WO2001028571A1 - Preparations stables pour le traitement des escarres, des ulceres de la peau et des blessures - Google Patents

Preparations stables pour le traitement des escarres, des ulceres de la peau et des blessures Download PDF

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Satoshi Yoshida
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the present invention relates to a preparation for treating pressure ulcers / skin ulcers and wounds, and particularly to a preparation for treating pressure ulcers / skin ulcers and wounds which is useful for treating bedsores.
  • sucrose and povidone are made into an ointment together with water, a buffer, and certain polysaccharides (shape preservatives) (Japanese Patent Publication No. 1-232210). Has been put to practical use.
  • Japanese Patent Publication No. Hei 132-210 states that among the shape-preserving agents, albumin-gelatin has a low effective iodine residual ratio even if the pH is adjusted with a buffer solution, and the stability is rather deteriorated.
  • albumin-gelatin has a low effective iodine residual ratio even if the pH is adjusted with a buffer solution, and the stability is rather deteriorated.
  • what is impractical is described as a comparative example with specific data.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and in particular, to improve the stability and biocompatibility of various formulations without changing the main auxiliary components.
  • the present invention is a preparation for treating pressure ulcers / skin ulcers and wounds, which comprises gelatin, saccharides, and chondhole as essential components whose iodine consumption measured at pH 4.5 is 15 mgZg or less.
  • the gelatin used in the present invention has an iodine consumption of not more than 15 mgZg as measured by PH4.5. Since ordinary gelatin has the above-mentioned iodine consumption considerably exceeding 15 mg Zg, it is necessary to reduce the iodine consumption beforehand when these are used.
  • the means can be appropriately selected depending on the gelatin used. For example, there are a method of chemically treating gelatin with sodium hypochlorite, hydrogen peroxide, sodium borohydride, and the like, and a method of hydrolyzing with an acid or an enzyme to reduce the molecular weight.
  • gelatins and the like obtained from the tissues of young animals such as fetuses satisfy the above-mentioned iodine consumption, and these can be selected and used in the present invention.
  • Methods for hydrolyzing gelatin with an acid or an enzyme to reduce the molecular weight are well known.
  • a hydrochloric acid decomposition method of decomposing in hydrochloric acid or an enzymatic decomposition method of decomposing with protease is well known.
  • An enzymatic decomposition method of decomposing with pepsin is preferable (Japanese Patent Application No. 11-22810 by the same applicant). No. 5).
  • the low molecular weight gelatin has a weight-average molecular weight of at least about 1,000,000, preferably about 20,000,000 or more, and more preferably about 20,000,000 to about 3,000,000. The one with 0.0000 is particularly preferred.
  • Pepsin which is used to break down (degrade) gelatin, is available in the industry. Any pepsin may be used. For example, there is a product derived from the stomach mucous membrane commercially available from Sigma. The decomposition is preferably performed under the following conditions.
  • the concentration of pepsin relative to gelatin is usually such that the protein is hydrolyzed in the art using proteases, for example, the weight ratio of substrate to enzyme is 10, 1000: 1-10. 0: 1, preferably 5, 000: 1 to 500: 1, more preferably 1, 0000: 1.
  • the solution is a 0.05-0.5 molar acetic acid or hydrochloric acid solution, preferably a 0.1-0.3 molar hydrochloric acid solution.
  • the gelatin concentration is from 0.01 to several 10%, more preferably from 5 to 30%.
  • the decomposition temperature is preferably 37 to 60 ° C, and the decomposition time is preferably 1 to 12 hours, more preferably 2 hours to 8 hours.
  • the weight-average molecular weight of the pepsin-treated gelatin is more than 20,000, preferably more than 20,000 and up to 30,000.
  • This pepsin-treated gelatin has an allergenicity of 1/5 or less of the starting gelatin, and has a gelling ability.
  • the pH of the preparation falls within a certain range, the fluctuation of pH is small, and the active ingredient composed of sugar and eodhol is also stabilized.
  • a formulation obtained by kneading sucrose and a povidonodo formulation has a very strong pH at around 1, and both the iodine and sucrose as active ingredients disappear quickly. Even if the pH is adjusted by adding a pH regulator, the pH rapidly decreases with time, and iodine and sucrose disappear.
  • the pH of the preparation was 4 to 6, and it was found that the pH was stable for a long period of time and that the contents of iodine and sucrose hardly decreased.
  • Gelatin used in the present invention preferably has an iodine consumption at pH 4.5 of not more than 15 mgZg, and usually has an iodine consumption of 1 to 12 mgZg.
  • non-reducing saccharides are desirable in order to stably maintain the effective iodine in the compounded hall.
  • sucrose 'trehalose' gluconic acid 'sorbitol dextrin examples include povidone, which is a complex of iodine and polyvinylpyrrolidone, and a complex of iodine and polydextrose.
