WO2001036416A1 - Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos - Google Patents

Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos Download PDF

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new compounds that have a high hypoglycemic activity and, therefore, are potentially useful in the treatment and / or prophylaxis of diabetes and / or other diabetes disorders or complications such as hyperglycemia. or iperlipidemia.
  • Diabetes Mellitus comprises a group of syndromes whose main characteristic is high blood glucose levels or hyperglycemia. It involves a series of long-term complications of vascular type such as nephropathy, retinopathy, neuropathy.
  • IDDM type I diabetes
  • NIDDM type II diabetes
  • R is a radical generally of the aromatic or heteroaromatic type or and may or may not be linked to a heteroatom type N.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I):
  • Ri is: H or C ⁇ -C 5 alkyl
  • R H, C ⁇ -C 6, halogen (F, Cl, Br, I), ORR, SR 5, NR5R.3, NO, or phenyl;
  • R H, C : -C 6 alkyl, halogen (F, Cl, Br,
  • R5, R £ are independent of each other and can be H or Ci-C ⁇ alkyl
  • R- H or NH 2
  • R ⁇ H, C1-C5 alkyl,
  • the present invention also relates to a method for obtaining it and its use as antidiabetics and lipid-lowering agents, alone or in combination with other antidiabetic agents such as sulfonylureas or biguanides, as well as for the treatment of complications associated with insulin resistance, such as hypertension, hyperuricemia or other cardiovascular, metabolic, endocrine disorders, etc.
  • Preferred compounds of the present invention are those in which: Ri CH ; ; 3 H, halogen (F, Cl, Br, I), OR 5 ;
  • R 3 , R 4 j otos are NC - N or - N - C ⁇ N-
  • R 8 R 7 R 7 R 8 where R-- and R are as defined above.
  • the preferred compounds of the present invention are:
  • X is a leaving group, such as a halogen, especially Cl or Br.
  • the reaction is carried out in an inert medium at a temperature between 10 and 120 ° C.
  • Either inert medium is preferably used toluene, DMF, etc.
  • the compounds of general formula (IV) are reacted with p-fluoro benzaldehyde in an inert solvent and in the presence of an equivalent of sodium hydride.
  • the reaction is carried out at temperatures between 0 and 120 ° C.
  • the compounds of general formula V are thus obtained which are reacted cor. 2,4-thiazolidinedione in toluene at reflux using piperidine acetate in catalytic amounts and separating the water formed in the reaction with a Dean-Stark device. In this way the compounds of general formula (VI) are achieved.
  • the compounds of the general formula (VI) are subjected to a reduction process to obtain the compounds of the general formula (I).
  • Said reduction reaction can be carried out with sodium borohydride, with metals in the presence or not of a proton donor, by enzymatic reduction or by catalytic hydrogenation.
  • the reduction is carried out by catalytic hydrogenation or by using a solution of sodium borohydride in water based on sodium hydroxide and adding this solution on a solution of the compound of the general formula (VI) in THF-DMF in the presence of catalytic amounts of cobalt chloride and dimethylglioxime.
  • ⁇ -RMN (DMSO-d 12.00 (sa, 1H, NH); 7.46-7.38 (, 3H); 7.30-7.26 (m, 2H); 7.18 (d, 2H ); 6.82 (d, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.03 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.02 (dd, 1 H); 2.63 (s, 3H, NCH 3 ); 2.42 (s, 3H, SCH 5 )
  • the solution is filtered on decalite. It is concentrated to dryness and partitioned between a saturated solution of sodium bicarbonate (100 ml) and 100 ml of CH; C1; . The aqueous phase is extracted with another 2x100 ml of CH; C1; that join the previous ones.
  • the extracts are dried and concentrated and the residue is purified by column chromatography using silica gel as a support and eluting with CH; Cl; / EtOH 9/1.
  • the reaction is maintained 24 h at room temperature. Pour over 300 ml of water and adjust the pH to 6-7 with acetic acid. The precipitated white solid is filtered, which is treated with 100 ml of MeOH and heated to reflux. Hot filtered to remove remains of the compound of departure .
  • the reaction is heated at 30 ° C for 4 h. Once finished, it is poured into water and the precipitated white solid is filtered, which is stirred for 30 minutes in 50 ml of EtOK. It is filtered again and 1.2 g of a completely pure white solid is obtained.
  • the pharmacological effect of the compounds is assessed in genetically diabetic C57 BL db / db mice aged 9-11 weeks as well as in C57 BL db / + control animals of the same strain and age.
  • the db / db mice show most of the metabolic alterations that appear in type 2 diabetes, while the controls do not develop the disease. 8-10 animals are used per experimental group treated with different doses of the compounds 1 mg / kg, 5 mg / kg, 10 g / kg or 25 mg / kg orally for 5 consecutive days.
  • the glucose is determined by an enzymatic method that converts glucose to glucose 6-phosphate, a reaction coupled with the reduction of nicotinamide dinucleotide phosphate (NADP) to NADPH by the action of glucose-6-P-dehydrogenase.
  • NADP nicotinamide dinucleotide phosphate
  • NADPH reduces the iodonitrotetrazolium that is quantified spectrophotometrically.
  • the absorbance at 520 n is proportional to the glucose concentration, ref: Randox GL 2623 (Bergmeyer HU, Bernt E., Schmidt FH, Stork H. In Methods of Enzymatic Analysis, Academic Press: London and New York 1974, p. 1196).
