WO2001025233A1

WO2001025233A1 - Piperidine derivatives

Info

Publication number: WO2001025233A1
Application number: PCT/JP2000/006950
Authority: WO
Inventors: Kouichi Beppu; Takafumi Manako; Michinori Sakai; Masakazu Saeki; Hideyuki Mizuma
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1999-10-07
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2001-04-12
Anticipated expiration: 2002-04-07
Also published as: EP1219619B1; AU7557000A; EP1219619A1; DE60012953T2; DE60012953D1; EP1219619A4

Description

明細書ピぺリジン誘導体技術分野

本発明は、ぺプチド性神経伝達物質であるサブスタンス Pの拮抗作用を有する新規なピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類、およびそれらを有効成分とするサブスタンス P拮抗薬に関する。本発明のピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類は、呼吸器系疾患、中枢神経系疾患、消化器系疾患、循環器系疾患および各種の炎症、疼痛の予防 ·治療薬として有用である。背景技術

サブスタンス Pは、特に哺乳動物において見出されるタキキニン系ゥンデカペプチドであり、ニューロキニン Aおよびニューロキニン Bなどとともにニューロキニンと称されている。サブスタンス Pが喘息などの呼吸器系疾患、不安や精神分裂症などの中枢神経系疾患、潰瘍性大腸炎などの消化器系疾患、高血圧症等の循環器系疾患および炎症や疼痛などの種々の病理学的分野に関与する物質であることはよく知られている（例えば、ジャーナル ·ォブ ' メディシナルケミストリー（ J o u r n a 1 o f Me d i c i n a l C h e m i s t r y, 2 5 , 1 0 0 9 ( 1 9 8 2 ) ) 、トレンズ ' イン · クラスター ·ヘッドェイク（T r e n d s i n C l u s t e r H e a d a c h e , 8 5 - 9 7 ( 1 9 8 7) ， E L S EV I E R) 。また、これまでに非ペプチド性サブスタンス P拮抗剤として、キヌクリジン骨格を有する化合物（特表平 3— 5 0 3 7 6 8号公報）、ピペリジン骨格を有する化合物（特開平 4一 1 0 3 5 7 0 号公報）、イソインドロン骨格を有する化合物（特開平 3— 1 7 6 4 6 9号公報）、ァリールアルキルアミン骨格を有する化合物（特開平 3— 2 0 6 0 8 6号公報）が知られている。

尚、ベンゾフラン環、ベンゾピラン環等の含酸素縮合複素環を有するアミノビペリジン類が、国際公開 W〇 94/ 1 3 6 6 3号公報、 WO 9 5 /0 6 6 4 5号公報および WO 9 6/3 0 3 6 7号公報に報告されている。しかしながら、本発明のように含酸素縮合複素環上にフニル基または複素環基を有する化合物及び 3環系化合物に関しては全く開示がなく、それを示唆する記載もない。発明の開示

したがって、本発明は、非ペプチド性サブスタンス P拮抗作用を有するピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類、およびそれらを有効成分とするサブスタンス P拮抗薬を提供することを目的とするものである。

本発明は、下記一般式〔 I〕

I〕

[式中、 Aは下記式〔A〕

〔A〕

を示す（式中、 mは 0または 1を示し、 nは 1または 2を示し、 Xは C H ₂、 Oまたは C H— C H ₃を示し、 Rは無置換もしくは置換基を有するフエニル基または無置換もしくは置換基を有する複素環基を示し、 R ₁ および R ₂は同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示し、 R ₃は水素原子または低級アルキル基を示す ) ]

で表されるピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類である。

本発明はまた、下記一般式〔 I a〕

[式中、 Rは無置換もしくは置換基を有するフエニル基または無置換もしくは置換基を有する複素環基を示し、 R ,および R ₂は同一または異なつていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示す] で表されるシスーピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類である。

本発明はまた、下記一般式〔 I b〕

〔 I b〕

で表されるシスーピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類である。

本発明はまた、上記一般式〔 I〕で表わされるピぺリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類を有効成分とするサブスタンス P拮抗薬である。

本発明はまた、上記一般式〔 I a〕または〔 I b〕で表わされるシス —ピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類を有効成分とするサブスタンス P拮抗薬である。

以下、本発明について詳しく説明する。

上記一般式〔 I〕中、 Aは式〔A〕

〔A〕

を示し、式中、 mは 0または 1を示し、 nは 1または 2を示す。 m = 0 及び n = 1の場合はベンゼン環との 5員環縮合を、 m = 1及び n = 2の場合は 6員環縮合の形態を表す。

