラクロロテレフ夕ロニトリルなどの塩素化テレフタロニトリル化合物またはテトラクロ口イソフタロニトリルなどの塩素化イソフタロニトリル化合物のフッ素化反応で得られるテトラフルォロテレフ夕ロニトリルなどのフッ素化テレフ夕ロニトリル化合物またはテトラフルォ口イソフタロニトリルなどのフッ素化イソフタロニトリル化合物の 2つの二トリル基のうちの 1つの二トリル基を還元することにより容易に合成できる。本発明のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法ではシァノベンズアルデヒド化合物の合成反応として、直接的または間接的な電気化学的酸化反応を用いず、シァノベンジルァミン化合物のアミノメチル基を試薬の酸化剤を用いて酸化する反応を利用する。

ここで用いる酸化剤は、アミノメチル基を直接または間接的にアルデヒド基に変換させる有機及び無機化合物であればよい。

具体例として、（i)遷移金属化合物を用いる方法、（ii) アンモニアとホルムアルデヒドまたはその縮合物を用いる方法、（iii)過硫酸塩類を用いる方法、及び (iv)ハロゲン化剤と反応させた後、塩基性化合物と反応させ、さらに酸性水溶液で加水分解する方法等が挙げられる。

(i) 遷移金属化合物を用いる方法

クロム、マンガン、鉄、ルテニウムなどの高次酸化状態の遷移金属酸化物を用いて、シァノベンジルァミン化合物からシァノベンズアルデヒド化合物を直接合成することが可能である。

しかしながら、所望のシァノベンズアルデヒド化合物の他にさらに酸化の進んだシァノ安息香酸化合物、シァノベンズアミド化合物、フタロニトリル化合物が副生し、また、シァノベンジルァミン化合物が脱アミンニ量化したシァノベンジルァミンの二量体なども副生し、シァノベンズアルデヒド化合物の選択率は高くならない。

これらの化合物のうちシァノベンジルァミンの二量体はシァノベンズアルデヒド化合物に誘導することができる。すなわち、シァノベンジルァミン二量体を加水分解し、シァノベンジルァミン化合物を回収し原料として再利用し、シァノベンズアルデヒド化合物を得ることができる。

また、シァノベンジルァミン化合物からシァノベンズアルデヒド化合物へ直接誘導するのではなく、選択的にシァノベンズアルデヒド化合物へ誘導し得る適当な中間体に誘導した後、シァノベンズアルデヒド化合物へ誘導する方法がある。

例えば、シァノベンジルァミン化合物（I ) を遷移金属化合物を用いて脱水素し、対応するィミン化合物（ΙΠ) へ誘導、このイミンを加水分解反応することにより、シァノベンズアルデヒド化合物（Π ) を合成することができる（式（1 ) ) 。

( Π ) なお、シァノベンジルァミン化合物の脱水素反応により得られる化合物は、ィミン化合物以外のァセ夕一ル化合物ゃヒドロキシルァミン化合物などアルデヒド化合物と同一の酸化状態の化合物であればよい。これらの合成中間体は、単離して加水分解してもよいし、単離できない場合などは、そのまま同一反応系で加水分解してもよい。

本反応に適う遷移金属化合物としては、銅化合物、パラジウム化合物、ルテニゥム化合物、コバルト化合物、クロム化合物、マンガン化合物、鉄化合物、タングステン化合物、モリブデン化合物などが挙げられる。

これらの遷移金属化合物は高次酸化状態のものを単独でシァノベンジルァミン化合物に対して化学量論以上の量で用いてもよいが、酸素（空気）、過酸化物などの他の酸化剤を共存させることにより、化学量論量以下の触媒量で反応を進めることができる。特に遷移金属化合物と空気との併用が好ましい。

遷移金属化合物の他に、酸化剤として用いることのできる化合物は種々あるが、それらの中で、本発明に係るシァノベンジルァミン化合物の酸化反応については、（ii)アンモニアとホルムアルデヒドまたはその縮合物を用いる方法、（iii)過硫酸塩類を用いる方法、（iv)ハロゲン化剤と反応させた後、塩基性化合物と反応させ、さらに酸性水溶液で加水分解する方法が特に好適である。以下に酸化剤を用いてシァノベンジルァミン化合物をシァノベンズァルデヒド化合物とする代表的な方法について説明する。

(ii)アンモニアとホルムアルデヒドを用いる方法

まず、酸化剤として、アンモニアとホルムアルデヒドまたはその縮合物を用いる場合について以下に詳細に説明する。

本反応は、シァノベンジルァミン化合物、アンモニア及びホルムアルデヒドまたはその縮合物（へキサメチレンテトラミンなど）を水の存在下、酸性条件で反応容器に仕込み、撹拌下に反応温度まで上昇させ、所定の時間まで加熱、撹拌することにより行なわれる。

反応の仕込及び反応の実施は、大気圧下で行なうことができる。反応器としては、ガラス、耐酸金属容器が適する。

反応機構の詳細は不明であるが、実験結果及び既知文献（Organic Reaction, S, 197 (1954)) から次のような機構により進行するものと推定している。

素反応としては、ホルムアルデヒドとアンモニアから脱水縮合したィミン化合物（式（2) ) と p_シァノベンジルァミン間で酸化還元反応が起こり、メチルァミンと p_シァノベンジルイミンが生成する（式（3) )

P—シァノベンジルイミンは酸性水溶媒で加水分解され P—シァノベンズアルデヒドが生成する（式（4) )

正味の反応は、式（2) (3) 及び（4) の素反応をまとめた式（5) で表わされる。

H⁺

NC-<( )) + H₂C=NH

~ ' NH₂ ^NC→ >-^ + CH₃NH₃ ⁺ (3)

~ ' NH

H+

H₂0 -CHO (4)

^N ~ ' NH - - CHO +CH₃NH₃ ⁺ + NH₄ ⁺ (5)

アンモニアとホルムアルデヒドの典型的な脱水縮合化合物としてへキサメチレンテトラミンが知られている（式（6) )

へキサメチレンテトラミンの生成機構として式（7 ) に示すような説が考えられている（Bose, J. Ind. Chem. Soc, , 663 (1957))。式 ( 7 ) 中、分子式 N ( C H ₂) ₆はへキサメチレンテトラミンを示す。

HCHO + NH₃ H₂C=NH + H₂0

2 H₂C=NH + HCHO H₂C=N— CH₂— N=CH₂ + H₂O 2 H₂C=N-CH₂-N=CH₂ N₄ (CH₂) ₆ (7) アンモニアとしては、アンモニア分子そのもの以外に反応条件下でアンモニァを遊離する化合物をも用いることができる。また、ホルムアルデヒドはホルムアルデヒド分子そのもの以外にも反応条件下でホルムアルデヒドを遊離する化合物をも用いることができる。

本反応では、アンモニアとホルムアルデヒド、またはへキサメチレンテトラミンなどのアンモニアとホルムアルデヒドの縮合物の存在が必要である。アンモニアとしては、ガス状のアンモニア及び水溶液としてのアンモニア水を用いることができる。また、反応条件下でアンモニアを遊離し得る酢酸ァンモニゥム、炭酸アンモニゥムなどの有機、無機塩類を用いることができる。ホルムアルデヒドとしては、ガス状のホルムアルデヒド、水溶液としてのホルマリン、また反応条件下でホルムアルデヒドを遊離し得るパラホルムァルデヒドなどの脱水縮合物、あるいはホルムアルデヒドジメチルァセタールなどのホルムアルデヒドのァセ夕一ル類などを用いることができる。

本方法で使用するアンモニアの量は、シァノベンジルァミン化合物に対してモル比で 1〜 8が好ましい。

また、本方法で使用するホルムアルデヒドの量は、シァノベンジルァミン化合物に対してモル比で 1〜1 2が好ましい。

シァノベンジルァミン化合物の量に対してアンモニアあるいはホルムアルデヒドの量が少な過ぎると反応の完結に時間がかかり、逆に多過ぎると反応の結果、有機、無機化合物が大量に副生してしまう。

アンモニアとホルムアルデヒドとの縮合物を用いる場合は、ホルムアルデヒド 1モルの縮合物ではシァノベンジルァミン化合物に対して 1〜1 2が好ましい。

本発明で好適に使用できるへキサメチレンテトラミンの場合は、シァノベンジルァミン化合物に対してモル比で 0 . 5〜 2が好ましく、 0 . 7〜 1 . 3が特に望ましい。シァノベンジルァミン化合物の量に対してへキサメチレンテトラミンの量が少な過ぎると反応の完結に時間がかかり、逆に多過ぎると反応の結果有機、無機化合物の副生物を生じるため、煩雑な分離操作が必要となる。

