WO2000024704A1 - Process for producing peptidyl aldehydes - Google Patents

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Jun Inoue
Yusuke Sakai
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a peptidyl aldehyde derivative in which no stereoisomer is produced or in which production of a stereoisomer is remarkably suppressed.
  • Peptidyl aldehyde derivatives have various physiological activities and have been found to be useful, for example, as inhibitors of cysteine protease, one of the proteolytic enzymes.
  • Peptide non-aldehyde derivatives eg, EP80 Because of its higher cysteine proteinase inhibitory activity than that of 299), the synthesis of beptidyl aldehyde derivatives among peptide derivatives has been actively attempted.
  • a chemically unstable aldehyde group is synthesized by oxidizing the corresponding beptidyl alcohol in the final step.
  • oxidation reaction for example, swan oxidation performed in the presence of triethylamine or a parik Daling method has been used.
  • the eptidyl aldehyde derivative which is the product, undergoes epimelyation of the ⁇ -carbon of the aldehyde in the reaction mixture ( ⁇ 572 447), and is purified at the final stage (diastereomers). ), And the yield was low.
  • a method is also known in which peptidyl acetal is converted into an aldehyde group by treating it with an acid. This method is not the best method, because not only the number of steps is increased, but also a diketopiperazine derivative may be produced as a by-product in the treatment with an acid.
  • An object of the present invention is to provide a peptidyl aldehyde which is simple and does not produce a stereoisomer or has a remarkably suppressed formation of a stereoisomer in order to obtain a high purity peptidylaldehyde derivative in good yield. It is to develop a method for producing derivatives.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above-mentioned problems.
  • DMSO dimethyl sulphoxide
  • the use of disopropylethylamine as the organic base in the solvent gives rise to the stereoisomer.
  • the present invention was found to be able to remarkably suppress the generation of chromium.
  • A represents an amino acid-derived acyl group, 1 ⁇ and R 2 are different, and one represents a hydrogen atom, and the other represents an optionally substituted lower alkyl group.
  • a peptide derivative [hereinafter also referred to as an alcohol (I)] represented by the general formula (A), characterized in that the derivative is activated DMSO-oxidized in the presence of diisopropylethylamine.
  • A represents an amino acid-derived acyl group
  • R 2 are different, and one represents a hydrogen atom, and the other represents a lower alkyl group which may be substituted.
  • the present invention relates to a process for producing a peptide aldehyde derivative [hereinafter also referred to as aldehyde (II)].
  • aldehyde (II) a peptide aldehyde derivative
  • According to the production method of the present invention with respect to the general formula (II), and at the asymmetric carbon to which R 2 is bonded, there is no generation of a stereoisomer or the generation of a stereoisomer is remarkably suppressed.
  • a “lower alkyl group” is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • an “alkoxy group” is a straight-chain or branched alkyl. Means alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • the amino acid from which the acyl group represented by A is derived means a natural amino acid, an unnatural amino acid and an amino acid derivative.
  • Natural amino acids include, for example, glycine, alanine, serine, cysteine, homocystin, cystine, threonine, pa, phosphorus, methionine, leucine, isoguchi isine, phenylalanine, tyrosine, proline, hydroxyproline, triptofan, and aspartate.
  • Glutamic acid arginine, lysine, ordinine, histidine, asparagine, glutamine and the like.
  • the non-natural amino acids include a side chain of the above natural amino acids, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxy group, an aryl group.
  • non-natural amino acids include, for example, norleucine, phenylglycine, cyclohexylglycine, 4-thiazolylalanine, dehydroalanine, 3- (3-pyridyl) alanine, beta- (2-chenyl) ) Serine, S-methylcysteine, S-benzylhomocysteine, 0-benzyltoleonine, alpha-methylvaline, methionine sulfoxide, alpha-methylmethionine, cycloleucine, haloisoleucine, 6-diazo-5-oxonor leucine, bifeni Lualanine, 3,5-dibu motilosin, 5-tert-butylproline, 3,4-dehydroproline, 4-hydroxy-3,3-dimethylproline, 4-methyltryptophan, 5-methoxytryptophan, threo-be Overnight-Methylaspartic acid, 4-Fluorog
  • the natural amino acid and the non-natural amino acid may be in either D-form or L-form.
  • the amino acid derivative refers to the above-mentioned natural amino acid and unnatural amino acid in which the hydrogen atom at the N-terminus is substituted with a substituent, and peptides.
  • substituents examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxy group, an aryl group (phenyl, benzyl, naphthyl, and anthryl). , Benzhydryl, etc.), monocyclic heterocyclic residues (eg, phenyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl), condensed heterocyclic residues (eg, indole, quinolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl) N-protecting group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, and acyl group
  • N protecting groups include, for example, pendyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl.