また、 Xは C H ₂、〇または環内メチレン基からメチル基で置換された C H— C H ₃を示す。

また、 Rは無置換もしくは置換基を有するフエニル基、または無置換もしくは置換基を有する複素環基を示す。置換基を有するフエ二ル基は、 1 〜 4個の同種または異種の置換基を有することが好ましく、置換基を有する複素環基は、 1 〜 4個の同種もしくは異種の置換基を有することが好ましい。ここでいう置換基とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基等であることが好ましいここで、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子であることが好ましい。

ここで低級アルキル基とは、環状または非環状の炭素数 1 〜 6個のァルキル基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を 1 〜 5個含み得る）であることが好ましく、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i s o —プロピノレ、 n—ブチノレ、 i s o—ブチノレ、 t e r t —ブチノレ、 n —ペンチノレ、 n —へキシノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、モノフノレオロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフノレオロェチノレ、パーフルォロェチルを例示することができる。

ここで低級アルコキシ基とは、環状または非環状の炭素数 1 〜 6個のアルコキシ基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を 1 〜 5個含み得る）であることが好ましく、メトキシ、エトキシ、 n —プロポキシ、 i s o —プロポキシ、 n —ブトキシ、 i s o —ブトキシ、 t e r t— ブトキシ、 n —ペンチノレ才キシ、 n—へキシノレ才キシ、シクロペンチノレォキシシクロへキシノレオキシ、モノフノレオロメトキシ、ジフノレオロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシ、パーフルォロェトキシを例示することができる。また、ここで低級アルキルチオ基とは、環状または非環状の炭素数 1 〜 6個のアルキルチオ基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を 1〜 5個含み得る）であることが好ましく、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピノレチォ、 i s o —プロピルチオ、 n—ブチノレチォ、 i s o— ブチノレチォ、 t e r t—ブチノレチォ、 n—ペンチノレチォ、 n—へキシノレチォ、シクロペンチノレチォ、シクロへキシノレチォ、モノフノレオロメチノレチォ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、トリフルォロェチルチオ、パーフルォロェチルチオを例示することができる。

ここで複素環基とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるへテロ原子 1〜 4個を含む 5員または 6員の複素環基であることが好ましく、ピロリル基、チェニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリノレ基、 1， 2 , 3 — トリァゾリル基、 1， 2 , 4— トリァゾリル基、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1， 3， 4 一ォキサジァゾリル基、テトラゾリル基等を例示することができる。

また、 R ,および R ₂は同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示し、低級アルキル基の例としては、メチル、ェチル、 n —プロピノレ、 i s o—プロピノレ、 n—ブチノレ、 i s o —ブチルを例示することができる。 R ,および R ₂の組み合わせにより無置換、モノアルキル、ジアルキルの形態を取り得る。

また、 R ₃は水素原子または低級アルキル基を示し、低級アルキル基の例としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i s o—プロピノレ、 n 一プチル、 i s o —ブチルを例示することができる。

本発明は、モノアルキルで生じる立体異性体およびジァステレオマー異性体またはこれらの混合物のいずれの形態も包含する。また、本発明は、化合物〔 I 〕のシス異性体およびトランス異性体のいずれも包含するものであるが、特に、化合物〔 I a〕または〔 I b〕で表されるシス異性体は好ましい。

製薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、ァスコルビン酸、マレイン酸、シユウ酸、フマル酸、コノヽク酸、マロン酸、メタンスノレホン酸、ベンゼンスノレホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されるものではなレ、。

本発明の化合物の好ましい例としては、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5— （ 3—メトキシフエニル） _ 2 , 3— ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フエニルピぺリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S) — 3— [ (5— ( 5—メチル一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィノレ）メチル ] ァミノ一 2—フエ二ルビペリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S) — 3— [ ( 5— (テトラゾールー 1 —ィル）一 2， 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルビぺリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S) 一 3— [ (5— (ピロール— 1 一ィル） — 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] アミノー 2—フエ二ルビペリシン塩酸 ¾_、

( 2 S , 3 S) — 3— [ ( 5— (チォフェン— 2—ィル）一 2， 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] アミノー 2—フエニルピぺリジン塩酸塩、

( 2 S, 3 S) 一 3— [ ( 5— (チォフェン一 3—ィル）一 2 , 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルピぺリジン塩酸塩、 ( 2 S, 3 S) - 3 - [ (5— (ピリジン一 3 _ィル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] アミノー 2—フエニルピぺリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ (5—フエニル _ 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] アミノー 2—フエ二ルビペリジン塩酸塩、 .