  • the saccharide can usually contain 50 to 9 Ow / w%, but preferably 60 to 8 Ow / w%.
  • the eaves hole can usually contain 0.5-1 Ow / w%, but preferably 1-6 w / w%.
  • the gelatin of the present invention can usually contain 0.5 to 2 Ow / w%, but preferably 1 to 15 w / w%, more preferably 1.5 to 5.0 Ow / w%.
  • the preparation of the present invention can be prepared in a substantially anhydrous state. As described above, it was found that the preparation of the present invention did not differ depending on the presence or absence of water.
  • the preparation of the present invention may contain, if necessary, appropriate pharmaceutically acceptable additive components.
  • These optional components include bases, additives, solvents and the like which are usually used in pharmacology.
  • bases such as hydrophilic ointments and water-absorbing ointments
  • water-soluble bases such as polyethylene glycol
  • petroleum bases such as petrolatum, isopropyl myristate, liquid paraffin, and higher alcohols, and gum arabic , Alginic acid and its salts, etc.
  • water-soluble polymers such as methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxydipropylcellulose, hydroxydipropylmethylcellulose, polyacrylic acid, polyvinyl alcohol and salts thereof
  • Emulsifiers such as poloxamer, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyshethylene-hardened castor oils, polyoxyshylene sorbin fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, quaternary ammonium
  • the preparation of the present invention basically does not require any particular pH adjustment, if necessary, it can be adjusted to pH by using a pH adjusting agent such as hydrochloric acid / sodium hydroxide, hydrating power, sodium hydrogen carbonate and the like. Can also be adjusted. Furthermore, since the preparation of the present invention contains gelatin, the use of a cross-linking agent such as formaldehyde or glutaraldehyde or transglutaminase, which is an enzyme that cross-links proteins, as necessary, can disintegrate and effectively disintegrate the preparation. The release rate of the components can also be adjusted.
  • the preparation of the present invention can be prepared into an appropriate preparation such as a sponge, a sheet, a granule, a powder, and a semi-solid form using well-known means. Microencapsulation is also possible.
  • bedsores such as long-term hospitalized patients who cannot move become a social problem.
  • test example 1 was performed on gelatins A to F.
  • A, B, and E are alkali-treated gelatin obtained from adult cow bone, and A and B are gelatins that have been further chemically treated with hydrogen peroxide.
  • C is gelatin obtained by treating E with pepsin (weight-average molecular weight: about 20, 000 to about 30, 000. Japanese Patent Application No. 11-228810, filed by the same applicant) Corresponding to the gelatin described in).
  • D is alkali-treated gelatin obtained from fetal calf bone
  • F is crude collagen extracted from adult cow skin and dissolved by heating.
  • gelatins AF contains impurities such as sulfurous acid.
  • the solvent used was a calcium phosphate buffer (pH 6.9), the flow rate was 1 mlZ min, and the column temperature was 40 ° C.
  • the molecular weight was calculated using a polyethylene oxide molecular weight marker as a standard. For comparison, the weight-average molecular weight of degraded gelatin treated with hydrochloric acid (0.4 molar concentration of hydrochloric acid, pH 1.5, temperature of 76 ° C) using the same concentration of pure gelatin was also determined.
  • Figure 1 shows the weight average molecular weight (vertical axis) versus the hydrolysis time (horizontal axis).
  • the weight-average molecular weight of the degraded gelatin did not decrease to not more than 20,000 in the pepsin treatment for 1 to 12 hours, whereas the weight-average molecular weight in the decomposition in hydrochloric acid was about 1 in the treatment for 2 hours. It became 5.000, which was less than 10.000 in 4 hours.
  • the residual allergen activity of the above-mentioned pepsin-treated gelatin was determined by a fluorescence ELISA method (ELISA method) using sera of patients showing an allergic reaction to gelatin. That is, the gelatin treated with pepsin was absorbed into an ELISA plate, and the IgE antibody titer against the gelatin of the patient's serum was measured by the ELISA method.
  • Figure 2 shows the results. As clearly shown in Figure 2, the treatment with pepsin for 1 to 12 hours reduced the residual allergen activity of the degraded gelatin to less than 20% of the starting gelatin, whereas the degradation with hydrochloric acid only reduced it to 30%. Did not.
  • Gelatin ABCDEF Iodine consumption (mgZg) 1.27 7.80 12.39 10.72 28.55 27.60
  • Chemically treated gelatin A, B gelatin reduced from gelatin by treating with pepsin (: and gelatin D obtained from fetal calf
  • the consumption of iodine was lower than that of gelatins E and F.
  • Example 2 The amount of gelatin B used in Example 1 was changed, and povidonol, sucrose and other components were mixed at the ratios shown in Table 2 and formed into a sheet.