  • the results are expressed as% reduction with respect to the baseline levels determined before the start of treatment.
  • the compounds of the present invention achieve a lower glucose level than standard (troglitazone), even with doses up to 100 times lower.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), a sus posibles sales farmacéuticamente aceptables y formas tautómeras. La presente invención también se refiere a un procedimiento para su obtención y a su uso como antidiabéticos e hipolipemiantes, solos o en combinación con otros agentes antidiabéticos como las sulfonilureas o biguanidas, así como para el tratamiento de complicaciones asociadas a la resistencia a la insulina, tales como hipertensión, hiperuricemia u otros trastornos cardiovasculares, metabólicos, endocrinos, u otros relacionados con la diabetes.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE TIAZOLIDINDIONA COMO AGENTES
ANTIDIABÉTICOS
Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que presentan una actividad hipoglucemiante elevada y, por tanto, son potencial ente útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes y/o otras alteraciones o complicaciones propias de la diabetes como hiperglicemia o iperlipidemia.
Antecedentes de la invención
La diabetes Mellitus comprende un grupo de síndromes cuya característica principal son los niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglicemia. Comporta una serie de complicaciones a largo plazo de tipo vascular tales como nefropatia, retinopatia, neuropatía.
Se distinguen dos tipos de diabetes. La conocida come diabetes tipo I (IDDM) , causada por la deficiencia en la secreción de insulina, hormona reguladora de la glucosa en sangre, y la diabetes tipo II (NIDDM) , que se caracteriza principalmente por una resistencia al efecto regulador de la insulina, tanto o más importante que la prirr.era . Los tratamientos actuales contra la diabetes tipo II, con sulfonilureas y biguanidas, están lejos de ser ideales. Las sulfonilureas pueden inducir hipoglicemia y las biguanidas pueden causar acidosis láctica.
En los últimos años se han descrito diversos derivados de tiazolidindiona con actividad hipoglucemiante y por tanto con aplicación en el tratamiento de la diabetes, principalmente de la denominada diabetes tipo II. La estructura general de estos compuestos es:
Figure imgf000003_0001
donde R es un radical generalmente de tipo aromático o heteroaromáti o y puede ir unido o no a un heteroátomo tipo N. 0 Una buena revisión del tema ha sido publicada por B. Hulin y cci. (Current Pharmaceutical Design (1996), 2, 85-102) .
Como referencia inicial de este tipo de estructuras puede considerarse el articulo de T. Sohda y 5 col. (Chem. P ar . Bull . 30 (10), 3580-3600 (1982)), en el que se describe la síntesis de estructuras de tiazolidindicr.a y en concreto de la Ciglitazona, verdadero punto de partida en la investigación de las tiazolidindicr.as como hipoglucemiantes, también conocidas C como glitazoπas.
Figure imgf000003_0002
Ciglitazona
5 Se han efectuado diversas modificaciones en torno a la estructura de estas glitazonas.
Se han introducido modificaciones en la parte lipófiia de la estructura de Ciglitazona que ha llevado a la síntesis ie nuevos compuestos tales como Troglitazona (EP139421), Rosiglitazona (EF306228), Pioglitazona
(EP193256) . Se han descrito, también, modificaciones en torno a la función éter (D. A. Clark y col. J. Med. Chem. 1991, 34, 319-325; ?.. L. Dow y col. J. Med Chem. 1991, 34, 1538- 1544; B. Hulin y col. J. Med Chem. 1992, 35, 1853-1864), englobando dicha función en un ciclo fusionado con el anillo aromático, tal y como ocurre en la Englitazona (EP2076I5B) :
Figure imgf000004_0001
Englitazona
Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado nuevas tiazolidindionas que presentan muy buenas propiedades hipoglucemiantes .
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) :
Figure imgf000004_0002
(i) donde : Ri es:H o alquilo Cι-C5;
R:: H, alquilo Cι-C6, halógeno (F, Cl, Br, I), ORr, SR5, NR5R.3, NO_, o fenilo;
R : H, alquilo C:-C6, halógeno (F, Cl, Br,
I),OR5, SR5, NR-,R¿, O^, o fenilo; R4 : H, alquilo Cι~C6 , halógeno ( F, Cl , Br, I ) , OR5 , NR5R<5 feni lo ,
o bien R5 y R4 j untos son — CH = CH -CH = CH — ,
-N = C— N- . -N-C = N-
I I o 1 1 formando un anillo
R7 R8 R8 R7 fusionado sobre el anillo de pirimidina.
R5, R£ son independientes entre si y pueden ser H o alquilo Ci-Cδ
R-: H o NH2,
Rβ: H, alquilo C1-C5, ,
Figure imgf000005_0001
a sus posibles sales farmacéuticamente aceptables, formas tautómeras. La presente invención también se refiere a un procedimiento para su obtención y a su uso como antidiabéticos e hipolipemiantes, solos o en combinación con otros agentes antidiabéticos como las sulfonilureas o biguanidas, asi como para el tratamiento de complicaciones asociadas a la resistencia a la insulina, tales como hipertensión, hiperuricemia u otros trastornos cardiovasculares, metabólicos, endocrinos, etc.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que: Ri CH; ;
Figure imgf000006_0001
3 H, halógeno ( F, Cl , Br, I ) , OR5 ;
Rα H
o bien R3, R4 j untos son N C - N ó — N - C~N-
R8R7 R7R8 donde R-- y R son tal y como se definen anteriormente.
