WO2000000209A2 - Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicament a base de ces solutions - Google Patents

Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicament a base de ces solutions Download PDF

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Definitions

  • the subject of the invention is a medicament based on isoosmotic saline solutions.
  • This medication is intended for a treatment for the prevention and limitation of the release of the chemical mediators responsible for triggering inflammatory phenomena in the mucous membranes of the human respiratory tract, in particular in the nasal cavities and the bronchi.
  • a product which gives excellent results in this respect consists of isotonic sea water marketed under the brand PHYSIOMER.
  • the mucous membranes of the respiratory tract are also the site of inflammation; these can result, either by an edema on the level of the mucous membranes of the nasal fossae which in turn causes a phenomenon of obstruction, making breathing by the nose impossible, or possibly by an edema of the bronchial mucous membranes causing pathologies of the type bronchopneumopathies.
  • These inflammations are the result of an attack on the organism, and more particularly on the respiratory tract, by viruses and bacteria transported by the breathed air and also by all other irritating and allergenic elements that this air transports, in particular pollens. and all other products that are the basis of air pollution.
  • the invention therefore aims above all to remedy the drawbacks of the prior art and to provide for the treatment of the pathologies in question, a drug free of side effects.
  • the invention resides in the use of isoosmotic saline solutions, in particular obtained from sea water, for obtaining a medicament intended for a treatment limiting the release of the chemical mediators responsible for triggering the phenomena. inflammatory processes in the mucous membranes of the human respiratory tract.
  • the raw material used is seawater taken, for example, from a depth of 5 to 10 meters in an area with strong current movements, and characterized by a salt content of more than 32 g / l.
  • This water is analyzed, decanted and then: deoded by an electrodialysis technique until its isotonicity is approximately 9 equivalent-grams of sodium chloride per liter, - filtered, stored under sterile conditions, especially in steel tanks stainless.
  • the work which forms the basis of the invention includes experiments showing that the isoosmotic saline solutions used in accordance with the invention are less toxic than the two well-known reference products, constituted by physiological saline and PBS buffer, while being superior to these two products with regard to their capacity to prevent and limit the release under the influence of pro-inflammatory agents of the chemical mediators responsible for triggering inflammatory phenomena in the mucous membranes of the respiratory tract.
  • the respective toxicities of the isoosmotic saline solutions used in accordance with the invention, of physiological saline and of PBS buffer were defined by means of a comparative study relating to the viability in the presence of these three products of human respiratory cells, it is that is, cells found in the respiratory mucosa.
  • the cells are washed with a physiological solution (PBS / Ca 2+ , pH 7.4) and placed in the presence on the one hand of the isoosmotic saline solution used according to the invention, on the other hand of physiological serum, on the other hand also of PBS buffer and, finally, of a reference cell culture medium constituted by that known under the designation DMEM / F12.
  • a physiological solution PBS / Ca 2+ , pH 7.4
  • This cell viability is expressed by the percentage of viable cells at the end of each incubation period in the isoosmotic saline solution used according to the invention, in physiological saline and in PBS buffer relative to the number of viable cells in the medium.
  • DMEM / F12 culture is expressed by the percentage of viable cells at the end of each incubation period in the isoosmotic saline solution used according to the invention, in physiological saline and in PBS buffer relative to the number of viable cells in the medium.
  • the cells are detached from the culture support using trypsin; the living cells are then counted in a 0.4% aqueous solution of Trypan blue; in fact, Trypan blue is a cell dye that does not penetrate inside a living cell, only non-viable cells allowing Trypan blue to enter.
  • the number of living cells in the DMEM / F12 culture medium being by definition compared to 100, it is possible to express the cell viability in the other media, as a percentage relative to the culture medium.
  • the results of this study show that the isoosmotic saline solutions used according to the invention allow better cell viability over long incubation periods, that is to say up to 24 hours of contact.