本反応では水の使用が必須である。水は溶媒量でもよいし、痕跡量でもよレ^ 水は全量反応仕込み時に入れてもよいし、反応の進行に合わせて添加してもよい。

本反応は酸を用いて酸性条件下で行なわれる。使用される酸は有機、無機プロトン酸類である。

無機酸としては、硫酸、硝酸、塩酸、リン酸などが好適である。

有機酸としては、酢酸、酪酸などのカルボン酸類、トシル酸などのスルホン酸類を用いることができ、特に溶媒を兼ねることができる低沸点の有機力ルボン酸類が好適である。また、プロトン性溶媒と反応し、プロトン酸を遊離できる塩化アルミニウム、塩化第二スズなどのルイス酸を用いることができる。酸は全量反応仕込み時に入れてもよいし、反応の進行に合わせて添加してもよい。

本反応では P H条件が重要である。一般的に反応混合液の液性が弱酸性のときにシァノベンズアルデヒド化合物を与える。強酸性（ρ Η< 1 ) では、極端にシァノベンズアルデヒド化合物の収率が下がり、アルカリ性（p H〉 8 ) では通常望みの反応が起こらず、シァノベンズアルデヒド化合物は殆ど得られない。 1.5〜6.5の p H域で反応を行なうことが好ましい。

また、水のみを媒体とする酸性水溶液で反応させたときには、反応原料、中間体、生成物などが析出する場合があるので、原料や生成物などの析出を防ぐために有機溶媒を用いることができる。また、有機溶媒を用いた場合には、反応に必要な量の水を適宜加えて反応を行なうとができる。

本反応で用いることができる有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素系、メタノール、エタノールなどのアルコール系、酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸系、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ夕ンなどのハロゲン系、ァセトニ卜リル、プロピオ二卜リルなどの二トリル系、ジォキサン、 1 , 2 _ジメトキシェタンなどのエーテル系等がある。

反応は、酢酸やエタノールを加え均一溶液として行なってよいし、トルェンゃ 1 , 2—ジクロロェ夕ンを用いて二層系にして行なってもよい。精製法に応じて溶媒を選択すればよい。

本反応の溶媒量は、シァノベンジルァミン化合物とアンモニア、ホルムァルデヒドまたはその縮合物（へキサメチレンテトラミンなど）の合計重量の 3〜 1 0倍が好適であり、好ましくは 4〜 6重量倍が望ましい。

反応温度は、低すぎると反応速度が遅く、また、高すぎると生成したシァノベンズアルデヒド化合物が分解し収率が低くなるため、 5 0 ° (：〜 1 5 0 °C が好ましく、さらに好ましくは 7 0 °C〜1 3 0 °Cの間を選択することが望ましい。

本反応の反応時間は、反応温度や溶媒の組成によるが、 3 0分〜 1 0時間が好適である。

本反応で得られるシァノベンズアルデヒド化合物の精製方法を代表例として、 p—または m—シァノベンズアルデヒドについて説明する。

本反応では、加熱し過ぎたり、反応時間が長すぎたりして、反応条件により、着色したシァノベンズアルデヒドが得られることがある。

種々の着色成分が存在するが、ホルムアルデヒドゃアンモニア由来の着色物の場合は、 p _または m_シァノベンズアルデヒドの表面に付着しており、これは酸性水溶液で処理して除去することができる。かかる目的には 1 0 % 以下の硫酸水溶液が好適である。 p—または m_シァノベンズアルデヒドと硫酸水溶液を加熱し、激しい撹拌下、 p—または m—シァノベンズアルデヒドを加熱溶融し、激しく撹拌しながら冷却すると、鱗片状の p—または m— シァノベンズアルデヒドが得られる。また、 p—または m_シァノベンズァルデヒドを加熱溶融せずに、熱水で抽出してもよい。さらに、高沸点物などを含んでいる場合は、 p—または m—シァノベンズアルデヒドを水と同拌留去する（沸点が 1 0 0 °C以上なので共沸はない。）と純粋な p _または m— シァノベンズアルデヒドが得られる。 p—シァノベンズアルデヒドの場合は、沸点 100.5°C〜1 0 5 °C (常圧）で水と留出し、水 1 0 0 gに対して 0.5 g〜 3 g程度得られる。他の方法として、蒸留や再結晶などでもシァノベンズァルデヒド化合物を精製することができる。

(iii)過硫酸塩類を用いる方法

次に酸化剤として、過硫酸塩類を用いる場合について説明する。

本反応は、好ましくはシァノベンジルァミン化合物、過硫酸塩及び水を反応容器に仕込み、所定の反応温度で、所定の時間加熱、撹拌することにより行なわれる。

反応の仕込及び反応の実施は、大気圧下で行なうとができる。反応器としては、ガラス、耐酸金属容器が適する。

ベンジルァミンのアミノメチル基を過硫酸塩により酸化する反応メカニズムは、完全に解明されていないが、これまでベンジルァミンの二量体が形成され、ベンズアルデヒドは殆ど得られなかった。

これに対し、本発明において使用される！）—または m—位にシァノ基を有ン化合物の場合は、本発明の反応条件下においては、ン化合物の二量体が形成されにくいか、二量体が形成されても容易に分解し、生成物のシァノベンズアルデヒド化合物と出発物質のシァノベンジルァミン化合物になる。また、生成物のシァノベンズアルデヒド化合物においても、シァノ基を含有しないべンズアルデヒドのアルデヒド基が容易に過硫酸塩により酸化されるのとは異なり、シァノベンズァルデヒド化合物のアルデヒド基は過硫酸塩に対し比較的安定であって、過硫酸塩はアルデヒド基よりもアミノメチル基を優先的に酸化するものと思われる。反応機構の詳細は不明であるが実験結果から次のような機構により進行するものと推定している。

過硫酸ナトリゥム酸化による p -シァノベンジルァミンから p—シァノベンズアルデヒドへの反応を例に挙げて説明する。

シァノベンジルアミン化合物は過硫酸ナトリウムにより脱水素反応をおこし対応するィミンを生じる。このときィミンは液性（中性〜塩基性）によつて二量化を起こしたり、未反応の p _シァノベンジルァミンと反応してイミンのニ量体が生ずる。

すなわち、後述の参考例にあるように過硫酸ナトリウムと p—シァノベンジルァミンの反応系に重曹などの塩基を加えて液性を中性〜塩基性に保つと P—シァノベンジルァミン化合物の二量体（ィミンの脱ァンモニアニ量化）が選択的に得られ、 p—シァノベンズアルデヒドは全く得られない。

しかし、本発明においては、 P—シァノベンジルァミンの脱水素反応により過硫酸ナトリゥムは硫酸第一水素ナトリウムとなり、反応系内は酸性となる。酸性条件下でィミン及び P—シァノベンジルァミン化合物の二量体は加水分解し P—シァノベンズアルデヒドが生ずる。

本反応では過硫酸塩としては、過硫酸アンモニゥム、過硫酸ナトリウム、過硫酸力リゥムなどを用いることができる。本反応系では過硫酸塩の消耗に伴い、反応系は徐々に酸性を強める。酸性においては過硫酸塩は徐々に分解するので、反応を完結させるためには、過硫酸塩はシァノベンジルァミン化合物に対して若干過剰量使用するのが良い。過硫酸塩の量としては、シァノベンジルァミン化合物に対してモル比で 1〜 1.8が好ましく、さらに望ましくは 1.1〜： 1.3である。

本反応では、遷移金属化合物を触媒として用いることができる。遷移金属化合物は過硫酸塩の活性化に作用し、非遷移金属触媒下の時に比べ低温で温和に反応を行なうことができる。例えば、銀化合物、銅化合物、鉄化合物、セリウム化合物、マンガン化合物、チタニウム化合物など一電子酸化還元反応を起こす遷移金属化合物が用いられる。また、硝酸銀などの一価の銀化合物、塩化銅などの一価の銅化合物、硫酸第一鉄などの二価の鉄化合物、三塩化セリウムなどの三価のセリウム化合物、酢酸（II) マンガンなどの二価のマンガン化合物、三塩化チタンなどの三価のチタニウム化合物など、適当な酸化数の遷移金属イオン化合物を用いると活性化の誘導期が無く反応時間を短縮することができる。遷移金属化合物は、過硫酸塩に対してモル比で 0.0001〜0.01用いられる。

本反応は水系溶液中で行なうことが必要である。反応溶媒として水単独を使用して反応させたときには、溶液から反応原料、中間体、生成物などが析出する場合があるので、原料や生成物などの析出を防ぐために有機溶媒を併用することができる。

例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素系、メタノール、エタノールなどのアルコール系、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン系、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル系、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系等の有機溶媒を使用することができる。

反応はァセトニトリルやエタノールを加え均一溶液にして行なってもよいし、トルエンや 1， 2—ジクロ口ェ夕ンを用いて二層系にして行なってもよレ精製法に使用する溶媒に応じて反応系の溶媒を選択すればよい。

本反応で使用する溶媒量は、シァノベンジルァミン化合物の重量の 3〜 3 0倍が好適であり、好ましくは 5〜1 0倍が望ましい。

反応温度は、低すぎると反応速度が遅く、また高すぎると生成したシァノベンズアルデヒド化合物が分解し収率が低くなるため、 2 0 °C〜 1 1 0 °Cで行なう。好ましくは 4 0 °C〜8 0 °Cの間を選択する。遷移金属化合物を添加する場合は、 0 °C〜 8 0 °Cで行なうことができるが、 2 0 °C〜 7 0 °Cの間が好ましい。

