WO2001058883A1 - Verfahren zur herstellung von 1-amino-3-aryl-uracilen - Google Patents

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WO2001058883A1 PCT/EP2001/000795 EP0100795W WO0158883A1 WO 2001058883 A1 WO2001058883 A1 WO 2001058883A1 EP 0100795 W EP0100795 W EP 0100795W WO 0158883 A1 WO0158883 A1 WO 0158883A1
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cyano
chlorine
fluorine
halogen
carboxy
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Roland Andree
Dorothee Hoischen
Achim Hupperts
Karl-Heinz Linker
Holger Weintritt
Heinz-Jürgen Wroblowsky
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of l-amino-3-aryl-uranium, which are known as agrochemical active substances or as intermediates for the preparation of active substances.
  • R 1 represents optionally substituted alkyl
  • R 2 represents hydrogen, nitro, cyano, halogen or optionally substituted alkyl
  • R 3 represents hydrogen, nitro, cyano or halogen
  • R 4 represents hydrogen, nitro, cyano, carbamoyl, thiocarbamoyl, hydroxy, halogen or in each case optionally substituted alkyl, alkoxy or benzoyloxy, and
  • R 5 For hydrogen, hydroxy, mercapto, amino, hydroxyamino, nitro, cyano,
  • Q represents O, S, SO or SO 2 ,
  • Q 1 and Q 2 are independently O or S, and
  • R 6 for optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl or
  • reaction auxiliary optionally in the presence of a reaction auxiliary and optionally in the presence of a reaction auxiliary
  • the l-amino-3-aryl-uracils of the general formula (I) can be obtained in significantly better yields by the process according to the invention with a considerably shorter reaction time (compared with the known process using l-aminooxy-2,4-dinitro- benzene) can be obtained.
  • R 1 preferably represents alkyl with 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by halogen.
  • R 2 preferably represents hydrogen, nitro, cyano, halogen or optionally alkyl substituted by halogen with 1 to 4 carbon atoms.
  • R preferably represents hydrogen, nitro, cyano, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 4 preferably represents hydrogen, nitro, cyano, carbamoyl, thiocarbamoyl,
  • Alkyl or alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms, or substituted for halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, if appropriate
  • R 5 preferably represents hydrogen, hydroxy, mercapto, amino, hydroxyamino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, or one of the groups below
  • Q represents O, S, SO or SO 2 .
  • Q 1 and Q are independently O or S, and for alkyl optionally substituted by cyano, halogen, C1-C4-alkoxy, C ] -C4-alkylthio, -C-C-4-alkyl-carbonyl, -C-C4-alkoxy-carbonyl or C ⁇ - C4-alkylammocarbonyl with 1 is up to 6 carbon atoms,
  • cycloalkyl or cycloalkylalkyl each of which is optionally substituted by cyano, carboxy, halogen, C 4 -C 4 alkylcarbonyl or C 4 -C 4 alkoxycarbonyl, each having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part,
  • R 1 particularly preferably represents methyl, ethyl, n- or i-propyl which is optionally substituted by fluorine and / or chlorine.
  • R 2 particularly preferably represents hydrogen, nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, or in each case optionally substituted by fluorine and / or chlorine
  • R 3 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 4 particularly preferably represents hydrogen, nitro, cyano, carbamoyl, thiocarbamoyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, or methyl or methoxy which is optionally substituted by fluorine and / or chlorine.
  • R 5 particularly preferably represents hydrogen, hydroxy, mercapto, amino, hydroxyamino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, thiocarbamoyl, fluorine,
  • Q represents O, S, SO or SO 2 ,
  • Q 1 and Q 2 are independently O or S, and for each methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s - or t-butyl,
  • R 1 very particularly preferably represents fluorine or chlorine.
  • R 2 very particularly preferably represents hydrogen, chlorine or methyl.
  • R 3 very particularly preferably represents fluorine or chlorine.
  • R 4 very particularly preferably represents cyano, carbamoyl, thiocarbamoyl,
  • R 5 very particularly preferably represents hydrogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, thiocarbamoyl, fluorine, chlorine, bromine, or one of the groups below
  • Q stands for O, S, SO or SO.
  • Q 1 and Q 2 are independently O or S, and
  • R 6 represents in each case methyl, ethyl, n- or i-propyl which is optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl,
  • R most preferably represents hydrogen.
  • R J most preferably represents fluorine.
