WO2000024712A1 - Vitamin d3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same - Google Patents

Vitamin d3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same Download PDF

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Kazuya Takenouchi
Qingzhi Gao
Kenji Manabe
Ryo Sogawa
Yasuhiro Takano
Seiichi Ishizuka
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
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    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is useful vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof as medicament, therapeutic agent of using them and to pharmaceutical compositions containing them. More specifically, 1 alpha-hydroxycarboxylic vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof with neutrophil infiltration inhibitory action and vitamin D 3 antagonism good, inflammatory respiratory to them valid Ingredient therapeutic agent for diseases based on disorders Ya vitamin D 3 over action, and to pharmaceutical compositions containing their these.
  • Active vitamin D 3 derivative has calcium absorption promoting effect in the small intestine, the bone Hone ⁇ yield, has an action such as modulating bone formation, it is used as a therapeutic agent of various calcium metabolism abnormality in disease ing.
  • immunomodulatory effects, cell growth inhibitory effects, and cell differentiation inducing effects have been found.
  • therapeutic agents for malignant tumors JP-A-57-149224
  • therapeutic agents for rheumatoid arthritis JP-A 56-26820
  • an anti-allergic agent Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-107928, British Patent No.
  • Respiratory tract infection is a condition that occurs when a pathogen invades the airway infection prevention mechanism and is based on treatments that improve airway clearance, such as bronchodilators and expectorants.
  • treatments that improve airway clearance such as bronchodilators and expectorants.
  • antimicrobial treatment is strongly applied to causative bacteria.
  • most underlying illnesses often worsen with repeated acute exacerbations.
  • resistant bacteria such as MRSA has led to a review of current treatments that rely too much on antimicrobial agents.
  • Chronic lower respiratory tract infection is a general term for bacterial infections such as chronic bronchitis, diffuse panbronchiolitis, and bronchiectasis (bronchial asthma with other infections, chronic emphysema, pulmonary tuberculosis, and sequelae of pulmonary tuberculosis). Etc. may be included). Although these have different disease names, they are all known to have common conditions such as large amounts of purulent sputum, exertional dyspnea, and hypoxemia.
  • erythromycin acts on inflammatory cells, especially neutrophils, which accumulate in the respiratory tract rather than the bacteria themselves.
  • neutrophils infiltrate tissues by various stimuli based on infection and release protease ⁇ active oxygen, which causes epithelial damage, cilia motility disorder, mucus hypersecretion and adversely affects respiratory physiology. It is believed that erythromycin acts on these processes. From this idea, a drug that suppresses neutrophil infiltration into lung tissue or its function can be said to be useful as a therapeutic agent for inflammatory dyspnea, for example, chronic lower respiratory tract infection.
  • vitamin D if the control of vitamin D production becomes abnormal due to a disease or the like, and if the concentration in the living body increases and the physiological action is excessively expressed, various diseases caused by excessive vitamin D are caused.
  • sarcoidosis it is known that neoplastic macrophage-like cells produce excessive amounts of vitamin D (J. Clin. Invest. Journal J. Clin. Invest. ), 64, 218-225, 1979), resulting in hypercalcemia.
  • Glucocorticoids are mainly used for this treatment, but side effects have been observed with long-term administration of large amounts of glucocorticoids.
  • vitamin D exerts a physiological action via the vitamin D receptor present in the cells, so that the action of the overexpressed vitamin D can be suppressed by specific action for the receptor-mediated action. Vitamin D 3 antagonist is considered to be effective.
  • active vitamin D 3 regulates the production of parathyroid hormone (hereinafter also referred to as PTH) in the living body, and the production of active vitamin D 3 decreases the production of PTH. Therefore, it is thought that the use of a vitamin D 3 antagonist can correct the decrease in PTH production due to increased production of active vitamin D 3 and further promote the production of PTH. It is known that various diseases are caused by decreased PTH production, one of which is hypoparathyroidism. Although the administration of PTH seems to be ideal for this treatment, no oral PTH preparation has been developed so far. On the other hand, Vitamin D 3 antagonists since it is possible to orally administered is considered to be useful as an ideal therapeutic agent for hypoparathyroidism.
  • PTH has an effect on the proliferation and differentiation of chondrocytes and the synthesis of cartilage matrix (Cellular and calcium), Vol. 16, pp. 112-122, 1994.
  • Tissue International Calculated T issue International; 50, 61-66, 1992
  • a growth promoting effect on osteoblasts Endocrinology, 118, 2445- 2449, 1986
  • Collagen synthesis-promoting action Journal of Oblin Clinical Investigation (J. Clin. Invest.), 83, 60-65, 1989 Etc. reported Have been.
  • vitamin D 3 antagonist can be administered orally, which can solve these problems, and is considered to be useful as an ideal therapeutic agent for cartilage metabolism disorders and bone metabolism disorders.
  • Prior art relating to the compounds of the present invention includes the following.
  • the compounds disclosed in the present invention do not include the above-mentioned compounds, and the gazette does not disclose whether or not the compounds described therein have a neutrophil infiltration inhibitory action or a vitamin D antagonistic action. There is no mention or suggestion.
  • Compounds having an ⁇ -.hydroxyl- ⁇ -methyllactone structure are indicated, and the latter publication suggests indications as therapeutic agents for hypercalcemia, anticancer agents, osteoporosis, and the like.
  • the compounds disclosed in the present invention do not include the above-mentioned compounds, and whether the compounds described in the above-mentioned documents have a neutrophil infiltration inhibitory action or a vitamin D 3 antagonist action is described. Does not mention or suggest anything.
  • an object of the present invention is to provide a novel vitamin D : 3 ⁇ 4 derivative effective as a therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases having a neutrophil infiltration inhibitory action.
  • an object of the present invention is to provide a novel vitamin D 3 derivative which is effective as a therapeutic agent for a disease based on a vitamin D 3 excess action having a vitamin D 3 antagonistic action.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating inflammatory respiratory diseases using them vitamin D 3 derivative as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating a disease based on vitamin D 3 over effects using these vitamin D 3 derivatives as active ingredients.
  • object of the present invention is to provide a medical drug composition containing them vitamin D 3 derivative as an active ingredient.
  • the above object of the present invention is achieved by the following general formula (1)
  • R 0 1 and R. 2 are each independently a hydrogen atom, a trimethylsilyl group
  • Toryechi represents a 'group, a t-butyldimethylsilyl group, an acetyl group, a methoxymethyl group, or a tetrahydro 4H-pyran-12-yl group.
  • Z represents one of the following equations (1-1), (1-2), (1-3), (1-4) and (1-5).
  • n an integer of 0 to 2.
  • n an integer of 0 to 2.
  • X ′ represents an oxygen atom or NH.
  • Ri and R 12 are identical or different, to display the hydrogen atom or a C ' ⁇ Ji alkyl group Tewi.
  • K, L, and M are all hydrogen atoms; M is a hydrogen atom, K and L together represent a single bond, and represent a double bond together with the specified single bond; K is a hydrogen atom; L and M Represents together a single bond and represents a double bond together with the specified single bond.
  • R 21, R 22, and are the same or different, a hydrogen atom; a C 2 -C 5; hydroxyl; carboxyl group; triflate Ruo Russia methyl; Arukiruokishi force Ruponiru group of C, -C 4; penta full O Roe methyl group Ashiruokishi group; C] Arukiruokishi group -C 4; or hydroxyl group, Ashiruokishi group of C 2 -C 5 or Ji! ⁇ .
  • C which may be substituted with an alkyloxy group R 2 i and R 22 together with the carbon atom to which they are attached may represent a C 3 -C 6 cyclic alkyl group.
  • Q is> C (- F) one R 31 or> N-R 3 represents a], wherein R 3, a hydrogen atom; water group; triflate Ruo Russia methyl; penta full O Roe methyl group; C 2 ⁇ Ji ⁇ Ji of Arukiruokishi group; Ashiruokishi group C 5 or a hydroxyl group, C 2 -C 5 in Ashiruokishi group, if Ku for c, which may be substituted with Arukiruokishi group to c 4 c, alkyl of to c 4 Represents a group.
  • R 32 , R 33 , R : i 4 , and R 35 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C, -C 4 alkyl group, or a C 2 -C 5 acyloxy group.
  • a and B are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or together represent a single bond, and form a double bond with the specified single bond.
  • X and Y together represent a carbonyl group together with the carbon atom to which they are attached Force, indicating that either or the other a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, one or the other is other person a hydrogen atom is Ashiruokishi group C 2 ⁇ C 5.
  • R 41 and R 42 are the same or different and each represents a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluoromethyl group; a pentafluoroethyl group; a C 2 to C 5 acyloxy group; Or a hydroxyl group, a C 2 -C 5 acyloxy group, or an alkyl group which may be substituted with a 4- ( 4 alkyloxy group), or together form C j
  • Or represents an alkylidene group to c 5, or c 3 to c together with the carbon atoms to which they are attached
  • R 43 and R 44 are the same or different, and each represents a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluoromethyl group; a pentafluoroethyl group; an acyloxy group of c 2 to c 5 ; an alkyloxy group of cc ⁇ ; or a hydroxyl group, C 2 to C 5 of Ashiruokishi group or Ct ⁇ of or represents an alkyl group which may be C i to C 4 substituted with Arukiruokishi group, or both together a connexion C,!
  • Or represents an alkylidene group to c 5, or c 3 to c together with the carbon atoms to which they are attached
  • R 45 and R 46 are the same or different and each is a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluoromethyl group; a pentafluoroethyl tomb; a C 2 to C 5 acyloxy group; an alkyloxy group of Ci C; or a hydroxyl group, C 2 to Represents a C i -C 4 alkyl group which may be substituted with a C 5 acyloxy group or a Ci ⁇ alkyloxy group.
  • D and E both represent a hydrogen atom, D is a hydroxyl group and E represents a hydrogen atom, or both D and E together represent a single bond and represent a double bond together with the specified single bond; Or E represents a single bond together with R 41 to represent a single bond and a double bond, in which case D represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 42 represents a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluoromethyl group A pentafluoroethyl group; a C 2 to C 5 acyloxy group; a di-to-dialkyloxy group; or a hydroxyl group, a C 2 to C 5 acyloxy group, or a CC alkyloxy group.
  • R 51 represents —CONR 511 R 512 , one COR 513 , or one C (OH) R 514 R 515 , wherein R 511 and R 512 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group of Represents a C 3 to C 8 nitrogen-containing alkyl ring or a morpholino group together with a nitrogen atom bonded together; R 513 , R 514 , and R 515 are the same or different, and represent an alkyl group of ( ⁇ to ⁇ .
  • R 52 represents a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, or a pentafluoroethyl group.
  • R 01 and R. 2 are the same as defined in the above formula (1), the configuration at the 20-position is (R) configuration, and R 7 represents a methyl group or a methylene group. If 7 represents a methylene group, the bond between R 7 and 26 of the Ru is achieved by vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof represented by the representative.) a double bond.
  • the compound structure when the compound structure contains an asymmetric carbon, its configuration may be any of the (S) configuration and the (R) configuration unless otherwise specified.
  • the present invention includes a mixture of these various isomers in any ratio.
  • the object of the present invention is to provide a method for treating inflammatory respiratory diseases, comprising as an active ingredient a therapeutically effective amount of the above-mentioned vitamin 30 derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Achieved.
  • the above object of the present invention contains a therapeutically effective amount of the vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof as an active ingredient Vitamin D: i excessive work It is achieved by a method of treating a disease based on use.
  • a pharmaceutical composition comprising a disc are the vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvates and pharmaceutically acceptable.
  • the object of the present invention contains a vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof represented by the therapeutically effective amount of the following general formula (3), accomplished by inflammatory respiratory diseases agents Is done.
  • the Ashiruokishi group C 2 -C 5 represents a linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon carbonylation Ruokishi groups, 2 to 5 carbon atoms.
  • specific examples include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, vivaloyoxy, cyclopropylcarbonyloxy, cyclopropylacetoxy, cyclobutylcarbonyloxy, and the like. Group.
  • the above-mentioned alkyloxy group means a linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon oxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • specific groups include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclopropylpyrmethyloxy and the like.
  • the Oh Rui represents an aliphatic hydrocarbon Okishikarubo two Le group ring.
  • the cyclic alkyl group represented by i represents a cyclic aliphatic hydrocarbon group having 3 carbon atoms and 6 carbon atoms.
  • the nitrogen-containing alkyl ring of S 8 to C 8 represents an aliphatic hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms and including a nitrogen atom in the ring.
  • specific groups include aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine ring and the like.
  • R 0 i and R. 2 each independently represents a hydrogen atom, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, an acetyl group, a methoxymethyl group, or a tetrahydro-4H-pyran-12-yl group.
  • R 0 1 and R. Among these 2 is preferably a hydrogen atom, a trinotylsilyl group, a triethylsilyl group, or a t-butyldimethylsilyl group, and most preferably a hydrogen atom.
  • Z represents any one of the following formulas (111), (1-2), (1-3), (1-4) and (1-5).
  • m represents an integer of 0 to 2. Of these, 0 or 1 is preferred.
  • n represents an integer of 0 to 2. Of these, 0 or 1 is preferred.
  • X ′ represents an oxygen atom or NH. Of these, an oxygen atom is preferred.
  • R 12 are the same or different, and represent a hydrogen atom or Represents an alkyl group. Among them, a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group is preferred.
  • K, L and M are all hydrogen atoms; M is a hydrogen atom, and K and L are linked together to represent a single bond and a double bond together with the specified single bond; Is a hydrogen atom, and L and M together represent a single bond and represent a double bond with the specified single bond.
  • M is a hydrogen atom
  • K and L are joined together to represent a single bond.
  • K is a hydrogen atom
  • L and M together form a single bond to form a double bond with the specified single bond
  • R 2 , R 22 and R 23 are the same or different and each represents a hydrogen atom; a hydroxyl group; a carboxyl group; a trifluoromethyl group; a pentafluoroethyl group; Arukiruoki sheet group CC;; Ashiruokishi group C 2 -C 5; alkoxycarbonyl group or a hydroxyl group, Ashiruokishi groups c 2 to c 5, or c, Ji may be substituted with Arukiruoki sheet group to c 4 ⁇ .
  • R 21 and R 22 together with the carbon atom to which they are attached may represent a C 3 -C 6 cyclic alkyl group.
  • R 21 and R 22 are the same or different, and a hydrogen atom, a hydroxyl group
  • the alkyl group, or R 21 and R 22 together represent a C 3 -C 6 cyclic alkyl group together with the carbon atom to which they are attached, and more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group
  • R 23 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 2 examples have R 22, and R 23, (a) R 2 have R 22, R 23 are all hydrogen atoms) 1 ⁇ 21 Oyobi 1 22 is a methyl group, R 23 is a hydrogen atom, (0) combination of scale 21 and 1 22 is a methyl group and a hydroxyl group, R 23 is a hydrogen atom, (d) in Kumiawasegame methyl group and a hydroxyl group of R 21 and R 22, R 23 is a hydroxyl group, (e It is preferred that R 21 and R 22 together form a cyclopropyl group with the carbon atoms to which they are attached, and wherein R 23 is a hydrogen atom.
  • Q represents> C (-1F) —R 31 or> N—R 31 , wherein R 3 j is a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluoromethyl group; a pentafluoroethyl group A C 2 -C 5 alkoxy group; a C ⁇ alkyloxy group; or a hydroxyl group, a C 2 -C 5 alkoxy group, or Represents an alkyl group of C!
  • R 31 is preferably a hydrogen atom; a hydroxyl group; or a hydroxyl group, a C 2 -C 5 acyloxy group, or a Ci C alkyl group which may be substituted by a CC alkyloxy group, and more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group. Or a methyl group is most preferred.
  • R 32, R 33, R 34, and R 35 are identical or different, represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group of C! C, Ashiruokishi group C 2 -C 5. Of these, a hydrogen atom or a C 4 to C 4 alkyl group is preferred, and a hydrogen atom is most preferred.
  • a and B are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or represent a single bond together and form a double bond with the specified single bond.
  • a and B are both hydrogen atoms, A is a hydroxyl group and B is a hydrogen atom, or both A and B represent a single bond and form a double bond with the specified single bond Is preferred Les ,.
  • ⁇ and ⁇ together represent a carbonyl group together with the carbon atom to which they are bonded, or one of them is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group. There indicating that the other is a Ashiruokishi group c 2 ⁇ c 5 a hydrogen atom.
  • X and Y preferably represent a carbonyl group together with the carbon atom to which they are bonded.
  • R 4 and R 42 are the same or different and each represents a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluoromethyl group; a pentafluoroethyl group; a C 2 to C 5 acyloxy group; and a Ci to C 4 alkyloxy group. It represents a or a hydroxyl group, C 2 -C Ashiruokishi group 5 or Ci ⁇ C 4 Al Kiruokishi group optionally substituted c 1 even if to c 4 alkyl group; group. Further, either become both together represent an alkylidene group of Ci Cg, represents a cyclic alkyl group of C 3 to c 6 together with the carbon atoms to which they are attached. Among them, it is preferred that both represent a hydrogen atom or both represent a methylene group.
  • R 43 and R 44 are the same or different and each represents a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluoromethyl group; a pentafluoroethyl group; a C 2 to C 5 acyloxy group; and a C or C 4 alkyloxy group. group;. represents a or a hydroxyl group, C 2 -C 5 in Ashiruokishi group, or ( ⁇ ⁇ Ji Al Kiruokishi alkyl group - where Ji may be substituted with a group also, C i to C 5 become both together or it represents a alkylidene group, a cyclic alkyl group of C 3 to c 6 together with the carbon atoms to which they are attached. Above all, may both represent a hydrogen atom or both together a connexion methylene group.
  • R 45 and R 46 are the same or different, and each represents a hydrogen atom; a hydroxyl group; a trifluorophenol group; a pentafluoroethyl group; a C 2 to C 5 acyloxy group; Or a hydroxyl group, a C 2 -C 5 alkoxy group, or a C 1 -C 4 alkyl group which may be substituted with a C 4 alkyl group, especially a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, or an ethyl group.
  • Groups are preferred, and hydrogen atoms are most preferred.
  • D and E both represent a hydrogen atom
  • D is a hydroxyl group and E represents a hydrogen atom
  • both D and E represent a single bond, and are both double bonds with the specified single bond.
  • the E may also represent a double bond with the single bond explicitly represent connexion single bond such together with R 41, in this case, D is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 42 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, triflic Oromechiru group; penta full O Roe butyl group; Arukiruokishi group c ⁇ c 4;; C 2 ⁇ C Ashiruokishi group 5 or hydroxyl, Ashiruokishi groups c 2 to c 5, if Ku Arukiruokishi's Ci ⁇ C 4 to display the alkyl group which may c] to c 4 optionally substituted by a group.
  • D and E are both hydrogen atoms, D and E together represent a single bond and form a double bond with the specified single bond, D is a hydrogen atom and E is R 41 It is preferred that they together represent a single bond and form a double bond with the specified single bond.
  • R 5 1 represents an CONR 51, R 51 2, one COR 51 3 or a C (OH) R 514 R 515 , wherein R 51, and R 512 are the same or different, R 513 , R 514 , and R 515 are the same as a hydrogen atom, a C-C 4 alkyl group, or a C 3 -C «nitrogen-containing alkyl ring or a morpholino group together with a nitrogen atom bonded together. Or differently, it represents a C 1 to C 4 alkyl group.
  • R 51 is preferably one of CONR 51 , R 512 and one COR 513 .
  • R 51 and R 512 are each a methyl group or an ethyl group, or when they are taken together to form an aziridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a morpholino ring together with the nitrogen atom to which they are bonded; But preferred.
  • R 513 , R 5 , 4 and R 515 are preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 52 represents a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, or a pentafluoroethyl group. Of these, a methyl group is preferred. Vitamin D 3 derivatives of the present invention can be converted to a solvate of their pharmaceutically acceptable as needed.
  • Such solvents include water, methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, t-butanol, acetonitrinole, acetone, methyl ethyl ketone, chlorophonolem, ethyl acetate, getyl ether ethanol, t-butyl methyl ether, benzene , Toluene, DMF, DMSO and the like.
  • water, methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and ethyl acetate are preferred.
  • vitamin D 3 derivatives of the present invention represented by the aforementioned formula (1)
  • Table 1 one 1-1, 1-2- 1, 1 one 3-1, 1-3-2, 1 One four one one, one four-two, one one five-one.
  • the configuration when an asymmetric carbon is contained in the compound structure, unless otherwise specified, the configuration includes both the (S) configuration and the (R) configuration. L and M, A and B, D and E, or E and R 4 ! When they form a double bond together, the configuration of the double bond includes both the (E) configuration and the (Z) configuration.
  • the configuration of the double bond includes both the (E) configuration and the (Z) configuration.
  • Table 1-1-1-1-1 describes a shaped portion subscript in the table in normal size.
  • H ⁇ is is * ". U Me, Et ⁇ » ⁇ FS *
  • H NH 0 0 H, Me K hydrogen atom, L, two- ⁇
  • Ri 1 1 carbonyl group OH H, H H,
  • Mouth 1 1 OH radical, OH H, ⁇ H,
  • R42 0H H, H H, H
  • ⁇ R42 0H H, OH H, H
  • H un c — n ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ methylene H, H 4UD H, H ⁇ - ⁇ F— u ⁇ , ⁇ ⁇ methylene H, H 4U / H, H one H, HH, H 0 H, H uu— t— H, HH, H uy H, H-H, HH, H
  • ⁇ mouth R42 H H, H H, H
  • R 0 and R 2 are hydrogen atoms and R 7 R and R are compounds wherein is a methylene group.
  • Compounds in which 2 is a hydrogen atom and R 7 is a methyl group can be mentioned.
  • the configuration when the compound structure contains an asymmetric carbon, the configuration includes both (S) configuration and (R) configuration unless otherwise specified.
  • Production of vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) may, for example, Trost (T rost) et al, (Journal 'O Bed' American 'Chemical' Society one (J. Am. C h em .
  • Z, R. and R. 2 are the same as defined in the above formula (1), and Y represents a bromine atom or an iodine atom.
  • the palladium catalyst used in the coupling reaction for example, a mixture of a zero-valent or divalent organic palladium compound and a trisubstituted phosphorus compound (molar ratio, 1: 1 to 1:10) is used.
  • a palladium compound include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium chromate form, and palladium acetate.
  • the trisubstituted phosphorus compound include, for example, triphenylphosphine, triptylphosphine, and the like.
  • a palladium catalyst combining both, a combination of tris (dibenzylideneacetone) palladium and trifenylphosphine, a combination of tris (dibenzylideneacetone) palladium chlorophonolem and trifenylphosphine (molar ratio, 1: 1 to 1:10) Is preferred. Also from 1 to 1 0 0 mol% relative to the compound represented by an organic palladium compound is the formula (4), preferably 5 to 3 0 mol 0 /. Used in the range. Further, the trisubstituted phosphorus compound is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the organic palladium compound to produce active palladium.
  • the compound represented by the above formula (4) and the enyne compound represented by the above formula (5) undergo an equimolar reaction stoichiometrically. It is usually desirable to use a small excess of the readily available one.
  • Examples of the organic solvent used in the coupling reaction include hydrocarbon solvents such as hexane and toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; water-soluble solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile; It is preferable to use after degassing sufficiently.
  • the reaction temperature generally ranges from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the reaction solvent and the reaction temperature used.
  • the compound represented by the above formula (4) or the enyne compound represented by the above formula (5) is analyzed using an analytical means such as thin layer chromatography. It is desirable to do this until one of them disappears.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base such as, for example, triethylamine or diisopropylethylamine.
  • a base such as, for example, triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base for this is determined by the compound represented by the above formula (4). The amount is preferably 1 equivalent or more based on the product, and it can be used also as a solvent if necessary.
  • the aldehyde compound (6) used here in which the * configuration of carbon is (R) and m is 0, 1, and 2, is shown in Schemes 3, 4, and 5 below, for example. It can be obtained by combining known methods as described above.
  • m and Z are the same as defined in the above formula (1), Y represents a bromine atom or an iodine atom, and n is an integer of 1 or 2.
  • PG represents a hydroxyl-protecting group.
  • the compound (7) used herein, in which m is 1, 2 and 3, is, for example, an aldehyde compound obtained from the above-mentioned intermediate of Schemes 3 to 6 ( 10) and can be obtained by combining known methods as shown in Scheme 15 below.
  • the compound (12) in which the asymmetric center marked with an asterisk (*) has the (S) configuration can be obtained, for example, by treating the intermediate (13) in Scheme 26 with a base and reacting the resulting epimer in the same manner as in Scheme 26. Can be obtained. Further, the production of the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) is carried out by, for example, deriving from a compound (15) obtained by photoisomerizing a compound represented by (14) as shown in Scheme 27 below. Or by photoisomerizing the compound (16) derived from (14). The induction of the compound (14) to the force (16) can be performed in the same manner as the induction of the compound (15) to the compound (1) described below. Scheme 27
  • Inorganic base catalysts such as potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and sodium hydride; 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendene (DBU)
  • organic base catalysts such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilamide, and sodium hexamethyldisilamide.
  • base catalysts are used in an amount of 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 3 equivalents, based on the starting aldehyde. If necessary, an additive for promoting the reaction may be added to the reaction system. Is also good.
  • the aldehyde represented by the above formula (15) and the compound represented by the above formula (17) undergo a stoichiometric equimolar reaction, but the reaction is surely completed. Therefore, it is desirable to use one of them, which is easily available, in small excess.
  • Organic solvents used in the aldol reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; hydrocarbon solvents such as hexane and toluene; tetrahydrofuran; Ether solvents such as dioxane; water-soluble solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile; and mixed solvents thereof.
  • the solvent can be selected in consideration of the solubility and reactivity of the compound.
  • the reaction temperature is generally in the range of 178 ° C to the boiling point of the solvent. The reaction time depends on the base catalyst used, the reaction solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the above formula (17) or the compound represented by the above formula (15) is analyzed using an analytical means such as thin-layer chromatography. It is advisable to do so until any of the aldehydes disappear.
  • Examples of the dehydrating agent used in the dehydration reaction include acids such as potassium hydrogen sulfate, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, iodine, and anhydrous copper sulfate; halogenating agents such as thioyrucu mouth light and phosphoric acid chloride; and methanesulfuric acid Examples thereof include a sulfonating agent such as a mouth lid and the like, and it is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, based on a raw material.
  • sodium cesium borohydride, diisobutylaluminum dimethyl hydride (DIB AH), 9-borabic port [3.3.1] nonane (9-BBN), lithium n-butylborohydride, K One-select triode, tri-i-primary minimum, etc. can be used.
  • fluorinating agent used for the fluorination reaction examples include N-fluoropyridinium triflate, N-fluoropyridinium trifluoromethanesulfonate, and N-fluoro 2,4,6-trimethylpyridini Dimethyl triflate, N-fluoro-3,5 dichloromouth pyridinium triflate, N-fluoro-2,6-dichloropyridinium triflate, N-fluoro-4,6-dimethylpyridinium-12-sulfonate, N— 4-N-funoleo 1-6- (Snorrephonate), N-Funole 1-6- (Trifnorelomethyl) pyridinium 2-Snolephonate, N-Fluoro-4,6-bis (trifluoromethyl) pyridinium 2 _
  • the above reduction reaction can be performed by reduction with a hydride reagent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or the like.
  • a hydride reagent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or the like.
  • halogenation reaction for example, a combination of carbon tetrabromide or carbon tetrachloride and triflate phosphine can be used.
  • metal reagent for the metal-halogen exchange reaction examples include butyllithium, metal magnesium, and samarium iodide, and are used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the raw material.
  • the metal-metal exchange reaction is carried out, if necessary, subsequent to the metal-halogen exchange reaction.
  • copper iodide, copper bromide or an appropriate complex thereof, copper cyanide, or the like is used. be able to.
  • an additive can be used.
  • Silylating agents such as triflate and chlorotrimethylsilane; coordinating compounds such as hexaphosphoric acid triamide (HMPA) and triphenylphosphine; and combinations thereof are mentioned.
  • HMPA hexaphosphoric acid triamide
  • triphenylphosphine and combinations thereof are mentioned.
  • HMP A combinations are preferred.
  • metal-to-metal exchange reaction to metal-to-metal exchange reaction in Scheme 30 above is preferably performed continuously in the same system without any post-treatment.
  • N-methylanilinium Oroacetate and paraformaldehyde can be used.
  • the methyleneation divided into two steps can be performed by adding an imidium salt and then deaminating.
  • the base include potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilylamide, and the like.
  • examples thereof include N, N-dimethyl (methylene) ammonium iodide and N, N-dimethyl (methylene) ammonium trifluoracetate.
  • the imidium salt may be generated in the system from a secondary amine and formaldehyde or an equivalent thereof.
  • the deamination is carried out by heating or induction into an ammonium salt.
  • the enol obtained by coupling the compound (15) with an unsaturated enone as shown in Scheme 32 below This can be done from ether (19).
  • compounds (1 5) to (1) (Z (l-4)); the combination of D and E both represent a hydrogen atom, D represents a hydroxyl group and E represents a hydrogen atom, And E together form a single bond and represent a double bond with the specified single bond; the combination of R 4 , and R 42 is (hydrogen atom and hydroxyl group), (hydrogen atom and C 2 -C 5 Ashiruokishi group), (hydroxyl group, Ashiruokishi group of C 2 -C 5 or Ji,] ⁇ .
  • Arukiruokishi may be substituted with group C, alkyl group and a hydroxyl group in -C 4), or (a hydroxyl group, C 2 ⁇ Ashiruokishi group C 5 or induction and C, which may be substituted with Arukiruokishi group -C 4 C, to what is Ashiruokishi group) of the alkyl groups and C 2 -C 5 of -C 4, is for example the following As in Scheme 33, the aldehyde (15) and ketone ⁇ -carbonyl group is protected by acetal.
  • the aldol reaction can be carried out with chloroalkanone (20), followed by a dehydration reaction, a reduction reaction or a reaction with an organometallic reagent, an acetal deprotection or the like, if necessary.
  • organometallic reagent used in the reaction with the organometallic reagent examples include an organolithium compound, a Grignar_d reagent, an organic cellum reagent, and the like.
  • the aldehyde represented by the above formula (14) can be produced, for example, as in the following Schemes 34 and 35.
  • the deprotection reaction can be performed as follows.
  • R 01 and R 02 are acetyl groups
  • ordinary alkali hydrolysis, potassium cyanide, ammonia-methanol, or the like can be used.
  • R 01 and R 02 are a methoxymethyl group or a tetrahydro-14H-pyran-2-yl group
  • acid conditions such as hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS), Li BF 4 or the like can be used.
  • PPTS pyridinium p-toluenesulfonate
  • R 01 and R 02 are a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or a t-butyldimethylsilyl group
  • a known method for example, Cavalyl (Caver 1 y), tetrahedron (Te trahedron), Vol. 20, No. 4609) — 4619, 1987
  • a deprotecting agent for example, tetrabutylammonium fluoride, pyridinum p-toluenesulfonate, hydrogen fluoride and the like can be used.
  • organic solvent used in the reaction examples include halogen-based solvents such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; hydrocarbon-based solvents such as hexane and toluene; ether-based solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; N-dimethylformamide, acetoni A water-soluble solvent such as tolyl; or a mixed solvent thereof, etc., can be used, and can be selected in consideration of the solubility and reactivity of the compound.
  • the reaction temperature is generally in the range of 120 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the dehydrating agent, deprotecting agent, reaction solvent and reaction temperature used, and it is usually desirable to use an analytical means such as thin layer chromatography or the like until the starting materials disappear.
  • R 0 1 and R 0 2 is a trimethylsilyl group, preparative Riechirushiriru group, when a t one-heptyl dimethylsilyl group, a combination of tetrafurfuryl O Lobo, single Toarukari metal salt and a mineral acid It can also be performed with a reagent consisting of Lithium tetrafluoroborate, sodium tetrafluoroborate, and potassium tetrafluoroborate are used as the alkali metal salts of tetrafluoroborate, and hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. are used as the mineral acids. Can be.
  • the vitamin D 3 derivative obtained as described above can be converted to the above-mentioned pharmaceutically acceptable solvate, if necessary.
  • the present invention is a therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases, comprising a therapeutically effective amount of the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) or (3) or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. And a method for treating the disease group using the same.
  • Inflammatory respiratory diseases targeted by the therapeutic agent or method of the present invention include, for example, acute upper respiratory tract infection, chronic sinusitis, allergic rhinitis, chronic lower respiratory tract infection, emphysema, pneumonia, bronchial asthma
  • inflammatory respiratory diseases selected from the group consisting of pulmonary tuberculosis sequelae, acute respiratory distress syndrome, cystic fibrosis, and pulmonary fibrosis can be mentioned as preferred.
  • the inflammatory respiratory diseases of the present invention include, for example, common cold, acute pharyngitis, acute rhinitis, acute sinusitis, acute tonsillitis, acute laryngitis, acute epiglottitis, and acute bronchitis
  • acute upper respiratory tract infections selected from the group consisting of, for example, chronic bronchitis, diffuse panbronchiolitis, and one or more chronic lower bronchitis selected from the group consisting of bronchiectasis Respiratory tract infections may be mentioned as preferred.
  • the present invention also provides a therapeutically effective amount of the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) or It is a therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of malignant tumor, rheumatoid arthritis, osteoporosis, diabetes mellitus, hypertension, alopecia, acne, psoriasis, and dermatitis, containing its pharmaceutically acceptable solvate. And a method for treating the disease group using the same.
  • the present invention provides a therapeutically effective amount of a vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1), which comprises a compound having a vitamin D 3 antagonist effect, and comprising hypercalcemia based on vitamin D 3 excess.
  • a therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of hypoparathyroidism and cartilage metabolic disorder, and a method for treating the disease group using the same.
  • hypoparathyroidism examples include idiopathic or postoperative hypoparathyroidism due to decreased PTH production.
  • cartilage metabolic disorder include diseases in which cartilage components are degraded due to degradation or destruction of synthesizing ability of collagen and proteodalican in chondrocytes or matrix, and cartilage is reduced.
  • the disease examples include osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever and the like.
  • the therapeutic agent for various diseases of the present invention can be administered orally, parenterally such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, nasally, rectally, or by inhalation.
  • Dosage forms for oral administration include tablets, pills, powders, granules, solutions, suspensions, syrups, and capsules.
  • excipients such as ratatose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose, or caicic acid
  • binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, calcium phosphate, or polyvinylpyrrolidone
  • Disintegrants such as sodium acid, sodium bicarbonate, sodium sodium radium sulfate and stearic acid monoglyceride
  • Wetting agents such as glycerin
  • Absorbents such as kaolin and colloidal silica
  • Lubricants such as talc and granular phosphoric acid Formulation is made using the agent.
  • Pills, powders, and granules are also formulated in the usual manner using additives as described above.
  • Liquid preparations such as liquid preparations, suspensions and syrups are also formulated in accordance with ordinary methods.
  • Carriers include, for example, dalycerol esters such as tricaprylin, triacetin, and fatty acid poppy oil fatty acid esters; water; alcohols such as ethanol; liquid bases such as liquid paraffin, coconut oil, soybean oil, sesame oil, and corn oil. Is used.
  • Capsules are made by filling powders, granules, liquid preparations, and the like, into capsules such as gelatin. '
  • Intravenous, subcutaneous and intramuscular dosage forms include injections in the form of sterile aqueous or non-aqueous solutions.
  • aqueous solution for example, physiological saline is used.
  • Non-aqueous solutions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol or olive Vegetable oils such as oil, injectable organic esters such as ethyl oleate, and oleic poppy oil fatty acid esters are used.
  • These preparations are added, if necessary, with isotonic agents, preservatives, wetting agents, and emulsifiers. Dispersants, stabilizers, etc. are also added. Filtration through bacteria-retaining filters, blending of bactericides, irradiation, etc. Sterility can be achieved by appropriate treatment.
  • a sterile solid preparation can be manufactured and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection immediately before use.
  • the compound of the present invention can also be used after forming an inclusion compound with, for example, methylated cyclodextrin or ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin. Also, an injection in the form of liposome may be used.
  • Examples of the dosage form of the drug for transdermal administration include ointments, creams, lotions, liquids and the like.
  • Bases for ointments include, for example, fatty oils such as castor oil, olive oil, sesame oil, and safflower oil; lanolin; white, yellow or hydrophilic petrolatum; wax; oleyl alcohol, isostearyl alcohol, octyldodecanol, hexyl Higher alcohols such as decanol; dalicols such as glycerin, diglycerin, ethylene glycol, propylene glycol, sorbitol, and 1,3-butanediol.
  • ethanol, dimethyl sulfoxide, polyethylene glycol, or the like may be used as a solubilizing agent for the compound of the present invention.
  • a preservative such as paraoxybenzoate, sodium benzoate, salicylic acid, sorbic acid, and boric acid; and an antioxidant such as butylhydroxyanisole and dibutylhydroxytoluene may be used.
  • an absorption enhancer such as diisopropyl adipate, getyl sebacate, ethyl caproate, and ethyl laurate may be added.
  • the compound of the present invention can be used after forming an inclusion compound with ⁇ -cyclodextrin or methylated cyclodextrin.
  • An ointment can be manufactured by a usual method.
  • the cream the form of an oil-in-water cream is preferred for stabilizing the compound of the present invention.
  • the base the above-mentioned fatty oils, higher alcohols, glycols and the like are used, and emulsifiers such as diethylene glycol, propylene glycol, sorbitan monofatty acid ester, polysorbate 80 and sodium lauryl sulfate are used. . If necessary, the above-mentioned preservatives, antioxidants, etc. may be added.
  • the compound of the present invention can be used as an inclusion compound of cyclodextrin and methylated cyclodextrin. Creams can be manufactured by usual methods.
