WO2000054752A1

WO2000054752A1 - Comprimes a delitement rapide et procede de fabrication

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Publication number: WO2000054752A1
Application number: PCT/JP2000/001549
Authority: WO
Inventors: Keiko Matsumoto; Moriyuki Ohkuma; Yasutomi Kato; Otomo Okuda
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-03-15
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2000-09-21
Anticipated expiration: 2001-09-15
Also published as: EP1161941A1; AU2944700A; EP1161941A4

Description

明細書速崩壊型錠剤及びその製造方法技術分野

本発明は、直接打錠による錠剤の製造を可能にした流動性の良好な薬効成分含有表面改質粉体、その製造方法及びその使用、並びにその薬効成分含有表面改質粉体を用いた、適度な強度と口腔内で水を含むと速やかに崩壊する速崩壊型錠剤及びその製造方法に関する。

背景技術

最近、適度な崩壊性と溶解性を有し、高齢者や小児にとって服用し易くした口腔溶解型製剤の研究開発が活発に行われている。

例えば、厚生省のシルバーサイエンス研究による、「高齢者に投与最適な新規製剤及び新規包装容器の作成研究」（東京女子医大、杉原正泰氏ほか）という報告がなされている（薬事日報平成元年 8月 2 2日発行）。そこでは、口腔内で溶解する基材としてポリエチレンダリコール 1 0 0 0、口腔内温度で融解する基材として油脂基材を使用し、 P T P (Press Through Package)に用いる塩化ビニ —ル成形シートのポケット部に、加熱融解したこれらの基材を充填後、放冷成形して得られる口腔溶解型製剤が報告されている。

また、特開平 5— 2 7 1 0 5 4号公報には、薬効成分と糖類と該糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠して、硬度 2〜2 5 K g及び空隙率 2 0〜 8 0 %を有する多孔性構造の口腔内溶解型錠剤を提供することが記載されている。

一方、外国では、口腔溶解型固形製剤としては、 R. P Scherer社（イギリス）の「Zydis (商品名）」などが商品化されている。該製剤は、薬効成分、ポリマ一、糖類等を配合し、溶解後凍結乾燥することにより製造されている（マニュファクチユアリングケミスト、 Manuf. Chemist. Feb. 36 (1990) ) 。

しかしながら、上記した口腔内溶解型錠剤は、口腔内の唾液で溶解して投与する錠剤であるため、医療現場で行われている服薬指導、すなわちコップ一杯の水とともに薬を投与する形態とは必ずしも一致せず、医療現場での混乱を招くことが懸念される。また、医療現場での投与は 2〜 3種類の薬剤同時投与が一番多く、多い人は 5〜 6種類の薬剤を一度に投与される例もあるため、 1薬剤だけが上記した口腔内溶解型錠剤の剤型で水を用いなくて、他剤が水を必要とするという場合が多く生じやすく、医療現場での混乱を招き易いという問題がある。

また、上記した口腔內溶解型錠剤の製造法は、いずれも加熱、融解、溶解、凍結等の手段を用いるものであり、繁雑な工程を経るという難点がある。従って、例えば、乾式造粒法や直接打錠法などの簡便な方法による口腔内溶解型製剤の製造が望まれる。

しかしながら、通常、薬効成分の粉体は流動性が悪いため、乾式造粒法の活用は流動性の良い薬効成分に限定されていた。また、直接打錠法は、薬効成分の粉体特性および含量割合に大きく左右されるため、嵩比重が小さく、流動性が悪い一般的な薬効成分は、物理的に直接打錠は極めて難しいとされている。まれに、合成工程の最終工程で薬効成分の粉体物性を改善する試みも行われているが、ぞの目的は打錠障害の回避であり、特に薬効成分を多く含む高含量製剤の場合は直接打錠は極めて少ないのが現実である。

従って、乾式造粒法及び直接打錠法を用いた口腔内溶解型錠剤の研究例は未だ報告されていない。

発明の開示

従って、本発明の目的は、水を含むと口腔内で適度な崩壊性、溶解性を有して適度な大きさまで崩壊し、喉への付着やつまりをなくし、高齢者や小児にとって服用し易くした速崩壊型錠剤で、かつ製造時及び保存時に崩れない適度な強度、また服用しようとした時に、例えば P T P包装から取り出す時に崩れてしまわない程度の強度を有する速崩壊型錠剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、上記のような優れた性能を有する速崩壊型錠剤を、繁雑な工程を経ることなく、乾式製造法で簡易に得ることのできる速崩壊型錠剤の製造法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、高齢者や小児にとっても服用容易な、実用性のある上記の速崩壊型錠剤を、直接打錠で乾式製造法による製造を可能とする、流動性の良好な薬効成分含有表面改質粉体を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、流動性の良好な薬効成分含有表面改質粉体の製造方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、薬効成分含有表面改質粉体の直接打錠して錠剤を製造するための、薬効成分含有表面改質粉体の使用を,することにある。

本発明の更に他の目的は、薬効成分含有表面改質粉体を用いて直接打錠して錠剤を製造する、錠剤の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記したような事情に鑑み、速崩壊型錠剤の開発を図るべく種々検討したところ、薬効成分を軽質無水ケィ酸等の表面改質基材で表面改質することによって、良好な流動性を有する薬効成分含有表面改質粉体が得られること、そして、かかる薬効成分含有表面改質粉体を、部分アルファ一化デンプン、クロスポビドン等の崩壊剤と混合して直接打錠することによって、従来の製造法では必須であった加熱、融解、溶解、凍結手段を用いることなく最もシンプルな方法で、適度な硬度を有しかつ口腔内で速やかに崩壊、溶解する速崩壊型錠剤が得られることを見いだし、本発明を完成した。

従って、本発明は、薬効成分又は薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を、表面改質基材で表面改質した、直接打錠可能な流動性を有する、薬効成分含有表面改質粉体に関する。

更に本発明は、薬効成分又は薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を、表面改質基材と混合して表面改質し、直接打錠可能な流動性を有する薬効成分含有表面改質粉体を製造する、薬効成分含有表面改質粉体の製造方法に関する。

更に本発明は、上記薬効成分含有表面改質粉体と、崩壊剤を混合して、直接打錠することによって得た速崩壊型錠剤に関する。

更に本発明は、薬効成分又は薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を、表面改質基材と混合して表面改質し、直接打錠可能な流動性を有する薬効成分含有表面改質粉体を調製し、次いで崩壊剤を混合して、直接打錠し、速崩壊型錠剤を製造する速崩壊型錠剤の製造方法に関する。

