WO2001041808A1

WO2001041808A1 - Medicinal compositions for oral use

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Publication number: WO2001041808A1
Application number: PCT/JP2000/008648
Authority: WO
Inventors: Yohko Akiyama; Naoki Nagahara; Yukihiro Matsumoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2001-06-14
Anticipated expiration: 2002-06-10
Also published as: EP1236476A1; CA2393530A1; US20030078189A1; AU1732401A

Description

明細書経口用医薬組成物技術分野

本発明は、 CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩の経口投与用医薬組成物に関する。背景技術

H I V (ヒト免疫不全ウィルス）は宿主細胞への吸着、侵入/脱殻、ウィルス遺伝子の逆転写と宿主遺伝子への組み込み、ウィルス遺伝子の転写/複製、タンパクの合成と修飾、粒子の形成と放出というライフサイクルを繰り返し、複製増殖する。このサイクルのいずれかを阻止できれば、 H I Vやエイズ（A I DS) ウイルスの増殖阻害剤になりうる。

H I Vが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、 CD 4が以前から知られているが、最近になってマクロファージ指向性 H I Vのセカンドレセプ夕一として CCR 5、 T細胞指向性のセカンドレセプ夕一として CXCR 4と呼ばれる Ί 回膜貫通型で Gタンパク質共役型ケモカインレセプ夕一がそれぞれ見い出されており、これらのケモカインレセプ夕一が H I Vの感染成立 ·伝播に必須の役割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴露にもかかわらず H I V感染に抵抗性を示したヒトは、その CCR 5遺伝子がホモに欠失した変異をもっていたとの報告もある。したがって、 CCR 5拮抗物質は、新しい抗 H I V薬となることが期待される。

かかる抗 H I V薬は、経口投与可能な剤形として開発することが望まれるが、経口投与製剤開発の可否は、薬物のバイオアベイラビリティの程度に依存している。バイオアベイラビリティに影響するファクタ一として薬物溶解性、消化管膜透過性あるいは初回通過効果などが挙げられるが、 CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩の多くは疎水性であり、経口投与された場合、バイオアベイラピリティが一般に低いという欠点を有している。従って、 CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩の経口吸収性を改善することは、 C C R 5拮抗薬としての薬効を安定に発揮させるためにも重要なことである。

上記したように、抗 H I V薬は経口投与製剤として開発されるのがコンプライァンスの点から最も望ましいが、バイォアベイラビリティの低い製剤は治療効果のバラツキの原因となるので、バイオアベイラビリティの改善された、 CCR5 拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有する経口投与製剤の開発が望まれているのが現状である。発明の開示

本発明者らはかかる実情に鑑み、よりバイオアベイラビリティの高い経口投与用製剤のフォーミュレーシヨンを検討した結果、 C C R 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、ある種の物質に微細に分散あるいは溶解させることによって、 CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩の経口吸収性を改善することを見い出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

(1) 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、溶解または分散させることを特徴とする経口用医薬組成物；

(2) 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、溶解させることを特徴とする経口用医薬組成物；

(3) 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、分散させることを特徴とする経口用医薬組成物；

(4) 常温で液体である前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(5)常温で半固形状態（例えば、ペースト状など）である前記（1)ないし（3) 記載の組成物；

(6) 常温で固体である前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(7) 担体が両親媒性物質を含有することを特徴とする前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

( 8 )担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上の高 HLBの両親媒性物質と低 HLBの両親媒性物質とを含有することを特徴とする前記（1) ないし（3) 記載の組成物；さらにそれぞれ少なくとも 1種類以上のアルコール類または脂質を含有してなる前記（8) 記載の組成物；

(9) 担体がアルコール類を含有することを特徵とする前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(10) 担体が脂質を含有することを特徴とする前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(1 1)担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上のアルコール類と脂質とを含有する前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(12)担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上のアルコール類と両親媒性物質とを含有する前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

( 13)担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上の両親媒性物質と脂質とを含有する前記（1) ないし（3) 記載の組成物；さらに少なくとも 1種類以上のアルコール類を含有する前記（13) 記載の組成物；

(14)担体が吸収促進補助剤を含有する前記（1)ないし（3)記載の組成物；

(15) 吸収促進補助剤が有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である前記（14) 記載の組成物；

(16)有機酸がサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラウリン酸である前記（15) 記載の組成物；

(17)吸収促進補助剤がサリチル酸ナトリウム、デォキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウムである前記（14) 記載の組成物；

(18) 両親媒性物質が自己乳化型の界面活性剤である前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(19) 両親媒性物質が飽和ポリグリコール化グリセリド類、不飽和ポリグリコ一ル化グリセリド類および D_Q!-トコフエロールポリエチレングリコール 1000 サクシネ一トから選ばれる両親媒性物質の 1種または 2種以上の組み合わせである前記（7) 記載の組成物；

(20) 有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩をさらに含有する前記（19) 記載の組成物；

(21) アルコール類がプロピレングリコール、ラウリルアルコールまたはジェチレングリコールモノェチルエーテルである前記（9) 記載の組成物；

(22) 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、溶解または分散させ、水を添加することによりェマルジヨンを形成させてなる経口用医薬組成物；

(23) CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、式（I)

2 2

R— X— W― X ί-ι²- R

[式中、 R¹は置換されていてもよい 5〜6員環基を示し、 X¹は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式

または

(式中、環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜7員環を示し、 E iおよび E₄はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 E₂および E₃はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、破線 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す）で表される 2価の基を示し、 X²は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Z¹は結合手または 2価の環状基を示し、 Z ²は結合手または直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R²は (1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 硫黄原子を介して結合する基、（4) 式

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁵'および R⁶'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R⁵'および R⁶'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、（5) 置換されていてもよいアミジノ基または（6) 置換されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物またはその塩である前記 (1) ないし（3) 記載の組成物；

(24) CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、式（la)

(式中、 R¹は前記（23) 記載と同意義を示し、 W' は式

(式中、環 A' は置換されていてもよい 5〜 6員芳香環を示し、 Xは置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す）で表される二価の基を示し、 Zは結合手または直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R²は前記（23) 記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩である前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(25) CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、塩化 N, N—ジメチルー N— (4— ( ( (2 - (4—メチルフエニル） —6, 7—ジヒドロ— 5H— ベンゾシクロヘプテン _ 8—ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル）一 N— (4 ーテトラヒドロビラニル）アンモニゥムである前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(26) R¹がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランから水素原子 1個を除いて形成される基である前記（23) 記載の組成物；

(27) R¹が置換されていてもよいフエニルである前記（23)記載の組成物；

(28) X¹が結合手、一（CH₂) ,- [a' は 1〜4の整数を示す] 、 ― （C H₂) _b.-X³- [b' は 0〜3の整数を示し、 X³は置換されていてもよいイミノ基、カルポニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、一 CH=CH―、一 C三 C一、 — CO— NH—または _S0₂— NH—である前記

(23) 記載の組成物；

(29) X¹が結合手である前記（23) 記載の組成物；

(30) X¹- (CH₂) _b._X³_ [b，は 0〜3の整数を示し、 X³は置換されていてもよいイミノ基、カルポニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] である前記（23) 記載の組成物；

(31) 環 Aがそれぞれ置換されていてもよいフラン、チォフェン、ピロール、ピリジン、ピランまたはベンゼンである前記（23) 記載の組成物；

(32)環 Aが置換されていてもよいベンゼンである前記（23)記載の組成物; (33) 環 Bが式

[式中、 Ε₃は置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 Ε₄は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示し、破線 bは単結合または二重結合であることを示し、 Yは一 Y' _(CH₂)m' - (Υ' は— S(〇）_m— (mは 0〜2の整数を示す）、 — O—、 — NH—または— CH₂_ を示し、 m' は 0〜2の整数を示す）、 — CH =、 — CH=CH—または— N = CH—を示す] で表される、置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい 5〜 7員環である前記（23) 記載の組成物；

(34) Yが— Y'— (CH₂)₂— [Υ'は— S (〇）_m— （mは 0〜2の整数を示す）、 _0—、 _NH—または— CH₂—を示す] である前記（33) 記載の組成物； (35) E₃が置換されていてもよい炭素原子を示し、 E₄が置換されていてもよい炭素原子を示し、破線 bが二重結合であることを示す前記（23) 記載の組成物；

(36) X²が一（CH₂) _a.— [a' は 1〜4の整数を示す] 、一（CH₂) _b. _ X³- [b' は 0〜3の整数を示し、 X³は置換されていてもよいイミノ基、カルポニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、一 CH=C H―、 —C三 C―、 — CO— NH—または— S〇₂— NH—である前記（23) 記載の組成物；

(37) X²が—CO— NH—である前記（23) 記載の組成物；

(38) Z¹が（1) 結合手または（2) それぞれ置換されていてもよいべンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒド口ピランから水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基である前記（23) 記載の組成物；

(39) Z¹が（1) 結合手または（2) それぞれ置換されていてもよいべンゼン、シクロへキサンまたはピぺリジンから水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基である前記（23) 記載の組成物；

(40) Z¹が置換されていてもよいフエ二レンである前記（23) 記載の組成物；

(41) Z ²が結合手または置換されていてもよいアルキレンである前記 (23) 記載の組成物；

(42) Z²が— Z'—（CH₂)n— [ Z 'は— C H (〇H)―、 — C(O)—または— CH₂—を示し、 nは 0〜2の整数を示す] で表される骨格を有し、任意のメチレン基に置換基を有していてもよい二価の基である前記（23) 記載の組成物； (43) Z ²が結合手またはメチレンである前記（23) 記載の組成物；

(44) Z ¹が 6員の 2価の環状基であり、 Z ²の置換位置が X ²のパラ位である前記（23) 記載の組成物；

(45) R²が（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級ァンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 置換されていてもよいアミジノ基または（4) 置換されていてもよいグァニジノ基である前記（23) 記載の組成物；

(46) R²が置換されていてもよいアミノ基である前記（23)記載の組成物； (47) R²が置換されていてもよいアミジノ基または置換されていてもよいグァニジノ基である前記（23) 記載の組成物；

(48) R²が 4級アンモニゥム化されたアミノ基である前記（23) 記載の組成物；

(49) CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、有機酸の塩である前記（1) ないし（3) 記載の組成物；

(50) 有機酸がサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラウリン酸である前記（49) 記載の組成物；

(51) さらにプロテアーゼ阻害剤またはノおよび逆転写酵素阻害剤を組み合わせてなる前記（1) ないし記載の組成物；

(52) 前記（1) 〜（3) 記載の組成物を含有するカプセル剤；

(53) 融点よりも高い温度（好ましくは、融点よりも 10°C以上高い温度；さらに好ましくは、融点よりも 20 以上高い温度）で溶融させた担体に、水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、溶解または分散させ、冷却することを特徴とする前記（1) (3) 記載の組成物の製造法；

(54) 水を含有してなる前記（1) 〜（3) 記載の組成物；

(55) 水を含有し、ェマルジヨンを形成させてなる前記（1) 〜（3) 記載の組成物；

(56) 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を水に分散させた分散液または加熱溶解させた水溶液と両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体とから調製される前記（1) 〜（3) 記載の組成物；

(57) 抗 H I V薬である前記（1) 〜（3) 記載の組成物；

(58) 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物とサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラウリン酸との塩；

(59) N, N—ジメチル— N— （4— ( ( (2 - (4—メチルフエニル） —6， 7—ジヒドロ— 5 H—べンゾシクロヘプテン一 8—ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル） — N— (4—テトラヒドロビラニル）アンモニゥムとサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラウリン酸から誘導される陰イオンとの塩；などに関する。本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」としては、水に難溶性であり、かつ、マクロファージ指向性 H I Vが CCケモカイン 5型受容体（C CR5) を介した標的細胞への侵入を阻害または調節する化合物（例えば、天然リガンドである R ANTESの CCR 5への結合を拮抗する化合物）であれば、何れでもよく、特に限定されないが、具体的には、特願平 1 1 _ 127724 (P CT/ J P 00/02825) 、 WO 99 / 32100、 WO 99/32468, PCT/ J P 99/04454 (WO 00/10965) 、特願平 1 1— 170 212 (WOO 0/37455) 、特願平 1 1— 170345 (PCT/ J P 0 0/03879) 、 Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 96, 5698-5703 (1999)、 NS C- 651016 (J. Me d. Ch em. ， 41, 2184 (1998) ) 、 W〇 98/25604、 W〇 98/25605、 WO 98/25617、 WO 9 8/27815, W〇 98/30218、 WO 98ノ 31364、 WO 99 1 127、 WO 99/4797, WO 99/9984, W099/14378などに記載された C C R 5拮抗作用を有する化合物またはその塩で水に難溶性のもの〔好ましくは、塩化 N, N—ジメチル— N— (4— ( ( (2- (4—メチルフェニル）—6, 7—ジヒドロ— 5 H—ベンゾシクロヘプテン— 8—ィル）力ルポ二ル）ァミノ）ベンジル） _N— （4ーテトラヒドロビラニル）アンモニゥム〕などが挙げられる。