  • Examples of the lotion include a suspension type, an emulsion type and a solution type lotion.
  • Suspension lotions use a suspending agent such as sodium alginate, tragacanth, sodium carboxymethyl cellulose, and add antioxidants and preservatives as needed. can get.
  • the emulsifying lotion can be obtained by a usual method using an emulsifying agent such as sorbitan monofatty acid ester, polysorbate 80, sodium sodium sulfate and the like.
  • an emulsifying agent such as sorbitan monofatty acid ester, polysorbate 80, sodium sodium sulfate and the like.
  • the solvent include those obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcohol solution such as ethanol, and adding an antioxidant, a preservative and the like as necessary.
  • dosage forms such as pasta, cataplasm, aerosol and the like can be mentioned.
  • These preparations can be manufactured by a usual method.
  • Formulations for nasal administration are provided as liquid or powdered compositions.
  • a base of the liquid agent water, saline, phosphate buffer, acetate buffer and the like are used, and may further contain a surfactant, an antioxidant, a stabilizer, a preservative, and a viscosity-imparting agent.
  • a base of the powdered agent a water-absorbing base is preferable.
  • polyacrylates such as sodium polyacrylate, potassium polyacrylate, and ammonium polyacrylate, and water-soluble polymethacrylate
  • methinoresenorelose Cellulose lower alkyl ethers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyethylene glycol, polybutylpyrrolidone, amylose, pullulan, etc.
  • Cellulose cellulose such as cross-linked sodium carboxymethylcellulose, starch such as hydroxypropyne starch, carboxymethyl starch, cross-linked starch, amylose, amylopectin, pectin, gelatin, casein, casein
  • proteins such as thorium, gums such as gum arabic, gum tragacanth, and darco mannan, polyvinyl polypyrrolidone, cross-linked polyacrylic acid and its salts, cross-linked polybutyl alcohol, and the like.
  • an antioxidant, a coloring agent, a preservative, a preservative, a preservative, and the like may be added to the powder.
  • liquid preparations and powder preparations can be administered using, for example, a spray device.
  • a spray device for rectal administration, usual suppositories such as gelatin soft capsules are used.
  • spray, nebulizer one using a dosing device of the atomizer first class, powdered or vitamin D 3 derivatives of the active ingredient of the present invention alone or in combination with suitable biocompatible excipient It can be administered to a disease site as a liquid composition. Alternatively, it can be administered to the diseased site by suspending or dissolving it in an aerosol propellant such as CFC alternative, and filling it into pMDI (quantitative atomizer). It can also be administered to the diseased site by dissolving it in an aqueous ethanol solution and filling it in an appropriate sprayer.
  • pMDI quantitative atomizer
  • the therapeutically effective amount of the active ingredient of the present invention varies depending on the administration route, patient age, sex, and the degree of the disease, but is usually about 0.001 to 100 ⁇ g / day, more preferably 0 to 100 ⁇ g / day.
  • the dose is usually about 1 to 50 / g / day, and the administration frequency is usually 1 to 3 times / day. It is preferable to prepare a preparation so as to satisfy such conditions.
  • the therapeutic agent for various diseases of the present invention can be used in combination with an existing drug.
  • the usefulness of the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) of the present invention for inflammatory respiratory diseases is demonstrated by the lipopolysaccharide commonly used as an inflammatory lung disease model, as specifically shown in Examples described later. (LPS) induced pulmonary inflammation in experiments with hamsters. That is, it was found that the compound of the present invention significantly suppressed LPS-induced lung inflammation by intratracheal administration and oral administration.
  • the usefulness of the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) of the present invention for a disease based on an excessive action of vitamin D 3 is determined by using HL-60 cells, as specifically shown in Examples described later.
  • the effect of induction of differentiation was shown as an index. That is, the compound of the present invention specifically inhibits the differentiation of HL-60 cells induced by active vitamin D 3 (1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 ). it became clear that act as vitamin D 3 antagonists.
  • Compound No. 51 07 is 1/11/1.
  • the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) has realized the separation of the anti-inflammatory action expression concentration and the vitamin D 3 antagonistic action from the blood calcium concentration increasing action expression concentration, and Is not considered to be expressed.
  • a therapeutic agent containing the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) as an active ingredient is useful for inflammatory respiratory diseases, ie, diseases caused by excessive action of vitamin D 3. .
  • vitamin D 3 has been reported to have various effects on cell metabolism, examples thereof, for example, stimulation of cell maturation and differentiation (Tanaka et al., (Biochemical Journal ( J.), Vol. 204, pp. 7 13—7 19, 1982; Amento et al., Journal of 'Clini Force, Nore Investigation (J. C.) lin. Inves t.), Vol. 73, pp. 7311-739, 1998; Coleston et al., End Clinology-(En dcrinology), Vol. 108, pp. 1083--1086, 1 98 1; Abetet 1 et al., Proceedings of the National Aka. Sci., Proc. Natl. Acad.
  • the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) also has cell differentiation inducing ability as described above.
  • the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) can be used for, for example, malignant tumors, inflammatory diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, dermatitis and autoimmune diseases, infectious diseases (particularly bacterial and viral diseases). And fungi) have therapeutic potential in various areas, such as in adjuvants and other therapeutic modalities involving mononuclear phagocytes.
  • Some vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) of the present invention 1 shed, 25-binding ability of the dihydric mud carboxymethyl vitamin 0 3 receptor 1 alpha, 25-dihydrazide mud carboxymethyl vitamin D 3
  • the compounds of the present invention can be expected to be useful as therapeutic agents for osteoporosis Motodzure was for having bone metabolism maintain operation of the active vitamin D 3.
  • Diastereomer 2 ((R-20) or (R-21))
  • Triphenyl phosphine 1 3.7 mg (52 ⁇ mo 1), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) — 9 mg (8.6 / mo 1) of the form adduct of chloroform are dissolved in 1.0 ml of dry toluene, and the mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 15 minutes. did.
  • No.1104a (more polar)
  • No.1104b (less polar)
  • Example 1-1 (4) As in Example 1-1 (4), 209 mg (0.529 mmo 1) of (1-1i) was used as a raw material, and (3S), (5R) —3,5-bis Use (3S), (5R) -3,5-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -11-octene-1-7- ⁇ f instead of (trimethylsilyloxy) -1-one Then, a coupled product and No. 1104a were obtained. Coupling product: 3 13 mg, yield 87%.
  • triphenylphosphine (8 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform adduct (6 mg) were mixed with anhydrous toluene (0.5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml). It was dissolved in a mixed solvent and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Example 2-1 3.5 g (9.8 mmo 1) of (R-23) obtained in Reference Example 4 was converted to (2—g) low-polar substance by 1.8 g (yield 36%) and 1.24 g (yield 24%) of (2-g) highly polar compound were obtained. These are stereoisomers based on the asymmetric point to which the hydroxyl group is bonded.
  • Example 2-1 In the same manner as in (2) and (3), (2-i) was obtained using (2-h) obtained above. In this two-step reaction, only the isomers whose asymmetric point to which the MOMCH 2 group was bonded had the configuration described above proceeded. After the second-step reaction, the target product was purified by silica gel column chromatography to obtain optically pure (2-i). (3) Example 2-1 (4) Similarly to (7), No. 22009 c was obtained from (2-i) obtained above.
  • Example 2-1 (2) ′ In the same manner as (7), No. 2110b was obtained by using the (2—g) highly polar substance obtained in Example 22 (1).
  • No.2101a (more polar)
  • No.2101b (less polar)
  • the cooled p This titanium tetrachloride 0. 64 g (3. 41 mmo 1 ) was added to the Flip, further
  • Example 3-1 In the same manner as (3), using (3-k) 6 Omg (0.094 mmo 1) as a raw material, 17.5 mg of No. 3401 was obtained. Yield 47%.
  • Example 3-1 13.1 mg of No. 3513a was obtained from (3-1) 24 mg (0.036 mmol) of a low-polarity substance in the same manner as (3). Yield 83%. This sample appears to be a mixture of stereoisomers based on the 22 or 23 position asymmetric point.
  • Example 3-1 In the same manner as (3), using (3-1) a highly polar substance of 9.9 mg (0.015 mmo 1) as a raw material, convert N 0.35 13 b to 7. 5 mg was obtained. Yield 1 15%. This sample appears to be a mixture of stereoisomers based on the 22 or 23 position asymmetric point.
  • No.4102a (more polar) No.4107a (more polar) No.4102b (less polar) No.4107b (less polar)
  • No. 41 07a and No. 41 07b are stereoisomers based on asymmetric points on the cyclopentanone ring.
  • the solvent was concentrated to obtain a crude form of a silyl enol form of bromomethylene.
  • Example 4-3 Similarly to (2), 1.03 g of a mixture of (4-1d) and (4-e) obtained in Example 4-3 (1) and cyclopentenone 0. From 506ml (4
  • This sample is a mixture of stereoisomers based on the 20-position asymmetric point.

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Description

明 細 書 ビタミン D 3誘導体およびそれを用いる炎症性呼吸器疾患治療剤 技術分野
本発明は医薬品として有用なビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒 和物、 それらを用いる治療剤、 およびそれらを含有する医薬組成物に関する。 さらに 詳しくは、 好中球浸潤抑制作用やビタミン D3アンタゴニスト作用を有する 1 α—ヒ ドロキシビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、 それらを有効成 分とする炎症性呼吸器疾患ゃビタミン D3過剰作用に基づく疾患の治療剤、 およびそ れらを含有する医薬組成物に関する。 背景技術
活性型ビタミン D 3誘導体は小腸でのカルシウム吸収促進作用を有し、 骨では骨吸 収、 骨形成を調節するなどの作用を有し、 種々のカルシウム代謝異常に基づく疾患の 治療剤として使用されている。 近年ではこれらの作用に加えて、 免疫調節作用、 細胞 増殖抑制作用や細胞分化誘導作用が見いだされ、 例えば悪性腫瘍治療剤 （特開昭 5 7 - 149224号公報） 、 関節リユーマチ治療剤 （特開昭 56— 26820号公報） 、 抗ァレルギ一剤 （特開昭 63— 1 07928号公報、 ィギリス特許 2260904号 明細書 （GB 2260904— A) ) 、 乾癬治療剤 （特開平 3— 68009号公報） 、 卜ロンボキサン A2の産生に起因する疾患の治療剤 （特開平 5— 2 94 8 34号公 報） 、 湿疹、 皮膚炎治療剤 （特開平 7— 29 1 868号公報） 等への適応が検討され ている。
気道感染は病原体が気道の感染予防機構を乗り越えて侵入した際に成立する病態で、 気管支拡張薬や去痰薬のような気道クリアランスを改善させる治療を根幹とする。 し かし、 感染により急性増悪をきたした場合には起炎菌に対して抗菌剤治療を強力に行 う治療が主体である。 ところが、 ほとんどの基礎疾患は急性増悪を繰り返すたびに確 実に悪化してゆくことが多い。 さらに M R S A等の耐性菌の出現により抗菌剤に頼り すぎる現在の治療が見直されつつある。
最近、 慢性下気道感染症に対するエリス口マイシンの少量長期投与の有用性が報告 され、 注目されている。 慢性下気道感染症とは慢性気管支炎、 びまん性汎細気管支炎、 および気管支拡張症等にみられる細菌感染を総称したものである （他に感染を伴う気 管支喘息、 慢性肺気腫、 肺結核後遺症などが含まれることもある） 。 これらは疾患名 は異なるが、 いずれも多量の膿性痰、 労作性呼吸困難、 低酸素血症などの共通した病 態をとることが知られている。 エリス口マイシンの作用機序に関しては単なる抗菌力 に基づくものではないと推測されており、 細菌そのものよりむしろそれに伴って気道 に集積する炎症細胞、 特に好中球に作用しているものと理解されている。 すなわち、 感染に基づく種々の刺激により好中球が組織に浸潤して、 プロテアーゼゃ活性酸素を 放出し、 これが上皮傷害、 繊毛運動障害、 粘液過分泌をもたらし呼吸生理作用に悪影 響を及ぼしていること、 そしてエリスロマイシンがこれらの過程に作用しているもの と考えられている。 このような考えから、 好中球の肺組織浸潤を抑制あるいはその機 能を抑制する薬剤は炎症性呼吸困難、 例えば慢性下気道感染症の治療剤として有用と いえる。
一方、 疾患等によりビタミン D産生のコントロールが異常になり、 生体內濃度が上 昇して生理作用が過剰に発現すると、 ビタミン D過剰に基づく種々の疾患が引き起こ される。 例えば、 サルコイ ドーシスでは造腫瘍性マクロファージ様細胞がビタミン D を過剰に産生することが知られており （ジャーナル 'ォブ ' クリ二カル ·ィンべステ ィゲーシヨン （J. C l i n. I n v e s t. ) 、 64卷、 21 8— 225頁、 1 9 79年） 、 この結果、 高カルシウム血症が発症する。 この治療には主に糖質コルチコ イ ドが用いられているが、 大量の糖質コルチコイ ドの長期投与により副作用が認めら れている。 一方、 ビタミン Dは細胞内に存在するビタミン Dレセプターを介して生理 作用を発現することが知られているので、 過剰発現したビタミン Dの作用を抑制する にはレセプターを介した作用発現に対する特異的なビタミン D 3アンタゴニス卜が有 効であると考えられる。
ところで、 活性型ビタミン D 3は生体内においての副甲状腺ホルモン （以下、 PT Hともいう） の産生量を調節しており、 活性型ビタミン D 3の産生增加により PTH はその産生が低下する。 したがって、 ビタミン D 3アンタゴニストを用いれば、 活性 型ビタミン D 3の産生増加による PTH産生低下を是正し、 さらには PTHの産生を 促進することが可能と考えられる。 PTHの産生低下により種々の疾患が起こること が知られており、 その一つとして副甲状腺機能低下症が挙げられる。 この治療として は PTHの投与が理想であると考えられるが、 これまでのところ経口投与可能な PT H製剤は開発されていない。 一方、 ビタミン D 3アンタゴニストは経口投与すること が可能なので、 副甲状腺機能低下症の理想的な治療剤として有用であると考えられる。 また、 PTHは軟骨細胞の増殖 ·分化、 軟骨基質合成に対する作用 （セルラー *ァ ンド 'カルシウム （C e l l u l a r a n d Ca l c i um) 、 1 6卷、 1 1 2 — 1 22頁、 1 994年） 、 カルシフアイ ド ·ティッシュ ·ィンターナショナル （C a l c i f i e d T i s s u e I n t e r n a t i o n a l ; 50 、 61— 66頁、 1 992年） ） 、 骨芽細胞に対する增殖促進作用 （エンドクリノロジー （E n d o c r i n o l o g y) 、 1 1 8巻、 2445— 2449頁、 1 986年） 、 コ ラーゲン合成促進作用 （ジャーナル 'ォブ♦ クリニカル 'インべスティゲーシヨン ( J . C l i n. I n v e s t. ) 、 83卷、 60— 65頁、 1 989年） 等が報告 されている。 これらの報告は PTHが軟骨代謝異常疾患、 骨代謝異常疾患に対する有 効な治療剤になりうることを示しており、 実際に筋注剤を用いて臨床での骨形成作用 が検討されている。 しかしながら、 筋注剤には半減期が短い、 一過性の体内濃度上昇 に関連すると思われる骨の過形成が起こるなどの問題がある。 一方、 ビタミン D 3ァ ンタゴ二ストは経口投与することが可能なので、 これらの問題を解決することができ、 軟骨代謝異常疾患、 骨代謝異常疾患の理想的な治療剤として有用であると考えられる。 本発明の化合物に関する先行技術には以下のようなものがある。
国際公開 WO 95/337 1 6号明細書には、 ビタミン D 3側鎖として α—メチル ラク トン構造、 α—メチレンラク トン構造をもつ化合物が骨形成促進作用を有するこ とが示されている。 しかしながら、 本発明で開示する化合物には上記の化合物は含ま れておらず、 また同明細書中には記載の化合物が好中球浸潤抑制作用やビタミン D アンタゴニスト作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされていない。 米国特許 U S 5354872号公報には、 ビタミン D 3側鎖として α—ヒ ドロキシ ラタ トン構造およびひ—ヒ ドロキシ一 α—アルキルーラク トン構造を持つ化合物の製 造法が示されている。 しかしながら、 本発明で開示する化合物には上記の化合物は含 まれておらず、 また同公報中には記載の化合物が好中球浸潤抑制作用やビタミン D アンタゴニスト作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされていない。 ザ ·ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー （J . O r g. Ch em. ) 、 48卷、 4433— 4436頁、 1 983年） 、 米国特許 U S 5604257号公報 等にはビタミン D 3側鎖として α—.ヒ ドロキシ一 α—メチルラク トン構造を持つ化合 物が示されており、 後者の公報には高カルシウム血症、 制癌剤、 骨粗鬆症などの治療 剤として適応が示唆されている。 しかしながら、 本発明で開示する化合物には上記の 化合物は含まれておらず、 また上記の文献中には記載の化合物が好中球浸潤抑制作用 やビタミン D 3アンタゴニス ト作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなさ れていない。
国際公開 W095/337 1 6号明細書には、 ビタミン D 3側鎖 25位の置換基と してカルボキシル基またはエステル基を持つ化合物が骨形成促進作用を有することが 示されている。 しかしながら、 これらの化合物はビタミン D 3側鎖 25位の置換基と してアミ ド基、 アルキルカルボニル基、 ヒ ドロキシアルキル基を持つ本発明の化合物 と明らかに相違しており、 また同明細書には記載の化合物が好中球浸潤抑制作用ゃビ タミン D 3アンタゴニスト作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされて いない。
国際公開 WO 94/07853号明細書には、 ビタミン D 3側鎖 25位の置換基と してカルボキシル基、 エステル基、 アミ ド基、 チォエステル基、 シァノ基を持つ化合 物が細胞分化誘導作用を有することが示されている。 しカゝしながら、 この公報におい てはビタミン D 3側鎖 2 5位の置換基としてカルボキシル基、 エステル基、 ァミ ド基、 チォエステル基、 シァノ基と同時にカルボニル基、 塩素原子、 フッ素原子、 トリフノレ ォロメチル基、 アルキル基を有し、 また 2 4位には水酸基またはアルコキシ基を有し、 さらに 2 2位と 2 3位の結合は二重結合である化合物を開示している： 本発明の化合 物は 2 5位の置換基としてアミ ド基、 アルキルカルボニル基、 ヒ ドロキシアルキル基 と同時に水酸基を有しており、 2 4位は無置換であり、 2 2位と 2 3位の結合は単結 合であり、 同公報記載の化合物と明らかに相違している。 また同公報には記載の化合 物が好中球浸潤抑制作用ゃビタミン D アンタゴニスト作用を有するか否かについて は何の記載も示唆もなされていない。 発明の開示
したがって、 本発明の目的は、 好中球浸潤抑制作用を有する炎症性呼吸器疾患治療 剤として有効な新規ビタミン D :¾誘導体を提供することである。
また、 本発明の目的は、 ビタミン D 3アンタゴニスト作用を有するビタミン D 3過剰 作用に基づく疾患の治療剤として有効な新規ビタミン D 3誘導体を提供することであ る。
また、 本発明の目的は、 それらビタミン D 3誘導体を有効成分として用いた炎症性 呼吸器疾患の治療方法を提供することである。
また、 本発明の目的は、 それらビタミン D 3誘導体を有効成分として用いたビタミ ン D 3過剰作用に基づく疾患の治療方法を提供することである。
さらに、 本発明の目的は、 それらビタミン D 3誘導体を有効成分として含有する医 薬組成物を提供することである。 本発明によれば、 本発明の上記目的は、 下記一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 0 1および R。2はそれぞれ独立に水素原子、 トリメチルシリル基、 トリェチ '基、 t一プチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 メ トキシメチル基、 または テトラヒ ドロー 4 H—ピラン一 2—ィル基を表す。
Zは下記式 （1— 1) 、 （1— 2) 、 （1—3) 、 （1—4) (1—5) のいず れかを表す。
Figure imgf000007_0001
上記式 （1一 1) 〜 （1一 5) 中、
mは 0〜2の整数を表す。
nは 0〜2の整数を表す。
X' は酸素原子または NHを表す。
Ri および R12は同一または異なり、 水素原子または C '〜じヰのアルキル基を表 す。
K、 L、 Mは、 すべて水素原子； Mが水素原子で、 Kと Lが一緒になつて単結合を 表し明示された単結合とともに二重結合を表す； Kが水素原子で、 Lと Mが一緒にな つて単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を表す、 のいずれかを表す。
R21、 R22、 および は同一または異なり、 水素原子；水酸基；カルボキシル 基； トリフルォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C ,〜C4のアルキルォキシ力 ルポニル基； C2〜C5のァシルォキシ基； C】〜C4のアルキルォキシ基；または水酸 基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくはじ！〜。 のアルキルォキシ基で置換されて いてもよい C
Figure imgf000007_0002
のアルキル基を表し； R2 iと R 22は一緒になつてそれらが結合 する炭素原子とともに C3〜C6の環状アルキル基を表してもよい。
Qは >C (- F) 一 R31あるいは >N— R3】を表し、 ここで R3，は水素原子；水 酸基； トリフルォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ 基； じ 〜じ のアルキルォキシ基；または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もし くは c,〜c4のアルキルォキシ基で置換されていてもよい c ,〜c4のアルキル基を表 す。
R32、 R33、 R:i 4、 および R35は同一または異なり、 水素原子、 水酸基、 C， 〜 C4のアルキル基、 または C2〜C 5のァシルォキシ基を表す。
A、 Bは同一または異なり、 水素原子または水酸基を表すか、 両者一緒になつて単 結合を表し、 明示された単結合とともに二重結合を形成する。
X、 Yは両者一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を表す 力、 どちらか一方が水素原子で他方が水酸基であるか、 どちらか一方が水素原子で他 方が C 2〜 C 5のァシルォキシ基であることを表す。
R41、 R42は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォロメチル基；ぺ ンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ基； じ丄〜。 のアルキルォキシ基； または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくはじ 〜( 4のアルキルォキシ基で 置換されていてもよい のアルキル基を表すか、 または両者一緒になつて C j
〜c5のアルキリデン基を表すか、 またはそれらが結合する炭素原子とともに c3〜c
6の環状アルキル基を表す。
R43、 R44は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォロメチル基；ぺ ンタフルォロェチル基； c2〜c5のァシルォキシ基； c c^のアルキルォキシ基； または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは Ct ^のアルキルォキシ基で 置換されていてもよい C i〜 C 4のアルキル基を表すか、 または両者一緒になつて C！
〜c5のアルキリデン基を表すか、 またはそれらが結合する炭素原子とともに c3〜c
6の環状アルキル基を表す。
R45、 R46は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォロメチル基；ぺ ンタフルォロェチル墓； C2〜C5のァシルォキシ基； Ci C のアルキルォキシ基； または水酸基、 C2~C5のァシルォキシ基、 もしくは Ci ^のアルキルォキシ基で 置換されていてもよい C i〜 C 4のアルキル基を表す。
D、 Eはともに水素原子を表すか、 Dは水酸基で Eは水素原子を表すか、 Dと E両 者一緒になつて単結合を表して明示された単結合とともに二重結合を表すか、 または Eは R41と一緒になって単結合を表して明示された単結合とともに二重結合を表し、 この場合、 Dは水素原子または水酸基を表し、 R42は水素原子；水酸基； トリフルォ ロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ基； じ 〜じ のアル キルォキシ基；または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは C C のアル キルォキシ基で置換されていてもよいじ 〜 のアルキル基を表す。
R51は— CONR511R512、 一COR513、 または一 C (OH) R514R515を表 し、 ここで R511および R512は同一または異なり、 水素原子、 じ 〜じ のアルキル 基、 または両者一緒になつて結合する窒素原子とともに C3〜C8の窒素含有アルキル 環あるいはモルホリノ基を表し、 R513、 R514、 および R515は同一または異なり、 (^〜じヰのアルキル基を表す。
R 52はメチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 またはペンタフルォロェチル 基を表す。
ただし、 下記の化合物 （a) 、 （b) 、 (c) を除く。
(a ) R2 iと Iv22、 と R33、 と丄 35、 R と K42、 Ι\ 43と尺44、 R45と R 46のうちいずれかの組み合わせが、 ともに水酸基である力 \ ともにアルキルォキシ 基である力、 水酸基とアルキルォキシ基である化合物。 (b) 上記式 （1) で Zが下記式 （1—6)
Figure imgf000009_0001
(1-6)
(式中、 pおよび qは 0または 1の整数を表し、 R6は水素原子または C ,〜C4のァ ルキル基を表す。 ） で表される化合物。
(c) 下記式 （2)
Figure imgf000009_0002
(2)
(式中、 R01および R。2は上記式 （1 ) の定義に同じであり、 20位の立体配置は (R) 配置であり、 R 7はメチル基またはメチレン基を表す。 ただし、 R 7がメチレン 基を表す場合、 R7と 26位との結合は二重結合を表す。 ） で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物により達成され る。
上記式 （1) 中、 化合物構造中に不斉炭素を含有する場合には、 特に指定がない限 りその立体配置は （S) 配置、 （R) 配置のいずれであってもよい。 また、 Lと M、 Aと B、 Dと E、 あるいは Eと R41がー緒になって二重結合を形成する場合には、 二 重結合の配置は （E) 配置、 （Z) 配置のいずれであってもよい。 さらに、 本発明に はこれらの各種異性体の任意の割合の混合物も含まれる。
また、 本発明によれば、 本発明の上記目的は、 効成分として治療有効量の上記ビ タミン03誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する炎症性呼吸器疾患 の治療方法により達成される。
また、 本発明によれば、 本発明の上記目的は、 有効成分として治療有効量の上記ビ タミン D3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有するビタミン D:i過剰作 用に基づく疾患の治療方法により達成される。
また、 本発明によれば、 本発明の上記目的は、 上記ビタミン D 3誘導体またはその 医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される単体とからなる医薬組成物により 達成される。
さらに、 本発明の上記目的は、 治療有効量の下記一般式 （3 ) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する、 炎症性呼吸器疾患治療 剤により達成される。
Figure imgf000010_0001
(3)
(式中、 R。,、 R。2、 および R 7は上記式 （2 ) の定義に同じ。 ） 発明を実施するための最良の形態
本発明における用語の定義は以下の通りである。
C 2〜C 5のァシルォキシ基とは、 炭素数 2から 5の直鎖、 分岐鎖、 あるいは環状の 脂肪族炭化水素カルボ二ルォキシ基を表す。 例えば、 ァセ卜キシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイ ルォキシ、 シクロプロピルカルボニルォキシ、 シクロプロピルァセ卜キシ、 シクロブチル カルボニルォキシ基などを具体的な基として挙げることができる。
じ！〜じ のアルキルォキシ基とは、 炭素数 1から 4の直鎖、 分岐鎖、 あるいは環状 の脂肪族炭化水素ォキシ基を表す。 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキ シ、 イソプロボキシ、 イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、 シクロプ 口ピルメチルォキシ基などを具体的な基として挙げることができる。
C i〜C 4のアルキルォキシカルボニル基とは、 炭素数 1から 4の直鎖、 分岐鎖、 あ るいは環状の脂肪族炭化水素ォキシカルボ二ル基を表す。 例えば、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソプロポキ シカルボニル、 ィソブトキシカルボ二ル'、 s e c —ブトキシカルボニル、 t e r t —ブ トキシカルボニル、 シクロプロピルメチルォキシカルボニル基などを具体的な基として 挙げることができる。 C :i〜 C (iの環状アルキル基とは、 炭素数 3力、ら 6の環状の脂肪族炭化水素基を表す。 例えば、 シクロプロピノレ、 メチノレシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロベンチル、 シ クロへキシル基などを具体的な基として挙げることができる。
C :S〜C 8の窒素含有アルキル環とは、 炭素数 3から 8であり、 環のなかに窒素原子 を含む、 脂肪族炭化水素環を表す。 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン環などを具体的な基として 挙げることができる。
水酸基、 c 2〜c 5のァシルォキシ基、 もしくは c ,〜c 4のアルキルォキシ基で置換 されていてもよい C ,〜C 4のアルキル基とは、 水酸基、 炭素数 2から 5のァシルォキ シ基、 または炭素数 1から 4のアルキルォキシ基によって任意の位置が置換されてい る、 炭素数 1から 4の直鎖、 分岐鎖、 あるいは環状の脂肪族炭化水素基を表す。 例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチル、 ヒ ドロキシ メチル、 ヒ ドロキシェチル、 ヒ ドロキシプロピル、 ヒ ドロキシブチル、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 プチリルォキシメチル、 ァセトキシェチル、 プロピオニルォ キシェチル、 ブチリルォキシェチル、 ァセトキシプロピル、 プロピオニル キシプロピル、 ブチリルォキシプロピル、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシ ェチル、 メ トキシプロピル、 エトキシプロピル基などを挙げることができる。 上記式 （1 ) 中、 R 0 iおよび R。2はそれぞれ独立に水素原子、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 メ トキシメチル基、 またはテトラヒ ドロー 4 H—ピラン一 2—ィル基を表す。 これらのなかでも R 0 1およ び R。2がともに水素原子、 トリノチルシリル基、 トリェチルシリル基、 t一プチルジ メチルシリル基が好ましく、 さらには水素原子である場合が最も好ましい。 上記式 （1 ) 中、 Zは下記式 （1一 1 ) 、 （1— 2 ) 、 （1— 3 ) 、 （1—4 ) 、 ( 1 - 5 ) のいずれかを表す。
上記式 （1 ) 中、 mは 0〜2の整数を表す。 なかでも 0または 1が好ましい。
上記式 （1 ) 中、 nは 0〜2の整数を表す。 なかでも 0または 1が好ましい。
上記式 （1 ) 中、 X ' は酸素原子または N Hを表す。 なかでも酸素原子が好ましい。 上記式 （1 ) 中、 ,および R 1 2は同一または異なり、 水素原子または
Figure imgf000011_0001
のアルキル基を表す。 なかでも水素原子、 メチル基、 またはェチル基が好ましい。 上記式 （1 ) 中、 K、 L、 Mは、 すべて水素原子； Mが水素原子で、 Kと Lがー緒 になって単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を表す； Kが水素原子で、 Lと Mが一緒になつて単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を表す、 のい ずれかを表す。 なかでも、 Mが水素原子で、 Kと Lが一緒になつて単結合を表し明示 された単結合とともに二重結合を形成； Kが水素原子で、 Lと Mが一緒になつて単結 合を表し明示された単結合とともに二重結合を形成する場合が好ましく、 さらには K が水素原子で、 Lと Mが一緒になつて単結合を表し明示された単結合とともに二重結 合を形成する場合が最も好ましい。
上記式 （1 ) 中、 R2い R22、 および R23は同一または異なり、 水素原子；水酸 基；カルボキシル基； トリフルォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； じ 〜じ の アルキルォキシカルボニル基； C2〜C5のァシルォキシ基； C C のアルキルォキ シ基；または水酸基、 c2〜c5のァシルォキシ基、 もしくは c,〜c4のアルキルォキ シ基で置換されていてもよいじ 〜。 のアルキル基を表し； R21と R22は一緒にな つてそれらが結合する炭素原子とともに c 3〜 C 6の環状アルキル基を表してもよい。 なかでも、 R21および R22が同一または異なり、 水素原子、 水酸基、
Figure imgf000012_0001
のァ ルキル基、 または R21と R22は一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに C3 〜C6の環状アルキル基を表す場合が好ましく、 さらには水素原子、 水酸基、 メチル 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 または两者一緒になつて結合する炭素原子とともに シクロプロピル基を形成する場合が特に好ましい。 また、 R 23としては水素原子また は水酸基が好ましい。
R2い R22、 および R 23の組み合わせとしては、 （a) R2い R22、 R23がすべて 水素原子、 ）1^21ぉょび1 22がメチル基で、 R 23が水素原子、 （0)尺21と1 22の組 み合わせがメチル基と水酸基で、 R 23が水素原子、 （d) R21と R22の組み合わせがメ チル基と水酸基で、 R 23が水酸基、 （e) R21と R22は一緒になつて結合する炭素原子 とともにシクロプロピル基を形成し、 R 23が水素原子であるものが好ましい。
上記式 （1 ) 中、 Qは >C (一 F) — R31あるいは >N— R31を表し、 ここで R3 jは水素原子；水酸基； トリフルォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5 のァシルォキシ基； C ^のアルキルォキシ基；または水酸基、 C2〜C5のァシル ォキシ基、 もしくはじ,〜。 のアルキルォキシ基で置換されていてもよい C! C^の アルキル基を表す。 なかでも R31としては水素原子；水酸基；または水酸基、 C2~ C5のァシルォキシ基、 もしくは C C のアルキルォキシ基で置換されていてもよ い Ci C のアルキル基が好ましく、 さらには水素原子、 水酸基、 またはメチル基が 最も好ましい。
上記式 （1) 中、 R32、 R33、 R34、 および R35は同一または異なり、 水素原子、 水酸基、 C ! C のアルキル基、 C2〜C 5のァシルォキシ基を表す。 なかでも水素原 子または C 〜 C 4のアルキル基が好ましく、 さらには水素原子が最も好ましレ、。
上記式 （1) 中、 A、 Bは同一または異なり、 水素原子、 水酸基を表すか、 兩者ー 緒になって単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を形成する。 なかでも A、 Bがともに水素原子であるか、 Aが水酸基で Bが水素原子であるか、 Aと B両者一緒 になって単結合を表わし明示された単結合とともに二重結合を形成する場合が好まし レ、。
上記式 （1) 中、 χ、 γは両者一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともに力 ルポ二ル基を表すか、 どちらか一方が水素原子で他方が水酸基であるか、 どちらか一 方が水素原子で他方が c2~c5のァシルォキシ基であることを表す。 なかでも、 X、 Yは両者一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を表す場合が 好ましい。
上記式 （1) 中、 R4い R42は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォ 口メチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ基； Ci〜C4のアル キルォキシ基；または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは Ci〜C4のアル キルォキシ基で置換されていてもよい c1〜c4のアルキル基を表す。 また、 両者一緒 になって Ci Cgのアルキリデン基を表すか、 それらが結合する炭素原子とともに C 3〜c6の環状アルキル基を表す。 なかでも、 ともに水素原子または両者一緒になつて メチレン基を表す場合が好ましい。
上記式 （1) 中、 R43、 R44は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォ ロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ基； C，〜C4のアル キルォキシ基；または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは (^〜じ のアル キルォキシ基で置換されていてもよいじ 〜 のアルキル基を表す。 また、 両者一緒 になって C i〜 C 5のアルキリデン基を表すか、 それらが結合する炭素原子とともに C 3〜c6の環状アルキル基を表す。 なかでも、 ともに水素原子または両者一緒になつて メチレン基を表す場合が好ましい。
上記式 （1) 中、 R45、 R46は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフノレ ォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ基； （^〜じ のァ ルキルォキシ基；または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは Ci〜C4のァ ルキルォキシ基で置換されていてもよい ^ C^のアルキル基を表す。 なかでも水素 原子、 水酸基、 メチル基、 またはェチル基が好ましく、 さらには水素原子が最も好ま しい。
上記式 （1) 中、 D、 Eはともに水素原子を表すか、 Dは水酸基で Eは水素原子を 表すか、 Dと E両者一緒になって単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を 表す。 また Eは R41と一緒になつて単結合を表し明示された単結合とともに二重結合 を表すこともでき、 この場合、 Dは水素原子または水酸基を表し、 R42は水素原子； 水酸基； トリフルォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ 基； c 〜c4のアルキルォキシ基；または水酸基、 c2〜c5のァシルォキシ基、 もし くは Ci〜C4のアルキルォキシ基で置換されていてもよい c]〜c4のアルキル基を表 す。 なかでも D、 Eがともに水素原子である力、 Dと E両者一緒になつて単結合を表 し明示された単結合とともに二重結合を形成する力、 Dが水素原子で Eは R41と一緒 になって単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を形成する場合が好ましい。 上記式 （ 1 ) 中、 R5 1は一 CONR51 , R51 2、 一 COR51 3、 または一 C (O H) R514R515を表し、 ここで R51 ,および R512は同一または異なり、 水素原子、 C,〜C4のアルキル基、 または両者一緒になつて結合する窒素原子とともに C3〜C« の窒素含有アルキル環あるいはモルホリノ基を表し、 R513、 R514、 および R515は 同一または異なり、 C ,〜C4のアルキル基を表す。 なかでも R51としては一 CONR 51, R512、 一 COR513が好ましい。 また、 R51 および R512としてはメチル基ま たはェチル基であるか、 両者一緒になつてそれらが結合する窒素原子とともにアジリ ジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環またはモルホリノ環を形成する場合が好ましレ、。 R513、 R5,4、 および R515としてはメチル基またはェチル基が好ましい。
上記式 （1) 中、 R 52はメチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 またはペン タフルォロェチル基を表す。 なかでもメチル基が好ましい。 本発明のビタミン D 3誘導体は必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換 することができる。 そのような溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 プロピ ルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 tーブタノール、 ァセトニト リノレ、 アセトン、 メチルェチルケトン、 クロロホノレム、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテ ノレ、 t一ブチルメチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMSO等を挙げる ことができる。 特に、 水、 メタノール、 エタノール、 プロピルアルコール、 イソプロ ピルアルコール、 ァセトニトリル、 ァセトン、 メチルェチルケトン、 酢酸ェチルを好 ましいものとして挙げることができる。
上記式 （1 ) で表される本発明のビタミン D 3誘導体の好ましい具体例を示すと、 表 1一 1— 1、 1— 2— 1、 1一 3— 1、 1— 3— 2、 1一 4一 1、 1—4— 2、 1 一 5— 1の通りである。 なおこれらの化合物において、 化合物構造中に不斉炭素を含 有する場合には、 特に指定がない限りその立体配置は （S) 配置および （R) 配置の もの両方を含む。 Lと M、 Aと B、 Dと E、 あるいは Eと R 4！がー緒になって二重結 合を形成する場合には、 二重結合の配置は （E) 配置および （Z) 配置のもの両方を 含む。 なお、 判読の便宜のため、 "CH2" を "CH2" と表記するなど、 表中では 添え字部分を通常の大きさで記載している。 表 1—1—1
化合物構造式 式 （1 ) = (1 -1 ) 化合物 No. R01, R02 m n R11, R12 w, し， Μ
一
1101 (*) H, H 素 十 0 0 H, H 一 水 十、 し M - _ $πσ arjfe TO" 一 " ― 一
1102 H, H 酸茶原子 0 0 H, Me 一 ΓΞ
フ K )京子、 L, Μ - _ $nra =t=- - 一
1103 H, H 酸素原子 0 0 H, Et Κ 一 水 涼子、 し M - ~ $ρα
1104 H, H 酸茶原子 0 0 Me, Me Κ 一 水素原子、 し M - 一重結合
1105 H, H 酸茶原子 0 0 Me, Et Κ 一 水素原子、 L, M - 一重結合
1106 H, H 酸茶原子 0 0 Et, Et K 一 水素原子、 L, - —重結合
., ― ·~~Γ· //-+- v.
