WO2001040168A1 - Acetalsulfonate derivative, process for producing the same, and process for producing styrene oxide derivative - Google Patents

Acetalsulfonate derivative, process for producing the same, and process for producing styrene oxide derivative Download PDF

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Hikari Morita
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    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Definitions

  • the present invention relates to an acetal sulfonate derivative, a method for producing the same, and a method for producing a styrene oxide derivative from an acetal sulfonate derivative or a mandelic acid derivative as a starting material.
  • the starting materials, intermediates, and final products of the present invention may be optically active forms.
  • the compound obtained by the present invention is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like, and also provides a styrene oxide derivative and an ethanolanol derivative useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like in high yield. .
  • the acetal sulfonate derivative of the present invention can be easily converted to the corresponding styrene oxide derivative by epoxidation.
  • the obtained styrene oxide derivative can be reacted with various amines to obtain a corresponding ethanolamine derivative.
  • a method for producing a styrene oxide derivative a method of epoxidizing a 2-hydroxy-2-phenylethyl sulfonate derivative or a 2-hydroxy-12-phenylethyl halide derivative with a base is generally used. It is well known (J. Org. Chem. 21, 597 (1956)).
  • 2-hydroxy-2-phenylethyl sulfonate derivative or 2-hydroxy-2-phenylethyl halide derivative which is the raw material of this method, is It is difficult to obtain it in high purity, and it is a regioisomer, 2-hydroxy-1 1-phenyl-2-olethyl sulfonate derivative or 2-hydroxy-1 1-phenylethyl halide derivative, disulfonate derivative or dihalide.
  • the epoxidation reaction was carried out with the derivative mixed in (Synthesis, 1985, 983) (US Patent 4,391,826). According to this method, when a disulfonate derivative or a dihalide derivative is mixed, purification of the product becomes difficult, which may cause a decrease in yield.
  • regioisomers are mixed, there is no problem in the case of producing a racemate, but in the case of producing an optically active form, there is a high possibility that the optical purity is reduced.
  • Acetal sulfonate derivatives and styrene oxide derivatives are useful as intermediates for pharmaceuticals and agrochemicals, but their production methods have the problems as described above, and are safe, simple, good in yield and economical. Development of an industrial manufacturing method has been desired.
  • the present inventors have found that an inexpensive mandelic acid derivative can be used as a starting material to produce an acetal sulfonate derivative with high purity and high yield.
  • the present inventors have found that a styrene oxide derivative can be produced with high purity and high yield using a cetal sulfonate derivative or a mandelic acid derivative as a starting material, and arrived at the present invention.
  • an acetal sulfonate derivative is represented by the following general formula (1):
  • R i and R 2 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen, halogen substituted even though from a good 1 -C 4 linear or branched alkoxy group, an optionally substituted amino group, a nitro group, a Torifuruoromechi group, or R i, the R 2 gar cord Represents a lower alkylenedioxy group, R 3 represents a 3,4,5,6-tetrahydro 2 H-pyran-12-yl group or 11-methoxy-1-methylethyl group, and R 4 represents a carbon atom. Linear from number 1 to 4 or It represents a branched alkyl group or an optionally substituted furyl group. )
  • a second invention of the present invention provides a method for producing an acetal sulfonate derivative represented by the general formula (1),
  • R 1 R 2 has the same meaning as described above.
  • R 2 has the same meaning as described above, and R 5 represents a linear or branched alkyl group having 14 carbon atoms.
  • R 2 R 3 R 5 has the same meaning as described above.
  • R 2 R 3 has the same meaning as described above.
  • a method for producing a styrene oxide derivative represented by the above general formula (6) comprising an epoxidation step of epoxidizing a sulfonate derivative represented by the following formula with a base catalyst.
  • a fourth invention of the present invention is a method for consistently producing a styrene oxide derivative represented by the general formula (6) from a mandelic acid derivative,
  • a method for producing a styrene oxide derivative represented by the following general formula (6) comprising an epoxidation step of epoxidizing a sulfonate derivative represented by the following formula with a base catalyst.
  • the acetal sulfonate derivative of the present invention is represented by the above general formula (1), wherein R i and R 2 may be the same or different, and are substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a halogen.
  • R i and R 2 may be the same or different, and are substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a halogen.
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be halogen-substituted, an amino group optionally substituted , A nitro group or a trifluoromethyl group, or R i and R 2 together represent a lower alkylenedioxy group.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be halogen-substituted include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butynole group, isobutyl group, sec— Examples thereof include a butyl group, a tert-butyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • optionally substituted straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and sec-butoxy.
  • a tert-butoxy group, a trifluoromethoxy group and the like examples include an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a morpholino group, a piperidino group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, and a triazolyl group.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • scale 1 Oyobi! 3 ⁇ 4 2 gar cord Examples of the lower alkylenedioxy group formed by the above include a methylenedioxy group and an ethylenedioxy group.
  • R 3 represents a 3,4,5,6-tetrahydro-12H-pyran-12-yl group or a 1-methoxy-11-methylethyl group
  • R 4 represents a carbon atom. It represents a linear or branched alkyl group having a prime number of 1 to 4, or a phenyl group which may be substituted. Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group and the like, and examples of the optionally substituted fuunyl group include a p-tolyl group.
  • acetal sulfonate derivative of the present invention examples include 2-phenyl 2- (3,4,5,6-tetrahydro [2H] -pyran-1-yloxy) ethyl methanesulfonate and 2- (2 —Chlorophenyl) 1 2— (1-Methoxy-1-methylethyloxy) ethyl methanesulfonate, 2- (3-Chlorophenyl) 1-2— (3,4,5,6—Tetrahi Doro [2H] —Pyran-1 2-yloxy) Etinole methanesnolephonate, 2- (4-chlorophene) 1-2— (3, 4, 5, 6-tetrahydro [2H] — Pyran-1 2-yloxy) ethyl methanesulfonate, 2- (2-methylphenyl) 1-2- (1-Methoxy-1-methylethyloxy) ethyl methanesulfonate, 2- (3-methylphenyl)
  • the mandelic acid derivative used as a raw material in the present invention is represented by the general formula (2).
  • R 2 have the same definitions as those in the general formula (1).
  • Specific examples of the mandelic acid derivative as defined above include mandelic acid, 2-chloromandenoleic acid, 3-chloromandenoleic acid, 4-chloromandesoleic acid, 2-methylmandelic acid, 3-methylmandelic acid, 4-methylmandelic acid, 2-hydroxymandelic acid, 3—hydroxymandelic acid, 4—hydroxymandelic acid, 2-methoxymandelic acid, 3-methoxymandelic acid, 4—methoxymandelic acid, 2— Trifluoromethyl mandelic acid, 3-trifluoromethyl mandelic acid, 4-triaminomethyl mandelic acid, 2-aminoaminodelic acid, 3-aminoaminodelic acid, 4-aminomandelic acid, 2-nitromandelic acid, 3- Ditromandelic acid, 4-nitromandelic acid, 2,4
  • the mandelic acid derivative defined above can be easily converted to the corresponding mandelic ester derivative represented by the general formula (3) by esterification in the first step.
  • it can be easily produced in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol and tert-butanol in the presence of an acid catalyst.
  • Mandelic ester derivative represented by general formula (3) obtained in the first step Examples of R 5 in the above include a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group and the like.
  • an excess of alcohol at the time of esterification can be used as a solvent, but an organic solvent other than alcohol can also be used.
  • organic solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and t-butyl methyl ether.
  • examples thereof include ethers, ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate, and nitrile solvents such as acetonitrile. These organic solvents can be used alone or as a mixture.
  • the acid catalyst that can be used in the first step, sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like can be used.
  • the reaction temperature of the first step can be performed in the range of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the acid used and the reaction temperature, but is usually applied within 12 hours, in the range of 0.5 to 6 hours.
  • the mandelic acid ester derivative of the general formula (3) obtained in the first step is easily reacted with, for example, an acetalizing agent under acidic conditions using an acid catalyst.
  • An acetal derivative represented by the general formula (4): R 3 and R 5 in the general formula (4) have the same meaning as described above.
  • acetalizing agent for example, 1-methoxy 1-methylethyl, 3,4-dihydro 2 H-pyran can be used.
  • Acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like can be used as the acid catalyst that can be used in the second step.
  • an organic solvent inert to the reaction can be used alone or in a mixture.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, methylene chloride, and chloroform Halogenated hydrocarbons such as, ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and t-butyl methyl ether; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile And so on.
  • the reaction temperature in the second step can be carried out within a range of from ⁇ to 100 ° C., preferably from 10 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the acid used and the reaction temperature, but is usually applied within 12 hours, in the range of 0.5 to 6 hours.
  • sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminum can be used, and preferably dihydrobis (2-medium). Toxiethoxy) It is sodium aluminum.