( 2 S , 3 S) — 3— [ (5— （ 2— トリフルォロメチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フェニルビペリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) 一 3— [ (5— （ 3— トリフルォロメチルフエニル） - 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フェニルピぺリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ (5— （4一トリフルォロメチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フェニルピぺリジン塩酸塩、

( 2 S， 3 S ) — 3— [ ( 5— ( 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] アミノ一 2—フエ二ルビペリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S) — 3— [ ( 5— (4—メトキシフエ二ル）一 2， 3— ジヒドロべンゾフラン一 7—ィノレ）メチル] アミノー 2—フエ二ルピぺリジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S) — 3— [ ( 5— ( 5— トリフルォロメチルー 1， 2 , 4 —ォキサジァゾール一 3—ィル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 —ィル）メチル] アミノー 2 _フエ二ルビペリジン塩酸塩、および

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2, 3， 6 , 7—テトラヒドロベンゾ [ 1 , 2— b： 4， 5-b，]ジフラン一 4一ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルピぺリジン塩酸塩などが挙げられる。

—般式〔 I〕、〔 I a〕または〔 I b〕で示される化合物または製薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩を医薬として用いる場合は、そのまま投与することもできるが、公知の賦形剤と共に、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、坐剤、注射剤、クリーム剤、エアゾール剤等の適宜の剤形として投与することができる。また、投与方法は特に限定されず、通常、全身的または局所的に、経口または非経口的に安定に投与することができる。また、一般式〔 I 〕、〔 I a〕または〔 I b〕の化合物またはその酸付加塩の投与量は、投与対象の症状、年齢、性別、体重等に応じて適宜決定されるが、成人に対して経口投与する場合には、通常、

1回量 l 〜 5 0 0 m g程度として、 1 日 1〜数回程度投与することが好ましい。

本発明の一般式〔 I 〕、〔 I a〕または〔 I b〕で示される化合物または製薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩は、それを有効成分とするサブスタンス P拮抗薬として有用である。したがって、喘息の予防 ' 治療薬、嘔吐の予防 · 治療薬等として用いることができる。

(製造方法）

次に、本発明の化合物およびその酸付加塩の製造法について述べる。本発明の化合物及びその酸付加塩は、以下に示すように国際公開 W O 9 6 / 3 0 3 6 7号公報に記載の方法に従って製造することができるが、これら製造法は一例に過ぎず限定されるものではない。

(Step 1)

〔III〕

〔IV〕

〔I〕

(但し、式中、はハロゲン原子、メシル基またはトシル基を示し、 Υ₂はハロゲン原子を示し、 Αは上記定義の通りである。）

上記に示されるように、まず最初に、 3—アミノー 2—置換ピリジンとホルミル体〔II〕とを低級アルコール（例えばメタノール、エタノール）や酢酸等の不活性溶媒中で、一 2 0〜5 0°Cにて、シァノ水素化硼素ナトリウム、トリァセトキシ水素化硼素ナトリウム、蟻酸のような還元剤の存在下において反応させて、中間体のイミンを単離することなく化合物〔III〕を得る（S t e p 1 ) 。

次に、このようにして得られた化合物〔III〕とグリニャール試薬とを、テトラヒドロフラン、エーテル等の不活性溶媒中で、 0〜 7 0°Cにて、 { 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン）ニッケル（II) クロリドまたは { 1， 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）エタン} ニッケル（II) クロリドのような遷移金属触媒の存在下において、クロス力ップリング反応を行い、化合物〔IV〕を得る（S t e p 2) 。次に、このようにして得られた化合物〔IV〕を低級アルコール（例えばメタノール、エタノール）や酢酸等の不活性溶媒中で、パラジウム力

—ボン、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下において、 1 〜 5気圧下にて水素化反応を行い、化合物〔 I〕を得る（ S t e p 3 ) o

最後に、ラセミ混合物〔 I〕を、光学分割して一般式〔 I a〕または [ l b ] で示される本発明の化合物を得ることができる。

また、遊離塩基から任意の酸付加塩を形成させることも可能である。すなわち、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等の不活性溶媒中で、化合物〔 I〕と（2 R , 3 R ) — （一）ージ—0—ベンゾィル酒石酸や（R ) — （一）一マンデル酸等の光学分割剤とを混合し、生成するジベンゾィル酒石酸塩やマンデル酸塩を再結晶することにより、光学純度の高い（+ ) 異性体のジァステレオマー塩を製造することができる。さらに、この塩をエーテノレ、クロ口ホルム、ジクロロメタン等の有機溶媒と、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の水性無機塩基との間に分配し、遊離塩基として（+ ) ェナンチォマーである化合物〔 I a〕または〔 I b〕を得る。さらに、遊離塩基に、例えば塩化水素含有エーテルを添加することにより、塩酸塩を得ることができる。