  • the alkyl moiety in the alkylsulfonyl group refers to a lower alkyl group.
  • Examples of the aryl moiety in the arylsulfonyl group include a lower alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom (such as a chlorine atom, a fluorine atom, and a bromine atom), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, and a trifluoromethyl group. And the like.
  • Examples of the acyl group include an acetyl group and a benzoyl group.
  • the peptide included in the amino acid derivative refers to a peptide in which 2 to 4 of the above-described natural amino acids and / or unnatural amino acids are appropriately bonded. Further, those in which the N-terminal hydrogen atom of these peptides is substituted with the above-mentioned substituents in the same manner as in the above-mentioned amino acid derivatives are also included in the amino acid derivatives.
  • Examples of the substituent of the lower alkyl group which may be substituted in the general formulas (I) and (II) or represented by R 2 include an aryl group and an aromatic heterocyclic residue.
  • Examples of the aryl group include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • Examples of the aromatic heterocyclic residue include a monocyclic heterocyclic residue containing an oxygen, nitrogen and / or sulfur atom and a condensed heterocyclic residue.
  • Examples of the monocyclic heterocyclic residue include pyrrolyl, furyl, phenyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, and pyridyl. Benzofuranyl, indazolyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl and the like.
  • R i or R 2 Specific examples of the optionally substituted lower alkyl group represented by R i or R 2 include isoptyl, benzyl, cyclohexylmethyl, indole-3-ylmethyl and the like.
  • the stereoisomers include optical isomers and diastereomers.
  • the process for producing the peptidyl aldehyde derivative of the present invention comprises the general formula (I)
  • A represents an amino acid-derived acyl group, and R 2 are different, and one represents a hydrogen atom, and the other represents a lower alkyl group which may be substituted.
  • R 2 are different, and one represents a hydrogen atom, and the other represents a lower alkyl group which may be substituted.
  • DMSO a mixture of DMSO alone or a solvent that does not inhibit the oxidation reaction with DMSO (for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, benzene, ether, etc.).
  • the compound is dissolved in a solvent, and 1 to 10 moles, preferably 3 to 6 moles, of diisoprovirethylamine is added to 1 mole of the alcohol (I).
  • the amount of DMSO used in the above is 1 to 100: 111, preferably 5 to 20 ml, based on alcohol (I) 1.
  • a mixed solvent obtained by adding a solvent that does not inhibit the above-described oxidation reaction to DMSO may be used.
  • the amount of the solvent that does not inhibit the oxidation reaction in the mixed solvent is not particularly limited as long as the peptidyl alcohol derivative represented by the general formula (I) does not precipitate in the mixed solvent and is dissolved.
  • Up to 100 volumes, preferably up to 5 volumes relative to the volume of DMS01 can be used in admixture with DMS ⁇ .
  • two or more solvents that do not inhibit the oxidation reaction may be used as a mixture, and the respective solvents may be added within the above-mentioned volume relative to DMSO.
  • the total amount of the solvent used may be any amount that allows the reaction mixture to be easily stirred.
  • the temperature when adding diisopropylethylamine is — 20-50 ° C, Preferably it is 0 to 30 ° C.
  • an activator is added to activate DMSO to perform an oxidation reaction.
  • sulfur trioxide pyridine complex for example, sulfur trioxide pyridine complex, oxalyl chloride, dicyclohexyl carpoimide, acetic anhydride and the like can be advantageously used, and in particular, sulfur trioxide pyridine complex is preferable.
  • the activator is used in an amount of 1 to 20 moles, preferably 2 to 10 moles, per 1 mole of the alcohol (I).
  • 1 to 20 moles preferably 2 to 10 moles
  • 3 to 6 moles are used per 1 mole of alcohol (I).
  • the activator is dissolved or suspended in a solvent (eg, DMS 0, dichloromethane, benzene, ether, etc.) in an amount of 1 to 20 ml per 1 g of the activator, and added to the reaction mixture with stirring. Is preferred.
  • a solvent eg, DMS 0, dichloromethane, benzene, ether, etc.
  • the temperature at which the activator is added is between 20 and 50 ° C, preferably between 0 and 30 ° C.
  • the reaction temperature after the addition of the activator is not particularly limited, but is usually carried out under cooling, at room temperature or under heating.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours c
  • the completion of the reaction can be confirmed by a commonly used analytical method such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography (HPL C).
  • the peptidyl aldehyde derivative can be isolated and purified by commonly used purification methods such as column chromatography, HPLC, and recrystallization.
  • the reaction mixture is extracted with an appropriate organic solvent (eg, ethyl acetate), washed with water in a usual manner, and then dried.