  • an organic solvent inert to the reaction can be used alone or as a mixture.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, methylene chloride, and chloroform Halogenated hydrocarbons, such as ethylenoleether, diisopropylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethers such as t-butynolemethinoleate ethere, ester solvents such as ethyl acetate and methinolacetate, and diesters such as acetonitrile Tolyl solvents and the like.
  • the reaction temperature in the third step can be carried out in the range of 120 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually applied within 12 hours, in the range of 0.5 to 6 hours.
  • an acetal represented by the corresponding general formula (1) can be easily obtained. It can be a sulfonate derivative.
  • sulfonic acid chloride derivative used in the fourth step p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride and the like can be used.
  • a base can be used.
  • the base include trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine; cyclic tertiary amines such as N-methylmorpholine and N-methylpiperidine; Examples include dimethylaniline, pyridine, sodium hydroxide, and hydroxylated water.
  • reaction solvent that can be used in the fourth step
  • an organic solvent inert to the reaction is used. It can be used alone or as a mixture.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxa And ether solvents such as t-butyl methyl ether, ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate, nitrile solvents such as acetonitrile, and water.
  • the reaction temperature in the fourth step can be carried out in the range of 120 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually applied within 12 hours, in the range of 0.5 to 6 hours.
  • the desired acetal sulfonate derivative can be easily purified after completion of the reaction using a column or the like, if necessary.
  • the obtained acetal sulfonate derivatives had the corresponding steric configurations and were found to be sterically retained.
  • the optical purity of the obtained optically active acetal sulfonate derivative was measured by high performance liquid chromatography using an optical resolution column.
  • acetal sulfonate derivative used as a starting material in the method for producing a styrene oxide derivative according to the third invention of the present invention include the acetal sulfonate derivative of the first invention and the method of the second invention.
  • the obtained acetal sulfonate derivative can be used.
  • step (e) in the third invention of the present invention the acetal sulfonate derivative represented by the general formula (1) as a starting material is deacetalized, and the sulfonate derivative represented by the general formula (7) is obtained.
  • the acetate sulfonate derivative can be easily deprotected, for example, by treating it with an acid.
  • the acid examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Reaction solvents that can be used in step (e) include water, methanol, and ethanol.
  • Protonic solvents such as alcohol and isopropanol can be used alone or as a mixture with an aprotic solvent.
  • aprotic solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride and chloroform; methyl acetate; and vinegar.
  • Esters such as ethyl ether; dioxane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, ethers such as t-butyl methyl ether, and acetonitrile.
  • the reaction temperature in step (e) can be from 0 to 100 ° C, preferably from 20 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the acid, solvent and reaction temperature used, but is usually within 12 hours, and is applied in the range of 0.5 to 6 hours.
  • the epoxidation step (f) in the third invention of the present invention is a step of epoxidizing the sulfonate derivative represented by the general formula (7) obtained in the step (e) in the presence of a base catalyst.
  • the base catalyst examples include alkali metal alcohols such as sodium methoxide and sodium methoxide, alkali metal salts such as sodium hydroxide and hydroxylated lime, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. And the like.
  • a reaction solvent that can be used in step (f) a protic solvent such as water, methanol, ethanol, or isopropanol can be used alone or as a mixture, or can be used as a mixture with a non-protonic solvent. When a mixture of water and an organic solvent immiscible with water is used, the reaction can be performed in a two-layer system.
  • organic solvents that are immiscible with water include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride and chloroform, ethers such as diisopropyl ether and t-butyl methyl ether, ethyl acetate, and methyl acetate.
  • organic solvents that are miscible with water such as alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane; and N, N-dimethyl honoleamide.
  • amides such as N, N-dimethylacetoamide, and acetonitrile.
  • the reaction temperature in the step (f) can be carried out within a range of 0 to 1 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the base used and the reaction temperature. Apply within 12 hours, 0.5-6 hours.
  • styrene oxide derivative represented by the general formula (6) obtained from the acetal sulfonate derivative represented by the general formula (1) in the two steps (e) and (f) above Examples include styrene oxide, 3-chlorostyrene oxide, 4-chlorostyrene oxide, 3,4-dichlorostyrene oxide, 4-methylstyrene oxide, and 3,4-methylenedioxystyrene oxide. And 4-trifluoromethylstyrene oxide, 2-chlorostyrene oxide and the like.
  • the above-mentioned styrene oxide derivatives may be optically active substances.
  • a method for producing a styrene oxide derivative wherein the styrene oxide derivative represented by the general formula (6) is consistently produced from the mandelic acid derivative represented by the general formula (2).
  • the mandelic acid derivative used is the same as that represented by the general formula (2) in the second invention, and the first step of esterifying the mandelic acid derivative is the first step in the second invention.
  • the mandelic acid ester derivative obtained in the first step is the same as that represented by the general formula (3) in the second invention, and the mandelic acid ester derivative is protected by acetal.
  • the second step is the same as the second step in the second invention, and the acetal derivative obtained in the second step is the same as that represented by the general formula (4) in the second invention.
  • the third step of reducing the tar derivative is the same as the third step in the second invention, and the ethanediol derivative obtained in the third step is represented by the general formula (5) in the second invention.
  • the fourth step of reacting the ethanediol derivative with the sulfonic acid derivative is the same as that of the second invention.
  • the acetal sulfonate derivative obtained in the fourth step is the same as that in the fourth step in the acetal sulfonate derivative represented by the general formula (1) of the first invention and the acetal sulfonate derivative obtained by the method of the second invention. It is the same as the obtained acetal sulfonate derivative, and the deprotection step (step (e)) for deprotecting the acetal sulfonate derivative is the same as the step (e) in the third invention, and the step (e)
  • the sulfonate derivative obtained by the above is the same as that represented by the general formula (7) in the third invention, and an epoxidation step of epoxidizing the sulfonate derivative with a base catalyst.
  • Step (f)) is the same as step (f) in the third invention.
  • the obtained organic layer was washed with water, further washed with a saturated saline solution, and dried with anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was distilled off to obtain the title compound as a colorless oil (6.2 g, 98.1%).
  • Example 2 Same as Example 1 except that (R, S) -1-chloromandelic acid was used as a raw material. An experiment was carried out in the same manner to obtain the title compound in a yield of 97.5%.
  • the overall yield from 1) to 4) was 87.4%.
  • Example 10 The same procedure as in Example 10 was carried out except that the reaction solvent was changed to ethyl acetate, to obtain the title compound as a colorless oil (1.24 g, 89.5%).
  • the optical purity of this product determined by HPLC was 99.9% e.e.
  • the reaction solvent was t-butyl methyl ether, and the starting material was (R, S) 1-2- (3-chlorophenyl) 1-2- (3,4,5,6-tetrahydro [2H] -pyran-12-yloxy )
  • the same procedure as in Example 9 was carried out, except that ethyl methanesulfonate was used, to give the title compound (1.25 g, 90.2%) as a colorless oil.
  • the present invention relates to an acetal sulfonate derivative useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like.
  • an acetal sulfonate derivative can be obtained with high yield and high purity.
  • a target styrene oxide derivative can be obtained in high yield and high purity using an acetal sulfonate derivative or a mandelic acid derivative as a starting material, and an acetal sulfonate derivative as a starting material can be obtained.
  • the mandelic acid derivative is an optically active substance, the corresponding styrene oxide derivative can be obtained while maintaining its steric structure.
  • the method of the present invention is suitable as a safe, simple and economical industrial production method.