反応時間は、原料化合物、反応温度、溶媒の組成などにより影響されるが、通常は 2 0分〜 1 0時間が好適である。

(iv)八口ゲン化剤と塩基性化合物と酸性水溶液を用いる方法

次に、シァノベンジルァミン化合物にハロゲン化剤を反応させ、ついで塩基性化合物と反応させて、さらに酸性水溶液で加水分解する方法について説明する。

本反応は、好ましくはシァノベンジルァミン化合物、ハロゲン化剤を反応容器に仕込み、撹拌下に反応温度まで上昇させ、所定の時間まで加熱、撹拌反応させ、シァノベンジルァミン化合物が消失した後、塩基性化合物を反応容器に仕込み、脱ハロゲン化反応させた後、さらに水の存在下で溶液の液性を酸性にすることにより行なわれる。

反応の仕込及び反応の実施は、特に制限はないが、通常大気圧下で行なうことができる。反応器としては、ガラス、耐酸金属容器が適する。

本反応において使用する「ハロゲン化剤」とは、シァノベンジルァミン化合物のアミノ基にハロゲン原子を導入出来る化合物を意味する。

本反応において使用する「塩基」とは、酸塩基反応によりプロトン酸捕捉能のある化合物を意味する。本反応において考えられる反応経路について、代表例として P _シァノベンジルァミンから P—シァノベンズアルデヒドへの反応について説明する。

HY (8)

ΝΟ→θ)- + HA + H O NC 〇>~CHO + NH₄A (10) ~ ¹ NH

P—シァノベンジルァミンとハロゲン化剤（X Y) が反応し、一級アミンのァミノ基がハロゲン化される（式（8 ) 、以下のこの反応を「ハロゲン化」という）

ァミノ基がハロゲン化された P—シァノベンジルァミンに塩基（B ) を反応させると、脱八ロゲン化水素反応が起こり、ィミンが生成する（式（9 ) 、以下この反応を「脱ハロゲン化水素」という。）。

次に酸（H A) の存在下でイミンを加水分解すると、 p _シァノベンズァルデヒドが生成する（式（ 1 0 ) 、以下この反応を「酸加水分解」といラ。）。

ハロゲン化反応においては、塩基は好ましくは p—シァノベンジルァミンとハロゲン化剤との反応が終了した後に加える。ハロゲン化剤存在下で塩基を加え工程を短縮してもよいが、同一反応系内で脱八ロゲン化水素反応が起こりイミンが生成する。このイミンは未反応の p—シァノベンジルァミンと反応して P—シァノベンジルアミンのニ量体が副生し、その結果 p—シァノベンズアルデヒドの収率が低下する場合がある。ハロゲン化に際し、揮発性のハロゲン化剤を用いる場合は反応後に窒素などの気体を導入することによりハロゲン化剤を除去できるが、不揮発性のハロゲン化剤は適当な還元剤等を用いて分解除去してもよい。

酸加水分解は、好ましくは脱ハロゲン化水素が完結した後に行ない、アルデヒドを生成させる。

また、式（8 ) のハロゲン化の際に過剰のハロゲン化剤の存在により、あるいはモノハロゲン体の選択性の低さにより、シァノベンジルァミン化合物の N—ジハロゲン体が得られることがある（式（1 1 ) ) 。

この場合は、塩基性化合物（B ) で脱ハロゲン化水素化反応（式（12) ) を行ない、 N—モノハロゲン体にした後、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の還元剤（MH) を用いて対応するィミン体に誘導する（式（13) )。

+ BHX (12)

それ以降は式（1 0 ) と同様に行なえばよい。このとき、還元剤を用いず、 N—モノハロゲン体を直接加水分解することができるが、 N—モノハロゲン体はォキシム等価体といわれており、加水分解に比較的過酷な条件を要し、シァノ基が分解する恐れがあるので好ましくはない。また、式（8 ) において過剰の塩基の存在により、生成物のハロゲノィミンがさらに脱ハロゲン化水素反応を起こし、二トリルになる場合がある。このように、 N—ジハロゲン化されると、余分な還元操作や副生物が生じる経路が生じるため、ハロゲン化に際しては N—モノハロゲン体で止めることが好ましい。本反応で使用できるハロゲン化剤は特に限定されるわけではなく、有機合成一般に用いられるハロゲン化剤を使用することができる。

例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン分子類、塩化臭素（BrCl) 、臭化ヨウ素（IBr) 等の混合ハロゲン分子類、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ブロモアセトアミドなどのハロイミド、ノ、ロアミド類、次亜塩素酸、次亜臭素酸などの次亜ハロゲン酸類、カルシウムハイポク口ライド（Ca (C10) ₂) 、 t —ブチルハイポク口ライド等の次亜ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸エステル類、スルフリルクロライド、スルフリルブロマイド等の塩化物、臭化物が用いられる。

ハロゲン化剤の使用量はシァノベンジルァミン化合物 l m o 1当量に対し l m o 1当量が好適であるので、その近傍での使用が好ましい。また、反応温度は 2 0〜 1 2 0 °C程度、好ましくは 4 0〜8 0 °Cである。反応時間としては 0.5〜 8時間が好ましい。

シァノベンジルアミン化合物とハ口ゲン化剤の反応においては、ラジカル開始剤の存在によつて反応が有効に促進される。

ラジカル開始剤としては、ァゾビスイソブチリロニトリルなどのァゾビス類、ベンゾィルパーオキサイドなどのジァシルバ一オキサイド類、ジー t 一ブチルパーォキサイド、ジクミルパ一ォキサイドなどのジアルキルパ一ォキサイド類、 t 一ブチルハイドロバ一オキサイド、クメンハイドロバ一ォキサイドなどのハイドロパ一オキサイド類、 t 一ブチルパーアセテート、 tーブチルバ一ベンゾエートなどのアルキルパ一エステル類などを挙げることがでさる。

本反応では反応の進行につれてハロゲン由来のラジカルが遊離し反応を促進するので、初めに加えるラジカル開始剤は極微量でもよい。

シァノベンジルァミン化合物とハロゲン化剤との反応により得られた化合物と塩基との反応の溶媒は、シァノベンジルァミン化合物とハロゲン化剤との反応溶媒と同一でもよいし、別な溶媒を加え混合溶媒としたり、また溶媒を置換してもよい。反応温度は 0〜8 0 °C程度、好ましくは 1 0〜5 0 °Cである。反応温度が 0 °Cより低いと反応が完結する時間が著しく長くなり、また反応温度が 8 0 °Cより高いと反応基質が分解し脱ハロゲン化水素反応の収率が低くなる。反応時間としては 3 0分〜 1 0時間が好ましい。反応時間は塩基の添加量と反応温度に依存し、仕込みのシァノベンジルァミン化合物の少なくとも塩基が当モル量必要であり、溶液が二層系であったり弱い塩基などを用いた場合には、過剰の塩基を用いると脱ハロゲン化水素反応の速度を向上させることができる。また、前工程のハロゲン化反応により酸性化合物が生じた場合には、過剰の酸を塩として補足できる量の塩基の追加が必要である。

本発明で用いることのできる塩基としては、有機、無機塩基性化合物を用いることができる。

有機塩基性化合物としては、アミン類、含窒素複素環式化合物などを用いることができ、好ましくは、三級アミン類、含窒素複素環式化合物であり、例えば、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどが好適である。

無機塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、酸化マグネシゥムゃ酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどのアルカリ金属過酸化物、超酸化ナトリウム、超酸化力リウムなどのアルカリ金属超酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム三級プチルォキシドなどのァルカリ金属のアルコキシド類などを用いることができる。

最終工程の酸加水分解について説明する。酸加水分解反応は、好ましくは水を含む酸性溶液中で行なわれる。溶液の p Hは 1〜6で行なわれる。好適には p Hは 3〜 5である。

酸の量は、脱ハロゲン化水素反応で生成したィミンに対して当モル以上であり、過剰の塩基を塩として補足する塲合はその過剰な塩基の分に対応する量の酸の追加が必要である。また、反応温度は 2 0〜 1 0 0 °C程度、好ましくは 4 0〜8 0 °Cである。反応時間としては 0.5〜 8時間が好ましい。

酸加水分解反応においては、ハロゲン化工程と脱ハロゲン化水素の反応溶媒と同一でもよいし、別な溶媒を加え混合溶媒としたり、また溶媒を置換してもよい。ハロゲン化工程と脱ハロゲン化水素の工程に水を使用していない場合は、少なくともィミンと当モル以上の水が必要である。反応系内から反応化合物が析出しない範囲で溶媒として水を加えてもよい。

本発明で酸加水分解に用いることのできる酸は、有機、無機のプロトン酸である。

有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸などのカルボン酸類、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などのスルホン酸類などを用いることができる。