更に本発明は、上記薬効成分含有表面改質粉体を、必要に応じて添加剤と混合し、直接打錠して錠剤を製造するための、薬効成分含有表面改質粉体の使用に関する。

発明を実施するための最良の形態

本発明に用いられる薬効成分は、常温で粉末の形態にあるものであればいずれの薬効成分でもよく、また結晶あるいは非晶質のいずれの形態でもよい。常温で粉末ではない薬効成分であっても、それらの薬効成分を、例えば、特殊ケィ酸力ルシゥム、デンプン等の多孔質の担体に吸着させて、常温で粉末の形態にあるものにした薬効成分であってもよい。

本発明では薬効成分としては、具体的には、例えば、胃腸鎮静薬、制酸薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗炎症 ·鎮痛 ·解熱剤、消炎剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗狭心症薬、無機質製剤、消化性潰瘍治療剤、冠状血管拡張薬、末梢および脳血管拡張薬、抗感染剤、抗不安剤、神経弛緩薬、中枢神経系刺激剤、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、下痢止め剤、緩下薬、栄養補給剤、コレステロール低下剤、鎮痙剤、抗苦悶剤、心臓律動作用薬、動脈高血圧の治療薬、抗片頭痛剤、血液凝集作用薬、甲状腺機能不全の治療薬、利尿剤、食欲抑制薬、抗ぜん息剤、去痰薬、鎮咳剤、鎮痰剤、粘液調整薬、制吐剤、尿酸排泄剤、痛風治療剤、不整脈治療剤、高脂血症治療剤、気管支拡張剤、糖尿病用剤、経口避妊薬、乗物酔い治療剤、前立腺肥大症治療剤、膝炎治療剤、催眠導入剤、催眠鎮静剤、抗リウマチ薬、抗てんかん薬、脳代謝改善剤、抗血小板剤、ビタミン剤などから選ばれた 1種または 2種以上の成分が用レ、られる。

更に具体的には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシゥムなどの制酸剤、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェンなどの抗炎症剤、イブプロフェン、ァセトァミノフエン、無水カフェイン、アスピリン、ェテンザミド、トルフエナム酸、メフエナム酸、フエナセチン、フルフエナム酸、サリチルアミド、ァミノピリン、ペンタゾシンなどの鎮痛解熱剤、セラぺプタ一ゼ、塩化リゾチームなどの消炎剤、 d 1 - マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸ブプラノロール、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、二フエジピン、塩酸ジルチアゼム、二ソルジピン、塩酸べニジピン、塩酸ァセブトロール、塩酸ラベタロール、ベシル酸アムロジピン、塩酸べラパミルなどの抗狭心症薬、ダルコン酸カリゥム、ダルコン酸カルシウム、塩化ナトリゥム、塩化力リゥム、塩化カルシゥムなどの無機質製剤、臭化グリコピロ二ゥム、プログルミド、臭化プチルスコポラミン、臭化メチルべナクチジゥム、臭化プロパンテリン、シメチジン、ファモチジン、オメブラゾール、ランソプラゾール、ォキセサゼイン、塩酸ロキサチジンァセタート、 L—グルタミン、 L—グルタミン酸'水溶性ァズレン、スクラルフアートなどの消化性潰瘍治療薬、塩酸フエニルプロパノールァミンなどの冠状血管拡張薬、ベラプロストナトリウムなどの末梢および脳血管拡張薬、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン薬、ゥラピジルなどの動脈高血圧の治療薬、リン酸ジヒドロコディン、ノス力ピン、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸デキストロメチルファンなどの鎮咳剤 '鎮痰剤、ブコローム、コルヒチン、プロべネシド、ベンズブロマロン、スルフィンピラゾン、ァロプリノールなどの痛風治療剤、アミノフィリン、テオフィリンなどの気管支拡張剤、ァセトへキサミド、グリペンクラミド、トラザミド、トルブタミドなどの糖尿病用剤、メシル酸カモスタツトなどの膝炎治療剤などが挙げられる。

薬効成分は、上記したような薬効成分そのもの自体を用いてもよく、あるいは、一般に医薬、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであつてもよい。希釈剤としては、例えば、乳糖、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、白糖、 D-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、アスパルテームなどが挙げられる。なかでも、乳糖、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロースなどが好ましい。

希釈剤を用いる場合の希釈剤の使用量は、特に制限はなく、また薬効成分の種類によって異なるが、通常、薬効成分に対して 5重量倍以上である。

本発明では、上記した薬効成分、又は上記した薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を表面改質基材により改質して、流動性が改良された薬効成分含有表面改質粉体を得る。

本発明で用いられる表面改質基材としては、薬効成分に対して分解などの悪影響を及ぼさないものであって流動性を向上できるものあればよい。好ましくは、表面改質用粉体の表面に物理的に付着して該粉体の流動性の向上に寄与し得る表面改質基材である。かかる表面改質基材としては、例えば、軽質無水ケィ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、酸化チタン、クェン酸、リンゴ酸、アジピン酸、含水二酸化ケイ素、炭酸カルシウムなどが挙げられる。なかでも、軽質無水ケィ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムが好ましく、特に、軽質無水ケィ酸が好ましい。また、平均粒子径として 1 O /z m以下の表面改質基材が好ましく、場合によっては、表面改質基材の粉碎品を用いることもできる。薬効成分又は薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を表面改質基材で改質して流動性を向上させるには、表面改質用粉体と表面改質基材とを十分に混合すればよい。具体的には、製剤の製造において一般に用いられる装置、例えば、表面改質装置、高速混合機、高速撹拌型混合造粒機、万能練合機などにより混合される。これらの装置としては、メカノミル（岡田精ェ（株）製）、バ一チカルグラニュレーター（（株）パゥレック製）、ハイスピードミキサー（深江工業 (株）製）、ハイブリダィザ一、ラボラトリ一マトリックス（（株）奈良機械製作所製）、シータコンポーザー（（株）徳寿工作所製）などが挙げられる。上記表面改質基材の使用量は、用いる薬効成分の種類によって異なるが、得られる薬効成分含有表面改質粉体中に、通常 0 . 1〜5重量％、好ましくは 1〜3 重量。 /₀程度含まれる量である。