En especial, los compuestos preferidos de la presente invención son:
5- { 4- [2- (Metil-pirimidin-4-il-amino) -etoxi] - bencil}-tiazolidin-2, 4-diona - 5- (4-{2- [ (6-Cloro-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi }-bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4-{2- [ (2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-il) -metil- amino] -etoxi }-bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5-(4-{2-[(2, 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il) -metil- amino] -etoxi }-bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4-{2- [Metil- (7H-purin-6-il) -amino] -etoxi }- bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4-{2- [Metil- (9-metil-9H-purin-6-il) -amino] - etoxi } -bencil) -tiazolidin-2, 4-diona - 5- (4- {2- [( 6-Metoxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4-{2- [ (6-Hidroxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi } -bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
Los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse mediante los siguientes procedimientos: MÉTODO A . -
Consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) obtenido según se describe en Barrie C.C. Cantello y col. J. Med. Chem. (1994), 37, 3977-85 con una pirimidina de fórmula general (III) , donde Ri, R, R3 y R4 tienen la misma significación que el compuesto de fórmula general (I),
Figure imgf000007_0001
donde X es un grupo saliente, tal como un halógeno, especialmente Cl o Br.
La reacción se lleva a cabo en un medio inerte a una temperatura entre 10 y 120°C. Come medio inerte se utiliza preferentemente tolueno, DMF, etc.
MÉTODO B . -
Consiste en seguir el procedimiento descrito en el esquema (II) :
Figure imgf000008_0001
ESQUEMA II
donde la pirimidina (III) se hace reaccionar con N- alquilamino-etanol (Rι= alquilo C_-C.;) o con etanolamina (Rι= H) en presencia o ausencia de disolvente a una temperatura entre 10 y 120°C para dar un compuesto de fórmula (IV) .
Los compuestos de fórmula general (IV) se hacen reaccionar con p-fluoro benzaldehido en un disolvente inerte y en presencia de un equivalente de hidruro sódico. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 0 y 120°C. Se obtienen asi los compuestos de fórmula general V los cuales se hacen reaccionar cor. 2, 4-tiazolidindiona en tolueno a reflujo utilizando acetato de piperidina en cantidades catalíticas y separandc el agua que se forma en la reacción con un aparato Dean-Stark. De esta forma se consiguen los compuestos de fórmula general (VI).
Los compuestos de fórmula general (VI) son sometidos a un proceso de reducción para obtener los compuestos de fórmula general (I) . Dicha reacción de reducción puede llevarse a cabo con borohidruro sódico, con metales en presencia o no de un donador de protones, por reducción enzimática o por hidrogenación catalítica. Preferentemente la reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica o bien utilizando una disolución de borohidruro de sodio en agua basificada con hidróxido de sodio y añadiendo esta disolución sobre una disolución del compuesto de fórmula general (VI) en THF-DMF en presencia de cantidades catalíticas de cloruro de cobalto y dimetilglioxima.
MÉTODO C-
Consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I), para obtener un compuesto de fórmula general (la) en el cuál uno de los sustituyentes R¿, R3 ó R4 es distinto del compuesto de partida.
Figure imgf000009_0001
( I) ( la) PARTE EXPERIMENTAL
MÉTODO A. -
Ejemplo N° 1
5-(4-{2-[ (6-Cloro-2,5-difenil-pirimidin-4-il) -metil- amino] -etoxi-tiazolidin-2 ,4-diona.
Figure imgf000010_0001
Se calientan 0,57 g (1,89 mol) de 4, 6-dicloro-2, 5- difenilpirimidina y 0,53 g (1,89 mmol) de 5- [4- (2- metilamino-etcxi) -bencil] -tiazolidin-2, 4-diona en 30 mi de DMF a 80 °C durante 1 h.
Finalizada la reacción (CCF OLCl_/EtOH/NH4OH 90/10/1) se vierte sobre 300 mi de agua y se extrae con 3x300 mi de acetato de etilo.
La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con
CTLCli/EtOH 95/5 se obtienen 0,4 g (Rto 40%) de un sólido blanco.
XH-RMN (DMSO-d;) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,36-8,32
(m, 2H) ; 7,60-7,30 (m, 8H) ; 7,12 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H) ; 4,82-4,76 ( , 1H) ; 4,17 (t, 2H) ; 3,83 (t, 2H) ; 3,24 (dd, 1H) ; 3,00 (dd, 1H) ; 2,74 (s, 3H, NCH?) Siguiendo el mismo procedimiento se han obtenido los siguientes compuestos:
Ejemplo N° 2 5- (4-{2- [Metil- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -amino] - etoxi } -bencil) -tiazolidin-2 , 4-diona
Figure imgf000011_0001
Partiendo de 1,15 g (8,3 mmol) de 4-cloro-2- metilticpirimidina se obtienen 1,56 g (Rto 54%) de un sólido .
3H-RMN íDMSO-d;) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,01 (d,
1H) ; 7,08 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H) ; 6,42 (d, 2H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,18
(t, 2H) ; 3,84 (s.a., 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 3,10 (s, 3H, SCH3) ; 3,04 (dd, 2H) ; 2,00-2,38 (s, 3H, NCH. )
Ejemplo N° 3
5- (4-{2- [ (2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2,4-diona
Figure imgf000011_0002
Se parte de 1,18 g (7,2 mmol) de 2-amino-4,6- dicloropirimidina y se obtienen 1,8 g (Rto 62%) de un sólido.