  • the prototype which did not contain gelatin B, adhered in a paste form when sandwiched between polyethylene films, and did not come off at all. In addition, even at room temperature, the liquid appeared to bleed to the surface immediately after the trial production. Even when it was formed into a sheet, it flowed at 30 ° C or higher and could not maintain its shape.
  • the mixture containing gelatin B did not show any liquid bleeding at room temperature, separated from the film without breaking down, and maintained a sheet-like form.
  • the formulation prepared above was placed at 60 ° C, and one day later, the content of effective iodine was quantified to calculate the residual ratio.
  • the pH was compared between immediately after preparation and one day after the preparation at 60 ° C. The results are shown in Table 3.
  • Table 4 shows the results of comparing the pH fluctuations after 14 days with the prototype and a commercially available ointment containing sucrose and povidonodo at 60 ° C. (Table 3)
  • iodine could not be detected in the preparation containing no gelatin B.
  • the sheet-shaped preparation flowed in a syrup-like shape, and was colored black-brown.
  • the effective iodine was kept stable and the appearance did not change.
  • This formulation also had a smaller variation in pH than the commercially available ointment. It was found that the addition of gelatin B improved the properties of the preparation and increased the stability of the active ingredient.
  • Test Example 2 The test of Test Example 2 was performed by mixing gelatin B or E used in Example 1, and povidone and sucrose and other components at the ratios shown in Table 5 and forming the mixture into a sponge or a sheet.
  • Example 4 Comparative Example 1 Gelatin B 3.5 5.0 2.5
  • Gelatin B or Gelatin E used in Example 1 and povidone chloride, sucrose, and other components were mixed and kneaded at the ratios shown in Table 6 to prepare a semi-solid form, and the test of Test Example 3 was performed.
  • Table 6 the ratios shown in Table 6 to prepare a semi-solid form
  • gelatin B or gelatin E used in Example 1 was mixed with povidonodo, sucrose, and other components in the proportions shown in Table 7, dried, pulverized, and then prepared in the form of granules or powder. 4 tests were performed.