なかでも、式（I)

R— X— W—— X •_ZL__Z R

[式中、 R¹は置換されていてもよい 5〜 6員環基を示し、 X¹は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式

または

(式中、環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E iおよび E₄はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 E₂および E₃はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、破線 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す）で表される 2価の基を示し、 X²は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Z¹は結合手または 2価の環状基を示し、 Z ²は結合手または直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R²は

(1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 硫黄原子を介して結合する基、（4) 式

ズ

(0)_k

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁵'および R⁶'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R⁵'および R⁶'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、（5) 置換されていてもよいアミジノ基または（6) 置換されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物またはその塩で水に難溶性のものが好ましく、とりわけ、

式 (la)

(式中、 R¹は前記と同意義を示し、 W' は式

または

(式中、環 A ' は置換されていてもよい 5〜 6員芳香環を示し、 Xは置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、環 B ' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す）で表される二価の基を示し、 Zは結合手または直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R ²は前記と同意義 [好ましくは、（1 ) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよいアミノ基、（2 ) 置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよい含窒素複素環基、（3 ) 硫黄原子を介して結合する基または（4 ) 式

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R ⁵'および R ⁶ 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R ⁵'および R ⁶ 'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基] を示す）で表される化合物またはその塩で水に難溶性のものが好ましい。

上記式（I)中、 R ¹で示される「置換されていてもよい 5〜6員環基」の「5〜 6員環」としては、ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペン夕ンジェン、シク口へキサンジェンなどの 5〜 6員の脂肪族炭化水素、

フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾ一ル、ォキサゾール、イソチアゾ一ル、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の非芳香族複素環などから水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「5〜6員環」としては、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（好ましくは、 6員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。

R ¹で示される「置換されていてもよい 5〜 6員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホ二ル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。

R ¹の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。

R ¹の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数 1〜1 0のアルキル、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t _ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C - アルキル、好ましくは低級（。アルキルが挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、卜リフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C₂_₄アルカノィル（例、ァセチル、プ口ピオニルなど）、（：ぃ ₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、ェタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1 3個が好ましい。

R¹の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ _ ₇シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チォ一ル基、ァミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい Ci_₄アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、八ロゲン化されていてもよい Ci— ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 c₂_₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、アルキルスルホニル（例、メタンスルホ二ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1 3個が好ましい。

R ¹の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、

(1) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等の C ₁₀アルキル、好ましくは低級（C^e) アルキル等が挙げられる）；

(2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃— ₇シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2 10のアルケニル、好ましくは低級（C₂_₆) アルケニルなどが挙げられる）；

(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

( 5 )置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルーアルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2〜4のァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；

( 7 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げられ、

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよぃシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァラルキル、（6 ) 置換されていてもよいァシル、および（7 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよい C i _₄アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i ₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C ₂_₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C i ₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。

R ¹の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「尺¹の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも

( 1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等のアルキル、好ましくは低級（じ卜₆)アルキル等が挙げられる）； ( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C₃_₇シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3)置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー（^_₄アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

(4) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなど）が挙げられる）などが好ましく、

上記した（1) 置換されていてもよいアルキル、（2) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3) 置換されていてもよいァラルキル、および（4) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、ァミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい

アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよいじェアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C₂— ₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 Ci_₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。

R¹の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記したの置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を 1〜 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも (1) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等のアルキル、好ましくは低級（C^) アルキル等が挙げられる）； (2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C₃— ₇シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2 —ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 10のアルケニル、好ましくは低級（C _{2 6}) アルケニルなどが挙げられる）；

( 4 )置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

( 5 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2〜4のァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキルズルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；

( 6 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよぃシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァシル、および（6 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、八ロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、ァミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい C i _₄アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 c ₂_₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、（^ _ ₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホ二ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。

また、 R ¹の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、ァミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜 6員環の環構成窒素原子から水素原子 1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい C i _₄アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ

(例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ _₄アルカノィル（例、ァセチル、プ口ピオニルなど）、アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、ェ夕ンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。

R ¹の置換基としての置換されていてもよいァシルとしては、

( 1 ) 水素、

( 2 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等の C卜 i。アルキル、好ましくは低級（C ^ ₆) アルキル等が挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃— ₇シクロアルキルなどが挙げられる）；

( 4 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（al lyl)、クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、好ましくは低級（C ₂— ₆) アルケニルなどが挙げられる）；

( 5 )置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

( 6 ) 置換されていてもよい 5〜 6員の単環の芳香族基（例えば、フエニル、ピリジルなどが挙げられる）などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタノィル、シクロブ夕ンカルポニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、 2—シクロへキセン力ルポニル、ベンゾィ.ル、ニコチノィル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した ( 2 ) 置換されていてもよいアルキル、（3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（4 ) 置換されていてもよいアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、および（6 ) 置換されていてもよい 5〜 6員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i _₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェトキシなど）、ホルミル、 C ₂ _₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。

R ¹の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、

( 1 ) 水素、

( 2 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等の C卜 i。アルキル、好ましくは低級（じアルキル等が挙げられる）；

( 4 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（al lyl)、クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、好ましくは低級（C ₂ _₆) アルケニルなどが挙げられる）；

( 6 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなど）などがカルボニルォキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル、低級（C ^ e) アルコキシ力ルポニル、ァリールォキシカルボニル（例、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フエノキシ力ルポニル、ナフトキシカルポニルなど）などが挙げられ、上記した（2 ) 置換されていてもよいアルキル、（3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（4 ) 置換されていてもよぃァルケニル、（5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、および（6 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、ァミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいアルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい（^— 4 アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C _{2 4}アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C i _₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホ二ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。

R ¹の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フエニル、ピリジル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリァゾリル等の 5〜 6員の同素または複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい ₄アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 c ₂ _ ₄ァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。

かかる R ¹の置換基は、 1〜4個（好ましくは、 1〜2個）同一または異なつて環のいずれの位置に置換していてもよい。また、 R ¹で示される「置換されていてもよい 5〜 6員環」の「5〜6員環」が 2個以上の置換基を有する場合、これらのうち、 2個の置換基が互いに結合して、例えば、低級（C ^ e) アルキレン（例、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（じ卜アルキレンォキシ（例、 — CH₂— O— CH₂—、ー0— CH₂— CH₂—など）、低級（（：卜 ₆) アルキレンジォキシ（例、一 0_CH₂—〇_、 —〇一CH₂— CH₂—〇—など）、低級（C₂_₆) アルケニレン（例、 — CH₂— CH = CH—、 — CH₂— CH₂— C H = CH―、 — CH₂— CH = CH— CH₂—など）、低級（C₄— ₆) アルカジエ二レン（例、 _CH=CH— CH=CH_など）などを形成していてもよい。

R¹で示される「置換されていてもよい 5〜6員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級（C^^ アルコキシ化されていてもよい低級（C^J アルキル（例、メチル、ェチル、 t一プチル、トリフルォロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシェチル、エトキシェチル、プロポキシェチル、ブトキシェチルなど）、ハロゲン化または低級 — アルコキシ化されていてもよい低級（Ci— ₄) アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、 t—ブトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロボキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシェトキシ、ェトキシェ卜キシ、プロポキシェ卜キシ、ブトキシェ卜キシ、メ卜キシプロポキシ、ェトキシプロボキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど）、八ロゲン（例、フッ素、塩素など）、ニトロ、シァノ、 1〜2個の低級アルキル、ホルミルまたは低級（C₂_₄) アルカノィルで置換されていてもよいアミノ (例、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ホルミルァミノ、ァセチルアミノなど）、 5〜6員の環状アミノ基（例、 1一ピロリジニル、 1ーピペラジニル、 1—ピベリジニル、 4一モルホリノ、 4—チオモルホリソ、 1—イミダゾリル、 4—テトラヒドロピラエルなど）などが挙げられる。

X¹および X ²で示される「直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基」としては、例えば、一（CH₂) _a._ [a' は 1〜4の整数（好ましくは 1〜2の整数）を示す] 、 ― （CH₂) _b.— X³— [b' は 0〜3の整数（好ましくは 0〜1の整数）を示し、 X³は置換されていてもよいイミノ基（例、低級（C !_₆) 低級アルキル、低級（C₃_₇) シクロアルキル、ホルミル、低級（C₂— ₇) 低級アルカノィル、低級（C^e) 低級アルコキシ一力ルポニルなどで置換されていてもよいイミノ基など）、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子（例、 — S(〇）_m_ (mは 0〜2の整数を示す）など）を示す] 、 — CH = CH―、 — C三 C―、 -CG-NH-, — S 0₂— NH—などが挙げられる。これらの基が Wと結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、 X ¹の場合、右側の結合手を介して Wと結合するのが好ましく、 X²の場合、左側の結合手を介して Wと結合するのが好ましい。

X¹としては、結合手、一（CH₂) _b.-0- [b' は 0， 1または 2の整数（好ましくは 0〜1の整数）を示す] 、 _C≡C一などが好ましく、結合手がさらに好ましい。

X²としては、一（CH₂) _a.— [a，は 1〜2の整数を示す] 、一（CH₂) _b. -X³- [b' は 0〜1の整数を示し、 X³は置換されていてもよいイミノ基、力ルポニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、一 CH = CH―、 -CO-NH-, 一 S〇₂— NH—などが好ましく、 —C〇— NH—がさらに好ましい。

上記式（I)中、 Wで示される式

および

(式中、環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜7員環を示し、 E iおよび E₄はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 E₂および E₃はそれぞれ置換されていヤもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子（例、一 S (O) _m— (mは 0〜2の整数を示す）など）または酸素原子を示し、破線 aおよび b はそれぞれ単結合または二重結合であることを示す）で表される 2価の基は、それぞれ

および

(式中の各記号は前記と同意義）のような様式で隣接する X ¹および X ²と結合していること.を示す。

上記式（I)中、 Aで示される「置換されていてもよい 5〜7員環」の「5〜7員環」としては、 C ₅ _ ₇シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等）、 C ₅— ₇シクロアルケン（例、 1—シクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 2—シクロへキセン、 3—シクロへキセン等）、 C ₅— ₆シクロアルカジエン（例、 2 , 4—シクロペンタジェン、 2 , 4—シクロへキサジェン、 2 , 5 —シクロへキサジェン等）などの 5〜7員（好ましくは 5〜6員）の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素；酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種）を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む 5〜 7員の芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等；などが挙げられる。ここで「芳香族複素環」としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾ一ル、イソチアゾ一ル、イミダゾール、ピラゾール、 1 , 2， 3—ォキサジァゾ一ル、 1 , 2， 4 _ォキサジァゾール、 1， 3 , 4—ォキサジァゾール、フラザン、 1， 2 , 3— チアジアゾール、 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 1 , 3， 4ーチアジアゾ一ル、 1， 2 , 3—トリァゾ一ル、 1 , 2， 4ートリアプール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピベリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ピラン、ォキセピン、チェピン、ァゼピン等の 5〜7員（好ましくは 5〜6員）の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あるいは前記した芳香族単環式複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した 5〜 6員の非芳香族複素環などが挙げられる。

Aで示される「置換されていてもよい 5〜 7員環」の「5〜7員環」としては、 5〜 6員の芳香環が好ましく、さらにベンゼン、フラン、チォフェン、ピロ一ル、ピリジン（好ましくは、 6員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましレ^ Aで示される「置換されていてもよい 5〜 7員環」の「5〜7員環」が有していてもよい「置換基」としては、 R ¹で示される「置換されていてもよい 5〜6 員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい「置換基」と同 i なものが挙げられる。また、かかる Aの置換基は、 1〜4個（好ましくは、 1〜2個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよく、 £ェおよび E ₂で示される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置換可能な位置であればいずれの位置に置換基を有していてもよい。