  • the percentage of cell viability recorded namely 58%, is higher than that recorded with physiological saline, namely 48% and a fortiori higher than that recorded with PBS buffer; this latter percentage is zero, the viability of the cells in the PBS buffer therefore being zero.
  • Table B the percentages of cell viability recorded in the context of the above experiments are combined for the incubation periods of 4, 8, 16 and 24 hours.
  • the cells in question are cultured in a culture medium, for example the RPMI1640 culture medium, supplemented with 2% of ULTROSER G medium, then the culture medium is eliminated, after reaching a confluence of 90% and after having introduced the proinflammatory agent, consisting of the lipopolysaccharide of P. Aeruginosa or LPS, serotype 10, used at the concentration of 1 ⁇ g / l.
  • a culture medium for example the RPMI1640 culture medium, supplemented with 2% of ULTROSER G medium
  • the isoosmotic saline solution according to the invention is administered in the form of aerosols or nebulisates or by instillation in the form of drops.
  • the isoosmotic saline solution used in accordance with the invention can be presented in the form of an aerosol. nasal and oral with local action exerting its effect on the mucous membranes of the human respiratory tracts, in particular on the level of the nasal fossae and the bronchi.
  • the usual dosage can be 2 puffs spaced about thirty seconds, repeated two to three times a day in oral inhalation depending on the condition and age of the patient.
  • a nasal inhalation In the case of a nasal inhalation, it is usually one to two puffs in each nostril 3 to 4 times a day depending on the condition and age of the patient.

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Abstract

L'invention a pour objet l'utilisation de solutions salines isoosmotiques, notamment obtenues à partir de l'eau de mer, pour l'obtention d'un médicament destiné à un traitement pour la prévention et la limitation de la libération des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines.

Description

UTILISATION DE SOLUTIONS SALINES ISOOSMOTIQUES,
LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET MÉDICAMENT
À BASE DE CES SOLUTIONS
L'invention a pour objet un médicament à base de solutions salines isoosmotiques .
Ce médicament est destiné à un traitement pour la prévention et la limitation de la libération des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines, notamment au niveau des fosses nasales et des bronches .
Dans le cas de certaines affections des fosses nasales, celles-ci sont le siège de réactions de défense contre les agressions par les produits souvent irritants que transporte l'air ambiant, ces réactions de défense se traduisant par une accumulation de sécrétions muqueuses et mucopurulentes .
Ces sécrétions ont pour conséquence de conduire à l'obstruction des fosses nasales.
Il est connu de lutter contre ce type d'obstruction en procédant au lavage des fosses nasales au moyen d'eau de mer isotonique.
Un produit qui donne d'excellents résultats à cet égard est constitué par l'eau de mer isotonique commercialisée sous la marque PHYSIOMER.
Les muqueuses des voies respiratoires sont également le siège d'inflammations; celles-ci peuvent se traduire, soit par un œdème au niveau des muqueuses des fosses nasales qui a son tour provoque un phénomène d'obstruction, rendant impossible la respiration par le nez, soit éventuellement par un œdème des muqueuses bronchiques entraînant des pathologies du type bronchopneumopathies . Ces inflammations sont le résultat d'une agression de l'organisme, et plus particulièrement des voies respiratoires, par les virus et les bactéries transportés par l'air respiré et également par tous autres éléments irritants et allergisants que transporte cet air, notamment les pollens et tous autres produits qui sont à la base de la pollution atmosphérique .
Il est déjà connu de lutter contre ce type de pathologies en ayant recours à des agents décongestionnants à effet vasocontricteur .
Il est également connu d'utiliser dans ce but des médicaments à base de corticostéroïdes .
Les résultats obtenus avec les agents décongestionnants et avec les corticostéroïdes sont satisfaisants mais ces agents ont des effets secondaires quelquefois gênants.
L'invention a donc pour but surtout de remédier aux inconvénients de l'art antérieur et de fournir pour le traitement des pathologies en question, un médicament exempt d'effets secondaires.