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Description

明 細 書 ァセタールスルホネート誘導体およびその製造方法 ならびにスチレンォキサイ ド誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 ァセタールスルホネート誘導体、 その製造方法、 及びァセタールス ルホネート誘導体あるいはマンデル酸誘導体を出発原料として、 スチレンォキサ ィ ド誘導体を製造する方法に関するものである。
本発明の出発原料、 中間体、 最終生成物は光学活性体であっても良い。 本発明 によって得られる化合物は、 医薬、 農薬などの原料として有用な化合物であり、 また、 医薬、 農薬などの原料として有用なスチレンオキサイ ド誘導体や、 ェタノ ールァミン誘導体を収率良く与えるものである。
本発明のァセタールスルホネ一ト誘導体は、 エポキシ化することにより対応す るスチレンオキサイド誘導体に容易に変換することができる。 また、 得られたス チレンオキサイ ド誘導体は、 種々のァミン類と反応させることにより、 対応する エタノールァミン誘導体とすることができる。
背景技術
ァセタールスルホネ一ト誘導体を製造する方法としては、 エタンジオール誘導 体をスルホネート誘導体とした後、 ァセタールで保護する方法などが考えられる 、 この方法によれば、 エタンジオール誘導体を、 スルホネート誘導体とする際 に選択性が低く、 目的物を高収率で単離できないなどの問題点を有していた （J. O r g. Ch em. ， 2 1， 1 260 (1 956) ) 。
スチレンォキサイ ド誘導体の製造方法としては、 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二 ルェチルスルホネート誘導体もしくは 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチルハラ ィ ド誘導体を塩基によりエポキシ化する方法が一般的によく知られている （J. O r g. Ch em. 2 1， 597 (1 956) ) 。
しかしながらこの方法の原料である 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルェチルスル ホネート誘導体もしくは 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルェチルハライ ド誘導体を 高純度で入手することは困難で、 位置異性体である 2—ヒ ドロキシー 1 一フエ二 ノレェチルスルホネート誘導体もしくは 2—ヒ ドロキシ一 1—フエニルェチルハラ ィ ド誘導体、 ジスルホネート誘導体もしくはジハライド誘導体が混入したままェ ポキシ化反応を行っていた （S y n t h e s i s， 1 9 8 5， 9 8 3 ) (米国特 許 4 3 9 1 8 2 6 ) 。 この方法によればジスルホネート誘導体もしくはジハライ ド誘導体が混入した場合、 生成物の精製が困難となり収率低下を招く恐れがある。 また、 位置異性体が混入した場合、 ラセミ体を製造する場合には問題ないが、 光 学活性体を製造する場合は光学純度の低下を招く恐れが大きい。
ァセタ一ルスルホネート誘導体及びスチレンォキサイ ド誘導体は医農薬中間体 として有用であるが、 その製法は上記のごとく問題点を有しており、 安全性が高 く簡便で収率良くかつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、 安価なマンデ ル酸誘導体を出発原料とし、 ァセタールスルホネート誘導体を高純度、 高収率で 製造できることを見い出し、 また、 ァセタールスルホネート誘導体あるいはマン デル酸誘導体を出発原料とし、 スチレンオキサイ ド誘導体を高純度、 高収率で製 造できることを見い出し、 本発明に到達した。
すなわち、 本発明の第 1の発明は、 ァセタールスルホネート誘導体が下記一般 式 （1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R i、 R 2は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン置換していてもよい炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐状の アルキル基、 ハロゲン置換していてもよい炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐 状のアルコキシ基、 置換していても良いアミノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチ ル基を示し、 または R i、 R 2がー緒になって低級アルキレンジォキシ基を示し、 R 3は 3， 4 , 5 , 6—テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル基もしくは 1 一 メ トキシー 1—メチルェチル基を示し、 R 4は炭素数 1から 4の直鎖状もしくは 分岐状のアルキル基、 置換していても良いフユ二ル基を示す。 ）
で表されるァセタールスルホネート誘導体である。
本発明の第 2の発明は、 前記一般式 （1) で表されるァセタールスルホネート 誘導体を製造する方法において、
(a) 下記一般式 （2)
Figure imgf000005_0001
(2)
(式中、 R1 R2は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるマンデル酸誘導体をェステル化する第一工程、
(b) 上記第 1工程で得られた下記一般式 （3)
Figure imgf000005_0002
( 3)
(式中、 R2は前記と同じ意味を有し、 R5は炭素数 1 4の直鎖状もし くは分岐状のアルキル基を示す。 ）
で表されるマンデル酸ェステル誘導体をァセタールで保護する第 2工程、 (c) 上記第 2工程で得られた下記一般式 （4)
Figure imgf000005_0003
(式中、 R2 R3 R5は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるァセタール誘導体を還元する第 3工程、 および
(d) 上記第 3工程で得られた下記一般式 （5)
Figure imgf000005_0004
(式中、 R2 R 3は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸ク口リ ド誘導体と反応させる第 4 工程
を包含する、 前記一般式 （1) で表されるァセタールスルホネート誘導体の製造 方法である。
本発明の第 3の発明は、 下記一般式 （6)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 2は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるスチレンォキサイ ド誘導体を製造する方法において、
(e) 下記一般式 （1)
Figure imgf000006_0002
(式中、 Ri、 R2、 R3、 R 4は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるァセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、 および ( f ) 上記脱保護工程で得られた下記一般式 （7)
Figure imgf000006_0003
(式中、 Ri、 R2、 R4は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程 を包含する、 前記一般式 （6) で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法 である。
本発明の第 4の発明は、 前記一般式 （6) で表されるスチレンオキサイド誘導 体をマンデル酸誘導体から一貫して製造する方法であって、
(a) 下記一般式 （2)
Figure imgf000006_0004
(2) (式中、 R2は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるマンデル酸誘導体をェステル化する第 1工程、
(b) 上記第 1工程で得られた下記一般式 （3)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R2、 R5は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるマンデル酸エステル誘導体をァセタールで保護する第 2工程、 (c) 上記第 2工程で得られた下記一般式 （4)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Ri、 R2、 R3、 R5は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるァセタール誘導体を還元する第 3工程、
(d) 上記第 3工程で得られた下記一般式 （5)
Figure imgf000007_0003
(式中、 Ri、 R2、 R 3は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸クロリ ド誘導体と反応させる第 4 工程、
(e) 上記第 4工程で得られた下記一般式 （1)
Figure imgf000007_0004
(式中、 Rl R2、 R3、 R4は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるァセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、 および ( f ) 上記脱保護工程で得られた下記一般式 （7)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R i、 R 2、 R 4は前記と同じ意味を有する。 )
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程 を包含する、 下記一般式 （6 ) で表されるスチレンオキサイ ド誘導体の製造方法 である。
Figure imgf000008_0002
(式中、 R 2は前記と同じ意味を有する。 ）
以下、 本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
本発明のァセタールスルホネート誘導体は、 上記一般式 （1 ) で表されるが、 式中、 R i、 R 2は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン置換していてもよい炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐状の アルキル基、 ハロゲン置換していてもよい炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐 状のアルコキシ基、 置換していても良いアミノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチ ル基を示し、 または R i、 R 2が一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を示す。 ハロゲン置換していてもよい炭素数 1〜4の直鎖状もしくは分岐状のアルキル 基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチ ノレ基、 ィソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t—ブチル基、 トリフルォロメ チル基、 トリクロロメチル基等が挙げられる。 ハロゲン置換していてもよい炭素 数 1〜4の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s e c—ブトキ シ基、 t e r t —ブトキシ基、 トリフルォロメ トキシ基等が挙げられる。 置換基 を有してもよいアミノ基としては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 メチルェチルァミノ基、 モルフオリノ基、 ピペリジノ基、 ピロ一リル基、 ィ ミダゾ一リル基、 トリァゾーリル基等が挙げられる。 ハロゲン原子としては、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素原子が挙げられる。 また、 尺1ぉょび!¾ 2がー緒 になって形成する低級アルキレンジォキシ基としては、 メチレンジォキシ基、 ェ チレンジォキシ基等が挙げられる。
また、 上記一般式 （1) 中、 R3は 3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 2H—ピ ラン一 2—ィル基もしくは 1ーメ トキシー 1一メチルェチル基を示し、 R4は炭 素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、 置換していても良いフエ二 ル基を示す。 炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基としては、 メ チル基等が挙げられ、 置換していても良いフユニル基としては、 p—トリル基等 が挙げられる。