:H-RMN (DMSO-d.0 : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 7,19 (d,
2H) ; 6,86 (d, 2H) ; 6,48 (s, 2H, NH ) ; 6,00 (s, 1H) ; 4,82 (dd, 1H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,84 (s.a., 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 3,05 (dd, 1H) ; 3,04 (t, 3H, NCH3) .
Ejemplo N°4
5- (4-{2- [ (2 , 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2 , -diona
Figure imgf000012_0001
Partiendo de 0,94 g (5,3 mmol) de 6-cloro-2,4- dimetoxipirimidina se obtienen 0,84 g (Rto 38%) de un sólido.
LH-RMN (DMSO-d.s) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 7,18 (d,
2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 5,80 (s, 1H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,16 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,78 (s, 3H, OCH3) ; 3,76 (s, 3H, OCH3) ; 3,36 (dd, 1H) ; 3,05 (dd, 1H) ; 3,04 (s, 3H, NCH-0
Ejemplo N° 5
5- (4-{2- [ (5-Amino-6-cloro-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2 , 4-diona
Figure imgf000013_0001
Partiendo de 0,9 g (5,3 mmol) de 5-amino-4,6- dicloropirimidina se obtienen 1,1 g de un sólido amarillo.
"H-RMN (OMSO-d,,; 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 7,95 (s,
1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 5,21
(s.a., 2H, NH;) ; 4,84 (d.d, 1H) ; 4,11
(t, 2H) ; 3,64 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,03 (dd, 1H) ; 2,96 (s, 3H)
Ejemplo N° 6
5- (4-{2- [ (6-Cloro-2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-il) metil-amino] -etoxi} -bencil) -tiazolidin-2 , 4-diona
Figure imgf000013_0002
Partiendo de 1,5 g (5,3 mmol) de 4, 6-dicloro-5-fenil-2- metiltiopiridina se obtienen 1,88 g (Rto 69%) de un sólido.
^-RMN (DMSO-d 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 7,46-7,38 ( , 3H) ; 7,30-7,26 (m, 2H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H) ; 4,82 (dd, 1H) ; 4,03 (t, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,02 (dd, 1H) ; 2,63 (s, 3H, NCH3) ; 2,42 (s, 3H, SCH5)
Ej mplo N° 7 5- (4-{2- [Metil- (7H-purin-6-il) -amino] -etoxi} -bencil) - tiazolidin-2 ,4- diona
Figure imgf000014_0001
Partiendo de 0,83 g (5,3 mmol) de 6-cloropurina se obtiene 0,6 g (Rto 29%) de un sólido amarillo.
-H-RMN: (DMSO-is) : 13,04 (s.a., 1H, NH) ; 12,00 (s.a.,
1H, NH) ; 8,22 (s, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 7,17 (d, 2H) ; 6,90 (d, 2H) ; 4,82 (dd,
1H) ; 4,40 (s.a., 2H) ; 4,14 (s.a., 2H) ; 3,44 (s.a., 3H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,03 (dd, 1H)
Ejemplo N° 8
5- (4-{2- [ (6-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2 ,4-diona
Figure imgf000014_0002
Partiendo de 1,04 g (5,3 mmol) de 4, 6-dicloro-5- nitropiridina se obtiene 0,3 g (Rto 13%).
LH-RMN (DMSO-de) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,54 (s, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,83 (d, 2H) ; 4,79
(dd, 1H) ; 4,23 (t, 2H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,06 (s, 3H, NCH;) ; 3,04 (dd, 1H)
Ejemplo N° 9
5- (4-{2- [ (8-Amino-7H-purin-6-il) -metil-a ino] -etoxi}- bencil) -tiazolidin-2 ,4-diona
Figure imgf000015_0001
Partiendo de 1 g (5,9 mmol) de 2-amino-6-cloropurina se obtienen 1,28 g (Rto 54%) de un sólido amarillo.
^-RMN (DMSO-d,3) : 12,10 (s.a., 1H, NH) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,17 (d, 2H) ; 6,81 (d, 2H) ; 5,74
(s.a., 2H, NH;) ; 4,81 (dd, 1H) ; 4,30 (s.a., 2H) ; 4,20 (s.a., 2H) ; 3,40 (s.a., 3H) ; 3,32 (dd, 1H) ; 3,05 (dd, 1H)
Ejemplo N° 10
5- [4- (2- {Metil- [9- (tetrahidro-piran-2-il) -9H-purin-6-il] - amino} -etoxi) -bencil ]-tiazolidin-2 ,4-diona
Figure imgf000016_0001
Partiendo de 1 g (4,5 mmol) de 6-cloro-9- (tetrahidro-2- piranil) purina se obtienen 1,3 g (Rto 65%) de un sólido.
-H-RMN (DMSO-d; 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,41 (s,
1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 7,18 (d, 2H) , 6,80
(d, 2H) ; 5,64 (d, 1H) ; 4,80 (dd, 1H) ;
4,60-4,20 (s.a., 2H) ; 4,24 (s.a., 2H) ; 4,04 (d, 1H) ; 3,80-3,60 (m, 1H) ; 3,60-
3,40 (s.a., 3H, NCH5) ; 3,30 (dd, 1H)
3,03 (dd, 1H) ; 2,30-2,10 (m, 1H)
2,10-1,90 (m, 2H) ; 1,90-1,70 (m, 1H) 1,70-1,50 (m, 2H)
Ejemplo N° 11
5-[4-(2-{ [9- (3,4-Dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro- furan-2-il) -9H-purin-6-il] -metil-amino} -etoxi) -bencil] tiazolidin-2 , 4-diona
Figure imgf000016_0002
Partiendo de 1 g (3,5 mmol) de 6-cloropurina-D-ribosido se obtienen 1,2 g (Rto 65%) de un sólido.