本発明では、薬効成分として、例えばイブプロフェンなどの低融点あるいは粘着力を有する薬効成分を用いる場合には、以後の製造工程において、例えば平錠を製造する際の打錠障害、即ち、ステイツキングやバインディングを改善するために、上記した表面改質を実施する前あるいは後に、微粉碎した酸化チタン、タルクなどを添加するのが好ましい。また、本発明では、例えばイブプロフェンなどの苦味や刺激性を有する薬効成分を用いる場合には、同様に表面改質を実施する前あるいは後に、微粉砕したエリスリトール、トレハロースなどの甘味剤を添加するのが好ましい。

これらの成分を添加する方法としては、薬効成分又は薬効成分と希釈剤とからなる表面改質の前の表面改質用粉体、あるいは表面改質後の薬効成分含有表面改質粉体に、これらの成分を添加して、上記したと同様の表面改質装置、高速混合機、高速攪拌型混合造粒機、万能練合機などにより乾式コ一ティングする、いわゆる多層表面改質法が好ましい方法として挙げられる。

上記した微粉砕した酸化チタン、タルク、エリスリトール、トレハロースなどの成分は、平均粒子径が 3 / m以下のものが好ましく、またその添加量は、最終的に得られる薬効成分含有表面改質粉体重量に対して 3重量％以下となる量が好ましい。

かくして得られる薬効成分含有表面改質粉体の粒子径は、通常 2 0〜2 0 0 μ τη、好ましくは 4 0〜1 1 0 / m程度である。

本発明の薬効成分含有表面改質粉体を、例えば、投与量の少ない薬効成分を用いて製造する場合には、以下のような方法が挙げられる。

例えば、薬効成分含有表面改質粉体中の薬効成分の含有量を 0 . 0 2〜1 0重量％とする場合には、表面改質時に乳糖等の希釈剤を加えて薬効成分含有表面改質粉体を調製する。乳糖を用いる場合には、粒子径の大きい直打用乳糖を使用してもさしっかえない。このような薬効成分含有表面改質粉体を調製するために用いる薬効成分としては、例えば、臭化グリコピロ二ゥム、塩酸ブプラノロ一ル、ベラプロストナトリゥム等が挙げられる。

上記した本発明の薬効成分含有表面改質粉体には、効果に支障のない限り、通常の製剤に一般に用いられる種々の添加剤を含んでもよい。かかる添加剤の具体例としては、後述するものが挙げられる。

以上に詳述した本発明の薬効成分含有表面改質粉体は、流動性が優れたものであり、安息角で表して 4 2度以下の流動性を有し、好ましくは 4 0度以下の流動性を有する。従って、この薬効成分含有表面改質粉体は、直接打錠による乾式製造法を採用した錠剤の製造を可能にするものである。それ故、以下にのべる本発明の速崩壊型錠剤を製造するための基材となることは元より、他の一般の直接打錠による乾式製造法を採用した錠剤の製造のための基材としても用いることができる。例えば、本発明の薬効成分含有表面改質粉体と通常用いられる添加剤を混合して直接打錠機に適用して錠剤を製造することもできる。

本発明では、上記の薬効成分含有表面改質粉体と崩壊剤を混合して、直接打錠することによって、水を含むと口腔内で適度な崩壊性、溶解性を有して適度な大きさまで崩壊し、喉への付着やつまりをなくし、高齢者や小児にとって服用し易レ、、本発明の速崩壊型錠剤が得られる。

薬効成分含有表面改質粉体としては、それぞれ種類の異なる薬効成分を用いた複数種類の薬効成分含有表面改質粉体を混合して用いてもよい。

本発明で用いられる崩壊剤としては、例えば、部分アルファ一化デンプン、クロスポビドン（ポリプラスドン）、結晶セルロース .カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチやバレイショデンプンなどのデンプン、カノレメロース、カノレメロース力/レシゥム、力ノレメロースナトリゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが例示される。これらのなかでも好ましい崩壊剤は、部分アルファ一化デンプン、クロスポビドンなどである。

薬効成分含有表面改質粉体と混合する崩壊剤の量は、使用する薬効成分の種類によって異なるが、最終的に得られる錠剤重量に対して通常 1 0〜6 0重量。 /₀、好ましくは 2 0〜4 0重量％程度となる量である。

例えば、投与量が少なくてよい、抗狭心症薬、消化性潰瘍治療剤、末梢血管拡張薬等の薬効成分、また投与量が中程度である、抗炎症 ·鎮痛 ·解熱剤等の薬効成分を用いた場合には、崩壊剤の量は、上記したように最終的に得られる錠剤重量に対して通常 1 0〜6 0重量。 /₀、好ましくは 2 0〜4 0重量％程度となる量である。

また、投与量が多い、無機質製剤等の薬効成分を用いた場合には、崩壊剤の量は、最終的に得られる錠剤重量に対して通常 1 0〜4 0重量％、好ましくは 2 0 〜3 0重量％程度となる量である。

上記崩壊剤に加えて、本発明の効果に支障のない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を混合してもよい。

かかる添加剤としては、例えば、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0、ヒドロキシプロピルスターチ、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、クェン酸、重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、キシリトール、エリスリトール、ブドウ糖などが挙げられる。香料としては、例えば、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、グレープ、メントール、スペアミント、ぺノヽ⁰—ミント、ノニラ、シナモンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシゥム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸などが例示される。着色剤としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色素；食用キレート色素；ベンガラなどが挙げられる。これらの添加剤は、 1種または 2種以上を、例えば、薬効成分含有表面改質粉体と崩壊剤との混合時あるいはその前後の工程で、適時適量添加することができる。

本発明では、崩壊剤とともに添加剤として特に結晶セルロース（商品名：セォラス、旭化成工業（株）製）を用いるのが、得られる錠剤の硬度を増すのに好ましい。結晶セルロースを添加した場合には、得られる錠剤の速崩壊性は変化することなく硬度が増した錠剤が得られる。結晶セルロースの添カ卩量は、最終的に得られる錠剤重量に対して、崩壊剤と結晶セルロースの合計重量が 1 0〜7 0重量 %となる量が好ましい。

薬効成分含有表面改質粉体と崩壊剤、更に必要に応じて添加剤との混合は、製剤の製造において一般に用いられる混合方法、例えば、混合、練合、篩過により行われる。具体的には、 V型混合機、ジャイロシフター、シータコンポーザー ( (株）徳寿工作所製）、バーチカルグラニュレーター（（株）バウレック製）、ハイスピードミキサー（深江工業（株）製）、ラボラトリーマトリックス ( (株）奈良機械製作所製）などを用いることができる。