  • an appropriate organic solvent eg, ethyl acetate
  • the peak of aldehyde (II) whose configuration is inverted at the asymmetric carbon to which R 2 is bonded, is hardly observed, so that no stereoisomer is generated. It can be confirmed that the reaction was completed or that the reaction was completed while the formation of stereoisomers was significantly suppressed. If the group represented by A does not have an asymmetric carbon, analysis using an HPLC or the like using an optically active column will not produce optical isomers as described above. Alternatively, it can be confirmed that the production of optical isomers was significantly suppressed. If necessary, the optical isomers can be separated by purification using HPLC or the like using an optically active column to obtain the desired configuration of the peptidyl aldehyde derivative as a pure substance. I can do it.
  • the desired peptidyl aldehyde derivative whose steric configuration is not inverted as compared with the peptidyl alcohol derivative represented by the general formula (I) is reduced in the total amount of the generated aldehyde. Its proportion to the total is increased to 95% or more, preferably 97% or more, more preferably 99% or more.
  • the peptidyl alcohol derivative represented by the formula (I) can be produced by a method commonly used in the field of organic synthetic chemistry, particularly in the field of peptide synthetic chemistry. Specifically, it can be produced, for example, by using the method described in JP-A-10-147564 or a method analogous thereto.
  • N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-phenylalaninol (9.9 g) was dissolved in DM SO l O Oml and 60 ml of dichloromethane, and diisopropylethylamine (13.3 g) was added. .
  • diisopropylethylamine (13.3 g) was added.
  • 63 ml of a DMSO solution of a sulfur trioxide pyridine complex (16.4 g) with stirring under ice-cooling, and after returning to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes.
  • N-benzyloxycarbonyl-L valylol L-phenylalaninol (1.0 g) was dissolved in 06 ml of DMS and 1 Oml of dichloromethane, and triethylamine (1.6 g) was added. To this solution was added 6 ml of a DMSO solution of a sulfur trioxide pyridine complex (2.4 g) while stirring under ice-cooling, and after returning to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Reaction solution 1 N-fluorobenzenesulfonyl L-valyl-L-leucinyl (0.1 Og) was dissolved in 1 ml of DMSO and 1 ml of dichloromethane, and diisopropylethylamine (0.64 g) was added. .
  • Reaction solution 2 N-Fluorobenzenesulfonyl L-Varilu L One bite isocyanate (0.1 Og) was dissolved in lml of DMSO and lml of dichloromethane, and triethylamine (0.5 g) was dissolved. added.
  • UV detector SPD-10A, Shimadzu Corporation, measurement wavelength 250 nm.
  • Table 1 shows the ratio of N-fluorobenzenesulfonyl-L-no-ryl-L-l-isocyanate to N-fluorobenzenesulfonyl-L-Varilu-D-leucinyl in the reaction mixture. (The values in the table are those calculated from the area percentage by HPLC analysis.) In the presence of diisopropylethylamine, N-fluorobenzenesulfonyl L-valylul D-mouth Little formation was observed, indicating that it was stereochemically stable.
  • N-fluorobenze N-sulfonyl-L-Varilu L-leucinal was changed to N-fluorobenzene-sulfurol L-Varilu-D mouth isinal, which was found to be epimerized, Table 1.
  • N-Fluoro-L-L-L-L-Cinal Nene N-Fluoro-L-L-L-D-Leucinal
  • peptidyl aldehyde derivatives are stereochemically stable in the presence of diisopropylethylamine. It is shown that. Therefore, when producing a peptidyl aldehyde derivative, activating DMS 0 oxidation of the peptidyl alcohol derivative in the presence of diisopropylethylamine does not produce a stereoisomer or the formation of a stereoisomer. It can be seen that the desired peptidylaldehyde derivative can be produced.
  • the production method of the present invention in the oxidation process of the compound represented by the general formula (I), the formation of the stereoisomer of the peptidyl aldehyde derivative in the reaction solution is remarkably suppressed or prevented, and the stereochemically
  • the target compound having high purity can be obtained with high yield.