H-RMN (DMSO-ά;) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,80
(d, 2H) ; 5,95 (d, 1H) ; 5,46 (d, 1H,
OH); 5,37 (t, 1H, OH); 5,21 (d, 1H,
OH); 4,86 (dd, 1H) ; 4,62 (t, 2H) ; 4,25 (s.a., 2H) ; 4,21-4,17 (m, 2H) ; 3,98- 3,95 (m, 1H) ; 3,75-3,25 (m, 6H) ; 3,05
(dd, 1H)
Ejemplo N° 12
5- (4-{2- [Metil- (9-metil-9H-purin-6-il) -amino] -etoxi }- bencil) -tiazolidin-2 ,4-diona
Figure imgf000017_0001
A partir de i g (6 mmol) de 6-cloro-9-metilpurina obtenida por metilacicn de la 6-cloropurina con ioduro de metilo en acetona y presencia de carbonato potásico se obtienen 1,02 g (Rto 41%) de un sólido amarillo.
-H-RMN (DMSO-ά;) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,24 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,84
(d, 2H) ; 4,82 (dd, 1H) ; 4,60-4,10 (s.a., 2H) ; 4,30-4,20 (s.a., 2H) ; 3,75 (s.a., 3H, NCH,) ; 3,60-3,20 (s.a., 3H; NCH;) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,03 (dd, 1H) Ejemplo N° 13
5- (4- {2- [Metil- (7-metil-7H-purin-6-il) -amino] -etoxi } - bencil) -tiazolidin-2 , 4 -diona
Figure imgf000018_0001
A partir de 0,5 g (3 mmol) de 6-cloro-7-metilpurina obtenido como producto secundario en la alquilación de 6- cloropurina con ioduro de metilo se obtienen 0,38 g (Rto 31%) de un sólido naranja.
:H-RMN (DMSO-de) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,40 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 7,12 (d, 2H) ; 6,81
(d, 2H) ; 4,69 (dd, 1H) ; 4,25 (t, 2H) ;
3,97 (s, 3H, NCH3) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,30
(dd, 1H) ; 3,20 (s, 3H, NCH5) ; 2,95
(dd, 1H)
Ejemplo N° 14
5- (4-{2- [ (6-Cloro-pirimidin-4-il) -m til-amino] -etoxi}- bencil) -tiazolidin-2 , -diona
Figure imgf000018_0002
Partiendo de 1,1 g (7,4 mmol) de 4, 6-dicloropirimidina se obtienen 2 g (Rto 72%) de un sólido blanco.
:H-RMN (DMSO-d5) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,19 (s,
1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,83 (d, 2H) ; 4,82 (dd, 1H) ; 4,17 (t, 2H) ; 4,03-3,82 (s.a., 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,14 (s, 3H, NCH3) ; 3,05 (dd, 1H)
Ejemplo N° 15
5- (4-{2- [ (2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2 ,4-diona
Figure imgf000019_0001
A partir de 0,8 g (5,3 mmol) de 2-amino-4-cloro-6-metil- pirimidina se obtienen 1,2 g (Rto. 58%) de un sólido blanco .
:H-RMN (D SO-di) : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 7,16 (d,
2H) ; 6,87 (d, 2H) ; 6,08 (s.a., 2H, NH:) ; 5,84 (s, 1H) ; 4,71 (dd, 1H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 3,31 (dd, 1H) ; 3,05 (s, 3H, NCH3) ; 2,98 (dd, 1H) ; 2, 10 (s, 3H, CH3) .
Ejemplo N° 16
5- (4-{2- [Metil- (2-fenil-quinazolin-4-il) -amino] -etoxi }- bencil) -tiazolidin-2 , 4-diona
Figure imgf000020_0001
A partir de 1,3 g (5,3 mmol) de 4-cloro-2-fenil- quinazolina se obtienen 1,6 g (Rto 62%) de un sólido amarillo .
-H-RMN ÍOMSO-G^ 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,50-8,42 ( , 2H) ; 8,24 (d, 1H) ; 7,84-7,76 (m, 2H) ; 7,52-7,42 ( , 4H) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,42 (t, 2H) ; 4,24 (t, 2H) ; 3,58 (s, 3H, NCH5) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,04 (dd, 1H)
Ejemplo N° 17
5- (4-{2- [ (6-Metoxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] -etoxi } - bencil) -tiazolidin-2,4-diona
Figure imgf000020_0002
Se parte de 2,9 g (0,02 mol) de 4-cloro-metoxipirimidina y 5,6 g (0,02 mol) de 5- [4- (2-metilamino-etoxi) -bencil] - tiazolidin-2, 4-diona en 60 mi de DMF y en presencia de 17 g de NaHC05. 3e calienta a 100°C durante 24 h. Finalizada la reacción se vierte sobre 600 mi de agua y se extrae con 4x200 mi de AcOEt .
Los extractos se secan y concentran y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH;Cl;/EtOH 95/5 se obtienen 2,5 g de sólido blanco.
