WO2001028517A1 - Compositions therapeutiques aqueuses - Google Patents

Description

明 細 書 水性医薬品組成物 技術分野

本発明は、 1種以上のシクレソニド以外の水不溶性薬物および または水難 溶性薬物およびヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性医薬品組 成物であって、 該 1種以上のシクレソニド以外の水不溶性薬物およびノまたは 水難溶性薬物が水性媒体中に固体粒子として分散していることを特徴とする薬 物療法に用いるための水性医薬品組成物に関する。 さらに詳しくは、 従来の水 性医薬品組成物より製造時の薬物分散性に優れた水性医薬品組成物に関する。 背景技術

水不溶性あるいは水難溶性薬物を固体粒子として水性媒体中に分散して含有 する水性医薬品組成物は、 1 . 水難溶性薬物を完全に溶解させる必要がないこ と、 2 . 鼻粘膜、 眼、 表皮等の局所の疾患に対し疾患部位にスプレー等により 直接投薬できること、 3 . 錠剤、 顆粒剤等に比べ嚥下が容易であること、 等の 理由で有用な剤型の一つとして認識されている。

水不溶性および/または水難溶性薬物の中には、 水性媒体中において濡れに くく凝集しやすいものがある。 故に、 これらを安定な状態で水性媒体中に分散 させることを目的として、 ポリ ソルべ一ト 8 0等の湿潤剤の添加、 製造時に強 力に攪拌する等の方法が行われてきた。

水不溶性および/または水難溶性薬物を水性媒体中に固体粒子として分散し て含んでなる水性医薬品組成物のセルロース系高分子添加による薬物分散性の 向上は、 M o r i s h i m a (W O 9 9 / 3 7 2 8 6号明細書） らの特許で開 示されている。 しかしながら、 これは保存時に沈降した薬物の再分散に関する ものであり、 製造時の強力な攪拌により発生した泡に対する薬物の移行や、 製 造装置の壁面に対する薬物の吸着に関する本発明とは根本的に異なるものであ る。 さらに、 M o r i s h i m aらの特許にあるセルロース系高分子濃度は 0 . 0 0 0 1 - 0 . 0 0 3 %であり、 セルロース系高分子としてヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース以外にもメチルセルロースでも代用可能とされ、 非イオン 性界面活性剤の添加が必要とされる。 この特許から、 ヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース濃度の至適値が 0 . 0 1 % w / w以上 0 . 5 % w/ w以下であり、 界面活性剤を必要としない本発明を類推することは容易ではない。

これらの水性医薬品組成物の製造過程において、 シクレソニド以外の水不溶 性および/または水難溶性薬物を分散させるために高いせん断力を要し、 水性 医薬品組成物を強力に攪拌する必要がある。 この時に発生する泡に薬物が移行 し、 水性医薬品組成物の上部の薬物濃度が下部の薬物濃度に比べて高くなるた め製造された水性医薬品組成物の薬物濃度にばらつきが生じる。 さらに、 製造 装置の壁面等に対する薬物の付着によりその回収率が低下する。 この現象は、 薬物の脂溶性が高いほど顕著なものとなる。

これらの薬物濃度のばらつきや製造装置に対する薬物の付着は、 従来用いら れてきた湿潤剤であるポリソルべ一ト 8 0等の添加によってもほとんど改善さ れず、 逆に発生する泡が増加し薬物濃度のばらつきがさらに助長される結果と なる。

そこで、 製造時の薬物濃度のばらつき、 および薬物の回収率低下を回避でき る水性医薬品組成物の開発が強く望まれている。

すなわち本発明の目的は、 製造時の薬物濃度のばらつき、 および薬物の回収 率の低下を回避した水性医薬品組成物を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、 シクレソ-ド以外 の水不溶性および/または水難溶性薬物を含みヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースを含有する水性医薬品組成物とすることにより、 従来の水性医薬品組成 物よりも製造時の薬物濃度のばらつき、 および薬物の回収率の低下を回避した 水性医薬品組成物を提供できることを見出して、 本発明に到達したものである。 すなわち本発明は、 1種以上のシク レソニド以外の水不溶性薬物および/ま たは水難溶性薬物およびヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性 医薬品組成物であって、 該 1種以上のシク レソニ ド以外の水不溶性薬物および /または水難溶性薬物が水性媒体中に固体粒子として分散していることを特徴 とする水性医薬品組成物である。 発明の開示