本発明のァセタールスルホネート誘導体の具体例としては、 2—フエ二ルー 2 - (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (2—クロ口フエニル） 一 2— (1—メ トキシ一 1 ーメチルェチルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (3—クロ口フエ二 ル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキ シ） ェチノレ メタンスノレホネート、 2— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスル ホネート、 2— (2—メチルフエニル） 一 2— （1—メ トキシー 1ーメチルェチ ルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (3—メチルフエニル） - 2 -
(3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— （4—メチノレフエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テ トラヒ ドロ一 [2H]—ピランー2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (2—ヒ ドロキシフエニル） 一2— （1ーメ トキシ一 1—メチルェチルォキ シ） ェチル メタンスルホネート、 2— (3—ヒ ドロキシフエニル） 一2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタン スルホネート、 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テト ラヒ ドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2 ― (2—メ トキシフエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2H]— ピラン一 2—イノレオキシ） ェチノレ メタンスルホネート、 2— (3—メ トキシフ ェニノレ） 一2— （ 1ーメ トキシ一 1ーメチノレエチノレオキシ） ェチノレ メタンスノレ ホネート、 2— （4—メ トキシフエニル） 一 2— （3, 4， 5， 6—テトラヒ ド ロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (2 — トリフルォロメチルフエニル） 一 21—メ トキシー 1ーメチルェチルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— （3—トリフルォロメチルフエニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (4— トリフルォロメチルフエニル） 一2— (3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスル ホネート、 2— (2—ァミノフエ二ル） 一2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ — [2 H]—ピラン一 2—イノレオキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (3— ァミノフエニル） 一 2— （3， 4， 5, 6—テトラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2 一ィルォキシ） ェチノレ メタンスルホネート、 2— （4—ァミノフエ二ル） 一 2 一 （ 1ーメ トキシー 1ーメチノレエチノレオキシ） ェチル メタンスノレホネート、 2 - (2—二トロフエニル） 一2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピ ラン一 2—イノレオキシ） ェチノレ メタンスノレホネート、 2— （3—二トロフエ二 ル） 一 2— (3， 4, 5 , 6—テトラヒ ドロ一 [ 2 H]—ピラン一 2—ィルォキ シ） ェチル メタンスルホネート、 2— (4—ニ トロフエニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスル ホネート、 2— （2, 4—ジクロロフエニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラ ヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート、 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネー ト、 2— (3， 4一 メチレンジォキシフエニル） 一 2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2 H]— ピラン一 2—ィルォキシ） ェチノレ メタンスルホネート、 2—フエ二ルー 2— ( 1ーメ トキシー 1ーメチルェチルォキシ） ェチル p—トルエンスルホネート、 2— (2—クロ口フエニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]— ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネート、 2— (3—クロ 口フエニル） 一2— （3， 4， 5, 6—テトラヒ ドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィ ノレォキシ） ェチノレ p— トノレエンスノレホネー ト、 2— (4一クロ口フエ二ノレ） 一 2— (1—メ トキシ一 1ーメチルェチルォキシ） ェチル p—トルエンスルホネ ート、 2— （2—メチルフエニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネート、 2— (3—メチルフエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ビラ ン一 2—ィルォキシ） ェチル p—トルエンスルホネート、 2— （4—メチノレフ ェニル） 一2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォ キシ） ェチル ρ—トルエンスルホネート、 2— (2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2 - ( 1—メ トキシ一 1ーメチルェチルォキシ） ェチノレ p—トルエンスルホネ ート、 2— (3—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ — [2H]—ピラン一2—ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネート、 2— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2 H]— ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネート、 2— （2—メ ト キシフエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー ['2 H]—ピラン一 2— ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネート、 2— （3—メ トキシフエ二 ノレ） - 2 - ( 1—メ トキシ一 1ーメチルェチルォキシ） ェチル p— トルエンス ルホネート、 2— (4—メ トキシフエ二ル） 一2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネート、 2 - (2—トリフノレオロメチノレフェニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ド ロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル、 p—トルエンスルホネート， 2 ― (3—トノレフルォロメチルフエニル） 一 2— （ 1—メ トキシ一 1ーメチルェチ ノレォキシ） ェチル p—トルエンスルホネート、 2— （4一 トリフルォロメチル フエニル） 一2— (3， 4, 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィノレ ォキシ） ェチル p—トルエンスルホネート、 2— （2—ァミノフエニル） 一 2 一 （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネート、 2— (3—ァミノフエニル） 一2— （1—メ トキ シ一 1—メチルェチルォキシ） ェチル p—トルエンスルホネート、 2— （4— ァミノフエニル） 一 2— (3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2 一イノレオキシ） ェチノレ p— トルエンスノレホネー ト、 2— （2—二トロフエ二 ノレ） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [ 2 H]—ピラン一 2—ィルォキ シ） ェチノレ p— トノレエンスノレホネー ト、 2— (3—二トロフエ二ノレ） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p — トノレエンスノレホネート、 2— ( 4—ニトロフエ二ノレ） 一 2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [ 2 H ] —ピラン一 2 —ィルォキシ） ェチル p —トルエンス ルホネート、 2— （2， 4—ジクロロフエニル） 一 2— ( 3， 4， 5， 6—テト ラヒ ドロー [ 2 H ]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p— トルエンスルホネー ト、 2— ( 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ド 口一 [ 2 H ]—ピラン一 2—^ fルォキシ） ェチル p —トルエンスルホネート、 2 一 （3， 4 —メチレンジォキシフエニル） 一 2— ( 3， 4， 5 , 6—テトラヒ ド ロー [ 2 H] —ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p —トルエンスルホネートなど を挙げることができる。 また、 以上挙げたァセタールスルホネート誘導体はそれ ぞれ光学活性体であつてもよい。
本発明で原料として用いるマンデル酸誘導体は、 上記一般式 （2 ) で表される 、 式中、 および R2は、 上記一般式 （1 ) におけるものと同じ定義である。 上記のように定義されるマンデル酸誘導体の具体例としては、 マンデル酸、 2 一クロロマンデノレ酸、 3—クロロマンデノレ酸、 4—クロロマンデゾレ酸、 2—メチ ルマンデル酸、 3—メチルマンデル酸、 4ーメチルマンデル酸、 2—ヒ ドロキシ マンデル酸、 3 —ヒ ドロキシマンデル酸、 4 —ヒ ドロキシマンデル酸、 2—メ ト キシマンデル酸、 3—メ トキシマンデル酸、 4 —メ トキシマンデル酸、 2 — トリ フルォロメチルマンデル酸、 3— トリフルォロメチルマンデル酸、 4 一 トリフノレ ォロメチルマンデル酸、 2—ァミノマンデル酸、 3—ァミノマンデル酸、 4ーァ ミノマンデル酸、 2—ニトロマンデル酸、 3—二トロマンデル酸、 4—ニトロマ ンデル酸、 2， 4—ジクロロマンデル酸、 2 , 4ージフルォロマンデル酸、 3， 4—メチレンジォキシマンデル酸などを挙げることができる。 また、 以上に挙げ たマンデル酸誘導体は、 それぞれ光学活性体であってもよい。
上記のように定義されるマンデル酸誘導体は、 第 1工程において、 エステル化 することによって一般式 （3 ) で示される対応するマンデル酸エステル誘導体に 容易に変換することができる。 例えば酸触媒の存在下にメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノーノレ、 n—ブタノ一ル、 イソブタノーノレ、 s e c— ブタノール、 t e r t—ブタノールなどのアルコール中で容易に製造することが できる。 第 1工程で得られる一般式 （3 ) で示されるマンデル酸エステル誘導体 における R 5としては、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 n—ブ チル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t —ブチル基などが挙げられる。 第 1工程の反応はエステル化する際のアルコールを過剰に用いて溶媒と兼用す ることができるが、 アルコール以外の有機溶媒を用いることもできる。 有機溶媒 としては、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素、 塩化メチレン、 クロロホ ルムなどのハロゲン化炭化水素、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4 一ジォキサン、 t 一ブチルメチルエーテルなどのェ 一テル類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルなどのエステル系溶媒、 ァセトニトリル等の 二トリル系溶媒などがあげられ、 これらの有機溶媒を単独または混合して使用す ることができる。
第 1工程で用いることができる酸触媒としては、 硫酸、 塩酸、 硝酸、 リン酸、 p -トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等を用いることができる。