力べして得られる混合物の打錠には、一般に錠剤の成型に用いられる装置を用いる。例えば、単発打錠機、口一タリー式打錠機、ロータリ一式全自動打錠機 ( (株）畑鉄工所製）などが用いられる。

上記打錠機での、打錠の際の成型圧力は、錠剤の大きさによって大きく異なる力 8 mm øの杵の場合は、通常 1 9 0〜1 9 9 0 K g /^/ c m "、 1 0 mm φの杵の場合は、通常 250〜1 920KgZcm²、 20 mm φの杵の場合は、通常 520〜1 320KgZcm²程度の圧力であり、保存工程、包装工程、輸送工程で崩れない適度な強度で成型する。

かくして、本発明の速崩壊型錠剤は、乾式製造法により、一般的な製造装置で、繁雑な行程を経ることなく、極めて容易に製造することができる。しかも、得られる速崩壊型錠剤は、優れた溶解性、崩壊性を有している。

本発明の速崩壊型錠剤は、水を含むと口腔内で適度な崩壊性、溶解性を有して適度な大きさまで崩壊し、喉への付着やつまりをなくし、高齢者や小児にとって服用し易いことから、患者、特に高齢者または小児患者の病気の治療、予防に好適に用いることができる。

また、本発明の速崩壊型錠剤は、適度な強度を有しているため長期間の保存、安定性に優れている。また、服用しょうとした時に、例えば PTP包装から取り出す時に崩れてしまわない程度の強度を有している。従って、含有する薬効成分に応じて適用ざれる患者、特に高齢者または小児患者の病気の治療、予防に好適に用いることができる。

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するがこれらは、本発明を限定するものではない。

実施例 1

高速攪拌型混合造粒機（ファ一ママトリックス LMA 10、（株）奈良機械製作所製）に、イブプロフェン 100重量部に対し、軽質無水ケィ酸 2重量部を添加して表面改質条件の検討を行ったところ、表面改質時間が 1 5分のところで平均粒子径は一定となり、 25分後の安息角の測定では流動性が著しく改善されていることが判し表面改質により直接打錠用の原薬、即ち、本発明の薬効成分含有表面改質粉体が得られることが確認された。その経緯と結果を表 1に示す。表面改質時間平均粒子径 *· 安息角 *'

(分） ( ttn) (° )

0 50. 5 53

3 46. 1

5 48. 0 45

10 55. 8 42

1 5 57. 7 40

20 57. 2 39

25 57. 3 39 表面改質条件：主軸羽根； 300 r p m

造粒羽根； 1500 r pm

：平均粒子径の測定はレーザー光散乱方式粒度分布測定装置 LDSA-1400A (東日コンピューター（株）製）を用いて行った。

*² ：安息角の測定はパウダ一テスター（ホソカワミクロン製）を用いて行った。実施例 2

高速攪拌型混合造粒機（ファーママトリックス LMA10、（株）奈良機械製作所製）に、ダルコン酸カリウム 100重量部に対し、軽質無水ケィ酸 1重量部を添加し、実施例 1と同様に表面改質条件の検討を行った。その結果を表 2に示す。表 2 表面改質時間平均粒子径安息角

(分） ( im) (。 )

0 41

5 1 23. 6 39

0 122. 5 37

5 1 21. 5 37 表面改質条件：主軸羽根； 300 r p m

造粒羽根； 1 500 r p m

平均粒子径、安息角の測定：実施例 1と同一装置を使用実施例 1及び実施例 2の結果から、薬効成分に軽質無水ケィ酸を添加して表面改質を行うことにより、本発明の薬効成分含有表面改質粉体の流動性（安息角）は著しく改善され、直接打錠が連続して行える流動性が得られることが判明した。また、表面改質時間は 5分以上、望ましくは 10分〜 20分であることが判明した。

更に、表面改質の時間は安息角が 40° 以下になる時間で判断することがでさる。

実施例 1及び実施例 2の結果から、イブプロフェンの平均粒子径は 50. 5 /zm (10 %粒子径： 1 9. 2 μ m、 90 %粒子径： 101. 6 μ m) であり、ダルコン酸カリウムの平均粒子径は 1 1 1. 3 μπιであったことから、 20 /zm 以上の粒子径を有する成分の場合は良好な表面改質品、即ち、本発明の薬効成分含有表面改質粉体が得られることが判明した。好ましくは 50 // m以上の薬効成分が望ましい。

実施例 3

高速攪拌型混合造粒機（ファ一ママトリックス LM A 10、（株）奈良機械製作所製）にィブプロフェンと軽質無水ケィ酸をそれぞれ下記表 3の様に添加して、 25分間表面改質を行った（表面改質条件：主軸羽根 300 r pm、造粒羽根 1 500 r pm) 。次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取り出し、下記表 3に示した残りのクェン酸、部分アルファ一化デンプン (旭化成工業（株）社製、商品名： PC S) 、結晶セルロース（旭化成工業 (株）社製、アビセル PH301) 及びステアリン酸マグネシウムを加え、 V— 10型混合機（（株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。ロータリー式全自動打錠機 ( (株）畑鉄工所製）を用いて 1 Omm< 7. 5mmRの杵で打錠することにより、本発明の速崩壊型錠剤を得た。尚、味の調整には着香剤及び甘味剤等を添加しても良い。

表 3 処方原料名添加量（単位 g) イブプロフェン 800

軽質無水ケィ酸 1 6

クェン酸 200

部分アルファ一化デンプン 956

結晶セルロース 380

ステアリン酸マグネシゥム 48 計 2400 実施例 4

実施例 3と同一処方 ·同一条件で表面改質を行い、崩壊剤をクロスポビドンに変更（分量は同一）し実験を行った。高速攪拌型混合造粒機（ファーママトリツクス LMA10、（株）奈良機械製作所製）にイブプロフェンと軽質無水ケィ酸をそれぞれ下記表 4の様に添加して、 2 5分間表面改質を行った（表面改質条件：主軸羽根 3 0 0 r p m、造粒羽根 1 5 0 0 r p m) 。次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取り出し、下記表 4に示した残りのクェン酸、クロスポビドン（アイエスピー 'ジャパン社製、商品名：ポリプラスドン X L ) 、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加え、 V— 1 0型混合機（（株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。ロータリ一式全自動打錠機 ( (株）畑鉄工所製）を用いて 1 0 πιπι φ、 7 . 5 mm Rの杵で打錠することにより本発明の速崩壊型錠剤を得た。尚、味の調整には着香剤及び甘味剤等を添加しても良い。