無機酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸などを用いることができる。本反応で用いることができる溶媒は、例えば、ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ夕ノ —ルなどのアルコール系、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル系、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン系、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶などが挙げられる。また、水も溶媒として用いることができるが、反応原料、中間体、生成物などが析出する場合があるので、原料や生成物などの析出を防ぐために、上記の有機溶媒と混合して反応を行なうことができる。この場合、水と有機溶媒が混合し均一系となってもよいし、水と相溶性のある有機溶媒を用いるなら二層系で反応を行なってもよい。ハロゲン化、脱ハロゲン化、酸加水分解の各工程を通じて、同一の溶媒を用いてもよいし、各原料、中間体、生成物の溶解度にあわせて、溶媒を混合または置換してよい。

( b ) シァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法

本発明のシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法では原料としてのシァノベンズアルデヒド化合物は前記した本発明の方法により得られるものが好ましく用いられるが、もちろんこれに限られるものでない。例えば、無置換のシァノベンズアルデヒド化合物は、それぞれ対応するベンゼンジニトリルの一つの二トリル基の還元反応（特開昭 49-85041 号公報）で得られるシァノベンジルァミンのソムレ（Sommdet) 反応などの酸化的脱ァミノ化反応で合成できる。

また、ハロゲンで置換されたハロゲン化シァノベンズアルデヒド化合物については、 3—シァノ— 2 , 4， 5， 6—テトラクロ口べンズアルデヒド、 4一シァノ— 2， 3 , 5 , 6—テトラクロ口べンズアルデヒドなどの塩素化シァノベンズアルデヒド化合物は、イソフタロニトリルまたはテレフ夕ロニトリルを塩素化しテトラクロ口イソフタロニトリルまたはテトラクロロテレフタロニトリルを合成し、次いでテトラクロ口イソフタロニトリルまたはテトラクロロテレフ夕ロニトリルの一つの二トリル基を還元し、該還元反応で得られる 3—シァノ一 2 , 4 , 5， 6—テトラクロ口ベンジルァミンまたは 4—シァノ— 2， 3 , 5 , 6—テトラクロ口ベンジルァミンの酸化的脱アミノ化反応で合成できる。

フッ素化シァノベンズアルデヒド化合物は、前記テトラクロ口イソフタ口二トリルまたはテトラクロロテレフタロニトリルなどの塩素化フタロニトリル化合物のフッ素化反応で得られるテトラフルォロイソフタロニトリルまたはテトラフルォロテレフ夕ロニトリルなどのフッ素化フタロニトリル化合物の二トリル基のうち、その一つの二トリル基の還元反応で得られる 3—シァノ一 2 , 4， 5， 6—テトラフルォロベンジルァミンまたは 4一シァノ _ 2 , ァミン化合物の酸化的脱ァミノ化反応で合成できる。

本発明のシァノ安息香酸 Λライド化合物製造方法においては、アルデヒド基の酸八ライド化にハロゲン化剤を使用する。

ここで、ハロゲン化剤とは、シァノベンズアルデヒド化合物のアルデヒド基にハロゲン原子を導入し、酸ハライド基へ変換し得る試薬の総称である。この反応を以下酸ハライド化と称する。

本反応で用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素などのハロゲン分子類、塩化臭素（BrCl) 等の混合ハロゲン分子類、 N—クロロスクシンイミド、 N —ブロモスクシンイミド、 N—ブロモアセトアミドなどの八ロイミド、八口アミド類、カルシウムハイポク口ライド（Ca (Cl〇）₂) 、 t 一ブチルハイポクロライド等の次亜ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸エステル類、スルフリルクロライド、スルフリルブロマイド等の塩化物、臭化物が用いられるが、これらに限定されるものでなく、有機合成一般に用いられるハロゲン化剤が使用できる。

ハロゲン化剤は、シァノベンズアルデヒド化合物 1 m o 1当量に対して、好適には 0.8m o 1当量〜 3 m o 1当量使用される。

また、反応温度は 5 0〜 1 5 0 °C程度、好ましくは 4 0〜 1 0 0 °Cが望ましい。反応時間としては 0.5〜 8時間が好ましい。

シァノベンズアルデヒド化合物とハロゲン化剤の反応においては、必ずしも必要ではないがラジカル開始剤を用いることによって反応が有効に促進される。

ラジカル開始剤としては、例えば、ァゾビスイソプチロニトリルなどのァゾビス類、ベンゾィルパーオキサイドなどのジァシルパ一オキサイド類、ジ一 tーブチルバ一ォキサイド、ジクミルパ一ォキサイドなどのジアルキルパーォキサイド類、 t一ブチルハイドロパ一ォキサイド、クメンハイドロパーォキサイドなどのハイドロパ一ォキサイド類、 t一ブチルパーアセテート、 tーブチルバ一ベンゾエートなどのアルキルパーエステル類などを好適に使用することができる。

本反応では反応の進行につれてハロゲン由来のラジカルが遊離し反応を促進するので、初めに加えるラジカル開始剤は触媒量でもよい。

本発明の方法は、溶媒を使用せずにシァノベンズアルデヒド化合物を融点まで昇温し溶融状態で反応を行なうことができる。また、反応原料のシァノベンズアルデヒド化合物に対応する反応生成物のシァノ安息香酸八ライド化合物を原料のシァノベンズアルデヒド化合物に加えて融点を降下させてシァノベンズアルデヒド化合物単独より低い温度で反応を行なうことができる。添加するシァノ安息香酸八ライド化合物は、シァノベンズアルデヒド化合物に対して、好適にはモル比で 0.05〜1 0使用される。

本反応では溶媒を用いることができる。溶媒としては、ハロゲン化剤およびシァノ安息香酸ハラィド化合物が分解せず、本反応に悪影響を及ぼさないものであれば何でも使用することができる。例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロ口ベンゼンなどのハロゲン系、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジォキサン、ジグライムなどのェ一テル系、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル系、 tーブ夕ノールなどの三級アルコール系などがある。これらの有機溶媒は単独で用いてもよく、 2種以上を混合して使用してもよい。

溶媒の使用量は、シァノベンズアルデヒド化合物の重量の 1〜 5 0倍が好適である。

( c ) シァノ安息香酸化合物の製造方法

本発明によるシァノ安息香酸化合物の製造方法は、シァノベンズアルデヒド化合物及び次亜ハロゲン酸化合物を、溶媒として水または水と非プロトン性極性溶媒とともに反応容器に仕込み、撹拌下に所定の温度で、所定の時間反応させることにより行なわれる。

原材料の仕込みおよび反応は常圧下又は加圧下で行なうことができる。好ましくは常圧下で行なう。反応器としてはガラス、耐酸金属容器などを使用する。

本反応で用いられる原料のシァノベンズアルデヒド化合物については、前記した本発明の方法により得られるものが好ましく用いられるが、これに限られるものではなく、前記（b ) のシァノ安息香酸ハライド化合物の項で説明した方法で合成される無置換のシァノベンズアルデヒド化合物、塩素化シァノベンズアルデヒド化合物、フッ素化シァノベンズアルデヒド化合物等が用いられる。

本発明のシァノ安息香酸化合物の製造方法においては、アルデヒド基の酸化に次亜ハロゲン酸化合物を使用する。

この反応において次亜ハロゲン酸化合物は酸性、中性、塩基性の比較的広い p Hの範囲で用いることができるが、反応溶液の p Hが低すぎると次亜ハロゲン酸化合物の反応に関与しない分解が顕著となり、反応完結までの次亜ハロゲン酸化合物の消費量が多くなり、 p Hが高すぎるとシァノベンズアル. デヒド化合物あるいは反応により生成したシァノ安息香酸化合物の二トリル基が分解する副反応が併発し易く、シァノ安息香酸化合物の純度が低くなる。 p Hは 5〜1 0の範囲が望ましい。この反応に際し、次亜ハロゲン酸化合物は反応開始時に一括で加えてもよいが、反応が急激におこり副反応を併発する恐れがあるので、通常 5分ないし 1 0時間かけて添加することが好ましい。本発明のシァノ安息香酸化合物の製造に用いることができる次亜ハロゲン酸化合物としては、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸などの次亜ハロ '酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシゥム、次亜塩素酸バリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸力リゥムなどの次亜ハロゲン酸塩などがある。

本発明の反応に使用する次亜ハロゲン酸化合物の量は、シァノベンズアルデヒド化合物に対してモル比で 1ないし 5が好ましい。

本発明の製造方法においては、シァノベンズアルデヒド化合物が酸化されるにつれてシァノ安息香酸化合物が生成し、析出し始める。概ね反応液の p Hが 4以下ではシァノ安息香酸化合物が急激に大量に析出し、撹拌が困難になったり、析出したシァノ安息香酸化合物中に未反応のシァノベンズアルデヒド化合物が取り込まれて反応が完結しにくいなどの問題がある。