  • Example 9 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Gelatin B 4.5 4.8
  • Example 7 the formulation using gelatin B in the powder (Examples 8, 9) was in the state immediately after production even after heating. However, the preparations using gelatin E (Comparative Examples 3 and 4) were browned and solidified after heating and could not maintain the shape immediately after production.
  • Example 10 0, 1 1, 1 2
  • Gelatins B and C used in Example 1 and povidone and other components were mixed in the proportions shown in Table 8 to obtain a flexible sheet-shaped preparation without adding any water.
  • Example 11 Example 1 2 Gelatin B 1.8 1.8
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the hydrolysis time of gelatin with pepsin and the weight average molecular weight.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between hydrolysis of gelatin by pepsin and residual allergen activity.

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Description

明 細 書
安定な褥瘡 ·皮膚潰瘍および創傷治療用製剤 〔発明の属する技術分野〕
本発明は褥瘡 ·皮膚潰瘍および創傷治療用製剤に関し、 特に床ずれの治療等に 有用な褥瘡 ·皮膚潰瘍および創傷治療用製剤に関する。
〔従来の技術〕
従来から、 褥瘡 ·皮膚潰瘍治療用製剤の一つとして、 白糖とポビドンョード製 剤を混練した製剤を院内製剤として調剤し、 投与する例が知られていた。 しかし この製剤は安定性が悪く用時調製する必要があると共に、 調剤に手間がかかり、 長期間の保存や使用には不適当であった。
これを改善するものとして、 白糖とポビドンョードを、 水、 緩衝剤およびある 種の多糖類（保形剤） と共に軟膏剤とする技術が提案され （特公平 1 - 3 2 2 1 0号公報） 、 実用化されている。
白糖とポビドンョードを有効成分とする褥瘡 ·皮膚潰瘍治療用製剤を開示した 公知例としては、 軟膏について上記の特公平 1 一 3 2 2 1 0号公報の他に特開平 9 - 4 0 5 6 3号公報があり、 また粉末状の製剤について開示した特開平 8— 1 2 5 8 2号公報および特開平 9一 1 6 9 6 5 5号公報がある。
また上記の特公平 1 一 3 2 2 1 0号公報には、 保形剤のうちアルブミンゃゼラ チンは緩衝液で p Hを調整しても有効ョゥ素残存率が低く安定性がむしろ悪化し 、 実用し得ないものであることが具体的デー夕をもつて比較例として記載されて いる。
上記した従来技術においては、 使用する保形剤等の補助成分に応じて製剤形態 が制限されたり、 軟膏剤においては経時的に凝集して硬くなり、 臨床において使 用しにくくなる問題があり、 また補助成分として長期間にわたる治療において生 体適合性が懸念される合成高分子を使用する必要があるもの等があり、 更なる改 善が望まれる。
〔発明が解決しょうとする課題〕
本発明の目的は上記した従来技術の問題点を解決することにあり、 特に高い安 定性と生体適合性をもっと共に、 主要補助成分を変更することなく種々の製剤形 態に調製可能な新規褥瘡 ·皮膚潰瘍および創傷治療用製剤を提供することにある 〔課題を解決するための手段〕
本発明は、 p H 4 . 5で測定したヨウ素の消費量が 1 5 m gZg以下であるゼ ラチン、 糖類およびョ一ドホールを必須成分としてなる褥瘡 ·皮膚潰瘍および創 傷治療用製剤である。
本発明者等の検討により、 従来一般的に使用不可能とされていたゼラチン （ 前記特公平 1 一 3 2 2 1 0号公報） のなかに、 糖類およびョードホールとの組合 せにおいて顕著な効果を発現するものがあり、 その結果として、 高い安定性と生 体適合性をもっと共に、 スポンジ、 シート、 粒状ないし粉末状、 軟膏等の種々の 製剤形態に適宜に調製可能で患者の治療部位の状態等に応じ長期間にわたり安定 且つ安全に適切の治療を行いうる褥瘡 ·皮膚潰瘍および創傷治療用製剤を提供し うることを見出した。
〔発明の実施の形態〕