表 4 処方原料名添加量（単位 g ) イブプロフェン 8 0 0

軽質無水ゲイ酸 1 6

クェン酸 2 0 0

クロスポビドン 9 5 6

結晶セノレロース 3 8 0

ステアリン酸マグネシウム 4 8 計 2 4 0 0 実施例 5

高速攪拌型混合造粒機（ファーママトリックス LMA 1 0、（株）奈良機械製作所製）にダルコン酸カリウム及び軽質無水ケィ酸をそれぞれ下記表 6の様に添加して、 1 5分間表面改質を行った（表面改質条件：主軸羽根 3 0 0 r p m、造粒羽根 1 5 0 0 r p m) 。次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取り出し、下記表 5に示した残りの部分アルファ一化デンプン、グルコノデルタラクトン、エリスリトール、結晶セルロース及ぴステアリン酸マグネシゥムを加え、 V— 1 0型混合機 ( (株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。次いでロータリー式全自動打錠機（（株）畑鉄工所製）を用いて異形錠用の杵 ( 1 6 mm X 7 mm) で本発明の速崩壊型錠剤を得た。尚、味の調整には着香計

剤及ぴ甘味剤等を添加しても良レヽ。表 5 処方原料名添加量（単位 g ) グノレコン酸力リウム 5 0 0

軽質無水ケィ酸 5

部分アルファ一化デンプン 2 1 5

ダルコノデルタラクトン 1 2

エリスリ 1 ^一ル 5 0

結晶セノレロース 1 0 0

ステアリン酸マグネシウム 1 8

9 0 0 実施例 6

高速攪拌型混合造粒機（ファ一ママトリックス L MA 1 0、（株）奈良機械製作所製）にグルコン酸カリウム及び軽質無水ケィ酸をそれぞれ下記表 7の様に添加して、 1 5分間表面改質を行った（表面改質条件：主軸羽根 3 0 0 r p m、造粒羽根 1 5 0 0 r p m) 。次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取り出し、下記表 6に示した残りのクロスポビドン、ダルコノデルタラクトン、結晶セルロース及ぴステアリン酸マグネシウムを加え、 V— 1 0型混合機 ( (株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。次いでロータリー式全自動打錠機（（株）畑鉄工所製）を用いて異形錠用の杵（1 9 mm X 8 m m) で打錠することにより本発明の速崩壊型錠剤を得た。尚、味の調整には着香剤及び甘味剤等を添加しても良い。

計

表 6 処方原料名添加量（単位 g ) グルコン酸カリウム 0 0 0

軽質無水ケィ酸 1 0

クロスポビドン 2 3 8

グルコノデルタラクトン 2 4

結晶セルロース 1 0 0

ステアリン酸マグネシウム 2 8

4 0 0 実施例 7

高速攪拌型混合造粒機（バーチカルグラニュレーター F M— V G— 0 1、 (株）パゥレック製）に塩酸ブプラノロールと乳糖 Gを加え、主軸羽根 5 0 0 r p m、造粒羽根 5 0 0 r p mで 1分間混合後、軽質無水ケィ酸を 2重量。/。添加し、 1 0分間同一条件で表面改質を行った。得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体に下記表 7に示した残りの部分アルファ一化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを加え、ミクロ形透視式混合機（筒井理化学器（株）製）で 1 5分間混合した。次いでロータリー式全自動打錠機 ( (株）畑鉄工所製）を用いて 8 . 5 mm φ、平型フチ角の杵で打錠することにより本発明の速崩壊型錠剤を得た。尚、味の調整には着香剤及び甘味剤等を添加しても良い。表 7 処方原料名添加量（単位 mg) 塩酸ブプラノロール 10

乳糖 G 07. 6

軽質無水ゲイ酸 2. 4

部分アルファ一化デンプン 89. 2

ステアリン酸マグネシウム 0. 8 計 210 実施例 8

高速攪拌型混合造粒機（バーチカルグラニュレーター FM—VG— 0 1、 (株）バウレック製）に臭化グリコピロ二ゥムと乳糖（フロイント産業（株）社製、商品名：ダイラクトース S) を ¾え、主軸羽根 500 r pm、造粒羽根 50 0 r 111で1分間混合後、軽質無水ケィ酸を 1重量％添加し、 1 5分間同一条件で表面改質を行った。得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体に下記表 8に示した残りの結晶セルロース、部分アルファ一化デンプン、エリスリトール及びステアリン酸マグネシゥムを加え、ミクロ形透視式混合機（筒井理化学器（株）製）で 1 5分間混合した。次いでロータリー式全自動打錠機（（株）畑鉄工所製）を用いて 8. 5mm0、 6. 5 Rの杵で打錠することにより本発明の速崩壊型錠剤を得た。尚、味の調整には着香剤及ぴ甘味剤等を添カ卩しても良い。表 8 処方原料名添加量（単位 mg) 臭化グリコピロニゥム 1

乳糖 99

軽質無水ケィ酸

結晶セルロース 30

部分アルファ一化デンプン 00

エリスリトール 16 5

ステアリン酸マグネシウム 2 5 計 250 実施例 9

1) 高速攪拌型混合造粒機（バーチカルグラ二ユレータ一 FM— VG— 01、 (株）パゥレック製）にイブプロフェンとイブプロフェンの 2重量％の軽質無水ケィ酸を加え、表面改質条件は、主軸羽根 500 r pm、造粒羽根 500 r p m で 25分間表面改質を行った。

2) 次に、高速攪拌型混合造粒機（バーチカルグラニュレーター FM—VG — 01、（株）パゥレック製）にァセトァミノフェンとァセトァミノフェンの 2 重量％の軽質無水ケィ酸を加え、表面改質条件は、主軸羽根 500 r pm、造粒羽根 500 r p mで 25分間表面改質を行った。

3) 次に、高速攪拌型混合造粒機（バーチカルグラニュレーター、（株）パゥレック製）に無水力フェインと無水力フェインの 2重量％の軽質無水ケィ酸を加え、表面改質条件は、主軸羽根 500 r pm、造粒羽根 500 r pmで 25分間表面改質を行った。

4) 得られた 3種の本発明の薬効成分含有表面改質粉体に下記表 9に示した残りのクェン酸、部分アルファ一化デンプン、乳糖、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加え、 V— 10型混合機（（株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。次いでロータリ一式全自動打錠機 ( (株）畑鉄工所製）を用いて 10