上記式（I)中、 Bで示される「置換されていてもよい 5〜7員環」の「5〜7員環」としては、例えば

式

で表される、置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい 5〜 7員環などが挙げられる。

上記式中、 Yで示される 2価の基は、環 Bが置換されていてもよい 5〜 7員環を形成する 2価の基を示し、例えば、

(1) -(CH₂)_al-0-(CH₂)_a2- (a 1および a 2は同一または異なって 0， 1または 2を示す。但し、 a 1および a 2との和は 2以下である）、

— O— (CH = CH)―、一（CH=CH)—〇_、

(2) — (CH₂)_bl— S (〇）_m— (CH₂)_b2— (mは 0〜2の整数を示し、 b lおよび b 2は同一または異なって 0， 1または 2を示す。但し、 b lおよび b 2との和は 2以下である）、

— S (0)_m— (CH=CH)―、 —（CH = CH)— S (0)_m -、

(3) — (CH₂)_dl— （011は1， 2または 3を示す）、 — CH₂— (CH = CH) 一、 - (CH=CH) 一 CH₂—、 — CH=CH―、 _CH =、

(4) _(CH₂)_el— NH—(CH₂)_e2— ( e 1および e 2は同一または異なって 0, 1または 2を示す。但し、 e 1および e 2との和は 2以下である）、 ― NH 一（CH=CH) -、 ―（CH = CH)— NH -、 - (C H₂) _{e 6} - (N = CH) - (C H ₂)_e7—、 ―（CH₂)_e7— (CH = N)— (CH₂)_e6— （e 6および e 7はいずれかが 0を示し、他方は 0または 1を示す）、 ―（CH₂)_e8—(N = N)_(CH₂) _e9 - (e 8および e 9はいずれかが 0を示し、他方は 0または 1を示す）などが挙げられる。具体的には、例えば、 ― O—、 ―〇_CH₂—、一〇— CH₂— CH₂ ―、 ― O— CH = CH―、 ― S(〇）_m— (mは 0〜2の整数を示す）、 ― S(〇）_m ― CH₂— (mは 0〜2の整数を示す）、 ― S (〇）_m— CH₂— CH₂— (mは 0〜 2の整数を示す）、 ― S (0)_m— CH=CH— (mは 0〜2の整数を示す）、一 CH₂—、 - (CH₂) ₂—、 - (CH₂) ₃_、一 CH二、 _CH=CH -、 —C H = CH— CH₂—、一 CH₂_CH=CH—、一 NH—、一 N=CH—、 -CH =N—、 -N = N- (それぞれ、環 Aを起点とした結合を示す）などの 2価の基が挙げられる。

また、該 2価の基は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、 R¹で示される「置換されていてもよい 5〜 6員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびォキソなどが挙げられるが、なかでも、低級（(：アルキル（例、メチル、ェチル、プロピルなど）、フエニル、ォキソ、水酸基などが好ましい。さらに、該 2価の基としては、 _0_C(0)_ (環 Aを起点とした結合を示す）などのようなものでもよい。かかる 2価の基の置換基は、 1〜4個（好ましくは、 1〜2個）同一または異なって置換していてもよい。置換位置は、該 2価の基に結合可能であればいずれでもよい。

Yで示される 2価の基としては、環 Aを起点として— Y' _(CH₂)m' - (Y 'は— S(〇）_m— (mは 0〜2の整数を示す）、 —〇—、一 NH—または _CH₂ 一を示し、 m' は 0〜2の整数を示す）、 — CH =、 —CH = CH—、 _N=C H―、 - (CH₂) m' — Υ'— (Υ'は— S (0)_m_ (mは 0〜 2の整数を示す）、 —〇_、 — NH—または一 CH₂—を示し、 m' は 0〜2の整数を示す）、一 C H = N—などの基が好ましく、なかでも環 Aを起点として—Y'— (CH₂)m' — (Υ'は— S (0)_m— (mは 0〜2の整数を示す）、 — O—、 — NH—または— C H₂—を示し、 m' は 0〜2の整数を示す）、一 CH =、一 CH=CH―、一 N ==CH—などの基が好ましく、とりわけ環 Aを起点として— Y'― (CH₂) ₂- (Υ'は _S (0)_m— (mは 0〜2の整数を示す）、 ― 0_、 ― NH—または— C H₂—）などの基（環 Bは 7員環を示す）が好ましい。

Bで示される「置換されていてもよい 5〜 7員環」の「5〜7員環」が有していてもよい「置換基」としては、 R¹で示される「置換されていてもよい 5〜6 員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびォキソなどが挙げられる。また、かかる Bの置換基は、 1〜4個（好ましくは、 1 〜2個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよいが、 E₃の位置は無置換であることが好ましい。

上記式（I)中、 E₃および E₄がそれぞれ置換されていてもよい炭素原子（好ましくは無置換の炭素原子）であり、破線 bが二重結合である化合物が好ましい。上記式（la)中、 A' で示される「置換されていてもよい 5〜 6員芳香環」および B' で示される「置換されていてもよい 5〜 7員環」としては、それぞれ、 A で示される「置換されていてもよい 5〜 7員環」における「置換されていてもよい 5〜 6員芳香環」および Bで示される「置換されていてもよい 5〜 7員環」と同様なものが挙げられるが、 Wおよび W' で示される基としては、

[式中、 Y^aは置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子（例、 -N(R^a)- (R^aは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいァシル基を示す）など）、酸化されていてもよい硫黄原子（例、 ― S(0)_m— （mは 0〜2の整数を示す）など）または酸素原子（好ましくは、 _ CH₂_， _0—，一 N(R^a)— (R^aは水素原子、アルキル、ホルミルまたは C₂_₅アルカノィルを示す）または— S (O) ₂—を示す]で表される基などが好ましい。

上記式（I)中、 Z¹で示される「2価の環状基」としては、 R¹で示される「置換されていてもよい 5〜 6員環基」の「5〜6員環」と同様なものから水素原子 2個を除いて形成される基などが挙げられ、なかでもベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピランなどから水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基が好ましく、とりわけベンゼン、シクロへキサン、ピぺリジン（好ましくはベンゼン）から水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基が好ましく用いられる。

Z¹で示される「2価の環状基」は、 R¹で示される「置換されていてもよい 5 〜6員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基を有していてもよいが、 X²および Z ²以外の置換基を有していないことが好ましく、また、 Z¹が 6員の 2価の環状基（好ましくはフエ二レン）であるとき、 Z²の置換位置は X²のパラ位であることが好ましい。上記式（I)中、 Z²で示される「直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基」は、置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 4の炭化水素鎖を有する 2価の基（例、（^-4アルキレン、 C₂_₄アルケニレンなど、好ましくは、 (^— 3アルキレン、さらに好ましくはメチレン）などが挙げられる。

Z ²で示される 2価の基としては、直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の鎖であればいずれでもよく、例えば _(CH₂)_kl— （1^ 1は1 〜4の整数）で表されるアルキレン鎖、 —（CH₂)_k2_(CH=CH)—（CH₂)_k ₃- (k 2および k 3は同一または異なって 0, 1または 2を示す。但し、 k 2 と k 3との和は 2以下である）で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。上記式（la)中、 Zで示される「直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基」としては、上記式（I)中、 Z²で示される「直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基」と同様なものが挙げられる。

X¹, X²および Z ²で示される 2価の基は、任意の位置（好ましくは炭素原子上）に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、直鎖部分を構成する 2価の鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級（C^s) アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど）、低級（C₃_₇) シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）、ホルミル、低級（C₂_₇) アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、ォキソなどが挙げられ、好ましくは、炭素数 1〜6の低級アルキル（好ましくは、 ₃アルキル）、水酸基、ォキソなどが挙げられる。

該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、 — P(O) (OR⁷) (OR ⁸) [式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ水素、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を示し、 R ⁷および R ⁸は互いに結合して 5〜 7員環を形成していてもよい] で表されるものが挙げられる。

上記式中、 R⁷および R⁸で表される炭素数 1〜6のアルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3〜 7のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数 1〜6の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数 1〜3 の低級アルキルが挙げられる。 R ⁷および R ⁸としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R ⁷および R ⁸は互いに結合して 5〜7員環を形成する場合、 R⁷と R⁸とが互いに結合して、 —（CH₂)₂—、 - (CH₂)₃—、 —（CH₂)₄—で表される直鎖状の C₂_₄アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸基、ハ - ロゲンなどが挙げられる。

該エステル化されていてもよい力ルポキシル基のエステル化されたカルポキシル基としては、カルボキシル基と炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 3〜 7 のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルポニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルポニル、イソブトキシカルボニル、 s e c_ブトキシカルポニル、 t e r t—ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルポニル、へキシルォキシカルポニル等が挙げられる。

Z ²で示される 2価の基としては、置換されていてもよい Ci— ₃アルキレン、なかでも — ₃アルキル、水酸基またはォキソで置換されていてもよいアルキレンが好ましい。

さらに、 Z²で示される 2価の基としては、ベンゼン環を起点として— Z'— (C H₂) _n—または一（CH₂) _η-Ζ' - (Ζ'は— CH (OH) ―、一 C (O) —または— CH₂—を示し、 nは 0〜2の整数を示し、各メチレン基は 1〜2個の同一または異なった置換基を有していてもよい）で表される基、なかでも、ベンゼン環を起点として— Z'— (CH₂) _η- (Ζ'は— CH (OH) ―、 — C (〇） - または— CH₂—を示し、 nは 0〜2の整数（好ましくは、 nは 0を示す）を示し、各メチレン基は 1〜 2個の同一または異なった置換基を有していてもよい）で表される基、とりわけ、メチレンが好ましい。

上記式（I) 中、 R²で示される「置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」の「ァミノ基」としては、 1〜2個の置換基を有していてもよいアミノ基、 3個の置換基を有し、窒素原子が 4級アンモニゥム化されているアミノ基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が 2個以上である場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子上の置換基が 3個である場合、一 N + R ³、 — N + R ² R'および - N + R R ' R " (R、 R'および R ' 'はそれぞれ異なって、水素または置換基を示す）のいずれのタイプのアミノ基であってもよい。また、窒素原子が 4級アンモニゥム化されているアミノ基のカウン夕一 ·ァニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C I—、 B r―、 I—など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、ォレイン酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、ダルコン酸、デヒドロ酢酸、エリソルビン酸、タウロコール酸、ノナン酸、ヒドロキシナフトェ酸、デォキシコール酸、コール酸、力プリン酸、カプロン酸、力プリル酸、ラウリル硫酸、タウリン、サリチル酸、ミリスチン酸、ノヽ。ルミチン酸、リノール酸、メタスルホ安息香酸、ジォクチルスルホコハク酸、トリデシルスルホコハク酸、ジブチルスルホコハク酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ケィヒ酸、ペンチル硫酸、ヘプチル硫酸、ォクチル硫酸、ノニル硫酸、 5—スルホイソフタル酸、へキサデシル硫酸、テトラデシル硫酸、デシル硫酸、ドデシル硫酸、ラウリン酸、ェチル硫酸、ラウリルリン酸、 3—スルホ安息香酸などの有機酸（好ましくはサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸など）などの有機酸から誘導される陰ィォン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、 C I—、 B r -、 I—などが好ましい。また、有機酸から誘導される陰イオンであってもよい。

該ァミノ基の置換基としては、

( 1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等の。アルキル、好ましくは低級（ ^— ₆) アルキル等が挙げられる）；

(2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シァノォクチルなどの C₃_₈シクロアルキルなどが挙げられる）；

(2- 1) 該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるへテロ原子を 1個含有し、ォキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン 1ーォキシド、ピぺリジンなど（好ましくは、 6員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピラン、ピぺリジンなど）を形成していてもよく、ァミノ基との結合位置は 3位または 4位（好ましくは、 4位）が好ましい；

(2-2) また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例、ィンダン一 1一ィル、インダン一 2—ィルなど）、テトラヒドロナフ夕レン（例、テトラヒドロナフ夕レン _ 5—ィル、テトラヒドロナフ夕レン一 6—ィルなど）など（好ましくは、インダンなど）を形成していてもよく；

(2-3) さらに、該シクロアルキルは、炭素数 1〜2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 2] ノニルなど（好ましくは、炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシク口へキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど）の架橋環式炭化水素残基を形成していてもよい；

(3) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 10のアルケニル、好ましくは低級（C₂_₆) アルケニルなどが挙げられる）；

(5)置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー C ^アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2〜4のァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、炭素数 1〜4のアルコキシカルポニル（例、メトキシカルポニル、ェトキシカルボニル、 t e r t _ブトキシカルボニルなど）、炭素数 7〜1 0のァラルキルォキシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニルなど）などが挙げられる）；