1107 H, H 酸茶原子 0 0 H, H K L 一重結合、 M 二 水素原十
1108 H, H 酸素原子 0 0 H, Me K, L = —重結合、 M = 水素原子 — — y - y
1109 H, H 酸素原于 0 0 H, Et K, L - —重結合、 = 水素原子
1110 H, H 酸素原子 0 0 Me, Me K, L 一重結合、 M = 水素原子
1111 H, H 酸素原子 0 0 Me, Et K, L = —重結合、 M = 水素原子
1112 H, H 酸素原子 0 0 Et, Et K, L = —重結合、 = 水素原子
1113(*) H, H 酸素原子 0 0 H, H K, L, M = 水素 j -i"
1114 H, H 酸茶原子 0 0 H, Me , L, M = 水 原子
1115 H, H 酸素原子 0 0 H, Et K, L, M = 水 原子
1116 H, H 酸茶原子 0 0 Me, Me Kt L, M = 水素原 "t1
far
1117 H, H 酸茶原子 0 0 Me, Et K, L, M - 水素原子
1118 H, H 酸茶原子 0 0 Et, Et K, L M - 水素原子
1119 H, H 酸茶原子 0 H, H 一 水素原子、 L, M - —重結合
1 一
1120 H, H 酸素原子 0 H, Me K 一 水素 J京子、 し M - —奎結合
1 中 VSSマ in 一 一■=&*±■
1121 H, H 酸素原子 0 H, Et K ― tレ
M - —盧結合 ra -y 1 フ K te子、 し
1122 H, H 酸素原子 0 Me, Me K 一
1 フ K fe子、 し M - —廛結合
1123 H, H 酸素原子 0 Me, Et 一
1 フ K J京子、 し M - ra
1124 H, H 酸素 ^ナ 0 Et, Et 一 フ K索 J思十、 し M - —ΜΪΡΡ α
1
H, H ,し ― 一 "幺士 一 ^ ·ΓΞマ
1125 H, H 酸素 1 十 0
1 - — ΐππ s Μ - フ Κ索凉千 ac-fr r?7
1126 H, H 素 J京十 u H, Me r\, ΓΞ"マ
し 一 一 lit 一
- 一里 ί Μ - 水系原十
1 Μ ― -t ±rs" τ
1127 H, H u H, Et Γ\， し 一 - 一一舌里么士
Φ口ム□、 M - 水 原于
1 A 一 rs*
1128 H, H 酸索原十 u Me, Me ,し 一 一舌幺士
一 一里 口口、 m - フ！^ 照ナ
1
1129 H, H π 志 is* " . u Me, Et ■»レ FS*
Κ， し 一一 一一里舌幺士 U
ΐ Μ 一 - フ 茶照十
1
1130 H, H ま ΙΗ"マ
β§索原十 u Et, Et 1\,し 一 - 一一里舌幺 ΐ士 Μ Μ — - 水 τレ茶原 ΓΗ"于
，レ丰 7 ― ― ^"幺士 A
1201 H, H 酸素凉千 u H, H 一 水 te十、 し， M - —里 $ 口
1202 H, H 酸素原子 0 H, Me Κ = 水素原子、 し M = 二重結合
1203 H, H 酸素原子 0 H, Et Κ ： 水素原子、 し M = 二重結合
1204 H, H 酸素原子 0 Me, Me Κ = 水素原子、 し M = 二重結合
1205 H, H 酸素原子 0 Me, Et Κ = 水素原子、 し M = 二重結合
1206 H, H 酸素原子 0 Et, Et Κ 水素原子、 し M = 二重結合
1207 H, H 酸素原子 H, H Κ = 水素原子、 し M = 二重結合
1208 H, H 酸素原子 H, Me Κ = 水素原子、 し， M = 二重結合
1209 H, H 酸素原子 H, Et Κ ： 水素原子、 し M = 二重結合
1210 H, H 酸素原子 Me, Me Κ = 水素原子、 し M 二 二重結合
1211 H, H 酸素原子 Me, Et Κ = 水素原子、 し M = 二重結合 1212 H, H 酸素原子 1 1 Et, Et K = 水素原子、 L, ― ―一宙^
Μψπ口
1301 H, H NH 0 0 H, H K = 水素原子、 L, M 二 ―一雷:
里 ί。口
1302 H, H NH 0 0 H, Me K = 水素原子、 L, 二 ― Μψρ口
1303 H, H NH 0 0 H, Et K = 水素原子、 L, M = ―一番 里 ¾¾口
1304 H, H NH 0 0 Me, Me K = 水素原子、 L, =一里 口
; ii±
1305 H, H NH 0 0 Me, Et K = 水素原子、 L, 一一宙
里 5¾口
1306 H, H NH 0 0 Et, Et K = 水素原子、 し M ―一宙
里: fc±。口
1307 H, H NH 0 H, H K = 水素原子、 し M 一舌
1308 H, H NH 0 H, Me K = 水素原子、 L, M ―一里舌 口
1309 H, H NH 0 H, Et K = 水素原子、 し M ―一舌 里 ϊ|¾口
1310 H, H NH 0 Me, Me K = 水素原子、 L, M ― 糸口口
131 1 H, H NH 0 Me, Et K = 水素原子、 L, M ― $ρ口
1312 H, H NH 0 Et, Et K = 水素原子、 L, M ―一宙 ίι±
里 口
(*) 構造式 （1 ) 中、 2 0位の立体が （R ) 配置のものを除く
表 1—2—1
化合物構造式 式 （1 ) ( 1 - 2 )
化合物 No. R01 , R02 X， m n R21 , R22 R23
2101 H, H 酸素原子 0 0 H, H H
2102 H, H 酸素原子 0 0 Me, Me H
2103 H, H 酸素原子 0 0 Et, Et H
2104 H, H 酸素原子 0 0 Me, OH OH
2105 H, H 酸素原子 0 0 (CH2) 2 H
2106 H, H 酸素原子 0 H, H H
2107 H, H 酸素原子 0 ！ Me, Me H
2108 H, H 酸素原子 0 1 Et, Et H
2109 H, H 酸素原子 0 1 Me, OH H
21 10 H, H 酸素原子 0 Me, OH OH
21 1 1 H, H 酸素原子 0 1 (CH2) 2 H
2201 H, H NH 0 0 H, H H
2202 H, H NH 0 0 Me, Me H
2203 H, H NH 0 0 Et, Et H
2204 H, H NH 0 0 Me, OH H
2205 H, H NH 0 0 Me, OH OH
2206 H, H NH 0 0 (CH2) 2 H
2207 H, H NH 0 H, H H
2208 H, H NH 0 Me, Me H
2209 H, H NH 0 Et, Et H
2210 H, H NH 0 Me, OH H
221 1 H, H NH 0 Me, OH OH
221 2 H, H NH 0 (CH2) 2 H
2301 H, H 酸素原子 0 H, H H
2302 H, H 酸素原子 0 Me, Me H
2303 H, H 酸素原子 0 Et, Et H
2304 H, H 酸素原子 0 Me, OH OH
2305 H, H 酸素原子 0 (CH2) 2 H
表 1—3—1
ルム fMnお フ
化 "物 造式： 式 （1 ) 、 一一 、 1 — o ^ ^ 化合物 No. R01 . R02 Ω m n A, B X, Y R31 R32, R33 R34, R35
3101 H, Η >C { r) \ό I u 0 二重結合 カルボ二ル基 H H, H H, H f [、
3102 H, Η >C K l 1 0 二重結合 カルボ二ル基 H H, H H, H f [、
3103 H, Η >C i υ 1 二重結合 カルボ二ル基 H H, H H, H
3104 H, Η >C 、 り K l I 1 二重結合 カルボ二ル基 H H, H H, H
3105 H, Η >C Π
、—卜 J -Kol U 0 二重結合 カルボ二ル基 Me H, H H, H
( 「ヽ
3106 H, Η >C -Kol 1 0 二重結合 カルボ二ル基 Me H, H H, H
3107 H, Η >C 「u -Kol U 1 二重結合 カルボ二ル基 Me H, H H, H
3108 H, Η >C —卜 J -R31 1 1 二重結合 力ルポ二ル基 Me H, H H, H
3109 H, Η >C 卜 -Ro U 0 二重結合 カルボ二ル基 Et H, H H, H
31 10 H, Η >C一卜 0 二重結合 カルボ二ル基 Et H, H Ht H f 「ヽ
31 1 1 H, Η >C—卜) -R31 ϋ 1 二重結合 カルボ二ル基 Et H, H H' H f ヽ
31 12 H, Η >C L—卜 <) -R l l 1 二重結合 カルボ二ル基 Et H, H H' H f 「ヽ Π
31 13 H, Η >C一ト "K nol U 0 二重結合 カルボ二ル基 OH H, H H, H
31 14 H, Η >C 、一卜 -Ko Λl 1 0 二重結合 カルボ二ル基 OH H, H H, H f 「ヽ
31 15 H, Η >C "Kol U 1 二重結合 カルボ二ル基 OH H, H H, H
31 16 H, Η >C { r) %51 1 1 二重結合 カルボ二ル基 OH H, H H, H
3201 H, Η >C { r) Kol U 0 A=0H, B=H カルボ二ル基 H H, H H, H
3202 H, Η >C { r) Kol 1 0 A=0H, B=H 力ルポ二ル基 H H, Π H, H
3203 H, Η >C I U 1 A=0H, B=H 力ルポ二ル基 H H, H H, H
3204 H, Η >C 匚、 Ko I 瞧 1 A=0H, B=H カルボ二ル基 H H, H H
3205 H, Η >C Ko 1 u 0 A=0H, B=H カルボ二ル基 Me u n, Π nf H
3206 H, Η >C c、 0 A=0H, B=H カルボ二ル基 Me u Π, Π u
Π, Π
3207 H, Η >Cレ c r、j 1 A=0H, B=H カルボ二ル基 Me u Π, Π u
H ut H
3208 Hf Η >C { rj u
Figure imgf000018_0001
カルボ二ル基 Me n u, u Π Π, H
3209 Π, Η >C Γノ u 0 A=0H, B=H カルボ二ル基 Et n u, u Π u Π, Π u
3210 Π, π >C 「一「、ノ r 0 A=0H, B=H カルボ二ル基 Et u
n, u Π Π, Π
321 1 u >c 「一 F 1 A=0H, B=H 力ルポ二ル基 Et u u
Π, Π * J K n u u n, Π Π, u Π
3212 Π, u Π >c J I I 1 A=0H, B=H 力ルポ二ル基 Et u u n, u Π Π, u Π
3301 μ π， Η π >c ^ rノ i 0 A=H, B=H カルボ二ル基 H H H， H
3302 Η, Η >c (-F) - 31 1 0 A=H, B=H カルボ二ル基 H H, H H' H
3303 Η, Η >c (-F) -R31 0 1 A=H, B=H カルボ二ル基 H H, H H' H
3304 Η, Η >c (-F) -R31 1 1 A=H, B=H カルボ二ル基 H H, H H' H
3305 Η, Η >c (-F) -R31 0 0 A=H, B=H カルボ二ル基 Me H, H H' H
3306 Η, Η >c (- F) -R31 1 0 A=H, B=H カルボ二ル基 Me H, H H, H
3307 Η, Η >c (-F) -R31 0 1 A=H, B=H カルボ二 'レ基 Me H, H H, H
3308 Η, Η >c (-F) -R31 1 1 A=H, B=H カルボ二 Me H, H H, H
3309 Η, Η >c (-F) -R31 0 0 A=H, B=H カルボ二 Et H, H H, H
3310 Η, Η >c (-F) -R31 1 0 A=H, B=H カルボ二 Et H, H H, H
331 1 Η, Η >c (- F) -R31 0 1 A=H, B=H カルボ二 Et H, H H， H
3312 Η, Η >c (- F) -R31 1 1 A=H, B=H カルボ二 'レ基 Et H, H H' H 表 1—3— 2
化合物構造式 り 7
、 Δ.一一 f v 11一 »J )
1し ca l¾)No. R01， R02 Q m n A, B X, Υ R31 R32, R33 R34, R35
H >N-R31 0 0 二重結合 カルボ二 基 u
Η u 4Ul H, Π, Π H, Π
3402 H， H >N-R31 1 0 ―重糸口。 カルボ二ル基 Η Π H, Π
3403 H， H >N-R31 0 1 二重結合 カルボ二ル基 Η Π, Π H, Π
3404 H， H >N-R31 1 1 一 結 P3 カルボ二ル基 Η H， H H, Π
3405 H, H >N-R31 0 0 二重結合 カルボ二ル基 Me H, H H, Π
3406 H， H 〉N- R31 1 0 二重結合 カルボ二ル基 Me Π, Π H, Π
3407 Hf H >N-R31 0 1 ―里 ロ口 カルボ二ル基 Me H， H H, H
3408 H, H >N-R31 1 1 一里 fli。 カルボ二ル基 Me H， H H, H
3409 H, H >N-R31 0 0 一一宙
里 ί fl¾ϊ±ム口 力ルポ二ル基 Et H， H H, H
3410 H, H >N-R31 1 0 一 —宙 ίϊ±Α
里 口 カルボ二 ；レ基 Et H， H H, H
341 1 H, H >N-R31 0 1 一里 カルボ二ル基 Et H, H H
3412 H， H >N-R31 1 1 二重結合 カルボ二ル基 Et H, H H, H
3413 Ht H >N-R31 0 0 一 ^^口口' カルボ二ル基 OH H, H H, H
3414 H, H >N-R31 1 0 二重結合 カルボ二ル基 OH H, H H, H
3415 H, H >N-R31 0 1 一 ―舌 ¾*A
里 1=1 カルボ二ル基 OH H, H H,
3416 H, H >N- R31 1 1 一里!口 1=1 力ルポ二ル基 OH H, Π H, π
3501 H, H >N-R31 0 0 A=0H, Β=Η カルボ二 /レ基 H Π, ri H
3502 H， H >N - R31 1 0 A=0H, Β=Η カルボ二ル基 H H， Π H, Π nt H u
H， H >N-R31 0 1 Α=0Η, Β=Η 力ルポ二ル基 H H, Π
3oU4 H， H >N-R31 1 1 Α=0Η, Β=Η 力ルボニル基 H u Π, u Π u n, u Π OU¾ Π, Π >N-R31 0 0 Α=0Η, Β=Η 力ルポ二ル基 Me u nT u Π u H, u Π oUo Π, H >N-R31 1 0 Α=0Η, Β=Η カルボ二ル基 Me u nt u n, u Π OU / Hf H >N-R31 0 1 Α=0Η, Β=Η カルボ二ル基 Me u nt u u n, u Π cno
DUo H, π >N-R31 1 1 Α=0Η， Β=Η カルボ二ル基 Me u u
Π, Π u Π >N-R31 0 0 Α=0Η, Β=Η カルボ二ル基 Et u Π, u Π u u n, O I U Π, Π >N - R31 1 0 Α=0Η, Β=Η カルボ二ル基 Et u u
Π, Π n, 1
oO I I u nf Π >N-R31 0 1 Α=0Η, Β=Η カルボ二ル基 Et u Π, u Π u n, Π όθ 1 L nr Π >N-R31 1 1 Α=0Η, Β=Η 力ルポ二ル基 Et Π, Π n, Π O 1 Π,
oO 1 Π,
Figure imgf000019_0001
I 0 H' H >N-R31 0 1 Α=0Η, Β=Η カルボ二ル基 OH H, H H, H
3516 H， H >N-R31 1 1 Α=0Η, Β=Η カルボ二ル基 OH H, H H, H
3601 H， H >N-R31 0 0 Α=Η, Β=Η カルボ二ル基 H H, H H, H
3602 H， H >N-R31 1 0 Α=Η, Β=Η カルボ二 H H, H H, H
3603 H' H >N-R31 0 1 Α=Η, Β=Η カルボ二ル基 H H, H H, H
3604 H, H >N-R31 1 1 Α=Η, Β=Η カルボ二ル基 H H, H H, H
3605 H, H >N-R31 0 0 Α=Η, Β=Η カルボ二 Me H, H H, H
3606 H, H >N-R31 1 0 Α=Η, Β=Η カルボ二ル基 Me H, H H, H
3607 H' H >N-R31 0 1 Α=Η, Β=Η カルボ二 Me H, H H, H
3608 H' H 〉N- R31 1 1 Α=Η, Β=Η カルボ二 Me H, H H, H
3609 H， H >N - R31 0 0 Α=Η, Β=Η カルボ二 Et H, H H, H 3610 H, H >N-R31 1 0 A=H, B=H カルボニル基 Et H, H H, H
361 1 H, H >N-R31 0 1 A=H, B=H カルボニル基 Et H， H H, H
361 2 H, H >N-R31 1 1 A=H, B=H 力ルポニル基 Et H, H H, H
表 1—4—1
化合物構造式： 式 （ 1 ) Z = C 1一 4 ) 化合物 No. R01 . R02 m n D, E E， R41 R41 , R42 R43, R44 R45, R46
4101 H, H 0 0 D=H, E=H 一 Η, Η H, H H, H
4102 H, H 0 0 D=H, E=H 一 Η, Η メチレン H, H
4103 H, H 0 0 D=H, E=H 一 Η, 0Η メチレン H, H
4104 H, H 0 0 D=H, E=H ― Η, Me メチレン H, H
4105 H, H 0 0 D=H, E=H ― OH, Me メチレン H, H
4106 H, H 0 0 D=H, E=H 一 Me, Me メチレン H, H
4107 H, H 0 0 D=H, E=H 一 メチレン H, H H, H
4108 H, H 0 0 D=H, E=H - メチレン H, OH H, H
4109 H, H 0 0 D=H, E=H 一 メチレン H, Me H, H
41 10 H, H 0 0 D=H, E=H ― メチレン 0H, Me H, H
41 1 1 H, H 0 0 D=H, E=H 一 メチレン Me, Me H, H
4201 H, H 0 0 一 Mva。 一 H, 0H H, H H, H
4202 H, H 0 0 二重結合 一 H, 0H H, Me H, H
―舌 c
4203 H, H 0 0 一 ^ f
里 。 ― OH, Me H, H H, H 一ー宙^
4204 H, H 0 0 里 ¾*。口 一 OH, Me H, Me H, H
4205 H, H 0 0 二重結合 メチレン H, H H, H
4301 H, H 0 0 D=H 一 ia。 R42=H H, H H, H
4302 H, H 0 0 D=H 一一里舌 έ？±口 R42=H H, OH H, H
4303 H, H 0 0 D=H ―一宙 ¾±
里 ¥口口 R42=H H, Me H, H
―雷
4304 H, H 0 0 D=H ―里口口 R42=H 0H, Me H, H
4305 H, H 0 0 D=H 二重結合 R42=H Me, Me H, H
4306 H, H 0 0 D=H 一雷
R42=0H H, H H, H
4307 H, H 0 0 D=H 一 ―番
ΜΨΟ R42=0H H, OH H, H
4308 H, H 0 0 D=H 二重結合 R42=0H H, Me H, H
4309 H, H 0 0 D=H R42=0H OH, Me H, H
4310 H, H 0 0 D=H 一里 iR] 1=1 R42=0H Me, Me H, H
431 1 H, H 0 0 D=H 一里¾¾口 R42=Me H, H H, H ー宙 *±
4312 H, H 0 0 D=H ―里 1=1 R42=Me H, OH H, H
4313 H, H 0 0 D=H ―里 ί。 1=1 R42=Me H, Me H, H
4314 H, H 0 0 D=H 一里口口 R42=Me OH, Me H, H
4315 H, H 0 0 D=H ― ― .va I R42=Me Me, Me H, H 表 1—4—2
化合物構造式 式 （1 ) Z = ( 1—4 ) 1 R01 , R02 D, E R41 41 , R42 R43, R44 R45, R46
H, H u u一 n H H H, H
H, H n u u― n, 一 n H H H, H
H, H If Π, 一 H H H, H H
4 U4 H, H π u— n, c F--Hri メチレン H, H
44U0 H, H u n, c—n μ π, μ π メチレン H, H 4UD H, H π-μ F— u π, μ π メチレン H, H 4U / H, H 一 H, H H, H 0 H, H u u— t— H, H H, H uy H, H 一 H, H H, H
H, ― —里雷 ίΙΏ会。 u π, n unn H, H
1
H, H ―番 H, OH H, H H, H
4503 H, H 一一舌 imefcA
口 H, OH H, H H, H
4504 H, H ―宙;
―里 3¾口 OH, Me H, H H, H
4505 H, H 0 ―一宙
n OH, Me H, H H, H
4506 H, H ―番 s*
―里 OH, Me H, H H, H
4601 H, H 0 D=H 一里 口 R42=H H, H H, H
4602 H, H 0 D=H ―重 。 R42=H H, H H, H
4603 H, H D=H 一一舌 A
α口 R42=H H, H H, H
4604 H, H D=H ―里 R42=0H H, H H, H
4605 H, H 0 D=H ―一宙 ίι
里 ΐΠΞ口 R42=0H H, H H, H
4606 H, H 1 D=H 一一 M舌W 口 R42=0H H, H H, H
表 1—5—1
化合物構造式： 式 （ 1 ) = (1 -5) 合物 No. R01 , R02 Kb 11 , R512 513 R514， R515
5101 H, H Me C0NR511R512 H, H
5102 H, H Me C0NR511R512 Me, Me
5103 H, H Me C0NR511R512 Et, Et
5104 H, H Me C0NR511R512 CH2
5105 H, H Me C0NR511R512 (CH2) 4
5106 H, H Me C0NR511R512 (CH2) 5
5107 H, H Me C0R513 Me ―
5108 H, H Me C0R513 Et 一
5109 H, H Me C(0H) R514 515 Me, Me
5110 H, H Me C(0H) R514R515 Et, Et
5201 H, H Et C0NR511R512 H, H
5202 H, H Et C0NR511R512 Me, Me
5203 H, H Et C0NR511R512 Et, Et
5204 H, H Et C0NR511R512 CH2
5205 H, H Et C0NR511R512 (CH2)4
5206 H, H Et C0NR511R512 (CH2) 5
5207 H, H Et C0R513 Me
5208 H, H Et C0R513 Et
5209 H, H Et C(0H) R514R515 Me, Me
5210 H, H Et C(0H)R514R515 Et, Et また、 本発明で用いられる上記式 （3) で表される化合物の好適な具体例としては、 R 0 ,および R 2が水素原子で R 7がメチレン基である化合物、 R および R。 2が水素 原子で R7がメチル基である化合物を挙げることができる。 なおこれらの化合物にお いて、 化合物構造中に不斉炭素を含有する場合には、 特に指定がない限りその立体配 置は （S) 配置および （R) 配置のもの両方を含む。 上記式 （1) で表されるビタミン D3誘導体の製造は、 例えばトロスト （T r o s t) ら、 （ジャーナル 'ォブ 'アメリカン 'ケミカル ' ソサエティ一 （ J . Am. C h em. S o c. ) 、 1 1 4卷、 9836— 9845頁、 1 992年） に示されてい るように、 下記式 （4) で表される化合物と下記式 （5) で表されるェンイン化合物 をパラジゥム触媒存在下に力ップリングさせることにより行うことができる （Scheme 1に Scheme 1
Figure imgf000023_0001
(上記式 （4 ) および （5 ) 中、 Z、 R。い および R。2は上記式 （1 ) の定義に同 じであり、 Yは臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ）
カップリング反応に用いられるパラジウム触媒は、 例えば 0価または 2価の有機パ ラジウム化合物と三置換リン化合物 （モル比、 1 ： 1〜 1 ： 1 0 ) の混合物が用いら れる。 そのようなパラジウム化合物としては、 例えばテトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 トリス （ジべ ンジリデンアセトン） パラジウムクロ口ホルム、 酢酸パラジウムを挙げることができ る。 また三置換リン化合物としては、 例えばトリフ -ニルホスフィン、 トリプチルホ スフイン等が挙げられる。 両者を組み合わせたパラジウム触媒としては、 トリス （ジ ベンジリデンアセトン） パラジウムと トリフエニルホスフィン、 トリス （ジベンジリ デンアセトン） パラジウムクロロホノレムと トリフエニルホスフィン （モル比、 1 ： 1 〜 1 : 1 0 ) の組み合わせが好ましい。 また、 有機パラジウム化合物は上記式 （4 ) で表される化合物に対して 1〜 1 0 0モル％、 好ましくは 5〜3 0モル0 /。の範囲で使 用される。 さらに、 三置換リン化合物は活性なパラジウムを生成するために有機パラ ジゥム化合物に対して 1〜1 0当量用いられる。
ここで、 上記式 （4 ) で表される化合物と上記式 （5 ) で表されるェンイン化合物 は化学量論的には等モル反応を行なうが、 反応を確実に完結させるためにどちらか一 方、 普通は入手容易な方を小過剰用いることが望ましい。
カップリング反応に用いられる有機溶媒としては、 へキサン、 トルエン等の炭化水 素系溶媒；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； N、 N—ジメチル ホルムアミ ド、 ァセトニトリル等の水溶性溶媒；またはこれらの混合溶媒等が挙げら れ、 いずれも十分に脱気した後に使用することが望ましい。 反応温度は、 一般に室温 から溶媒の沸点の範囲が使用される。 反応時間は用いる反応溶媒および反応温度によ り異なり、 通常、 薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて上記式 （4 ) で表さ れる化合物、 あるいは上記式 （5 ) で表されるェンイン化合物のいずれかが消滅する まで行うことが望ましい。 また、 パラジウム触媒に加えて、 ハロゲン化水素を補足す るために、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下 に反応させることが好ましい。 このための塩基の量は、 上記式 （4 ) で表される化合 物に対して 1当量以上が好ましく、 必要により溶媒と兼用することもできる。 上記 Scheme 1において原料として用いられる上記式 （4) で表される化合物で、 Z= ( 1 - 1 ) 、 n = 0のもの； Z= (1 -2) 、 n = 0のもの； Z= (1— 3) の もの； Z= (1 -4) のものは例えば下記 Scheme 2のように下記式 （6) で表され るアルデヒ ド化合物から製造することができる。
Scheme 2
、
Figure imgf000024_0001
(上記式 （6) 中、 m、 Zは上記式 （1) の定義に同じであり、 Yは臭素原子また はヨウ素原子を表す。 ）
ここで用いられるアルデヒ ド化合物 （6) で、 *炭素についての立体配置が （R) 体であり、 mが 0、 1、 および 2であるものは、 例えば下記 Scheme 3、 4、 および 5に示されるような公知の方法を組み合わせることにより得ることができる。
Scheme 3
Figure imgf000024_0002
(6) (m=0) ref.1) J. Org. Chem" 1986, 51, 1264.