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Description

明細書
ぺプチジルアルデヒドの製造法
技術分野
本発明は、 立体異性体の生成がない、 または立体異性体の生成が著しく抑制さ れたぺプチジルアルデヒド誘導体の製造法に関する。
背景技術
ぺプチジルアルデヒド誘導体は種々の生理活性を持ち、 例えばタンパク分解酵 素の一つであるシスティンプロテア一ゼの阻害剤などとして有用であることが判 明してきた。
Streptomycesに属する菌の培養液からロイべプチンが単離されて以来、 これま でに種々のロイぺプチン類似体であるべプチド誘導体が合成されてきた （US 5 0 8 1 2 8 4、 U S 5 5 1 0 5 3 K E P 5 2 0 3 3 6など） 。 ぺプチジルアル デヒド誘導体は、 システィンプロテア一ゼ活性を有する他の非ペプチド誘導体 （ 例えば U S 5 5 5 4 7 6 7. US 5 8 4 3 9 9 2) . ぺプチド非アルデヒド誘導 体 （例えば E P 8 0 2 9 0 9 ) などよりシスティンプロテア一ゼ阻害活性が高い ことから、 ペプチド誘導体のなかでも特にべプチジルアルデヒド誘導体の合成が 活発に試みられている。
ぺプチジルアルデヒド誘導体を合成する場合、 化学的に不安定なアルデヒド基 は最終工程で相当するべプチジルアルコールを酸化して合成されることとなる。 これまで、 その酸化反応には、 例えばトリェチルァミ ンの存在下で行うスワン酸 化や、 パリク ·デーリング法などが使用されていた。 し力、し、 生成物であるぺプ チジルアルデヒド誘導体はその反応液中において、 アルデヒドの α炭素のェピメ リ化が起こり （Ε Ρ 5 7 2 5 4 7 ) 、 最終段階において精製 （ジァステレオマ一 との分離） に手間がかかるだけでなく、 その収率も低いものであった。
ジァステレオマ一との分離を不要とするために、 ぺプチジルアルデヒド誘導体 を合成する他の方法として、 最終工程で、 アミノ酸のカルボキシル基を Ν—アル キルォキシ—Ν—アルキルアミ ド基を持つ化合物とした後に、 アルデヒド基に還 元する方法も知られている （E P 7 3 1 1 0 7 ) 。 し力、し、 この方法も、 工程数 を多くするばかりか、 還元反応において無水の反応系を用いる必要があり簡便と はいいがたい。
さらに、 ぺプチジルァセタールを酸で処理することによりアルデヒド基に変換 する方法も知られている。 し力、し、 この方法も、 工程数を多くするばかりか、 酸 を用いる処理において副生物としてジケトピペラジン誘導体が生成されることが あり、 最良の方法とはいえない。
発明の開示
本発明の目的は、 純度の高いぺプチジルアルデヒド誘導体を収率良く得るため に、 簡便で、 かつ立体異性体を生成しないかまたは立体異性体の生成が著しく抑 制された、 ぺプチジルアルデヒド誘導体の製造法を開発することである。
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を行った。 その結果意外にも、 活性化ジメチルスルホキシド （D M S O ) 酸化、 特にパリク ·デーリング法でァ ルデヒド誘導体の製造を行うとき、 溶媒中に有機塩基としてジィソプロピルェチ ルァミンを用いると、 立体異性体の生成を著しく抑制できることを見いだし本発 明を完成した。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
( I )
[式中、 Aはアミノ酸由来のァシル基を、 1^ 、 R 2 は異なって、 一方は水素 原子、 他方は置換されていてもよい低級アルキル基を表わす。 ] で示されるぺプ チジルアルコール誘導体 〔以下、 アルコール （ I ) ともいう〕 を、 ジイソプロピ ルェチルァミンの存在下で活性化 D M S O酸化することを特徴とする、 一般式 （ I I )
Figure imgf000005_0001
( Π )
[式中、 Aはアミノ酸由来のァシル基を、 、 R 2 は異なって、 一方は水素 原子、 他方は置換されていてもよい低級アルキル基を表わす。 ] で示されるぺプ チジルアルデヒド誘導体 〔以下、 アルデヒド （I I ) ともいう〕 の製造法に関す る。 本発明の製造法によれば、 一般式 （ I I ) に関して、 及び R 2 が結合す る不斉炭素において立体異性体の生成がないか、 または立体異性体の生成が著し く抑制される。
発明の詳細な説明
一般式 （I ) および （I I ) において、 特に断らない限り、 「低級アルキル基」 は直鎖または分枝状の炭素数 1〜6のアルキルを、 「アルコキシ基」 は直鎖また は分枝状の炭素数 1〜 6のアルコキシを意味する。
上記一般式 （ I ) および （I I ) 中、 Aで示されるァシル基が導かれるァミノ 酸とは、 天然ァミノ酸、 非天然ァミノ酸およびァミノ酸誘導体をいう。