第 1工程の反応温度は 0〜 1 0 0 °Cの範囲で行うことができ、 好ましくは 2 0 °C〜8 0 °Cである。 反応時間は用いる酸や反応温度により異なるが、 通常は 1 2 時間以内、 0 . 5〜6時間の範囲で適用される。
第 1工程で得られた一般式 （3 ) のマンデル酸エステル誘導体を、 第 2工程に おいて、 たとえば、 酸触媒を使用して酸性条件下ァセタール化剤と反応させるこ とにより、 容易に対応する一般式 （4 ) で表されるァセタール誘導体とすること ができる。 一般式 （4 ) における R 3及び R 5は前記と同じ意味を有する。
第 2工程で用いることができるァセタール化剤としては、 例えば、 1—メ トキ シー 1—メチルェチル、 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピランを用いることができる。 第 2工程で用いることができる酸触媒としては、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 p 一トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸などを用いることができる。
第 2工程で用いることができる反応溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒を 単独もしくは混合で使用することができ、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳 香族炭化水素、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、 ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4ージォキサ ン、 t 一ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルなど のエステル系溶媒、 ァセトニトリル等の二トリル系溶媒などがあげられる。 第 2工程の反応温度は◦〜 1 0 0 °Cの範囲で行うことができ、 好ましくは 1 0 〜4 0 °Cである。 反応時間は用いる酸や反応温度により異なるが、 通常は 1 2時 間以内、 0 . 5〜 6時間の範囲で適用される。
第 2工程で得られた一般式 （4 ) のァセタール誘導体を、 第 3工程において、 還元することにより、 容易に対応する一般式 （5 ) で表されるエタンジオール誘 導体とすることができる。
第 3工程で用いることができる還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水 素化アルミニウムリチウム、 ジヒ ドロビス （2—メ トキシエトキシ） アルミユウ ムナトリウムを用いることができ、 好ましくはジヒ ドロビス （2—メ トキシエト キシ） アルミニウムナトリウムである。
第 3工程で用いることができる反応溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒を 単独もしくは混合で使用することができ、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳 香族炭化水素、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、 ジェチ ノレエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4ージォキサ ン、 tーブチノレメチノレエーテノレなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸メチノレなど のエステル系溶媒、 ァセトニトリル等の二トリル系溶媒などがあげられる。 第 3工程の反応温度は一 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲で行うことができ、 好ましくは 0〜4 0 °Cである。 反応時間は、 通常は 1 2時間以内、 0 . 5〜6時間の範囲で 適用される。
第 3工程で得られた一般式 （5 ) のエタンジオール誘導体を、 第 4工程におい て、 スルホン酸クロリ ド誘導体と反応させることにより、 容易に対応する一般式 ( 1 ) で表されるァセタールスルホネート誘導体とすることができる。
第 4工程で用いるスルホン酸クロリ ド誘導体としては、 p—トルエンスルホニ ルクロリ ド、 メタンスルホニルクロリ ド等を用いることができる。
第 4工程では塩基を用いることができ、 塩基としては、 トリメチルァミン、 ト リエチルァミンなどのトリアルキルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチル ピぺリジンなどの環状 3級ァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 水酸 化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどがあげられる。
第 4工程で用いることができる反応溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒を 単独もしくは混合で使用することができ、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳 香族炭化水素、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、 ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサ ン、 t—ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルなど のエステル系溶媒、 ァセトニトリル等の二トリル系溶媒、 水などがあげられる。 第 4工程の反応温度は一 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲で行うことができ、 好ましくは 0〜4 0 °Cである。 反応時間は、 通常は 1 2時間以内、 0 . 5〜 6時間の範囲で 適用される。
なお、 目的とするァセタールスルホネート誘導体は、 反応の終了後、 必要に応 じてカラム等を用いて容易に精製することができる。
原料化合物として、 光学活性マンデル酸誘導体を用いて上記方法で反応を行つ た場合、 得られるァセタールスルホネート誘導体はそれぞれ対応する立体配置を 有しており、 立体保持されていることが判明した。 これによつて、 光学活性のマ ンデル酸誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性ァセタールスルホネー ト誘導体を提供することが可能となった。 得られた光学活性ァセタールスルホネ ート誘導体の光学純度は、 光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー によって測定した。
本発明の第 3の発明のスチレンォキサイ ド誘導体の製造方法において出発原料 として用いるァセタールスルホネート誘導体の具体例としては、 上記第 1の発明 のァセタールスルホネート誘導体及び上記第 2の発明の方法で得られたァセター ルスルホネート誘導体を使用することができる。
本発明の第 3の発明における工程 （e ) の脱保護工程は出発原料である一般式 ( 1 ) で表されるァセタールスルホネート誘導体を脱ァセタール化し、 一般式 ( 7 ) で表されるスルホネート誘導体を生成する工程である。 工程 （e ) では、 ァセタ一ルスルホネート誘導体をたとえば酸で処理することにより、 容易に脱保 護することができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
工程 （e ) で用いることができる反応溶媒としては、 水、 メタノール、 ェタノ ール、 イソプロパノール等のプロ トン性溶媒を単独で用いるかまたは非プロトン 性溶媒と混合して用いることができる。 非プロトン性溶媒としてはトルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭 化水素、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 酢酸メチル、 酢 酸ェチル等のエステル類、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジイソプロピルェ 一テル、 t —ブチルメチルエーテル等のエーテル類、 ァセトニトリル等が挙げら れる。
工程 （ e ) の反応温度は 0〜； 1 0 0 °Cで行うことができ、 好ましくは 2 0〜 8 0 °Cである。 反応時間は用いる酸、 溶媒、 反応温度により異なるが、 通常 1 2時 間以内、 0 . 5〜6時間の範囲で適用される。
本発明の第 3の発明における工程 （f ) のエポキシ化工程は、 工程 （e ) で得 られた一般式 （7 ) で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒存在下でエポキシ 化する工程である。
塩基触媒としては、 ナトリゥムメ トキサイド、 ナトリゥムェトキサイ ド等のァ ルカリ金属アルコラ一ト類、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金 属塩類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩などが挙げられる。 工程 （f ) で用いることができる反応溶媒は、 水、 メタノール、 エタノール、 ィソプロパノール等のプロトン性溶媒を単独もしくは混合して用いるかまたは非 プロ トン性溶媒と混合して用いることができる。 水と混和しない有機溶媒と水を 混合して使用する場合は、 二層系で反応することができる。 水と混和しない有機 溶媒としては、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素、 塩ィヒメチレン、 クロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、 ジィソプロピルエーテル、 tーブチルメチ ルエーテルなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルなどのエステル類等が挙 げられ、 水と混和する有機溶媒としてはメタノール、 エタノール、 イソプロパノ —ル等のアルコール類、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン等 のエーテル類、 N , N—ジメチルホノレムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド 等のアミ ド類、 ァセトニトリルなどが挙げられる。
工程 （f ) の反応温度は 0〜 1 ◦ 0 °Cの範囲で行うことができ、 好ましくは 1 0〜4 0 °Cである。 反応時間は、 用いる塩基や反応温度により異なるが、 通常は 1 2時間以内、 0 . 5〜6時間の範囲で適用される。
一般式 （1 ) で表されるァセタールスルホネート誘導体から上記 （e ) 工程及 び （f ) 工程の 2工程で得られた一般式 （6 ) で表されるスチレンオキサイ ド誘 導体の具体例としては、 スチレンオキサイド、 3—クロロスチレンオキサイド、 4一クロロスチレンオキサイ ド、 3， 4ージクロロスチレンオキサイ ド、 4ーメ チルスチレンオキサイ ド、 3， 4—メチレンジォキシスチレンオキサイ ド、 4一 トリフルォロメチルスチレンォキサイ ド、 2—クロロスチレンォキサイ ドなどが 挙げられる。 また、 以上挙げたスチレンォキサイド誘導体はそれぞれ光学活性体 であってもよレヽ。
原料化合物として、 光学活性ァセタールスルホネート誘導体を用いて上記方法 で反応を行った場合、 得られるスチレンォキサイ ド誘導体はそれぞれ対応する立 体配置を有しており、 立体保持されていることが判明した。 これによつて、 光学 活性のァセタールスルホネート誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性 スチレンォキサイ ド誘導体を提供することが可能となった。 得られた光学活性ス チレンオキサイ ド誘導体の光学純度は、 光学分割カラムを用いた高速液体クロマ トグラフィ一によつて測定した。
本発明の第 4の発明の、 一般式 （2 ) で表されるマンデル酸誘導体から一般式 ( 6 ) で表されるスチレンォキサイ ド誘導体を一貫して製造するスチレンォキサ ィ ド誘導体の製造方法において、 使用されるマンデル酸誘導体は上記第 2の発明 における一般式 （2 ) で表されるものと同じものであり、 マンデル酸誘導体をェ ステル化する第 1工程は上記第 2の発明における第 1工程と同じであり、 第 1ェ 程で得られるマンデル酸エステル誘導体は上記第 2の発明における一般式 （ 3 ) で表されるものと同じものであり、 マンデル酸ェステル誘導体をァセタールで保 護する第 2工程は上記第 2の発明における第 2工程と同じであり、 第 2工程で得 られるァセタール誘導体は上記第 2の発明における一般式 （4 ) で表されるもの と同じものであり、 ァセタール誘導体を還元する第 3工程は上記第 2の発明にお ける第 3工程と同じであり、 第 3工程で得られるェタンジオール誘導体は上記第 2の発明における一般式 （5 ) で表されるものと同じものであり、 エタンジォ一 ノレ誘導体をスルホン酸ク口リ ド誘導体と反応させる第 4工程は上記第 2の発明に おける第 4工程と同じであり、 第 4工程で得られるァセタールスルホネート誘導 体は上記第 1の発明の一般式 （ 1 ) で表されるァセタールスルホネート誘導体及 び上記第 2の発明の方法で得られたァセタールスルホネート誘導体と同じもので あり、 ァセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程 （工程 （e) ) は 上記第 3の発明における工程 （e) と同じであり、 工程 （e) で得られるスルホ ネート誘導体は上記第 3の発明における一般式 （7) で表されるものと同じもの であり、 スルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程