  • R 4 most preferably represents cyano, bromine or trifluoromethyl. If, for example, 1- (2-chloro-4-cyano-5-ethoxy-phenyl) -3,6-dihydro-2,6-dioxo-4-difluoromethyl-1 (2H) -pyrimidine and 2-aminooxysulfonyl-1 are used, 3,5-trimethyl-benzene as starting materials, the course of the reaction in the process according to the invention can be outlined using the following formula:
  • Formula (II) provides a general definition of the 3-aryl-uracils to be used as starting materials in the process according to the invention for the preparation of compounds of the general formula (I).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R and R " preferably have those meanings which are preferred, particularly preferred, particularly preferred, particularly preferred in connection with the description of the compounds of the general formula (I) according to the invention preferably or most preferably for R 1 , R ⁇ R " , R 4 and R 5 .
  • the starting materials of the general formula (II) are known and / or can be prepared by processes known per se (cf. EP-A-408382, FP-A-47355 1, EP-A-648749, US-A-5169430, WO -A- 1/00278, WO-A-95/291 8, YVO-A-95/30661, WO-A-96/35679).
  • the compound 2-aminooxysulfonyl-1,3,5-trimethyl-benzene (O-mesitylenesulfonylhydroxylamine) of the formula (III) to be used further as a starting material in the process according to the invention is also known and / or can be prepared by processes known per se ( see J. Org. Chem. 1973 (38), 1239-1241; Synthesis 1972, 140; loc. cit. 1975, 788-789).
  • reaction aids are generally suitable as reaction aids. These include, for example
  • Alkali metal or alkaline earth metal acetates, amides, carbonates, bicarbonates, hydrides, hydroxides or alkanolates such as sodium, potassium or calcium acetate, lithium, sodium, potassium or calcium amide , Sodium, potassium or calcium carbonate, sodium, potassium or calcium hydrogen carbonate, lithium, sodium, potassium or calcium hydride, lithium, sodium, potassium or
  • basic organic nitrogen compounds such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-butylamine, ethyl-diisopropylamine, N, N-dimethyl-cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethyl-dicyclohexylamine, N, N-dimethyl-aniline, N, N-
  • Pyridine 2-methyl, 3-methyl, 4-methyl, 2,4-dimethyl, 2,6-dimethyl, 3,4-dimethyl and 3,5-dimethyl-pyridine, 5- Ethyl-2-methyl-pyridine, 4-dimethylamino-pyridine, N-methyl-piperidine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), 1,5-diaza-b ⁇ cyclo [4,3, 0] -non-5-ene (DBN), or 1.8 diazabicyclo [5,4,0] -undec-7-ene (DBU).
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane
  • DBU 1,5-diaza-b ⁇ cyclo [4,3, 0] -non-5-ene
  • DBU diazabicyclo [5,4,0] -undec-7-ene
  • Sodium and potassium carbonate and sodium and potassium bicarbonate may be mentioned as preferred reaction auxiliaries.
  • the process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula (I) is preferably carried out using a diluent.
  • the main diluents are inert organic solvents. These include in particular aliphatic, alicyclic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as, for example, gasoline, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-pentyl ether,
  • Dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether Dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether; Ketones such as acetone, butanone, methyl isobutyl ketone; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile or butyronitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-formanilide, N-methyl-pyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; Esters such as methyl acetate or ethyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl
  • Solvents such as e.g. Dichloromethane, chloroform, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-pentyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl or diethyl ether, acetone, butanone, methyl isobutyl ketone, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, N, N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide, N-methyl-formanilide, N-methyl-pyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, methyl acetate,
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out the process according to the invention. In general, temperatures between -50 ° C and + 80 ° C, preferably between -30 ° C and
  • the process according to the invention is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to carry out the process according to the invention under elevated or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • elevated or reduced pressure generally between 1 and 3 mol, preferably between 1.5 and 2.5 mol, of 2-aminooxy-1,3,5-trimethyl- are generally used per mol of 3-aryl-uracil of the general formula (II).
  • benzene O-mesitylene-sulfonyl-hydroxylamine
  • the 3-aryl-uracil of the general formula (II) is initially introduced with a reaction auxiliary in a suitable diluent and the 2-aminooxy-1,3,5-trimethyl-benzene (O-mesitylenesulfonylhydroxylamine) of the formula ( III) is added slowly. The addition can also take place in several portions over several hours. The reaction mixture is stirred until the reaction has ended.