すなわち本発明は、 1種以上のシク レソニド以外の水不溶性薬物および ま たは水難溶性薬物およびヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性 医薬品組成物であって、 該 1種以上のシクレソニド以外の水不溶性薬物および /または水難溶性薬物が水性媒体中に固体粒子として分散していることを特徴 とする水性医薬品組成物である。 発明を実施するための最良の形態

以下本発明について、 詳細に説明する。

本発明の水性医薬品組成物は、 1種以上のシクレソニド以外の水不溶性薬物 およびノまたは水難溶性薬物 （以下、 「本発明の薬物」 ということがある） お よびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有している。

本発明の薬物としてはシクレソニド以外で、 かつ水不溶性あるいは水難溶性 であれば、 いずれの薬物でも適用可能であり、 例えば催眠鎮静剤用薬物、 抗不 安剤用薬物、 抗てんかん剤用薬物、 解熱鎮痛消炎剤用薬物、 局所麻酔剤用薬物、 鎮けい剤用薬物、 強心剤用薬物、 利尿剤用薬物、 血管収縮剤用薬物、 血管拡張 剤用薬物、 気管支拡張剤用薬物、 消化性潰瘍用剤用、 鎮痛剤用薬物、 ホルモン 剤用薬物、 解毒剤用薬物、 ワクチン類、 抗生物質、 化学療法剤用薬物、 抗パー キンソン剤用薬物、 精神神経用薬物、 筋弛緩剤用薬物、 不整脈用薬物、 血圧降 下剤用薬物、 高脂血症用薬物、 呼吸促進剤用薬物、 去痰剤用薬物、 整腸剤用薬 物、 ビタミン類、 アレルギー用薬物が挙げられる。 なかでも比較的脂溶性の高 いものを好ましいものとして挙げることができ、 その具体例としては、 脂溶性 ビタミン類、 ステロイド類、 プロスタグランジン類をあげることができる。

本発明の薬物の粒子径はいずれの大きさでも良いが、 好ましい範囲として 1 0 n m以上 1 0 0 μ m以下を挙げることができ、 中でも好ましい範囲として 1 0 n m以上 1 0 μ πι以下を挙げることができる。

本発明で用いることができる、 水不溶性物質および/または水難溶性物質は いずれの物質でも良いが、 好ましいものとしてセルロース類を挙げることがで き、 中でも好ましいものとして結晶セルロースを挙げることができる。

本発明において、 水性媒体中に固体粒子として存在している水不溶性物質お よびノまたは水難溶性物質の濃度は製剤全体量に対して 0 . 3 % w w以上で あることが好ましく、 さらに好ましくは 1 % WZW〜 1 O o/o wZwである。

また、 本発明においては、 水溶性高分子物質を添加することができる。 具体 的には、 アルギン酸プロピレングリコール、 ぺクチン、 低メ トキシルぺクチン、 グァガム、 アラビアゴム、 カラギーナン、 メチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースナトリ ウム、 キサンタンガム、 およぴヒ ドロキシプロピノレセル口 —スを挙げることができ、 なかでも好ましいものとしてカルボキシメチルセル ロースナトリ ウム、 ポリエチレングリコール、 およびヒ ドロキシプロピルセル ロースを挙げることができる。 また、 これら水溶性高分子物質と水不溶性物質 の組み合わせたものとして結晶セルロースカルメロースナトリ ゥムがあり、 こ れはカルボキシメチルセルロースナトリ ゥムと結晶セルロースが混合されたも のである。 なお、 これら水溶性高分子を添加する場合のそれらの濃度は、 水不 溶性物質および または水難溶性物質に対して 1 ^ / 〜 0 % w Z wが好 ましい。 本発明の水性医薬品組成物は、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを含有 していることが必須の条件であり、 そのグレードはいずれのものでもよいが、 具体例としてヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0があげられる。

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース濃度はいずれの濃度でもよいが、 好ま しくは 0. 0 1 %w/w以上 30%wZw以下、 より好ましくは 0. 0 1%w /w以上 5%wZw以下、 さらに好ましくは 0. 0 1 %wZw以上 1 %w/w 以下、 最も好ましくは 0. 0 1%wZw以上 0. 5%wZw以下である。