Figure imgf000025_0001
(6) (m=1 )
Scheme 5
Figure imgf000025_0002
(6) (m=0) (6) (m=2) また、 これら式 （6 ) で表される化合物に対応する、 *で示される炭素についての 立体配置が （ S ) 体であるものは、 例えば Scheme 4で得られる中間体ァルデヒ ドを 用いて下記 Scheme 6に示されるような方法により得ることができる。
Scheme 6
Figure imgf000026_0001
(6) (m=0) (6) (m=2) 上記式 （4) (Z= (1 - 1) X' =酸素原子、 n = 0) で示される化合物は、 例えば上記のようにして得られるアルデヒド化合物 （6) を用いて下記 Scheme 7ま たは 8に示される方法により得ることができる。
Scheme 7
Figure imgf000026_0002
One example of (4) One example of (4) One example of (4) Z = (1-D Z = (1-1) Z = (1-1) Scheme 8
Figure imgf000027_0001
One example of (4) One example of (4) One example of (4) Z = (1-1) Z=(1-1) Z = (1-1) ref.2) J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 7360. また、 上記式 （4) (Z= (1— 1) 、 X' =NH、 n = 0) で示される化合物は、 例えば下記 Scheme 9または 10に示される方法により得ることができる。
Figure imgf000028_0001
One example of (4) One example of (4) One example of (4) Z = (1-1) Z = (1-1) Z = (1-1)
Scheme 10
Figure imgf000029_0001
One example of (4) One example of (4) Z= (1-1) Z= (1-1) ref.3) Synthesis, 1975, 590. また、 上記式 （4) (Z= (1— 2) 、 X' =酸素原子、 n = 0) で示される化合 物は、 例えば下記 Scheme 1 1に示される方法により得ることができる。
Scheme 11
Figure imgf000030_0001
One example of (4)
One example of (4) One example of (4)
Z=(1-2)
Z=(1-2) Z=(1-2)
(R2 = acyloxy, alkyloxy) また、 上記式 （4) (Z= (1 -2) 、 X' =NH、 n = 0) で示される化合物は、 例えば下記 Scheme 1 2に示される方法により得ることができる。 Sc
Figure imgf000031_0001
One example of (4)
Z = (1-2) 上記式 （4) (Z= (1 -2) 、 X' =酸素原子、 n = 0) で、 特に R21と R22が 一緒になつて結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成する化合物は、 例え ば下記 Scheme 1 3に示される方法により得ることができる。
Figure imgf000032_0001
One example of (4)
Z = (1-2) また、 上記式 （4) (Z= (1— 3) および （1—4) ) で示される化合物は後述 の Scheme 28から 33に示した反応を用いることにより、 化合物 （6) から誘導す ることができる。 上記 Scheme 1において原料として用いられる上記式 （4) で表される化合物で、 Z= (1 - 1) 、 n= lまたは 2のもの、 あるいは Z= (1 -2) 、 n= lまたは 2 のものは、 例えば下記 Scheme 14のように化合物 （7) から水酸基の保護および酸 化によって化合物 （8) に誘導し、 後述する方法で環構造を構築して化合物 （9) を 得た後、 保護された水酸基を脱保護、 酸化、 ハロメチレン化することにより製造する ことができる。 Scheme 14
Figure imgf000033_0001
(7) (8)
(9)
Figure imgf000033_0002
(上記式 （4) 、 （7) 〜 （9) 中、 m、 Zは上記式 （1) の定義に同じであり、 Yは臭素原子またはヨウ素原子を表し、 nは 1または 2の整数を表し、 PGは水酸基 の保護基を表す。 ） ここで用いられる化合物 （7) で、 mが 1、 2および 3であるものは、 例えば上記 Scheme 3〜 6の中間体から得られるアルデヒ ド化合物 （1 0) より下記 Scheme 1 5に示されるような公知の方法を組み合わせることにより得ることができる。
Scheme 15
Figure imgf000034_0001
(7) (n = 2) 上記式 （9) (Z= (1 - 1) X' =酸素原子、 n = lまたは 2) で示される化 合物は、 例えば上記のようにして得られる化合物 （8) を用いて下記 Scheme 1 6 1 7、 または 1 8に示される方法により得ることができる。
Scheme 16
Figure imgf000034_0002
One example of (9) One example of (9) One example of (9) Z = (1-1) Z=(1-1) Z=(1-1) Scheme 17
Figure imgf000035_0001
One example of (9) One example of (9) One example of (9) Z = (1-1) Z = (1-1) Z= (1-1)
Scheme 18
Figure imgf000035_0002
One example of (9) One example of (9) Z = (1-1) Z = (1-1) また、 上記式 （4) (Z= (1— 1) X' =NH n = lまたは 2) で示される 化合物は、 例えば下記 Scheme 1 9 20、 または 2 1に示される方法により得るこ とができる- Scheme 19
Figure imgf000036_0001
One example of (9) One example of (9) One example of (9) Z = (1-1) Z = (1-1) Z = (1-1)
Scheme 20
Figure imgf000036_0002
One example of (9) One example of (9) One example of (9) Z=(1-1) Z = (1-1) Z = (1-1) Scheme 21
Figure imgf000037_0001
One example of (9) One example of (9) Z=(1-1) Z = (1-1) また、 上記式 （4) (Z= (1— 2) 、 X' =酸素原子、 n = lまたは 2) で示さ れる化合物は、 例えば下記 Scheme 22または 23に示される方法により得ることが できる。 なお Scheme 2 2で用いられるジォキソラノン化合物 （1 1 ) は公知の方法
(例えば、ゼ く S e e b a c h) ら、 テトラへドロン'（T e t r a h e d r o n 40卷、 1 3 1 3頁、 1 984年） で得ることができる。
Scheme 22
Figure imgf000038_0001
Scheme 23
Figure imgf000039_0001
One example of (9) One example of (9) One example of (9) Z = (1-2) Z = (1-2) Z=d-2)
(R21 = acyloxy, alkyloxy) また、 上記式 （4) (Ζ= (1—2) 、 Χ' =ΝΗ, η= 1または 2) で示される 化合物は、 例えば下記 Scheme 24に示される方法により得ることができる。
Scheme 24
Figure imgf000039_0002
One example of (9)
Figure imgf000039_0003
One example of (9)
Z=(1-2) 上記 Scheme 1において原料として用いられる上記式 （4) で表される化合物で、 Z= (1 -5) のものは、 例えば下記 Scheme 25のように化合物 （1 2) から製造 することができる。
Scheme 25
Figure imgf000040_0001
One example of (4)
Z = (1-5) またここで用いられる化合物 （1 2) に対応する、 *印の不斉中心が （R) 配置の ものは、 例えば下記 Scheme 26に示されるような公知の方法を組み合わせることに より得ることができる。 Scheme 26
Figure imgf000041_0001
なお、 これらの反応は国際公開 WO 95/337 1 6号明細書に具体的な実施方法 が記載されている。
また、 *印の不斉中心が （S) 配置の化合物 （1 2) は、 例えば Scheme 26中の 中間体 （1 3) を塩基で処理し、 得られたェピマーを Scheme 26と同様に反応させ ることにより得ることができる。 また、 上記式 （1) で表されるビタミン D3誘導体の製造は、 例えば下記 Scheme 27のように、 （14) で表される化合物を光異性化して得られる化合物 （1 5) か ら誘導するか、 あるいは （1 4) から誘導した化合物 （1 6) を光異性化することに より行うことができる。 なお、 化合物 （14) 力、ら （1 6) への誘導は、 以下に述べ る化合物 （1 5) から化合物 （1 ) への誘導と同様に行うことができる。 Scheme 27
Photoisomerization
Figure imgf000042_0001
(16)
(上記式 （ 1 ) 、 （1 4) 〜 （ 1 6) 中、 m、 Z、 R。い および R02は上記式 (1) の定義に同じ。 ）
化合物 （1 5) から （1) (Z= (l— 3) ) への誘導は、 例えば下記 Scheme 2 8のように、 化合物 （1 5) と化合物 （1 7) とのアルドール反応、 さらに必要によ り脱水、 還元、 水素添加反応等を組み合わせることにより行うことができる。
Scheme 28
Figure imgf000043_0001
One example of (1) One example of (1) One example of (1) Z=(1-3) Z = (1-3) Z = (1-3) 上記アルドール反応において、 塩基触媒としては、 例えば炭酸カリウム、 水酸化リ チウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水素化ナトリウム などの無機塩基触媒； 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセン （DBU) などの有機塩基触媒； リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシル アミ ド、 ナトリゥムへキサメチルジシルァミ ドなどの有機金属塩基触媒を挙げること ができる。 これらの中でも、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 リチウムジィソプ 口ピルアミ ド、 またはリチウムへキサメチルジシルアミ ドを好ましいものとして挙げ ることができる。 これらの塩基触媒は原料のアルデヒ ドに対して 0. 1〜1 0当量、 好ましくは 0. 5〜 3当量用いられ、 また必要に応じて反応を促進するための添加剤 を反応系に加えてもよい。 ここで、 上記式 （1 5) で表されるアルデヒ ドと、 上記式 (1 7) で表される化合物とは化学量論的には等モル反応を行うが、 反応を確実に完 結させるためにどちらか一方入手容易な方を小過剰用いることが望ましい。
アルドール反応において用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール等 のアルコール系溶媒；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン系溶 媒；へキサン、 トルエン等の炭化水素系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の エーテル系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル等の水溶性溶媒； またはこれらの混合溶媒等があげられ、 化合物の溶解性、 反応性を考慮し選ぶことが できる。 反応温度は、 一般に一 78 °Cから溶媒の沸点の範囲が使用される。 反応時間 は用いる塩基触媒、 反応溶媒および反応温度により異なり、 通常、 薄層クロマトダラ フィ一等の分析手段を用いて上記式 （1 7) で表される化合物、 あるいは上記式 （1 5) で表されるアルデヒ ドのいずれかが消滅するまで行うことが望ましい。
脱水反応に用いる脱水剤としては、 硫酸水素カリウム、 シユウ酸、 p—トルエンス ルホン酸、 ヨウ素、 無水硫酸銅等の酸；チォユルク口ライ ド、 りん酸クロライ ド等の ハロゲン化剤；あるいはメタンスルホユルク口リ ドなどのスルホン化剤などが挙げら れ、 原料に対して 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜5当量用いられる。
還元反応には水素化ホウ素ナトリウム一セシウムクロリ ド、 ジイソブチルアルミ二 ゥムヒ ドリ ド （D I B AH) 、 9一ボラビシク口 [3. 3. 1 ] ノナン （9— B B N) 、 水素化 n—ブチルホウ素リチウム、 K一セレク トライ ド、 トリ一 i一プチルァ ルミニゥムなどを用いることができる。
水素添加には水素化ホウ素ナトリウム、 Na 2S2〇4、 Na HT e、 トリー n—ブ チルスズヒ ドリ ド、 K—セレク トライ ド、 水素化アルミニウムヒ ドリ ドー塩化銅、 ノく ーチ還元などを用いることができるつ また、 化合物 （1 5) から （1 ) (Z= (1—3) 、 Qが >C (-F) 一 R31) へ の誘導は、 下記 Scheme 29のように化合物 （1 5) と化合物 （1 8) とのアルド一 ル反応ののち、 得られるケトンをシリルエノ一ル化し、 これをフッ素化することによ つても得ることができる。 Scheme 29
Figure imgf000045_0001
One example of (1) One example of (1)
Z = (1-3), Q = >C(-F)-R3i Z = (1-3), Q = >C(-F)-R31 フッ素化反応に用いられるフッ素化剤としては、 例えば N—フルォロピリジニゥム トリフレート、 N—フルォロピリジニゥムトリフルォロメタンスルホネート、 N—フ ルオロー 2、 4、 6— トリメチルピリジニゥムトリフレート、 N—フルオロー 3、 5 ージクロ口ピリジニゥムトリフレート、 N—フルオロー 2、 6—ジクロロピリジニゥ ムトリフレート、 N—フルオロー 4、 6—ジメチルピリジニゥム一 2—スルホネート、 N—フノレオ口一 4ーメチノレピリジニゥム一 2—スノレホネート、 N—フノレオ口一 6— (トリフノレオロメチル） ピリジニゥムー 2—スノレホネート、 N—フルオロー 4、 6— ビス （トリフルォロメチル） ピリジニゥム一 2 _スルホネート、 C s S04F、 X e F2、 CF3OF、 CH3C〇2Fなどが挙げられる。 化合物 （1 5) から （1) (Z= (1 -4) 、 R41 = D = E=水素原子） への誘導 は、 例えば下記 Scheme 30のように、 化合物 （1 5) の還元反応、 ハロゲン化、 ハ ロゲン—金属交換反応、 金属一金属交換反応、 1, 4一付加により行うことができる。
Scheme 30
Figure imgf000046_0001
上記還元反応は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウム等 のヒ ドリ ド試剤による還元により行うことができる。
ハロゲン化の反応には、 例えば、 四臭化炭素または四塩化炭素と トリフユニルホス フィンの組み合わせを用いることができる。
上記金属—ハロゲン交換反応の金属試薬としては、 例えば、 ブチルリチウム、 金属 マグネシウム、 ヨウ化サマリウム等が挙げられ、 原料に対して 1〜5当量用いられる。 金属—金属交換反応は必要に応じて金属一ハロゲン交換反応に引き続き行われ、 そ の際の反応試剤としては、 例えば、 ヨウ化銅、 臭化銅またはその適当な錯体、 シアン 化銅などを用いることができる。
1， 4一付加の際は添加剤を用いることもでき、 添加剤としては、 トリ ルトリフラート、 クロロ トリメチルシランなどのシリル化剤、 へキサりん酸トリアミ ド （HMPA) 、 トリフエニルホスフィンなどの配位性化合物、 あるいはそれらの組 み合わせが挙げられるが、 なかでもクロ口 トリメチルシランと HMP Aの組み合わせ が好ましいものとして挙げられる。
上記 Scheme 30の金属一ハロゲン交換反応〜金属一金属交換反応〜 1， 4一付加 は、 同一系内で後処理せずに連続して行うことが好ましい。
上記 Scheme 30で得られた （1) (Z= (1—4) ) のうち、 R42が水素原子、 および/または R43と R44がともに水素原子である化合物は、 さらに下記 Scheme 3 1のように 1段階あるは 1段階でメチレン化を行うことにより、 カルボニル基の α位 にメチレン基を持つ （1) (Ζ= (1 -4) ) を得ることができる。 scheme 31
Figure imgf000047_0001
One example of (1) One example of (1) One example of (1)
Z = (1-4) Z = (1-4) Z = (1-4)
Figure imgf000047_0002
One example of (1 ) One example of (1 )
Z = (1-4) Z = (1-4) このメチレン化反応を 1段階で行うには、 例えば N—メチルァニリニゥムトリフル ォロアセテ一トとパラホルムアルデヒ ドを用いることができる。
また、 2段階に分けたメチレン化は、 イミユウム塩を付加した後、 脱ァミノ化する ことにより行うことができる。 この反応において、 塩基としては、 例えば tert—ブト キシカリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムエトキシド、 リチウ ムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシリルアミ ド等が挙げられ、 イミ ニゥム塩としては、 例えば、 ヨウ化 N， N—ジメチル （メチレン） アンモニゥム、 ト リフルォロ酢酸 N， N—ジメチル （メチレン） アンモニゥム等が挙げられる。 また、 イミ二ゥム塩は 2級ァミンとホルムアルデヒ ドまたはその等価体より系中で発生させ てもよい。
脱アミノ化は加熱またはアンモニゥム塩への誘導等によって行われる。 また、 化合物 （1 5) から （1) (Z= (1— 4) 、 R41 = D = E=水素原子； Z = (1 -4) 、 D=水素原子、 Eと R41がー緒になって単結合を表し明示された単結 合とともに二重結合を表す） への誘導は、 例えば下記 Scheme 32のように、 化合物 (1 5) を不飽和ェノンとカップリングして得られるェノールエーテル （1 9) から 行うことができる。
Scheme 32
Figure imgf000049_0001
One example of (1) One example of (1)
Z = (1-4) Z = (1- ) ref.4) J. Org. Chem., 1986, 51, 3400-3402. 上記 Scheme 32中のカップリング反応および （1 9) から （1) への誘導は公知 の方法により行うことができる。
また、 化合物 （1 5) から （1) (Z= (l— 4) ) ； Dと Eの組み合わせが、 と もに水素原子を表すか、 Dは水酸基で Eは水素原子を表すか、 Dと Eが一緒になつて 単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を表し； R 4,と R42の組み合わせが、 (水素原子と水酸基） 、 （水素原子と C2〜C5のァシルォキシ基） 、 （水酸基、 C2 〜C5のァシルォキシ基、 もしくはじ】〜。 のアルキルォキシ基で置換されていても よい C,〜C4のアルキル基と水酸基） 、 または （水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは C ,〜C4のアルキルォキシ基で置換されていてもよい C ,〜C4のアルキル基 と C2〜C5のァシルォキシ基） であるものへの誘導は、 例えば下記 Scheme 33のよ うに、 アルデヒ ド （1 5) とケトン α位のカルボニル基がァセタールで保護されたシ クロアルカノン （2 0 ) とでアルドール反応を行い、 その後必要に応じて、 脱水反応、 還元反応または有機金属試剤との反応、 ァセタール脱保護等により行うことができる。
Scheme 33
Figure imgf000050_0001
One example of (1) One example of (1)
Z = (1-4) Z = (1-4) 上記のアルドール反応、 脱水反応、 還元反応は上記 Scheme 2 8の条件により行う ことができる。
有機金属試剤との反応に用いられる有機金属試剤としては、 有機リチウム化合物、 G r i g n a r_d試剤、 有機セリゥム試剤等が挙げられる。
ァセタールの脱保護は、 触媒としてトルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 硫酸、 ホン酸一ピリジンコンプレックス等を用いて行うことができる。 また、 化合物 （1 5) から （1) (Z= (l— 1) 、 （1— 2) 、 （1— 5) ) へ の誘導も前記 Scheme 2から 26に示した反応を用いることにより、 達成することが できる。 上記式 （1 4) で表されるアルデヒ ドは、 例えば下記 Scheme 34、 35のように 製造することができる。 すなわち、 ビタミン D2より公知の方法 （国際出願 WO 90 /099 1号明細書； テトラへドロン （T e t r a h e d r o n) 、 20巻、 46 09— 46 1 9頁、 1 987年） によって得ることができる （21) を原料に用いて mが 0、 1、 および 2である （14) を得ることができる。
Figure imgf000051_0001
(14) (m = 2) (14) (m = 1) Scheme 35
Figure imgf000052_0001
(21) (14) (m = 0)
1) KCN
(EtO)2P(0)CH2CN 2) DIBAレ H
Figure imgf000052_0002
(14) (m=2) (14) (m = 1) 以上のようにして得られる上記式 （1) で表される化合物は、 必要に応じて脱保護 反応を行うことにより R01、 R02が水素である上記式 （1) で表されるビタミン D3 誘導体に変換できる。
脱保護反応は以下のように行うことができる。 R01および R02がァセチル基である 場合、 通常のアルカリ加水分解、 シアン化カリウム、 アンモニア一メタノール等を用 いることができる。 、 R01および R02がメ トキシメチル基、 テトラヒ ドロ一4H—ピ ラン— 2—ィル基である場合、 酸条件下例えば塩酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸などや、 ピリジニゥム p—トルエンスルホネート （PPTS) 、 L i BF4などを用いるこ とができる。 R01および R02が、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 tーブ チルジメチルシリル基である場合、 公知の方法 （例えばキヤバリ一 （C a v e r 1 y) 、 テトラへドロン （Te t r a h e d r o n) 、 20卷、 4609— 46 1 9頁、 1 987年） に準じて行うことができ、 脱保護剤として例えばテトラプチルアンモニ ゥムフロリ ド、 ピリジニゥム p— トルエンスルホネート、 フッ化水素等を用いること ができる。 反応に用いられる有機溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素等のハロゲン系溶媒；へキサン、 トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニ トリル等の水溶性溶媒；またはこれらの混合溶媒等があげられ、 化合物の溶解性、 反 応性を考慮し選ぶことができる。 反応温度は、 一般に一 2 0 °Cから溶媒の沸点の範囲 が使用される。 反応時間は用いる脱水剤、 脱保護剤、 反応溶媒および反応温度により 異なり、 通常薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて、 出発原料が消失するま で行うことが望ましい。
また、 上記脱保護反応にうち、 とくに R 0 1および R 0 2が、 トリメチルシリル基、 ト リエチルシリル基、 t 一プチルジメチルシリル基である場合、 テトラフルォロボレ一 トアルカリ金属塩と鉱酸の組み合わせからなる試剤で行うこともできる。 テ卜ラフノレ ォロボレートアルカリ金属塩としては、 リチウムテトラフルォロボレート、 ナトリウ ムテトラフルォロボレート、 カリウムテトラフルォロボレートが用いられ、 鉱酸とし ては、 塩酸、 硫酸などを用いることができる。 テトラフルォロボレートアルカリ金属 塩は脱保護する水酸基に対して 1〜3当量、 鉱酸は 0 . 0 5〜3当量用いることが好 ましい。 反応溶媒、 反応温度、 反応時間は上記の脱保護反応と同様の条件が適用でき るが、 特に反応溶媒としてはァセトニトリルや塩化メチレンが、 反応温度は 0 °C〜室 温、 反応時間は 1 0分〜 1時間程度が好ましい。 また、 上記式 （3 ) で表されるビタミン D 3誘導体の製造は、 公知の方法、 例えば 国際公開 W0 9 5 / 3 3 7 1 6号明細書に記載された方法により行うことができる。 以上のようにして得られるビタミン D 3誘導体は、 必要に応じて前述のような医薬 上許容される溶媒和物に変換することができる。 また、 本発明は治療有効量の上記式 （1 ) または （3 ) で表されるビタミン D 3誘 導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する炎症性呼吸器疾患の治療剤であ り、 それを用いた該疾患群の治療方法である。
本発明の治療剤ないし治療方法の対象となる炎症性呼吸器疾患としては、 例えば急 性上気道感染症、 慢性副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性下気道感染症、 肺気腫、 肺 炎、 気管支喘息、 肺結核後遺症、 急性呼吸窮迫症候群、 嚢胞性線維症、 および肺線維 症からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の炎症性呼吸器疾患を好ましいものと して挙げることができる。
これらの中でも、 本発明の対象の炎症性呼吸器疾患としては、 例えばかぜ、 急性咽 頭炎、 急性鼻炎、 急性副鼻腔炎、 急性扁桃炎、 急性喉頭炎、 急性喉頭蓋炎、 および急 性気管支炎なる群から選ばれる 1種または 2種以上の急性上気道感染症、 または例え ば慢性気管支炎、 びまん性汎細気管支炎、 および気管支拡張症なる群から選ばれる 1 種または 2種以上の慢性下気道感染症を好ましいものとして挙げることができる。 また、 本発明は治療有効量の上記式 （1 ) で表わされるビタミン D 3誘導体または その医薬上許容される溶媒和物を含有する、 悪性腫瘍、 関節リューマチ、 骨粗鬆症、 真性糖尿病、 高血圧症、 脱毛症、 ァクネ、 乾癬症、 および皮膚炎からなる群から選ば れる疾患の治療剤であり、 それを用いた該疾患群の治療方法である。
さらに、 本発明は治療有効量の、 上記式 （1 ) で表わされるビタミン D 3誘導体で あって、 ビタミン D 3アンタゴニス ト作用を有する化合物を含有する、 ビタミン D 3過 剰に基づく高カルシウム血症、 副甲状腺機能低下症、 軟骨代謝異常疾患からなる群か ら選ばれる疾患の治療剤であり、 それを用いた該疾患群の治療方法である。 ビタミン D 3過剰に基づく高カルシウム血症とは例えばサルコィドーシスのような造腫瘍性マク 口ファ一ジ様細胞または悪性リンパ腫瘍患者のリンパ球細胞がビタミン D 3を過剰産生す ることによりひきおこされる疾患、 あるいはビタミン D 3の大量投与によりひきおこされ るビタミン D 3中毒症をいう。 副甲状腺機能低下症としては、 例えば P T H産生低下に よる特発性あるいは術後性副甲状腺機能低下症等が挙げられる。 軟骨代謝異常疾患と しては、 例えば軟骨細胞ないし基質中のコラーゲン、 プロテオダリカン等の合成能低 下あるいは破壊により軟骨成分が分解され軟骨が減少するような疾患が挙げられ、 そ のような疾患として、 例えば変形性関節症、 関節リューマチ、 リューマチ熱等を挙げ ることができる。
本発明の各種疾患の治療剤は、 経口的 ίこ、 あるいは静脈内、 皮下、 筋肉内、 経皮、 経鼻、 直腸内等の非経口的に、 または吸入によって投与することができる。
経口投与のための剤型としては、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤、 カプセル剤などがある。
錠剤を調製する際には常法に従ってラタ トース、 スターチ、 炭酸カルシウム、 結晶 性セルロース、 あるいはケィ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、 メチル セルロース、 リン酸カルシウム、 あるいはポリビニルピロリ ドン等の結合剤；アルギ ン酸ナトリゥム、 重ソゥ、 ラゥリル硫酸ナトリゥムゃステアリン酸モノグリセライ ド 等の崩壊剤； グリセリン等の湿潤剤；カオリン、 コロイ ド状シリ力等の吸収剤； タル ク、 粒状ホゥ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられて製剤化される。
丸剤、 散剤または顆粒剤も上記と同様添加剤を用いて常法に従って製剤化される。 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤などの液体製剤も常法に従って製剤化される。 担体とし ては例えばトリカプリ リン、 トリァセチン、 ョード化ケシ油脂肪酸エステル等のダリ セロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン、 ココナツ ッ油、 大豆油、 ゴマ油、 トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
カプセル剤は散剤、 顆粒剤、 液体製剤等をゼラチン等のカプセルに充填することに より成型される。 '
静脈内、 皮下、 筋肉内投与の剤型としては無菌の水性あるいは非水溶性溶液剤など の形態にある注射剤がある。 水溶性液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。 非水 性溶液剤は、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコールまたはォリーブ 油のような植物油、 ォレイン酸ェチル、 ョード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射 しうる有機エステル類などが用いられる。 これらの製剤には必要に応じて等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤. 分散剤、 安定剤などが添加され、 またバクテリア保留フィ ルターをとおす濾過、 殺菌剤の配合、 あるいは照射等の処理を適宜行うことによって 無菌化できる。 また無菌の固形製剤を製造し、 使用直前に無菌水または無菌の注射用 溶媒に溶解して使用することができる。
また本発明化合物は、 ひ， β または、 γ —シクロデキス トリンあるレ、はメチル化 シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。 またリポ化の 形態にした注射剤でもよい。
経皮投与用薬剤の剤形としては、 軟膏、 クリーム、 ローション、 液剤等が挙げられ る。
軟膏の基剤としては、 例えばヒマシ油、 ォリーブ油、 ゴマ油、 サフラワー油などの 脂肪油； ラノリン； 白色、 黄色もしくは親水ワセリン ； ロウ ；ォレイルアルコール、 イソステアリルアルコール、 ォクチルドデカノール、 へキシルデカノールなどの高級 アルコール類； グリセリン、 ジグリセリン、 エチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 ソルビトール、 1 , 3—ブタンジオールなどのダリコール類などが挙げられる。 また本発明化合物の可溶化剤としてエタノール、 ジメチルスルホキシド、 ポリエチレ ングリコールなどを用いてもよい。 また必要に応じて、 パラォキシ安息香酸エステル、 安息香酸ナトリウム、 サリチル酸、 ソルビン酸、 ホウ酸などの保存剤； プチルヒ ドロ キシァニソール、 ジブチルヒ ドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いてもよレ、。 また、 経皮吸収促進を図るため、 ジイソプロピルアジペート、 ジェチルセバケート、 ェチルカプロェ一ト、 ェチルラウレートなどの吸収促進剤を加えてもよい。 また、 安 定化を図るため、 本発明化合物はひ， または γ —シクロデキス トリンあるいはメチ ル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。
軟膏は通常の方法によって製造することができる。 クリーム剤としては水中油型ク リーム剤の形態が本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。 またその基剤として は、 前述したような脂肪油、 高級アルコール類、 グリコール類などが用いられ、 また ジエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ソルビタンモノ脂肪酸エステル、 ポ リソルベート 8 0、 ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。 さらに必要 に応じて前述したような保存剤、 酸化防止剤などを添加してもよい。 また、 軟膏剤の 場合と同様に、 本発明化合物をシクロデキストリン、 メチル化シクロデキストリンの 包接化合物として用いることもできる。 クリーム剤は通常の方法によって製造するこ とができる。
ローション剤としては、 懸濁型、 乳剤型、 溶液型ローション剤が挙げられる。 懸濁 型ローション剤は、 アルギン酸ナトリウム、 トラガント、 カルボキシメチルセルロー スナトリウムなどの懸濁化剤を用い、 必要に応じて酸化防止剤、 保存剤などを加えて 得られる。
乳化型ローション剤は、 ソルビタンモノ脂肪酸エステル、 ポリソルベート 8 0、 ラ ゥリル硫酸ナトリゥムなどの乳化剤を用い、 通常の方法で得られる。 溶剤としては、 本発明化合物をエタノールなどのアルコール溶液に溶解し、 必要に応じて酸化防止剤、 保存剤などを添加したものが挙げられる。
これらの剤形以外でも、 パスタ剤、 パップ剤、 エアゾール剤等の剤形が挙げられる。 これらの製剤は通常の方法によって製造することができる。
経鼻による投与の製剤は、 液状または粉末状の組成物として与えられる。 液状剤の 基剤としては水、 食塩水、 リン酸緩衝液、 酢酸緩衝液等が用いられ、 さらに界面活性 剤、 酸化防止剤、 安定剤、 保存剤、 粘性付与剤を含んでいてもよい。 粉末状剤の基剤 としては、 水吸収性のものが好ましく、 例えば、 水易溶性のポリアクリル酸ナトリウ ム、 ポリアクリル酸カリウム、 ポリアクリル酸アンモニゥムなどのポリアクリル酸塩 類、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス、 カルボキシメチルセルロースナトリゥムなどのセルロース低級アルキルエーテル 類、 ポリエチレングリコール、 ポリビュルピロリ ドン、 アミロース、 プルランなどが、 また水難溶性の結晶セルロース、 α—セルロース、 架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウムなどのセルロース類、 ヒ ドロキシプロピン澱粉、 カルボキシメチル澱粉、 架橋澱粉、 アミロース、 アミロぺクチン、 ぺクチンなどの澱粉類、 ゼラチン、 カゼィ ン、 カゼインナトリウムなどのタンパク類、 アラビアガム、 トラガントガム、 ダルコ マンナンなどのガム類、 ポリビニルポリピロリ ドン、 架橋ポリアクリル酸およびその 塩、 架橋ポリビュルアルコールなどが挙げられ、 これらを混合して用いてもよレ、。 さ らに粉末状剤には、 酸化防止剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤、 矯腐剤等を添加してもよ い。 これら液状剤、 粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。 直腸内投与のためには、 ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。 また吸入のためには、 スプレー、 ネブライザ一、 アトマイザ一等の投与装置を用い て、 本発明の有効成分のビタミン D 3誘導体を単独または適当な生体適合性の賦形剤 と組み合わせて粉末状または液状組成物として疾患部位に投与することができる。 あ るいは代替フロン等のエアロゾル用噴射剤に懸濁または溶解させ、 p MD I (定量式 噴霧器） に充填することによって疾患部位に投与することもできる。 またエタノール 水溶液に溶解して適当な噴霧器に充填することにより疾患部位に投与することもでき る。
本発明の有効成分の治療有効量は、 投与経路、 患者の年齢、 性別、 疾患の程度によ つて異なるが、 通常 0 . 0 0 1〜 1 0 0 μ g /日程度、 より好適には 0 . 0 1〜5 0 / g /日程度であり、 投与回数は通常 1〜3回/日であり、 このような条件を満足す るように製剤を調製するのが好ましい。
なお、 本発明の各種疾患治療剤は、 既存の薬剤と併用することも可能である。 本発明の上記式 （1) で表されるビタミン D 3誘導体の炎症性呼吸器疾患への有用 性は、 後記実施例に具体的に示すように炎症性肺疾患モデルとして汎用されているリ ポポリサッカライ ド （LPS) 惹起肺炎症ハムスターを用いた実験において示された。 すなわち、 本発明の化合物は LP Sで惹起した肺炎症を気道内投与および経口投与に おいて有意に抑制することがわかった。
本発明の上記式 （1) で表されるビタミン D3誘導体のビタミン D3過剰作用に基づ く疾患への有用性は、 後記実施例に具体的に示すように、 HL— 60細胞を用いた分 化誘導作用を指標に示された。 すなわち、 活性型ビタミン D3 (1 α、 25—ジヒ ド ロキシビタミン D3) により誘導された HL— 60細胞の分化を本発明の化合物は特 異的に抑制することより、 本発明の化合物がビタミン D 3アンタゴニストとして作用 することが明らかとなった。 ビタミン D 3アンタゴニス ト作用を有する他の上記式
(1) で表されるビタミン D3誘導体も、 実施例と同様な評価系で選別可能である。 一方、 一般に活性型ビタミン D 3化合物で最も懸念される副作用は血中カルシウム 濃度の上昇であるが、 本発明の化合物の血中カルシウム濃度上昇作用は、 1ひ， 25 ージヒ ドロキシビタミン D3と比較して顕著に低減されていることが明らかになって いる。 例えば、 ラット経口投与において、 本発明の化合物の血中カルシウム濃度上昇 作用は、 l et, 25—ジヒ ドロキシビタミン D3と比較して、
化合物 No. 31 05 cで 1 /〉 1 00
化合物 No. 3405で 1/〉 100
化合物 No. 5 1 02で 1 / 259
化合物 No. 51 07で 1 / 1 1 である。
以上のことから、 上記式 （1) で表されるビタミン D 3誘導体は、 抗炎症作用発現 濃度やビタミン D 3アンタゴニスト作用と、 血中カルシウム濃度上昇作用発現濃度の 分離が実現されており、 副作用も発現しないと考えられる。
以上のことより、 上記式 （1) で表されるビタミン D 3誘導体を有効成分として含 有する治療剤は炎症性呼吸器疾患ゃビタミン D 3過剰作用に基づく疾患に对して有用 であるといえる。
ところで活性型ビタミン D 3は細胞代謝に対して種々の作用を有することが報告さ れているが、 それらの例として、 例えば、 細胞の成熟および分化の刺激 （田中ら、 (バイオケミカル ·ジャーナル （B i o c h em. J. ) 、 204卷、 7 1 3— 7 1 9頁、 1 98 2年； ァメント （Ame n t o) ら、 ジャーナル ·ォブ ' クリニ力 ノレ · ィンべスティゲーション （J. C l i n. I n v e s t. ) 、 73卷、 73 1一 739頁、 1 984年； コールストン （C o 1 s t o n) ら、 ェンドクリノロジ - (En d c r i n o l o g y) , 1 08卷、 1 083— 1 086頁、 1 98 1年； アベ一トル （Ab e e t 1 ) ら、 プロシーディングス .ォブ .ザ ·ナショナル .ァカ デミ一 'ォブ ·サイェンシズ （P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . ) 、 78卷、 4990— 4994頁、 1 98 1年） 、 およびインターロイキン一 2産生阻 害などの免疫抑制作用 （リグビー （R i g b y) 、 イミュノロジ一 ' トウデー （ I m mu n o l o g y To d a y) , 9卷、 54— 58頁、 1 988年） を挙げること ができる。 さらに免疫相乗作用も認められており、 殺菌性酸素代謝物の産生および白 血球の走化性反応を刺激することが見いだされている。
上記式 （1) で表されるビタミン D 3誘導体においても上述のように細胞分化誘導 能を有することが確認されている。 このことにより上記式 （1) で表されるビタミン D3誘導体は例えば悪性腫瘍、 乾癬症、 関節リューマチ、 皮膚炎などの炎症性疾患お よび自己免疫性疾患、 感染症 （とりわけ細菌性、 ウィルス性および真菌性） の化学療 法における補助剤および単核食細胞が関連するその他の治療様相におけるような種々 の領域での治療の可能性を有する。
さらに活性型ビタミン D 3が有効とされている高血圧症の治療 （リ ンド （L i n d) ら、 ァクタ 'メディカル 'スカンジナビア （Ac t a. Me d. S c am d. ) 、 222卷、 423— 427頁、 1 987年） および真性糖尿病の治療 （猪俣 ら、 ボーンミネラノレ (B o n e M i n e r a l ) 、 1卷、 1 87— 1 92頁、 1 9 86年） 、 また毛髪成長の促進 （ランセット （L a n c e t) 、 3月 4日、 478頁、 1 989年） やァクネの治療 （マロイ （M a l l o y) ら、 トリコンチネンタル . ミ —ティング ·フォー ·ィンべスティゲーティブ ·デルマト口ジー （T r i c o n t i n e n t a 1 Me e t i n g f o r I n v e s t i g a t i v e D e rma t o 1 o g y) 、 ワシントン、 1 989年） に対しても同様に有効であることが期待 できる。
本発明の上記式 （1) で表されるビタミン D3誘導体の中には、 1 ひ， 25—ジヒ ドロキシビタミン03レセプターとの結合能が 1 α， 25—ジヒ ドロキシビタミン D3 に対して同程度から約 1/50と非常に高いものがあり、 高いビタミン D3様作用が 期待できる。 すなわち、 本発明の化合物は、 活性型ビタミン D3のもつ骨代謝維持作 用に基づレ、た骨粗鬆症治療剤としても有用であることが期待できる。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。 各実施例における化合物 No. は前記表 1— 1— 1、 1— 2— 1、 1— 3— 1、 1— 3— 2、 1—4— 1、 1 -4-2, 1一 5— 1に示した化合物 N o . を示す。 化合物 No. にアルファベッ トのついているものは、 それらの立体異性体で ある。 (参考例 1 )
化合物 （6) (m = 0、 Y = B r ) の製造
Figure imgf000059_0001
(R-5) (6) (m = 0, Y = Br)
( 1 ) ビタミン D 2より公知の方法 （例えば、 ザ · ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ッ ク 'ケミストリー （J . O r g. C h em. ) 、 5 1巻、 1 264— 1 2 6 9頁、 1 986年） によって得られる （R— 1 ) 1 0. 0 g (4 7. 1 mm o 1 ) を乾燥ピリ ジン 3 Om lに溶解し、 これに p—トルエンスルホン酸クロリ ド 1 0. 8 g (5 6. 5 mm o 1 ) を加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液に 2規定塩酸 200 m 1を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると （R— 2) の粗体が得られた。 (2) 上記で得られた （R— 2) の粗体を DMF 6 0m lに溶解し、 これにシアン 化力リウム 1 5. 3 g (2 3 5. 5mmo 1 ) 、 1 8—クラウン一 6 1. 24 g (4. 7mmo l ) を加えて、 1 00 °Cで一晩攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェ チルで 2回抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1〜4 ： 1 ) で精製すると、 （R— 3 ) が 6. 50 g得られた。 収率 6 2 %。
(3) 上記で得られた （R— 3) 6. 50 g (2 9. 4mmo 1 ) をァセトン 80 m lに溶解し、 これに無水硫酸マグネシウムをスパーテル 1杯加えて室温で 1 5分間 攪拌した。 この溶液に N—メチルモルホリン一 N—ォキシド 5. 1 6 g (44. 0 mmo 1 ) 、 ジクロロ トリス （トリフエニルホスフィン） ルテニウム （Π) 14 1 mg (0. 1 5mmo 1 ) を加えて、 21時間攪拌した。 さらに反応液に n—メチル モルホリンォキシド 3. 4 g (29. 4 mmo 1 ) 、 ジクロロ トリス （トリフエ二 ルホスフィン） ルテニウム （Π) 30 Om g (0. 3 1 mmo 1 ) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さに 0. 2規定塩酸 1 20m lを加えて酢酸 ェチルで 2回抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥して濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 5 ： 1〜4 ： 1 ) で精製すると、 （R—4) が 5. 9 2 g得られた。 収率 9 2%。
(4) (ブロモメチル） トリフエニルホスホニゥム ブロミ ド 1 2. 3 gを乾燥 T HF 27 Om lに懸濁し、 一 40°Cに冷却した。 この溶液にナトリウムへキサメチ ルジシラジドの THF溶液 27. 4m l (1M、 27. 4mm o 1 ) を滴下して、 同温度で 45分間攪拌した （A液） 。 別の容器に上記で得られた （R— 4) 2. 0 g
(9. 1 2mmo 1 ) を乾燥 THF 2 Om lに溶かし、 これを氷冷した。 この溶液 に先の A液を 1時間かけて滴下し、 さらに氷冷下 2. 5時間攪拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を集めて飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥して濃縮した。 残さをシリカゲル力ラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =40 ： 1〜1 0 ： 1) で精製すると、
(R- 5) が 1. 23 g得られた。 収率 46%。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.59 (s, 3 H), 1.18 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.21-2.35 (m, 2 H)， 2.86-2.91 (w, 1 H), 5.67 (s, 1 H).
(5) 上記で得られた （R— 5) 1. 23 g (4. 1 5mmo 1 ) を乾燥ジクロロメ タン 7 Om lに溶解し、 一 75°Cに冷却した。 この溶液にジイソブチルアルミニゥ ムヒ ドリ ド /トルエン溶液 6. 2m 1 ( 1. 01 M、 6. 2mmo 1 ) を滴下し、 その後同温度で 1. 5時間攪拌した。 反応液にメタノール 2m l を加えて室温へ昇 温した。 この溶液に水 1 Omし 飽和硫酸ナトリゥム水溶液 1 Om 1、 6規定塩 酸 5m 1を加えて 30分間攪拌した。 析出した固形物をセライ トろ過にて除去し、 ろ液をジクロロメタンで 2回抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 3) で精製する と、 （6) (m=0、 Y = B r) が 0. 93 g得られた。 収率 75 %: (参考例 2 )
化合物 （6) (m= l、_Y = B r) の製造
Figure imgf000061_0001
(R-12) (6) (m = 1 , Y = Br)
1 ) ビタミン D 2より公知の方法 （例えば、 ザ ·ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ック · ケミストリー お. O r g. Ch em. ) 、 51卷、 1 264— 1 269頁、 1 98 6年） によって得られる （R— 1) 1 0. 05 gをピリジン 8 Om lに溶解し、 こ れを 0°Cに冷却し、 トリメチルァセチルクロリ ド 6. 1311】 をカ[1ぇ、 1時間撹拌し た。 次に卜リメチルシリルクロリ ド 6. 6 m 1を加えて、 さらに 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を集めて飽和硫酸水素カリウム溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮すると （R— 6) の粗体が得られた。 (2) 上記で得られた （R— 6) のエーテル溶液を 0°Cの t—ブトキシカリウム 2 1. 2 g、 水 2m lのエーテル （270m l ) の懸濁液に滴下した： そのまま室温 まで昇温し、 一晩撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 エーテルで抽出し、 有機層を集め て飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製すると、 （R— 7) が 1 2. 86 g得られた。 収率 96 %。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.05 (s, 9 H), 0.90 (s, 3 H), 1.02 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 1.10-1.96 (m, 13 H), 3.36 (dd, J = 6.9, 10.6 Hz, 1 H), 3.63 (dd, / = 3.3, 10.6 Hz, 1 H)， 4.00 (br.， 1 H) .
(3) 上記で得られた （R— 7) に対し、 参考例 1の （R— 3) から （R— 4) への 変換と同様の処理を行い、 （R— 8) を得た。
Ή NMR (CDC1.,) δ ： 0.06 (s, 9 H), 0.93 (s, 3 H), 1.09 (d， / = 6.5 Hz, 3 H), 1.24-1.83 (m， 12 H)， 2.31-2.41 (m, 1 H), 4.02 (br.， 1 H), 9.58 (d, / = 3.2 Hz, 1 H).
(4) 上記で得られた （R— 8) 3. 46 gのトルエン溶液 （70m l ) にメチル (トリフエニルホスホラニリデン） アセテート 1 2. 24 gを加えて、 ー晚加熱還 流した。 不溶物を濾過したのち溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 30 ： 1 ) で精製すると、 （R— 9) が 3. 88 g 得られた。 収率 94%。
】H NMR (CDCI3) δ ： 0.05 (s, 9 H), 0.92 (s， 3 H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.11-1.96 (m, 12 H) , 2.21—2.30 (m, 1 H), 3.72 (s， 3 H), 3.99 (br. , 1 H), 5.74 (d， J = 15.5 Hz, 1 H), 6.84 (dd, = 8.9, 15.5 Hz, 1 H) .
( 5 ) 上記で得られた （R— 9 ) 2. 08 gをメタノール 1 0m l と酢酸ェチノレ 5m lに溶解した。 濃塩酸 1滴を加え、 パラジウム一炭素を約 1 0 Omg加え、 系内 を水素置換した。 そのまま室温で一晩撹拌したのち、 反応液を濾過し、 ろ液を濃縮し た。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 （R— 10) 1. 58 gを得た。 収率 96%。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.05 - 2.42 (m, 17 H), 3.66 (s， 3 H)， 4.08 (d， ゾ = 3.0 Hz， 1 H) .
(6) ピリジニゥムダイク口メート （PDC) 3. 64 gをジメチルホルムアミ ド 2 Om lに溶解し、 0°Cに冷却した。 これに上記で得られた （R— 1 0) 1. 29 g のジメチルホルムアミ ド溶液 （5m l ) を滴下し、 そのまま 2時間撹拌した。 反応溶 液をシリカゲルで懸濁させたへキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1の溶液に注ぎ、 この溶液 をセライ ト濾過し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン ：酢酸ェチル = 8 ： 〗〜 4 ： 1 ) で精製し、 （R— 1 1 ) 1. 24 gを得 た。 収率 97 %。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.64 (s, 3 H) , 0.96 (d， / = 4.6 Hz, 3 H), 1.26-2.48 (m, 17 H), 3.67 (s, 3 H) .
(7) 上記で得られた （R— 1 1) に対し、 参考例 1の （R—4) 力、ら （R— 5) へ の変換と同様の処理を行い、 （R— 1 2) を得た。 収率 50%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 0.56 (s， 3 H), 0.93 (d, / = 6.3 Hz, 3 H), 1.21-2.04 (m, 14 H), 2.23-2.42 (m, 2 H), 2.84—2.90 (m， 1 H)， 3.66 (s, 3 H), 5.64 (d, J : 1.7 Hz, 1 H).
(8) 上記で得られた （R— 1 2) 2 9 2m gの塩化メチレン溶液 （5m l ) に、 一 7 8°Cでジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ドの 0. 9 3Mへキサン溶液を 1 m 1加え た。 30分撹拌したのち、 メタノール 2m 1を加えよく撹拌した。 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 室温に戻し、 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 ついで水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 2 5 : 1 ) で精製すると、 化合物 （6) (m= l、 Y = B r ) が 24 3m g 得られた。 収率 9 1 %。
Ή NMR (CDCI3) δ ： 0.57 (s, 3 H)， 0.94 (d, / = 6.3 Hz, 3 H), 1.26—2.05 (m, 16 H), 2.36-2.54 (ra, 1 H)， 2.85—2.90 (m， 1 H), 5.65 (d, / = 1.7 Hz, 1 H)， 9.78 (t, / = 1.8 Hz, 1 H).