本発明で用いるゼラチンは P H 4 . 5で測定したヨウ素の消費量が 1 5 m gZ g以下のものである。 通常のゼラチンは上記のヨウ素消費量が 1 5 m g Z gをか なり超えるため、 これらを用いる場合には予めヨウ素の消費量を低減させる必要 がある。 その手段は用いるゼラチンに応じて適宜選択しうる。 たとえば、 次亜塩 素酸ナトリゥ厶、 過酸化水素、 水素化ホウ素ナトリゥム等でゼラチンを化学的に 処理する方法、 酸または酵素により加水分解し低分子化する方法等がある。 また ゥシ胎児など若い動物組織から得たゼラチン等のなかには上記のヨウ素消費量を 満足するものもあり、 これらを選択して本発明に用いることもできる。 酸または 酵素によりゼラチンを加水分解して低分子化する方法は周知である。 例えば塩酸 中で分解する塩酸分解法又はプロテア一ゼで分解する酵素分解法等が周知である 、 ペプシンで分解する酵素分解法が好ましい （同一出願人による特願平 1 1 - 2 2 8 1 0 5号明細書参照） 。 低分子化されたゼラチンは重量平均分子量が少な くとも約 1 0 . 0 0 0以上のものであり、 約 2 0， 0 0 0以上のものが好ましく 、 約 2 0， 0 0 0〜約 3 0 . 0 0 0のものが特に好ましい。
ゼラチンを分解 （低分子化） させるのに使用するペプシンは当業界で入手でき るいずれのペプシンでもよい。 たとえば、 シグマ社から市販されているブ夕胃粘 膜由来のもの等がある。 分解は以下に示すような条件が好ましい。
ゼラチンに対するペプシンの濃度は、 通常、 当業界でプロテア一ゼを使用して 蛋白質を加水分解するような濃度であり、 例えば、 基質と酵素の重量比は 1 0 ， 0 0 0 : 1〜 1 0 0 : 1、 好ましくは 5, 0 0 0 : 1〜 5 0 0 : 1, より好ま しくは 1， 0 0 0 ： 1である。
溶液は 0. 0 5〜0. 5モル濃度の酢酸もしくは塩酸溶液で、 好ましくは 0. 1〜0. 3モル濃度の塩酸溶液である。 ゼラチン濃度は 0. 0 1〜数 1 0%、 よ り好ましくは 5〜3 0%である。 分解温度は 3 7で〜 6 0°Cが好ましく、 分解 時間は好ましくは 1〜1 2時間、 より好ましくは 2時間〜 8時間である。
ペプシン処理ゼラチンの重量平均分子量は 2 0， 0 0 0を越えるものであり、 好ましくは 2 0， 0 0 0を越え 3 0， 0 0 0までのものである。 このペプシン処 理ゼラチンはアレルゲン性が出発ゼラチンの 1 /5以下であり、 しかもゲル化能 をもつ。
本発明のゼラチンを添加することにより製剤の p Hが一定の範囲におさまり、 pHの変動も小さく、 糖およびョードホールからなる有効成分も安定化するとい う効果を示す。
具体的には、 白糖とポビドンョード製剤を混練した製剤は p Hが 1付近で非常 に酸性が強く、 有効成分であるヨウ素も白糖も速やかに消失してしまう。 また p H調整剤を加えて中和しても時間とともに p Hは急速に低下し、 やはりヨウ素と 白糖は消失する。 し力、し、 本発明のゼラチンを配合すると製剤の pHは 4〜6と なり、 この pHは長期間安定でヨウ素と白糖の含量もほとんど低下しないという 効果を示すことが判明した。
本発明で用いるゼラチンの PH4. 5でのヨウ素消費量は 1 5mgZg以下で あることを要する力、 通常 1〜12mgZgの範囲のヨウ素消費量をもつものが 好ましく用いられる。
糖類としては、 配合するョ一ドホール中の有効ヨウ素を安定に保っために、 還 元性のない糖が望ましい。 たとえば、 ショ糖' トレハロース 'グルコン酸' ソル ビトール ·デキストリンなどがあげられる。 ョードホールとしては、 ヨウ素とポリビニルピロリ ドンの複合体であるポビド ンョ一ドゃ、 ヨウ素とポリデキストロースの複合体等があげられる。
糖類は通常 5 0〜9 O w/w %含有可能であるが、 好ましくは 6 0〜8 O w/w % が望ましい。
ョードホールは通常 0 . 5〜1 O w/w %含有可能であるが、 好ましくは 1〜6 w/w %が望ましい。
本発明のゼラチンは通常 0 . 5〜2 O w/w %含有可能であるが、 好ましくは 1 〜1 5 w/w %、 さらに好ましくは 1 . 5〜5 . O w/w %が望ましい。
また本発明の製剤は前記した特公平 1 一 3 2 2 1 0号公報等に記載されている 従来例とは異なり、 実質上無水の状態でも調製することが可能である。 このよう に本発明による製剤は水分の有無による差はないことを見出した。
本発明の製剤には必要に応じ製剤学上許容される適宜の添加成分を配合するこ とができる。 これらの任意成分としては、 製剤学上通常用いられる基剤、 添加剤 、 溶剤等がある。 具体的には例えば親水軟膏や吸水軟膏をはじめとする乳剤性基 剤、 ポリエチレングリコール等の水溶性基剤、 ワセリン、 ミ リスチン酸イソプロ ピル、 流動パラフィン、 高級アルコール等の油脂性基剤、 アラビアゴム、 アルギ ン酸およびその塩類等の増粘剤、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 カルボ キシメチルセルロース、 ヒドロキジプロピルセルロース、 ヒドロキジプロピルメ チルセルロース、 ポリアクリル酸、 ポリビニルアルコールおよびその塩類等の水 溶性高分子、 ポロクサマ一、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、 ポリオキ シェチレン硬化ヒマシ油類、 ポリォキシェチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 四級アンモニゥム塩、 水添レシチン等の乳化剤、 ヨウ 化力リゥ厶等の安定化剤、 低級ァルコール、 グリセリン、 1， 3 _プチレングリ コール、 プロピレングリコール等の溶剤等があげられる。 製剤形態によっては水 を併用することもできる。 これらは適宜一種または二種以上を配合することがで きる。 これら任意成分の量は通常 4 O w/w %以下である。