( 7 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなど）；

( 8 ) 置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾ一ル、ォキサゾ一ル、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロビランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基など；好ましくは、 5〜6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基など；さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの 1個のへテロ原子を含有する 5〜6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基など）などの置換基が挙げられる。また、該ァミノ基の置換基同士が結合して、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンなどの 5〜 7員の環状アミノを形成していてもよい。

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよぃシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァラルキル、（6 ) 置換され.ていてもよいァシル、（7) 置換されていてもよいァリール、および（8) 置換されていてもよい複素環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（(：ぃアルキル、ハロゲン化されていてもよい Ci_₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 ₄アルキレンジォキシ（例、一 0_CH₂—〇—、 — 0— CH₂— CH₂ 一〇—など）、ホルミル、 C₂— ₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 Ci_₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、フエ二ルー低級（C^ ₄) アルキル、 C₃_₇シクロアルキル、シァノ、ニト口、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、低級（c^ ₄) アルコキシ一力ルポニル、低級（c₇_₁₍₎)ァラルキルォキシ一カルボニル（好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、フエ二ルー低級（C^ ₄) アルキル、 c₃_₇シクロアルキル、シァノ、水酸基など）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。

上記式（I) 中、 R²で示される「置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」は、好ましくは

(1) ハロゲン、シァノ、水酸基または C₃_₇シクロアルキルを 1〜3個有していてもよい直鎖または分枝状の低級（C^ ₆) アルキル；

(2) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（C^ ₄) アルキルまたはフェニル—低級（Ci_₄) アルキルを 1〜3個有していてもよく、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよい C₅— ₈シクロアルキル（例、それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、テトラヒドロビラ二ル、テトラヒドロチアビラニル、ピベリジニル、インダニル、テトラヒドロナフ夕レニル、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど）；

(3) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（C^ ₄) アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（C^— ₄) アルコキシを 1〜 3個有していてもよいフエ二ルー低級（C^— ₄) アルキル；

( 4 ) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（じアルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（C^— ₄) アルコキシを 1〜3個有していてもよいフエニル；および

( 5 ) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（C i— ₄) アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（じ卜アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級（(： ₄) アルコキシ一低級（C ^J アルコキシ、フエ二ルー低級（C i -J アルキル、シァノまたは水酸基を 1〜 3個有していてもよい 5〜 6員の芳香族複素環基（例、フラン、チォフェン、ピロール、ピリジンなどから水素原子 1個を除いて形成される基）から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよいアミノ基である。

上記式（I) 中、「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、ィミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサプール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの 1個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 3個を含有していてもよい 5〜 6員の芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザシクロヘプタン、ァザシクロオクタン（ァゾカン）などの 1個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 3個を含有していてもよい 5〜 8 員の非芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数 1〜2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン（キヌクリジン) など（好ましくは、炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジンなど）の架橋環式含窒素複素環を形成していてもよい。

上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、イミダゾ一ル、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン（好ましくは、 6員環）が好ましい。

該「含窒素複素環」の窒素原子は、 4級アンモニゥム化されていてもよく、あるいは酸化されていてもよい。該「含窒素複素環」の窒素原子が 4級アンモニゥム化されている場合、「窒素原子が 4級アンモニゥム化されている含窒素複素環基」のカウンター ·ァ二オンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C 1一、 B r _、 I—など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シュゥ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、ォレイン酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、ダルコン酸、デヒドロ酢酸、エリソルビン酸、タウロコール酸、ノナン酸、ヒドロキシナフトェ酸、デォキシコール酸、コール酸、力プリン酸、カプロン酸、力プリル酸、ラウリル硫酸、タウリン、サリチル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、メ夕スルホ安息香酸、ジォクチルスルホコハク酸、トリデシルスルホコハク酸、ジブチルスルホコハク酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ケィヒ酸、ペンチル硫酸、ヘプチル硫酸、ォクチル硫酸、ノニル硫酸、 5 _スルホイソフ夕ル酸、へキサデシル硫酸、テトラデシル硫酸、デシル硫酸、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸、ェチル硫酸、ラウリルリン酸、 3—スルホ安息香酸などの有機酸（好ましくはサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸など）などの有機酸から誘導される陰ィォン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、 C I—、 B r―、 1 _などが好ましい。また、有機酸から誘導される陰イオンであってもよい。

該「含窒素複素環基」は、炭素原子または窒素原子のいずれを介して Z ²で示される二価の基に結合していてもよく、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 2—ピぺリジニルなどのように環構成炭素原子上で結合していてもよいが、

などのように環構成窒素原子上で結合するのが好ましい。

該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、置換されていてもよい低級（C ^ アルキル、置換されていてもよい低級（じアルコキシ、置換されていてもよいフエ二ル、置換されていてもよいモノまたはジフエニル—低級（(：卜 ₄) アルキル、置換されていてもよい c ₃ _ ₇シクロアルキル、シァノ、ニトロ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、低級（(3卜₄) アルコキシ—カルボニル、ホルミル、低級（C ₂ _₄) アルカノィル、低級（C ^ ₄) アルキルスルホニル、置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾール、チアゾ一ル、ォキサゾール、イソチアプール、イソキサゾ一ル、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジァジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2 種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基等が挙げられ、置換基の数としては、：！〜 3個が好ましレ^ 該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい低級（c ^ アルキル」、「置換されていてもよい低級（〇ぃ₄) アルコキシ」、

「置換されていてもよいフエニル」、「置換されていてもよいモノまたはジフエニル—低級（C ^J アルキル」、「置換されていてもよい C _{3 7}シクロアルキル」および「置換されていてもよい複素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよい低級（C ^J アルキル、低級（C ₃ _ _{1 0}) シクロアルキル、低級（C _{3 1 0}) シクロアルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ

(例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ _₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、（：ぃ ₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、シァノ、二トロ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、低級（(^—4 ) アルコキシ—カルボニル等が挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。上記式（I) 中、「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、（1 ) ハロゲン、（2 ) シァノ、（3 ) 水酸基、（4 ) カルポキシル基、（5 ) 低級（(：卜 ₄) アルコキシ一力ルポニル、（6 ) ハロゲン、水酸基または低級（(^ -4 ) アルコキシで置換されていてもよい低級（じいアルキル、 ( 7 ) ハロゲン、水酸基または低級（C ^J アルコキシで置換されていてもよい低級（じいアルコキシ、（8) ハロゲン、低級（(^_₄) アルキル、水酸基、低級（。いアルコキシまたは Ci— ₃アルキレンジォキシで置換されていてもよいフエニル、（9) ハロゲン、低級（(： ₄) アルキル、水酸基、低級（じいアルコキシまたは d_₃アルキレンジォキシで置換されていてもよいモノまたはジフエニル—低級（C^J アルキル、（10) フラン、チォフェン、ピロール、ピリジンなどの 5〜 6員の芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基などが好ましい。

上記式（I) 中、 R ²で示される「硫黄原子を介して結合する基」としては、式 — S (〇）_m— R^s (式中、 mは 0〜2の整数を示し、 R^sは置換基を示す）で表される基が挙げられる。上記式中、 R^sで示される置換基としては、例えば

(1) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等のアルキル、好ましくは低級アルキル等が挙げられる）； (2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C₃_₇シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3)置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルーアルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

(4) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、上記した（1) 置換されていてもよいアルキル、（2) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3)置換されていてもよいァラルキル、および（4)置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい (^_₄ァルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、八ロゲン化されていてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C₂_₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、じ ₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい上記式（I) 中、 R²で示される「式

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁵'および R⁶'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R⁵'および R⁶'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよレで表される基」において、 R⁵'および R⁶'で示される置換されていてもよい炭化水素基における「炭化水素基」としては、

(1) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等のアルキル、好ましくは低級（C^e)アルキル等が挙げられる）；

(2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C₃_₇シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2 ペンテニル、 3 へキセニルなどの炭素数 2〜 10のアルケニル、好ましくは低級（C₂_₆) アルケニルなどが挙げられる）；

(4)置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

(5) 置換されていてもよいアルキニル（例えば、ェチニル、 1 _プロピニル、 2 プロピニル、 1—プチニル、 2—ペンチニル、 3 へキシニルなどの炭素数 2〜10のアルキニル、好ましくは低級（C₂_₆)アルキニルなどが挙げられる）；

(6)置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー C アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

(7) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記した（1) 置換されていてもよいアルキル、（2) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3)置換されていてもよいアルケニル、 (4) 置換されていてもよいシクロアルケニル、（5) 置換されていてもよいァルキニル、（6) 置換されていてもよいァラルキル、および（7) 置換されていてもよぃァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい ₄アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよいじェアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C_{2 4}アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、

—₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。

R⁵'および R⁶'で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、 (1) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等のアルキル、好ましくは低級（ ^ ₆)アルキル等が挙げられる）； (2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C _{3 7}シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜10のアルケニル、好ましくは低級（C₂_₆) アルケニルなどが挙げられる）；

(5)置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー ^アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

( 7 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などを有していてもよい水酸基などが挙げられる。

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよぃシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァラルキル、（6 ) 置換されていてもよいァシル、および（7 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい ₄アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい ₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C _{2 4}アル力ノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、〇卜₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、：！〜 3個が好ましい。

また、上記式中、 R ⁵'および R ⁶ 'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基（好ましくは、 5〜7員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していてもよく、当該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいアルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい（^ _₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C _{2 4}アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。上記式（I) 中、燐原子がホスホニゥム塩を形成する場合のカウンター ·ァニォンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C I—、 B r―、 I—など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰ィォン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、ォレイン酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、ダルコン酸、デヒドロ酢酸、エリソルビン酸、夕ゥロコール酸、ノナン酸、ヒドロキシナフトェ酸、デォキシコール酸、コール酸、力プリン酸、カブロン酸、力プリル酸、ラウリル硫酸、タウリン、サリチル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、メタスルホ安息香酸、ジォクチルスルホコハク酸、トリデシルスルホコハク酸、ジブチルスルホコハク酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ケィヒ酸、ペンチル硫酸、ヘプチル硫酸、ォクチル硫酸、ノニル硫酸、 5—スルホイソフ夕ル酸、へキサデシル硫酸、テトラデシル硫酸、デシル硫酸、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸、ェチル硫酸、ラウリルリン酸、 3 —スルホ安息香酸などの有機酸（好ましくはサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸など）などの有機酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、グル夕ミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、 C I—、 B r―、 I—などが好ましい。また、有機酸から誘導される陰ィォンであってもよい。

R ⁵'および R ⁶'で示される置換されていてもよいアミノ基としては、

( 1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等のアルキル、好ましくは低級（(：卜 ₆) アルキル等が挙げられる）；

( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ _ ₇シクロアルキルなどが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（al lyl)、クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、好ましくは低級（C ₂— ₆) アルケニルなどが挙げられる）；

( 5 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2〜4のァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；

( 6 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などを 1〜 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよぃシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァシル、および（6 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ノ、ロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、ァミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよい。^ 4アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェトキシなど）、ホルミル、 C ₂ _₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C i _₄アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。

R ²で示される「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換されていてもよぃグァニジノ基」における置換基としては、上記した R ²で示される「置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよぃァミノ基」における置換基と同様なものが挙げられる

R ²としては、（1 ) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2 ) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子又は酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級ァンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3 ) 置換されていてもよいアミジノ基または（4 ) 置換されていてもよいグァニジノ基であることが好ましく、 R ²としては、置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよいアミノ基等がさらに好ましい。又、 R ²は置換されていてもよいアミジノ基又は置換されていてもよいグァニジノ基であってもよい。

R ²としては、式— N R R" または一 N + R R ' R" で表される基（式中、 R， R ' および R" はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す）がさらに好ましい。

上記式中、 R， R ' および R" で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（非芳香族炭化水素基）」および「置換されていてもよい脂環式複素環基 (非芳香族複素環基）」としては、置換基 R ²で示される「置換されていてもよぃァミノ基」が有していてもよい置換基として例示された「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されていてもよい脂環式複素環基」と同様なものが挙げられる。

なかでも、 Rおよび R ' としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基がさらに好ましく、置換されていてもよいメチル基がとりわけ好ましい。

R" としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基（好ましくは、置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されていてもよぃシクロへキシル）または置換されていてもよい脂環式複素環基（好ましくは、置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基（好ましくは 6員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロビラニル、置換されていてもよいテトラヒドロチォピラエルまたは置換されていてもよいピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロビラニル）が好ましい。