本発明において特に必要ないが、 湿潤剤を加えることができ具体例としてポ リソルベート 80、 モノステアリン酸グリセリン、 ステアリン酸ポリオキシル、 ラウロマクロゴール、 ソルビタンォレエート、 およびショ糖脂肪酸エステル等 を挙げる事が出来る。

本発明において浸透圧を調整するための物質 （浸透圧調整剤） を添加するこ とができ、 具体例としては塩化ナトリウムのような塩類、 グルコース等の水溶 性の糖類を挙げることができ、 中でも好ましいものとしてグルコースのような 糖類を挙げることができる。

本発明で使用されるシクレソニド以外の薬物の量は有効治療量であり、 それぞ れの薬物、 疾患の種類や程度、 患者の年齢や体重等に応じて決めることができ る。

また本発明の薬物の濃度としては、 製剤全体に対して、 0. 0 1%wZw〜 l%w/wが好ましく特に好ましくは 0. 05%w/w〜0. 5%w/wであ る。

本発明において水性医薬品組成物の製造法は、 水不溶性物質および/または 水難溶性物質を水性媒体中に分散させるいずれの方法でもよく、 具体的には、 ホモミキサーを用いる方法が挙げられる。

本発明の組成物には、 製剤としての物性、 外観、 あるいは臭い等を改良する ため、 必要に応じて公知の防腐剤、 p H調節剤、 保存剤、 緩衝剤、 着色剤、 矯 臭剤等を添加してもよい。 防腐剤としては塩化ベンザルコニゥム等が、 pH調 整剤としては塩酸、 および水酸化ナトリウム等が、 保存剤としては例えばァス コルビン酸等が、 緩衝剤としてはりん酸およびその塩類が、 着色剤としては赤 色 2号等が、 矯臭剤としてはメントール等が挙げられる。

かく して本発明により、 従来の水性医薬品組成物より製造時の薬物濃度のば らつき、 および薬物の回収率の低下を回避した水性医薬品組成物が提供される。 これは品質の向上と高回収率による製造コストの低減にもつながる。

従って、 本発明は、 水性医薬品組成物の製造にとって、 品質上および経済的 効果上極めて高い意義がある。 実施例

以下に本発明を実施例によ り 説明するが、 本発明はこれら の実 施例によって限定される ものではない。

以下に本発明を実施例により説明する。

本発明において用いているブデソ二ドはシグマ社製、 プロピオン酸べクロメ タゾンは藤川株式会社製、 結晶セルロースカルメ口一スナトリゥムは旭化成ェ 業社製の Av i c e l ^TM RC_A59 1 NF、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース 29 10は信越化学工業社製、 ポリソルべ一ト 80は日本サーファク タント工業社製、 ポリソルベート 60は和光純薬工業株式会社製のものをそれ ぞれ用いた。 ホモミキサーは、 特殊機化工業社製のロボミックス ^TMを用いた。 実施例 1

下記の成分を含んでなる水性医薬品組成物を 3 O Om lスケールで、 ホモミ キサー処理により調製した。 ホモミキサー処理は、 6000 r pm、 30分間 とした。

(組成物 1 )

'ニド 0. i %wZw 結晶セル口一スカルメロースナトリウム 1. 7% w/w ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910 0. 1% w/w

組成物 1のホモミキサー処理直後に、 乳化槽の上部および下部から水性医薬 品組成物を採取し、 ブデソニド濃度を HP LCで定量した。 乳化槽下部のブデ ソニド濃度を 100%とした場合の、 乳化槽上部の値を計算した。

続いて、 乳化槽から回収された水性医薬品組成物のブデソ二ド濃度を HP L Cで定量して、 仕込み量から計算したブデソニド濃度の理論値をもとに、 ブデ ソニド回収率を求めた。 これらの値を表 1に示す。

比較例 1

下記の成分を含んでなる水性医薬品組成物を 300m lスケールで、 ホモミ キサ一処理により調製した。 ホモミキサー処理は、 6000 r pm、 30分間 とした。

(組成物 2 )