(参考例 3 )
化合物 （R— 1 7 ) , ( R - 1 8) (化合物 （8)_(m=0、 _n = 1 )—の一例）—の製
Figure imgf000064_0001
(R-13) (R-14)
One example of (7) (m = 0, n = 1)
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0003
(R-17) (R-18)
One example of (8) (m = 0, n = 1) One example of (8) (m = 0, n = 1)
( 1 ) ビタミン D 2より公知の方法 （ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ォ一ガ二ック ·ケミス トリー （J . O r g. Ch em. ) 、 5 1卷、 1 264〜 1 269頁、 1 986年） で得られる （R— 1) 3 gをピリジン 1 5m 1に溶かし、 室温でパラトルエンスル ホン酸クロリ ド 3. 2 gを加えて 2時間撹拌した。 この反応液に室温で窒素雰囲気 下クロロ トリメチルシランを滴下し、 さらに 20分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水溶液 で洗浄し、 濃縮した。 残さをアセトン 30m lに溶解し、 これにヨウ化ナトリウム 2. 5 gを加え、 5時間加熱還流した。 反応液を室温に冷やし、 これに飽和チォ硫酸 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製すると、 （R— 1 3) が 4. 7 g得られた。 収率 85%。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.05 (s, 9 H) , 0.87 (s, 3 Η)， 0.95 (d, ゾ = 5.6 Hz, 3 H), 1.00—2.00 (m, 13 H)， 3.12 (dd, / = 5.3, 9.6 Hz, 1 H), 3.27 (dd， J = 2.3, 9.6 Hz, 1 H), 3.93 (d, / = 2.6 Hz, 1 H). (2) 水素化ナトリウム 320mgをトルエン 5 Om 1に懸濁し、 氷冷した。 こ の溶液にマロン酸ジェチルエステル 1. 2m 1を滴下し、 室温に昇温して約 30分 間撹拌した。 この反応液に上記で得られた （R— 1 3) 2. l gのトルエン溶液 （1 Om l ) を加え、 加熱還流下に 1 0時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残さを THF 2 Om 1に溶解し、 氷冷した。 この溶液にジイソプチルァ ルミ二ゥムヒ ドリ ドのトルエン溶液 （0. 93M) 1 0m lを滴下し、 反応溶液を室 温に昇温して約 4時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 (R— 14) を 0. 94 g得た。 収率 81 %。
Ή 画 R (CDC13) δ ： 0.00 (s, 9 H) , 0.84 (s, 3 Η), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)， 0.60-1.90 (m, 16 H), 2.12 (br. , 2 H)， 3.50-3.82 (m, 4 H), 3.93 (br.， 1 H).
(3) 上記で得られた （R— 14) 1 71 mgをイソプロピルエーテル 2 m 1に溶 解し、 室温でリパ一ゼ P S 1 0mg、 さらにビュルアセテート 69 /x l加えて、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応溶液をガラスフィルターを用いて濾過し、 ろ液を濃縮 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製すると、 （R— 1 5) および （R— 1 6) がそれぞれ 83 m gずつ得られ た。 収率それぞれ 43%。 ジァステレオマ一 1 ( (R— 1 5) または （R— 1 6) )
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.00 (s， 9 H), 0.84 (s, 3 H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.80-2.00 (m, 17 H), 2.03 (s， 3 H), 3.44 (br. , 2 H), 3.94-4.24 (m, 2 H)， 3.93 (br. , 1 H).
ジァステレオマー 2 ( (R— 1 5) または （R— 1 6) )
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.00 (s， 9 H) , 0.84 (s, 3 H), 0.86 (d, / = 6.3 Hz, 3 H)， 0.70-2.00 (m, 17 H), 2.03 (s, 3 H)， 3.40-3.60 (br.， 2 H), 3.94 (br. , 1 H) , 4.05 (br. , 1 H).
(4) 上記で得られた （R— 1 5) 84mgをトルエン 1 0m lに溶解し、 これに ァリル炭酸メチル 3mし さらにジクロロ トリス （トリフエニルホスフィン） ルテ ニゥム 21 m gを加えて加熱還流下 3時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水溶液を加 え、 水層を酢酸ェチルで抽出、 有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製すると、 （R— 1 7) が 64mg得られた。 収率 75 %。
Ή 匪 R (CDC13) δ ： 0.00 (s， 9 H) , 0.82 (s， 3 Η)， 0.88 (d, / = 6.3 Hz, 3 H); 0.80-2.00 (m, 16 H), 1.99 (s, 3 H), 3.94 (br. , 1 H), 4.00—4.30 (m, 2 H), 9.57 (d， / = 3.3 Hz, 1 H).
(5) 参考例 3 (4) と同様に、 上記で得られた （R— 1 6) を用いて （R— 1 8) を製造した。 収率 70%。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.00 (s, 9 H) , 0.84 (s, 3 Η), 0.88 (d, ゾ = 6.3 Ηζ， 3 Η), 0.80-2.00 (m, 16 Η), 1.99 (s, 3 Η), 3.94 (br.， 1 H), 4.15-4.30 (m, 2 H)， 9.61 (d， ゾ = 1.7 Hz, 1 H).
(参考例 4)
化合物 （R—23) _(化合物 _(8) (m=0、 n= l) の一例） の製造
Figure imgf000066_0001
(1) 参考例 3 (l) 、 (2) と同様に、 クロロ トリメチルシランの代わりにクロ口 メチルメチルェ一テルを用いることにより （R— 1) から （R— 1 9) を製造した。 収率 77 %。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.83 (s， 3 H), 0.86 (d， / = 6.6 Hz, 3 H), 0.60—2.00 (m, 16 H), 3.28 (s， 3 H), 3.30—3.90 (m, 4 H)， 3.77 (br. , 1 H), 4.46 (d, / = 6.6 Hz, 1 H), 4.57 (d, / = 6.6 Hz, 1 H). (2) 参考例 3 (3) と同様に、 上記で得られた （R— 1 9) を用いて （R— 20) および （R— 2 1 ) を製造した。 収率は 49% (R— 20) 、 49% (R— 2 1) 。 ジァステレオマー 1 ( (R— 20) または （R— 2 1) )
Ή 匪 R (CDC1.,) δ ： 0.90 (s, 3 H), 0.92 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 0.70—2.00 (m, 16 H)， 2.07 (s, 3 H)， 3.35 (s, 3 H), 3.47 (dd, J = 6.3， 11.2 Hz, 1 H), 3.63 (dd， J = 3.3， 11.2 Hz, 1 H), 3.84 (d, / = 2.6 Hz, 1 H), 4.0—4, 15 (m， 2 H)， 4.53 (d， / = 6.6 Hz, 1 H)， 4.64 (d, / = 6.6 Hz, 1 H).
ジァステレオマー 2 ( (R— 20) または （R— 2 1 ) )
Ή NMR (CDC13) 6 ： 0.90 (s， 3 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.80—2.00 (m, 16 H) , 2.07 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H)， 3.40—3.50 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.01 (dd, / = 6.5, 11.2 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 6.6 Hz, 1 H). (3) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （R— 20) と （R— 2 1) の混合物 5. 7 gをジイソプロピルェチルァミン 1 5m 1に溶解し、 氷冷下、 クロロメチルメチル エーテル 1. 8m 1を滴下し、 そのまま終夜で攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し た。 残さをメタノールと水 （4 : 1 ) の混合溶媒 5 Om lに溶解し、 これに 4規定 水酸化リチウム水溶液を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜酢酸ェチルの み） で精製し、 （R—22) を 4. 72 g得た。 収率 83%。 このサンプルは MOM C H 2基の結合する不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.89 (s, 3 H), 0.93 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 3.35 (s, 3 H) , 3.38 (s， 3 H), 3.40-3.70 (m， 2 H), 3.84 (d, / = 2.6 Hz, 1 H), 4.55 (d， J = 6.9 Hz, 1 H), 4.64 (d, / = 6.9 Hz, 1 H). (4) 参考例 3 (4) と同様に、 上記で得られた （R— 22) を用いて （R—23) を製造した。 収率 76%。 このサンプルは M〇MCH2基の結合する不斉点に基づく 立体異性体の混合物である。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.87 (s， 3 H), 0.90 (s, 3 H)， 0.92 (d， ゾ = 6.6 Hz， 3 H)， 1.00-2.00 (m, 16 H)， 3.33 (s, 3 H)， 3.35 (s, 3 H), 3.55-3.75 (m, 2 H), 3.85 (br. , 1 H), 4.40-4.70 (m, 2 H), 9.65 (d, ゾ = 3.3 Hz, 1 H), 9.71 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
(参考例 5 )
化合物 （14) (m=2) の製造.
Figure imgf000068_0001
(21) (R-24) (R-25) (14) (m = 2)
(1 ) 窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム 220mg (60% i n o i l , 5. 5 mmo 1 ) を乾燥 THF 60 m 1に懸濁し、 氷冷した。 この溶液にジェチル シァ ノメチルホスホネート 0. 97m l (6mmo 1 ) の乾燥 THF溶液 （1 Om 1 ) を滴下し、 そのまま 1 5分間撹拌した。 この反応液に、 公知の方法 （国際出願 W09 0/0991号明細書；テトラへドロン （Te t r a h e d r o n) 、 20卷、 46 09— 46 1 9頁、 1 987年） によって得られる （21) 3. 2 g (5 mmo 1) の乾燥 THF溶液 （1 0m l ) を滴下し、 氷冷下に 30分間攪拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 残さを乾燥ジクロロメタン 60m lに溶解し、 一
78°Cに冷却した。 この溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド トルエン溶液 7. 4m 1 (1. 01 M、 7. 5mmo 1 ) を滴下し、 その後同温度で 1. 5時間攪 拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製すると、 （R—24) が 2.
8 g得られた。 収率 87%。
(2) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （R— 24) 1. 0 g (1. 5 1 mmo 1 ) を 乾燥トルエン 20m lに溶解し、 これにテトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （0) 62mg (0. 054mmo 1 ) 、 次いでトリブチルスズヒ ドリ ド 2. 0m l (7. 55 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 20 ： 1〜 5 : 1) で精製すると、 （R—25) が 0. 6 g得られた。 収率 60%。 (3) 上記で得られた （R— 2 5) 58 Om g (0. 8 7 mm o 1 ) をエタノール 3 Om lに溶解し、 これに炭酸水素ナトリウム 0. 73 g (8. 7mmo 1 ) を加 えて 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 1) で精製すると、 （1 4) (m= 2) が 454mg得られた。 収率 87 %。
(参考例 6 )
化合物 （R— 27) の製造
Figure imgf000069_0001
(15) (m = 0) (R-26) (R-27)
(1) 公知の方法 （国際出願 WO 90/0991号明細書；テトラへドロン （Te t r a h e d r o n) 、 20卷、 4609— 46 1 9頁、 1 987年） によって得られ る （1 5) (m= 0) 620m g (1. 08 mm o 1 ) をメタノール 20 m 1に溶 解し、 0°Cに冷却した。 水素化ホウ素ナトリウム 80. 6mg (2. 1 3 mm o 1 ) を 1 5分ごとに 3回に分けて加え、 その後 1 5分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チノレ =9 : 1) で精製し、 （R—26) を 429m g得た。 収率 60 %。
Ή NMR (CDC13) δ 0.06 (s, 12 H), 0.56 (s, 3 H), 0.85 (s, 18 H), 1.05 (d, / = 7 Hz, 3 H), 2.1-1.2 (ra， 18 H)， 2.22 (dd， / = 7, 13 Hz, 1 H), 2.43 (br. , 1 H), 2.82 (br. , 1 H), 3.39 (dd， / = 3, 9 Hz, 1 H), 3.65 (dd, / = 3, 10 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H) 4.37 (m, 1 H), 4.86 (d, 3 Hz, 1 H), 5.18 (d， /= 3 Hz, 1 H)， 6.02 (d, ゾ = 11 Hz, 1 H), 6.24 (d, /= 11 Hz, 1 H). (2) 上記で得られた （R— 26) 223mg (0. 388mmo 1 ) 、 四臭化炭素 1 6 1 m g (0. 485mm o l) をジクロロメタン 1 m lに溶解し、 0。Cに冷却 した。 これにトリフエニルホスフィン 1 53mg (0. 582mmo l ) を加えて 3分間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さを酢酸ェチルとへキサン （3 : 1) の混合溶 媒 30m lで洗い、 可溶部のみをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 1 9 : 1 ) で精製すると、 （R— 27) が 1 96m g得られた。 収 率 82 %。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.06 (s, 12 H), 0.56 (s， 3 H), 0.88 (s， 18 H), 1.06 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2.1-1.2 (m, 17 H)， 2.20 (dd, J Ί, 13 Hz, 1 H), 2.45 (br. , 1 H)， 2.82 (br. , 1 H)， 3.36 (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H) , 3.50 (dd, J = 3, 10 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.86 (d, J= 3 Hz, 1 H), 5.17 (d, J= 3 Hz, 1 H), 6.02 (d， J 11 Hz, 1 H)， 6.23 (d, J 11 Hz, 1 H).
(実施例 1
化合物 N o 1 207 a、 No. 1 207 bの製造
Figure imgf000071_0001
No.1207b
(1) 窒素雰囲気下、 参考例 1の方法によって得られる （6) (m=0、 Y = B r ) 629mg (2. 1 Ommo 1 ) を乾燥 THF 4 m 1に溶解し、 氷冷した。 この溶 液に無水硫酸マグネシウム 304mg (2. 52mmo 1 ) と 4ーメ トキシァニリ ン 263m g (2. 1 Ommo 1 ) の乾燥 THF溶液 （4m 1 ) を加え、 氷冷下で 4時間攪拌した。 この溶液に、 亜鉛粉末 （塩酸で洗浄したもの） 206mg (3. 1 5mmo 1 ) とメチル 2—ブロモメチレンァクリ レート 376mg (2. 1 0m mo 1 ) を加えて氷冷下で 2. 5時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1〜 1 2 ： 1 ) で精製すると、 （1一 a) が 803mg得られた。 収率 76 %。 この サンプルはラタタム環上の不斉点に基づく立体異性体の混合物である
マー比： 1. 4 1。 Ή NMR (CDCI3) δ ： 0.53 & 0.58 (s, 3 H), 0· 90 & 1.06 (d, / = 6.4 Hz, 3 H)， 1.17-1.70 (ra， 7 H), 1.85—2.06 (m, 6 H), 2.15—2.36 (ra, 1 H)， 2.58-2.88 (m, 2 H)， 3.12 (br. , 1 H), 3.58 (br. , 2 H)， 3.74 (s， 3 H), 3.75 (s， 3 H), 5.53 & 5.60 (s, 1 H), 5.64 (s， 1 H)， 6.18 (s， 3 H), 6.52 (d， / = 8.9 Hz, 1 H), 6.62 (d， ゾ = 9.1 Hz, 1 H) , 7.73-7.79 (m, 2 H) .
(2) 上記で得られた （1一 a) 40 Om g (0. 79mm o 1 ) を THF 4m 1 とメタノール 6m 1の混合溶媒に溶解し、 これに 4規定水酸化リチウム 1. Om 1
(3.96mmo 1 ) を加えて、 室温で 4. 5時間、 さらに 50 °Cで 1. 5時間攪拌し た。 反応液に 1 0%クェン酸水溶液を加えて pHを約 5に調整し、 これを酢酸ェチル で抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮すると、 残さが 455 mg得られた。 このうち 1 0 Omgを乾燥トルエン 3m l溶解し、 これにシリカゲ ノレ 40 Omg、 モレキュラーシーブス 3 A 200mgを加え、 1 05°Cで 4時間 攪拌した。 反応液をガラスロートでろ過し、 不溶物をメタノールで洗浄し、 ろ液と洗 浄液を合わせて濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1) で精製すると、 （1一 b) が 5 Omg (収率 59%、 ジァステ レオマー比ノ 1.4 ： 1)得られた。 残りの残さ （355mg) も同様に処理すること により （l— b) に誘導した。 合わせて 21 7mg得られた。 収率 58%。 このサン プルはラクタム環上の不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
Ή匪 R (CDC13) δ ： 0.41 & 0.58 (s， 3 H), 0· 92 & 0.97 (d, / = 6.4 Hz, 3 H)， 1. 4-2.00 (m， 14 H), 2.47-2.58 (m， 1 H), 2.81-2.86 (m, 1 H), 3.00-3.17 (m， 1 H)， 3.81 (s, 1 H), 4.11-4.23 (m, 1 H)， 5.40 (s， 1 H), 5.61 & 5.64 (s, 1 H), 6.09 (d， / = 2.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, / = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 & 7.34 (d, / = 8.6 Hz, 2 H).
(3) 上記で得られた （l— b) 1 67m g (0. 35mmo 1 ) をァセトニトリノレ 5m l溶解し氷冷した。 これに硝酸セリウムアンモニゥム 581mg (1.06m mo 1 ) の水溶液 （4m l ) を滴下し、 氷冷下で 40分間攪拌した。 反応液に水、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 ここで得られた残さ と、 別途出発原料 （l—b) 5 Omgから同様の反応を行って得られた残さを合わせ て、 これらをシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ^ 2 ： 1 〜1 ： 1) で精製すると、 （1— c) 低極性物が 68 mg (収率 40%) 、 （1一 c) 高極性物が 44mg (収率 26%) がそれぞれ得られた。 これらはラタタム環上 の不斉点に基づく立体異性体である。 ( 1一 c ) 低極性物
Ή 刚 R (CDC13) δ 0.58 (s， 3 H), 1.00 (d, /= 6.4 Hz, 3 H), 1.15—1.37 (m, 4 H), 1.39-1.71 (m， 7 H), 1.80-2.17 (m, 3 H), 2.32-2.42 (m, 1 H), 2.85-2.89 (m, 1 H)， 3.01 (ddt, J : 2.5， 7.8， 17.0 Hz, 1 H), 3.72—3.81 (m, 1 H), 5.32 (s， 1 H)， 5.64 (s, 1 H) , 5.95 (t, / = 2.8 Hz, 1 H)， 7.39 (br. , 1 H).
(1一 c) 高極性物
Ή NM (CDC13) δ ： 0.58 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.17 - 1.72 (m, 11 H), 1.80-2.07 (m, 3 H), 2.36-2.46 (m, 1 H)， 2.85-3.02 (m, 2 H), 3.70-3.79 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H)， 5.65 (d, ゾ = 1.7 Hz, 1 H), 5.98 (t, / = 2.5 Hz, 1 H), 6.57 (br. , 1 H).
(4) 窒素雰囲気下、 トリフユニルホスフィン 10. 7mg (41 μπιο 1 ) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 7. 1 mg (6.8 /zmo 1 ) を乾燥トルエン 0. 75 m 1に溶解し、 窒素雰囲気下室温で 20分間攪拌した。 この溶液に上記で得られた （1一 c) 低極性物 25mg (68 /Z mo 1 ) と （3 S) 、 (5 R) 一 3、 5—ビス （トリメチルシリルォキシ） 一 1― ォクテン一 7—イン 39mg (1 36 μπιο 1 ) のジイソプロピルェチルァミン溶 液 （0. 75m l ) を加えて 1 00°Cで 6時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素力リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮すると、 粗精製のカップリング体が得られ た。 これをァセトニトリル 3m 1に溶解し、 氷冷下、 リチウム テトラフルォロボレ ート 33mg (352 mo l ) 、 次いで硫酸 1 06 μ m o 1 (1規定 ァセト 二トリル溶液 1 06m l )を加えてそのまま 20分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1〜 1 ： 1、 へキサン：齚酸ェチル：メタノール = 3 ： 3 ： 1 ) で 精製した。 上記の操作を原料の （ 1— c ) (低極性物） 43mg (1 1 7 xmo 1 ) より再度行い、 先のサンプルと合わせた。 これを H PLC分取 （カラム： ODS、 ァ セトニトリル：水 =45 ： 55) で精製すると、 化合物 No. 1 207 aが 3. 3m g得られた。 収率 4. 2%。
Ή NMR (CDC13) δ 0.56 (s, 3 H), 0.99 (d, / = 6.4 Hz, 3 H)， 1.18—1.75 (m, 13 H)， 1.75-2.02 (m, 5 H), 2.28-2.44 (m, 2 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 2.97—3.07 (m, 1 H) , 3.73—3.80 (m, 1 H)， 4.23 (br. , 1 H), 4.43 (br. , 1 H), 5.00 (s， 1 H)， 5.34 (s, 2 H), 5.99 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.02 (d, J : 11.5 Hz, 1 H)， 6.14 (s， 1 H)， 6.37 (d, J : 11.1 Hz, 1 H).
(5) 同様の操作を、 （1— c) 高極性物 44mg (1 20 /imo 1 ) を原料とし て行い、 化合物 N o. 1 207 bを 2. 7 m g得た。 収率 5. 3 %。
Ή NMR (CDC1.,) δ ： 0.57 (s， 3 H), 0.99 (d, J 6.1 Hz, 3 H), 1.17—1.74 (m, 13 H), 1.88-2.03 (m, 5 H), 2.32 (dd, / = 6.7 and 13.3 Hz, 1 H), 2.37-2.46 (m, 1 H)， 2.57-2.63 (m, 1 H) , 2.80-2.85 (m, 1 H)， 2.92—3.02 (m, 1 H)， 3.70-3.78 (m, 1 H), 4.23 (br. , 1 H), 4.43 (br. , 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.32—5.34 (m, 2 H), 5.71 (br. s， 1 H), 5.99 (t, J = 2.8 Hz, 1 H)， 6.02 (d, J= 12.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J 10.9 Hz, 1 H).
(実施例 1一 2 )
化合物 No.— 1 1 07 aの製造
Figure imgf000075_0001
(1) 国際公開 WO 95Z33 71 6号明細書に記載の方法によって製造した、 （1 — d) 27 m g (73.5 μηιο 1 ) のエタノール溶液 （5m l ) にロジウムクロリ ド lmgを加えて、 80°Cで終夜攪拌した。 溶媒を濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製すると （1一 e) が 23. 5mg得られた。 収率 87 %。
Ή NMR (CDC13) δ 0.59 (s, 3 H), 0.70—3.00 (m， 15 H)， 1.06 (d, / = 6.5 Hz, 3 H), 1.90 (s， 3 H), 2.80—2.90 (m, 1 H), 4.93—4.99 (m, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 6.99 (t, /= 1.6 Hz, 1 H). (2) トリフエニルホスフィン 1 3. 7mg ( 52 μ m o 1 ) , トリス （ジベンジ リデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 9mg (8. 6 /mo 1 ) を乾燥トルエン 1. 0m lに溶解し、 窒素雰囲気下室温で 1 5分間攪拌した。 こ の溶液に上記で得られた （1一 e) 23. 5m g ( 64 μ m o 1 ) と （3 S) 、 （5 R) — 3、 5—ビス （トリメチルシリルォキシ） 一 1—ォクテン一 7—イン 49. 5m g ( 1 74 μ m o 1 ) のジイソプロピルェチルァミン溶液 （ 1. Om 1 ) を加え て 90°Cで終夜攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残 さをシリカゲルを用いたショ一トカラムで粗精製した。 得られたカップリング体の粗精 製物を THF (3m l ) に溶かし、 0°Cで 1 Nの TBAF · THF溶液を滴下した。 この まま室温で 30分間攪拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製した。 このサンプルを HP L C分取 （カラム ： O DS、 ァセトニトリノレ ：水 =40 : 60) で精製すると、 化合物 No. 1 1 07 aが 7. 9mg得られた。 収率 29 %。
Ή匪 R (CDC13) δ ： 0.57 (s, 3 H)， 0.60—3.00 (m， 19 H), 1.06 (d, / = 4.5 Hz,
3 H), 1.91 (s， 3 H), 4.23 (br. , 1 H), 4.43 (br.， 1 H)， 4.90—5.01 (m, 1 H),
5.00 (s, 1 H), 5.33 (s， 1 H), 6.01 (d, ゾ = 7.8 Hz, 1 H), 6.37 (d, / = 7.8 Hz,
1 H)， 6.99 (d， /= 1.0 Hz, 1 H).
(実施例 1一 3 )
化合物 No. 1 1 07 bの製造
Figure imgf000076_0001
(1) 国際公開 WO 95/337 1 6号明細書に記載の方法によって製造した （1 f ) を用いて実施例 1一 2と同様に製造した。 (1 -g) ：
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.59 (s, 3 H)， 0, 70—3.00 (m, 15 H), 1.06 (d, / = 5.1 Hz, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 4.93—4.99 (m, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 7.06 (t， ゾ = 1.6 Hz, 1 H). No. 1 1 07 b :
Ή NMR (CDCI3) 6 ： 0.56 (s, 3 H) , 0.60-3.00 (m, 19 H) , 0.97 (d， J = 4. I Hz, 3 H)， 1.87 (s， 3 H), 4.23 (br. , 1 H)， 4.43 (br. , 1 H), 4.94 (br, 1 H), 5.00
(s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, ゾ = 7.6 Hz, 1 H), 7.06 (d， /= 1.0 Hz, 1 H).
(実施例 1一 4 )
化合物 N o . 1 104 a N o . 1 1 04_bの製造
Figure imgf000077_0001
(6) (m = 0, Y = Br) (1-h) (1-i)
Figure imgf000077_0002
No.1104a (more polar) No.1104b (less polar)
(1) 窒素雰囲気下、 参考例 1の方法によって得られる （6) (m=0, Y = B r ) 0. 51 g (1. 7 Ommo 1 ) を乾燥塩化メチレン 5 m 1に溶解し、 一 70 °Cに 冷却した。 これに四塩化チタン 0. 64 g (3. 41 mmo 1 ) を加え、 さらに (1一 （エトキシシクロプロピル） ォキシ） トリメチルシラン 0. 59 g (3. 4 1 mmo 1 ) の乾燥塩化メチレン溶液 （3m l ) を滴下した。 その後— 70°Cで 1時 間、 氷冷下で 1. 5時間、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加えてこれを酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さを 乾燥 THF 4m lに溶解し、 これに室温で TBAFの THF溶液 1. 0m l (1 M、 1. Omm 0 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素力リゥ ム水溶液を加えてこれを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ノレ = 20 ： 1〜 5 ： 1 ) で精製すると （1— h) 力 S 357mg得られた c 収率 59 %。 このサンプルはラク トン環上の不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.58, 0.58 (s, 3 H), 1.00-1.04 (m, 3 H)， 1.20-2.05 (m, 15 H), 2.29-2.38 (m, 1 H), 2.49-2.57 (m, 2 H), 2.85-2.90 (m, 1 H), 4.54-4.62 (m, 1 H), 5.66 (s, 1 H).
MS： m/e 355.3 (M + l)+
(2) 窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 93mg (0. 9 1 mmo 1 ) を乾燥 THF 3mLに溶解し、 これを一 30 °Cに冷却した。 これに n—ブチルリチウムの へキサン溶液 0. 57m l (1. 47M、 0. 84mmo 1 ) を加えた後、 反応液 を一 70 °Cに冷却した。 この溶液に上記で得られた （l—h) 25 Omg (0. 70 4 mmo 1 ) の乾燥 THF溶液 （3m l ) を滴下し、 そのまま _ 70 °Cで 1時間攪拌 した。 この溶液にアセトン 49mg (0. 84mmo 1 ) の乾燥 THF溶液 （2m 1 ) を加えて、 徐々に昇温しながら 2時間攪拌した （最終温度一 35 °C) 。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 3 ： 1 ) で精製すると、 （1— i ) が 226m g得られた。 収率 78%。 このサンプルはラク トン環上の不斉点に基づく立体異性体 の混合物である。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.58 (s, 3 H), 1.01-1.04 (m, 3 H), 1.22—2.07 (m, 13 H), 1.26-1.32 (m, 6 H), 2.19-2.28 (m, 2 H), 2.31-2.45 (m, 1 H), 2.72-2.80 (m, 1
H)， 2.86-2.89 (m， 1 H), 3.41, 3.62 (br. , 1 H), 4.57—4.75 (m, 1 H), 5.65 (s, 1 H).
MS： /e 413.3 (M + 1)+
(3) 上記で得られた （1— i ) 226mg (0. 55 mm o 1 ) を乾燥塩化メチレ ン 5m lに溶解し、 これにジメチルァミノピリジン 334mg (2. 73 mmo 1 ) を加えた。 この溶液を氷冷し、 これにメタンスルホニルクロリ ド 1 25mg
(1. 09mmo 1 ) を加えて、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加えてこれを酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1〜1 0 ：
I) で精製すると （1— j ) が 1 79mg得られた。 収率 83%。 このサンプルはラ ク トン環上の不斉点に基づく立体異性体の混合物である。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.58 (s, 3 H), 1.00-1.03 (m, 3 H) , 1.22—1.81 (tn, 11 H), 1.86, 1.86 (s, 3 H), 1.94-2.04 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.37—2.43 (m, 1 H)， 2.84-2.93 (m, 2 H) , 4.46-4.51 (m, 1 H)， 5.64 (s， 1 H).
MS： m/e 395.3 (M + 1)+
(4) 実施例 1― 1 (4) と同様に、 原料に （1一 i ) 209mg (0. 5 2 9mm o 1 ) を用い、 （3 S) 、 （5 R) — 3、 5—ビス （トリメチルシリルォキシ） ー 1 —ォクテン一 7—インの代わりに （3 S) 、 (5 R) — 3、 5—ビス （ tーブチルジ メチルシリルォキシ） 一 1ーォクテン一 7—^ f ンを使用して行い、 カップリング体お よび N o . 1 1 04 aを得た。 カップリング体： 3 1 3 m g、 収率 8 7 %。
Ή NMR (CDC13) δ 0.06 (s， 6 H) , 0.06 (s, 6 H), 0.55—0.57 (m, 3 H) , 0.87 (m, 6 H), 0.88 (m, 12 H), 1.01—1.03 (m, 3 H), 1.23—2.04 (m, 17 H), 1.87 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.3-2.5 (m, 2 H), 2.8-3.0 (m, 2 H), 4.19 (br. , 1 H), 4.37 (br.， 1 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.86 (s， 1 H)， 5.18 (s， 1 H)， 6.02 (d， / = 11.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 11.1 Hz, 1 H) .
MS： m/e 683.8 ( + l)+ (5) 脱保護後の HP LC分取はカラム： OD S、 ァセトニトリノレ ：水 =6 5 ： 35 で行い、 異性体 2種を分取した。 それぞれ 3 1. 5mg (高極性物、 収率 1 5%) 、 23. 5mg (低極性物、 収率 1 1 %) 得られた。 これらはラク トン環上の不斉点に 基づく異性体である。 高極性物、 N o. 1 1 04 a
Ή NMR (CDCl.,) δ ： 0.57 (s, 3 H), 1.02 (d, ゾ = 6.1 Hz， 3 H), 1.18-2.04 (m,
18 H), 1.87 (s， 3 H), 2.25 (t, / = 2.0 Hz, 3 H) , 2.28-2.45 (m, 2 H), 2.56—
2.61 (m, 1 H), 2.80—2.85 (m, 1 H), 2.96 (dd, /= 7.6, 15.8 Hz, 1 H), 4.20-
4.25 (m, 1 H), 4.41—4.54 (m, 2 H)， 4.99 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J : 11.2 Hz, 1 H).
MS： m/e 455.5 (M + 1)+ 低極性物、 N o. 1 1 04 b
"H NMR (CDCl.,) δ ： 0.57 (s, 3 H), 1.01 (d, / = 6.1 Hz, 3 H)， 1.16—1.36 (m, 4 H)， 1.43 - 2.05 (m, 14 H), 1.86 (s, 3 H)， 2.25 (t, / = 2.0 Hz, 3 H)， 2.30- 2.44 (m, 2 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 2.98 (dd, J = 7.6, 15.8 Hz, 1 H), 4.21-4.26 (m, 1 H)， 4.41—4.45 (m, 1 H) , 4.49—4.58 (m, 1 H),
5.00 (s, 1 H), 5.33 (t, /= 1.7 Hz, 1 H), 6.02 (d， /= 11.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS： m/e 455.5 (M + l)+
(実施例 1— 5 )
化合物 No. 1 1 25の製造
Figure imgf000080_0001
( 1 ) 参考例 5で得られた （14) (m=2) 1 85mg (0. 308 mm o 1 ) と アントラセン 55mg (0. 308mmo 1 ) を乾燥トルエン 5m lに溶解し、 こ の溶液に室温で窒素ガスを 25分吹き込んだ。 その後この溶液を密栓して、 光 （水銀 ランプ 100W) を 1. 5時間照射した。 反応液を濃縮し、 残さにエタノール 5 m 1を加えて不溶物をろ別した。 残さをプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチ ル = 5 ： 1 ) で精製すると、 （1一 k) が 1 43mg得られた。 収率 77 %。
Ή NMR (CDC1:!) δ ： 0.06 (s, 12 H), 0.53 (s, 3 H)， 0.81—0.95 (m, 3 H), 0.88 (s, 18 H), 1.23-2.05 (m, 17 H) , 2.15-2.3 (m, 1 H), 2.42—2.47 (m, 2 H), 4.19 (br. , 1 H), 4.38 (br.， 1 H), 4.86 (s， 1 H), 5.17 (s, 1 H)， 6.02 (d， J = 12.0 Hz, 1 H), 6.23 (d， J : 12.0 Hz, 1 H), 9.78 (s， 1 H).
( 2 ) 上記で得られた （l _k) 141 mg (0. 235mmo 1 ) を THF 3 m 1に溶解し、 氷冷した。 この溶液にメチル ブロモメチルアタリレート 63mg
( 0. 35 mm o 1 ) 、 亜鉛粉末 23mg (0. 35mmo l、 塩酸で洗浄したも の） 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 0. 4m 1を加えてそのまま 1時間、 さらに室 温で 1時間攪拌した。 反応液をに水を加えてこれを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチル =40 ： 1〜1 0 ： 1) で精製すると、 （1一 1 ) 1 39mg得られた。 収率 85%。 このサンプルは水酸基の結合する不斉点に基づく 立体異性体の混合物である。
Ή NMR (CDC1,) δ 0.06 (s, 6 H), 0.06 (s, 6 H), 0.53 (s, 3 H), 0.87—0.95 (m， 3 H), 0.88 (s, 18 H), 1.23—2.9 (m, 24 H), 3.69-3.76 (br. , 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.19 (br. , 1 H), 4.37 (br. , 1 H), 4.87 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 5.17 (s， 1 H)， 5.67 (s， 1 H)， 6.02 (d， J = 11.1 Hz, 1 H), 6.23 (d, J : 10.4 Hz, 1 H), 6.26 (s， 1 H).
MS： m/e 701.8 (M + 1)+
(3) 上記で得られた （1— 1 ) 1 1 7mg (0. 1 67mmo 1 ) を THF 2m 1に溶解し氷冷した。 これに TBAF 0. 1 5m l (1規定 THF溶液、 0. 1 5 mmo 1 ) を加えてそのまま 30分間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素力リゥム水溶 液を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 残さをァセトニトリル 2m l と塩化メチレン 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 氷冷し た。 この溶液にリチウム テトラフルォロボレート 47mg (0. 5mmo 1 ) 、 および 1 N硫酸ーァセトニトリノレ溶液 1 50 m l (1 50 mmo 1 ) を加え、 その まま 20分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮し、 残さを得た。 以 上と同様の操作を （1— 1 ) 22m gから行い、 先の残さと合わせた。 これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜へキサン：酢酸ェ チル：メタノール = 3 : 3 : 1) で粗精製し （64mg) 、 さらに HP LC分取 （力 ラム： ODS、 ァセトニトリノレ ：水 =60 : 40) で精製すると、 No. 1 1 25力； 1 7. 5mg得られた。 収率 24%。 このサンプルはラク トン環上の不斉点に基づく 異性体の混合物である。 08
Figure imgf000082_0001
01
¾0) B 60 I S ·0 N呦 3
+ (i + w) ~m ： sn
•(H Ϊ 'ZH Ζ \ =f 'P) 8S'9 '(H I <2H 'Z =f ' ）
£Z '9 '(Η ΐ 'ZH ΐΐ =/ 'Ρ) 20 -9 '(Η ΐ ' 9'Z =f Z9 -S '(Η ΐ 's) Z£ "9
'(H ΐ 's) oo -9 '(H z ' -jq) „ '(H ΐ ' -jq) '(Η ΐ ' ) 0ΐ ·ε— 00 Έ '(Η <UI) 98 '2-08 τ '(Η Ζ ' ) 19 'Z-Z 'Ζ '(Η ϊ '^Η f£\ '8 '9 = 'ΡΡ) Ι£ '(Η ΟΖ
'«0 go - 0 'ΐ '(Η ε 'ΖΗ ε -9 = 'ρ) 96 Ό '(Η ε 's) gs Ό ： 9 ioao) 丽 Ν Η, 6df/X3d (1) 窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 0. 1 5m lを乾燥 THF 5m lに 溶解して 0°Cに冷却した。 この溶液に n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. 63 M) を加えてそのまま 20分間撹拌した。 この溶液を 78 °Cに冷却し、 これに公知 の方法 （例えばゼ一バッハ （S e e b a c h) ら、 テトラへドロン（T e t r a h e d r o n)、 40卷、 1 3 1 3頁、 1 984年） により得られるジォキソラノン化合 物 1 69mgの THF溶液 （3m 1 ) をゆっく り加え、 この温度で 30分間撹拌し た。 この反応溶液に参考例 3で得られた （R— 1 8) 90mgの乾燥 THF溶液 （2 m 1 ) を加え、 一 78。じで 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 2 Om 1を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) を用いて精製す ると、 （2— a) が 92mg得られた。 収率 75 %
Ή NMR (CDC13) 5 ： 0.00 (s， 9 H), 0.70-2.00 (m, 16 H), 0.91 (s， 9 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s， 3 H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 2.00 (s, 3 H)， 2.44 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.94 (br.， 1 H), 4.00-4.40 (m, 1 H) .