式（I)で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。

塩化 N, N—ジメチル— N— ( 4— ( ( ( 2 - ( 4—メチルフエニル）一 6 , 7—ジヒドロ— 5 H—ベンゾシクロヘプテン— 8—ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル）一 N— （4—テトラヒドロビラニル）アンモニゥム；

ヨウ化 N-メチル -N- [4- [ [ [2- (4-メチルフエ二ル）- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシク口ヘプテン- 8-ィル]カルボニル]ァミノ]ベンジル]ピベリジニゥム；

ヨウ化 N -メチル -N- [4- [[[7- (4-メチルフエニル) -2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-ィル]カルボニル]ァミノ]ベンジル]ピベリジニゥム；

N- [4- [N-メチル -N- (テトラヒドロピラン -4-ィル）アミノメチル]フェニル] -7- (4- メチルフエニル） -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミド；

N- [4- [N-メチル -N- (テトラヒドロビラン- 4 -ィル）アミノメチル]フェニル] -7- (4- モルホリノフエニル） -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミド； 7- (4-エトキシフエニル） -N- [4- [N-メチル- N- (テトラヒドロビラン -4-ィル）アミノメチル]フエニル] -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミド；ヨウ化 N, N-ジメチル -N-[4-[[[2-(4-メチルフエ二ル）- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロへプテン -8-ィル]力ルポニル]ァミノ]ベンジル] -N- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）アンモニゥム；

ヨウ化 N-メチル -N- [4- [[[7- (4-メチルフエニル） -3, 4-ジヒドロナフ夕レン- 2-ィル]力ルポニル]ァミノ]ベンジル]ピベリジニゥム；

塩化 N, N—ジメチルー N— ( ( (7 - (4—メチルフエニル）一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4—ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル） — N - (4ーォキソシクロへキシル）アンモニゥム；

塩化 N— (4— ( ( (7 - (4一エトキシフエニル）ー2， 3—ジヒドロー 1 _ ベンゾォキセピン一 4 _ィル）力ルポニル）ァミノ）ベンジル） — N， N—ジメチルー N— (4—テトラヒドロビラニル）アンモニゥム；

N- [4- [N-メチル - N- (テトラヒドロピラン -4-ィル）アミノメチル]フェニル] -7- (4- プロポキシフエニル） -1,卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン -4-力ルポキサミド；

7 -（4-ブトキシフエニル) -N- [4- [N-メチル -N- (テトラヒドロビラン- 4-ィル）アミノメチル]フエ二ル]- 1，卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルポキサミド；

7- [4- [N-メチル -N_ (2-プロボキシェチル）ァミノ]フエニル] -N- [4- [ [N-メチル -N- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）ァミノ]メチル]フエニル] -1， 1-ジォキソ -2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-カルボキサミド； 7- [4- (2-ェトキシエトキシ）フエニル] -N- [4- [ [N-メチル - N- (テトラヒドロピラン -4-ィル）ァミノ]メチル]フエ二ル]- 1,卜ジォキソ- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン -4-カルボキサミド；

N- [4- [ [N-メチル - N- (テトラヒドロビラン- 4 -ィル）ァミノ]メチル]フェニル] - 7 - [4- (2-プロポキシエトキシ）フエ二ル]- 1，卜ジォキソ- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-力ルポキサミド；

7- [4- (2-ブトキシェトキシ）フエニル] -N- [4- [ [N-メチル -N- (テトラヒドロピラン -4-ィル）ァミノ]メチル]フエニル] -1，卜ジォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン -4-力ルポキサミド；

7-[4- (2-ェトキシエトキシ） -3, 5-ジメチルフエ二ル]- N-[4-[[N-メチル - N- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァミノ]メチル]フエニル] -1,卜ジォキソ- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-力ルポキサミド；

7— (4—エトキシエトキシフエニル） — 1一ェチル—N— [4 - [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸アミド；

1—ェチル—7— （4—プロポキシエトキシフエニル）一 N— [4 - [ [N—メチル— N— (テトラヒドロピラン _4_ィル）ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミド；

7 - (4—ブトキシエトキシフエニル）一 1一ェチル—N— [4- [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸アミド；

7 - (4—エトキシエトキシフエニル） — 1一ホルミル— N— [4— [ [N—メチル—N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル）ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミド；

1—ホルミル一 7 _ (4—プロポキシエトキシフエニル） — N— [4— [ [N- メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）ァミノ] メチル] フエニル] ―

2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン _4一力ルボン酸アミド；

7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） _ 1一ホルミル— N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル）ァミノ] メチル] フエニル] _2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸アミド；

7 - [4- (2—ブトキシエトキシ）フエニル] —N— [4— [ [N—メチル— N— （テトラヒドロピラン一 4 Γル）ァミノ] メチル] フエニル] — 1—プロピル一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸アミド； N— [4- [N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）アミノメチル] フエニル] 一 7_ [2 - (4—プロポキシフエニル）エトキシ] 一 1， 1—ジォキソ _ 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン— 4—力ルポキサミド；

N— [4- [N—メチル—N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）アミノメチル] フエニル] — 7— [ (3—プロポキシベンジル）ォキシ] 一 1, 1—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン—4—カルボキサミド；

N— [4- [N—メチル _N_ (テトラヒドロピラン—4—ィル）アミノメチル] フエニル] —7— [ (2 _プロポキシベンジル）ォキシ] 一 1， 1ージォキソ— 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン— 4—力ルポキサミド；

N— [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）アミノメチル] フエニル] —7— [ (4—クロ口ベンジル）ォキシ] _ 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン— 4—カルボキサミド；

N— [4- [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一4—ィル）アミノメチル] フエニル] _7_ [ (4—エトキシベンジル）ォキシ] — 1， 1ージォキソ _ 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン— 4一力ルポキサミド；

N- [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）アミノメチル] フエニル] 一 7— [ [4— (プロボキシメチル）ベンジル] ォキシ] — 1, 1一ジォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン— 4—カルボキサミド； N- [1— (テトラヒドロピラン一4—ィル）ピぺリジン一 4_ィル] 一 7— (4 —メチルフエニル）ー2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4—カルボキサミド；

N- [4一 [ (2—イミダゾリン—2—ィル）メチル] フエニル] —7— （4— メチルフエニル） —2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾォキセピン— 4一力ルポキサミド；など

本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのァルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N ' -ジベンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、ォレイン酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、ダルコン酸、デヒドロ酢酸、エリソルビン酸、タウロコール酸、ノナン酸、ヒドロキシナフトェ酸、デォキシコール酸、コール酸、力プリン酸、カブロン酸、力プリル酸、ラウリル硫酸、タウリン、サリチル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、メタスルホ安息香酸、ジォクチルスルホコハク酸、トリデシルスルホコハク酸、ジブチルスルホコハク酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ケィヒ酸、ペンチル硫酸、ヘプチル硫酸、ォクチル硫酸、ノニル硫酸、 5—スルホイソフタル酸、へキサデシル硫酸、テトラデシル硫酸、デシル硫酸、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸ェチル硫酸、ラウリルリン酸、 3—スルホ安息香酸など（好ましくはサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸など）との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。なかでも、水に難溶性の C C R 5拮抗作用を有する化合物とサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸との塩が好ましく用いられ、とりわけ、 N， N—ジメチル— N _ ( 4 一 ( ( (2 - (4_メチルフエニル）一 6, 7—ジヒドロ _ 5H—ベンゾシクロへプテン— 8—ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル） _N_ (4—テトラヒドロビラニル）アンモニゥムとサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸から誘導される陰イオンとの塩が好ましい。かかる塩は、例えば、塩化 N, N—ジメチル— N— (4— ( ( (2 - (4—メチルフエニル） —6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾシクロヘプテン一 8 _ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル） — N— (4—テトラヒドロピラニル）アンモニゥムとサリチル酸、デォキシコ一ル酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸などの有機酸またはその塩とを用いて、自体公知の塩交換により、製造することができる。

本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。また、本発明で用いられる「CCR5拮抗作用を有する化合物」が、コンフィグレーショナル ·ァイソマー（配置異性体）、ジァステレオ一マ一、コンフォーマ一などとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離 ·精製手段でそれぞれを単離することができる。また、本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（S) 体、（'R) 体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。

本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」またはその塩 [以下、 CCR 5拮抗薬と称することがある。 ] のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により C C R 5拮抗薬に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして CCR 5拮抗薬に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして C C R 5拮抗薬に変化する化合物をいう。 CCR 5拮抗薬のプロドラッグとしては、 CCR 5拮抗薬のアミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、 CCR 5拮抗薬のアミノ基がェィコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルポニル化、（5—メチルー 2 一ォキソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t— ブチル化された化合物など）； CCR 5拮抗薬の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、 CCR 5拮抗薬の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など）； CCR5 拮抗薬の力ルポキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、 CCR5拮抗薬のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、力ルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルェステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 (5—メチル _ 2—ォキソ _ 1 , 3 _ジォキソレン— 4一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって CC R 5拮抗薬から製造することができる。

また、 CCR 5拮抗薬のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で CCR 5拮抗薬に変化するものであってもよい。

また、 CCR 5拮抗薬は同位元素（例、 ¾, ¹⁴C, ³⁵S, '²⁵1など）などで標識されていてもよい。

本願明細書において、「水に難溶性」とは、 20± 5でで 5分間振り混ぜるとき、 30分以内に 1 gの溶質を溶かすのに必要な生理食塩水の量が 10 Om 1以上、好ましくは 100 Om 1以上、さらに好ましくは 1000 Om 1以上であることを意味する。

本発明において、水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、 ①溶解または②分散させるために用いられる担体中の構成成分としては、水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、分散ないし溶解させる効果があるものであれば、何れのものを用いてもよいが、なかでも、アルコ —ル類、両親媒性物質、脂質などが好ましく用いられる。ここで、分散とは、溶解せずに均一な相を形成している状態であることを意味するが、なかでも、均一に分散することが好ましく、とりわけ、均一に微細な形態で分散することが好ましく、特に、分子レベルにおいても均一に分散することが好ましい。

これらは、適宜、組み合わせて用いてもよく、その具体例としては、少なくとも 1種類以上の高 HLBの両親媒性物質と少なくとも 1種類以上の低 HLBの両親媒性物質との組み合わせ、少なくとも 1種類以上のアルコールと少なくとも 1種類以上の脂質との組み合わせ、少なくとも 1種以上の両親媒性物質と少なくとも 1種以上の脂質との組み合わせ、少なくとも 1種以上の両親媒性物質と少なくとも 1種以上のアルコール類との組み合わせ、少なくとも 1種以上の両親媒性物質、少なくとも 1種以上のアルコール類および少なくとも 1種以上の脂質の組み合わせ、少なくとも 1種類以上の高 HLBの両親媒性物質、少なくとも 1種類以上の低 HLBの両親媒性物質および脂質の組み合わせ、少なくとも 1種類以上の高 HLBの両親媒性物質、少なくとも 1種類以上の低 HLBの両親媒性物質およびアルコール類の組み合わせなどが挙げられ、両親媒性物質、アルコール類および脂質は、それぞれ 2種以上を担体の構成成分として用いてもよい。

本発明で用いられるアルコール類としては、例えばプロピレングリコール、ェタノ一ル、グリセリン、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコ一ル 200、 300、 400、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート (polyoxyethyl ene s tearate) 、ラウリルアルコール、パルミトイルアルコール、ステアリルアルコール、ジエチレングリコールモノェチルエーテル（TRANSCUT0L, Gate fosse社）など（好ましくは、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、ジエチレングリコールモノェチルエーテルなど）が挙げられる。

本発明で用いられる両親媒性物質としては、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビ夕ンなどのソルビ夕ン脂肪酸エステル類； Ge l uc i re 35/10、 44/14、 46/07、 50/13、 53/10、 LABRAS0L LABRAFAC CH10 (Gat tefosse 社）などの飽和ポリグリコール化グリセリド類 (Saturated po lyglyco l i zed glycer i des) (好ましくは、 Ge l uc i re 44/14、 LABRAS0L など）；テトラグリセリンモノォレエート（M0-310、阪本薬品）、テトラグリセリンモノラウレート