Et la Société Demanderesse --sachant que sous l'action de certains agents pro-inflammatoires d'origine bactérienne, tels que par exemple le lipopolysaccharide de P.Aeruginosa ou LPS, sérotype 10, utilisé à la concentration de 1 μg/ml, les cellules épithéliales, glandulaires, respiratoires humaines libèrent des médiateurs chimiques tels que l'interleukine 8, qui à leur tour déclenchent les phénomènes inflammatoires--, a le mérite d'avoir trouvé, à l'issue de travaux de recherche approfondis, que ce but était atteint en ayant recours à un médicament obtenu par l'utilisation d'une solution saline isoosmotique, notamment d'eau de mer isoosmotique et destiné à un traitement propre à prévenir et à limiter la libération, --sous l'influence des agents pro-inflam atoires comprenant non seulement des substances d'origine bactérienne mais aussi les virus, les bactéries et tous autres éléments irritants et allergisants transportés par l'air respiré-- des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines.
La solution saline isoosmotique dont il vient d'être question est caractérisée :
- par un pH de 7,8 à 8,3 - par une densité de 1,008 à 1,01
- par une teneur en matières sèches de 1 à 2% en poids
- par une osmolarité de 305 à 315 mOs/kg et
- par une constitution chimique résultant, pour ce qui est de ses principaux éléments, du tableau A ci-après :
TABLEAU A
Figure imgf000005_0001
En conséquence, l'invention réside dans l'utilisation de solutions salines isoosmotiques, notamment obtenues à partir de l'eau de mer, pour l'obtention d'un médicament destiné à un traitement limitant la libération des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines .
Pour préparer les susdites solutions salines isoosmotiques, on peut procéder comme suit :
On utilise comme matière première une eau de mer prélevée par exemple à une profondeur de 5 à 10 mètres dans une zone à forts mouvements de courant, et caractérisée par une teneur en sels supérieure à 32 g/1. Cette eau est analysée, décantée puis : désodée par une technique d'électrodialyse jusqu'à ce que son isotonicité soit d'environ 9 équivalents-grammes de chlorure de sodium au litre, - filtrée, stockée dans des conditions stériles notamment en cuve en acier inoxydable.
Elle est ensuite analysée une nouvelle fois pour vérifier : - sa stérilité et son isotonicité (physiologique) .
Enfin, elle est conditionnée de façon stérile de préférence dans un local spécialement traité sous atmosphère contrôlée . Les travaux qui sont à la base de l'invention comportent des expériences montrant que les solutions salines isoosmotiques utilisées conformément à l'invention sont moins toxiques que les deux produits de référence bien connus, constituées par le sérum physiologique et le tampon PBS, tout en étant supérieurs à ces deux produits en ce qui concerne leur capacité à prévenir et à limiter la libération sous l'influence des agents pro-inflammatoires des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires. Les toxicités respectives des solutions salines isoosmotiques utilisées conformément à l'invention, du sérum physiologique et du tampon PBS ont été définies par le biais d'une étude comparative portant sur la viabilité en présence de ces trois produits des cellules respiratoires humaines, c'est-à-dire des cellules que l'on rencontre dans les muqueuses respiratoires .
Pour faire cette étude, on a utilisé des cellules glandulaires respiratoires humaines issues de prélèvements bronchiques humains . On a ensemencé ces cellules épithéliales respiratoires à la même densité cellulaire dans des plaques de culture de 12 puits .
On les a cultivées pendant 48 heures dans un milieu de culture DMEM/F12 supplémenté d'une part avec 2% d'un nutriment constitué par le produit commercialisé sous la marque ULTROSER G et d'autre part avec une dose d'antibiotiques suffisante pour éviter la contamination bactérienne; on obtient ainsi des cultures en monocouche homogènes et confluentes, soit 310 000 cellules par puits de culture après 48 heures de culture.