一一 <5

mm0、 7. 5 mmRの杵で打錠することにより本発明の速崩壊型錠剤を得た。尚、味の調整には着香剤及び甘味剤等を添加しても良レヽ。表 9 処方原料名添加量（単位 g) イブプロフェン 75

ァセトァミノフェン 1 50

無水カフヱイン 60

軽質無水ケィ酸 5, 7

クェン酸 20

部分アルファ一化デンプン 232, 3

乳糖 100

結晶セノレロース 50

ステアリン酸マグネシウム 7

700

試験例 1

本発明の効果をより詳しく説明するために、実施例で得られた本発明の速崩壊型錠剤と市販品について錠剤特性を測定し、比較を行った。得られた結果を表 1 0〜1 1に示す。表 10及び表 1 1の比較により、本発明で得られた速崩壊型錠剤は崩壊性にすぐれ、適度な強度を有していることが判った。また、崩壊剤は部分アルファ一化デンプン及びクロスポビドンが最も適していることが確認された。実施例の試作品の特性値

表 10

No. 1-1 1-2 2-1 2-2 3 4 5

実施例 3 4 5 6 7 8 9 重量（mg) 300 300 900 1400 210 250 350

旋厚（匪） 5.4 5.2 6.2 9.2 5.1 6.0 5.8

錠径（讓） 10.1 10.1 16X7 19X8 8.6 8.6 10.1

硬度（kg) 4.0 6.0 4.8 6.1 3.1 2.7 5.3

崩壊時間 ) 29秒 15秒 120秒 29秒 45秒 30秒 34秒

崩壊時間（2) 62秒 37秒 186秒 120秒 79秒 30秒 58秒硬度：木屋式硬度計で測定した 5回の平均

(硬度計： HARDNESS TESTER (K I YA製））

崩壊時間（1) ：日本薬局方第 13に記載されている崩壊試験法により測定した。

(ディスクなし）結果は 6回の平均値を示す。

(崩壊試験器：錠剤崩壊度試験器 T- 4H (富山産業（株）製） )

崩壊時間（2) ： 30 OmLの水を入れたビーカー中に 5. 5me s hの篩を入れ、その上に 1錠を投入し、錠剤がくずれて、 me s hから落ちてしまうまでの時間を測定した（蒸留水： 23°C) 。結果は 2回の平均値を示す。市販品の特性値

No. 1の市販品 2の市販品 3の市販品 4の市販品剤形糖衣錠フィ /レム錢フィノレム錢裸錠重量（mg) 224 1245 178 203

厚、謹) 4.8 7.6 4.5 2.7

錠径 (mm) 8.1 19X8 7.7 8.6

硬度 (kg) 6.9 20以上 9.1 4.5

崩壊時間（1) 10分 30分以上 3分 1分

崩壊時間 (2) 30分以上 30分以上 7分 80秒硬度：木屋式硬度計で測定した 5回の平均値

(硬度計： HARDNESS TESTER (K I YA製））

(ディスクなし）結果は 6回の平均値を示す。

(崩壊試験器：錠剤崩壊度試験器 T-4H (富山産業（株）製））

崩壊時間（2) ： 30 OmLの水を入れたビーカー中に 5. 5me s hの篩を入れ、その上に 1錠を投入し、錠剤がくずれて、 me s hから落ちてしまうまでの時間を測定した（蒸留水： 23°C) 。結果は 2回の平均値を示す。

実施例 10

実施例 3で調製した混合末を 10 mm φの平型フチ角の杵で打錠したところ、打錠障害（杵付着）が認められた。

杵付着成分はイブプロフェンであり、杵形状の違いがその原因と考えられた。よって、打錠障害を解消する目的で、酸化チタン（東邦チタニウム（株）社製，商品名：高純度酸化チタン）を表面改質粉体の表面に乾式コーティングする多層表面改質法で打錠障害を解消し、速崩壊型錠剤が製造できた。

以下にその実施例を示す。高速撹拌型混合造粒機（ファーママトリックス LMA 1 0 (株）奈良機械製作所製）にイブプロフェンと軽質無水ケィ酸をそれぞれ下記表 1 2の様に添加して 2 5分間表面改質を行った（表面改質条件：主軸羽根 3 0 0 p r m、造粒羽根 1 5 0 0 r p m) 。次に平均粒子径が 2 . 1 μ mの酸化チタンを下記表 1 2の様に添加して、同一条件で 5分間乾式コーティングし、表面改質粉体の表面に酸化チタンを乾式コーティングした多層表面改質粉体を調製した。

次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取出し、下記表 1 2に示した残りのクェン酸（和光純薬工業（株）社製）、部分アルファ一化デンプン（旭化成工業（株）社製）、結晶セルロース（旭化成工業（株）機、セォラス）、タルク（（株）勝光山鉱業所製）及びステアリン酸マグネシケム (共同薬品（株）社製）を加え、 V— 1 0混合機 ( (株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。打錠機を用いて 1 O mm < 平型フチ角の杵で打錠することによる打錠障害は解消され、本発明の速崩壊型錠剤を得た。多層表面改質法により、杵の形状にとらわれず、低融点薬物、更には粘着力の強い薬物にも対応可能な壊型錠剤が得られることが判明した。

2 処方

原料名添加量（単位 g ) イブプロフェン 8 0 0

軽質無水ケィ酸 8

酸化チタン 2 4

クェン酸 1 3 6

部分アルファ一化デンプン 9 5 6

結晶セノレロース 3 8 0

ステアリン酸マグネシウム 4 8

タルク 4 8 計 2 4 0 0 実施例 1 1

実施例 1 0で調製した錠剤の味覚試験を行ったところ、刺激性の強い味が口腔内いつばいにひろがつた。刺激性成分はィブプロフェンであつた。

よって、イブプロフェン含有速崩壊型錠剤の刺激性を解消し、飲みやすい味の錠剤とする目的で、薬物粒子の担体の刺激性を軽減するため、先の実施例 1 0と同様に表面改質と乾式コーティングを組み合わせた多層表面改質法を用いて検討した。尚、刺激性の緩和には粉砕したエリスリトール（平均粒子径 1 . 3 μ πι) を用いて行った。また、エリスリトールは味覚改善のため、後末としても添加した。