Rto 32%
:H-RMN DMSO-Í0 : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,22 (s,
1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 5,92 (S,1H); 4,84 (dd, 1H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,82 (s, OCH3) ; 3,32 (dd, 1H) ; 3,04 (s, NCH3) ; 3,02 (dd, 1H)
Ejemplo N° 18
5- (4-{2- [ (2-Amino-6-metoxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2 ,4-diona
Figure imgf000021_0001
A partir de 1,5 g (0,01 mol) de 2-amino-4-cloro- metoxipirimiαina y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior se obtienen 1,1 g del compuesto del título.
Rto 27c ; :H-RMN (DMSO-d.0 : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 7,18 (d,
2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 6,04 (s, 2H, NH:) ;
5,21 (S,1H); 4,84 (dd, 1H) ; 4,08 (t,
2H) ; 3,82 (t, 2H) ; 3,74 (s, 3H, OCH3) ; 3,32 (dd, 1H) ; 3,08 (dd, 1H) ; 3,00 (s,
3H, NCH3)
Ejemplo N° 19
5-{4- [2- (6-Cloro-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino) -etoxi] - bencil} -tiazolidin-2 , 4-diona
Figure imgf000022_0001
Se parte de 1.8 g (0.01 mol) de 2-metoxi-4, 6- dicloropirimidina, 2.7 g (0.01 mol) de 5- [4- (2-amino- etoxi) -bencil] -tiazolidin-2, 4-diona hidrocloruro y 1.68 g
(0.02 mol) de sodio bicarbonato y se calienta a 120°C en
50 mi de dimetilformamida durante 2 horas. Finalizada la reacción, se enfría y se vierte sobre 500 mi de agua precipitando así un sólido que se filtra. Las aguas de filtrado se extraen con 3x100 mi de AcOEt. Los extractos se secan con sodio sulfato, se filtran y se concentran. El residuo se junta con el sólido anteriormente filtrado y se agita con 50 mi de metanol. Se filtra el sólido no disuelto en el metanol y se obtienen así 3.4 g (Rto: 84%) de producto completamente puro. v
"H-RMN (DMSO-ά-:): 12.00 (s.a., 1H, NH) ; 8.05 (s.a.,
1H, NH) ; 7.21 (d, 2H) ; 6.90 (d, 2H) ; 6.24 (s, 1H) ; 4.86 (dd, 1H) ; 4.12 (t, 2H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.68 (s.a., 2H) ; 3.38 (dd, 1H) ; 3.05 (dd, 1H) .
MÉTODO B. -
Ejemplo N° 20 5-{4- [2- (Metil-pirimidin-4-il-amino) -etoxi] -bencil} - tiazolidin-2 , 4-diona
20.1- Síntesis de 2- [( 6-cloro-pirimidin-4-il) -metil- amino] -etanol
Figure imgf000023_0001
A una diselución de 14,8 g (0,1 mmol) de 2,4- dicloropirimiάina en 120 mi de etanol y 20 mi de agua enfriada a 0°C se adicionan 11,3 g (0,15 moles) de 2- (N- metilamino) etanol . Se agita a temperatura ambiente h. Se concentra a sequedad y se reparte entre CH;C1_ y una disolución saturada de NaHC03.
La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se agita en 20 mi de CH;C1; y se filtra el sólido blanco precipitado. Se obtienen 7,7 g. De las aguas de filtrado se recuperan otros 5,8 g de producto puro mediante columna de gel de sílice eluyendo con Heptano/AcOEt 1/1.
Rto 72°; -H-RMN (CDClj ) : 8 , 30 ( s , 1H) ; 6, 45 ( 1 , 1H) ; 3 , 89 ( t, 2H) ;
3 , 78 ( t, 2H) ; 3 , 10 ( s , 3H, NCH3) .
20.2- Síntesis de 2- (metil-pirimidin-4-il-amino ) -etanol
Figure imgf000024_0001
A 9,4 g (50 mmol) de 2- [( 6-cloro-pirimidin-4-il) -metil- amino] -etanol en 50 mi de etanol y 10 mi de agua se adicionan 1 g de Pd/C pasta del 10% y se someten a hidrogenación a presión de 60 atmósferas y temperatura ambiente durante 8 h.
La disolución se filtra sobre decalite. Se concentra a sequedad y se reparte entre una disolución saturada de bicarbonato sódico (100 mi) y 100 mi de CH;C1; . La fase acuosa se extrae con otros 2x100 mi de CH;C1; que se juntan a los anteriores.
Los extractos se secan y concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna utilizando gel de sílice como soporte y eluyendo con CH;Cl;/EtOH 9/1.
Se obtienen 4,1 g (Rto 54%) de un aceite incoloro
:H-RMN VCDCIΞ) : 8,48 (s, 1H) ; 8,09 (d, 1H) ; 6,43 (d, 1H) ;
4,90-4,80 (s.a., 1H, OH); 3,83 (t, 2H) ; 3,74 (t, 2h) ; 3,10 (s, 3H, NCH3) .
20.3- Síntesis de 4- [2- (metιl-pirimidin-4-il-amino) - etoxi] -benzalάehido
Figure imgf000025_0001
Sobre 3C mi de DMF se adiciona 0,88 g (22 mmol) de hidruro de sodio del 60% en aceite mineral y 2,9 (19 mmol) de 2- [ (6-cloro-pirimidin-4-il) -metil-amino] etanol. Se agita a temperatura ambiente h. Se adicionan 2,6 g (21 mmol) de p-fluorcbenzalάehido y se calienta a 50°C durante 15 minutos .