実施例

以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

(実施例 1 )

3 - [ ( 5— ( 3 —メトキシフエニル）一 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] アミノー 2—フエ二ルビリジン 8 . 2 gを酢酸 5 0 m 1 に溶解し、酸化白金 0 . 5 gを加えて、 3気圧で 8 . 5時間水素化反応を行った。反応終了後、触媒を濾別し、溶媒を濃縮した。残渣に氷片を加え、 5 0%水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とした後、ジクロロメタンで 3回抽出した。抽出液は乾燥後、留去して、シリカゲノレク口マトグラフィー（クロロホノレム ·メタノ一ノレ zアンモニア水 =

1 5 : 1 : 0. 0 5) で精製し、油状のシス一 3— [ ( 5— ( 3—メトキシフエニル）一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 _ィル）メチル] アミノー 2—フエ二ルビペリジン 4. 3 gを得た。

(実施例 2)

実施例 1で合成したシス一 3— [ ( 5 _ (3—メトキシフヱニル）一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルビペリジン 4. 1 4 gをメタノール 1 5 m 1 に溶かし、 1. 5 3 gの（R) - (一） —マンデル酸を含むメタノール溶液約 1 5 m 1 を加え、室温で 1 0分撹拌した。メタノールを濃縮した残查をエーテルで結晶化させて濾取した。結晶を少量のィソプロパノールさらにェ一テルで洗浄し、 3. 4 gの粗結晶を得た。得られた粗ジァステレオマー塩をィソプロパノールから 2回再結晶した後、 1 M水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタン中に分配し、アル力リ条件下にジクロロメタン 1 0 m l で 3回抽出した。有機層を乾燥後、濃縮乾固して油状の遊離塩基を得た。これにジクロロメタン 3 m 1 を加えた後、塩化水素含有のエーテルを滴下して得られた結晶を濾取し、ィソプロパノール/メタノ一ルで再結晶して、（ 2 S， 3 S ) — 3— [ ( 5— （ 3—メトキシフエニル） — 2 ， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 _ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ノレピぺリジン塩酸塩 1. 9 5 gを得た。

m. p . ： 202-207°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.77 - 1.87 (1H， m) , 2.03-2.45 (3H, m) , 3.13-3.24 (1H, m )， 3.20 (2H, t, J=8.6Hz)， 3.40(1H, d, J=13.5Hz), 3.43-3· 52(1H, m), 3.83(3 H, s)， 3.85(1H, d, J=13.5Hz), 3.97(1H， m) , 4.53 (2H, t, J=8.6Hz), 4.96(1H, m)， 6.84-6.89 (1H， m) , 7.15-7.21 (2H, m)， 7.29—7.35 (1H, m)， 7.41—7.60 (5H, m)， 7.72-7.77 (2H, m)， 9.40 (2H, br) , 10.34 (2H, br)

元素分析値（C₂₇H₃。N₂〇₂ ' 2 HC 1 として）

計算値 C ： 66.53 H ： 6.62 N ： 5.75

実測値 C : 66.46 H ： 6.61 N ： 5.79

実施例 1、 2の方法に準じて下記の化合物を合成した。

(実施例 3)

( 2 S , 3 S) — 3— [ (5— (テトラゾールー 1—ィル） — 2 , 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—ィノレ）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルピぺリジン塩酸塩

m. p . ： 213-220°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.75-1.87 (IH, m) , 2.00-2.43(3H, m), 3.10-3.24(lH,m) , 3.26 (2H, t, J=8.8Hz), 3.45(1H, d， J=13.6Hz)， 3.42-3.48 (IH, m), 3.86 (IH, d， J=13.6Hz) , 3.92 (1H， m) , 4.58-4.67 (2H, m) , 4.89 (IH, m) , 7.37-7.52 (3H, m ) , 7.65-7.78 (4H, m) , 9.50 (2H, br), 9.89 (IH, s), 10.40 (2H, br)

元素分析値（C _{2 1} H₂₄N₆0 · 2 HC 1 として）

計算値 C : 56.13 H ： 5.83 N ： 18.70

実測値 C : 56.01 H ： 5.79 N ： 18.83

(実施例 4)