Au moment où la confluence est atteinte, les cellules sont lavées avec une solution physiologique (PBS/Ca2+ , pH 7.4) et mises en présence d'une part de la solution saline isoosmotique utilisée selon l'invention, d'autre part de sérum physiologique, d'autre part encore de tampon PBS et, enfin, d'un milieu de culture cellulaire de référence constitué par celui connu sous la désignation DMEM/F12.
A l'issue de plusieurs périodes d'incubation, c'est-à- dire de contact cellulaire, à savoir 4 heures, 8 heures, 16 heures et 24 heures, on a évalué la viabilité cellulaire en présence des quatre milieux dont il vient d'être question.
Cette viabilité cellulaire est exprimée par le pourcentage de cellules viables à la fin de chaque période d'incubation dans la solution saline isoosmotique utilisée selon l'invention, dans le sérum physiologique et dans le tampon PBS par rapport au nombre de cellules viables dans le milieu de culture DMEM/F12.
Elle a été évaluée à l'aide du test d'exclusion dit au bleu de Trypan, en solution à 0,4%, suivi d'un comptage avec une cellule de Malassez.
Conformément au test en question, on détache les cellules du support de culture en utilisant de la trypsine; les cellules vivantes sont ensuite comptées dans une solution aqueuse à 0,4% de bleu de Trypan; en effet, le bleu de Trypan est un colorant cellulaire qui ne pénètre pas à l'intérieur d'une cellule vivante, seules les cellules non viables laissant entrer le bleu de Trypan.
Le nombre de cellules vivantes dans le milieu de culture DMEM/F12 étant par définition rapporté à 100, il est possible d'exprimer la viabilité cellulaire dans les autres milieux, en pourcentage par rapport au milieu de culture. Les résultats de cette étude montrent que les solutions salines isoosmotiques utilisées selon l'invention permettent une meilleure viabilité cellulaire sur des périodes d'incubation longues, c'est-à-dire jusqu'à 24 heures de contact. Le pourcentage de viabilité cellulaire enregistré, à savoir 58%, est supérieur à celui enregistré avec le sérum physiologique, à savoir 48% et a fortiori supérieur à celui enregistré avec le tampon PBS ; ce dernier pourcentage est égal à zéro, la viabilité des cellules dans dans le tampon PBS étant donc nulle. Dans le tableau B ci-après, on a réuni les pourcentages de viabilité cellulaire enregistrés dans le cadre des expériences qui précédent pour les périodes d'incubation de 4 , 8, 16 et 24 heures.
TABLEAU B
Figure imgf000008_0001
La toxicité nettement moindre des solutions salines isoosmotiques par rapport au sérum physiologique et au tampon
PBS ressort clairement des valeurs réunies dans le tableau B.
Pour la mise en évidence de la capacité des solutions salines isoosmotiques utilisées conformes à l'invention, à prévenir et à limiter la libération des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines sous l'influence des agents pro-inflammatoires , on incube après stimulation par des agents pro-inflammatoires , les cultures cellulaires concernées dans les solutions salines isoosmotiques utilisées selon l'invention.
Les expériences réalisées par la Société Demanderesse, ont été effectuées sur des cultures sécrétoires glandulaires de la sous-muqueuse bronchique humaine.
Pour ce faire, on cultive les cellules en question dans un milieu de culture, par exemple le milieu de culture RPMI1640, additionné de 2% de milieu ULTROSER G, puis on élimine le milieu de culture, après avoir atteint une confluence de 90% et après avoir introduit l'agent proinflammatoire, constitué par le lipopolysaccharide de P. Aeruginosa ou LPS, sérotype 10, utilisé à la concentration de 1 μg/ l .
Après lavage des cellules' ainsi traitées, on les réincube : dans le même milieu de culture RPMI 1640 seul qui joue le rôle de milieu de contrôle, dans le sérum physiologique (solution de NaCl à 0,9% en tant que milieu de référence), - dans la solution saline isoosmotique utilisée selon l'invention.