(ML-310,阪本薬品）、テトラグリセリンモノカプリレート（MCA-310、阪本薬品）、へキサグリセリンモノォレエート（M0- 500、阪本薬品）、へキサグリセリンモノラウレート（ML- 500、阪本薬品）、へキサグリセリンモノカプリレート（MCA- 500、阪本薬品）、デカグリセリンモノォレエート（MO-750、阪本薬品）、デカグリセリンモノラウレート（ML-750、阪本薬品）、デカグリセリンモノカプリレート (MCA-750 阪本薬品)、テトラグリセリンモノステアレート（MS- 310、阪本薬品）、へキサグリセリンモノステアレート（MS-500、阪本薬品）、へキサグリセリンセスキステアレート（SS-500、阪本薬品）、デカダリセリンモノステアレート（MS-750、阪本薬品）、デカグリセリントリステアレート（TS- 750、阪本薬品）、デカダリセリンセスキォレエート（SO-750、阪本薬品）などのポリグリセリン脂肪酸エステル類； PoloxameR⁶8などのポリオキシエチレンポリプロピレンダリコール

(polyoxyethylenepolypropylene glycol) 類； Tween 20、 40、 60、 80などのホリォキシエチレン（20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（mono fatty acid ester of polyoxyethylene (20) sorbitan) ； D- a-トコフエロールポリエチレングリコール 1000 サクシネート CD-a-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (Vitamin E TPGS)) 、 LABRAFIL WL 2609 BS、 LABRAFIL M 1944 CS, LABRAFIL M 2125 CS、 LABRAFIL IS0STEARIQUE、 LAUROGLYCOL FCC, PLUROL OLE I QUE CC 497 (Gattefosse 社）などの不飽和ポリダリコール化ダリセリド（好ましくは、 LABRAFIL WL 2609 BS など）；ラウリル酸プロピレングリコール（LAUROGLYCOL FCC) (Gatefosse社）； PLUROL OLE I QUE CC 497 (Gatefosse社）、テトラグリセリンペン夕ォレエート

(P0-310) 、へキサグリセリンペン夕ォレエート（P0- 500) 、へキサグリセリンデカオレエート（DA0- 750) 、テトラグリセリントリステアレート（TS- 310、阪本薬品）、テトラグリセリンペンタステアレート（PS-310、阪本薬品）、へキサグリセリントリステアレート（TS- 500、阪本薬品）、へキサグリセリンペンタステァレート（PS- 500、阪本薬品）、デカグリセリンデカステアレート（DAS-750、阪本薬品）、デカグリセリンヘプ夕べへネート（HB-750、阪本薬品）などのポリグリセリン脂肪酸エステル、 Cremophor ELなどが挙げられる。

高 HLBの両親媒性物質としては、 Gelucire 35/10、 44/14、 46/07、 50/13、 53/10、 LABRAS0L, LABRAFAC CH10 (Gattefosse社) などの飽和ポリグリコール化グリセリド類 (Saturated polyglycol ized glyceraides ；テ卜ラグリセリンモノォレェ —ト（M0- 310、阪本薬品）、テトラグリセリンモノラウレート（ML-310、阪本薬品）、テトラグリセリンモノカプリレート（MCA-310、阪本薬品）、へキサグリセリンモノォレエート（M0-500、阪本薬品）、へキサグリセリンモノラウレート (ML-500、阪本薬品）、へキサグリセリンモノカプリレート（MCA- 500、阪本薬品）、デカグリセリンモノォレエート（M0- 750、阪本薬品）、デカグリセリンモノラウレート（ML- 750、阪本薬品）、デカグリセリンモノカプリレート（MCA- 750、阪本薬品）、テトラグリセリンモノステアレート（MS-310、阪本薬品）、へキサダリセリンモノステアレート（MS-500、阪本薬品）、へキサグリセリンセスキステアレート（SS- 500、阪本薬品）、デカグリセリンモノステアレート（MS- 750、阪本薬品）、デカグリセリントリステアレート（TS- 750、阪本薬品）、デカグリセリンセスキォレエート（SO- 750、阪本薬品）などのポリグリセリン脂肪酸エステル類；？01(^&11½『6 8などのポリォキシェチレンポリプロピレングリコール

(polyoxyethylenepolypropylene glycol) 類； Tween 20、 40、 60、 80などのポリォキシエチレン（20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（mono fat ty ac id es ter of polyoxyethylene (20) sorbi tan) ； D- a -トコフエロールポリエチレングリコール 1000 サクシネート CD- a-tocopheryl polyethylene glyco l 1000 succ inate (Vi tamin E TPGS)〕など（好ましくは、 Geluc i re 44/14、 LABRAS0L、 Vi tamin E TPGS など）が挙げられる。

低 HLBの両親媒性物質としては、 LABRAFIL WL 2609 BS、 LABRAFIL M 1944 CS、 LABRAFIL M 2125 CS, LABRAFIL IS0STEARIQUE, LAUROGLYCOL FCC, PLUROL OLE I QUE CC 497 (Gat tefosse社) などの不飽和ポリグリコール化グリセリド；ラウリル酸プロピレングリコ一ル（LAUROGLYCOL FCC) (Gatefosse社）； PLUROL OLE I QUE CC 497 (Gatefosse社）、テトラグリセリンペンタォレエート（P0- 310、阪本薬品）、へキサグリセリンペン夕ォレエート（P0-500、阪本薬品）、デカグリセリンデ力ォレエ一ト（DAO-750、阪本薬品）、テトラグリセリントリステアレート（TS- 310、阪本薬品）、テトラグリセリンペンタステアレー卜（PS-310、阪本薬品）、へキサグリセリントリステアレート（TS-500、阪本薬品）、へキサグリセリンペン夕ステアレート（PS- 500、阪本薬品）、デカグリセリンデカステアレート（DAS-750、阪本薬品）、デカグリセリンヘプ夕べへネート（HB- 750、阪本薬品）などのポリグリセリン脂肪酸エステル、 Cremophor EL (好ましくは、 LABRAFIL WL 2609 BS など）などが挙げられる。

本願明細書において、高 HLBの両親媒性物質とは HLB 8以上の両親媒性物質を、低 HLBの両親媒性物質とは HLB8未満の両親媒性物質を意味する。

本発明で用いられる両親媒性物質としては、自己乳化型の界面活性剤が好ましく用いられる。

本発明で用いられる両親媒性物質としては、飽和ポリグリコール化グリセリド類（好ましくは、 Gelucire 44/14、 LABRAS0L など）、不飽和ポリグリコール化グリセリド類（好ましくは、 LABRAFIL WL 2609 BS など）および D-α-トコフエ口 —ルポリエチレングリコール 1000 サクシネートから選ばれる両親媒性物質の 1種または 2種以上の組み合わせ（LABRAS0L と LABRAFIL WL 2609 BS の組み合わせなど）が好ましく用いられる。

本発明で用いられる脂質としては、 LABRAFACLIPOPHILE, LABRAFAC CC, Gelucire 33/01、 Gelucire 39/01、 Gelucire 43/01、 LABRAFAC PG、オリブ油、ゴマ油、ダィズ油、トウモロコシ油、ナ夕ネ油、ヒマシ油、ヤシ油、ユーカリ油などの油脂； Miglyol 812などの中鎖脂肪酸トリグリセリド；トリカプリリン、トリラウリンなどのトリグリセリド；テトラグリセリンポリリシノレ一ト（CR- 310、阪本薬品）、へキサグリセリンポリリシノレート（CR ⁵00、阪本薬品）、縮合ポリリシノレ一ト（CR-ED、 CRS-75, 阪本薬品）、テトラグリセリン混合脂肪酸エステル（THL-3、 THL-15, 阪本薬品）などのポリグリセリン脂肪酸エステル、 Sefsol 228、卵黄レシチンなどが挙げられる。

本発明の経口用医薬組成物は、常温（1 5〜2 5 ）で液体、半固形状態（例えば、ペースト状などの液体と固体の中間的な状態；高粘度の液体；等）および固体の何れであってもよいが、液体状態ないし半固形状態であることが好ましレ^ 本発明の組成物中の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩の含量は 0.01-90w/w¾, 好ましくは 0.1-50 w/w¾ より好ましくは卜 30 w/w¾ である。

投与形態としては、経口投与できるものであれば、特に制限はなく、液剤、ェリキシル剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤'乳剤、散剤、錠剤、シロップ剤などが具体的な例として挙げられるが、カプセル剤が好ましく用いられる。

また、本発明で用いられる担体としては、上記した構成成分のみで構成されるものであってもよいが、適宜、薬学的に許容される添加物質が配合されていてもよい。例えば、本発明の組成物の経口吸収促進の補助となる添加剤（経口吸収促進補助剤）として、酢酸、プロピオン酸、力プリン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、ォレイン酸、安息香酸、乳酸、ダルコン酸、デヒドロ酢酸、エリソルビン酸、デォキシコール酸、コール酸、ラウリル硫酸、タウリン、サリチル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、メタスルホ安息香酸、ジォクチルスルホコハク酸、トリデシルスルホコハク酸、ジブチルスルホコハク酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ケィヒ酸、ペンチル硫酸、ヘプチル硫酸、ォクチル硫酸、ノニル硫酸、 5—スルホイソフ夕ル酸、へキサデシル硫酸、テトラデシル硫酸、デシル硫酸、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、ェチル硫酸、ラウリルリン酸、 3— スルホ安息香酸、ラウリン酸、力プリン酸、カブロン酸、力プリル酸などの有機酸（好ましくは、サリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸、ラウリン酸など）のアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシゥム塩など）などが、適宜、添加されていてもよく、とりわけサリチル酸ナトリウム、デォキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウムなどの吸収促進補助剤が好ましく用いられる。

その他の薬学的に許容される添加物質としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D- マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化べンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸誘導体あるいはその塩（例えば力ルポキシビ二ルポリマーなど）などの親水性高分子などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、トコフエロールなどが挙げられる。

また、乳化安定化剤として、カラギーナン、アルギン酸、ファーセラン、ローカストビーンガム、グァーガム、夕マリンドガム、アラビアガム、トラガントガム、カラャガム、ぺクチン、ァラビノガラクタン、キタンタンガム、プルラン、結晶セルロース、カゼイン、ゼラチン、植物蛋白加水分解物、加工でんぷん、デキストリンなどの天然系安定剤；アルギン酸ナトリゥム、アルギン酸 PGエステル、繊維素グリコール酸カルシウム、繊維素グリコール酸ナトリウム、メチルセル口ース、カゼインナトリウム、デンプンリン酸ナトリウム、化工デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウムなどの合成系安定剤；などを適宜用いることができる。

本発明の経口用医薬組成物は、水に難溶性の C C R 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、溶解または分散（好ましくは、均一に微細な形態で分散）させることにより製造することができるが、適宜、水を添加することによって、ェマルジヨンを形成させたものを用いることもできる。この場合、添加する水は、水に難溶性の C C R 5拮抗作用を有する化合物またはその塩および担体の何れの系に含まれていてもよいが、両親媒性物質を含有する担体 (好ましくは、自己乳化型の界面活性剤）を用いるのが好ましい。

さらに、本発明の組成物は、薬学的に許容されうる粉末状の添加物質に吸着あるいは混合して用いることができる。かかる粉末状添加物質として、例えば、乳糖、結晶セルロース、酸化チタン、タルク、合成ゲイ酸アルミニウム、クロス力ルメロースナトリウム、でんぷん、炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。粉末の組成物に対する添加重量比は、約 0.01— 100w/w%、好ましくは約 0. l-10w/w¾> より好ましくは約 1一 3w/wである。

本発明の経口用医薬組成物は、例えば、両親媒性物質、アルコール類及び脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体（必要に応じて、熱を加えることで液体状態にしたもの）に、水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を加えて、一般に食品または医薬品の製造に使用される、プ口ペラ撹拌機、ホモミキサー、ソニケ一夕一、ポルテックス撹拌機、ゴーリンホモジナイザー、マイクロフルイダィザ一等の撹拌または乳化機を用いて攪拌することで、水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物又はその塩を溶解または分散（好ましくは、均一に微細な状態で分散）させて製造することができる。又、一般的な液体、半固体のカプセル充填機を用いてゼラチンカプセル、 HPMCカプセル等の硬カプセルまたは軟カプセルに充填し、カプセル製剤とすることができる。更に、融点よりも高い温度（好ましくは、融点よりも 10°C以上高い温度；さらに好ましくは、融点よりも 20°C以上高い温度）で溶融させた担体に、水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物又はその塩を、溶解または分散（好ましくは、均一に微細な形態で分散）させ、冷却することによつても、本発明の経口用医薬組成物を製造することができ、あるいは、水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物又はその塩を水に分散させた分散液または加熱溶解させた水溶液と両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1 種以上を含有する担体とから本発明の経口用医薬組成物を製造することもできる。また、本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」またはその塩は、他の H I Vの感染症の予防 ·治療剤（特に、 A I DSの予防 ·治療剤）と組み合わせて用いてもよい。