本発明の製剤は基本的には特段の p H調整を要しないが、 必要に応じ塩酸 ·水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶、 炭酸水素ナトリゥ厶等の p H調整剤を用いて 、 p Hの調整を行うこともできる。 さらに本発明の製剤にはゼラチンを配合しているため、 必要に応じホルムアル デヒド、 グルタールアルデヒド等の架橋剤や、 蛋白質を架橋する酵素であるトラ ンスグルタミナーゼを用いることにより、 製剤の崩壊と有効成分の放出速度を調 節することもできる。
本発明の製剤は周知の手段を用いてスポンジ、 シート、 粒、 粉末、 半固形状等 の適宜の製剤形態に調製することができる。 またマイクロカプセル化も可能であ る。
近年、 体の動かせない長期入院患者等の床ずれが社会問題化している。 いわゆ るポケットと呼ばれる皮膚がずれてできるすき間の大小等床ずれ部位の状態もさ まざまだが、 本発明の製剤は長期間安定且つ安全に作用し、 また有効成分の放出 のコントロールゃ各種製剤形態の選択も容易であることから、 特にこれら床ずれ の治療に有効である。
〔実施例〕
実施例 1
ヨウ素に対するゼラチンの作用を明らかにする目的で、 ゼラチン A〜Fについ て下記の試験例 1の実験を行った。
A, B及び Eは成牛の骨から得たアルカリ処理ゼラチンであり、 A, Bはさら に過酸化水素で化学的処理を施したゼラチンである。
Cは Eをペプシンで処理したゼラチンである （重量平均分子量約 2 0 , 0 0 0 〜約 3 0， 0 0 0。 同一出願人による特願平 1 1— 2 2 8 1 0 5号明細書に記載 したゼラチンに相当する） 。
また、 Dは牛胎児の骨から得たアルカリ処理ゼラチン、 Fは成牛の皮から抽出 した粗コラーゲンを加熱して溶解したものである。
ゼラチン A〜 Fはいずれも亜硫酸などの不純物を含有していない。
〔ペプシン処理によるゼラチンの分解〕
成牛の骨から得たアル力リ処理ゼラチン 1 0 0 gに精製水 3 0 0 m lを加えて 、 沸騰水浴中で加熱溶解した。 液温を 3 7 °Cまで下げてから、 濃塩酸 （試薬特級 、 1 2規定濃度） 1 0 gを添加し、 よく攪拌しながらペプシン （シグマ社製ブタ 胃粘膜由来） 0 . 1 gを加えて、 そのまま 3 7 °Cで限定的に加水分解を行った。 すなわち、 濃度 25 % (wZv) のゥシゼラチンをペプシン処理 （塩酸 0. 28 モル濃度、 pH3. 0、 ペプシン 0. 025 %、 温度 37°C) によって加水分解 を行い、 所定時間のペプシン処理におけるペプシン処理ゼラチンの重量平均分子 量を求めた。 重量平均分子量は、 得られたペプシン処理物を高速液体クロマトグ ラフィ一により以下の方法によって測定した。 分離用カラムは S h 0 d e X 0 h p a k SB803と Shodex Oh p a k S B 802. 5 (昭和電工 ) を直列につないだものを使用した。 溶媒にはリン酸カルシウム緩衝液 （pH6 . 9) を使用し、 流速は lmlZ分で、 カラム温度は 40°Cとした。 分子量はポ リエチレンォキサイド分子量マーカーを標準として算定した。 比較として、 同じ 濃度のゥシゼラチンを使用して塩酸で処理 （塩酸 0. 4モル濃度、 pHl. 5、 温度 76°C) をした分解ゼラチンの重量平均分子量も求めた。
図 1に加水分解時間 （横軸） に対する重量平均分子量 （縦軸） を示す。
図 1から分かるように、 1〜12時間のペプシン処理では分解ゼラチンの重量 平均分子量は 20. 000以下に低下しなかったのに対し、 塩酸による分解では 2時間の処理で重量平均分子量は約 1 5. 000となり 4時間で 1 0. 000以 下となった。
〔ペプシン処理ゼラチンの残存アレルゲン活性の検定〕
上記のペプシン処理ゼラチンの残存アレルゲン活性を、 ゼラチンに対してァレ ルギー反応を示す患者の血清を用いて、 蛍光エライザ法 （EL I SA法） により 求めた。 すなわち、 ペプシン処理したゼラチンを EL I S A用プレートに吸収さ せ、 EL I S A法によって、 患者血清のゼラチンに対する I gE抗体価を測定し た。 その結果を図 2に示す。 図 2に明記されているように、 1〜12時間のぺプ シン処理では分解ゼラチンの残存アレルゲン活性は出発ゼラチンの 20 %以下に 低下したのに対し、 塩酸による分解では 30%までしか低下しなかった。
〔試験例 1〕
Mc I 1 V a i n e緩衝液で pH4. 5としたゼラチン A〜Fの 1 %溶液各 2 0mlに、 0. 0 1 Nヨウ素標準液 1 0m 1を加え 50°Cで 30分間置いた後に 、 0. 005 Nチォ硫酸ナトリウム標準液で滴定し、 ヨウ素の消費量を算出した 〔表 1〕