La production de médiateur chimique responsable du déclenchement des phénomènes inflammatoires et constitué par 1 ' interleukine-8 par les cellules épithéliales glandulaires sous l'influence de l'agent pro-inflammatoire constitué par le LPS, est estimée par méthode de dosage ELISA (en utilisant le kit de dosage vendu sous la marque MEDGENIX DIAGNOSTIC, Belgique) après une période de temps de contact d'une heure dans les surnageants des trois milieux identifiés ci-dessus. Les résultats enregistrés pour les trois milieux montrent que la production d'interleukine-8 est : de 121 pg/ml/heure dans le cas du milieu RPMI 1640, de 65 pg/ml/heure dans le cas du sérum physiologique , de 48 pg/ml/heure dans le cas de la solution saline isoosmotique utilisée selon l'invention, ce qui montre la supériorité de cette dernière du point de vue de sa capacité à prévenir et à limiter la libération sous l'influence des agents pro-inflammatoires des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires. Ces résultats ont été confirmés par des expériences réalisées sur la culture d'une lignée cellulaire de l'épithelium respiratoire de surface (ligne respiratoire 16- HBE) .
Dans la pratique, la solution saline isoosmotique conforme à l'invention est administrée sous forme d'aérosols ou de nébulisats ou par instillation sous forme de gouttes.
Il s'agit d'un médicament destiné à un traitement limitant la libération des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines survenant dans les affections rhinopharingées et pulmonaires.
La solution saline isoosmotique utilisée conformément à l'invention peut être présentée sous la forme d'un Aérosol nasal et buccal à action locale exerçant son effet sur les muqueuses des voies respiratoires humaines, notamment au niveau des fosses nasales et des bronches .
La posologie habituelle peut être de 2 bouffées espacées d'une trentaine de secondes, répétées deux à trois fois par jour en inhalation buccale selon l'état et l'âge du patient .
Dans le cas d'une inhalation nasale, elle est habituellement d'une à deux bouffées dans chaque narine 3 à 4 fois par jour selon l'état et l'âge du patient.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de solutions salines isoosmotiques, notamment obtenues à partir de l'eau de mer, pour l'obtention d'un médicament destiné à un traitement pour la prévention et la limitation de la libération, —sous l'influence des agents pro-inflammatoires comprenant des substances d'origine bactérienne, les virus, les bactéries et tous autres éléments irritants et allergisants transportés par l'air respiré--, des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines .
2. Médicament à base d'une solution saline isoosmotique, destiné à un traitement prévenant et limitant la libération des médiateurs chimiques responsables du déclenchement des phénomènes inflammatoires des muqueuses des voies respiratoires humaines, notamment au niveau des fosses nasales et des bronches.
3. Utilisation selon la revendication 1 d'une solution saline isoosmotique caractérisée : - par un pH de 7 , 8 à 8 , 3
- par une densité de 1,008 à 1,01
- par une teneur en matières sèches de 1 à 2% en poids
- par une osmolarité de 305 à 315 mOs/kg et
- par une constitution chimique résultant, pour ce qui est de ses principaux éléments, du tableau A ci-après :
TABLEAU A
Figure imgf000012_0001
4. Procédé de préparation de la solution saline isotonique utilisée conformément aux revendications 1 et 3 caractérisé par le fait que, successivement, on prélève de l'eau de mer d'une teneur en sels supérieure à 32 g/1 avantageusement par une profondeur de 5 à 10 mètres dans une zone à forts mouvements de courant, on analyse et décante cette eau, on désodé l'eau décantée par la technique d'electrodialyse jusqu'à ce que son isotonicité soit d'environ 9 équivalents-grammes de chlorure de sodium au litre, on filtre et on stocke le produit obtenu dans des conditions stériles en cuve en acier inoxydable.
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