ブデソニド 0. 1%WZW

結晶セルロースカルメロースナトリウム 1. 7%wZw

ポリソルベート 80 0. 1%WZW

組成物 2のホモミキサー処理直後に、 乳化槽の上部および下部から水性医薬 品組成物を採取し、 ブデソニド濃度を HP LCで定量した。 さらに、 乳化槽下 部のブデソ二ド濃度を 100%とした場合の、 乳化槽上部の値を計算した。 続いて、 乳化槽から回収された水性医薬品組成物のブデソ二ド濃度を HP L Cで定量して、 仕込み量から計算したブデソニド濃度の理論値をもとに、 ブデ ソニド回収率を求めた。 これらの値を表 1に示す。

表 1の説明

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0を 0. 1 %含有する組成物 1 は、 ホモミキサー処理直後の乳化槽內のブデソニド濃度が均一で回収率も、 ほ ぼ 1 00%となった。 これに対してポリソルベート 80を 0. 1 %含有する組 成物 2は、 ホモミキサー処理直後の乳化槽上部のブデソ二ド濃度が下部に比べ て約 1 0%高くなつた。 また、 回収率も約 2%低下した。 実施例 2

下記の成分を含んでなる水性医薬品組成物を 300m 1 スケールで、 ホモミ キサー処理により調製した。 ホモミキサー処理は、 6 000 r pm、 3 0分間 とした。 '

(組成物 3 )

プロピオン酸べクロメタゾン 0. 1 %wZw

結晶セルロースカルメロ一スナトリウム 1. 7% w/w

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 0. 0 1% W/ w

(組成物 4 )

プロピオン酸べクロメタゾン 0. 1 o/ow/w

結晶セルロースカルメロースナトリウム 1. 7% wZw

ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロース 29 1 0 0. 1 ^c W / W

(組成物 5 ) プロピオン酸べクロメタゾン 0. 1 %w w

結晶セルロースカルメロースナトリウム 1. 7% w/w

ヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース 2 9 1 0 1 % w/w

(組成物 6 )

プロピオン酸べクロメタゾン 0. 1 %wZw

結晶セルロースカルメロースナトリウム 1. 7% w/w

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 2. 5% w/w

(組成物 7)

プロピオン酸べクロメタゾン 0. 1 %wZw

結晶セルロースカルメロースナトリウム 1. 7% w/w

ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロース 29 1 0 5% w/w

組成物 3〜 7のホモミキサ一処理直後に、 乳化槽の上部および下部から水性 医薬品組成物を採取し、 プロピオン酸べクロメタゾン濃度を HP LCで定量し た。 乳化槽下部のプロピオン酸べクロメタゾン濃度を 1 00%とした場合の、 乳化槽上部の値を計算した。

続いて、 乳化槽から回収された水性医薬品組成物のプロピオン酸べク口メタ ゾン濃度を HP L Cで定量して、 仕込み量から計算したプロピオン酸べクロメ タゾン濃度の理論値をもとに、 プロピオン酸べクロメタゾン回収率を求めた。 これらの値を表 2に示す。

比較例 2

下記の成分を含んでなる水性医薬品組成物を 3 00m l スケールで、 ホモミ キサ一処理により調製した。 ホモミキサー処理は、 6 000 r pm、 30分間 とした。

(組成物 8 )

プロピオン酸べクロメタゾン 0. 1 %WZW

結晶セルロースカルメロースナトリウム 1. 7%w/w ポリソルベート 80 0. 1 %w/w

(組成物 9 )

プロピオン酸べクロメタゾン 0. 1%WZW

結晶セノレ口一スカルメロ一スナトリウム 1. 7%wZw

ポリソルベート 60 0. 1 %w/w

組成物 2のホモミキサー処理直後に、 乳化槽の上部および下部から水性医薬 品組成物を採取し、 プロピオン o酸べクロメタゾン濃度を HP LCで定量した。 さらに、 乳化槽下部のプロピオン酸べクロメタゾン濃度を 100%とした場合 の、 乳化槽上部の値を計算した。