かかる場合には反応系に塩基を加え、シァノ安息香酸化合物を塩として反応溶液に溶解させ、反応系を均一溶液にして反応を行なうと効率よく反応を進行させることができる。塩基ははじめに必要量を一括で加えてもよいし、反応の進行にあわせてシァノ安息香酸化合物が析出しないように継続的に加えてもよい。

本発明のシァノ安息香酸化合物の製造において用いることができる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシゥム、水酸化カルシゥムなどのアルカリ金属およびアル力リ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのアル力リ金属およびアル力リ土類金属の炭酸塩、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属の金属酸化物を用いることができる。

上記において使用する塩基の量は、共存する次亜塩素酸化合物の種類と量によるが、次亜塩素酸化合物に含まれる塩基と反応に加える塩基の合計量としてシァノベンズアルデヒド化合物と当モル量以上であり、反応中に反応系の pHの範囲が 5ないし 10に維持できる量とする。

本発明の方法では水性の溶液中で反応を行なうことができる。溶媒に水を使用した時にシァノベンズアルデヒド化合物の溶解度が低い場合には非プロ卜ン性極性溶媒を共存させると、反応を効率よく行なうことができる。

この反応で用いることができる非プロトン性極性溶媒としては、ジォキサン、ジグライムなどのエーテル系、ジメチルホルムアミドなどのアミド系、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含ィォゥ系、ァセトニトリルなどの二トリル系である。

本反応で使用する非プロトン性極性溶媒の量は、少なくともシァノベンズアルデヒド化合物の 1 (重量部）に対し、 0.1 (重量部）を要し、水と混合する量の範囲で使用することができる。好適には、シァノベンズアルデヒド化合物の 1 (重量部）に対し 0.3〜3 (重量部）である。

反応温度は低すぎると反応速度が遅く、高すぎると二トリル基が分解してしまうので、望ましくは 10ないし 80°Cであり、さらに望ましくは 30ないし 50°Cである。本反応の反応時間は、 pH、溶媒の組成などに依るが、 10分ないし 12時間が好適である。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例 1〜24、参考例、及び実施例 32〜 38において生成物の分析定量に用いた高速液体ク口マトグラフの条件は以下の通りである。

カラム： Shod e x DE— 513 L +プレカラム、

溶離液：水/ァセトニトリル/酢酸 = 2250/750/15 (ml)

1一オクタンスルホン酸ナトリウム 6.45 g、

条件：流量 lml Zm i n UV 254 nm カラムオーブン 40°C

実施例 25〜31及び実施例 38において得られたシァノ安息香酸ハラィドの分析に用いたガスクロマトグラフの条件は以下の通りである。

カラム CBP 1 -W12 - 300,

キャリアー H e流量 22.5m 1 /m i n、

分析条件初期温度 100°C

昇温速度 5°CZmi n

最終温度 250 °C

スプリットレス

検出： F I D 実施例 1

水 200m l、過マンガン酸カリウム 15.8gに激しく撹拌させながら室温で p—シァノベンジルァミン 13.2gを 20分かけて滴下し、さらに同温で 2 時間撹拌させた。硫酸で PH= 1に調整し、室温で 5時間撹拌した。高速液体クロマトグラフの分析により p—シァノベンズアルデヒドの収率（シァノベンジルァミン化合物を基準とする。以下同様）は 26%であった。実施例 2

湿ったピリジン（wet-pyridine) 20 m 1 > p—シァノベンジルァミン 1.3 g、硫酸 0.5g、塩化第一銅 O.lgを混合し、空気を吹き込むみながら 100 で 15時間撹拌させた。高速液体クロマトグラフの分析により p— シァノベンズアルデヒドの収率は 12%であった。実施例 3

湿ったピリジン 20ml、 p_シァノベンジルァミン 1.3g、硫酸 0.5g、塩化ルテニウム 0.2gを混合し、空気を吹き込むみながら 1 0 0°Cで 2 0時間撹拌させた。高速液体クロマトグラフの分析により P—シァノベンズアルデヒドの収率は 8 %であった。実施例 4

酢酸 2 0m l、 p—シァノベンジルァミン 1.3g、タングステン酸ナトリゥム 0.3gを混合し、 5 0°Cで 30 %重量濃度過酸化水素 1.4gを 2 0分かけて添加し、さらに同温で 1時間反応させた。溶液をサンプリングし硫酸処理した後、高速液体クロマトグラフで分析すると p—シァノベンズアルデヒドの収率は 1 1 %であった。実施例 5

P—シァノベンジルァミン 13.2 g、 3 5 %ホルマリン水溶液 5 1 g、 2 8 %アンモニア水溶液 24 g、硫酸で溶媒を pH= 3に調整し、撹拌させながら 9 0°Cで 2時間反応させた。室温に冷却した後、 2時間氷冷した。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 5.2 g (収率 40 %) を得た。高速液体クロマトグラフの分析により得られた P— シァノベンズアルデヒドの純度は 99.5%以上であった。実施例 6

P—シァノベンジルァミン 39.6g、へキサメチレンテトラミン 42.1g、水 2 0 0m 1 , 酢酸 2 0 0m lを混合し、撹拌させながら 1 0 0°Cで 2時間反応させた。室温で一晩放置するとリン片状結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して P—シァノベンズアルデヒド 24.7g (収率 6 2 %) を得た。純度は 99.8%以上であった。実施例 7

p—シァノベンジルァミン 56.2g、へキサメチレンテトラミン 59.6g、水 46mし酢酸 320mし 98 %硫酸 46.0gを混合し、撹拌させながら 100°Cで 2時間反応させた。反応液をエバポレー夕一で約半量まで濃縮し、水 400m 1を加え、結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 43.8g (収率 78 %) を得た。純度は 99.8%以上であった。実施例 8

p—シァノベンジルァミン 39.6g、へキサメチレンテトラミン 42.1g、水 4 O Om lを混合し、硫酸で溶媒を pH=2.5に調整し、撹拌させながら 90°Cで 2時間反応させた。室温に冷却した後、氷冷し、析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して P—シァノベンズアルデヒド 13.2g (収率 33%) を得た。純度は 99.8%以上であった。実施例 9

P—シァノベンジルァミン 39.6g、へキサメチレンテトラミン 21.1g、水 150mし酢酸 150m lを混合し、撹拌させながら 100°Cで 2時間反応させた。反応液をエバポレーターで半量まで濃縮し、水 300mlを加え、結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 32.8g (収率 82%) を得た。純度は 99.5%以上であった。実施例 1 0

P—シァノベンジルァミン 7.9g、へキサメチレンテトラミン 8.4g、水 40 m l、酢酸 20mしトルエン 50 m 1を混合し、撹拌させながら 90°Cで 2時間反応させた。室温に冷却後、トルエン層を分液し、さらに水洗し、取得したトルエン層を結晶が析出するまで濃縮した。濃縮したトルェン溶媒に水を入れトルエンを共沸留去し、室温に冷却した。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して P—シァノベンズアルデヒド 4.8g (収率 60%) を得た。純度は 99.5%以上であった。実施例 1 1

P—シァノベンジルァミン 3.9g、へキサメチレンテトラミン 4.2g、メタノール 15m 1、水 15mし酢酸 8m 1を混合し、硫酸で溶媒を pH=3 に調整し、撹拌させながら 70°Cで 5時間反応させた。反応液をエバポレー夕一で半量まで濃縮し、水 2 Om lを加え、結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p _シァノベンズアルデヒド 1.8g (収率 4 5%) を得た。純度は 99.5%以上であった。実施例 12

p_シァノベンジルァミン 13.2 g、パラホルムアルデヒド 12.0 g、酢酸ァンモニゥム 46.0g、水 60mし酢酸 60m lを混合し、撹拌させながら 100°Cで 3時間反応させた。反応液をエバポレー夕一で半量まで濃縮し、水 100mlを加え、結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 8.0g (収率 62 %) を得た。純度は 99.5%以上であった。実施例 13

P—シァノベンジルァミン 13.2g、ホルムアルデヒドジメチルァセ夕一ル 30.0 g 炭酸アンモニゥム 38.4g、水 80m l、硫酸で溶媒を pH = 2.5 に調整し、撹拌させながら 9 で 4時間反応させた。室温に冷却した後、氷冷し、析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 5.1 g (収率 39%) を得た。純度は 99.5%以上であった。実施例 14

m—シァノベンジルァミン 7.9g、へキサメチレンテトラミン 8.4g、水 4 Om 1、酢酸 4 Om 1を混合し、撹拌させながら 104 °Cで 2時間反応させた。室温に冷却後濃硫酸 12 g加えた。溶媒を水浴 70°Cのエバポレー夕一で濃縮乾固した。濃縮残留物をトルエン Z水で分液し、さらに水洗し、取得したトルエン層を結晶が析出するまで濃縮した。濃縮したトルエン溶媒に水を入れトルエンを共沸留去し、室温に冷却した。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して m_シァノベンズアルデヒド 5.9g (収率 74%) を得た。純度は 99 %以上であった。実施例 15

m—シァノベンジルァミン 13.2 g、 35 %ホルマリン水溶液 5 1 g、 28 %アンモニア水溶液 24 g、酢酸 5 Om lを混合し、撹拌させながら 100°Cで 3時間反応させた。反応液をエバポレーターで濃縮乾固した後、水 10 Omlを加え、結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して m_シァノベンズアルデヒド 7 g (収率 54%) を得た。純度は 99 %以上であった。実施例 16