以下に味覚改善を施し、しかも速崩壊型錠剤の機能を有する製剤の実施例を示す。

高速撹拌型混合造粒機（ファーママトリックス LMA 1 0 (株）奈良機械製作所製）にイブプロフェンと軽質無水ケィ酸をそれぞれ下記表 1 3の様に添加して 2 5分間表面改質を行った（表面改質条件：主軸羽根 3 0 0 p r m、造粒羽根 1 5 0 0 r p m) 。次に杵付着防止のための平均粒子径 2 . 1 mの酸化チタンとジェットミルで平均粒子径を 1 . 3 μ mにした甘味剤である微粉砕ェリスリト —ルを下記表 1 3の様に添加して、同一条件で 5分間乾式コーティングし、表面改質粉体の表面に酸化チタンとジェットミル粉砕エリスリトールをコーティングした多層表面改質粉体を調製した。

次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取出し、下記表 1 3に示した残りのクェン酸（和光純薬工業（株）社製）、部分アルファ一化デンプン（旭化成工業（株）社製）、結晶セルロース（旭化成工業（株）社製、セォラス）、タルク（（株）勝光山鉱業所製）、エリスリトール（日研化学工業

(株）社製）、着香剤（小川香料（株）社製）及びステアリン酸マグネシウム

(共同薬品（株）社製）を加え、 V— 1 0混合機 ( (株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。打錠機を用いて 1 O mm <i>、平型フチ角の杵で打錠することによる打錠障害は認められず、しかも、刺激性を改善した本発明の速崩壊型錠剤を得た。多層表面改質法により、苦味や刺激性のある薬物等の味の改善にも対応可能な速崩壊型錠剤が得られることが判明した。

3

処方

原料名添加量（単位 g ) イブプロフェン計

4 0 0

軽質無水ケィ酸 4

酸化チタン 4

微粉碎エリスリトール 1 2

クェン酸 4 0

エリスリトール 4 0 0

部分アルファ一化デンプン 4 8 0

結晶セノレ口一ス 0 0 0

着香剤（オレンジ） 1 2

ステアリン酸マグネシゥム 2 4

タルク 2 4

2 4 0 0 実施例 1 2

実施例 1 1で調製した多層表面改質法、すなわち表面改質と乾式コー

の順序の違いの有用性について検討を行った。よって、処方は実施例 1 1と同一処方を用いた。

以下にその実施例を示す。

高速撹拌型混合造粒機（ファ一ママトリックス LMA 1 0 (株）奈良機械製作所製）にイブプロフェンと平均粒子径 2 . 1 μ πιの酸化チタン及び微粉砕エリスリトール（平均粒子径： 1 . 3 μ m) をそれぞれ下記表 1 4の様に添加して 5分間乾式コ一ティングを行った（主軸羽根 3 0 0 p r m、造粒羽根 1 5 0 0 r p m) 。次に軽質無水ケィ酸を下記表 1 4の様に添カ卩して、同一条件で 2 5分間表面改質し、付着防止剤及び甘味剤を含有した多層表面改質粉体を調製した。

次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取出し、下記表 1 4に示した残りのクェン酸（和光純薬工業（株）社製）、部分アルファ一化デンプン（旭化成工業（株）社製）、結晶セルロース（旭化成工業（株）社製、セォラス）、タルク（（株）勝光山鉱業所製）、エリスリトール（日研化学工業 (株）社製）、着香剤（小川香料（株）社製）及びステアリン酸マグネ、/ゥム (共同薬品（株）社製）を加え、 V— 1 0混合機 ( (株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。打錠機を用いて 1 O mm 0、平型フチ角の杵で打錠したところ、打錠障害は認められず、しかも，実施例 1 1と同等品質の刺激性が改善された速崩壊型錠剤が得られた。この結果から、表面改質の添加順序を変更しても多層表面改質を施すことにより、低融点薬物や粘着力の強い薬物、更には苦味や刺激性のある薬物等の味の改善にも対応可能な速崩壊型錠剤が得られることが判明し、本手法の場合、表面改質の添加順序を変更しても同等の品質を有する製剤が得られることを確忍した。

4 処方

原料名添加量（単位 g ) イブプロフェン 4 0 0

酸化チタン 4

微粉砕エリスリトール 1 2

軽質無水ケィ酸 4

クェン酸 4 0

エリスリト一ル 4 0 0

部分アルファ一化デンプン 4 8 0

結晶セノレ口一ス 0 0 0

着香剤（オレンジ） 1 2

ステアリン酸マグネシウム 2 4

タルク 2 4 計 2 4 0 0 実施例 1 3

実施例 1 1及び 1 2で使用した甘味剤のェリスリトールのかわりにトレノヽロースを用いて甘味剤の違いについて検討を行った。尚、多層表面改質法、すなわち表面改質と乾式コーティングの順序及び処方は実施例 1 2と同様とした。

以下にその実施例を示す。

高速撹拌型混合造粒機（ファ一ママトリックス LMA 1 0 (株）奈良機械製作所製）にィブプロフェンと平均粒子径 2 . 1 _β mの酸化チタン及び微粉砕トレハロース（平均粒子径： 1 . 4 // m) (旭化成工業（株）社製）をそれぞれ下記表 1 5の様に添加して 5分間乾式コーティングを行った（主軸羽根 3 0 0 p r m、造粒羽根 1 5 0 0 r p m) 。次に軽質無水ケィ酸を下記表 1 5の様に添加して、同一条件で 2 5分間表面改質し、付着防止剤及び甘味剤を含有した多層表面改質粉体を調製した。

次に得られた本発明の薬効成分含有表面改質粉体の全量を装置より取出し、下記表 1 5に示した残りのクェン酸（和光純薬工業（株）社製）、部分アルファ一化デンプン（旭化成工業（株）社製）、結晶セルロース（旭化成工業（株）社製、セォラス）、タルク（（株）勝光山鉱業所製）、エリスリトール（3研化学工業

(株）社製）、着香剤（小川香料（株）社製）及びステアリン酸マグネシヴム

(共同薬品（株）社製）を加え、 V— 1 0混合機 ( (株）徳寿工作所製）で 5分間混合した。打錠機を用いて 1 O mm 0、平型フチ角の杵で打錠したところ、打錠障害は認められず、実施例 1 2と同等の品質の製剤が得られ，トレハロースも本手法に使用できることが判明した。