続いて、 乳化槽から回収された水性医薬品組成物のプロピオン酸べクロメタ ゾン濃度を HP LCで定量して、 仕込み量から計算したプロピオン酸べクロメ o o

o o o

o

タゾン濃度の理論値をもとに、 プロピオン酸べクロメタ o oゾン回収率を求めた。

o

これらの値を表 2に示す。

表 2

製剤 処理直後のプロ ピオ ン酸べク 口 回 収 率 メ タゾン濃度 （％ ) ( % ) 乳化槽上部 乳化槽下部

実施例 2 組成物 3 162.4 97.4 組成物 4 103.4 98.0 組成物 5 100.4 100 0 99. 7 組成物 6 99.2 101.5 組成物 7 101. 2 1ひ 0. 0 100. 2 比較例 2 組成物 8 116.5 100. 0 97.9 組成物 9 100. 0 84. 2 表 2の説明

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0を 0. 1〜 5%含有する組成 物 4〜 7は、 ホモミキサー処理直後の乳化槽内のプロピオン酸べク口メタゾン 濃度が均一で回収率も、 ほぼ 1 00%となった。 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース 29 10の濃度が 0. 0 1%である組成物 3は、 乳化槽内の均一性お よび回収率が低下した。 これに対してポリソルべ一ト 80を 0. 1%含有する 組成物 8およびポリソルベート 60を 0. 1 %含有する組成物 9は、 湿潤剤を

0. 1%含有するにもかかわらず、 乳化槽内の均一性が非常に低く、 また、 回 収率もヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに比べて非常に低いものとなった。 これらの結果から、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを含有する組成物 とすることにより、 製造時のシクレソニド以外の水不溶性薬物およびノまたは 水難溶性薬物の濃度のばらつき、 および回収率の低下が回避されることがわか る。

Claims

請 求 の 範 囲 l . 1種以上のシク レソニ ド以外の水不溶性薬物および Zまた は水難溶性薬物およびヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロースを含 有する水性医薬品組成物であって、 該 1 種以上のシク レソニ ド以 外の水不溶性薬物および または水難溶性薬物が水性媒体中に固 体粒子と して分散している こ と を特徴とする水性医薬品組成物。

2 . 該ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース濃度が 0.019 /w以 上 30%w/w以下である請求項 1 記載の水性医薬品組成物。

3 . 該ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース濃度が 0. (U%w/w以 上 5%w/w以下である請求項 1 記載の水性医薬品組成物。

4. 該ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロ ース濃度が 0.01%w/w以 上 1% / 以下である請求項 1 記載の水性医薬品組成物。

5. 該ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース濃度が 0.01%w/w以 上 0.5%w/w以下である請求項 1 記載の水性医薬品組成物。

6 . さ らに 1種以上の水不溶性物質および Zまたは水難溶性物 質を含んでなる請求項 1 から 5のいずれか 1 項記載の水性医薬品 組成物。

7 . 該水不溶性物質および または水難溶性物質がセルロ ース 類である請求項 6記載の水性医薬品組成物。

8 . 該セルロ ース類が結晶セルロ ースである請求項 7記載の水 性医薬品組成物。

9 . さ らに水溶性高分子物質を含む請求項 1 から 8 のいずれか 1 項記載の水性医薬品組成物。

10. 該水溶性高分子物質が、 ポ リ エチ レング リ コール、 アルギ ン酸プロ ピ レン グ リ コール、 ぺク チン、 低メ ト キシルぺク チン、 グァガム、 アラ ビア ゴム、 カ ラ ギ一ナン、 メ チルセルロ ース 、 力 ルボキシメ チルセルロ ースナ ト リ ウム、 キサンタ ンガム、 および ヒ ドロキシプロ ピルセルロ ースからなる群から選ばれる 1 種以上 のものである請求項 9記載の水性医薬品組成物。

1 1 . 該水溶性高分子物質がカルボキシメ チルセルロ ースナ ト リ ゥムである請求項 9記載の水性医薬品組成物。

12. 該水溶性高分子物質がポ リ エチ レングリ コ ールである請求 項 9記載の水性医薬品組成物。

13. 該水溶性高分子物質がヒ ドロキシプロ ピルセルロ ースであ る請求項 9記載の水性医薬品組成物。

14. 該水不溶性物質と該水溶性高分子物質の組み合わせが結晶 セノレロースカルメ 口 一スナ ト リ ゥムである請求項 1 力 ら 1 3 のレヽ ずれか 1 項記載の水性医薬品組成物。

15. 該薬物がステロイ ド類である請求項 1 から 1 4のいずれか 1 項記載の水性医薬品組成物。