(工程 （f ) ) は上記第 3の発明における工程 （f ) と同じである。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、 本発明は、 以下の実施例に何ら限定されるものではない。
実施例 1 (R) _2—フエ二ルー 2— (3、 4、 5、 6—テトラヒ ドロ一 [2
H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネートの製造
I) (R) —マンデル酸メチルエステルの製造
メタノール （20m l ) 中に、 （R) —マンデル酸（5. 0g)、 p— トルエン スルホン酸 （0. l g) を加え、 2時間還流した。 反応混合物を冷却後、 中和し、 濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分液し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去 し、 無色油状物の表記化合物 （5. 35 g、 97. 9%) を得た。
2) (R) —2—フエ二ルー 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [ 2 H]— ピラン一 2—ィルォキシ） マンデル酸メチルエステルの製造
トルエン （20m l ) 中に、 1) で得られた （R) —マンデル酸メチルエステ ノレ （5. 0 g) 、 p— トルエンスルホン酸 （0. 1 g) を加え、 氷冷下 3， 4一 ジヒ ドロー 2H—ピラン （2. 55 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反 応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表 記化合物 （ 7. 35 g、 97. 5%) を得た。
3) (R) ー2—フエ二ルー 2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [ 2 H]— ピラン一 2—ィルォキシ） エタノールの製造 トルエン （15m l ) 中に、 2) で得られた （R) — 2—フエニル— 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） マンデル酸メチ ルエステル （7. 0 g) を加え、 氷冷下に 70%ジヒ ドロビス （2—メ トキシェ トキシ） アルミニウムナトリウム トルエン溶液 （8. 73 g) を滴下した。 同 温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を 30 % ( + ) —酒石酸ナトリウムカリウム水 溶液 （31. 3 g) 中に加え、 1時間撹拌した後有機層を分離した。 得られた有 機層を水洗し、 さらに飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合物 （6. 1 0 g、 9 7. 9%) を得た。
4) (R) —2—フエ二ルー 2— (3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [ 2 H]— ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネートの製造
トルエン （20m l ) 中に、 3) で得られた （R) — 2—フエ二ルー 2— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） エタノール （6. 0 g) 、 トリェチルァミン （5. 4 g) を加え、 氷冷下にメタンスルホニルクロ リ ド （3. l g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を水洗した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合物 （7. 8 g、 96. 2%) を 得た。 このものの光学純度は、 99. 9 % e . e . であった。
1) から 4) の総合収率は、 89. 9%であった。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 48— 1. 77 (6H、 m) 、 2. 9 7 and 3. 01 (3H、 s) 、 3. 3 1— 3. 53 and 3. 92 - 3. 97 (2H、 m) 4. 25-4. 41 (2H、 m) 、 4. 49— 4. 96 (1 H、 m) 、 4. 90— 5. 04 (lH、 m) 、 7. 14- 7. 43 (5H、 m)
実施例 2 (R) —2— (3—クロロフヱニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テト ラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネートの製 造
1) (R) — 3—クロロマンデル酸メチルエステルの製造
メタノール （20m l ) 中に、 （R) — 3—クロロマンデル酸（5. 0 g)、 p 一 トルエンスルホン酸 （0. 1 g) を加え、 2時間還流した。 反応混合物を冷却 後、 中和し、 濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分液し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合物 （5. 27 g、 98. 3%) を得た。
2) (R) — 2— （3—クロ口フエニル） 一2— （3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン— 2—ィルォキシ） マンデル酸メチルエステルの製造 トルエン （20m l ) 中に、 1) で得られた （R) — 3—クロロマンデル酸メ チルエステル （5. 2 g) 、 p—トルエンスルホン酸 （0. 1 g) を加え、 氷冷 下 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピラン （2. 1 9 g) を滴下した。 同温度で 1時間 攪拌し、 反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色 油状物の表記化合物 （7. 20 g、 97. 5%) を得た。
3) (R) —2— （3—クロ口フエニル） 一2— (3、 4、 5、 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2一ィルォキシ） エタノールの製造
トルエン （1 5m l ) 中に、 2) で得られた （R) —2— （3—クロ口フエ二 ル） 一 2— (3， 4， 5, 6—テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキ シ） マンデル酸メチルエステル （7. 0 g) を加え、 氷冷下に 70%ジヒ ドロビ ス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウム トルエン溶液 （7. 67 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を 30% (十） 一酒石酸ナ トリゥムカリゥム水溶液 （27. 6 g) 中に加え、 1時間撹拌した後有機層を分 離した。 得られた有機層を水洗し、 さらに飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合 物 （ 6. 2 g、 98. 1 %) を得た。
4) (R) ー2— （3—クロ口フエニル） 一2— （3， 4， 5, 6—テトラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネートの製造 トルエン （20m l ) 中に、 3) で得られた （R) — 2— (3—クロ口フエ二 ル） 一 2— (3, 4， 5， 6—テ トラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキ シ） エタノール （6. 0 g) 、 トリェチルァミン （4. 7 g) を加え、 氷冷下に メタンスルホニルクロリ ド （2. 68 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を水洗した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合物 (7. 6 g、 97. 1 %) を得た。 このものの光学純度は、 99. 9 % e . e . であった。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ 1. 48— 1. 77 (6H、 m) 、 2. 97 and 3. 01 (3H、 s ) 、 3. 31 -3. 53 and 3. 92 - 3. 97 (2H、 m) 4. 25-4. 41 (2H、 m) 、 4. 49-4. 96 (lH、 m) 、 4. 90- 5. 04 (lH、 m) 、 7. 23- 7. 42 (4H、 m)
1) から 4) の総合収率は、 9 1. 3%であった。
実施例 3 (R) —2— (4—クロ口フエニル） 一 2— (1—メ トキシ一 1ーメ チルェチノレオキシ） ェチノレ メタンスルホネートの製造
1) (R) 一 4一クロロマンデル酸メチルエステルの製造
トルエン （20m l ) 中に、 メタノール （3. 0 g) 、 (R) 一 4—クロロマ ンデル酸（5. 0g)、 p—トルエンスルホン酸 （0. 1 g) を加え、 2時間還流 した。 反応混合物を冷却後、 飽和重曹水で洗浄した後、 さらに有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合物 （ 5. 23 g、 97. 5%) を得た。
2) (R) —2— (4—クロ口フエニル） 一2— （1—メ トキシ一 1—メチル ェチルォキシ） マンデル酸メチルエステルの製造
塩化メチレン （20m l ) 中に、 1) で得られた （R) —4—クロロマンデル 酸メチルエステル （5. 0 g) 、 p— トルエンスルホン酸 （0. 1 g) を加え、 氷冷下 2—メ トキシプロペン （1. 89 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の 表記化合物 （ 6. 59 g、 97. 0%) を得た。
3) (R) -2- (4一クロ口フエニル） 一2— （ 1ーメ トキシー 1—メチル ェチルォキシ） エタノールの製造
メタノール （20m l ) 中に、 2) で得られた （R) — 2— (4—クロ口フエ ニル） 一2— （ 1—メ トキシー 1ーメチルェチルォキシ） マンデル酸メチルエス テル （6. 0 g) を加え、 氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム （4. 35 g) を加 えた。 同温度で 1時間攪拌し、 中和した後、 反応混合物を濃縮し、 残渣に酢酸ェ チルと水を加え、 有機層を分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合 物 （ 5. 2 g、 96. 7%) を得た。
4) (R) — 2— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 2— （ 1ーメ トキシ一 1ーメチノレ ェチノレオキシ） ェチル メタンスルホネートの製造
塩化メチレン （20m l ) 中に、 3) で得られた （R) —2— （3—クロロフ ェニノレ） 一 2— （ 1ーメ トキシ一 1ーメチルェチノレオキシ） エタノーノレ （5. 0 g) 、 トリェチルァミン （3. 9 g) を加え、 氷冷下にメタンスルホニルクロリ ド （2. 46 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を水洗した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合物 （6. 33 g、 96. 0%) を得た。 このものの光学純度は、 99. 9 % e . e . であった。
1) から 4) の総合収率は、 87. 8%であった。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 48 - 1. 77 (6H、 m) 、 2. 97 and 3. 01 (3H、 s) 、 3. 3 1— 3. 53 and 3. 92- 3. 97 (2H、 m) 4. 25-4. 41 (2H、 m) 、 4. 49— 4. 96 (1 H、 m) 、 4. 90- 5. 04 (1 H、 m) 、 7. 21 - 7. 40 (4H、 m)