天然アミノ酸としては、 例えばグリシン、 ァラニン、 セリン、 システィン、 ホ モシスティン、 シスチン、 卜レオニン、 パ、リン、 メチォニン、 ロイシン、 イソ口 イシン、 フヱニルァラニン、 チロシン、 プロリン、 ヒ ドロキシプロリン、 トリプ トフアン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸、 アルギニン、 リシン、 オル二チン、 ヒスチジン、 ァスパラギン、 グルタミ ンなどが挙げられる。
非天然ァミノ酸は、 上記天然ァミノ酸の側鎖を、 例えば炭素数 1〜 1 2の直鎖 または分枝状アルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基、 アルコキシ基、 ァリ —ル基 （フヱニル、 ベンジル、 ナフチル、 アントリル、 ベンズヒ ドリルなど） 、 単環式複素環残基 （チェニル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジルなど） 、 縮 合型複素環残基 （インドリル、 キノリル、 ベンゾチオフヱニル、 ベンゾフラニル など) 、 通常用いられる側鎖保護基 （ベンジルォキシカルボニル、 力ルバミル、 ベンジルなど） 、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 など） 、 酸素原子、 窒素原子などで化学的に修飾したもの、 および上記天然アミ ノ酸から水素などの原子が脱離したものをいう。 非天然アミノ酸を具体的に例示 すると、 例えばノルロイシン、 フエニルグリシン、 シクロへキシルグリシン、 4 - チアゾリルァラニン、 デヒ ドロアラニン、 3- (3-ピリジル） ァラニン、 ベ一タ-（ 2-チェニル） セリン、 S-メチルシスティン、 S-ベンジルホモシスティン、 0-ベン ジルトレオニン、 アルファメチルバリン、 メチォニンスルホキシド、 アルファメ チルメチォニン、 シクロロイシン、 ァロイソロイシン、 6-ジァゾ -5-ォキソノル ロイシン、 ビフエ二ルァラニン、 3， 5-ジブ口モチロシン、 5- tert-ブチルプロリ ン、 3， 4-デヒドロプロリン、 4-ヒ ドロキシ -3， 3-ジメチルプロリン、 4-メチルト リプトフアン、 5-メ トキシトリプトファン、 スレオ-ベ一夕-メチルァスパラギ ン酸、 4-フルォログルタミン酸、 デルタべンジルォキシカルボニルオル二チン、 N-デルタ力ルバミルオル二チン、 3-メチルヒスチジン、 ；!-メチルヒスチジンなど が挙げられる。
上記天然ァミノ酸および非天然ァミノ酸は D体、 L体のいずれでもあってもよ い。
アミノ酸誘導体とは、 上記した天然アミノ酸および非天然アミノ酸の N末端の 水素原子が置換基で置換されたものおよびペプチドをいう。
当該置換基としては、 例えば、 炭素数 1〜 1 2の直鎖または分枝状アルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基、 アルコキシ基、 ァリール基 （フヱニル、 ベンジ ル、 ナフチル、 アン卜リル、 ベンズヒ ドリルなど） 、 単環式複素環残基 （チェ二 ル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジルなど） 、 縮合型複素環残基 （インドリ ル、 キノリル、 ベンゾチオフヱニル、 ベンゾフラニルなど） 、 通常用いられる N 保護基、 アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァシル基等が挙げられ
^> o 通常用いられる N保護基としては例えばペンジルォキシカルボニル、 t e r t 一ブトキシカルボニル、 9 一フルォレニルメ トキシカルボニルが挙げられる。 ァ ルキルスルホニル基におけるアルキル部分は低級アルキル基をいう。 ァリ一ルス ルホニル基におけるァリール部分としては、 例えば低級アルキル基、 アルコキシ 基、 ハロゲン原子 （塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子など） 、 ヒ ドロキシ基、 二 トロ基、 アミノ基、 トリフルォロメチル基などで置換されていてもよいフエニル 基、 ナフチル基およびペン夕フエニル基、 インデニル基、 ァズレニル基などが挙 げられる。 ァシル基としては、 例えばァセチル基、 ベンゾィル基などが挙げられ る。
本明細書中で、 アミノ酸誘導体に包含されるペプチドとは、 上記した天然アミ ノ酸および/または非天然アミノ酸が適宜 2から 4個結合したぺプチドをいう。 さらにこれらべプチドの N末端の水素原子が、 上述のアミノ酸誘導体の場合と同 様に、 上記の置換基で置換されたものも、 該アミノ酸誘導体に含まれる。
上記一般式 （ I ) および （ I I ) 中、 または R 2 で表される置換されても よい低級アルキル基の置換基としては、 ァリール基および芳香族複素環残基が挙 げられる。 該ァリール基としては、 例えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチ ルなどである。 該芳香族複素環残基としては、 酸素、 窒素および/または硫黄原 子を含有する単環式複素環残基および縮合型複素環残基がある。 単環式複素環残 基としては、 例えばピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジルなどが挙げられ、 縮合型複素璟残基として は、 例えばインドリル、 キノリル、 ベンゾチォフエニル、 ベンゾフラニル、 イン ダゾリル、 キナゾリニル、 フタラジニル、 キノキサリニルなどが挙げられる。