  • the workup can be carried out according to customary methods.
  • the reaction mixture is poured onto approximately the same volume of 10% aqueous ammonium chloride solution and then shaken with an organic solvent that is practically immiscible with water.
  • the organic phase is then washed with water or with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and filtered.
  • the solvent is carefully distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • the crude product obtained as a residue can be further purified in the usual way.
  • the l-amino-3-aryl-uracils to be prepared by the process according to the invention can be used as agrochemical active substances or as intermediates for the preparation of active substances (cf. WO-A-94/0451 1, WO-A-95/29168, WO- A-
  • Example 1 The logP value given in Example 1 was determined in accordance with EEC Directive 79/831 Annex V.A8 by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) on a phase reversal column (C 18). Temperature: 43 ° C. - 14 -
  • the calibration was carried out with unbranched alkan-2-ones (with 3 to 16 carbon atoms) whose logP values are known (determination of the logP values using the
  • the filtrate is concentrated in a water jet vacuum and the residue (1.4 g) is subjected to column chromatography (kiesig el, chloroform / acetic acid - ethyl ester, vol 2/1) purified After the eluents have been distilled off in a water jet vacuum, the residue (1.0 g) is digested with diethyl ether / diisopropyl ether and the crystalline product is isolated by suction
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Then 0.2 g (0.9 mmol) of 2-aminooxysulfonyl-1,3,5-trimethyl-benzene are added and the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. Then another 0.2 g (0.9 mmol) of 2-aminooxysulfonyl-1,3,5-trimethyl-benzene are added once more and the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. The mixture is then poured onto approximately the same volume of 1N hydrochloric acid. It is then extracted three times with ethyl acetate; the combined organic phases are dried with sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in a water jet vacuum, the residue (1.3 g) is digested with diethyl ether and the crystalline product is isolated by suction.
  • reaction mixture After adding a further 0.45 g of ethanesulfonic acid chloride, the reaction mixture is stirred for a further 18 hours at room temperature (approx. 20 ° C.). Then it is shaken with 1N aqueous hydrochloric acid / dichloromethane, the organic phase is washed with 1N hydrochloric acid, dried with sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in a water jet vacuum, the residue is digested with diisopropyl ether and the crystalline product is isolated by suction.
  • Aminooxysulfonyl-1,3,5-trimethyl-benzene was added and the mixture was stirred for a further 30 minutes. The addition of 2-aminooxysulfonyl-l, 3,5-trimethylbenzene and the 30-minute stirring are repeated two more times. The mixture is then stirred for a further 15 hours at room temperature. Then it is poured onto approximately the same volume of 1N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The organic extraction solutions are combined, dried with sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is digested with diethyl ether / petroleum ether and the crystalline product is isolated by suction.

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3-aryl-uracile der Formel (I) in welcher R<1> für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, R<2> für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, R<3> für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Halogen steht, R<4> für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Hydroxy, Halogen oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Benzoyloxy steht, und R<5> für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen -R<6>, -Q-R<6>, -NH-R<6>, -NH-O-R<6>, -NH-SO2-R<6>, -N(SO2R<6>)2, -CQ<1>-R<7>, -CQ<1>-Q<2>-R<6>, -CQ<1>-NH-R<6>, -Q<2>-CQ<1>-R<6>, -Q<2>-CQ<1>-Q<2>-R<6>, -NH-CQ<1>-R<6>, -N(SO2-R<6>)-(CQ<1>-R<6>), -NH-CQ<1>-Q<2>-R<6>, -Q<2>-CQ<1>-NH-R<6> steht, worin Q für O, S, SO oder SO2 steht, Q<1> und Q<2> unabhängig voneinander für O oder S stehen, und R für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht.

Description

Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryl-uracilen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryl-ura- eilen, welche als agrochemische Wirkstoffe oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen bekannt sind.
Es ist bekannt, dass man l-Amino-3-aryl-uracile erhält, wenn man 3-Aryl-uracile mit l-Aminooxy-2,4-dinitro-benzol umsetzt (vgl. WO-A-94/04511 , WO-A-95/29168, WO-A-96/36614, WO-A-97/051 16, WO-A-98/06706, WO-A-98/25909). Die Ami- nierung mit l-Aminooxy-2,4-dinitro-benzol erfordert jedoch hohe Überschüsse dieses Aminierungsniittels und liefert in vielen Fällen bei langer Umsetzungsdauer nur unbefriedigende Ausbeuten.