Se vierte sobre 300 mi de agua y se extrae con 3x100 mi de AcOEt. La fase orgánica se seca, filtra y concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con Hep/AcOEt 1/1 se obtienen 2,5 g (Rto 51%) de compuesto.
^-RM (CDC13) . 9,90 (s, 1H, CHO) ; 3,62 (s, 1H) ; 8,28-8,18 (s.a., 1H) ; 7,83 (d, 2H) ; 7,00 (d,
2H) ; 6,51 (d, 1H) ; 4,30 (t, 2H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,21 <s, 3H, NCH;)
20.4- Síntesis de 5- { 4- [2- (metil-pirimidin-4-il-amino) - etoxi] -benciliden}-tiazolidin-2, 4-diona
Figure imgf000025_0002
A 2,3 σ (8 mmol) de 4- [2- (metil-pirimidin-4-il-amino) - etoxi] -benzalάehido en 40 mi de tolueno se adicionan 1,06 g (8,9 mmol) άe 2, 4-tiazolidindioπa del 90%. Se adicionan 0,06 mi (0,78 mmol) de piperidina y 0,044 mi (0,78 mmol) de ácido acético. Se calienta a reflujo durante 5 h separando el agua que se forma con un aparato Dean-Star .
Se deja enfriar y se filtra el sólido precipitado. Se obtienen 2,5 g (Rto. 88%).
LH-RMN DMS-d, : 8,50 (s, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ;
7,51 (d, 2H) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,70 (d,
1H) ; 4,25 (t, 2H) ; 3,96 (t, 2H) ; 3,10 (s, 3H, NCH3) .
20.5- Síntesis de 5- { 4- [2- (metil-pirimidin-4-il-amino) - etoxi] -bencil'--tiazolidin-2, 4-diona.
Figure imgf000026_0001
A una disolución agitada de 7,5 mg (0,025 mmol) de cloruro de cobalto hexahidrato y 116 mg (1 mmol) de dimetilglioxima en 40 mi de agua se adicionan 4 gotas de NaOH 1N seguidas de 0,57 g (15 mmol) de borohidruro de sodio.
Sobre esta disolución enfriada a 0°C se adicionan 1,8 g (5 mmol) de 5- { 4- [2- (metil-pirimidin-4-il-amino) -etoxi] - benciliden}-tiazolidin-2, 4-diona disueltos en 30 mi de DMF.
La reacción se mantiene 24 h a temperatura ambiente. Se vierte sobre 300 mi de agua y se ajusta el pH a 6-7 con ácido acético. Se filtra el sólido blanco precipitado, el cual se trata con 100 mi de MeOH y se calienta a reflujo. Se filtra en caliente para eliminar restos del compuesto de partida .
De las aguas de filtrado se obtienen por cristalización 1,5 g de producto final (Rto 84%)
:H-RMN (DMSO-d0 : 12,00 (s.a., 1H, NH) ; 8,48 (s,
1H) ; 8,17 (d, 1H) ; 7,14 (d, 2H) ; 6,84
(d, 2H) ; 6,70 (d, 1H) ; 4,82 (dd, 1H) ;
4,12 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,10 (s, 3H; NCH;) ; 3,03 (dd,
1H) .
MÉTODO C. -
Ejemplo N° 21
5- (4-{2- [ (6-Dimetilamino-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi} -bencil) -tiazolidin-2 ,4-diona
Figure imgf000027_0001
A 1 g (2,5 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo N° 14 en 30 mi de DMF se adicionan 0,21 g (2,5 mmol) de NaHCO; y 1,8 mi (25 mmol) de dimetilamina al 60% en agua.
Se calienta a 80°C durante 24 h, se concentra a sequedad y el residuo se reparte entre 100 mi de agua y 100 mi de CHC1_. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendc con CHCl2/EtOH 96/4 se obtienen 0,5 g del compuesto del título.
"-H-RMN , DMSO-ά,) : 12,00 (s.a., 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H) ; 5,50 (s,
1H) ; 4,84 (d.d, 1H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,86 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,04 (s, 3H, NCH3) ; 3,02 (dd, 1H) ; 2,98 (s, 6H)
Ejemplo N° 22
5- (4-{2- [ (6-Hidroxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] -etoxi} - bencil) -tiazolidin-2 , 4-diona
Figure imgf000028_0001
A 1,9 g (5 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo N° 17 en 0 mi de ácido acético se adicionan 3,5 mi (20 mmol) de una disolución de ácido bromhídrico en ácido acético del 33%.
La reacción se calienta a 30°C durante 4 h. Finalizada la misma, se vierte sobre agua y se filtra el sólido blanco precipitado el cual se agita durante 30 minutos en 50 mi de EtOK. Se filtra de nuevo y se obtiene 1,2 g de un sólido blanco completamente puro.