実施例 4 (S) 一 2— (3—クロ口フエニル） —2— (3、 4、 5、 6—テト ラヒ ドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネートの製 造
原料として （S) — 3—クロロマンデル酸を用いた以外は、 実施例 1と同様の 方法で実験を行い、 総合収率 91. 0%で標題化合物を得た。 このものの光学純 度は、 99. 9 % e . e . であった。
実施例 5 (R, S) —2— （3—クロ口フエニル） —2— (3, 4， 5， 6 - テトラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p—トルエンスルホ ナートの製造
1) (R, S) 一 3—クロロマンデル酸メチルエステルの製造
原料として （R， S) 一 3—クロロマンデル酸を用いた以外は、 実施例 1と同 様の方法で実験を行い、 収率 97. 5%で、 標題化合物を得た。
2) (R, S) —2— (3—クロ口フエニル） 一2— （3， 4， 5， 6—テト ラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） マンデル酸メチルエステルの製造 原料として （R， S) 一 3—クロロマンデル酸メチルエステルを用いた以外は 実施例 1と同様の方法で行い、 収率 97. 5%で無色油状物の表記化合物を得た。
3) (R, S) —2— （3—クロ口フエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テト ラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） エタノールの製造
原料として （R， S) — 2— （3—クロロフヱニル） ー2— （3， 4， 5， 6 —テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） マンデル酸メチルエステル を用いた以外は実施例 1と同様の方法で行い、 収率 97. 0%で無色油状物の表 記化合物を得た。
4) (R, S) —2— (3—クロ口フエニル） 一2— (3， 4， 5， 6—テト ラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル p—トルエンスルホナ一 トの製造
トルエン （20m l ) 中に、 3) で得られた （R) —2— (3—クロ口フエ二 ル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テ トラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキ シ） エタノール （6. 0 g) 、 トリェチルァミン （4. 7 g) を加え、 氷冷下に p—トルエンスルホニルクロリ ド （4. 9 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌 し、 反応混合物を水洗した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を留去し、 無色油状物の表記化合 物 （ 9. 1 g、 94. 8%) を得た。
1) から 4) の総合収率は、 87. 4%であった。
実施例 6 (R) 一スチレンオキサイ ドの製造
1) (R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルェチル メタンスルホネートの製 造
メタノール （1 0m l ) 中に、 （R) —2—フエ二ルー 2— (3， 4， 5, 6 —テトラヒ ドロー [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネ一 ト （2. 0 g) 、 塩酸 （0. 07 g) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合 物を中和し、 濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分液し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を 減圧下留去し、 無色油状物の標記化合物 （1. 4 g、 97. 2%) を得た。
2) (R) 一スチレンォキサイ ドの製造
メタノール （1 0m l ) 中に、 1) で得られた （R) —2—ヒ ドロキシー 2— フエニルェチル メタンスルホネート （1. 4 g) 及び28%Na〇Me (1. 25 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を中和し、 濃縮した後、 残 渣に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状 物を減圧蒸留することにより、 無色油状物の標記化合物 （0. 7 g、 90. 0 %) を得た。 このものの光学純度を HP L Cにより求めると 99. 9 % e . e . であった。
実施例 7 (R) — 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
1) (R) — 2— (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル メタンス ルホネートの製造
メタノ一ノレ ( 1 0m l ) 中に、 （R) — 2— （3—クロ口フエニル） 一 2— (3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネート （3. 0 g) 、 塩酸 （0. 1 1 g) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応混合物を中和し、 濃縮した後、 残渣に酔酸ェチル及び水を加え、 有 機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 無色油状物の表記化合物 （2. l g、 93. 5 %) を得た。
2) (R) 一 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
メタノール （1 0m l) 中に、 1) で得られた （R) —2— （3—クロ口フエ ニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル メタンスルホネート （2. 1 g) 及び 28% Na OMe (1. 6 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を中和し、 濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物を減圧蒸留することにより、 無色油状物の表記化合物 （1. 1 5 g、 88. 8%) を得た。 このものの光学純度を HP LCにより求めると 99. 9 % e . e . であった。
実施例 8 (R) — 4一クロロスチレンオキサイ ドの製造
1) (R) - 2 - (4—クロ口フエニル） 一2—ヒ ドロキシェチノレ メタンス ルホネートの製造
トメレエン （1 0m l ) 中に、 2— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 [2 H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタンスルホネ ート （3. 0 g) 、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （1. 7 g) 、 およびメタ ノール （0. 5 g) を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を飽和重曹水 で洗浄した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 無色油状物の標記化合物 （2. 0 g、 89. 0 %) を得た。
2) (R) —4一クロロスチレンオキサイ ドの製造
トルエン （1 0m l ) 中に、 1) で得られた （R) - 2 - (4一クロ口フエ二 ノレ） _ 2—ヒ ドロキシェチル メタンスルホネート （2. 0 g) 及び 20% Na OH (10m l ) を加え、 室温で激しく 1時間攪拌した。 反応混合物を分液 し、 有機層を水洗した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物を減 蒸留すること により、 無色油状物の標記化合物 （1. l g、 89. 2%) を得た。 このものの 光学純度を HP LCにより求めると 99. 9 % e . e. であった。
実施例 9 (S) —スチレンオキサイドの製造
1) (S) 一 2—フエニノレー 2—ヒ ドロキシェチノレ p— ト /レエンスノレホネー トの製造
トルエン （10m l ) 中に、 （S) — 2—フエニル一2_ (1—メ トキシー 1 —メチルェチルォキシ） ェチル p—トルエンスルホネート （3. 0 g) 、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （1. 7 g) 、 およびメタノール （0. 5 g) を加 え、 50 °Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧下 留去し、 無色油状物の標記化合物 （2. l g、 88. 0%) を得た。
2) (S) —スチレンオキサイ ドの製造 トルエン （1 0m l ) 中に、 1) で得られた （S) — 2—フエ二ルー 2—ヒ ド ロキシェチル p—トルエンスルホネート （2. 0 g) 及び 20%Na〇H ( 1 0m l ) を加え、 室温で激しく 1時間攪拌した。 反応混合物を'分液し、 有機層を 水洗した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物を減圧蒸留することにより、 無色 油状物の標記化合物 （0. 74 g、 90. 0%) を得た。 このものの光学純度を HP LCにより求めると、 99. 9 % e . e . であった。
実施例 1 0 (S) — 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
トルエン （1 0m l ) 中に、 （S) — 2— （3—クロ口フエニル） 一2— (3， 4, 5, 6—テトラヒ ドロ一 [2H]—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル メタン スルホネート （3. 0 g) 、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （1. 7 g) 、 お よびメタノール （0. 5 g) を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を飽 和重曹水で洗浄した後、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層に 20%Na〇H (1 0 m l ) を加え、 室温で激しく 1時間攪拌した。 反応混合物を分液し、 有機層を水 洗した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 別後、 溶媒を留去し、 得られた油状物を減圧蒸留することにより、 無色油状物の 標記化合物 （1. 27 g、 91. 7%) を得た。 このものの光学純度を HP LC により求めると 99. 9 % e . e . であった。
実施例 1 1 (S) — 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
反応溶媒を酢酸ェチルに代えた以外は、 実施例 1 0と同様に行い、 無色油状物 の標記化合物 （1. 24 g、 89. 5%) を得た。 このものの光学純度を HP L Cにより求めると 99. 9 % e . e . であった。
実施例 1 2 (R, S) 一 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
反応溶媒を t一ブチルメチルエーテル、 出発原料を （R， S) 一 2— (3—ク ロロフエニル） 一 2— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロー [ 2 H] —ピラン一 2 一ィルォキシ） ェチル メタンスルホネートに代えた以外は、 実施例 9と同様に 行い、 無色油状物の標記化合物 （1. 25 g、 90. 2%) を得た。
実施例 1 3 (R) — 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