5 処方

原料名添加量（単位 g ) イブプロフェン 4 0 0

酸化チタン 4

微粉砕トレハロース 1 2

軽質無水ケィ酸 4

クェン酸 4 0

エリスリト一ル 4 0 0

部分アルファ一化デンプン 4 8 0

結晶セノレロース 0 0 0

着香剤（オレンジ） 1 2

ステアリン酸マグネシウム 2 4

タルク 2 4 計 2 4 0 0 試験例 2

本発明の効果をより詳しく説明するために、実施例 1 0〜1 3で得られた本発明の速崩壊型錠剤について錠剤特性値を測定した。その結果を表 1 6に示したが、本発明で得られた速崩壊型錠剤は崩壊性にすぐれ、適度な強度を有していることがわかった。また、実施例 1 0から 1 3については打錠障害（杵付着）は認められず、実施例 1 1から 1 3にいたつてはイブプロフェンの強い刺激性が改善された速崩壊型錠剤が得られた。 6

JJ 17 'J 1 π KJ 1 1 1 o 1 Q

3 杵 10 mm φ 平型フチ角杵付着無し無し無し無し

4 (rag) 300 300 300 300 錠厚 (mg) Π

.0 . .0 . O 錠径（瞧） 10.2 10.1 10· 1 10.2 硬度 (kg) 7 ft o, 0 7 1 o p

o. o 崩壊時間（1) 23秒 26秒 22秒 25秒崩壊時間 (2) 70秒 "74秒 70秒 73秒味 (刺激性）有り無し * 1 無し無し硬度：木屋式硬度計で測定した 5回の平均値

(硬度計： HARDNESS TESTER (K I YA製））

崩壊時間（1) ：日本薬局方第 1 3に記載されている崩壊試験法により測定した。

(ディスクなし）結果は 6回の平均値を示す。

(崩壊試験器：錠剤崩壊度試験器 T- 4H (富山産業（株）製））

崩壊時間（2) 30 OmLの水を入れたビーカー中に 5. 5 m e s hの篩を入れ、その上に 1錠を投入し、錠剤がくずれて、 me s hから落ちてしまうまでの時間を測定した（蒸留水： 23°C) 。結果は 2回の平均値を示す。

* 1 ：水と一緒に飲むと刺激性は無く、水無しで飲む場合は、刺激性が緩和された。産業上の利用可能性

本発明の速崩壊型錠剤は、乾式製造法により、一般的な製造装置で、繁雑な行程を経ることなく、極めて容易に製造することができる。しかも、得られる速崩壊型錠剤は、優れた溶解性、崩壊性を有している。

また、本発明の速崩壊型錠剤は、適度な強度を有しているため長期間の保存、安定性に優れている。また、服用しょうとした時に、例えば P T P包装から取り出す時に崩れてしまわない程度の強度を有している。従って、含有する薬効成分に応じて適用される患者、特に高齢者または小児患者の病気の治療、予防に好適に用いることができる。

また、本発明により、薬効成分を軽質無水ケィ酸等の表面改質基材で表面改質することによって、良好な流動性を有する薬効成分含有表面改質粉体が得られ、この粉体を利用することによって、本発明の速崩壊型錠剤の乾式製造法による製造が可能となる。

更に、平均粒子径 3 μ πι以下の酸化チタンやエリスリトールを用いる乾式コーティングと上記表面改質とを組み合わせた多層表面改質により、打錠障害が解消された錠剤の製造が可能となり、また味が改善された錠剤を得ることもできる。

Claims

請求の範囲

1. 薬効成分又は薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を、表面改質基材で表面改質した、直接打錠可能な流動性を有する、薬効成分含有表面改質粉体。

2. 表面改質基材として、表面改質用粉体の表面に物理的に付着して該粉体の流動性の向上に寄与し得る表面改質基材を用いる請求項 1記載の薬効成分含有表面改質粉体。

3. 表面改質基材として、軽質無水ケィ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、酸化チタン、クェン酸、リンゴ酸、アジピン酸、含水二酸化ケイ素及び炭酸カルシウムから選ばれる少なくとも 1種の表面改質基材を用いる請求項 1又は 2記載の薬効成分含有表面改質粉体。

4. 表面改質基材として、軽質無水ケィ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムから選ばれる少なくとも 1種の表面改質基材を用いる請求項 1から 3のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体。

5. 表面改質基材として、軽質無水ケィ酸を用いる請求項 1から 4のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体。

6. 軽質無水ケィ酸を、 0 . 1〜 5重量％含む請求項 5記載の薬効成分含有表面改質粉体。

7. 薬効成分に、希釈剤として乳糖、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム又は結晶セルロースを加えて、表面改質基材で表面改質した請求項 1から 6のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体。

8. 流動性が安息角で表して 4 2度以下である請求項 1から 7のいずれ力こ記載の薬効成分含有表面改質粉体。

9. 表面改質する前の表面改質用粉体に、あるいは表面改質した後に、微粉砕した酸化チタン、タルク、エリスリトール及ぴトレハロースから選ばれる少なくとも 1種を添加して乾式コーティングした、請求項 1から 8のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体。

10. 薬効成分又は薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を、表面改質基材と混合して表面改質し、直接打錠可能な流動性を有する請求項 1から 9のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体を製造する、薬効分含有表面改質粉体の製造方法。

11. 請求項 1カゝら 9のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体と、崩壊剤を混合して、直接打錠することによって得た速崩壊型錠剤。

12. 崩壊剤として、部分アルファ一化デンプン又はクロスポビドンを用いる請求項 1 1記載の速崩壊型錠剤。

13. 部分アルファ一化デンプン又はクロスポビドンを 1 0〜6 0重量⁰ /₀含む請求項 1 2記載の速崩壊型錠剤。

14. 薬効成分又は薬効成分と希釈剤からなる表面改質用粉体を、表面改質基材と混合して表面改質し、直接打錠可能な流動性を有する薬効成分含有表面改質粉体を調製し、次いで崩壊剤を混合して、直接打錠し、請求項 1 1から 1 3のいずれかに記載の速崩壊型錠剤を製造する、速崩壊型錠剤の製造方法。

15. 請求項 1から 9のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体を、必要に応じて添加剤と混合し、直接打錠して錠剤を製造するための、該薬効成分含有表面改質粉体の使用。

16. 速崩壊型錠剤を製造するための請求項 1 5記載の使用。

17. 請求項 1から 9のいずれかに記載の薬効成分含有表面改質粉体を、必要に応じて添加剤と混合し、直接打錠して錠剤を製造する、製剤の製造方法。

18. 薬効成分含有表面改質粉体を崩壊剤と混合して速崩壊型錠剤を製造する、請求項 1 7記載の製造方法。