イソフタロニトリルのスポンジメタルニッケル触媒存在下の水素還元により得られた m—シァノベンジルアミン粗生成物（m—シァノベンジルァミン 90重量％、 m—キシリレンジァミン 10重量％) 6008を水81^8に室温にて撹拌下滴下溶解させ、 5°Cで一晩放置した。析出した結晶を遠心分離でろ取し、 m—シァノベンジルァミン水和物 783 gを得た（水分 48重 m—シァノベンジルァミン水和物 783 g、へキサメチレンテトラミン 431 g、酢酸 2.03k g、 98 %重量濃度硫酸 300 gを混合し、 100 °C で 1時間 30分反応させた。室温に冷却後、 98 %重量濃度硫酸 300 gを混合し、反応液をエバポレー夕一で約半量まで濃縮し、水 3 Lを加え、結晶を析出させた。

留去した溶媒と同量の水を加え、結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して m_シァノベンズアルデヒド 256 g (収率 63%) を得た。純度は 99%以上であった。実施例 17

テレフ夕ロニトリルのスポンジメタルニッケル触媒存在下の水素還元により得られた P—シァノベンジルアミン粗生成物（ p—シァノベンジルァミン 92重量％、 p—キシリレンジァミン 8重量％) 1 94 k gを水 1 100 kgに撹拌下、 40°C以下で混合し、 3時間撹拌した。析出した結晶を遠心分離で水洗しながら分取し、 p_シァノベンジルァミン水和物 197 kgを得た（水分 21重量％) 。

P—シァノベンジルァミン水和物 197 k g、へキサメチレンテトラミン 164kg、酢酸 775 k gを混合し、撹拌させながら内温を 90°Cに昇温させた。 98 %重量濃度硫酸 1 15 k g、水 85 k gの硫酸水溶液を 20分で滴下した。さらに 100°Cで 1時間撹拌させた。内温を 40°Cまで冷却した後、 98 %重量濃度硫酸 115 kgを添加した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸溶液 698 k gを回収した。釜残に水 950 k gを加え、結晶を析出させた。析出した結晶を遠心分離で水洗しながら分取し、乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 1 10 k g (収率 71 %) を得た。純度は 99.5%以上であつた。実施例 18

テレフ夕ロニトリルのスポンジメタルニッケル触媒存在下の水素還元により得られた P—シァノベンジルアミン粗生成物（ p _シァノベンジルァミン 92重量％、 p—キシリレンジァミン 8重量％) 168 k gを水 68 O kg に撹拌下、 40°C以下で混合し、 3時間撹拌した。析出した結晶を遠心分離で水洗しながら分取し、 p—シァノベンジルァミン水和物 1 5 5 k g得た (水分 2 1重量％) 。

P—シァノベンジルァミン水和物 1 7 1 kg、へキサメチレンテトラミン 143 kg, 酢酸 672 k gを混合し、撹拌させながら内温を 90 °Cに昇温させた。 98 %重量濃度硫酸 93 kg、水 69 k gの硫酸水溶液を 20分で滴下した。さらに 100°Cで 1時間撹拌させた。内温を 40°Cまで冷却した後、 98%重量濃度硫酸 93 kgを添加した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸溶液 650 k gを回収した。釜残に水 563 kg, トルエン 890 k gを加え、激しく撹拌した後静置した。水層を分離した後、水 25 O k gを加え激しく撹拌した後、静置し、水を分離した（本操作を 2回行なった）。トルェンを減圧下濃縮し、トルエン溶液を 570 kg回収した。常圧に戻した後、水 29 O kgを加え、留出温度が 99°C以上になるまで濃縮し、トルエン 3 00 kg, 水 9 O kgを回収した。撹拌下、室温まで冷却し結晶を析出させた。析出した結晶を遠心分離で水洗しながら分取し、乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 1 13 k g (収率 84 %) を得た。純度は 99.5%以上であつた。実施例 1 9

P—シァノベンジルァミン 13.2g、過硫酸ナトリウム 28.6 g、水 10mしメタノール 100m 1を混合し、撹拌させながら 50°Cで 40分反応させた。室温に冷却した後、メタノールを留去した。固体が析出してくるが、その懸濁液にジクロロメタンを加え、抽出した。有機層を飽和重曹水で 2回、水で 2回洗浄したのち硫酸マグネシウムを加えた。ジクロロメ夕ンを留去した残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、へキサン Z酢酸ェチル = 5/1) にかけ、へキサン、酢酸ェチルを留去した。濃縮乾固した粗生成物をシクロへキサンから再結晶し、結晶をろ取し、乾燥して p—シァノベンズアルデヒド 7.7g (収率 58%) を得た。高速液体クロマトグラフの分析により得られた P_シァノベンズアルデヒドの純度は 99 %以上であった。実施例 20

m_シァノベンジルァミン 13.2g、過硫酸ナトリウム 23.8 g、水 200 m lを混合し、撹拌させながら 70°Cで 2時間反応させた。室温に冷却した後、重曹を加え溶液を弱アルカリ性にした。実施例 19と同様の分液、カラム、再結晶操作を行なって m_シァノベンズアルデヒド 6.7 g (収率 51 %) を得た。純度は 98%であった。実施例 21

m—シァノベンジルァミン 13.2g、過硫酸ナトリウム 23.8 g、水 200 m lを混合し、硝酸銀 0.2gを撹拌させながら 40°Cで 2時間反応させた。高速液体クロマトグラフの分析により p—シァノベンズアルデヒドの収率は 68 %であった。参考例： p—シァノベンジルイミンの二量化

P—シァノベンジルイミン 2.0g、過硫酸ナトリウム 4.3 g、炭酸水素ナトリウム 3.0g、水 40mlを混合し、撹拌させながら 50°Cで 4時間反応させた。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して、 p—シァノベンジルァミンの二量体 1.7 g (収率 92%) を得た。 HP LC面積百分率は 95%であつた実施例 22

P_シァノベンジルァミン 13.2gと t—ブチルアルコール 30 Om 1を混合し、 t _ブチルハイポク口ライト 11.9 gを撹拌させながらを 50°Cで 30 分かけて滴下し、さらに 1時間同温度で撹拌した。室温に冷却した後、カリゥム t _ブトキシド 12.3 gを加え 60°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却した後、 10%重量濃度の硫酸 60 gを 1時間かけて滴下し、さらに 1時間撹拌した。反応溶液に酢酸ナトリウムを加え pH= 6に調整し、溶媒を減圧下留去した。残查をトルエンで抽出し、トルエン層を水で洗浄した。トルエンを留去した後、減圧蒸留（135°C/15mmHg) を行ない、 p—シァノベンズアルデヒド 7.3g (収率 56%) を得た。高速液体クロマトグラフの分析により得られた P—シァノベンズアルデヒドの純度は 98%であった。実施例 23

m—シァノベンジルァミン 6.6g、 N—プロモサクシンイミド 10.7g、ァゾビスイソプロニトリル O.lgと 1， 2—ジクロロェ夕ン 100m lを混合し撹拌させながら 70°Cで 2時間反応させた。室温に冷却した後、炭酸ナトリウム 6.4gと水 4 Omlを加え激しく 2時間撹拌した。酢酸 50m 1を加え 60°Cで 3時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残査に水とトルェンを加え撹拌し、不溶成分をろ別し、トルエン層を分液した。トルエンを留去した後、取得した粗生成物をシクロへキサンから再結晶して、 3.4g (収率 52%) を得た。高速液体クロマトグラフの分析により得られた m—シァドの純度は 97 %であった。実施例 24 p—シァノベンジルァミン 13.2gと酢酸 200 gを混合し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液 160 g (14重量濃度％) を撹拌しながら 50°Cで 30分かけて滴下し、さらに 1時間同温度で撹拌した。高速液体クロマトグラフの分析により P—シァノベンズアルデヒドの収率は 43%であった。実施例 25

P—シァノベンズアルデヒド 52.2gと 2, 2—ァゾビスイソプチロニトリル 2.0gを混合し 1 10°Cで激しく撹拌しながら、塩素 41.5gを 2時間 30 分かけて吹き込んだ。乾燥窒素ガスを 1時間反応混合物に導入後、減圧下蒸留し p—シァノ安息香酸クロライド 54.7g (p—シァノベンズアルデヒド基準で収率 83%) が得られた（沸点 1 10°CZ2mmHg) 。ガスクロマトグラフの分析により得られた P_シァノ安息香酸クロライドの純度は 99 % 以上であった。実施例 26