(2) 上記で得られた （2— a) 58mgを DMF 5m lに溶かし、 これに 1、 5—ジァザビシクロ [4， 3, 0] ノン一 5—ェンを 0. 066m l、 二硫化炭素 0. 06m 1、 ョードメタン 0. 06 m 1を加えて室温で 20分間撹拌した。 反応 液を濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1) で精製すると、 （2— b) が 33m g得られた。 収率 50 %
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.00 (s， 9 H)， 0.70—2.00 (m, 22 H), 0.89 (s， 9 H), 1.48 (s, 3 H), 2.00 (s， 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 8.3, 11.2 Hz, 1 H),
3.92 (br. , 1 H), 4.77 (dd, / = 4.0, 11.2 Hz, 1 H), 5.22 (s， 1 H), 6.18 (s， 1 H).
(3) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （2— b) 33m gを乾燥トルエン 6m lに 溶解し、 この溶液にトリブチルスズヒ ドリ ド 1 m 1のトルエン溶液 （0. 93M) を加え 70 °Cで 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァンモユウム水溶液 1 0m l とァセトニトリル 1 5m 1を加えて分液した。 有機層を集め、 これをへキサン 2 Om 1を用いて洗浄した後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) で精製すると （2— c) が 27m g得られた。 収率 1 00 % Ή NMR (CDCI3) δ 0.00 (s, 9 H), 0.70—2.00 (m, 18 H)， 0.85 (s， 9 H), 0.90 (s， 9 H), 1.23 (s, 3 H)， 1.40 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 3.80 (dd， J = 6.9, 10.9 Hz, 1 H)， 3.94 (br.， 1 H), 4.05 (dd,. / = 5.0, 10.9 Hz, 1 H)， 5.16 (s， 1 H).
(4) 上記で得られた （2— c) 1 53^1 を1、 2—ジメ トキシェタン 8m lに 溶解し、 これに水 2m 1 と一滴の濃硫酸を加えて室温で 30分間撹拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 0m lを加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を集め、 乾燥、 濃縮し、 脱 TMS体の粗生成物を得た。 窒素雰囲気下、 この粗生成物 を乾燥トルエン 8m 1に溶解し、 この溶液にァリル炭酸メチル 2m l、 テトラキ ス （トリフエニルホスフィン） ルテニウムヒ ドリ ドを 14mg加えて 2時間加熱還流 した。 反応液を室温に戻し、 溶媒を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製すると、 （2— d) が 1 30mg得 られた。 収率 98%。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.63 (s, 3 H), 0.70—2.00 (m， 17 H), 0.94 (s, 9 H), 0.99 (d, / = 5.6 Hz, 3 H), 1.46 (s， 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 3.99—4.08 (m, 2 H), 5.14 (s, 1 H). . (5) 窒素雰囲気下、 （ブロモメチル） トリフエニルホスホニゥム ブロミ ド 1. 3 gを乾燥THF 1 0m lに溶解し、 一 78°Cに冷却した。 この溶液にナトリウム ビス （トリメチルシリル） アミ ドの THF溶液 2. 9m 1 ( 1 M、 2. 9mmo 1 ) を加えてそのまま 1時間撹拌した。 この溶液に上記で得られた （2— d) 1 30 mgの乾燥 THF溶液 （5m l ) を加え、 — 78°Cで 1時間、 その後徐々に室温まで 昇温させてながらー晚撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 1 Om 1を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 プロモメチレン体の粗生成物を得た。 この 粗生成物をメタノール 3m l と水 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 これに 4規定水酸 化リチウム水溶液 0. 5 m 1を加えて室温で 20分間撹拌した。 反応液を濃塩酸を 用いて p H 3まで中和してから室温でさらに 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 2 Om 1を加えて g乍酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃 縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製すると、 （2— e) が 35m g得られた。 収率 30 %。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.70—2.00 (m, 18 H), 0.58 (s, 3 H)， 0.99 (d， / = 6.3 Hz, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.81—2.88 On, 1 H), 3.93 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.38— 4.45 (m, 1 H), 5.64 (s， 1 H). ( 6 ) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （2— e) 1 7mgをピリジン 5m lに溶解 し、 これにトリメチルシリルクロリ ド 0. 5 m 1を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 0m lを加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムをクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 5 ： 1 ) で精製すると、 （2— f ) が 25mg得られた。 収率 74 %。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.00 (s， 9 H), 0.70—2.00 (in, 15 H), 0.42 (s, 3 H)， 1.31 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 2.10—2.30 (m, 1 H), 2.40 (m, 1H)， 2.60—2.80 (m, 1 H), 3.78—3.85 (m, 1 H)， 4.30-4.50 (m, 1 H), 5.49 (s, 1 H).
(7) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 8mg、 トリス （ジベンジリデンァ セトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 6mgを無水トルエン 0. 5 m 1 とジイソプロピルェチルァミン 0. 5m lの混合溶媒に溶解し、 室温で 1 5分 間撹拌した。 （ 3 S ) 、 （ 5 R) — 3、 5—ビス （ t一ブチルジメチルシリルォキ シ） 一 1—ォクテン一 7—イン 39mgと上記で得られた （2— f ) 25 m gを無 水トルエン 0. 5m 1 とジイソプロピルェチルァミン 0. 5m lの混合溶媒に溶 解し、 これを上記パラジウム触媒溶液に加え、 1 00°Cで 3時間撹拌した。 反応溶液 に 1規定塩酸 5m lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 得られた残さをシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =20 ： 1〜1 0 ： 1) で簡単に精製し、 カップリング体の粗生成物を得た。 こ の粗生成物をジメ トキシェタン 8m lおよび水 2m 1の混合溶媒に溶解し、 濃硫 酸 1滴を加えて室温で 48時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 Om lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製 すると、 化合物 No. 2109 aが 5m g得られた。 収率 46%。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.55 (s, 3 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.10—3.50 (m, 22 H)， 1.49 (s, 3 H)， 3.88 (t， J = 10.9 Hz, 1 H), 4.08 (br.， 1 H), 4.35—4.45 (m, 2 H), 5.00 (s， 1 H), 5.32 (s, 1H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). (実施例 2 2)
化合物 N o 2 1 09 bの製造
Figure imgf000086_0001
(2-g) less polar (2-g) more polar
Figure imgf000086_0002
No.2109b
(1 ) 実施例 2— 1 (1 ) と同様に、 参考例 4で得られた （R— 23) 3. 5 g (9. 8mmo 1 ) から （2— g) 低極性物を 1. 8 g (収率 3 6 %) 、 (2 - g) 高極性 物を 1. 24 g (収率 24%) 得た。 これらは水酸基の結合する不斉点に基づく立体 異性体である。
( 2 ) 実施例 2— 1 (2) - (7) と同様に、 上記で得られた （2— g) 低極性物か ら N o . 2 1 09 bを得た。
¾ NMR (CDC13) 6 ： 0.55 (s, 3 H), 0.93 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 1.10—3.50 (ra, 18 H)， 1.43 (s, 3 H)， 2.30 (dd， / = 6.6, 12.4 Hz, 1 H)， 2.60 (dd， J : 4.4, 14.6 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J = 4.4, 14.6 Hz, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 3.94 (t, J : 10.8 Hz, 1 H)， 4.20-4.36 (m, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.32 (s, 1H), 6.02 (d, J= 11.3 Hz, 1 H)， 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). (実施例 2— 3 )
化合物 N o . —21 09 cの製造
Figure imgf000087_0001
(1) 実施例 2— 1 (1) と同様に、 参考例 4で得られた （R— 23) と表記のジォ キソラノン化合物を用いて （2— h) を得た。 このサンプルは MOMCH2基の結合 する不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
(2) 実施例 2— 1 (2) 、 (3) と同様に、 上記で得られた （2— h) を用いて (2— i ) を得た。 この 2段階の反応は、 MOMCH2基の結合する不斉点の立体配 置が表記の異性体のみ進行した。 2段階目の反応の後、 目的物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、 光学的に純粋な （2— i) が得られた。 (3) 実施例 2— 1 (4) (7) と同様に、 上記で得られた （2— i ) から No. 21 09 cを得た。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.56 (s, 3 Η)， 0.95 (d， / = 6.3 Hz, 3 H), 1.00—3.20 (m, 22 H), 1.61 (s, 3 H), 3.94 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 4.11-4.30 (m, 1 H)， 4.24 (br.， 1 H), 4.42 (br. , 1 H)， 4.99 (br. , 1 H), 5.33 (br. , 1 H), 6.01 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 6.37 (d， J = 11.3 Hz, 1 H). (実施例 2 4)
化合物 N o 21 1 0 aの製造
Figure imgf000088_0001
(1) 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 3で得られた （R— 1 7) を用いて （2 - j ) を得た。
(2) 上記で得られた （2— j ) 40 Omgをメタノール 1 5m l と水 5m lの 混合溶媒に溶解し、 4規定水酸化リチウム水溶液 2 m 1を加えて室温で 2時間撹拌 した。 反応溶液を濃塩酸を用いて pH 2まで酸性化し、 さらに室温で 1時間撹拌した。 反応液に水 1 0m lを加え、 酢酸ェチル抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製すると、 （2— k) が 1 7 Omg得られた。 収率 67%。
(3) 上記で得られた （2— k) 1 70mgを 2、 2—ジメ トキシプロパン 2m l に溶解し、 これに濃塩酸 1滴を加えて、 室温で 2日間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液 1 Om 1を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 乾 燥、 濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 3 ： 1〜1 ： 1 ) で精製すると、 （2— 1 ) が 1 2 Omg得られた。 収率 6 3%。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.96 (d, / = 6.2 Hz, 3 H), 0.97 (s, 3 H)， 1.00-2.30 (m, 16 H), 1.42 (s, 6 H)， 4.01 (br. , 1 H)， 4.00-4.15 (m, 2 H), 4.33 (t， J : 10.8 Hz, 1 H).
(4) 窒素雰囲気下、 （2— 1) 1 2 Omgをジクロロメタン 5m lに溶解し、 こ れにピリジニゥムクロ口クロメート （PDC) 237mgを加え、 室温で 6時間撹拌 した。 反応溶液をセライ トでろ過した後、 ろ液を濃縮し、 ケトンの粗体を得た。 窒素 雰囲気下、 （ブロモメチル） トリフエニルホスホニゥム ブロミ ド 689m gを乾 燥 THF (5m l ) に懸濁し、 この溶液を一 60°Cに冷却した。 反応液にナトリウム ビス （トリメチルシリル） アミ ドの乾燥 T H F溶液 1. 54m l (1M、 1. 54 mmo 1 ) を加えてそのまま 1時間撹拌した。 この溶液を— 78 °Cに冷却し、 上記の ケトン粗体 1 3 Omgの乾燥 THF溶液 （5m l ) を加え、 そのまま 1時間、 その 後徐々に室温まで昇温させてながらー晚撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 1 Om 1を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 得られた残さををシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 5 ： 1) で精製すると、 (2-m) が 28m g得られた。 収率 30%。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.61(s, 3 H)， 0.99 (d, / = 7.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 6 H), 1.54 (s, 3 H), 2.85-2.90 (m, 1 H), 4.01 (s， 1 H), 4.05 (dd, /= 5.1, 11.8 Hz, 1 H)， 4.32 (t， J = 11.8 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H). (5) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 1 9mg、 トリス （ジベンジリデン アセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 9mgを無水トルエン 0. 5 m 1とジイソプロピルェチルァミン 0. 5m lの混合溶媒に溶解し室温で 1 5分 間撹拌した （A液） 。 （3 S) 、 （5 R) —3、 5—ビス （t一ブチルジメチルシリ ルォキシ） 一 1—オタテン一 7—イン 39mgと上記で得られた （2—m) 27m gを無水トルエン 0. 5m 1 とジイソプロピルェチルァミン 0. 5m lの混合溶 媒に溶解し、 これを A液に加え、 1 00°Cで 3時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸 5m lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 乾燥、 濃縮し、 得られた残さ をシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1〜10 ： 1) で簡単に精製し、 カップリング体の粗生成物を得た。 この粗生成物を ァセトニトリル 3m l と塩化メチレン 1 m 1の混合溶媒に溶解し氷冷した。 この 溶液にリチウムテトラフルォロボレ一ト 2 Omgと濃硫酸 1滴を加えて水冷下 30 分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ■ 1〜へキサン：酢酸ェチル： メタ ノール = 1 : 2 : 0. 1) で精製すると、 No. 21 10 a力 S 7 m g得られた。 収率 26 %。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.52 (s， 3 H), 0.79 (d, / = 7, 3 Hz, 3 H), 1.10—3.50 (m, 22 H), 1.34 (s, 3 H), 2.48-2.59 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 4.02 (s， 1 H), 4.05 (dd, J = 5.5, 13.2 Hz, 1 H), 4.20—4.30 (m， 1 H), 4.32 (t， J : 13.2 Hz, 1 H)， 4.40-4.44 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.34 (s， 1 H), 6.03 (d， J = 11.1 Hz, 1 H), 6.38 (d, J : 11.2 Hz, 1 H).
(実施例 2— 5 )
化合物 No. 21 0 bの製造
Figure imgf000090_0001
(1) 実施例 2— 1 (2) ' (7) と同様に、 実施例 2 2 (1) で得られた （2— g) 高極性物を用いて No 21 1 0 bを得た。
】H NMR (CDC13) δ ： 0.55 (s, 3 H)， 1.00 (d， / = 5.3 Hz, 3 H), 1, 10—3.60 (m, 20 H), 1.52 (s, 3 H), 3.94 (t， / = 11.6 Hz, 1 H), 4.15—4.25 (m, 1 H), 4.35- 4.50 (m, 2 H), 5.00 (s， 1 H), 5.33 (s, 1 H), 6.01 (d, J : 11.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J : 11.2 Hz, 1 H). (実施例 2 - 6 )
化合物 N o. _2 1 02 a、— 2 1 02 bの製造
Figure imgf000091_0001
No.2102a (more polar) No.2102b (less polar)
( 1 ) 水素化ナトリウム 1 1 7mg (8. 1 mm o l、 60% i n o i lのもの をへキサンで洗浄し乾燥したもの） 、 トリメチルスルホキソニゥムョージド 1.0 7 g (8. 1 1mmo l )に乾燥DMS◦ 6 m 1を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 この溶液を氷冷し、 参考例 1で得られる （6) (m=0、 Y = B r) 93 Omg (4. 06mmo 1 ) の乾燥 THF溶液 （5m l ) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 0 : 1) で精製すると、 （2— n) が 392mg得られた。 収率 3 1 %。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.59， 0.60 (s， 3 H) , 1.07, 1.10 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 1.17-1.39 (m, 4 H), 1.43-1.72 (m, 5 H), 1.83—2.06 (m, 3 H), 2.44 (ddd, / = 2.8, 5.3, 18.6 Hz, 1 H), 2.77 (dt, J : 4.0， 19.0 Hz, 1 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 5.65 (s, 1 H). (2) 乾燥 THF 2m 1に 口ピルアミン 305mg (3. Ommo 1 ) を加え氷冷した。 これに n—ブチルリチウムのへキサン溶液 1. 6 Om 1 (1.66M、 2. 65mm o 1 ) を加えて氷冷下で 1 5分間攪拌した。 この溶液にィソ酪酸 1 0 6mg (1. 2 lmmo 1 ) を加えて氷冷下 1時間攪拌した。 この溶液に上記で得ら れた （2— n) 1 26mg (0.4mmo 1 ) の乾燥 THF溶液 （2m l ) を加えて 氷冷下 1時間、 35。じで 2時間攪拌した。 反応液に 6規定塩酸を加えて反応液を p H 1に調整し、 そのまま 1 5分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1〜 5 : 1) で精製すると、 （2— o) が 28mg得られた。 収率 1 8 %。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.57, 0.58 (s, 3 H), 1.01, 1.03 (d， / = 6.3 Hz, 3 H),
1.20 - 1.79 (m, 18 H), 1.86-2.04 (m, 3 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 1 H) , 4.47-4.58 (m, 1 H), 5.65 (s, 1 H).
(3) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 209mg (0. 8 Omm o 1 ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 1 3 8mg (0. 1 3mmo 1 ) を乾燥トルエン 0. 7 m 1に溶解し、 室温で 30分間 攪拌した。 この溶液に上記で得られた （2— o) 255mg (0. 67mmo 1 ) と (3 S) 、 (5 R) —ビス （トリメチルシリルォキシ） 一 1—オタテン一 7—イン 378mg ( 1. 33 mm o 1 ) のジィソプロピルェチルァミン溶液 （7m l ) を加 えて 1 00°Cで 7時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥、 濃縮すると、 粗精製のカップリング体が得られた。 これをメタノール 3m l と塩化メチレン 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 これに p— トルエンスルホン酸 ピリジンのポリマーサポート体 （3. 5mmo 1 /g) をマイクロスパーテルで 1匙 加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 3、 へキサン：酢酸ェチル：メタ ノール =3 : 3 : 1) で精製し、 目的物を含む分画を 1 06mg得た。 これを HP L C (カラム： ODS、 水：ァセトニトリル =60 ： 40〜55 ： 45) で分取精製す ると、 高極性物が 1. 1 m g (No. 21 02 a、 収率 1. 2 %) と低極性物が 3. Om g (No. 21 02 b、 収率 3. 2%) 得られた。 これらはラク トン環上の不斉 点に基づく異性体である。 高極性物、 No. 21 02 a
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.56 (s， 3 H), 1.02 (d, / = 6.1 Hz, 3 H), 1.25 (s， 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.42-1.74 (m, 14 H), 1.87—2.05 (m, 5 H), 2.16 (dd, / = 5.8, 12.7 Hz, 1 H), 2.32 (dd, / = 6.9, 13.4 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J : 3.6， 13.0 Hz,
1 H), 2.80-2.86 (m, 1 H), 4.24 (br. , 1 H), 4.44—4.52 (br. , 2 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 6.02 (d, J : 11.5 Hz, 1 H); 6.37 (d, J = 11.4 Hz, 1 H). MS： m/e 443.3 (M + l)+ 低極性物、 No. 21 02 b
Ή NMR (CDC13) 6 ： 0.57 (s, 3 H), 1.01 (d, / = 6.4 Hz, 3 H), 1.19-1.39 (m, 4 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s， 3 H), 1.42-2.07 (m, 15 H) , 2.13 (dd, / = 5.8,
12.7 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J : 6.8, 12.9 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J= 3.3， 13.5 Hz,
1 H), 2.80-2.85 (ra, 1 H), 4.24 (br. , 1 H), 4.44 (br.， 1 H), 4.49-4.58 (m, 1
H), 5.01 (s, 1 H)， 5.34 (s, 1 H), 6.02 (d， J : 11.1 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS： m/e 443.3 (M + 1)+ (実施例 2— 7 )
化合物 N o . 21 05 a、 21 05 bの製造
Figure imgf000093_0001
No.2105a (more polar) No.2105b (less polar) (1) 参考例 1で得られた （R— 4) 6. 21 g (28. 3mmo l ) を乾燥ァセト 二トリノレ 5 Om lに溶解し、 この溶液にジエチレングリコール 3. 5 1 g (56. 6mmo 1 ) 、 オノレトぎ酸トリメチノレ 4. 50 g (42. 4mmo 1 ) 、 スカンジゥ ムトリフレート 697mg (1. 4mmo 1 ) を加えて室温で 6. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さに水を加えてこれを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽 和食塩水で洗浄し、. 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜 6 ： 1 ) で精製すると、 （2— p) が 7. 00 g得られた。 収率 94%。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.85 (s， 3 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.16—1.88 (m, 12 H), 2.17-2.40 (m， 2 H), 3.86-4.01 (m, 4 H).
(2) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （2— p) 7. 00 g (26. 6mmo 1 ) を 乾燥塩化メチレン 1 5 Om Iに溶解し、 この溶液を一 70°Cに冷却した。 この溶液 に D I B AL— Hのトルエン溶液 39. 5m l (1. 01 M、 39. 9mmo 1 ) を 5分で滴下し、 そのまま 2時間攪拌した。 反応液にメタノール 1 5m lを加えて、 その後室温まで昇温した。 この溶液に飽和硫酸ナトリゥム水溶液を 1 0 Om 1加え、 室温で 1時間攪拌した。 析出した固形物をガラスロートでろ別し、 ろ液を飽和食塩水 で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 8 ： 1 ) で精製すると、 （2— q) が 6. 03 g得られた。 収率 85 %。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.88 (s, 3 H)， 1.01 (d, ゾ = 6.4 Hz， 3 H), 1.00—1.93 (m, 12 H), 2.00-2.21 (m, 2 H), 2.42-2.50 (m, 1 H), 3.86-4.02 (m, 4 H), 9.74-9.76 (m, 1 H).
MS： m/e 267.3 (M + l)+
(3) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （2— q) 3. 00 g (1 1. 3mmo l ) を 乾燥 THF 2 Om 1に溶解し氷冷した。 この溶液にメチル プロモアタリレート 2. 42 g (1 3. 5mmo 1 ) の乾燥 T H F溶液 （1 0m l ) 、 亜鉛 1. 1 g
(1 6. 9mmo 1 ) 、 飽和塩化アンモニゥム溶液 20 m 1を加えて、 そのまま 1 時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで 2回、 塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 8 ： ：!〜 3 ： 1) で精製すると、 （2— r) が 4. 30 g得られた （不純物を含む） 。 収率 1 04%。 このサンプルは水酸基の結合する 不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
Ή NMR (CDCl:i) δ ： 0.85 (s, 3 H) , 0.95 (d， / = 6.4 Hz, 3 H), 1.00—1.97 (m，
16 H), 2.35 (dd, J : 8.2, 14.0 Hz, 1 H), 2.51 (dd， / = 3.8, 14.0 Hz, 1 H),
3.71-3.79 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.81—4.02 (tn, 4 H), 5.66 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H).
MS： m/e 367.3 (M + l)+
(4) 上記で得られた （2— r ) 4. 30 g (1 1. 7 mm o 1 ) を乾燥塩化メチレ ン 4 Om 1に溶解し、 氷冷した。 この溶液に D I B AL— Hのトルエン溶液 46. 5m l (1. 01 M、 46. 9 mm o 1 ) を 20分で滴下し、 そのまま 3時間攪拌し た。 反応液にメタノール 2 Om lを加えて、 その後室温まで昇温した。 この溶液に 飽和硫酸ナトリゥム水溶液を 1 50 m 1加え、 室温で 1時間攪拌した。 析出した固形 物をガラスロートでろ別し、 固形物を塩化メチレンおよび 0. 5規定塩酸で洗浄した。 集めたろ液を塩化メチレンで 2回、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を集めて飽 和炭酸水素ナトリウム水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜1 ： 3) で精製 すると、 （2— s) が 1. 02 g得られた。 収率 （2— q) より 27 %。 このサンプ ルは水酸基の結合する不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
Ή NMR (CDC13) δ 0.84 & 0.86 (s， 3 H), 0.95 & 1.01 (d, / = 6.3 Hz, 3 H), 1.04-2.46 (m, 19 H)， 3.6—3.99 (m, 5 H), 4.11 (s, 2 H), 4.97 & 4.99 (s， 1 H), 5.14 & 5.15 (s, 1 H).
MS： m/e 339.3 (M + l)+
(5) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （2— s) 1. 02 g (3. Ommo 1 ) を乾 燥塩化メチレン 1 5m 1に溶解し氷冷した。 この溶液にジェチル亜鉛 1 5. 1 m
1 ( 1. 0Mへキサン溶液、 1 5. 1 mmo 1 ) 、 ジョードメタン 4. 04 g (1 5. 1 mmo 1 ) を加えて氷冷下 2. 5時間、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム溶液、 飽和硫酸水素力リゥム溶液、 および亜硫酸ナトリゥム溶液を 加え、 この溶液をクロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：鲊酸ェチル =4 ： 1〜3 ： 2) で精 製すると、 （2— t) が 69 1 mg得られた。 収率 65%。 このサンプルは水酸基の 結合する不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
'Η NMR (CDCl:i) δ ： 0.35—0.45 (m， 1 H)， 0.45—0.55 (ra, 1 H)， 0.82 & 0.86 (s, 3 H), 0.89—2.0 (m, 16 H), 0.95 & 0.96 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 2.98 (br， 2 H), 3.19 (dd, J : 3.3, 11.4 Hz, 1 H), 3.37—3.78 (m, 2 H), 3.85-3.98 (m, 5 H). MS： m/e 353.3 (M + l)+ (6) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （2— t) 69 lmg (1. 96 mm o 1 ) を 乾燥ベンゼン 1 00m lに溶解し、 これに F e t i z o n試薬 （Ag C03—セラ イ ト） 1 7. 6 g (29. 4mmo 1 ) を加え、 加熱環流下 3時間攪拌した。 反応液 をセライ トを敷いたガラスロートでろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜7 ： 1) で精製すると、 (2 - u) が 525mg得られた。 白色固体。 収率 77 %。 このサンプルは水酸基の 結合する不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.83 & 0.85 (s, 3 H), 0.91—2.06 (m, 22 H), 2.25 & 2.29 (dd, / = 2.8, 7.1 Hz, 1 H)， 3.71—3.79 (m, 1 H), 3.85-4.00 (m, 4 H), 4.65- 4.72 (m, 1 H).
MS： m/e 349.3 (M + l)+
(7) 上記で得られた （2— u) 525mg (1. 51 mm o 1 ) をァセトン 10 m l と水 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 これにポリマーバウンドのピリジニゥム p 一 トルエンスルホネ一ト 2 1 5mg (3. 5 mm o 1 Z g、 0. 75 mm o 1 ) を 加え、 加熱環流下 3. 5時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さ に酢酸ェチルを加え、 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1〜4 ： 1) で精製する と、 （2— V ) が 1 8 lmg得られた。 収率 39%。 原料回収 1 1 3mg (22%) 。 回収原料に対し同様の反応を行い、 （2— V) 87mgを得た。 合計 268mg。 収 率 58 %。 このサンプルは水酸基の結合する不斉点に基づく立体異性体の混合物であ る。
Ή丽 R (CDC13) δ ： 0.65 & 0.67 (s, 3 H), 0.89—1.00 (m, 2 H) , 1.06 & 1.07 (d, ゾ =6.6 Hz, 3 H), 1.18—1,32 (m, 4 H), 1.39—2.16 (m, 11 H)， 2.22-2.33 (m， 3 H)， 2.42-2.52 (m, 1 H)， 4.63-4.75 (m, 1 H) .
MS： m/e 305.3 (M + l)+
(8) (ブロモメチル） トリフエニルホスホニゥム ブロミ ド 342mg (0. 7 84mmo 1 ) を乾燥 THF 1 0m lに懸濁し、 一 40。Cに冷却した。 この溶液に ナトリウム ビス （トリメチルシリノレ） アミ ドの THF溶液 0. 76m l (1. 0 M、 0. 76mmo 1 ) を滴下し、 そのまま 1時間攪拌した （溶液 A) 。 一方、 上記 で得られた （2— v) 7 7mg (0. 25 3mmo 1 ) を乾燥 T H F 2 m 1に溶解し、 これを氷冷した。 この溶液に、 上記の溶液 Aを約 1 0分かけて滴下し、 そのまま 2. 5時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1〜5 ： 1) で精製すると、 （2— w) 力 S 26mg得られた。 収率 2 7%。 このサンプルは水酸基の結合する不斉点に基づく立 体異性体の混合物である。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.57 & 0.59 (s, 3 H), 0.73—0.97 (m, 2 H), 1.02 & 1.04 (d, J =6.4 Hz, 3 H), 1.18-2.06 (m, 17 H), 2.23-2.32 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 1 H), 4.63-4.73 (m， 1 H), 5.65 (s, 1 H).
MS： m/e 381.3 (M + 1)+ (9) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 54mg (0. 208 mm o 1 ) s トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付カ卩体 36 mg (0. 03 5mmo 1 ) を乾燥トルエン 1. 9m lに溶解し、 室温で 1 5分間 攪拌した。 この溶液に （2— w) 6 6mg (0. 1 73mmo 1 ) と （3 S) 、 （5 R) — 3、 5—ビス （ tーブチノレジメチノレシリルォキシ） 一 1—ォクテン一 7—^ ン 1 28mg (0. 346mmo I ) のトリェチルァミン溶液 （ 1. 9 m I ) を加えて 1 00°Cで 9時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮すると、 カップリング体の粗体が得られた。 これをァセトニトリル 3m 1 と塩化メチレン l m 1の混合溶媒に溶解し、 氷冷した。 この溶液にリチウム テ トラフルォロボレ一ト 6 3mg (0. 6 7 mm o 1 ) 、 および 1 N硫酸ーァセトニ トリル溶液 0. 2m l (0. 2mmo 1 ) を加えて、 そのまま 20分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムで粗精製 （へキサ ン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1〜へキサン：酢酸ェチル： メタノ一ル= 3 : 3 : 1 ) し、 さらに H P LC分取 （OD S、 ァセトニトリノレ ：水 = 60 ： 40) で精製すると、 高 極性物が 1 2. 7m g (N o. 2 1 05 a、 収率 8. 8%) 、 低極性物が 7. Omg (N o. 2 1 05 b, 収率 4. 8%) それぞれ得られた。 これらはラク トン環上の不 斉点に基づく異性体である。 高極性物、 No. 2 1 05 a
Ή NMR (CDCL) δ ： 0.56 (s, 3 H), 0.88—1.00 (m, 2 H) , 1.03 (d, = 6.1 Hz, 3 H), 1.14-1.73 (m， 15 H) , 1.88-2.06 (m， 6 H), 2.23-2.35 (m， 2 H), 2.60 (dd， J = 3.3, 13.5 Hz, 1 H)， 2.80-2.84 (m, 1 H), 4.23 (br.， 1 H), 4.43 (br. , 1 H), 4.68 (pent, ゾ = 7.1 Hz, 1 H)， 5.00 (s， 1 H)， 5.33 (s， 1 H), 6.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J : 11.2 Hz, 1 H).
MS： m/e 441.3 ( + 1)+ 低極性物、 N o. 2 1 05 b
Ή NMR (CDCl;i) δ ： 0.57 (s, 3 H), 0.80—0.97 (m， 2 H), 1.02 (d, / = 6.6 Hz, 3
H), 1.15-1.48 (m, 6 H), 1.47—1.96 (m, 15 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 2.57—2.62 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H)， 4.24 (br. , 1 H), 4.43 (br.， 1 H), 4.68—4.77 (m,
1 H)， 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s， 1 H), 6.02 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 6.38 (d， J = 11.4 Hz, 1 H).
MS： m/e 441.3 ( + 1)+ (実施例 2— 8 )
化合物 N o. 2 1 0 1 a、 2 1 0 1 bの製造
Figure imgf000098_0001
No.2101a (more polar) No.2101b (less polar) (1) 窒素雰囲気下、 参考例 1の方法によって得られる （6) (m=0, Y = B r) 0. 51 g (1. 7 Ommo 1 ) を乾燥塩化メチレン 5 m 1に溶解し、 一 70。じに 冷却した p これに四塩化チタン 0. 64 g (3. 41 mmo 1 ) を加え、 さらに
(1— (エトキシシクロプロピル） ォキシ） トリメチルシラン 0. 59 g (3. 4 1 mmo 1 ) の乾燥塩化メチレン溶液 （3m l ) を滴下した。 その後一 70°Cで 1時 間、 氷冷下で 1. 5時間、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 これを酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さを 乾燥 THF 4m lに溶解し、 これに室温で TB AFの THF溶液 1. Om l (1 M、 1. Ommo 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素力リゥ ム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル =20 ： 1〜5 ： 1) で精製すると、 （2— X ) が 357mg得られた。 収率 5 9%。 このサンプルはラク トン環上の不斉点に基づく立体異性体の混合物である。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.58, 0.58 (s, 3 H), 1.00-1.04 (m, 3 H), 1.20-2.05 (m, 15
H) , 2.29-2.38 (m, 1 H), 2.49—2.57 (m, 2 H) , 2.85—2.90 (m, 1 H), 4.54—4.62 (m, 1 H)， 5.66 (s, 1 H).
MS： m/e 355.3 (M + 1)+ (2) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 92mg (0. 35 mmo 1) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 61m g (0. 059mmo 1 ) を乾燥トルエン 3. 2 m 1に溶解し、 室温で 1時間攪拌 した。 この溶液に （2— X ) 1 04m g (0. 29 mmo 1 ) と （3 S) 、 （5 R) —3、 5—ビス （ t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 1一オタテン一 7—イン 2 1 6mg (0. 59 mm o 1 ) のトリェチルァミン溶液 （ 3. 2m l ) を加えて 1 0 0 °Cで 5. 5時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ノレ =40 ： 1〜1 0 ： 1 ) で精製すると、 （2— y) が 1 43m g得られた。 収率〜 76% (不純物を含む） 。 このサンプルはラタ トン環上の不斉点に基づく立体異性体 の混合物である。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.06 (s, 12 H), 0.55-0.56 (m, 3 H)， 0.87-0.90 (m, 18 H)， 0.96-1.03 (m， 3 H), 1.23-2.56 (m, 22 H), 2.81—2.85 (m, 1 H)， 4.19 (br. , 1 H)， 4.37 (br. , 1 H), 4.57—4.60 (m, 1 H), 4.86 (d, / =2.5 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 6.02 (d， J : 11.2 Hz, 1 H)， 6.24 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). MS： m/e 643.8 (M + 1)+
(3) 得られた （2— y) 143m g (0. 222mmo 1 ) をァセトニトリノレ 4 m l と塩化メチレン 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 氷冷した。 この溶液にリチウム テトラフルォロボレート 63mg (0. 6 7mmo 1 ) 、 および 1 N硫酸一ァセト 二トリル溶液 0. 2m l (0. 2mmo 1 ) を加えて、 そのまま 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 残さをプレパラティブ TLC (へキサン：酢 酸ェチル： メタノール = 3 : 6 : 1) で粗精製し、 さらに HP LC分取 （OD S、 ァ セトニトリル：水 = 50 ： 50) で精製すると、 高極性物が 1 3. 8mg (No. 2 1 01 a, 収率 1 5 %) 、 低極性物が 1 1. Omg (No. 21 01 b、 収率 1 2%) それぞれ得られた。 これらはラタ トン環上の不斉点に基づく異性体である。 高極性物、 No. 21 01 a
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.56 (s, 3 H), 1.02 (d， J = 6.1 Hz, 3 H), 1.15—2.05 (m, 19 H), 2.27-2.43 (m， 2 H), 2.52 (dd, J= 6.6, 9.7 Hz, 2H), 2.57—2.63 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 1 H), 4.19—4.27 (m, 1 H), 4.41-4.46 (m, 1 H) , 4.57 (dt, J = 6.6， 15.1 Hz, 1 H)， 5.00 (s, 1 H), 5.33 (t， J= 1.5 Hz, 1 H) , 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
MS： m/e 415.5 (M + 1)-+ 低極性物、 No. 21 01 b
¾ NMR (CDCI3) δ ： 0.56 (s， 3 H)， 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20-1.36 (m， 4 H), 1.44-2.04 (m, 15 H), 2.26-2.38 (m, 2 H), 2.54 (dd, J= 6.6, 9.7 Hz, 2H), 2.57-2.62 (m, 1 H)， 2.80—2.85 (m, 1 H), 4.20—4.27 (m, 1 H)， 4.41-4.46 (m, 1 H), 4.57-4.66 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (t， = 1.5 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.37 (d, J : 11.2 Hz, 1 H).
MS： m/e 415.5 (M + 1)+ (実施例 3 1 )
化合物 No. 3505 a, 3505 bの製造
Figure imgf000101_0001
(3-a) (3-b)
(14) (m = 0)
Figure imgf000101_0002
(3-C) No.3505a (less polar)
No.3505b (more polar)
(1) 窒素雰囲気下、 へキサメチルジシラザン 203mg (1. 26mmo l ) を 乾燥 THF 2m 1に溶解し、 氷冷した。 この溶液に n ブチルリチウムのへキサン 溶液 0. 72m l (1. 66 M 1. 2mmo 1 ) を加えて室温で 1 5分間攪拌し た。 反応液を一 70°Cに冷却し、 これに 1ーメチルー 2 ピロリジノン 1 1 9mg (1. 2mmo 1 ) の乾燥 THF溶液 （2m l ) を加えて 70°Cで 1. 5時間攪拌 した。 この溶液に、 公知の方法 （国際出願 WO 90/0991号明細書；テトラへド ロン （Te t r a h e d r o n) , 20卷、 4609— 46 1 9頁、 1 987年） に よって得られる （3— a) ( (14) (m=0) ) 343mg (0. 6mmo l ) の 乾燥 THF溶液 （2m l ) を加えて、 徐々に室温まで昇温しながらー晚攪拌した。 反 応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー 精製 (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1 1 ： 1) すると、 （3 b) が 209m g得 られた。 収率 52%。 このサンプルはアルドール水酸基の結合する不斉点に基づく立 体異性体の混合物と考えられる。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.06 (s， 12 H), 0.54 (s， 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.90 (s, 9 H)， 0.88 & 0.97 (d, / = 6.8 Hz, 3 H), 1.06 - 2.07 (m, 17 H), 2.3—2.4 (m, 1 H), 2.52-2.55 (m, 2 H), 2.8-2.9 (m， 1 H) , 2.87 (s, 3 H), 3.29—3.37 (m, 2 H) ,
3.73 & 3.92 (d, = 9.4 Hz, 1 H), 4.22 (br. , 1 H), 4.52 (br. , 1 H)， 4.94 (s, 1 H)， 4.99 (s, 1 H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 10.1 Hz, 1 H).