( 2 S , 3 S) — 3— [ (5— ( 5—メチルー 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィノレ）メチノレ ] アミノー 2—フエ二ルビペリジン塩酸塩

m. p . ： 200 - 205°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.76-1.87 (IH, m), 2.03-2.41 (3H,m), 2.63 (3H, s), 3.10 -3.22(1H, m), 3.23 (2H, t, J=8.5Hz)， 3.42- 3.48 (IH, m), 3.50 (IH, d, J=13.4H z)， 3.84 (IH, d, J=13.4Hz), 3.90 (IH, m), 4.53-4· 66 (2H, m) , 4.93(1H， m) , 7.4 2-7.55 (3H, m)， 7.68-7.83 (4H, m) , 9.20 (2H, br) , 10.34 (2H， br)

元素分析値（C ₂₃H₂₆N₄0₂ ' 2 HC 1 として）計算値 C : 59.61 H ： 6.09 N ： 12.09

実測値 C : 59.49 H ： 6.11 N ： 11.97

(実施例 5)

( 2 S , 3 S) 一 3— [ ( 5— (ピロール一 1 —ィル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルビベリジン塩酸塩

m. p . ： 211-221°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.75-1.87 (IH, m) , 2.02-2.44 (3H, m), 3.12-3.24 (IH, m) , 3.19 (2H, t, J=8.6Hz) , 3.33 (IH, d, J=13.6Hz)， 3.45-3.51 (1H， m)， 3.83(1H , d, J=13.6Hz)， 3.92 (1H， m),4.51 (2H, t, J=8.6Hz)， 4.94(1H, m)， 6.21 (2H， t, J=2.1Hz) , 7.20 (2H， t, J=2.1Hz) , 7.38—7.53 (5H, m) , 7.68—7.74 (2H, m)， 9.30 (2H， br), 10.19(2H, br)

元素分析値（C ₂₄H₂₇N₃0 ' 2 HC 1 として）

計算値 C : 64.57 H ： 6.55 N ： 9.41

実測値 C : 64.45 H ： 6.59 N ： 9.30

(実施例 6)

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5— (チォフェン一 2 ィル） — 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ 2—フエ二ルピぺリジン塩酸塩

m. p . ： 189— 193°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.76-1.87 (IH, m) , 2.03-2.43 (3H, m) , 3.12-3.22 (IH, m) , 3.19(2H, t, J=8.7Hz), 3.43-3.52(1H， m), 3.43(1H, d, J=13.2Hz), 3.82(1H , d, J=13.2Hz), 3.94 (IH, m), 4.52 (2H, t, J=8.7Hz), 4.94 (IH, m), 7.09(1H， d d， J=3. '78Hz, 5.13Hz), 7.35(1H, dd, J=l.08Hz, 3.78Hz), 7.43(1H, dd, J=l.0 8Hz， 5.13Hz), 7.42-7.57 (5H, m), 7.71-7· 76 (2H, m), 9.20 (2H, br)， 10.32 (2H , br)

元素分析値（C ₂₄H 2 6 N₉〇 S * 2 HC 1 として）計算値 C ： 62.20 H ： 6.09 N ： 6.04

実測値 C ： 62.05 H ： 6.11 N ： 6.10

(実施例 7 )

( 2 S , 3 S ) 一 3— [ ( 5— (チォフェン一 3—ィル）一 2， 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7 —ィル）メチノレ] アミノー 2—フエ二ノレピぺリジン塩酸塩

m. p . ： 238-248°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.76-1.87(1H, m), 2.03-2.44(3H, m), 3.12-3.24(1H, m) ， 3.18 (2H, t， J=8.7Hz), 3.39 (IH, d, J=13.6Hz), 3.44-3.52 (IH, m) , 3.83 (IH , d, J=13.6Hz) , 3.97 (1H， m) , 4.51 (2H, t, J=8.7Hz) , 4.96 (IH, m) , 7.41-7.56 ( 5H， m) , 7.59 (IH, dd, J=3.0Hz, 5.1Hz)， 7.65-7· 68 (2H， m) , 7.71—7.76 (2H， m) , 9.30 (2H, br), 10.33 (2H, br)

元素分析値（C ₂₄H₂₆N₂〇 S · 2 H C 1 として）

計算値 C ： 62.20 H ： 6.09 N ： 6.04

実測値 C ： 62.12 H ： 6.07 N ： 5.98

(実施例 8 )

( 2 S , 3 S ) 一 3— [ ( 5— （ピリジン一 3 —ィル）一 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルビベリジノ -i . ¾. -i .