P—シァノベンズアルデヒド 26.2g、 2, 2—ァゾビスイソプチロニトリル 2.0 g、及びクロ口ベンゼン 5 Om lを混合し 80°Cで激しく撹拌しながら、塩素 36.0gを 2時間かけて吹き込んだ。乾燥窒素ガスを 1時間反応混合物に導入した。ガスクロマトグラフの分析により p_シァノ安息香酸クロライドの収率は 91% (p—シァノベンズアルデヒド基準）であった。実施例 27

P—シァノベンズアルデヒド 26.2g、 p—シァノ安息香酸クロライド 33.1 g、及び 2， 2—ァゾビスイソプチロニトリル 2.0gを混合し 80°Cで激しく撹拌しながら、塩素 36.0gを 2時間かけて吹き込んだ。乾燥窒素ガスを 1 時間反応混合物に導入した。ガスクロマトグラフの分析により P—シァノ安息香酸クロライドの収率は 93 % (p—シァノベンズアルデヒド基準）であつた。実施例 2 8

m_シァノベンズアルデヒド I3.1g、 m_シァノ安息香酸クロライド 16.5 g、及び 2, 2—ァゾビスイソプチロニトリル l.Ogを混合し 8 0°Cで激しく撹拌しながら、塩素 18.0gを 1時間かけて吹き込んだ。乾燥窒素ガスを 1 時間反応混合物に導入した。ガスクロマトグラフの分析により m—シァノ安息香酸クロライドの収率は 90 % (m—シァノベンズアルデヒド基準）であつた。実施例 2 9

P—シァノベンズアルデヒド 13.1g、及び 2， 2—ァゾビスイソプチロニトリル 0.5g、 t—ブ夕ノール 1 2 Om lを混合し 8 0°Cで激しく撹拌ながら t一ブチルハイポク口ライト 21.6gを 1時間かけて添加し、同温でさらに 2時間撹拌した。乾燥窒素ガスを 1時間反応混合物に導入した。減圧下蒸留し p_シァノ安息香酸クロライド 14.2g (p—シァノベンズアルデヒド基準で 8 6 %) が得られた（沸点： 1 1 0°CZ2mmHg) 。ガスクロマトダラフの分析により得られた P—シァノ安息香酸クロライドの純度は 9 9 %以上であった。実施例 30

m—シァノベンズアルデヒド 13.1g、及び 2, 2—ァゾビスイソブチロニトリル 0.5 g、 N—クロロスクシンイミド 24.0g、クロ口ベンゼン 1 5 0 m 1を混合し 9 0°Cで 5時間激しく撹拌した。ガスクロマトグラフの分析により、 m—シァノ安息香酸クロライドの収率は 8 8 % (m—シァノベンズァルデヒド基準）であった。実施例 3 1

P—シァノベンズアルデヒド 13.1g、及び 2, 2—ァゾビスイソプチロニトリル 0.5g、 N—ブロモスクシンイミド 26.7g、クロ口ベンゼン 1 5 0 m lを混合し 90°Cで 4時間激しく撹拌した。反応溶液を一部サンプリングし、水 Z炭酸ナトリゥムに加え高速液体クロマトグラフで p—シァノ安息香酸として分析したところ P—シァノベンズアルデヒド基準で p—シァノ安息香酸プロマイドの収率は 82%であった。実施例 32

P—シァノベンズアルデヒド 13.1 gと水 50 gを混合撹拌しながら、 1 3 重量％濃度の次亜塩素酸ソ一ダ水溶液 1 50 gを室温で 2時間かけて滴下し、その後さらに 1時間撹拌した。次いで尿素 3 gを加え 20分撹拌し、更に 98重量％濃度の硫酸 8 g、水 150 gを加えた。

析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノ安息香酸 12.1g (収率 82%) を得た。高速液体クロマトグラフの分析により得られた p—シァノ安息香酸の純度は 95%以上であった。実施例 33

P—シァノベンズアルデヒド 26.2g、ァセトニトリル 26 g、炭酸ナトリゥム 10.5g及び水 100 gを混合撹拌しながら 13.5 重量％濃度の次亜塩素酸ソ一ダの水溶液 2 1 0 gを反応系内温を 50°C以下に保ちつつ 1時間かけて滴下し、さらに 1時間撹拌した。次いで尿素 3.6gを加え 20分撹拌し、更に 98重量％濃度の硫酸 12 g、水 300 gを加えた。

析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノ安息香酸 27.6g (収率 94%) を得た。純度は 98%以上であった。実施例 34

P—シァノベンズアルデヒド 26.2g、ァセトニトリル 26 g、炭酸水素ナトリウム 17.6gと水 100 gを混合撹拌した。 pH=9に調整した 13.5 重量％濃度の次亜塩素酸ソ一ダ水溶液 210 gを反応系内温を 40°Cに保ちながら 1時間かけて滴下し、さらに 1時間撹拌した。次いで尿素 3.6gを加え 20分撹拌し、更に 98重量％濃度の硫酸 12 g、水 300 gを加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して p—シァノ安息香酸 28.8 g (収率 98 %) を得た。純度は 99 %以上であった。実施例 35

m_シァノベンズアルデヒド 26.2g、ジォキサン 40 g、炭酸水素ナトリゥム 17.6gと水 100 gを混合撹拌した。 pH= 9に調整した 13.5重量％濃度次亜塩素酸ソーダ水溶液 210 gを反応系内温を 50°C以下に保ちながら 1時間かけて滴下し、さらに 1時間撹拌した。次いで尿素 3.6gを加え 20分撹拌し、更に 98重量％濃度の硫酸 12 g、水 300 gを加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して m—シァノ安息香酸 27 g (収率 92%) を得た。純度は 98%以上であった。実施例 36

m—シァノベンズアルデヒド 26.2g、ジメチルホルムアミド 18 gと水 70 gを混合撹拌した。 13重量％濃度の次亜塩素酸ソ一ダ水溶液 220 g を反応系内温を 35ないし 45°Cに保ち 2時間かけて滴下し、同時に反応溶液の pHが 7ないし 8になるように pHコントローラ一付き滴下ロートを用いて水酸化ナ卜リウム溶液を滴下した。次いで尿素 3.6 gを加え 20分撹拌し、更に 98重量％濃度の硫酸 12 g、水 300 gを加えた。

析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して m—シァノ安息香酸 26.5 g (収率 90%) を得た。純度は 98%以上であった。実施例 37

テレフ夕ロニトリルのスポンジメタルニッケル触媒存在下の水素還元により得られた P—シァノベンジルァミン粗生成物（ p—シァノベンジルァミン 92重量％、 p—キシリレンジァミン 8重量％) 20 kgを水 90 kgに撹拌下、 40°C以下で混合し、 3時間撹拌した。析出した結晶を遠心分離で水洗しながら分取し、 p—シァノベンジルァミン水和物 20 kgを得た（水分 22重量％) 。 p_シァノベンジルァミン水和物 20 k g、へキサメチレンテトラミン 17.6kg、酢酸 83 kgを混合し、撹拌させながら内温を 80°C に昇温させた。 98重量％濃度硫酸 12.6k g、水 9.3k gの硫酸水溶液を 20分で滴下した。さらに 100°Cで 1時間撹拌させた。内温を 50°Cまで冷却した後、 98重量％濃度硫酸 12.6kgを添加した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸溶液 75 k gを回収した。釜残に水 60 kg, トルエン 70 kg を加え、激しく撹拌した後静置した。水層を分離した後、水 20 kgを加え、激しく撹拌した後静置し、水を分離した（本操作を 2回行なった。）。トルェンを減圧下濃縮し、トルエン溶液を 48 kg回収した。常圧に戻した後、水 54 k gを加え減圧下留出温度が一定になる（トルエンが留出し終わる）まで濃縮し、トルエン 21 k g、水 6 kgを回収した。撹拌下、室温まで冷却した（p—シァノベンズアルデヒドが析出した水溶液となる。）。ァセト二トリル 12.0kg、炭酸水素ナトリウム 8.0kgを混合し、 pH==9に調整した 13.5 重量％濃度の次亜塩素酸ソ一ダ水溶液 125 kgを反応系内温を 40°C前後（± 5°C) に保ちながら 2時間かけて滴下し、さらに 1時間撹拌した。ついで尿素 2.1k gを加え 20分撹拌し、さらに 98重量％濃度の硫酸 7.5k g、水 1 90 k gを加えた。析出した結晶を遠心分離で水洗しながら分取し、 P—シァノ安息香酸 16.5 k g (収率 94%) を得た。純度は 9 9 %以上であった。実施例 38