トルエン （1 000m l ) 中に、 （R) — 3—クロロマンデル酸 （ 10 g) 、 p—トルエンスルホン酸 （0. 2 g) を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 トルエン （100m l ) を加え、 氷冷下 3， 4—ジヒ ドロー 2H —ピラン （5. 0 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を飽和重 曹水で洗浄した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 氷冷下に 70 %ジヒ ドロビス （ 2—メ トキシエト キシ） アルミニウムナトリウム トルエン溶液 （16. 7 g) を滴下した。 同温 度で 1時間攪拌し、 反応混合物を 30% ( + ) —酒石酸ナトリゥムカリゥム水溶 液 （60. 0 g) 中に加え、 1時間撹拌した後有機層を分離した。 得られた有機 層を水洗し、 さらに飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 トリェチルァミン （1 0. 8 g) を加え、 氷冷下にメタンスル ホニルクロリ ド （6. 42 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物 を水洗した後、 メタノール （20m l ) 及び p—トルエンスルホン酸 （1 0. 4 g ) を加え、 50 で 1時間攪拌した。 反応混合物を水洗した後、 氷冷下 20 % Na OH水溶液 （40 g) を加え、 同温度で 2時間攪拌した。 反応混合物を水洗 した後、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物を減圧蒸留することによ り、 無色油状物の表記化合物 （6. 6 g、 収率 79. 7%) を得た。 このものの 光学純度を H PLCにより求めると 99. 9 % e . e . であった。
比較例 1 (R) — 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
1) (R) 一 2— (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシエタノールの製造 THF (70m l) 中に、 （R) — 3—クロロマンデル酸 （10 g) を加え、 氷冷下、 1M—ジボラン THF溶液 （8 1. 5m l ) を、 2時間かけて滴下した 後、 25 °Cで 1 2時間攪拌を継続した。 反応混合物を冷却し、 メタノール （20 m l) を 30分かけて添加した後、 さらに 3時間攪拌を継続した。 得られた反応 混合物を濃縮した後、 残渣をジェチルエーテルから再結晶し、 無色油状物の標記 化合物 （ 7. 3 g、 78. 9%) を得た。
2) (R) - 2 - (3—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシェチノレ メタンス ルホネ一トの製造
トルエン （30m l ) 中に、 1) で得られた （R) —2— （3—クロロフニニ ル） 2 ヒ ドロキシエタノール （7 g) 及びピリジン （8. 0 g) を加え、 氷 冷下 p トルエンスルホユルクロリ ド （9. 3g) を滴下した後、 同温度で 24 時間攪拌した。 析出した固体を濾別した後濃縮し、 残渣をトルエン （40m l ) に溶解した後、 希塩酸で洗浄し、 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 ジェチルェ 一テル、 へキサンから再結晶し、 無色油状物の標記化合物 （10. 6 g、 80. 0%) を得た。
3) (R) — 3—クロロスチレンオキサイ ドの製造
ジメチルスルホキシド （30m l ) 中に、 2) で得られた （R) -2- (3— クロ口フエニル） 2—ヒ ドロキシェチル メタンスルホネート （1 0 g) を加 え氷冷下、 5 N— N a OH水溶液 （1 5m l ) を加えた後、 同温度で 1 2時間攪 拌した。 反応混合物を氷冷水中に加え、 50%ジェチルエーテル Zペンタンで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物を減圧蒸留することにより、 無 色油状物の標記化合物 （3. 62 g、 76. 5%) を得た。 このものの光学純度 を H PLCにより求めると 97. 5 % e . e . であった。
産業上の利用可能性
本発明は、 医薬、 農薬などの原料として有用なァセタールスルホネート誘導体 に関するものであり、 また、 本発明によれば高収率、 高純度でァセタールスルホ ネート誘導体を得ることができる。 本発明によれば、 ァセタールスルホネート誘 導体またはマンデル酸誘導体を出発原料として、 目的とするスチレンォキサイド 誘導体を高収率、 高純度で得ることができ、 また、 出発原料であるァセタールス ルホネート誘導体またはマンデル酸誘導体が、 光学活性体であればその立体構造 を保持したまま対応するスチレンォキサイ ド誘導体を得ることができる。
また、 本発明の方法は、 安全性が高く簡便でかつ経済的な工業的製造方法とし て適している。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1)
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 、 R 2は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン置換していてもよい炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐状の アルキル基、 ハロゲン置換していてもよい炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分岐 状のアルコキシ基、 置換していても良いアミノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチ ル基を示し、 または R 2が一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を示し、 R3は 3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 2H ピラン一 2 ィル基または 1 メ トキシー 1 メチルェチル基を示し、 R4は炭素数 1から 4の直鎖状もしくは分 岐状のアルキル基または置換していても良いフエ二ル基を示す。 ）
で表されるァセタールスルホネート誘導体。
2. —般式 （1) の R3力 3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル基である請求項 1記載のァセタールスルホネート誘導体。
3. 一般式 （1) の R3力 1ーメ トキシー 1 メチルェチル基である請求項 1記載のァセタールスルホネート誘導体。
4. 一般式 （1) の R4が、 メチル基である請求項 1〜3のいずれか 1項に記 載のァセタールスルホネート誘導体。
5. 一般式 （1) の R4が、 p トリル基である請求項 1〜 3のいずれか 1項 に記載のァセタールスルホネート誘導体。
6. —般式 （1) の 及び R2が、 共に水素原子である請求項 1〜5のいず れか 1項に記載のァセタールスルホネート誘導体。
7. 一般式 （1) の R 及び R 2の一方が水素原子であり、 他方が塩素原子で ある請求項 1〜5のいずれか 1項に記載のァセタールスルホネート誘導体。
8. 一般式 （1) で表されるァセタールスルホネート誘導体が R体である請求 項 1〜 7のいずれか 1項に記載のァセタールスルホネート誘導体。
9. 一般式 （1) で表されるァセタールスルホネート誘導体が S体である請求 項 1〜 7のいずれか 1項に記載のァセタールスルホネート誘導体。
1 0. 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000030_0001
(式中、 R2、 R3、 R4は前記と同じ意味を有する。 )
で表されるァセタールスルホネート誘導体を製造する方法において、
(a) 下記一般式 （2)
Figure imgf000030_0002
(式中、 R2は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるマンデル酸誘導体をエステル化する第 1工程、
(b) 上記第 1工程で得られた下記一般式 （3)
Rゥ C00R, (3) (式中、 R 2は前記と同じ意味を有し、 R5は炭素数 1〜4の直鎖状もし くは分岐状のアルキル基を示す。 ）
で表されるマンデル酸エステル誘導体をァセタールで保護する第 2工程、 (c) 上記第 2工程で得られた下記一般式 （4)
Figure imgf000030_0003
(式中、 Rl R2、 R3、 R 5は前記と同じ意味を有する ( で表されるァセタール誘導体を還元する第 3工程、
(d) 上記第 3工程で得られた下記一般式 （5)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R2、 R3は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸ク口リ ド誘導体と反応させる第 4 工程
を包含する、 上記一般式 （1) で表されるァセタールスルホネート誘導体の製造 方法。
1 1. 一般式 （1) から （5) で表される化合物が R体である請求項 1 0に記 載のァセタールスルホネート誘導体の製造方法。
1 2. —般式 （1) から （5) で表される化合物が S体である請求項 1 0に記 載のァセタ一ルスルホネート誘導体の製造方法。
1 3. 下記一般式 （ 6 )
Figure imgf000031_0002
(式中、 R2は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるスチレンォキサイド誘導体を製造する方法において、
(e) 下記一般式 （1)
Figure imgf000031_0003
(式中、 Ri、 R2、 R3、 R 4は前記と同じ意味を有する。 )
で表されるァセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、 および (f ) 上記脱保護工程で得られた下記一般式 （7)
Figure imgf000032_0001
(式中、 Rい R2、 R 4は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程 を包含する、 前記一般式 （6) で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
14. 前記一般式 （1) 、 (6) および （7) で表される化合物が R体である 請求項 1 3に記載のスチレンォキサイ ド誘導体の製造方法。
1 5. 前記一般式 （1) 、 （6) および （7) で表される化合物が S体である 請求項 1 3に記載のスチレンォキサイド誘導体の製造方法。
1 6. R3力 3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—^ fル基で ある請求項 1 3〜1 5のいずれか 1項に記載のスチレンォキサイ ド誘導体の製造 方法。
1 7. R3力、 1ーメ トキシー 1一メチルェチル基である請求項 1 3〜1 5の いずれか 1項に記載のスチレンォキサイド誘導体の製造方法。
1 8. R4がメチル基である請求項 1 3〜1 7のいずれか 1項に記載のスチレ ンォキサイド誘導体の製造方法。
1 9. R4が p—トリル基である請求項 1 3〜 1 7のいずれか 1項に記載のス チレンォキサイ ド誘導体の製造方法。
20. 及び R2が、 共に水素原子である請求項 1 3〜1 9のいずれか 1項 に記載のスチレンォキサイ ド誘導体の製造方法。
21. R 及び R2の一方が水素原子であり、 他方が塩素原子である請求項 1 3〜1 9のいずれか 1項に記載のスチレンォキサイ ド誘導体の製造方法。
22. (a) 下記一般式 （ 2 )
Rへ/ DH
Rゥ COOH (2)
(式中、 R2は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるマンデル酸誘導体をエステル化する第 1工程、 (b) 上記第 1工程で得られた下記一般式 （3)
Figure imgf000033_0001
(式中、 Rい R2、 R5は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるマンデル酸エステノレ誘導体をァセタールで保護する第 2工程、
(c) 上記第 2工程で得られた下記一般式 （4)
Figure imgf000033_0002
(式中、 R2、 R3、 R5は前記と同じ意味を有する。 )
で表されるァセタール誘導体を還元する第 3工程、
(d) 上記第 3工程で得られた下記一般式 （5)
Figure imgf000033_0003
(式中、 R2、 R3は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸クロリ ド誘導体と反応させる第 4 工程、
(e) 上記第 4工程で得られた下記一般式 （1)
Figure imgf000033_0004
(式中、 Ri、 R2、 R3、 R4は前記と同じ意味を有する。 ）
で表されるァセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、 および (f ) 上記脱保護工程で得られた下記一般式 （7)
Figure imgf000033_0005
(7) (式中、 Rい R2、 R4は前記と同じ意味を有する。 )
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程 を包含する、 下記一般式 （6) で表されるスチレンオキサイ ド誘導体の製造方法。
Figure imgf000034_0001
(式中、 Ri、 R 2は前記と同じ意味を有する。 ）
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