(2) 上記で得られた （3— b) 214mg (0. 31 8 mm o 1 ) とアントラセン 57mg (0. 31 8 mm o 1 ) を乾燥トルエン 8m lに溶解し、 この溶液に窒素 パブリングを 1 5分行った。 窒素雰囲気下、 この溶液に高圧水銀ランプ （主波長 36 5 nm) で光を 3. 5時間照射した。 反応液を濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1〜3 ： 1) 精製すると、 （3— c ) が 1 03 m g得られた。 収率 48 %。 このサンプルはアルドール水酸基の結合す る不斉点に基づく立体異性体の混合物と考えられる。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.06 (s, 12 H)， 0.53 (s， 3 H), 0.88 (s, 18 H), 0.88 & 0.96 (d， J = 6.8 Hz, 3 H), 1.23—2.27 (m, 17 H), 2.42-2.58 (m， 2 H), 2.8-2.9 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H)， 3.25—3.36 (m, 2 H), 3.72 & 3.92 Cd, ゾ = 8.9 & 10.1 Hz, 1 H), 4.20 (br.， 1 H), 4.37 (br. , 1 H), 4.54 (br. , 1 H), 4.86 & 4.87 (s, 1 H), 5.02 & 5.10 (s, 1 H), 6.02 (d, J= 11.7 Hz, 1 H), 6.24 (d， J= 10.9 Hz, 1 H).
(3) 上記で得られた （3— c) 1 03mg (0. 1 53mmo 1 ) とリチウム テ トラフルォロボレート 43mg (0. 46 mm o 1 ) をァセトニトリル 2m l と 塩化メチレン 2m lの混合溶媒に溶解し、 氷冷した。 この溶液に 1規定硫酸ーァセ トニトリル溶液 0. 14m l (0. 14mmo 1 ) を滴下し、 氷冷下 30分間攪拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1、 へキサン：酢酸ェチル： メタノール = 3 : 3 : 1) で精製し、 目的物を含む分画を 32m g得た。 これを H PLC分取 （力 ラム： シリカゲル〜塩化メチレン：エタノール = 97. 5 : 2. 5) で精製すると、 低極性物が 6. 9mg (No. 3505 a、 収率 1 0%) 、 高極性物が 1 0. 3m g (No. 3505 b, 収率 1 5%) それぞれ得られた。 これらはアルドール水酸基の 結合する不斉点に基づく立体異性体であると考えられる。
Figure imgf000103_0001
o
(実施例 3 2)
化合物 N o 3 1 05 a 3 1 05 b、 3 1 05 c、 3 1 05 dの製造
Figure imgf000104_0001
(3-g) more polar No.3105a (more polar) No.3105c (more polar) (3-g) less polar No.3105b (less polar) No.3105d (less polar)
(1) 窒素雰囲気下、 乾燥 THF 1 5m 1にジイソプロピルアミン 2m lを加え て氷冷した。 これに n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 54M) を加えてこの温 度で 1 5分間撹拌した。 この溶液を一 70°Cに冷却し、 2—メチルシクロペンタノン 1. 6m 1を加えて 1時間撹拌した。 同温度で、 公知の方法 （国際出願 WO 90/0 99 1号明細書；テトラへドロン （T e t r a h e d r o n) 、 20卷、 4609— 46 1 9頁、 1 987年） によって得られる （3— d) ( 20位不斉点に基づく立体 異性体の混合物） の THF溶液 （2m l ) を滴下し、 室温まで自然昇温しながら一晩 撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した： 有機層を集め て飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製すると、 （3— e) が 2. 3 g得られた。 収率 70 %。 このサ： ノレは 20位および 25位の不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
(2) 上記で得られた （3— e) 653m gをジクロロメタン 3m lに溶解し、 こ の溶液に室温で 1、 8—ジァザビシクロー [5， 4, 0] 一 7—ゥンデセン 228 mg、 トリメチルクロロシラン 1 52 μ 1を加えた。 この溶液を 1時間加熱還流下 で撹拌した。 反応液に飽和食塩水溶液を加え、 へキサン一酢酸ェチル （1 0 : 1) で 抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をで洗浄、 濃縮し、 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、 （3— f ) が 620mg得られ た。 収率 92 %。 このサンプルは 20位の不斉点に基づく立体異性体の混合物である。
Ή醒 R (CDC13) δ ： 0.05 (s, 12 Η)， 0.19 (s， 9 H), 0.44 (s， 3 H) , 0.55 (s, 3 H), 0.70—3.50 (m, 21 H), 0.88 (s, 18 H), 0.98 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 4.16 (br. , 1 H), 4.36 (br. , 1 H), 4.85 (br.， 1 H), 5.00 (dd, J = 9.6, 19.6 Hz, 1 H), 5.17 (br. , 1 H), 6.00 (d， J = 11.4 Hz, 1 H), 6.23 (d, J : 11.4 Hz, 1 H).
(3) 上記で得られた （3— f ) 437m gをジクロロメタン 6m lに溶解し、 室 温で N—フルォロピリジニゥムトリフレート 1 63 m g加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応液にジクロロメタン一水 （50m l— 50m l ) を加え、 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製すると、 （ 1— g) 高極性物が 56 m g、 (1 - g) 低極性物が 98 m g、 両者の混合物が 89m gそれぞれ得られた。 総収率 60%。 これらは 20位および 2 5位の不斉点に基づく立体異性体である。
( 1一 g ) 高極性物
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.06 (s, 12 H), 0.40 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H), 0.88 (s, 18 H), 1.00 - 3.00 (m, 21 H), 1.46 (d, J 22.3 Hz, 3 H), 4.13 (br.， 1 H)， 4.37 (br.， 1 H), 4.85 (br.， 1 H), 5.18 (br. , 1 H), 6.00 (d, J : 12.4 Hz, 1 H) , 6.22 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 6.60 (d, /= 10.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J : 10.7 Hz, 1 H).
(1一 g) 低極性物
Ή刚 R (CDCl.,) δ ： 0.06 (s， 12 H)， 0.40 (s, 3 H), 0.56 (s， 3 H)， 0.88 (s, 18 H), 1.00-3.00 (m, 21 H)， 1.46 (d， J : 22.3 Hz, 3 H), 4.13 (br. , 1 H), 4.37 (br. , 1 H)， 4.85 (br. , 1 H), 5.18 (br. , 1 H)， 6.00 (d， J = 12.4 Hz, 1 H), 6.22 (d, /= 12.5 Hz, 1 H), 6.60 (d, /= 10.7 Hz, 1 H), 6.70 (d， J = 10.7 Hz, 1 H). (4) 上記で得られた （1— g) 低極性物 98m gをァセトニトリノレ 3m l とジ クロロメタン 1 m 1の混合溶媒に溶かし、 この溶液に室温でリチウム テトラフル ォロボレート 41mg、 さらに 1規定硫酸ーァセトニト リノレ溶液 0. 1 3m lを 滴下し、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 有機層を集めて濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製すると目的物を含む画分が得られた。 これを H PLC分取 （力 ラム： OD S、 ァセトニトリル：水 = 75 ： 25) で精製すると、 高極性物が 26 m g (No. 31 05 c、 収率 40 %) 、 低極性物が 25mg (No. 31 05 d、 収 率 38 %) それぞれ得られた。 これらは 20位おょぴ 25位の不斉点に基づく立体異 性体である。 高極性物、 No. 31 05 c
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.41 (s， 3 H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.00—3.00 (m, 21 H), 1.44 (d, J= 22.4 Hz, 3 H), 4.21 (br. , 1 H), 4.41 (br. , 1 H), 4.97 (s, 1 H)， 5.31 (s, 1 H), 5.98 (d, J : 11.6 Hz, 1 H), 6.34 (d， J = 11.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J : 10.8 Hz, 1 H). 低極性物、 No. 31 05 d
Ή NMR (CDCI3) δ ： 0.57 (s, 3 H), 1.00—3.00 (m, 21 H)， 1.07 (d， J = 6.7 Hz, 3 H), 1.46 (d, J= 22.4 Hz, 3 H), 4.23 (br. , 1 H), 4.43 (br.， 1 H), 4.98 (s， 1 H), 5.32 (s， 1 H), 5.99 (d, /= 10.8 Hz, 1 H), 6.37 (d， /= 10.8 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 10.5 Hz, 1 H).
( 5 ) 上記で得られた （ 1一 g ) 高極性物 56 m gを用いて同様に脱保護反応を行 レヽ、 高極性物を 1 6m g (No. 31 05 a, 収率 43%) 、 低極性物を 8m g (N o. 31 05 b, 収率 22%) それぞれ得た。 これらは 20位および 25位の不斉点 に基づく立体異性体である。 高極性物、 No. 31 05 a
Ή NMR (CDCI3) δ ： 0.41 (s, 3 H)， 0.96 (d, / = 6.7 Hz, 3 H), 1.00 - 3.00 (ra, 21 H), 1.44 (d, J : 22.4 Hz, 3 H), 4.21 (br. , 1 H), 4.41 (br. , 1 H), 4.97 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.98 (d， J : 11.6 Hz, 1 H), 6.34 (d， J 11.6 Hz, 1 H), 6.68 (d， J = 10.8 Hz, 1 H). 低極性物、 No. 31 05 b
Ή NMR (CDCI3) δ ： 0.57 (s, 3 H), 1.00-3.00 (m, 21 H), 1.07 (d, J Hz, 3 H), 1.46 (d, J= 22.4 Hz, 3 H), 4.23 (br. , 1 H)， 4.43 (br.， 1 H), 4.98 (s, 1 H)， 5.32 (s, 1 H), 5.99 (d， J 10.8 Hz, 1 H), 6.37 (d, J= 10.8 Hz, 1 H),
04 6.66 (d J = 10.5 Hz, 1 H).
(実施例 3 3)
化合物 No 3405の製造
Figure imgf000107_0001
(1) 窒素雰囲気下、 乾燥 THF 3m 1に 1—メチルー 2—ピロリジノン 149 mg (1. 5mmo 1 ) を加え、 一 78°Cに冷却した。 これにリチウム ビス （トリ メチルシリル） アミ ドー THF溶液 1. 5m l (1. 0M 1. 5mmo l ) を滴 下し、 この温度で 40分間撹拌した （A液） 。 別のフラスコで、 公知の方法 （国際出 願 W090/0991号明細書；テトラへドロン （Te t r a h e d r o n) 20 卷、 4609— 46 1 9頁、 1 987年） によって得られる （3— h) 286mg
(1. Ommo 1 ) を乾燥 THF 3m lに溶かし、 これを一 78 °Cに冷やしてから 三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 85mg (0. 6mmo 1 ) を加えた。 さ らに、 この溶液を上記 A液に滴下し、 一 78°Cで 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液 1 0m lを加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて 濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1
1 1 2 ) で精製すると、 （3— i ) が 1 77mg得られた。 収率 53 %
Ή NMR (CDC13) δ 0.07 (s, 12 H), 0.49 (s 3 H), 0.81 (s, 18 H), 2.80 (s, 3 H), 3.68 (d, J : 13.5 Hz, 1 H) 4.10 (br. , 1 H), 4.30 (br. , 1 H), 4.82 (s 1 H)， 5.03 (s, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 5.96 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.19 (d J = 11.2 Hz, 1 H).
(2) ォキシ塩化リン 37mgと HMPA 0. 21 5m lを混合し、 50°Cで約 1時間加熱後、 真空ポンプにて 1 0分間減圧乾燥した。 この溶液に、 上記で得られた
(3 - i ) 67m gとピリジン 0. 5 m 1を加えて 60°Cで一晚加熱攪拌した。 反
05 応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて濃縮し、 脱水体の 粗体サンプルを得た。 これをァセトニトリノレ 3m l とジクロロメタン 1 m lの混 合溶媒に溶解し、 この溶液にリチウム テトラフルォロボレート 28mgと 1規定 硫酸ーァセトニトリル溶液を加えて室温で 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸ナト リウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて濃縮し、 得られた粗生 成物を HP LC分取 （カラム ： OD S、 ァセトニトリル：水 = 50 ： 50) で精製す ると、 N o. 3405が 7mg得られた。 収率 1 6 %
Ή匪 R (CDC13) δ ： 0.57 (s， 3 H), 1.04 (d, = 6.6 Hz, 3 H), 2.92 (s, 3 H)， 3.38 (t, ゾ = 7.1 Hz, 2 H), 4.23 (br. , 1 H)， 4.42 (br.， 1 H), 4.99 (s, 1 H)， 5.32 (s, 1 H)， 6.00 (d, J : 11.2 Hz, 1 H)， 6.26 (d， /= 10.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J= 11.2 Hz, 1 H).
(実施例 3— 4)
化合物 N o. 340 1の製造
Figure imgf000108_0001
(3-k) No.3401
06 (1 ) 実施例 3— 1 (1 ) と同様に、 1ーメチルー 2—ピロリジノンの代わりに 1一 ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2—ピロリジノンを用いて （3— j ) 66 m g を得た。 収率 2 1 %。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.07 (s, 12 H), 0.58 (s, 3 H), 0.87 (s， 9 H)， 0.90 (s, 9 H), 1.06 (d， /= 6.6 Hz, 3 H), 1.10—2.08 (m, 13 H), 2.30-2.34 (m, 2 H), 2.55 (dd, ゾ = 5.1, 14.2 Hz, 1 H), 2.76—2.80 (m, 2 H), 2.87-2.91 (m, 1 H)， 3.45 (t, / = 6.8 Hz, 2 H), 4.22 (br. , 1 H), 4.53-4.55 (m， 1 H), 4.95 (s， 1 H)， 4.99 (s， 1 H)， 5.82 (d, J : 11.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J : 10.4 Hz, 1 H), 6.46 (d， J = 11.4 Hz, 1 H), 7.11 (br.， 1 H).
MS： m/e 640.8 (M + 1)+
(2) (3— j ) 6 6mg (0. 1 03 mm o 1 ) を乾燥トルエン 3m lに溶解し、 これにアントラセン I 8mg (0. 1 03mmo 1 ) を加えて窒素ガスを 20分間 パブリングした。 その後密栓して室温で光照射 （水銀ランプ 1 00W) を 1. 5時間 行った。 反応液を濃縮し、 残さにメタノール 3m 1を加えて不溶物をろ過し、 ろ液 を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル- 20 ： ：！〜 1 ： 2 ) で精製すると、 （3— k) が 60mg得られた。 収率 9 1 %。 Ή NMR (CDC13) δ ： 0.06 (s， 12 H), 0.57 (s, 3 H), 0.87 (s， 18 H)， 1.04—1.07 (m, 3 H), 1.23-2.03 (m, 13 H), 2.23—2.41 (m, 3H), 2.76 (br.， 3 H), 3.44 (t, /= 6.6 Hz, 2 H), 4.18 (br. , 1 H) , 4.37 (br.， 1 H), 4.86 (d, / = 2.5 Hz, 1 H), 5.18 (s， 1 H), 6.01 (d, /= 11.1 Hz, 1 H)， 6.21-6.30 (m, 2 H), 7.01 (br.， 1 H).
MS： m/e 640.8 (M + l)+
(3) 実施例 3— 1 (3) と同様に、 原料に （3— k) 6 Om g (0. 094 mm o 1 ) を用いて N o. 340 1を 1 7. 5 mg得た。 収率 4 7%。 "H NMR (CDC13) δ ： 0.58 (s, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.11—2.06 (m， 15 H)， 2.24-2.35 (m, 2 H)， 2.58—2.61 (m, 1 H), 2.76-2.86 (m, 3 H), 3.44 (t, ゾ = 6.9 Hz， 2 H), 4.22-4.25 (m. , 1 H), 4.41-4.45 (m, 1 H), 4.98 (s， 1 H), 5.32 (s, 1 H)， 6.01 (d, J : 11.2 Hz, 1 H)， 6.30 (dt， J : 2.8, 10.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J : 11.2 Hz, 1 H)， 6.50 (br. , 1 H).
MS： m/e 412.5 (M + 1)+
07 (実施例 3— 5 )
化合物 N o. 35 1 3 a、 35 1 3 bの製造
Figure imgf000110_0001
(1) へキサメチルジシラザン 355mg (2. 2mmo 1 ) を乾燥 THF 5m 1に溶解し、 これを氷冷後、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 1. 43m l (1. 47M、 2. 1 mmo 1 ) を滴下してそのまま 1 5分間攪拌した： この溶液に公知の 方法 （例えば特開平 3— 68553号公報） によって得られる 1ーヒ ドロキシ一 2— ピロリジノン 1 01mg (l. Ommo 1 ) の乾燥 THF溶液 （2m 1 ) を加えて 氷冷下で 1時間攪拌した。 この溶液に公知の方法 （国際出願 WO 90/0991号明 細書；テトラへドロン （Te t r a h e d r o n) 、 20卷、 4609— 46 1 9頁、 1 987年） によって得られる （3— h) 258mg (0. 45 mmo 1 ) の乾燥 T HF溶液 （1. 5m l ) を滴下して、 氷冷下で 1. 5時間攪拌した。 反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =20 ： 1〜酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) 、 ついでプレパラ ティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製すると、 （3— 1 ) 低極性物 が 24 m g (収率 7. 9%) 、 (3 - 1 ) 高極性物が 9. 9 m g (収率 14 %) それ ぞれ得られた。 これらは 22位および 23位不斉点に基づく立体異性体と思われる。 ( 3— 1 ) 低極性物
Ή NMR (CDC1,) δ ： 0.06 (s, 12 H), 0.53 (s, 3 H)， 0.88 (s, 18 H)， 0.93—2.05
(m, 21 H)， 2.12-2.25 (in, 1 H), 2.42—2.47 (m, 1 H), 2.58—2.62 (m, 1 H), 2.80—
2.85 (m, 1 H), 3.59 (d, J : 7.8 Hz, 2 H), 3.72—3.76 (m, 1 H), 4.18-4.19 (m, 1 H), 4.37 (br. , 1 H), 4.86 (s， 1 H), 5.17 (s, 1 H), 6.02 (d, J : 10.9 Hz, 1 H), 6.24 (d, /= 11.1 Hz, 1 H) .
MS： m/e 674.8 (M + 1)+
(3 - 1 ) 高極性物
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.06 (s， 12 H), 0.55 (s, 3 H)， 0.88 (s, 18 H)， 0.89 - 1.96
(m, 21 H), 2.18-2.25 (m, 1 H), 2.42-2.47 (m, 1 H), 2.56 (br. , 1 H), 2.80— 2.84 (m, 1 H), 3.58 (br. , 2 H), 4.11-4.26 (m, 1 H)， 4.35-4.37 (m, 1 H), 4.86 (d, /= 2.3 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.02 (d, J= 11.59 Hz, 1 H)， 6.23 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS： m/e 674.8 (M + 1)+
(2) 実施例 3— 1 (3) と同様に、 （3— 1 ) 低極性物 24m g (0. 036mm o l ) から No. 3 5 1 3 aを 1 3. 1 m g得た。 収率 8 3 %。 このサンプルは 22 位あるいは 23位不斉点に基づく立体異性体の混合物と思われる。
'H NMR (CDCL, + CD30D) δ ： 0.54， 0.56 (s, 3 H), 0.86-1.07 (m, 3 H), 0.94 (d, /= 6.9 Hz, 3 H), 1.20-2.21 (m, 17 H), 2.30 (dd, /= 6.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.55-2.59 (m， 2 H), 2.81—2.86 (m， 1 H), 3.54 (br. , 2 H), 3.69-3.82 (m， 1 H), 4.11-4.18 (m, 1 H)， 4.37-4.39 (m, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 6.04 (d, /= 11.9 Hz, 1 H), 6.36 (d， J : 10.9 Hz, 1 H).
MS： m/e 446.3 (M + 1)+
(3) 実施例 3— 1 (3) と同様に、 原料に （3— 1 ) 高極性物 9. 9mg (0. 0 1 5mmo 1 ) を用いて N 0. 3 5 1 3 bを 7. 5 m g得た。 収率 1 1 5 %。 このサ ンプルは 22位あるいは 2 3位不斉点に基づく立体異性体の混合物と思われる。
Ή NMR (CDC13 + CD30D) δ ： 0.56， 0.58 (s, 3 H), 0.74-0.99 (m, 6 H), 1.26-2.33 (m， 17 H)， 2.53-2.58 (m, 3 H), 2.81-2.86 (m, 1 H)， 3.51 (br. , 2 H), 4.06 (br. , 1 H), 4.17-4.20 (m, 1 H), 4.31-4.41 (m， 1 H), 4.98 (s, 1 H)， 5.32 (s, 1 H), 6.05 (d， /= 11.2 Hz, 1 H), 6.35 (d， J : 10.9 Hz, 1 H).
MS： m/e 446.2 (M + l)+ (実施例 4
化合物 No 41 01 a, 4 1 01 bの製造
Figure imgf000112_0001
(1 ) 参考例 6で得られた （R— 27) 46 1 m g (0. 724mmo 1 ) を乾燥 T HF 2m lに溶解し、 _ 78°Cに冷却した。 これに t—ブチルリチウムの n—ペン タン溶液 0. 55m l (1. 57 M、 0. 87 mm o 1 ) を滴下し、 一 78°Cのま ま、 20分間攪拌した （A液） 。 別の容器に、 臭化銅 （I ) ジメチルスルフィ ド錯体 74mg (0. 362mmo 1 ) の乾燥 T H F溶液を一 40 °Cに冷却しておき、 ここ に A液を滴下し、 — 40°Cで 30分間攪拌した。 その後、 一 78°Cに温度を下げ、 H MP A 302 μ 1 (1. 74 mmo 1 ) を加えて 1 5分間攪拌した後、 クロ口 トリ メチルシラン 220 1 (1. 74mmo l ) 、 2—シク口ペンテン一 1一オン 49 ^ 1 (0. 58 mmo 1 ) を加えて— 78°Cで 3. 5時間攪拌した。 反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有埤層を集めて無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 9 : 1) で精製すると、 （4一 a) が 1 41mg得られた。 収率 2 1 %。 このサンプルはシクロペンタノン環上の不斉点に基づく立体異性体の混合物 である。
(2) 上記で得られた化合物 （4一 a) 35mgをジクロロメタン 2 m 1 とァセト 二トリル 2m lの混合溶媒に溶解し氷冷した。 この溶液に、 リチウム テトラフル ォロボレート 65mg (0. 69mmo l ) 、 1規定硫酸ーァセトニトリル溶液 0. 2m lを加え、 氷冷下で 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、 さらに、 得られたサンプルを HP LC分取 （カラム ： ODS、 ァ セトニトリル：水 = 70 ： 30) で精製すると、 高極性物が 9m g (No. 41 01 a、 収率 40%) 、 低極性物が 1 Omg (No. 4 1 01 b、 収率 44%) それぞれ 得られた。 これらはシクロペンタノン環上の不斉点に基づく立体異性体である。
高極性物、 41 01 a
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.57 (s, 3 Η), 0.97 (d， /= 6 Hz, 3 H), 2.41-1.19 (m, 25
H), 2.60 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 4.23 (m, 1
H), 4.43 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 6.02 (d， J = 11 Hz, 1 H)，
6.38 (d, J= 11 Hz, 1 H).
MS： ra/e 413.2 (M + 1)+, 395.3 (M - H20 + 1)+
UV/vis λ = 213 nm, 266 nm ' 低極性物、 41 01 ί
]H-NMR (CDCI3) δ ： 0.55 (s, 3 H) , 0.95 (d, J = ら Hz, 3 H)， 2.41-1.19 (m, 25
H), 2.60 (dd, ゾ = 4, 12 Hz, 1 H)， 2.83 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), ,4,23 (m, 1
H), 4.43 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11 Hz, 1 H)，
6.38 (d, J= 11 Hz, 1 H).
MS： m/e 413.2 (M + l)+, 395.3 (M - H20 + 1)+
UV/vis λ = 213 nm, 266 nm
(実施例 4一 2 )
化合物 N o. _4 1 02 a、_41 02 b、 4— 1 07 a、 41 07 bの製造
Figure imgf000114_0001
No.4102a (more polar) No.4107a (more polar) No.4102b (less polar) No.4107b (less polar)
(1) 実施例 4— 1で得られた （4— a) 1 3 Omg (0. 20mmo l ) を乾燥T HF 3m 1に溶解し、 N—メチルァニリニゥムトリフルォロアセテート 1 06m g (0. 48mmo 1 ) 、 パラホルムアルデヒ ド 1 8mgを加えた。 これを 1時間 加熱還流し、 得られた反応混合物を水一酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて 1規 定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残さをプレパラティブ TLC (へキサ ン：酢酸ヱチル =95 : 5) で精製し、 2 つのフラクション （高極性を F 1、 低極性 を F 2とする） を得た。 これらは （4— b) と （4一 c) の混合物である。 (2) 上記で得られた F 1にジクロロメタン 1m l とァセトニトリノレ 1 m 1の混 合溶媒に溶解させ、 それぞれにリチウム テトラフルォロボレート 33mg (0. 35 mm o 1 ) および濃硫酸 20 m gを加えて 0 °Cで 45分間攪拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残さをシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル： メタノール = 5 : 4 : 1) 、 さらに HP LC分取 （カラム ： OD S、 溶媒：ァセトニトリル：水：エタノー ル = 75 ： 25 ： 3) で精製すると、 高極性物から順に、 1. 4mg (No. 41 0 2 a) 、 3. 3mg (No. 41 07 a) 、 1. 8mg (No. 41 02 b) がそれ ぞれ得られた。 No. 4 1 02 aと No. 41 02 bはシクロペンタノン環上の不斉 点に基づく立体異性体である。
No. 4 1 02 a
Ή-NMR (CDC1:!) δ ： 0.59 (s, 3 H), 1.01 (d, J= 6 Hz, 3 H), 2.40-1.26 (m, 23 H)， 2.60 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H), 2.83 (dd, ゾ = 4, 12 Hz, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H)， 5.00 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 6.00 (s， 1 H)， 6.02 (d, ゾ = 11 Hz, 1 H)， 6.38 (d, /= 11 Hz, 1 H).
MS： m/e 425.4 (M + 1)+, 407.4 (M ― H20 + 1)+
No. 41 07 a
Ή-NMR (CDCI3) δ ： 0.57 (s, 3 H), 0.96 (d, /= 6 Hz, 3 H), 2.34—1.20 (m, 22 H), 2.50 (dd, /= 7, 18 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 4.23 (m, 1 H) , 4.43 (m， 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.28 (s, 1 H) , 5.33 (s， 1 H), 5.96 (s， 1 H)， 6.02 (d, J= 11 Hz, 1 H), 6.38 (d, J= 11 Hz, 1 H).
MS： m/e 425.4 (M + 1)+, 407.4 (M一 H20 + 1)+
No. 4 1 02 b
Ή-NMR (CDCI3) δ ： 0.56 (s, 3 H)， 1.03 (d, /= 6 Hz, 3 H), 2.37-1.14 (m, 23 H), 2.60 (dd, J= 4, 12 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H) , 5.00 (s， 1 H), 5.26 (s， 1 H), 5.33 (s, 1 H), 6.00 (s， 1 H), 6.02 (d, /= 11 Hz, 1 H), 6.38 (d, J= 11 Hz, 1 H).
MS： m/e 425.4 (M + 1)+， 407.4 (M一 H20 + l)+
(3) 同様に上記で得られた F 2から N o. 4 1 07 bが 0. 7mg得られた。 No. 41 07 aと No. 41 07 bはシクロペンタノン環上の不斉点に基づく立体異性体 である。
No. 41 07 b
Ή-NMR (CDC1;,) δ ： 0.55 (s, 3 H), 0.95 (d， /= 6 Hz, 3 H), 2.34-1.23 (m, 22
H), 2.50 (dd, J = Ί, 18 Hz, 1 H), 2.60 (dd, ゾ = 4, 12 Hz, 1 H)， 2.83 (dd,' J = 4, 12 Hz, 2 H) 4.23 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.00 (s， 1 H) 5.27 (s, 1 H),
1 3 5.33 (s 1 H), 5.95(s, 1 H), 6.02 (d /= 11 Hz, 1 H) 6.38 (d, /= 11 Hz, 1 H).
MS m/e 425.4 (M + 1)+ 407.4 (M 一 H20 + 1)+ (実施例 4一 3)
化合物 No. 4601の製造
Figure imgf000116_0001
(1) 無水アセトン 300m 1に無水硫酸マグネシウムパウダー 3 gを加え、 さ らにビタミン D 2より公知の方法 （例えば、 ザ ·ジャーナル .ォブ .オーガ二ック - ケミストリ一 （J. O r g. C h e m. ) , 5 1卷、 1 264— 1 269頁、 1 98 6年） によって得られる （R— 1) 5. 3 g 4一メチルモルホリン一 N—ォキシド 8. 8 g、 ジクロロ トリス （トリフルォロホスフィン） ルテニウム （Π) 24 Om g を加えた。 この反応液を室温で 1. 5時間撹拌した後、 へキサン 1 0 Om lを加え、 アセトンを減圧留去した。 得られたへキサン残留液に 1規定塩酸 5 Om lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水 1 0 Om 1、 飽和亜硫酸水素ナ トリウム水溶液 1 0 Om 1、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 00m lを 用いて洗浄した。 有機層を濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製すると、 （4一 d) と （4一 e) の混合物 3. 8 gを得た。
(2) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 1. 6 gを乾燥 THF 20m lに 溶解し、 室温で tーブチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート 1. 4 m lを加えた。 1 0分間撹拌した後、 シクロへキセノン 0. 586m lを加え室温 で 1時間半撹拌した。 この反応溶液を一 78 °Cに冷やし、 n—ブチルリチウムのへキ サン溶液 3. 6m lをゆっく り滴下し、 この温度で 1 5分間撹拌した。 この溶液に、 上記で得られた （4— d) と （4一 e) の混合物 1. 03 gの乾燥 THF溶液 （3 m 1 ) をゆつく り加え、 一 78°Cで 30分間攪拌し、 その後冷却バスを撤去し室温ま で昇温させた。 反応液にへキサン 1 50m lおよび無水硫酸マグネシウム 6 gを 加えて室温で 30分間撹拌した。 反応液をガラスフィルターを用いてろ過し、 得られ たろ液を濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1) で精製すると、 （4— f ) が 1. 2 g、 （4一 g) が 448mgそれぞれ得 られた。 ( 4一 f )
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.00 (s, 6 Η)， 0.51 (s, 3 H)， 0.76 (s, 9 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.0-2.5 (m, 19 H) , 4.63 (d， ゾ = 9.9 Hz， 1 H), 5.17 (s, 1 H).
(3) (ブロモメチル） トリフエニルホスホニゥム ブロミ ド 3. 7 gを乾燥 TH F 75m 1に溶かして一 40°Cに冷却した後、 これにナトリウム ビス （トリメチ ルシリル） アミ ドの THF溶液 8. 2m l ( 1 M) を加えて 40分間撹拌した。 反 応液に上記で得られた （4一 f ) 1. 1 gの乾燥 THF溶液 （25m l ) を加え、 — 40°Cで 1時間撹拌し、 その後ゆつく りと室温に昇温させてさらに一晩撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 5 Om lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を濃縮し、 プロ モメチレンのシリルエノール体の粗体を得た。 このサンプルをァセトニトリル 50 m lおよびジクロロメタン 1 Om 1の混合溶媒に溶かして、 0°Cに冷やしてからリ チウム テトラフルォロボレート 38 Omgを加えた。 その後 1規定硫酸一ァセト 二トリル溶液 2m lを滴下し、 そのまま 20分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液 5 Om 1を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 溶媒を濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製すると （4— h) が 50 Omg得られ た。 収率 50%。
'Η— NMR (CDC13) δ ： 0.60 (s, 3 H), 0.88 (d, / = 6.3 Hz, 3 H), 1.2—3.0 (m, 21 H), 5.65 (s， 1 H), 5.85 (s， 1 H).
(4) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 62· 9mg、 トリス （ジベンジリ デンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 20. 7mgを無水トル ェン 2m lおよびジィソプロピルェチルァミン 2m lの混合溶媒に溶解し、 室温 で 1 5分間撹拌した （A液） 。 （3 S) 、 （5 R) — 3、 5—ビス （トリメチルシリ ルォキシ） 一 1一オタテン一 7—イン 1 1 4mgおよび上記で得られた （4— h) 73 m gを無水トルエン 2. 8m 1およびジイソプロピルェチルァミン 2 m 1の 混合溶媒に溶かし、 上記 A液に加えて、 90°Cで 3時間撹拌した。 反応液に 1規定塩 酸 1 0m lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた有機層を濃縮し、 残さをシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) を用いて簡単な精製をし、 カップリング体粗生成物を得た。 この粗体を THF 6m Iに溶かし、 0°Cに冷やし てから 1規定塩酸を 1 m 1を加え、 この温度で 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 5m lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた有機層を濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル： メタノール = 5 ： 5 : 0. 8) で精製し、 さらにこのサンプルを HPLC分取 （カラム ： ODS、 ァセ 卜 - ト リ ノレ ：水 = 60 ： 40) で精製すると、 No. 4601が 1 6 m g得られた。 収率 1 9%。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.58 (s， 3 H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.0-3.0 (m, 25 H)， 4.15-4.30 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.86 (s， 1 H), 6.02 (d, J 11.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, /= 11.2 Hz, 1 H).
(実施例 4一 4)
化合物 No. 430 1の製造
Figure imgf000119_0001
(1) 実施例 4— 3 (2) と同様に、 実施例 4— 3 (1) で得られた （4一 d) と (4 - e) の混合物 1. 03 gおよびシクロペンテノン 0. 506m lから （4
- i ) 0. 75 g、 （4一 j ) 368mgをそれぞれ得た。 (4 - i )
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.16 (s， 6 H)， 0.67 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.5—2.5 (m, 17 H), 4.77 (d, J 9.6 Hz, 1 H)， 5.12 (s， 1 H) .
(2) 実施例 4— 3 (3) と同様に、 上記で得られた （4一 i ) 70 Omgから （4 - k) が 1 36mg得られた。 収率 22 %c —霞 (CDC13) δ ： 0.61 (s, 3 Η), 0.93 (d, / = 6.6 Hz, 3 H)， 1.2-2.8 (m, 19 H), 2.80 2.95 (m, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.95 (s， 1 H). (3) 実施例 4— 3 (4) と同様に、 上記で得られた （4— k) 25mgからNo· 430 1が 1 0 m g得られた。 収率 22 %。
JH-NMR (CDCI3) δ ： 0.61 (s， 3 H), 0.93 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 1.0-3.0 (m, 23 H)， 4.15-4.30 (m, 1 H), 4.35—4.45 (m, 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.33 (s， 1 H), 5.95 (s， 1 H), 6.02 (d, J : 11.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). (実施例 4一 5 )
化合物 N o . —4306 a、—4306 bの製造
Figure imgf000120_0001
No.4306a No.4306b
(1) 8—メチルー 6, 1 0—ジォキソスピロ [4、 5]デカン一 1—オン 70mg (0. 4 1 mmo 1 ) 、 公知の方法 （国際出願 WO 90/099 1号明細書；テトラ へドロン （T e t r a h e d r o n) 、 20卷、 4609— 46 1 9頁、 1 98 7 年） によって得られる （1 5) (m= 0) 257mg (0. 45 mmo 1 ) をェタノ ール 5m lに溶解し、 これにナトリウムェチラート 1 09mg (1. 6 mm o 1 ) を加えた。 室温で 1 6時間攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 残さを水一酢酸ェチル で抽出し、 乾燥、 濃縮すると、 （4— 1 ) が 1 32mg得られた。 収率 43%。 この サンプルは 20位不斉点に基づく立体異性体の混合物である。 (2) 上記で得られた （4— 1 ) 1 06m g (0. 1 5mmo 1 ) をジクロロメタン 0. 5m l とメタノール l m 1の混合溶媒に溶解し、 塩化セリウム （7水和物） 1 4 9rag (0. 4mmo 1 ) およびナトリウム ボロヒ ドリ ド 5. 7m g (0. 1 5mmo 1 ) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去し、 残さをプレ パラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製して、 低極性物 40m g ( (4一 m) 、 収率 3 8%) 、 および高極性物 2 5m g ( (4一 n) 、 収率 2 4%) をそれぞれ得た。
(3) 上記で得られた （4— m) 4 Omg (0. 05 5mmo 1 ) をジクロロメタン l m l とァセトニトリル 1 m 1の混合溶媒に溶解させ、 リチウム テトラフルォロ ボレート 3 3mg (0. 3 5mmo l ) 、 1規定硫酸ーァセトニトリル溶液 0. 2m lを加え、 氷冷下で 4 5分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 した。 残さをプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル： メタノール =4 ： 5 ： 1 ) で精製し、 さらに得られたサンプルを HP LC分取 （カラム ： OD S、 ァセトニ トリノレ ：水： メタノ一ル= 70 : 30 : 3) で精製すると、 N o. 4 306 aが 2. 2mg得られた。 収率 9. 4%。
JH-NMR (CDC13) δ 0.62 (s， 3 H), 0.82 (d, ゾ = 7 Hz, 3 H), 2.05-1.26 (m， 14 H), 2.52-2.17 (m, 7 H) , 2.61 (d, / = 13 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 4. 3 (111, 1 H), 4.43 (m, 1 H)， 5.01 (s, 1 H)， 5.20 (br. , 1 H, C=C— 0 ， 5.33 (s, 1 H)， 6.03 (d, /= 11 Hz, 1 H), 6.38 (d, /= 11 Hz, 1 H).