R i または R 2 で示される置換されていてもよい低級アルキル基の具体例とし ては、 イソプチル、 ベンジル、 シクロへキシルメチル、 インドールー 3—ィルメ チルなどである。
本明細書中において、 立体異性体とは、 光学異性体およびジァステレオマーを 含む。 本発明のぺプチジルアルデヒド誘導体の製造法は、 まず一般式 （ I)
Figure imgf000008_0001
( I)
[式中、 Aはアミノ酸由来のァシル基を、 、 R2 は異なって、 一方は水素 原子、 他方は置換されていてもよい低級アルキル基を表わす。 ] で示されるぺプ チジルアルコール誘導体を、 DM SO単独、 あるいは DM S 0と酸化反応を阻害 しない溶媒 （例えばテトラヒ ドロフラン、 ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 酢酸 ェチル、 ベンゼン、 エーテルなど） の混合溶媒に溶解し、 上記アルコール （ I ) 1モルに対し通常 1〜 10倍モル、 好ましくは 3〜 6倍モルのジイソプロビルェ チルアミンを添加する。
上記における DM S 0の使用量は、 アルコール （ I ) 1 に対し 1〜 1 00：11 1の量、 好ましくは 5〜20mlの量である。
本発明の方法では、 DM SOを用いることが必要であるが、 DM SOに上述の 酸化反応を阻害しない溶媒を加えた混合溶媒を用いてもよい。 混合溶媒中の酸化 反応を阻害しない溶媒の量は、 一般式 （ I ) で示されるぺプチジルアルコール誘 導体が混合溶媒中で析出せず、 溶解している限り特に制限はないが、 例えば、 D MS01体積に対して 100倍体積までの量、 好ましくは 5倍体積までの量を D MS〇と混合して使用することができる。 また、 酸化反応を阻害しない溶媒を 2 種以上混合して用いてもよく、 それそれの溶媒について前述した DM S 0に対す る体積の範囲内で加えればよい。
使用する溶媒の全体量は、 反応混合物が容易に攪拌できる量であればよく、 例 えば、 アルコール （ I) 1 gに対し 1〜： L 000mlの量、 好ましくは 1 ~30 0mlの量、 より好ましくは 5〜 50 m 1の量を用いる。
ジイソプロピルェチルアミンを添加する時の温度は、 — 20〜50°Cであり、 好ましくは 0〜30°Cである。
次いで活性化剤を加え、 DM SOを活性化して酸化反応を行うと、 一般式 （： I)
Figure imgf000009_0001
(Π)
[式中、 A、 R, および: 2 の定義は前記と同様である。 ] で示されるぺプチ ジルアルデヒド誘導体が生成され、 この生成物に関して、 及び R2 が結合す る不斉炭素における立体異性体の生成がないか、 または立体異性体の生成が著し く抑制される。 従って、 アルコ一ル （I) と比較して、 R! 及び R2 が結合する 不斉炭素における立体配置が反転していない目的のぺプチジルアルデヒ ド誘導体 を高い純度で製造することができる。
上記 DMS 0の活性化剤としては、 例えば三酸化硫黄ピリジン錯体、 ォキサリ ルクロリ ド、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 無水酢酸などが有利に使用でき、 特に三酸化硫黄ピリジン錯体が好適である。
活性化剤は、 アルコール （I) 1モルに対して 1〜20倍モル、 好ましくは 2 〜 10倍モル使用される。 例えば、 三酸化硫黄ピリジン錯体の場合、 アルコール (I) 1モルに対して 3〜6倍モルを使用する。
活性化剤は、 活性化剤 1 gに対して 1〜20mlの量の溶媒 （例えば、 DMS 0、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 ェ一テル等） に溶解または懸濁させて、 攪拌下 に反応混合物に加えることが好ましい。 活性化剤を加える時の温度は、 20〜 50°C、 好ましくは 0〜30°Cである。
活性化剤を加えた後の反応温度は特に限定されないが、 通常は、 冷却下、 室温 または加温下に行われる。
反応時間は、 10分間〜 24時間であり、 好ましくは 30分間〜 5時間である c 反応の終了は、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー （HPL C) 等通常用いられる分析方法によって確認することができる。
反応終了後、 カラムクロマトグラフィー、 HPLC、 再結晶の操作等の通常用 いられる精製方法により、 ぺプチジルアルデヒド誘導体を単離、 精製することが できる。