m. p . ： 187-201°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.77-1.89 (IH, m), 2.07-2.59 (3H, m) , 3.14-3.25 (IH, m) , 3.24 (2H, t, J=8.6Hz), 3.39(1H, d, J=13.6Hz), 3.43—3.51 (IH, m), 3.89(1 H， d, J=13.6Hz), 4.06—4.09(1H, m), 4.59 (2H, t, J=8.6Hz), 5.00-5.03(1H, m )， 7.42-7.54 (3H, m) , 7.73-7.79 (3H, m), 7.88—7.90(1H， m), 7.93-7.98(1H, d d， J=5.4Hz, 8. lHz)， 8.64-8.76 (2H, m), 9.10(1H, d, J=l.89Hz)， 10.37 (2H, b r), 10.59 (2H, br)

元素分析値（C ₂₅H₂₇N₃0 · 2 H C 1 として） O S : N 09 "9： H 69 -ΐ9：つ IHI?第

εε '9： 9S -S ^: H Zl Ί9 ^: Ο \ \%

( つ I D H Z · O ^{z e} d ^{L Z} H ^{L Z} D)

2 q Ήζ) εε ·οι ' q 'ηζ) Z ·6 ' 'ΗΪ) IS

•L-LL 'L ' 'HS) ZL -99 'L ' (ω 'Ηΐ) Z9 - -^S 'L ' (山 W 18 ' -9S Ί ' (^ω Ή^) f l ' _ΐΐ ' '(^ 'Ηΐ 6 ' '（ΖΗ6 '8=Γ '1 'ΗΖ)^9 ^ ' Ήΐ)68 "S '(^ΖΗ9 ·Π=Γ 'Ρ 'Η ΐ)08 -e '(ΖΗ9 ΐ=[ 'Ρ 'ΗΙ)8 ·ε '( Ήΐ) ΐ9 ·ε- '(ΖΗ6 "8=Γ Ί 'ΗΖ) 6ΐ ·ε '

(m Ή\)ζζ ·ε-οτ -ε Ήε)6ε -ζ-ζο ΉΪ)98 'Ϊ- Ζ Ί : (⁹p-oswa) H VN 02

( ·。3ρ)つ。 ZSI- 6 ： · d -ui ¾：魏^べ^ f[ ί- ェ一 s— , [ ^≠ ( y - I - ζ= ^-^ ^ι^- ε ' ζ

― (~ ^ ^ ί-^ ^ Π 4 - 3 ) - 9 ) ] - S - ( S S 'S 3)

(ο ι %) SI

9ΐ ·9 : Ν 8S ·9 : Η O ·89：つ

SI ·9 : ΐ9 ·9 : Η ΙΖ '89： Ο Μϋ

(ェっ？ ΐ つ . O^zN^{8 S}H^{9 S}つ）掛^ 肇^ q )9ζ ·ΟΪ ' q Ήζ θ£ ·6 Ήζ) 9 -L-iL ·ζ Ήοοεθ · -8ε 'L Ήΐ)ε 0Ϊ ε -L-9Z 'ί ' 'ΗΙ) 6 - ' (ΖΗ9 ·8=Γ Ί 'ΗΖ) S9 ' ' Ήΐ)96 Ύ ' (^HS 'Ρ 'Η ΐ) 8 -C ' ("J Ήΐ)25 -£- f ·ε ' (ΖΗ9 ·εΐ=Γ 'Ρ 'Hi ·ε ' (ΖΗ9 ·8=Γ 'Η2) ΙΖ '8 ' ("J 'ΗΙ) Ζ 'Ζ-ΖΙ 'ε ' ("J Ή2) ff -Ζ-ΖΟ ' ' (ω 'ΗΤ) Ζ8 'ΐ-ΖΖ 'ΐ ： (⁹P-0SWa) ΗΙ ίΝ

( ·。³Ρ) Ο_οε02-Ζ6ΐ ： . d . i ^^ - ζ - ^ . [ ^ { ί y - L - 乙、ベ dd ^ — ε 'ζ -Λ(--^ - 9) ] - ε - ( s ε ' s s )

( 6 i^Wli) 22 "6： Ν ·9 : Η 82 '99： Ο W

Ζΐ ·6： Ν 8S ·9 : Η 09 '99： 3 Hf¾-|

9ΐ

0S690/00df/X3d (実施例 1 1 )

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5— ( 3— トリフルォロメチルフエニル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] アミノー 2—フエ二ルピぺリジン塩酸塩

m. p . ： 188- 197。C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.77-1.87 (IH, m), 2.02-2.43(3H,m), 3.13-3.22 (IH, m) ， 3.23 (2H, t, J=8.8Hz), 3.45-3.52(1H, m), 3.45(1H, d, J=13.5Hz), 3.88(1 H, d, J=13.5Hz)， 3.94(1H, m) , 4.55 (2H, t， J-8.8Hz)， 4.94(1H, m), 7.40-7. 53(3H, m)， 7.61-7.75 (6H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 9.30 (2H, br) , 10.21 (2H， b r)