テレフ夕ロニトリルのスポンジメタルニッケル触媒存在下の水素還元により得られた P—シァノベンジルァミン粗生成物（ p—シァノベンジルァミン 92重量％、 p—キシリレンジァミン 8重量％) 500 gを水 2.5k gに撹拌下、 40°C以下で混合し、 3時間撹拌した。析出した結晶を遠心分離で水洗しながら分取し、 p—シァノベンジルアミン水和物 500 gを得た（水分 2 1重量％) 。 p—シァノベンジルァミン水和物 500 g、へキサメチレンテトラミン 420 g、酢酸 2.0k gを混合し、撹拌させながら内温を 80°C に昇温させた。 9 8重量％濃度硫酸 300 g、水 1 6 5 gの硫酸水溶液を 20分で滴下した。さらに 100°Cで 1時間撹拌させた。内温を 50°Cまで冷却した後、 98重量％濃度硫酸 300 gを添加した。反応液を減圧下で濃縮乾固した。濃縮残留物をトルエン水で分液し、さらに水洗し、取得したトルェン層を減圧下で濃縮乾固した。濃縮残留物に 1重量％濃度硫酸 900 g を入れ 100°Cで 3時間激しく撹拌した後、室温まで 2時間かけて冷却した。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して P—シァノベンズアルデヒド 295 g (収率 75%) を得た。純度は 99.5%以上であった。窒素雰囲気下、 p— シァノベンズアルデヒド 29 5 g、 2, 2—ァゾビスイソプチロニトリル 4.5gを混合した。 1 0 5°Cに昇温し、激しく撹拌しながら、塩素 1 90 g を 3時間かけて吹き込んだ。乾燥窒素ガスを 1時間反応混合物に導入後、減圧下蒸留し P—シァノ安息香酸クロライド 302 g (収率 8 1 %) を得た。純度は 98.5%であった。産業上の利用分野

本発明によれば、フタロニトリル化合物から容易に得られるシァノベンジルァミン化合物を酸化剤を用いて酸化することにより簡便にシァノベンズァルデヒド化合物を収率、純度よく製造することができる。

また、本発明によれば、上記の方法で容易に、大量かつ安価に入手できるシァノベンズアルデヒド化合物を出発原料として、簡便な反応条件で、従来法よりも環境への負荷を格段に削減して、シァノ安息香酸ハラィド化合物を高純度かつ高収率で工業的に製造することができる。

さらに本発明によれば、シアン化水素などの発生の危険ある化合物を使用せずに、容易に大量にかつ安価に入手可能なシァノベンズアルデヒド化合物を用いて、簡便な反応条件で高収率で高純度のシァノ安息香酸化合物を製造することができる。この際の反応により排出物は安全かつクリーンで、環境を汚染する重金属含有物などの副生もない。

本発明の方法により得られるシァノベンズアルデヒド化合物、シァノ安息香酸ハライド化合物及びシァノ安息香酸化合物は医薬、農薬、液晶、機能性高分子モノマーなどの重要な中間体である。

Claims

請求の範囲

1 . シァノベンジルァミン化合物を酸化剤と反応させることを特徴とするシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

2 . フタロニトリル化合物を水素還元して得られるシァノベンジルァミン化合物を酸化剤と反応させる請求の範囲 1に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

3 . 酸化剤との反応が、遷移金属化合物の存在下で行なわれる請求の範囲 1 または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

4 . 酸化剤との反応が、遷移金属化合物の存在下、酸化剤（遷移金属化合物を除く。）を用いて行なわれる請求の範囲 3に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

5 . 酸化剤が空気である請求の範囲 4に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

6 . アンモニアとホルムアルデヒドまたはその縮合物と、水の存在下で酸性条件下で行なわれる請求の範囲 1または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

7 . 酸化剤との反応が、水と有機溶媒との混合溶媒中で行なわれる請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

8. 酸化剤との反応が、 pH = 1.5〜6.5 の範囲の溶媒中で行なわれる請求の範囲 6または 7に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

9. アンモニアとホルムアルデヒドの縮合物がへキサメチレンテトラミンである請求の範囲 6乃至 8のいずれかに記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 0. 酸化剤が過硫酸塩であり、反応が水溶液中で行なわれる請求の範囲 1 または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 1. 酸化剤との反応が、さらに有機溶媒を加えた水溶液中で行なわれる請求の範囲 10記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 2. 酸化剤との反応が、シァノベンジルァミン化合物をハロゲン化剤と反応させた後、塩基性化合物と反応させ、さらに酸性水溶液で処理することにより行なわれる請求の範囲 1または 2に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

13. 酸化剤との反応が、ラジカル開始剤の存在下で行なわれる請求の範囲 12に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

14. シァノベンジルァミン化合物が、下記一般式（I)

(式中、 CH₂NH₂と— Xはベンゼン環上の置換基を表わし、一 CH₂NH₂tt _ C Nのメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし、 nが 2以上の場合、 X は同一であっても異なっていても良い。）で示されるシァノベンジルァミン化合物であり、シァノベンズアルデヒド化合物が下記一般式（Π )

(式中、 —CH〇と一 Xはベンゼン環上の置換基を表わし、 — CHOは一 CN の m位あるいは p位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし、 nが 2以上の場合、 Xは同一であつても異なっていても良い。）で示される化合物である請求の範囲 1乃至 1 3のいずれかに記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 5 . —般式（I ) で示されるシァノベンジルァミン化合物が m_または p 一シァノベンジルァミンであり、一般式（Π ) で示される化合物が対応する m—または p—シァノベンズアルデヒドである請求の範囲 1 4に記載のシァノベンズアルデヒド化合物の製造方法。

1 6 . シァノベンジルァミン化合物を酸化剤と反応させてシァノベンズアルデヒド化合物とした後、シァノベンズアルデヒド化合物のベンゼン環上のシァノ基を損なうことなく、アルデヒド基を酸ハライド基に変換することを特徴とするシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

1 7 . シァノベンズアルデヒド化合物のベンゼン環上のシァノ基を損なうことなく、アルデヒド基を酸ハライド基に変換することを特徴とするシァノ安息香酸ハライド化合物の製造方法。

1 8 . アルデヒド基をハロゲン化剤を用いて酸ハライド基に変換する請求の範囲 1 7に記載のシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

1 9 . 反応がラジカル開始剤の存在下で行なわれる請求の範囲 1 8に記載のシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

2 0 . ハロゲン化剤が塩素であり、酸ハライド基が酸クロライドである請求の範囲 1 8または 1 9に記載のシァノ安息香酸ハライド化合物の製造方法。

2 1 . シァノベンズアルデヒド化合物のアルデヒド基の酸ハライド基への変換反応を、シァノ安息香酸ハラィド化合物を混合して溶融状態で行なう請求の範囲 1 7乃至 2 0のいずれかに記載のシァノ安息香酸ハラィド化合物の製造方法。

2 2 . シァノベンズアルデヒド化合物が下記一般式（Π )

(式中、一CHOと一 Xはベンゼン環上の置換基を表わし、一 CH〇は一 CN のメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜 4の整数を表わす。ただし nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。）で示される化合物であり、シァノ安息香酸ハラィド化合物が、下記一般式（IV)

(式中、一COYと— Xはベンゼン環上の置換基を表わし、一 COYは— CN のメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜 4の整数を表わす。ただし、 nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。 Yは塩素原子または臭素原子を表わす。）で示される化合物である請求の範囲 1 7乃至 2 1のいずれかに記載のシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

2 3 . —般式（Π ) で示されるシァノベンズアルデヒド化合物が m—シァノベンズアルデヒドまたは p—シァノベンズアルデヒドであり、一般式（IV) のシァノ安息香酸八ライド化合物が対応する m—シァノ安息香酸クロライドまたは P—シァノ安息香酸クロライドである請求の範囲 2 2に記載のシァノ安息香酸八ライド化合物の製造方法。

2 4 . シァノベンジルァミン化合物を酸化剤と反応させてシァノベンズアルデヒド化合物とした後、シァノベンズアルデヒド化合物のベンゼン環上のシァノ基を損なうことなく、アルデヒド基を酸化することを特徴とするシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 5 . —般式（Π )

(式中、一CHOと一 Xはベンゼン環上の置換基を表わし、 — CHOは一 CN のメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。）で示されるシァノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物を反応させることを特徴とする一般式（V)

(式中、 —C O OHと一 Xはベンゼン環上の置換基を表わし、 — C O O Hは一 C Nのメタ位あるいはパラ位であり、 Xは塩素原子またはフッ素原子を表わし、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし nが 2以上の場合、 Xは同一であっても異なっていても良い。）で示されるシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 6 . シァノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応が、水系溶媒中、非プロ卜ン性極性溶媒の存在下で行なわれる請求の範囲 2 5に記載のシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 7 . シァノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応が、水系溶媒中、 p H 5〜 1 0の範囲で行なわれる請求の範囲 2 5または 2 6に記載のシァノ安息香酸化合物の製造方法。

2 8 . —般式（Π ) で示されるシァノベンズアルデヒド化合物が、 m—シァノベンズアルデヒドまたは p—シァノベンズアルデヒドであり、一般式 (V) で示されるシァノ安息香酸化合物が対応する m—シァノ安息香酸または p _シァノ安息香酸である請求の範囲 2 5乃至 2 7のいずれかに記載のシァノ安息香酸化合物の製造方法。