本発明の「CCR 5拮抗作用を有する化合物」と組み合わせて用いられる、他の H I Vの感染症の予防'治療剤の具体的な例としては、ジドブジン（zidovudine) ジタノシン (didanosine)、ザルシタヒン (zalci tabine)、ラミフジン (lamivudine)、スタブジン（stavudine) 、アバ力ビル（abacavir) 、アデフォビル（adefovir) 、アデフォビルジピボキシル（adefovir dipivoxil) 、フォジブジンチドキシル（fozivudine tidoxil) などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン (nevirapine) 、デラビルジン (delavirdine) 、エフアビレンツ (efavirenz) 、口ピリド (loviride) 、ィムノカル (immunocal) 、オルチブラズ (oltipraz) などの非核酸系逆転写酵素阻害剤（ィムノカル（immunocal) 、オルチブラズ

(oltipraz) などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む）；サキナビル

(saquinavir) 、リトナヒリレ (ritonavir) 、インジナヒレ undinavir) 、不リレフィナビル（nelfinavir)、アムプレナビル（amprenavir パリナビル（pal inavir)、ラシナビル（lasinavir) などのプロテアーゼ阻害剤；などが挙げられる。

核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ジドブジン（zidovudine) 、ジダノシン (didanosine) 、ザルシタヒン (zalci tabine) 、ラミブジン (lamivudine) 、スタブジン（stavudine) 、アバ力ビル（abacavir) などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ネビラピン（nevirapine)、デラビルジン（delavirdine)、エフアビレンツ（efavirenz) などが好ましく、プロテア一ゼ阻害剤としては、サキナビリレ (saquinavir) 、リ卜ナビリレ ^ritonavir) 、インジナビリレ (indinavir) 、ネルフィナビル（nelfinavir) 、アムプレナビル（amprenavir) などが好ましい。本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」またはその塩は、上記したプロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤などの他、例えば、 T細胞指向性 H I V— 1のセカンドレセプ夕一である CXCR4の拮抗剤（例、 AMD 一 3100など）、 H I V— 1の表面抗原に対する抗体や H I V— 1のワクチンとも組み合わせて用いることができる。

式（I) または（la) で表される化合物またはその塩は自体公知の方法によって製造できる。例えば、特開平 8— 73476号公報に記載の方法またはそれに準じた方法； W〇 99/32100、 WO 99/32468などに記載の方法またはそれに準じた方法；などによって製造できる。

本発明で用いられる「CCR 5拮抗作用を有する化合物」またはその塩の 1日当たりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重 50Kg) 1人当たり活性成分 [CCR5拮抗薬] として約 5から 1000mg、好ましくは約 10から 60 Omgであり、さらに好ましくは約 10〜300mgであり、とりわけ好ましくは約 15〜； 15 Omgであり、 1日当たり 1を 1回又は 2から 3回にわけて投与する。また、 CCR 5拮抗薬と逆転写酵素阻害剤または Zおよびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば通常の投与量の約 1Z200ないし 1 2以上、約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例および実験例を示し、本願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。実施例

実施例 1

融点の 20 以上高い温度で溶融した Gelucire 44/14 (lg) に撹拌下、塩化 N, N—ジメチル— N— (4— ( ( (2 - (4—メチルフエニル）一6, 7—ジヒドロ — 5 H_ベンゾシクロヘプテン一 8—ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル） ― N- (4—テトラヒドロビラニル）アンモニゥム〔以下、化合物 Aと称する〕（3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 2

融点の 20°C以上高い温度で溶融した Gelucire 50/13 (lg)に撹拌下、化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 3

融点の 20°C以上高い温度で溶融した Gelucire 53/10(lg)に撹拌下、化合物 A(3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 4 融点の 20°C以上高い温度で溶融した Vi t amin E TPGS (lg)に撹拌下、化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで澄明な溶液を調製後、室温に冷却した。実施例 5

融点の 2(TC以上高い温度で溶融したデカグリセリンモノラウレート（ML-750) (lg) に撹拌下、化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで澄明な溶液を調製後、室温に冷却した。実施例 6

融点の 20 以上高い温度で溶融したデカグリセリンモノカプリレート（MCA-750) (lg) に撹拌下、化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 7

融点の 20°C以上高い温度で溶融したデカグリセリンモノォレエート（MO-750)

(lg) に撹拌下、化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 8

融点の 20 以上高い温度で溶融したデカグリセリンデカオレエ一ト（DA0- 750) (lg) に撹拌下、化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 9

融点の 20°C以上高い温度で溶融したへキサグリセリンモノラウレート（ML- 500) (l g) に撹拌下、化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで澄明な溶液を調製後、室温に冷却した。実施例 1 0 実施例 4、 5および 9で調製した製剤をゼラチンカプセルに充填し、カプセル製剤とした。実施例 1 1

実施例 4、 5および 9で調製した製剤を HPMCカプセルに充填し、カプセル製剤とした。実施例 1 2

実施例 4、 5および 9で調製した製剤をェンテリックカプセル（腸溶性 ASカプセル）に充填し、カプセル製剤とした。実施例 1 3

LABRASOL (450mg) に撹拌下、 LABRAFIL WL 2609 BS (400mg) 、 TRANSCUTOL (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 1 4

LABRASOL (450mg) に撹拌下、 LABRAFIL WL 2609 BS (400mg) 、 PEG400 (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 1 5

90°Cで LABRASOL (450mg) に撹拌下、 LABRAFIL WL 2609 BS (400mg) 、 TRANSCUTOL (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 1 6

90°Cで ML- 750 (450mg) に撹拌下、 DAO-750 (400mg) 、 TRANSCUTOL (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで澄明な混合溶液を調製後、室温に冷却した。実施例 1 7

9(T で Vi t amin E TPGS (450mg)に撹拌下、 LABRAFIL WL 2609 BS (400mg)、 TRANSCUTOL (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (3mg) を加え十分に撹拌することで澄明な混合溶液を調製後、室温に冷却した。実施例 1 8

LABRASOL (450mg) に撹拌下、 LABRAFIL WL 2609 BS (400mg) 、 TRANSCUTOL (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (l Omg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 1 9

融点の 20°C以上高い温度で Ge luc i re 44/14 (690mg) を溶融した。この溶液に化、合物 A (l Omg) をプロピレングリコール（300mg) に分散したものを加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 2 0

LABRASOL (430mg) に撹拌下 LABRAFIL WL 2609 BS (360mg) 、 TRANSCUTOL (l OOmg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (l Omg) をプロピレングリコール（l OOmg)に分散したものを加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 2 1

化合物 A (l Omg) を精製水（0. 5ml ) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの 2倍量モルのラウリル硫酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 5ml ) を加え十分撹拌した後、 Se f so l 228 (300mg) を加え十分に撹拌した。この混合液に LABRASOL/LABRAFIL WL 2609 BS (9/8) 溶液 (1700mg) を加え澄明になるまで十分に撹拌した。実施例 2 2

化合物 A (l Omg) を精製水（0. 5ml) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの 2倍量モルの酢酸ナトリゥムを溶解させた水溶液.（0. 5ml) を加え十分撹拌した後、 Sefso l 228 (300mg) を加え十分に撹拌した。この混合液に LABRASOL/LABRAFIL WL 2609 BS (9/8) 溶液 (1700mg) を加え澄明になるまで十分に撹拌した。実施例 2 3

化合物 A (lOmg) を精製水（0. 5ml) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの 2倍量モルのタウリンを溶解させた水溶液（0. 5ml)を加え十分撹拌した後、 Sefsol 228 (300mg) を加え十分に撹拌した。この混合液に

LABRASOL/LABRAFIL WL 2609 BS (9/8) 溶液 (1700mg) を加え澄明になるまで十分に撹拌した。実施例 2 4

化合物 A (lOmg) を精製水（0. 5ml) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの 2倍量モルの安息香酸ナトリゥムを溶解させた水溶液

(0. 5ml) を加え十分撹拌した後、 Sefsol 228 (300mg) を加え十分に撹拌後静置した。油相（Sefsol相）に LABRASOL/LABRAFIL WL 2609 BS (9/8) 溶液 (1700mg) を加え澄明になるまで十分に撹拌した。実施例 2 5

Sefso l 228 (765mg) に撹拌下、卵黄レシチン (16mg) 、 Cremophor EL (166mg) を加え、澄明な溶液を調製した。この溶液中に撹拌下、化合物 A (2mg) を精製水 (53mg) に懸濁液させたものを徐々に添加し、均一な微細分散液を調製した。実施例 2 6

Sefsol 228 (765mg) に撹拌下、卵黄レシチン (16mg) 、 Cremophor EL (166mg) を加え、澄明な溶液を調製した。この溶液中に化合物 A (2mg) を加熱下精製水 (53mg) に溶解後室温に冷却したものを徐々に添加し、十分に撹拌することで澄明な溶液を調製した。実施例 2 7

Sefsol 228 (720mg) に撹拌下、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル

(CRS-75) (80mg) を加え、澄明な溶液を調製した。この溶液中に撹拌下、化合物 A (2mg) をグリセリン（80mg) に懸濁液させたものを徐々に添加し、均一な微細分散液を調製した。実施例 2 8

実施例 1 3， 1 5、 1 6および 1 7で調製した製剤をゼラチンカプセルに充填し、カプセル製剤とした。実施例 2 9

実施例 1 3 , 1 5、 1 6および 1 7で調製した製剤を HPMCカプセルに充填し、力プセル製剤とした。実施例 3 0

実施例 1 3， 1 5、 1 6および 1 7で調製した製剤をェンテリックカプセル（腸溶性 ASカプセル）に充填し、カプセル製剤とした。実験例 1

24時間絶食したラットに実施例 1 3、 1 5、 2 5および 2 6で調製した製剤を麻酔下、十二指腸投与した。投与後 0. 5、 1、 2および 4時間後に頸静脈から採血した。遠心分離により得た血漿サンプル中の化合物 A濃度を測定し、 4時間目までの AUCを台形法式で求めた。また、対照として化合物 A含有懸濁液を同様に十二指腸投与し、 4時間目までの AUCを求めた。その結果、表 1に示すように懸濁液投与に比べいずれの製剤も大幅に吸収が増加した。製剤 AUC gX hr/ml)

対照（懸濁液） 0. 007

実施例 1 3 0. 325

実施例 1 5 0. 308

実施例 2 5 0. 169

実施例 2 6 0. 139 実施例 3 1

融点の 201：以上高い温度で溶融したデカグリセリンモノラウレート（ML-750)

(500mg) に撹拌下、化合物 A (50mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 3 2

融点の 20 以上高い温度で溶融したへキサグリセリンモノラウレート（ML- 500) (500mg) に撹拌下、化合物 A (50mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 3 3

90°Cで ML-750 (450mg) に撹拌下 P0-500 (400mg) 、 TRANSCUTOL (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (lOOmg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 3 4

90°Cで ML- 750 (450mg) に撹拌下 PO-500 (400mg) 、 Sefsol 228 (150mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (lOOmg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 3 5

90 で ML-750 (375mg) に撹拌下 TRANSCUTOL (125mg) を加え澄明な混合溶液を調製した。この溶液に化合物 A (50mg) を加え十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製後、室温に冷却した。実施例 3 6

化合物 A (5mg) を精製水（0. ImL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、プロピレングリコール (l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 3 7

化合物 A (5mg) を精製水（0. ImL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液

(0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000ι·ρηι、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ポリエチレングリコール 4 0 0 (l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 3 8

化合物 A (5mg) を精製水（0. 1m に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノラウレー卜（l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 3 9

化合物 A (5mg) を精製水（0. ImL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノォレエ一ト（l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 0

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液

(0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、モノォレイン酸ソルビタン（lOOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 1

(0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ラウリルアルコール

(lOOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 2

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、プロピレングリコール（lOOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 3

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ポリエチレングリコール 4 0 0 (l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 4

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1500.0rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノラウレート（l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 5

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナ卜リゥムを溶解させた水溶液（0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノォレエート（100mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 6

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、モノォレイン酸ソルビ夕ン（l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 7

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ラウリルアルコール (l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 8

化合物 A (5mg) を精製水（0. ImL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリウムを溶解させた水溶液

(0. 5mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、プロピレングリコール

(l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 4 9

化合物 A (5mg) を精製水（0. ImL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ポリエチレングリコール 4 0 0 (l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 0

化合物 A (5mg) を精製水（0. ImL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000ι·ριη、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノラウレート（l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 1