元素分析値（C₂₇H₂₇ F ₃N₂0 ' 2 HC 1 として）

計算値 C ： 61.72 H ： 5.56 N ： 5.33

実測値 C ： 61.91 H ： 5.59 N ： 5.28

(実施例 1 2)

( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 5 - ( 4— トリフルォロメチルフエニル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ一 2—フエ二ルピぺリジン塩酸塩

m. ρ . ： 233 - 247。C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1· 77— 1.87 (IH, m)， 2.03- 2.44 (3H， m) , 3.13— 3.24 (IH, m) ， 3.23 (2H, t, J=8.8Hz)， 3.50(1H， d, J=13.6Hz)， 3.45— 3.52(1H, m), 3.86(1 H, d， J=13.6Hz), 3.95(1H, m) , 4.55 (2H, t, J=8.8Hz) , 4.95(1H， m), 7.41—7.87 (11H, m), 9.30 (2H, br)， 10.28 (2H, br)

元素分析値（C-₂₇H₂₇ F ₃N₂0 · 2 H C 1 として）

計算値 C ： 61.72 H ： 5.56 N ： 5.33

実測値 C : 61.62 H ： 5.54 N ： 5.42

(実施例 1 3 )

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5— ( 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フェニル）一 2， 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル）メチル] ァミノ - 2一フヱニルビペリジン塩酸塩

m. p . ： 170-183°C (dec. )

NMR (DMS0-d₆) ： 1.77-1.87 (IH, m) , 2.03-2.46 (3H, m) , 3.10-3.22 (IH, m) , 3.24 (2H, t， J=8.7Hz), 3.42-3.48(1H, m), 3.44(1H, d, J=13.6Hz), 3.91 (IH, d, J=13.6Hz), 3.93 (IH, m), 4.58 (2H, t, J=8.7Hz), 4.94 (IH, m), 7.39-7.51(3 H, m), 7.71-7.78 (4H, m) , 7.98 (IH, s) , 8.29 (2H, s)， 9.30(2H， br) , 10.22 (2H

， br)

元素分析値（C H _{2 6} F ₆ N ₂〇 ' 2 H C 1 として）

計算値 C : 56. 67 H ： 4.76 N ： 4.72

実測値 C ： 56.84 H ： 4. 78 N ： 4.77

(実施例 1 4 )

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 — ( 4 —メトキシフエニル）一 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7 —ィノレ）メチル] ァミノ一 2 —フエ二ノレピぺリジン塩酸塩

m. p . ： 177- 185。C (dec. )

NMR (DMS0-d_e) ： 1.77— 1.86 (IH, m)， 2.03— 2.42 (3H, m) , 3.13— 3.22 (IH, m) , 3.19 (2H, t, J=8.6Hz), 3.42(1H， d， J=13.5Hz), 3.44-3.52(1H, m), 3.79 (3H , s)， 3.84(1H, d, J=13.5Hz), 3.96 (IH, m), 4.51 (2H, t, J=8.6Hz), 4.95 (IH, m) ， 6.98 (2H， d, J=8.9Hz) , 7.41-7.65 (5H, m) , 7.54 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.71-7.76 (2H, m), 9.30(2H, br), 10.31 (2H, br)

元素分析値（C _{2 7}H₃。N₂〇₂ ' 2 H C 1 として）

計算値 C : 66.53 H ： 6.62 N ： 5.75

実測値 C : 66. 35 H ： 6. 60 N ： 5. 79

(実施例 1 5 )

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 — ( 5 — トリフルォロメチル一 1， 2， 4 一ォキサジァゾール一 3 —ィル）一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 —