ゼラチン A B C D E F ヨウ素消費量 （mgZg) 1.27 7.80 12.39 10.72 28.55 27.60 化学的に処理を施したゼラチン A, B、 ペプシンで処理して低分子化したゼラ チン (：、 及び牛胎児から得たゼラチン Dの方が、 ゼラチン E、 Fよりもヨウ素の 消費量が低かった。
実施例 2
実施例 1で使用したゼラチン Bの配合量を変えて、 ポビドンョード、 白糖その 他の成分を表 2に記載する割合で混合し、 シート状に成形した。
〔表 2〕
w/w %
ポビドンョード 3
ショ糖 70
ゼラチン B X (x = 0， 1.5 , 2.5 , 3.5 , 5 , 10) ヨウ化力リウム 1
PEG 4 0 00 5
精製水 X
グリセリン
ゼラチン Bを配合しない試作品は、 ポリエチレンのフィルムにはさむと糊状に 付着してまったく剝がれなかった。 また室温に置いても、 試作直後から液が表面 に滲むような状態であった。 さらにシート状に成形しても、 30°C以上では流動 して形態を保てなかった。
それに対して、 ゼラチン Bを配合したものは室温では液の滲みは見られず、 崩 れずにフイルムから剝離して、 シート状の形態を保っていた。
有効成分の安定性を評価するために、 上記で試作した製剤を 60°Cに置き、 1 日後に有効ヨウ素の含量を定量して残存率を算出した。 また、 調製直後と 60°C で一日経過したものについて pHを比較した。 その結果を表 3に示す。
さらに、 試作品と市販の白糖、 ポビドンョード含有軟膏剤を 60°Cに置いて、 1 4日後の pHの変動を比較した結果を表 4に示す。 〔表 3〕
ゼラチン B (%) 0 1.5 2.5 3.5 5.0 10.0 残存雍 (% 1 i¾ ND 98 9 92 9 9リ5リ♦ o 95 1 Q 6
ΡΗ 製造直後 1.0 4.2 4.9 4.9 5.2 5.1
60°C, 1日後 0.7 4.1 4.7 4.9 5.0 5.0
(ND ：検出できず）
4〕
作ロロ 市販
ゼラチン Β3.5 %
pH 製造直後 4.9 5.6
60°C, 14日後 4.2 3.9
上記の結果から、 ゼラチン Bの配合量が有効ヨウ素の定量値と p Hの変化に大 きく影響することがわかった。
すなわち、 ゼラチン Bを含有しない製剤ではヨウ素が検出できなくなった。 ま たシート状に成形した製剤は水飴状に流動し、 色も黒褐色に着色した。 一方、 あ る範囲の量のゼラチンを配合すると、 有効ヨウ素は安定に保持され、 外見も変わ らなかつた。 またこの製剤は市販の軟膏よりも p Hの変動の幅が小さかつた。 このようにゼラチン Bを配合することにより製剤の性状が改善されるとともに 、 有効成分の安定性が高まることがわかった。
実施例 3， 4, 5, 比較例 1
実施例 1で使用したゼラチン Bまたは Eおよびポビドンョード、 白糖その他の 成分を表 5に記載する割合で混合しスポンジまたはシート状に成形し、 試験例 2 の試験を行った。
〔試験例 2 )
各試料を 4 0°Cの恒温槽に入れ、 1 4日後に製剤中の有効ヨウ素の含量をチォ 硫酸ナトリウムによる滴定法により測定し、 残存率を求めた。 その結果を表 5に 示す。 〔表 5]
w/w % 実施例 3 実施例 4 実施例 5 比較例 1 ゼラチン B 3.5 5.0 2.5
ゼラチン E 5.0 ポビドンョード 3.0 3.0 3.0 3.0 白糖 70.0 70.0 70.0 70.0 グリセリン 21.0 16.5
ヨウ化力リウム 1.0 1.0 1.0 1.0 ホルマリン 0.1
PEG 4 0 0 4.5
精製水
有効ヨウ素 （残存率 98.2 98.5 90.0 63.3 表 5にみられるように、 スポンジ状 'シート状の製剤の有効ヨウ素の安定性は 、 ゼラチン Bを使用した製剤 （実施例 3, 4， 5) のほうがゼラチン Eを使用し た製剤 （比較例 1 ) よりも高かった。
実施例 6， 7, 比較例 2
実施例 1で使用したゼラチン Bまたはゼラチン Eと、 ポビドンョ一ド、 白糖そ の他の成分を表 6に記載する割合で混合練合し半固形状に調製して、 試験例 3の 試験をおこなった。
〔試験例 3〕
有効ヨウ素は各試料を 8 0°Cの恒温槽に入れ、 2時間加熱した後、 室温まで放 冷し、 チォ硫酸ナトリウムによる滴定法により含量を測定し、 残存率を求めた。 その結果を表 6に示す。
〔表 6〕
w/w %
実施例 6 実施例 7 比較例 2
ゼラチン B 3.5 5.0
ゼラチン E 3.5 ポビドンョード 3.0 3.0 3.0
白糖 70.0 70.0 70.0
ヨウ化力リゥム 1.0 1.0 1.0
グリセリン 10.0 10.0 10.0
プルラン 0.2
曰
精製水 適直 適星 週里
有効ヨウ素 （残存率％) 90.7 89.9 80.5
表 6にみられるように、 半固形剤においても有効ヨウ素の安定性は、 ゼラチン Bを使用した製剤 （実施例 6, 7) のほうがゼラチン Eを使用した製剤 （比較例 2) よりも高かった。 また、 プルランの有無による安定性への影響はみられなか つた。
実施例 8， 9, 比較例 3, 4
実施例 1で使用したゼラチン Bまたはゼラチン Eと、 ポビドンョード、 白糖そ の他の成分を表 7に記載する割合で混合し、 乾燥した後に粉砕して粒状または粉 末状に調製して、 試験例 4の試験を行った。