反応終了後の反応混合物を適切な有機溶媒 （例えば、 酢酸ェチル） で抽出し、 通常の方法で水洗後、 乾燥して得られた粗精製の反応生成物を HP L Cを用いて 分析すると、 アルコール （I) の立体配置と比較して、 及び R2 が結合する 不斉炭素における立体配置が反転したアルデヒ ド （I I) のピークがほとんど認 められないことから、 立体異性体を生成することなく反応が完了したこと、 また は立体異性体の生成が著しく抑制されながら反応が完了したことが確認できる。 尚、 Aで表される基が不斉炭素を有さない場合は、 光学活性カラムを用いた H PLC等を用いて分析を行うことによって、 上記と同様に、 光学異性体の生成が ないこと、 または光学異性体の生成が著しく抑制されたことを確認することがで きる。 必要に応じて、 光学活性カラムを用いた HPLC等を使用して精製するこ とによって、 光学異性体を分離して、 目的とする立体配置のぺプチジルアルデヒ ド誘導体を純物質として得ることも出来る。
本発明の製造法に従えば、 一般式 （I) で示されるぺプチジルアルコール誘導 体と比較して立体配置が反転していない目的のぺプチジルアルデヒ ド誘導体が、 生成したアルデヒド全体量に対して占める割合は、 95%以上、 好ましくは 97 %以上、 より好ましくは 99 %以上にまで高められる。
式 （I) で示されるぺプチジルアルコ -ル誘導体は、 有機合成化学の分野、 特 にべプチド合成化学の分野において慣用の方法により製造することができる。 具 体的には、 例えば、 特開平 10— 147564号公報に記載の方法またはこれに 準ずる方法を用いて製造することができる。
実施例
本発明を以下の実施例および参考例に従いさらに詳細に説明するが、 本発明は これらにより何ら限定されるものではない。
実施例 1
N べンジルォキシカルボ二ルー L バリル L フエ二ルァラニナール
N ベンジルォキシカルボ二ルー Lーバリル— L一フエ二ルァラ二ノール （ 9 . 9 g) を DM S O l O Om lとジクロロメタン 6 0 m lに溶解しジイソプロピ ルェチルァミン （ 1 3. 3 g) を加えた。 この溶液に氷冷下、 撹拌しながら三酸 化硫黄ピリジン錯体 （ 1 6. 4 g) の DM S O溶液 6 3 m lを加え、 さらに室温 に戻した後 3 0分間撹拌した。
反応終了後、 酢酸ェチル 4 0 0m lを加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留 去して、 白色固体を得た。 さらにへキサン—酢酸ェチル混液で洗浄し、 N ベン ジルォキシカルボ二ルー L—バリルー L フエ二ルァラニナ一ル 6. 2 g (収率 6 2. 4 %) を白色結晶として得た。
HPLC純度 （100.0%)
!H-NMR (DMSO- d 300 MHz) δ： 0.79 (6H， dd, J = 6.7, 2.6 Hz), 1.81-1.9 5 (1H, m)， 2.77 (1H, dd, J = 14.5， 9.3 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 4.6 Hz), 3.28 (1H， s)， 3.76 (1H， dd, J = 9.2, 6.6 Hz), 4.28-4.35 (1H， m), 5. 02 (2H， d， J = 1.5 Hz), 7.15-7.41 (11H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9. 44 (1H, s).
MP: 132.5 - 133.6 °C
Anal. (C22H26N204) 計算値 C:69.09% H:6.85% N:7.32¾
実測値 C:68.86% H:6.86% N:7.20¾
実施例 2
N—フルォロベンゼンスルホ二ルー L—バリルー L一ロイシナール
N フルォロベンゼンスルホ二ルー L バリルー L 口イシノール （ 5. 0 g ) を DMS O 5 O m lとジクロロメタン 3 0 m 1に溶解しジイソプロピルェチル ァミン （ 6. 9 g) を加えた。 ここへ氷冷下、 撹拌しながら三酸化硫黄ピリジン 錯体 （8. 5 g) の DMSO溶液 36mlを加え、 さらに室温に戻した後 30分 撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル 200 mlを加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 酢酸 ェチルを減圧留去して、 白色固体を得た。 酢酸ェチルから再結晶して N フルォ 口ベンゼンスルホ二ルー L—バリルー L一口イシナ一ル 2. 84 g (収率 57. 1%) を白色結晶として得た。
HPLC純度（99.8¾)
Ή-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ： 0.71 (3H， d, J = 6.1 Hz), 0.79-0.86 (9H， m), 1.14-1.41 (3H， m)， 1.81-1.97 (1H, m)， 3.58 (1H, d， J = 6.5 Hz), 3.7 8-3.85 (1H, m)， 7.33-7.38 (2H, m)， 7.78-7.83 (2H， m)， 7.94 (1H, d, J = 9 .5 Hz), 8.25 (1H， d， J = 7.0 Hz), 9.12 (1H, s).
MP: 156.5 — 157.3 °C.