し

'Ζ ·ε C 1 ₂、 0. 1 % B S Aを含む 2 0 mM H E P E S /N a O H緩衝液： P H 7 . 4 ) で希釈したものを使用した（ 1 8. 7 5 g p r o t e i n /m 1 ) 。また、被験化合物として、実施例 3、 6、 7、 9、 1 2および 1 6において得られた各化合物を使用した。予め 0. 1 %ポリェチレンイミンで前処置した M u 1 t i S c r e e nの各 w e l 1 に 5倍希釈系列にて終濃度 5. 1 2 X 1 0 -¹²M〜 1 X 1 CT⁵Mになるよう調製した被験化合物を 2 0 /X 1ずつ加えた。また、非特異的結合量の測定用には C P— 9 9， 9 9 4 (終濃度 1 . 5 M) 2 0 1 を、全結合量の測定用には蒸留水 2 0 μ 1 を加えた。さらに、 [³ Η] サブスタンス Ρ ( 終濃度 0. 2 η Μ) 2 0 μ 1および上記サンプルを 1 7 6 // 1 ( 3 . 3 μ g p r o t e i n ) 力 Dえ、 2 7 °Cで 1時間インキュベートした。 1時間後吸引濾過し、 w a s h b u f f e r ( 5 0 mM T r i s /H C 1 緩衝液： p H 7. 4 ) で 4回洗浄した。 M u l t i S c r e e nの各 w e 1 1 に装着されているメンブランを完全に乾燥させ、バイアル内へ打ち抜き、カクテル剤 5 m 1 を加えて測定サンプルとした。なお、測定サンプル中の [³ H] サブスタンス Pの放射活性は液体シンチレーシヨンカウンタ一にて測定した。測定した放射カウントにより、受容体に結合した [ ³ H] サブスタンス P量を算出し、結合阻害曲線を得た。また、同データの p s e u d o H i l l p l o t解析から各被験化合物の I C ₅。を算出し、 K i値を求めた。なお、 K d値は飽和実験から求めた 0 . 0 5 n Mを使用した。結果を下記表 1に示す。

表 1 被験化合物（実施例 No. ) K i値（ n M)

3 0. 1 8

6 0. 3 5 7 0. 3 5

9 0. 4 1

1 2 1. 0 1

1 6 1. 5 3 表 1に示される結果から明らかなように、本発明のピぺリジン誘導体は、強力なサブスタンス P拮抗作用を有することが判明した。

(試験例 2 ·· シスブラチン誘発嘔吐に対する制吐作用）

雄性フェレット（体重 1. 2 k g前後）を用いて、以下の試験を行つた。嘔吐はシスプラチン l O m gZk gを 3 m l Zk gの容量で腹腔内投与することにより誘発した。被験化合物として、実施例 3、 9、 1 2 、 1 5および 1 6において得られた各化合物を用いた。被験化合物を 0 . 3 m g / k gの用量で橈側皮静脈より投与し、その直後にシスプラチンを腹腔内投与した。その後、 6時間の嘔吐症状を観察した。嘔吐症状は、腹部のリズミカルな収縮運動を特徴とする空嘔吐（ r e t c h i n g ) および胃内容物を嘔吐または、それに類似する行為（ v o m i t i n g ) の 2項目に分けて観察した。結果を、嘔吐症状の発現回数を指標とし、コントロール群に対する抑制率として表 2に示す。

表 2 被験化合物抑制率（％)

(実施例 No. ) 空嘔吐嘔吐

3 5 9. 1 6 1. 0

9 6 8. 4 5 9. 3

1 2 8 8. 4 9 1. 1

1 5 6 3. 2 6 6. 8 1 6 5 8. 7 6 2. 6 表 2に示される結果から明らかなように、本発明のピぺリジン誘導体は、強力な制吐作用を有することが判明した。

産業上の利用可能性

本発明のピペリジン誘導体は、顕著なサブスタンス P拮抗作用を有する。従って、本発明のピぺリジン誘導体は、サブスタンス Pに仲介される種々の疾患に対する治療剤または予防剤としての使用が期待され、医薬産業上有用である。

Claims

請求の車 β

1 . 下記一般式〔 I〕

[式中、 Aは下記式〔A〕

〔A〕

を示す（式中、 mは 0または 1を示し、 nは 1または 2を示し、 Xは C H ₂、〇または C H— C H ₃を示し、 Rは無置換もしくは置換基を有するフエ二ル基、または無置換もしくは置換基を有する複素環基を示し、 R ,および R ₂は同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示し、 R ₃は水素原子または低級アルキル基を示す ) ]

で表されるピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類。

2 . 下記一般式〔 I a〕

[式中、 Rは無置換もしくは置換基を有するフエニル基、または無置換もしくは置換基を有する複素環基を示し、 R ,および R ₂は同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示す] で表されるシス一ピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類。

3 . 下記一般式〔 I b〕

C I b〕

で表されるシス—ピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類。

4 . a害m，求の範囲第 1項記載のピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類を有効成分とするサブスタンス P拮抗薬。

5 . 請求の範囲第 2または 3項記載のシスーピペリジン誘導体または製薬学的に許容され得るその酸付加塩類を有効成分とするサブスタンス P拮抗薬。