〔試験例 4〕
各試料を 8 0での恒温槽に入れ、 2時間加熱した後、 室温まで放冷し、 外観の 変化を観察した。 その結果を表 7に示す。
〔表 7〕
w/w % 実施例 8 実施例 9 比較例 3 比較例 4 ゼラチン B 4.5 4.8
ゼラチン E 3.0 5.0 ポビドンョード 3.9 3.9 3.0 4.0 白糖 90.0 90.0 84.0 90.0 ヨウ化力リウム 1.3 1.3 1.0 プルラン 0.3
プルロニック 10.0
8 0 °C加熱前 粉末 粉末 粉末 粉末 8 0 °C加熱後 変化なし 変化なし 褐変，固化 褐変 ·固化 表 7にみられるように、 粉末剤においてはゼラチン Bを使用した製剤 （実施例 8, 9) は加熱後も製造直後の状態を保っていたが、 ゼラチン Eを使用した製剤 (比較例 3， 4 ) では加熱後に褐変 ·固化し製造直後の形状を保てなかった。 実施例 1 0、 1 1、 1 2
実施例 1で使用したゼラチン B、 Cと、 ポビドンョードその他の成分を表 8に 記載する割合で混合し、 水分をまったく添加することなく、 柔軟なシート状の製 剤を得た。
これらの製剤を 6 0°Cに置き、 1日後に有効ヨウ素の含量を定量して残存率を 算出した。 その結果を表 8に示す。
〔表 8〕
w/w % 実施例 1 0 実施例 1 1 実施例 1 2 ゼラチン B 1.8 1.8
ゼラチン C 1.8 ボビドンョード 3.0 3.0 3.0 白糖 70.0 70.0 70.0 ヨウ化力リウ厶 1.0 1.0 1.0
PEG 4 0 0 0 5.0 5.0 5.0 精製水
プロピレングリコール 19.2
グリセリン 19.2 19.2 有効ヨウ素 （残存率 99.5 99.2 99.2
精製水をグリセリンまたはプロピレングリコールに置き換えた場合も有効ヨウ 素の安定な製剤を調製することができた。
また、 ゼラチン Bに代えて低分子化したゼラチン Cを配合しても、 同程度の有 効ョゥ素の安定性が得られた。
実施例 1 2
実施例 1で使用したゼラチン Bと、 ポビドンョード、 ソルビト一ルおよびその 他の成分を表 9に記載する割合で混合し、 柔軟なシート状の製剤を得た
9〕
w/w %
実施例 1 2
ゼラチン B 3.5
ポビドンョード 3.0
ソルビトール 70.0
ヨウ化力リウム 1.0
グリセリン 10.0
精製水
〔図面の簡単な説明〕
図 1はペプシンによるゼラチンの加水分解時間と重量平均分子量の関係を示す グラフである。
図 2はペプシンによるゼラチンの加水分解と残存アレルゲン活性の関係を示す グラフである。

Claims

請求の範囲
1. pH4. 5で測定したヨウ素の消費量が 1 5mg/g以下であるゼラチン、 糖類およびョードホールを必須成分としてなる褥瘡、 皮膚潰瘍および創傷治療 用製剤。
2. ゼラチン 0. 5〜2 0 wZw%、 糖類 5 0〜9 0 wZw%、 ョ一ドホール 0
. 5〜1 Ow/w 、 および必要に応じて製剤学上許容される他の成分 4 Ow 以下からなる請求項 1記載の製剤。
3. スポンジ状またはシート状の形状をもつ請求項 1または請求項 2記載の製剤
4. 半固体形状である請求項 1または請求項 2記載の製剤。
5. 粒状もしくは粉末状である請求項 1または請求項 2記載の製剤。
6. 実質上無水の状態で調製した請求項 1または請求項 2記載の製剤。
7. 糖類がショ糖、 トレハロース、 グリコン酸、 ソルビトールおよびデキストリ ンの少なくとも 1種である請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の製剤。
8. ョ一ドホールがヨウ素とポリビニルピロリ ドンとの複合体またはヨウ素とポ リデキストロースとの複合体である請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の製剤。
9. 製剤学上許容される他の成分が乳剤性基剤、 水溶性基剤、 油脂性基剤、 増粘 剤、 水溶性高分子、 乳化剤、 安定剤および溶剤の少なくとも 1種である請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の製剤。
1 0. ゼラチンが化学的に処理されたゼラチンである請求項 1〜6のいずれか 1 項記載の製剤。
1 1. ゼラチンが過酸化水素で化学的に処理されたゼラチンである請求項 1 0記 載の製剤。
1 2. ゼラチンが酸または酵素により化学的に処理されたゼラチンである請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の方法。
1 3. ゼラチンが酵素により化学的に処理されたゼラチンであるである請求項 1 2記載の製剤。
1 4. 酵素がペプシンである請求項 1 3言己載の製剤。
1 5. ゼラチンの重量平均分子量が 1 0, 0 0 0以上である請求項 1 2〜1 4の いずれか 1項記載の製剤。
6. ゼラチンの重量平均分子量が 2 0, 0 0 0以上である請求項 1 5項記載の 製剤。
7. ゼラチンの重量平均分子量が 2 0， 0 0 0〜3 0， 0 0 0である請求項 1 5項記載の製剤。
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