Anal. (C H25FN 204 S) 計算値 C:54.82% H:6.76% N:7.52%
実測値 C:54.67% H:6.78% N:7.51¾
参考例 1
N べンジルォキシカルボニル— L バリルー L フエ二ルァラニナ一ル
N べンジルォキシカルボニル— L バリルー Lーフェニルァラニノ一ル （ 1 . 0 g) を DMS06mlとジクロロメタン 1 Omlに溶解しトリエチルアミン ( 1. 6 g) を加えた。 この溶液を氷冷下、 撹拌しながら三酸化硫黄ピリジン錯 体 （2. 4 g) の DMSO溶液 6mlを加え、 さらに室温に戻した後 30分間撹 拌した。
反応終了後、 酢酸ェチル 10 Omlを加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留 去して、 白色固体を得た。 さらにへキサン 酢酸ェチル混液で洗浄し、 N ベン ジルォキシカルボ二ルー L バリル— L フエ二ルァラニナ一ル 0. 25 g (収 率 25%) を白色結晶として得た。
HPLC純度 （86%) 参考例 2
N—フルォロベンゼンスルホ二ルー L一バリルー L一口イシナ一ルの立体化学的 安定性の比較試験
(試験方法）
以下の反応液 1, 2を室温にて撹拌下、 経時的に反応液を採取して N—フルォ 口ベンゼンスルホ二ルー L—バリルー L—ロイシナ一ルと N—フルォロベンゼン スルホニル— Lーバリル— D—ロイシナ一ルを HP L Cで測定した。
反応液 1 ： N—フルォロベンゼンスルホ二ルー L—バリル— L—ロイシナ一 ル （0. 1 O g) を DMSO lmlとジクロロメタン lmlに溶解しジイソプロ ピルェチルァミ ン （0. 64 g) を加えた。
反応液 2 ： N—フルォロベンゼンスルホ二ルー L—バリルー L一口イシナ一 ル （0. 1 O g) を DMSO lm lとジクロロメタン lm lに溶解しトリェチル ァミ ン （0. 5 g) を加えた。
H P L Cの条件：
HPLC システム （LC-7A, 島津製作所）
カラム： YMC Pack 0DS-A packed column (カラム長 250 mm、 内径 4.6 mm、 YMC社製）.
移動相：ァセトニトリル：精製水： トリフルォロ酢酸 （ 40 : 60： 0. 1) ポンプ流量： 1.0 mL min一1.
検知器： UV検出器 （SPD-10A, 島津製作所、 測定波長 250 nm).
(試験結果）
反応液中の N—フルォロベンゼンスルホニル— Lーノ《リル— L一口イシナ一ル と N—フルォロベンゼンスルホ二ルー L一バリルー D—ロイシナ一ルの比を表 1 に示した。 （表中の値は、 HPL C分析による面積百分率から求めた値である。 ) ジイソプロピルェチルァミ ン共存下では、 N—フルォロベンゼンスルホ二ルー L一バリルー D—口イシナ一ルの生成はほとんど認められず立体化学的に安定で あることが分かった。 一方、 トリェチルァミ ン存在下では、 N—フルォロベンゼ ンスルホニルー L バリルー L ロイシナールが N フルォロベンゼンスルホ ルー L バリルー D 口イシナールに変化し、 ェピメリ化することが分かった, 表 1
Figure imgf000014_0001
* ： N フルォ口べ ルー L リル L シナール ネネ ： N フルォ口べ 二ルー L 'リル一 D ロイシナール 以上の試験は、 ぺプチジルアルデヒド誘導体はジイソプロピルェチルアミン存 在下では立体化学的に安定であることを示している。 従って、 ぺプチジルアルデ ヒ ド誘導体を製造する場合に、 ぺプチジルアルコール誘導体をジイソプロピルェ チルァミンの存在下で活性化 D M S 0酸化すると、 立体異性体を生成することな く、 または立体異性体の生成を抑制し、 目的のぺプチジルアルデヒド誘導体を製 造することができることが分かる。
産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、 一般式 （ I ) で示される化合物の酸化過程において、 反応液中でぺプチジルアルデヒ ド誘導体の立体異性体の生成が著しく抑制または 防止され、 立体化学的に純度の高い目的化合物を収率良く得ることができる。 本出願は日本で出願された平成 1 0年特許願第 3 0 2 8 0 7号を基礎としてお り、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I ) 0H
Figure imgf000015_0001
(I)
[式中、 Aはアミノ酸由来のァシル基を、 Ri 、 R2 は異なって、 一方は水素 原子、 他方は置換されていてもよい低級アルキル基を表わす。 ] で示されるぺプ チジルアルコール誘導体を、 ジィソプロピルェチルアミンの存在下で活性化ジメ チルスルホキシド酸化することを特徴とする、 一般式 （I I)
Figure imgf000015_0002
(Π)
[式中、 Αはアミノ酸由来のァシル基を、 Ri 、 R2 は異なって、 一方は水素 原子、 他方は置換されていてもよい低級アルキル基を表わす。 ] で示されるぺプ チジルアルデヒ ド誘導体の製造法。
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