(4) 実施例 4— 5 (3) と同様に、 （4一 n) から N o. 4306 bを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.59 (s, 3 H), 0.91 (d, ゾ = 7 Hz, 3 H), 2.52-1.23 (m, 22 H)， 2.61 (d, /= 13 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 12 Hz, 1 H)， 4.44 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 5.01 (s， 1 H)， 5.20 (br. , 1 H) , 5.33 (s， 1 H), 6.03 (d， /= 11 Hz, 1 H), 6.38 (d， ゾ = 11 Hz, 1 H). (実施例 4一 6)
化合物 N o. 4203 a、 4203 b、— 4203 c、 4203 dの製造
Figure imgf000122_0001
(4-p) (more polar) No.4203a (more polar)
No.4203b (less polar) (4-p) (less polar)
No.4203c (more polar) No.4203d (less polar)
(1 ) 公知の方法 （国際出願 WO 90/099 1号明細書；テトラへドロン （T e t r a h e d r o n) , 20卷、 4609— 46 1 9頁、 1 987年） によって得られ る （1 5) (m= 0) 646mg ( 1. 1 3mo l ) 、 2、 2—ジメ トキシシクロべ ンタン一 1—オン 1 40mg (1. 03mmo 1 ) をエタノール 1 0 m 1に溶解 し、 これにナトリウムェチラート 272mg (4. Ommo 1 ) を加えて室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製すると、 （4一 o) が 240mg得られた。 収率 33%。 このサンプルは 20位の不斉点に基づく立体異性体の混合物である。 (2) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （4一 o) 47mg (0. 067mmo 1 ) を 乾燥 THF 2m lに溶解し、 一 78°Cに冷却した。 これにメチルリチウムのジェチ ルエーテル溶液 66 /z l (1. 06 M、 0， 07 mm o 1 ) を滴下し、 そのまま 3 0分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を集めて飽和食塩水で洗1'、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残 さをプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 （4— p) 高極性物と （4一 p) 低極性物を得た。 合計 40mg。 収率 83%。 これらは 20位 および 24位の不斉点に基づく立体異性体である。 それぞれが 2種類の立体異性体を 含む。
(3) 上記で得られた （4一 p) 高極性物 1 8mg (0. 025mmo l ) をメタ ノール 1m l とジクロロメタン 0. 5m 1の混合溶媒に溶解し、 これにポリマー バウンド ピリジニゥム p—トルエンスルホネート 20mg (3. 5mmo 1 / g レジン、 0. 07mtno l) を加えて室温で 6時間攪拌した。 ポリマーをろ別し、 ろ液の溶媒を減圧留去した。 残さをプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル： メタノール =4 : 5 : 1) で精製し、 さらに得られたサンプルを HP LC分取 （カラ ム： ODS、 ァセトニトリノレ ：水： メタノール = 60 : 40 : 3) で精製すると、 高 極性物が 2. 2mg (No. 4203 a、 収率 20%) 、 低極性物が 1. 3m g (N o. 4203 b, 収率 1 2%) それぞれ得られた。 これらは 20位または 24位の不 斉点に基づく立体異性体である。 高極性物、 4203 a
Ή-NMR (CDCI3, ) δ ： 0.48 (s, 3 H), 0.91 (d, ゾ = 7 Hz, 3 H)， 1.2-2.8 (m, 23 H), 4.23 (m, 1 H)， 4.44 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s， 1 H)， 5.59 (d, J : 10 Hz, 1 H), 6.02 (d， /= 11 Hz, 1 H), 6.38 (d, /= 11 Hz, 1 H). 低極性物、 4203 b
Ή-NMR (CDC13, ) δ ： 0.59 (s, 3 H), 1.01 (d, ゾ = 7 Hz, 3 H), 1.2-2.9 (m, 23 H), 4.23 (m, 1 H)， 4.44 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H)， 5.33 (s, 1 H), 5.52 (d, / = 10 Hz, 1 H), 6.02 (d, /= 11 Hz, 1 H), 6.38 (d, /= 11 Hz, 1 H). (4) 実施例 4— 6 (3) と同様に、 （4一 p) 低極性物 52mgより、 高極性物 が 4. 1 m g (No. 4203 c、 収率 1 3%) 、 低極性物が 3. 0m g (No. 4 203 d、 収率 9. 4%) それぞれ得られた。 これらは 20位または 24位の不斉点 に基づく立体異性体である。 高極性物、 4203 c
Ή-NMR (CDC1:,，） 6 ： 0.41 (s, 3 H)， 0.93 (d， / = 7 Hz, 3 H), 1.2-2.8 (m, 23 H), 4.23 (m, 1 H)， 4.42 (m, 1 H), 4.99 (s， 1 H), 5.32 (s, 1 H)， 5.62 (d, J 10 Hz, 1 H), 6.00 (d, /= 11 Hz, 1 H), 6.37 (d, ゾ = 11 Hz, 1 H). 低極性物、 4203 d
Ή-NMR (CDCl.,, ) δ ： 0.58 (s， 3 H), 1.02 (d, / = 7 Hz, 3 H), 1.2-2.9 (m, 23 H), 4.23 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H)， 5.53 (d, J : 10 Hz, 1 H), 6.00 (d， ゾ = 11 Hz, 1 H), 6.38 (d， ゾ = 11 Hz, 1 H).
22 (実施例 5— 1 )
化合物 N o. 51 07、 51 09の製造
Figure imgf000125_0001
(12)(Y = Br) (5-a)
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0003
NO.5107 No.5109
(1) 公知の方法 （例えば国際公開 WO 95/337 1 6号明細書） で得られる （1 2) ( Y = B r ) 49. 5m g (0. 067mmo 1 ) をメタノール 2 m 1 と塩化メ チレン 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 氷冷した。 これにナトリウムメ トキシド 39. l mg (28%メタノール溶液、 0. 203mmo l ) を加えて氷冷下で 1時間、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を加えて酢酸ェチル抽出 した。 有機層を集めて飽和硫酸水素カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 （5— a) を 33m g得た。 収率 73 %。
Ή NMR (CDC13) δ 0.55 (s, 3 H), 0.90 (d， / = 6.6 Hz, 3 H), 0.81—2.01 (m, 18 H), 1.40 (s, 3 H)， 2.84-2.88 (m, 1 H), 3.79 (s， 3 H)， 5.64 (s， 1 H).
(2) リチウム ビス （トリメチルシリル） アミ ドの THF溶液 0. 5 1m l ( 1 M、 0. 5 1 mm o 1 ) とメチルマグネシウムクロリ ドの TH F溶液 0.087m l
(3M、 0. 26mmo 1 ) を一 1 0°Cで混合し、 これを上記で得られた （5— a) 3 1 m g (0. 079 mm o 1 ) のトルエン溶液 2 m 1に一 20°Cで加え、 そのま ま 1 5分、 0°Cで 4時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 5 ： 1〜： I ： 1 ) で精製すると、 （5— b) が 20mg (収率 65 %) 、
( 5— c ) が 8 m g (収率 25 %) それぞれ得られた。
(5-b)
Ή NMR (CDC13) δ 0.55 (s, 3 H) , 0.90 (d， / = 6.6 Hz, 3 H), 1.00—2.01 (m, 18 H), 1.37 (s, 3 H), 2.21 (s， 3 H), 2.82-2.90 (m, 1 H)， 5.64 (s， 1 H)..
(5— c)
Ή NMR (CDCl.,) δ ： 0.56 (s, 3 H), 0.95 (d, / = 6.6 Hz, 3 H), 0.85—2.05 (m, 18 H)， 1.17 (s， 3 H), 1.22 (s, 3 H)， 1.23 (s, 3 H), 2.84-2.89 (m, 1 H), 5.64 (s， 1 H).
(3) 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 26. 5mg (0. 1 Ommo 1 ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加体 1 0. 6mg (1 0. 2 μηαο 1 ) を乾燥トルエン 0. 5m lに溶解し、 室温で 20分間攪 拌した。 この溶液に、 上記で得られた （5— b) 39mg (0. 1 Ommo 1 ) と (3 S) 、 （5 R) — 3、 5—ビス （ t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 1ーォク テン一 7—イン 56mg (0. 1 5mmo 1 ) のジイソプロピルェチルァミン 1 m 1 /トルエン 1 m 1混合溶液を加えて 1 1 0〜 1 20 °Cで 3時間攪拌した。 反応 液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1) で精製すると、 力 ップリング体が 34mg得られた。 収率 50%。 このカップリング体をァセトニトリ ル 2m l と塩化メチレン 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 氷冷下、 リチウム テトラ フルォロボレート 59mg (0.63mmo 1 ) 、 次いで 1規定硫酸ーァセトニト リル溶液 0. 1m lを加えてそのまま 20分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =1 ： 2) で精製し、 目的物を含む分画を得た。 これをさらに H PLC分取 （カラ ム ： ODS、 ァセトニトリル：水 =60 ： 40) で精製すると、 No. 5107が 1. 9mg得られた。 収率 8. 5%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 0.53 (s， 3 H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) , 0.81—2.02 (m, 20 H)， 1.37 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28-2.35 (m, 1 H)， 2.57—2.63 (m, 1 H)， 2.79-2.85 (m, 1 H), 4.23 (br.， 1 H), 4.43 (br. , 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s， 1 H), 6.01 (d, J= 11.5 Hz, 1 H), 6.38 (d, J= 11.5 Hz, 1 H).
(4) 実施例 5—1 (3) と同様に、 上記で得られた （5— c) 9. 5mg力、ら No. 5109を 1.8mg得た。 収率 28 %。
¾ NMR (CDC13) δ 0.54 (s, 3 H)， 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.85-2.05 (m, 20 H), 1.17 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H)， 1.23 (s, 3 H), 2.28-2.35 (m, 1 H), 2.58-2.63 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 4.23 (br. , 1 H), 4. 3 (br.， 1 H), 5.01 (s, 1 H)， 5.33 (s, 1 H), 6.02 (d, 10.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.6 Hz, 1 H).
25 (実施例 5— 2 )
化合物 N o. —5 1 02の製造
Figure imgf000128_0001
(12) Y = Br (5-d) (5-e)
Figure imgf000128_0002
No.5102
(1) 公知の方法 （例えば国際公開 WO 95/3371 6号明細書） で得られる （1 2) (Y = B r ) 75mgを 1、 2—ジメ トキシェタン 6m l と水 2 m 1の混合 溶媒に溶かし、 4規定の水酸化リチウム水溶液 2 m 1を加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応液に 1規定塩酸 10m lを加えて酢酸ェチルで抽出した。 集めた有機層を 濃縮すると、 （5— d) の粗生成物が得られた。 これをそのまま次の反応に用いた。
(2) 窒素雰囲気下、 上記で得られた （5— d) の粗生成物を乾燥ジクロロメタン 1 0m lに溶解し、 これにォキザリルクロリ ド 0. 043m 1およびジメチルホル ムアミ ド 0. 01 3m lを加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮すると、
(5-e) の粗体が得られた。 これをそのまま次の反応に用いた。
(3) 上記で得られた （5— e) を乾燥ジクロロメタン 6m lに溶解し、 この溶液 にジメチルァミン塩酸塩 41mg、 さらにトリェチルァミン 0. 23m lを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 10 m 1を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製すると、 （5— f ) が 5 Omg得られた。 収率 73%。
Ή NMR (CDC13) δ : 0.55 (s, 3 H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3 H)， 1.00-2.50 (m, 19
26 H)， 1.47 (s, 3 H), 3.09 (s, 6 H), 4.88 (br.， 1 H), 5.64 (s， 1 H).
(4) 実施例 5— 1 (3) と同様に、 （5— f ) 50mgから No. 5 1 02を 20 m g得た。 収率 35 %。
¾ NMR (CDC13) δ : 0.53 (s， 3 H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.00 - 2.50 (m, 23 H), 1.50 (s， 3 H), 3.09 (s， 6 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 5.00 (sept, / = 6.3 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.37 (d, J : 11.5 Hz, 1 H).
(実施例 5— 3)
化合物 N o. 51 06の製造
Figure imgf000129_0001
(5-e) (5-g)
Figure imgf000129_0002
No.5106
(1) 実施例 5— 2 (3) と同様に、 ジメチルァミン塩酸塩の代わりにピぺリジンを 反応させることにより、 （5— e) から （5— g) を 55mg得た。 収率 55 %。
¾ NMR (CDC13) δ : 0.55 (s, 3 H)， 0.91 (d, = 6.3 Hz， 3 H), 0.80—2.10 (ra, 28 H) , 2.75-2.90 (m, 1 H) , 3.58 (br.， 4 H), 5.00 (s， 1 H) , 5.63 (s, 1 H) .
(2) 実施例 5— 1 (3) と同様に、 上記で得られた （5— g) 55mgから No. 5106を 10mg得た。 収率 1 6 %。
27 Ή NMR (CDCI3) δ ： 0.53 (s， 3 H), 0.90 (d, / = 6.3 Hz, 3 H)， 0.80—2.10 (m, 29 H) , 2.20-2.35 (m, 1 H)， 2.50-2.65 (m, 1 H) , 2.75—2.85 (m, 1 H) , 3.58 (br.， 4 H), 4.15-4.25 (br. , 1 H)， 4.35-4.45 (br. , 1 H)， 5.00 (s， 1 H)， 5.03 (s， 1 H), 5.32 (s, 1 H), 6.38 (d, J= 11.2 Hz, 1 H).
(実施例 5— 4 )
化合物 N o . 51 03の製造
Figure imgf000130_0001
(12)Y = Br (5-d)
Figure imgf000130_0002
No.5103
(1) 実施例 5— 2 (1) と同様に、 （1 2) (Y = B r) 23mgから （5— d) を調製した。 これを THF 3m lに溶解し、 この溶液にジェチルァミン 0. 01 5 m 1、 ジィソプロピルェチルァミン 0. 051m lを加えて室温で 1 5分間撹拌 した。 さらにこの溶液にシァノリン酸ジェチル 0. 023m lを加え、 室温でー晚 撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を集めて乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製すると、 （5— h) が 1 2mg得られた。 収率 6 5%。 Ή NMR (CDC13) δ : 0.55 (s, 3 H)， 0.90 (d， / = 6.3 Hz, 3 H), 1.00-3.80 (m, 19 H), 1.33 (t, = 6.9 Hz, 6 H)， 1.74 (s, 3 H), 4.00-4.20 (m, 4 H), 5.63 (s, 1 H). (2) 実施例 5— 1 (3) と同様に、 上記で得られた （5— h) 1 2m gから No. 51 03を 3. 7mg得た。 収率 27 %。
Ή NMR (CDC13) δ ： 0.52 (s, 3 H), 0.88 (d， ゾ = 5.1 Hz, 3 H), 1.00—3.80 (m, 23 H), 1.33 (t, J = 5.4 Hz, 6 H)， 1.74 (s， 3 H), 4.05—4.18 (m, 4 H), 4.20- 4.30 (br. , 1 H), 4.40-4.50 (br. , 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.32 (s, 1 H), 6.00 (d, J : 11.0 Hz, 1 H), 6.37 (d， J : 11.0 Hz, 1 H).
(実施例 6 - 1 )
ハムスター L P S惹起肺炎症モデル用いた好中球浸潤抑制作用
雄性ゴールデンハムスターを吸入用チャンバ一 （容量： 1 2リッ トル） に入れ、 超 音波ネブライザ一にて発生させた L P S (ネブライザ一充填濃度： 2. Omg/m 1 ) を 30分間吸入させ、 肺炎症を惹起した。 L P Sの吸入直後にハロセン麻酔下に て本発明の治療剤を l〜20 gZk g経気道投与し、 24時間後に気管支肺胞洗浄 を行って洗浄液中の好中球数を測定した。 本発明の治療剤を投与しない場合の好中球 数をコントロールとし、 これに対する好中球数の減少率を％抑制率として算出した。 結果を表 6— 1に示す。 表 6— 1
ハムスター L P S惹起肺炎症モデル用いた好中球浸潤抑制作用
Figure imgf000131_0001
本モデルは炎症性肺疾患モデルとして汎用されており（エスべンシヤーデ （E s b e n s h a d e) ら，ジャーナノレ ·ォブ ·アプライ ド ·フィジオロジー （ j . Ap p 1. Ph y s i o l . ) 、 53巻、 96 7— 9 76頁、 1 982年） 、 炎症性肺疾 患の急性悪化様の病態を示すことが報告されている（フーラー （Hu r 1 a r) ら，ジ ヤーナル 'ォブ ' ァプライ ド ' フィジオロジー （ j . Ap p l . P h y s i o 1. ) 、 54卷、 1 463— 1468頁、 1 983年） 。
本実施例の結果から本発明の治療剤が、 本モデルにおいて好中球浸潤抑制作用を有 することが認められた。 以上のことから本発明の治療剤は、 炎症性呼吸器疾患の治療 に有効であることが示された。
(実施例 6— 2 )
1 α, 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D Jこよる HL— 6 0細胞分化誘導作用を指標と したビタミン D3アンタゴニスト作用
(1 ) HL— 60細胞は、 細胞バンク （ジャパニーズ 'キャンサー ' リサーチ . リソ ース 'バンク、 細胞番号： J CRB 008 5) から購入したものを用いた。 細胞は、 継代培養による細胞特性の変化を防ぐため凍結保存ストツクとし、 実験開始前に解凍 して継代培養を始めたものを使用した。 実験には継代 1ヶ月から半年程度のものを用 いた。 継代は、 浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、 新鮮な培養液に iZi 00程度
(1〜2 X 1 04 c e l l s/m l ) の濃度に希釈することで実施した。 培養液と して 1 0%牛胎児血清を含む R PM 1 - 1 640培地を用いた。 (2) (1 ) で継代培養していた細胞を遠心回収し、 培養液に 2 X I 04 c e 1 1 s /m 1の細胞密度で分散させ、 24ゥエル培養シャーレに 1 m 1 ウエルで播種した。 この系に、 l et, 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D3、 本発明の化合物 N o. 4 1 02 a、 No. 4 1 0 7 a、 N o. 4 1 0 2 bの単独処理、 および 1 α， 2 5—ジヒ ドロ キシビタミン D3と本発明の化合物 N o . 4 1 02 a、 N o. 4 1 0 7 a、 N o. 4 1 0 2 bの同時処理を実施した。 1 α， 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D 3、 化合物 Ν o . 4 1 02 a、 No. 4 1 07 a、 No. 4 1 02 bは、 1 X 1 0— 61！〜 1 X 1 0 一3 Mでエタノール溶液としたものをゥエルあたり 1 μ 1で添カ卩した。 コントロールに はエタノールをゥエルあたり 1 μ 1で添加した。 3 7°C、 5% C〇2存在下で 4日 間培養した後、 細胞を遠心回収した。
(3) HL— 60細胞の分化誘導作用の指標としてニトロブル一テトラゾリゥム （以 下 NBT) 還元活性の誘導を用いた。 NBT還元活性の測定は以下の手順に従って実 施した。 すなわち、 遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、 NBT 0. 1 %、 1 2— O—テトラデカノィルホルボール一 1 3—アセテート 1 00 nMとな るように添加し、 3 7°Cで 25分間インキュベートした後、 サイ トスピン標本を作製 した。 風乾後、 ケルネヒ トロート染色をおこない、 光学顕微鏡下で NBT還元活性陽 性細胞の比率を求めた。
30 (4) 本発明の化合物 N o . 4 1 0 2 a、 N o . 4 1 0 7 a、 N o . 4 1 0 2 bを単 独処理した細胞の N B T還元活性を表 6— 2に示した。 これら本発明の化合物を単独 処理した細胞では N B T還元活性の誘導は全く認められなかった。 表 6— 2
H L— 6 0細胞における N B T還元活性に及ぼす効果— (本発明化合物単独） 化合物 N o . 濃度 (Μ) NBT遠兀估性陽性細胞 % (N= 3 ) 平均 士 SD
コント口一ノレ 1. 1 7 土 0. 3 5
1 0一9 1. 0 0 土 0. 1 0
4 1 0 2 a 1 0— 8 0. 5 7 土 0. 1 5
1 0 -7 0. 6 3 土 0. 1 5
1 0一6 1. 0 3 土 0. 1 5
1 0— 9 0. 8 7 土 0. 3 1
4 1 0 7 a 1 0— 8 0. 8 7 土 0. 1 5
1 0 -7 0. 6 7 土 0. 1 2
1 0一6 0. 3 7 土 0. 0 6
1 0— 9 0. 8 0 土 0. 1 0
4 1 0 2 b 1 0— 8 0. 8 0 士 0. 2 0
1 0 -7 1. 0 5 土 0. 34
1 0一6 0. 5 0 土 0. 1 7
( 5) 1 α, 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D3と本発明の化合物 N o . 4 1 0 2 a , N o . 4 1 0 7 a、 N o . 4 1 0 2 bを同時処理した細胞の N B T還元活性を表 6— 3に示した。 これら本発明の化合物を同時処理することにより、 1 α， 2 5—ジヒ ド ロキシビタミン D 3 1 0一8 Μによって誘導された ΝΒ Τ還元活性が用量依存的に抑 制されることが認められた。 表 6— 3
HL- 6 0細胞における ΝΒ Τ還元活性誘導 ( ：及ぼす効果 （1 α， 2 5—ジヒ ドロキ シビタミン D と本発明化合物の同時添加）
Figure imgf000134_0001
以上の実施例で示されたように、 本発明の化合物は単独処理では HL— 6 0細胞の 分化誘導作用は認められないが、 1 a， 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D3によって引 き起こされる分化誘導作用を抑制することがわかった。 すなわち本発明の化合物は 1 a, 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D3に対するアンタゴニストとして作用することが 示された。 以上のことから本発明の化合物はビタミン D 3過剰作用に基づく疾患の治 療剤として有効であることがわかる。 (実施例 7— 1 )
錠剤の製造
1錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物 N o . 1 2 0 7 b 5 μ g
乳糖 2 3 0 m g
じやがいもデンプン 8 0m g
ポリビュルピロリ ドン 1 1 m g
ステアリン酸マグネシウム 5 m g
本発明の化合物 （化合物 N o . 1 2 0 7 b) 、 乳糖およびじやがいもデンプンを混 合し、 これをポリビニルピロリ ドンの 2 0%エタノール溶液に均等に湿潤させ、 2 0 メッシュのふるいを通し、 4 5°Cで乾燥させ、 かつ再び 1 5メッシュのふるいを通し た。 こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。 産業上の利用分野
本発明の上記式 （1 ) または （3) で表されるビタミン D 3誘導体を有効成分とす る薬剤は、 炎症性呼吸器疾患の治療のために用いることができる。
また、 本発明の上記式 （1 ) で表されるビタミン D 3誘導体であって、 ビタミン D 3 アンタゴニス ト作用を有する化合物を有効成分とする薬剤は、 ビタミン D3過剰作用 に基づく疾患の治療のために用いることができる。 ' 一方、 本発明のビタミン D3誘導体の血中カルシウム濃度上昇作用は、 1 α， 2 5 ージヒ ドロキシビタミン03と比較して顕著に低減されている。
さらに、 本発明の上記式 （1 ) で表されるビタミン D 3誘導体は、 細胞の成熟およ び分化の刺激、 ィンタ一ロイキン一 2産生阻害などの免疫抑制作用、 さらには免疫相 乗作用として、 殺菌性酸素代謝物の産生および白血球の走化性反応を刺激する作用が ある。 したがって、 本発明の上記式 （1 ) で表されるビタミン D 3誘導体を有効成分 とする薬剤は、 悪性腫瘍、 乾癬症、 関節リューマチ、 皮膚炎などの炎症性疾患および 自己免疫性疾患、 感染症の化学療法における補助剤、 および単核食細胞が関連するそ の他の治療様相における治療剤となり うる。
このほか、 本発明の上記式 （1 ) で表されるビタミン D3誘導体を有効成分とする 薬剤は、 高血圧症の治療、 真性糖尿病の治療、 毛髪成長の促進、 ァタネ、 骨粗鬆症の 治療のためにも用いることができる。
33

Claims

請 求 の 範 囲
. 下記一般式 .（1)
Figure imgf000136_0001
(式中、 R01および R。2はそれぞれ独立に水素原子、 トリメチルシリル基、 トリェチ ルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 メ トキシメチル基、 または テトラヒ ドロー 4 H—ピラン一 2—ィル基を表す。
Zは下記式 （ 1一 (1— 2) 、 （1— 3) 、 （1—4) 、 （1— 5) のいず れかを表す。
Figure imgf000136_0002
上記式 （1— 1) 〜 （1一 5) 中、
mは 0〜2の整数を表す。
nは 0〜2の整数を表す。
X' は酸素原子または NHを表す。
,および R12は同一または異なり 水素原子または c i c のアルキル基を表 す。
K、 L、 Mは、 すべて水素原子； Mが水素原子で、 Kと Lが一緒になつて単結合を 表し明示された単結合とともに二重結合を表す； Kが水素原子で、 Lと Mが一緒にな つて単結合を表し明示された単結合とともに二重結合を表す、 のいずれかを表す。
R2,、 R22、 および R23は同一または異なり、 水素原子；水酸基；カルボキシル 基； トリフルォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C 〜C4のアルキルォキシ力 ルポ二ル基； C2〜C5のァシルォキシ基； C ,〜C4のアルキルォキシ基；または水酸 基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは C i〜C のアルキルォキシ基で置換されて いてもよい。 〜〇 のアルキル基を表し； R21と R22は一緒になつてそれらが結合 する炭素原子とともに C3〜C6の環状アルキル基を表してもよい。
Qは >C (-F) 一 R31あるいは >N— R31を表し、 ここで R31は水素原子；水 酸基； トリフルォロメチル基；ペンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ 基；じ丄〜じ のアルキルォキシ基；または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もし くは C 〜 C 4のアルキルォキシ基で置換されていてもよい C i〜 C 4のアルキル基を表 す。
R32、 R33、 R34、 および R35は同一または異なり、 水素原子、 水酸基、 Ci〜 C 4のァルキル墓、 または C 2〜 C 5のァシルォキシ基を表す。
A、 Bは同一または異なり、 水素原子または水酸基を表すか、 両者一緒になつて単 結合を表し、 明示された単結合とともに二重結合を形成する。
X、 Yは両者一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を表す 力、 どちらか一方が水素原子で他方が水酸基であるか、 どちらか一方が水素原子で他 方が C 2〜 C 5のァシルォキシ基であることを表す。
R41、 R42は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォロメチル基；ぺ ンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ基；じ 〜。 のアルキルォキシ基； または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは Ci C のアルキルォキシ基で 置換されていてもよい 〜じ のアルキル基を表す力 \ または両者一緒になってじ丄
〜c5のアルキリデン基を表すか、 またはそれらが結合する炭素原子とともに c3〜c 6の環状アルキル基を表す。
R43、 R44は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォロメチル基；ぺ ンタフルォロェチル基； C2〜C5のァシルォキシ基； C1〜C4のアルキルォキシ基； または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは Ci C のアルキルォキシ墓で 置換されていてもよい Ci〜C4のアルキル墓を表す力、 または両者一緒になつて 〜C 5のアルキリデン基を表すか、 またはそれらが結合する炭素原子とともに C3〜C βの環状アルキル基を表す。
R45、 R46は同一または異なり、 水素原子；水酸基； トリフルォロメチル基；ぺ ンタフルォロェチル基； C2~C5のァシルォキシ基； Ci C のアルキルォキシ基； または水酸基、 C2〜C5のァシルォキシ基、 もしくは Ci C のアルキルォキシ基で 置換されていてもよい（ 〜じ のアルキル基を表す。
D、 Eはともに水素原子を表すか、 Dは水酸基で Eは水素原子を表すか、 Dと E両 者一緒になって単結合を表して明示された単結合とともに二重結合を表すか、 または Eは R41と一緒になって単結合を表して明示された単結合とともに二重結合を表し、 この場合、 Dは水素原子または水酸基を表し、 R42は水素原子；水酸基； トリフルォ ロメチル基；ペンタフルォロェチル墓； C2〜C5のァシルォキシ基； C,〜C4のアル キルォキシ基；または水酸基、 c2〜c5のァシルォキシ基、 もしくは c! ^のアル キルォキシ基；または水酸基、 c2〜c5のァシルォキシ基、 もしくは c,〜c4のアル キルォキシ基で置換されていてもよい C ,〜 C 4のアルキル基を表す。
R51は一 CONR5 ] , R512、 一 COR513、 または一 C (OH) R514R515を表 し、 ここで R51 ,および R512は同一または異なり、 水素原子、 じ，〜じ のアルキル 基、 または両者一緒になつて結合する窒素原子とともに C3〜C8の窒素含有アルキル 環あるいはモルホリノ基を表し、 R513、 R514、 および R515は同一または異なり、 C j〜 C 4のアルキル基を表す。
R 52はメチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 または' ：ンタフルォロェチル 基を表す。
ただし、 下記の化合物 （a) 、 (b) 、 (c) を除く。
(aノ R21と
Figure imgf000138_0001
と R35、 4iと Iv4 と 、 と R46のうちいずれかの組み合わせが、 ともに水酸基である力 ともにアルキルォキシ 基である力 \ 水酸基とアルキルォキシ基である化合物。
(b) 上記式 （1) で Zが下記式 （1一 6)
Figure imgf000138_0002
(1-6)
(式中、 pおよび qは 0または 1の整数を表し、 Reは水素原子または
Figure imgf000138_0003
のァ ルキル基を表す。 ） で表される化合物。
(c) 下記式 （2)
Figure imgf000138_0004
(式中、 および R。2は上記式 （1 ) の定義に同じであり、 20位の立体配置は (R) 配置であり、 R7はメチル基またはメチレン基を表す。 ただし、 R7がメチレン 基を表す場合、 R7と 26位との結合は二重結合を表す。 ） ） で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
2. 上記式 （1 "において、 Zが （1 — 2) 、 （1 — 3) 、 （1 — 4) 、 （1 — 5) のいずれかである、 請求の範囲第 1項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上 許容される溶媒和物。
3. 上記式 （1 ) において、 Zが （1 一 1 ) である、 請求の範囲第 1項に記載のビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
4. 上記式 （1 ) において、 Zが （1 — 2) である、 請求の範囲第 1項に記載のビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
5. 上記式 （1 ) において、 Zが （1 — 3) である、 請求の範囲第 1項に記載のビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
6. 上記式 （1 ) において、 Zが （1 — 4) である、 請求の範囲第 1項に記載のビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
7. 上記式 （1 ) において、 ( 1 — 5) である、 請求の範囲第 1項に記載のビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
8. 上記式 （1 ) において、 R0 ]および R02がともに水素原子である、 請求の範囲第 1項から第 7項のいずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される 溶媒和物。
9. 上記式 （1 ) において、 mが 0または 1である、 請求の範囲第 1項から第 6項の いずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
1 0. 上記式 （1 ) において、 nが 0または 1である、 請求の範囲第 1項から第 6項 のいずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
1 1 . 上記式 （1 ) において、 X' が酸素原子である、 請求の範囲第 3項または第 4 項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
1 2. 上記式 （1 ) において、 ,および R 1 2が同一または異なり、 水素原子、 メチ ル基、 またはェチル基である、 請求の範囲第 3項に記載のビタミン D:i誘導体または その医薬上許容される溶媒和物。
1 3. 上記式 （1) において、 Kが水素原子で、 Lと Mが一緒になつて単結合を表し、 明示された単結合とともに二重結合を表すものである、 請求の範囲第 3項に記載のビ タミン D3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
14. 上記式 （1) において、 R21および R22が同一または異なり、 水素原子、 水酸 基、 もしくは C,〜C4のアルキル基であるか、 または R21と R22が一緒になつてそ れらが結合する炭素原子とともに C3〜C6の環状アルキル基を表すものである、 請求 の範囲第 4項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
1 5. 上記式 （1) において、 R23が水素原子または水酸基である、 請求の範囲第 4 項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
1 6. 上記式 （1) において、 R21、 R22、 および R23の組み合わせが、
(a) R21、 R22、 R 23がすべて水素原子
(b) R21および R22がメチル基で、 R 23が水素原子
(c) R 2 ,と R 22の組み合わせがメチル基と水酸基で、 R 23が水素原子
(d) R 2 iと R 22の組み合わせがメチル基と水酸基で、 R 2 が水酸基
(e) R21と R22は一緒になつて結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形 成し、 R23が水素原子
のいずれかである、 請求の範囲第 4項に記載のビタミン D3誘導体またはその医薬上 許容される溶媒和物。
1 7. 上記式 （1) において、 Qが〉 C (― F) — R31である、 請求の範囲第 5項に 記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
1 8. 上記式 （1) において、 Qが〉 N— R31である、 請求の範囲第 5項に記載のビ タミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
1 9. 上記式 （1) において、 R31が水素原子；水酸基；または水酸基、 C2〜C5の ァシルォキシ基、 もしくはじ,〜。 のアルキルォキシ基で置換されていてもよい C , 〜C4のアルキル基である、 請求の範囲第 5項に記載のビタミン D3誘導体またはその 医薬上許容される溶媒和物。
20. 上記式 （1) において、 R32、 R33、 R34、 および R35が水素原子である、 請求の範囲第 5項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
21. 上記式 （1) において、 A、 Bがともに水秦原子である力 または Aが水酸基 で Bが水素原子であるか、 または Aと Bが一緒になつて単結合を表して明示された単 結合とともに二重結合を形成する、 請求の範囲第 5項に記載のビタミン D3誘導体ま たはその医薬上許容される溶媒和物。
22. 上記式 （1) において、 X、 Yは両者一緒になつてそれらが結合する炭素原子 とともにカルボ二ル基を表す、 請求の範囲第 5項に記載のビタミン D 3誘導体または その医薬上許容される溶媒和物。
23. 上記式 （1) において、 R4い R42がともに水素原子であるか、 または両者一 緒になってメチレン基を表すものである、 請求の範囲第 6項に記載のビタミン03誘 導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
24. 上記式 （1) において、 R43、 R44がともに水素原子であるか、 または両者一 緒になってメチレン基を表すものである、 請求の範囲第 6項に記載のビタミン03誘 導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
25. 上記式 （1) において、 R45、 R 46がともに水素原子である、 請求の範囲第 6 項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
26. 上記式 （1) において、 D、 Eがともに水素原子である力 \ または Dと Eがー 緒になって単結合を表して明示された単結合とともに二重結合を形成するか、 または Dが水素原子であり、 Eと R41がー緒になって単結合を表して明示された単結合とと もに二重結合を形成する、 請求の範囲第 6項に記載のビタミン D 3誘導体またはその 医薬上許容される溶媒和物。
27. 上記式 （1 ) において、 R51が— CONRsi ] R512または一 COR5】 3であ る、 請求の範囲第 7項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒 和物。
28. 上記式 （1) において、 R5,がー CONR51 1 R512である、 請求の範囲第 7 項に記載のビタミン03誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
29. 上記式 （1) において、 R51がー COR513である、 請求の範囲第 7項に記載 のビタミン03誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
30. 上記式 （1) において、 R51がー CONR51 i R512であり、 R511および R5 12が同一または異なり、 メチル基またはェチル基であるか、 または両者一緒になつて それらが結合する窒素原子とともにアジリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 も しくはモルホリノ環である、 請求の範囲第 7項に記載のビタミン D 3誘導体またはそ の医薬上許容される溶媒和物。
3 1. 上記式 （1) において、 R51が一 COR513であり、 R513がメチル基または ェチル基である、 請求の範囲第 7項に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許 容される溶媒和物。
32. 上記式 （1) において、 R52がメチル基である、 請求の範囲第 7項に記載のビ タミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
33. 治療有効量の、 下記一般式 （3) で表されるビタミン D3誘導体またはその医 薬上許容される溶媒和物を含有する、 炎症性呼吸器疾患治療剤。
Figure imgf000142_0001
(3)
(式中、 R0い R。2、 および R7は上記式 （2) の定義に同じ。 ）
34. 治療有効量の、 請求の範囲第 1項から第 32項のいずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する、 炎症性呼吸器疾患治療剤。
35. 炎症性呼吸器疾患が、 急性上気道感染症、 慢性副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性下気道感染症、 肺気腫、 肺炎、 気管支喘息、 肺結核後遺症、 急性呼吸窮迫症候群、 嚢胞性線維症、 および肺線維症からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の炎症性 呼吸器疾患である、 請求の範囲第 33項または第 34項に記載の炎症性呼吸器疾患治 療剤
3 6 . 急性上気道感染症が、 かぜ、 急性咽頭炎、 急性鼻炎、 急性副鼻腔炎、 急性扁桃 炎、 急性喉頭炎、 急性喉頭蓋炎、 および急性気管炎からなる群から選ばれる 1種また は 2種以上の疾患である、 請求の範囲第 3 5項に記載の炎症性呼吸器疾患治療剤。
3 7 . 慢性下気道感染症が、 慢性気管支炎、 びまん性汎細気管支炎、 および気管支拡 張症からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の疾患である、 請求の範囲第 3 5項 に記載の炎症性呼吸器疾患治療剤。
3 8 . 治療有効量の、 請求の範囲第 1項から第 3 2項のいずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する、 慢性気管支炎、 びまん性 汎細気管支炎、 気管支拡張症、 気管支喘息、 肺気腫、 肺結核後遺症、 およぴ嚢胞性線 維症からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の炎症性呼吸器疾患の治療剤。
3 9 . 治療有効量の、 請求の範囲第 1項から第 3 2項のいずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する、 悪性腫瘍、 関節リューマ チ、 骨粗鬆症、 真性糖尿病、 高血圧症、 脱毛症、 ァクネ、 乾癬症、 および皮膚炎から なる群から選ばれる疾患の治療剤。
4 0 . 請求の範囲第 2項、 第 4項から第 1 1項、 第 1 4項から第 3 2項のいずれかに 記載のビタミン0 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物であって、 ビタミン D 3アンタゴニスト作用を有する化合物。
4 1 . 治療有効量の、 請求の範囲第 4 0項に記載の化合物を含有する、 ビタミン D過 剰に基づく高カルシウム血症治療剤。
4 2 . 治療有効量の、 請求の範囲第 4 0項に記載の化合物を含有する、 副甲状腺機能 低下症の治療剤。
4 3 . 治療有効量の、 請求の範囲第 4 0項に記載の化合物を含有する、 軟骨代謝異常 疾患の治療剤。
4 4 . 請求の範囲第 1項から第 3 2項のいずれかに記載のビタミン D 3誘導体または その医薬上許容される溶媒和物と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
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