化合物 A (5mg) を精製水（0. ImL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノォレエ一ト（l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 2

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000i"pm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、モノォレイン酸ソルビタン（l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 3

化合物 A (5mg) を精製水（0. lmL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 25mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ラウリルアルコール (l OOmg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 4

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナ卜リゥムを溶解させた水溶液

(0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、プロピレングリコール (1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 5

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した _c この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナ卜リゥムを溶解させた水溶液

(0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ラウリルアルコール

(1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 6

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した ₍ この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 9mL) を加え十分攪捽した後、遠心分離（1 5000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、モノォレイン酸ソルビタン（1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 7

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した _t この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液

(0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノォレエート（1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 8

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した < この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1 5000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 Vi t ami n E TPGS ( 1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 5 9

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した _t この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1 5000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 Ge l uc i re 44/14 ( 1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 0 化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリウムを溶解させた水溶液 (0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1 5000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 TRANSCUT0L (217. 5mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。さらに、その溶液に

LABRASOL/LABRAF IL WL 2609 BS (9/8) 溶液 ( 1232. 5mg) を加え混合溶液とした。実施例 6 1

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1 5000卬 m、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、プロピレングリコール（1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 2

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ラウリルアルコール (1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 3 ( 1 )

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナ卜リゥムを溶解させた水溶液（0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1 5000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、モノォレイン酸ソルビ夕ン（1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 3 ( 2 ) 化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、テトラグリセリンモノォレエート（1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 4

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpni、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 Vi tamin E TPGS (1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 5

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 Geluc i re 44/14 (1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 6

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mIJ に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のデォキシコール酸ナトリゥムを溶解させた水溶液（0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 TRANSCUT0L (217. 5mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。さらに、その溶液に

LABRASOL/LABRAFIL WL 2609 BS (9/8) 溶液 (1232. 5mg) を加え混合溶液とした。実施例 6 7 化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1 5000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、プロピレングリコール ( 1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 8

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のミリスチン酸ナトリウムを溶解させた水溶液 (0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、ラウリルアルコール ( 1450mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 6 9

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液

(0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 Vi t ami n E TPGS ( 1 71mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 7 0

(0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（15000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 Ge l uc i re 44/14 ( 171mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 7 1

化合物 A (45mg) を精製水（0. 9mL) に熱をかけて溶解させた後、室温に冷却した。この溶液に化合物 Aの等モル量のサリチル酸ナトリゥムを溶解させた水溶液 (0. 9mL) を加え十分攪拌した後、遠心分離（1 5000rpm、 10分間）により上清を除去し沈殿物を得た。この沈殿物を減圧下乾燥させた後、 LABRASOL/LABRAF IL WL 2609 BS (9/8) 溶液 ( 1 71 mg) を加え熱をかけて溶解後、室温に冷却した。実施例 7 2

化合物 A (200mg) にデォキシコール酸ナトリウム（1 60mg) を加え 3時間混合粉砕した。この混合物 (54mg) に LABRAS0L、 LABRAF I L WL 2609 BSおよび TRANSCUTOL を 4 5 ： 4 0 ： 1 5の比で混合した溶液 (946mg) を加え熱をかけて十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 7 3

化合物 A (200mg) にデォキシコール酸ナトリウム（480mg) を加え 3時間混合粉砕した。この混合物 (102mg) に LABRAS0L、 LABRAF IL WL 2609 BSおよび TRANSCUTOL を 4 5 ： 4 0 ： 1 5の比で混合した溶液（898mg) を加え熱をかけて十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 7 4

化合物 A (797mg) にサリチル酸ナトリウム（240mg) を加え 3時間混合粉砕した。この混合物 (39. 2mg)に LABRAS0L、 LABRAF IL WL 2609 BSおよび TRANSCUTOLを 4 5 ： 4 0 : 1 5の比で混合した溶液（960. 8mg) を加え熱をかけて十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 7 5

化合物 A (531ing) にサリチル酸ナトリウム（480mg) を加え 3時間混合粉砕した。この混合物 (57. 3mg)に LABRAS0L、 LABRAF IL WL 2609 BSおよび TRANSCUTOLを 4 5 ： 4 0 : 1 5の比で混合した溶液（942. 7mg) を加え熱をかけて十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。化合物 A (1200mg)に LABRASOL, LABRAF IL WL 2609 BSおよび TRANSCUTOLを 4 5 : 4 0 : 1 5の比で混合した溶液（38800mg) を加えた。これをゴ一リンホモジナイザ一（マイクロンラボ）で処理することで均一な微細分散液を調製した。実施例 7 7

化合物 A (l OOOmg) にデォキシコール酸ナトリウム（800mg) を加え 3時間混合粉砕した。この混合物 (900mg)に LABRAS0L、 LABRAFIL WL 2609 BSおよび TRANSCUTOL を 45 : 40 : 15の比で混合した溶液（l l OOmg)を加え熱をかけて十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 7 8

実施例 7 7で調製した製剤を HPMCカプセルに充填し、カプセル製剤とした。実験例 2

2 4時間絶食したビーグル犬に実施例 7 8で調製したカプセル製剤を経口投与した。投与後 0. 5、 1、 2、 4、 6および 8時間後に前腕静脈から採血した。遠心分離により得た血漿サンプル中の化合物 Aの濃度を測定し、投与後 8時間までの AUC を台形方式で求めた。また、対照として化合物 A懸濁液を経口投与し、 8時間までの AUCを同様に求めた。

その結果、表 2に示すように懸濁液投与に比べ、カプセル製剤は大幅な吸収の増加を示した。

製剤 AUC i ll gxhr/mL)

対照（懸濁液） 0. 191

実施例 7 8 0. 795 実施例 7 9

化合物 A (400mg) を精製水アセトン（3/7) 混液に溶解させた。この溶液に化合物 Aと等モル量のドデシル硫酸ナトリウムを加え溶解させた。撹拌下、へキサンを精製水アセトン（3/7) 混液と等量添加した。吸引ろ過、精製水での洗浄により得られた沈殿物を減圧下乾燥させることで、白色粉末を得た。得られた白色結晶について NMR元素分析、 MS質量分析を行い、化合物 Aのドデシル流酸塩であることを確認した。実施例 8 0

実施例 7 9で得られた化合物 Aのドデシル硫酸塩（240mg)に LABRAS0L、 LABRAFIL WL 2609 BSおよび TRANSCUTOLを 45 : 40 : 15の比で混合した溶液（4760mg) を加え熱をかけて十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 8 1

実施例 7 9で得られた化合物 Aのドデシル硫酸塩（240mg)に融点の 2 0 以上高い温度で溶融した Ge l uc i re44/14溶液（4760mg) を加え熱をかけて十分に撹拌することで均一な微細分散液を調製した。実施例 8 2

化合物 A (400mg) を 40wt%となるように 8 0 °Cに加温した乳酸に溶解させた。この溶液 (210mg) に Se f so l- 228 (2250mg) 、 Egg Lec i t in (45mg) 、 Cremophor EL (495mg)を 5 0 で均一に混合した溶液を加え、十分に撹拌することで澄明な溶液を調製した。産業上の利用可能性

本発明の経口投与用医薬組成物は、バイオアベイラビリティの高い経口投与用製剤であり、極めて良好な経口吸収性を示すので、 C C R 5拮抗薬の血中濃度にバラツキが小さく、ヒトにおける種々の H I Vの感染症、例えば A I D Sの予防ならびに治療のために有利に使用できる。

Claims

請求の範囲

1 . 水に難溶性の C C R 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、溶解または分散させることを特徴とする経口用医薬組成物。

2 . 水に難溶性の C C R 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、溶解させることを特徴とする経口用医薬組成物。

3 . 水に難溶性の C C R 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、分散させることを特徴とする経口用医薬組成物。

4 . 常温で液体である請求項 1ないし 3記載の組成物。

5 . 常温で半固形状態である請求項 1ないし 3記載の組成物。

6 . 常温で固体である請求項 1ないし 3記載の組成物。

7 . 担体が両親媒性物質を含有することを特徴とする請求項 1ないし 3記載の組成物。

8 . 担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上の高 HLBの両親媒性物質と低 HLBの両親媒性物質とを含有することを特徴とする請求項 1ないし 3記載の組成物。

9 . 担体が少なくとも 1種類以上のアルコール類を含有することを特徴とする請求項 8記載の組成物。

1 0 . 担体がアルコール類を含有することを特徴とする請求項 1ないし 3記載の組成物。

1 1 . 担体が脂質を含有することを特徴とする請求項 1ないし 3記載の組成物。

1 2 . 担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上のアルコール類と脂質とを含有する請求項 1ないし 3記載の組成物。

1 3 . 担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上のアルコール類と両親媒性物質とを含有する請求項 1ないし 3記載の組成物。

1 4. 担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上の脂質と両親媒性物質とを含有する請求項 1ないし 3記載の組成物。

1 5.担体がそれぞれ少なくとも 1種類以上の両親媒性物質、アルコール類および脂質を含有する請求項 1ないし 3記載の組成物。

16. 担体が吸収促進補助剤を含有することを特徴とする請求項 1ないし 3記載の組成物。

1 7. 吸収促進補助剤が有機酸のアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩である請求項 1 6記載の組成物。

18. 有機酸がサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラウリン酸である請求項 1 7記載の組成物。

1 9. 吸収促進補助剤がサリチル酸ナトリウム、デォキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリゥムまたはラウリン酸ナトリゥムである請求項 16記載の組成物。

20. 両親媒性物質が自己乳化型の界面活性剤である請求項 1ないし 3記載の組成物。

2 1. 両親媒性物質が飽和ポリグリコール化グリセリド類、不飽和ポリグリコール化グリセリド類および D-α-トコフエロールポリエチレングリコール 1000 サクシネー卜から選ばれる両親媒性物質の 1種または 2種以上の組み合わせである請求項 7記載の組成物。

22. 有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩をさらに含有する請求項 2 1記載の組成物。

23. アルコール類がプロピレングリコール、ラウリルアルコールまたはジェチレングリコールモノェチルエーテルである請求項 1 0記載の組成物。

24. 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩を、両親媒性物質、アルコール類および脂質から選ばれた構成成分の少なくとも 1種以上を含有する担体に、溶解または分散させ、水を添加することによりェマルジヨンを形成させてなる経口用医薬組成物。

25. CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、式（I)

1 1 2 1 ク 2

R— X— W—— X— Z— Z— R [式中、 R¹は置換されていてもよい 5〜 6員環基を示し、 X¹は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式

または

(式中、環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E ェおよび E₄はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 E₂および E₃はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、破線 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す）で表される 2価の基を示し、 X²は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Z¹は結合手または 2価の環状基を示し、 Z ²は結合手または直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R²は (1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原.子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 硫黄原子を介して結合する基、（4) 式

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁵'および R⁶'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R⁵'および R⁶'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、（5) 置換されていてもよいアミジノ基または（6) 置換されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物またはその塩である請求項 1ないし 3記載の組成物。

26. CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、式（la)

(式中、 R¹は請求項 25記載と同意義を示し、 W' は式

(式中、環 A' は置換されていてもよい 5〜 6員芳香環を示し、 Xは置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す）で表される二価の基を示し、 Zは結合手または直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R²は請求項 25記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩である請求項 1ないし 3記載の組成物。

27. CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、塩化 N， N_ジメチルー N_ (4— ( ( (2 - (4—メチルフエニル）一 6， 7—ジヒドロ—5H—べンゾシクロヘプテン— 8—ィル）力ルポニル）ァミノ）ベンジル） — N— （4— テトラヒドロピラニル）アンモニゥムである請求項 1ないし 3記載の組成物。

28. CCR 5拮抗作用を有する化合物またはその塩が、有機酸の塩である請求項 1ないし 3記載の組成物。

29. 有機酸がサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラウリン酸である請求項 28記載の組成物。

30. 抗 H I V薬である請求項 1ないし 3記載の組成物。

31. 水に難溶性の CCR 5拮抗作用を有する化合物とサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラゥリン酸との塩。

32. N, N—ジメチル—N— (4— ( ( (2— （4—メチルフエニル）一 6, 7—ジヒドロ— 5H—ベンゾシクロヘプテン— 8—ィル）カルボニル）ァミノ）ベンジル） — N— (4—テトラヒドロビラニル）アンモニゥムとサリチル酸、デォキシコール酸、ミリスチン酸、ドデシル硫酸、デシル硫酸、テトラデシル硫酸またはラウリン酸から誘導される陰イオンとの塩。