Rto 64%. :H-RMN (DMSO-dí) : 12,00 (s.a., 1H) ; 11,62 (s.a.,
1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,84
(d, 2H) ; 5,10 (s, 1H) ; 4,82 (d.d, 1H) ;
4,10 (t, 2H) ; 3,86-3,80 (s.a., 2H) ; 3,32 (dd, 1H) ; 3,04 (dd, 1H) ; 2,97 (s,
3H, NCH3)
Métodos farmacológicos
El efecto farmacológico de los compuestos se valora en ratones genéticamente diabéticos C57 BL db/db machos de 9-11 semanas de edad así como en animales testigos C57 BL db/+ de la misma cepa y edad. Los ratones db/db muestran la mayoría de las alteraciones metabólicas que aparecen en la diabetes de tipo 2, en tanto que les testigos no desarrollan la enfermedad. Se utilizan 8-10 animales por grupo experimental tratados con diferentes dosis de los compuestos 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 g/kg ó 25 mg/kg per vía oral durante 5 días consecutivos.
En el día 0 del experimento, se colectan las muestras de sangre en tubos heparinizados mediante punción de la vena retroorbital . Se separa el plasma y se cuantifican los niveles de glucosa e insulina básales.
Tras finalizar los tratamientos, se colectan nuevamente muestras de sangre de cada animal y en el plasma se cuantifican los niveles de glucosa e insulina post-tratamiento .
La determinación de la glucosa se realiza mediante un método enzimático que convierte la glucosa en glucosa 6-fosfato, una reacción acoplada con la reducción de la nicotinamida-dinucleótido fosfato (NADP) a NADPH por acción de la glucosa-6-P- deshidrogenasa. El NADPH reduce el iodonitrotetrazolio que se cuantifica espectrofotométricamente . La absorbancia a 520 n es proporcional a la concentración de glucosa, ref: Randox GL 2623 (Bergmeyer H.U., Bernt E., Schmidt F.H., Stork H. In Methods of Enzymatic Analysis, Academic Press: London and New York 1974, p. 1196) .
Los resultados se expresan como % de reducción con respecto a los niveles básales determinados antes del inicio del tratamiento.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
1. Como puede observarse, los compuestos de la presente invención consiguen una reducción de los niveles de glucosa superior al estándar (troglitazona) , incluso con dosis hasta 100 veces inferiores.
Tabla 1
Figure imgf000031_0001

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Compuesto de fórmula general (I) :
Figure imgf000032_0001
(i) i: caracterizado porque:
R; es: H o alquilo C;-C6,
R : H, alquilo Cι-C6, halógeno (F, Cl, Br, I), OR5, SR5, NR5RS, NO;, o fenilo,
R;: H, alquilo Ci-Cs, halógeno (F, Cl, Br, I),OR£, SR5, NR=R6, N0:, o fenilo,
R,: H, alquilo C:-C6, halógeno (F, Cl, Br, I), OR=, NR5R5, fenilo
o bien R3 y R4 juntos son -CH = CH-CH = CH-
-N = N- f.ormand,o un ani.l,l,o
Figure imgf000032_0002
fusionado sobre el anillo de pirimidina.
R?, R,-, : independientes entre sí, pueden ser H o alquilo Cι-C3 R- H o NH
R-,: H, alquilo C -CÍ5,
Figure imgf000033_0001
asi como sus sales farmacéuticamente aceptables y formas tautómeras .
2. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en el que:
R:: CH;
Figure imgf000033_0002
3: H, halógeno (F, Cl, Br, I), OR
R,: H
αtos son —N 1-C1 = N- ó —N = C 1-N1-
R8R7 R7R8
donde R- y R? son tal y cerno han sido definidos anteriormente .
3. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes:
5- {4- [2- (Metil-pirimidin-4-il-amino) -etoxi] -bencil }- tiazolidin-2, -diona
5- (4- {2- [ (6-Cloro-pirimidin-4-il) -metil-amino] -etoxi}- bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4-{2- [ (2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-il) -metil-amino] - etoxi}-bencil -tiazolidin-2, 4-diona
5-(4-{2-[(2, c-Dimetoxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] etoxi}-bencil • -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4-{2- [Metil- (7H-purin-6-il) -amino] -etoxi }-bencil) - tiazoliάin-2, -diona
5- (4- {2- [Metil- ( 9-metil-9H-purin-6-il) -amino] -etoxi }- bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4- {2- [ ( 6-Metoxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] -etoxi }- bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
5- (4- {2- [ ( 6-Hidroxi-pirimidin-4-il) -metil-amino] -etoxi }- bencil) -tiazolidin-2, 4-diona
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III) con un compuesto de fórmula (II) :
Figure imgf000034_0001
(iι: (ID
donde R_, R;, ^ y R_ son tal y como han sido definidos anteriormente y X es un grupo saliente tal como un halógeno, especialmente Cl o Br, en un medio inerte a una temperatura entre 10 y 120°C.
5. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende la reduccien de un compuesto de fórmula (VI) :
Figure imgf000035_0001
(VI) donde R_- , R;, ?3 y RJ son tal y como han sido definidos anteriormente. δ. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicha reacción de reducción se lleva a cabo con borohidruro sódico, con metales en presencia o no de un donador de protones, por reducción enzimática o por hidrogenación catalítica.
7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperglicemia y/o hiperlipidemia y/o para el tratamiento de complicaciones asociadas a la resistencia a la insulina, tales como hipertensión, hiperuricemia u otros trastornos cardiovasculares, metabólicos y endocrinos.
8. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, solo o en combinación con uno o más agentes antidiabéticos como las sulfonilureas o biguanidas, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o profilaxis de la hiperglicemia y/o hiperlipidemia y/o para el tratamiento de complicaciones asociadas a la resistencia a la insulina, tales como hipertensión, hiperuricemia u otros trastornos cardiovasculares, etabólicos y endocrinos.
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