Es ist auch bekannt, dass an Stelle von l -Aminooxy-2,4-dinitro-benzol auch 2-Ami- nooxysulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin) zur N- Aminierung eingesetzt werden kann (vgl. WO-A-97/08170, US-A-5661 108). Ausbeute und Qualität der hierbei erhaltenen Produkte sind jedoch nicht ganz befriedigend.
Es wurde nun gefunden, dass man l-Amino-3-aryl-uracile der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, R2 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Halogen steht,
R4 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Hydroxy, Halogen oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Benzoyloxy steht, und
R5 Für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano,
Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen
-R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2R6)2, -CQ'-R7, -CQ1- Q2-R6, -CQ'-NH-R6, -Q2-CQ'-R6, -Q2-CQ'-Q2-R6, -NH-CQ' -R6, -N(SO2-R6)-
(CQ'-R6), -NH-CQ'-Q2-R6, -Q2-CQ'-NH-R6
steht, worin
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für O oder S stehen, und
R6 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder
Heterocyclylalkyl steht,
in guten Ausbeuten und in guter Qualität erhält, wenn man 3-Aryl-uracilc der Formel (I I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
R , 1 , r R> 2 , „ R3 , D R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Aminooxysulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl-hydroxyl- amin) der Formel (III)
Figure imgf000005_0002
gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen -50°C und 80°C umsetzt.
Überraschenderweise können die l-Amino-3-aryl-uracile der allgemeinen Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei erheblich verkürzter Umsetzungsdauer in wesentlich besseren Ausbeuten (im Vergleich mit dem bekannten Verfahren unter Verwendung von l -Aminooxy-2,4-dinitro-benzol) erhalten werden.
Da die Raum-Zeit-Ausbeuten beim erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich mit der vorbekannten Methodik stark verbessert sind, stellt es eine wesentliche Bereicherung des Standes der Technik dar. Bevorzugte Bedeutungsbereiche der oben und nachstehend definierten Gruppierungen, Reste oder Substituenten werden im Folgenden angegeben.
R1 steht bevorzugt für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R steht bevorzugt für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom.
R4 steht bevorzugt für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
Hydroxy, Halogen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder für gege- benenfalls durch Halogen, Cι-C -Alkyl oder Cι-C -Alkoxy substituiertes
Benzoyloxy.
R5 steht bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen
-R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2R6)2, -CQ'-R7, -CQ'-Q2-R6, -CQ'-NH-R6, -Q2-CQ'-R6, -Q2-CQ'-Q2-R6, -NH-CQ'-R6, -N(SO2-R6)(CQ'-R6), -NH-CQ'-Q2-R6, -Q2-CQ'-NH-R6
worin bevorzugt
Q für O, S, SO oder SO2 steht.
Q1 und Q unabhängig voneinander für O oder S stehen, und für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, C1-C4- Alkoxy, C]-C4- Alkylthio, Cι -C-4-Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder C\- C4-Alkylammo-carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C\- C4-Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder Cι -C4-Alkylamino- carbonyl substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C\- C4-Alkyl-carbonyl oder Cι -C4-Alkoxy-carbonyl substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy,
Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C\-
C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι -C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy, C] -C4-Alkylthio, Cj-C4-Halogenalkylthio, Cj ^-Alkyl- sulfinyl, C}-C4-Alkylsulfonyl, C]-C4-Alkylamino und/oder Di- methylamino substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C | - C4-Alkyl, Cι -C -Halogenalkyl, C[ -C4- Alkoxy, C ι -C -Halogen- alkoxy, Cι -C4-Alkylthio, Q -C4-Haloge1.alkyl.hio, C j -C4-Alkyl- sulfinyl, Cι -C4-Alkylsulfonyl, Cj -C4-Alkylamino und oder Di- methylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatomen und/oder einem Schwefelatom in der Hetero- cyclylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht.
R1 steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl.
R2 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes
Methyl oder Ethyl.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
R4 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl oder Methoxy.
R5 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Fluor,
Chlor, Brom, Iod, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen
-R6, -Q-R6 -NH-R6, -NH-O-R0 -NH-SO2-Rυ, -N(SO2Rυ)2,
-CQ'-R7, -CQ'-Q2-R°, -CQ'-NH-R6, -Q2-CQ'-R6, -Q2-CQ'-Q2-R6, NH-CQ'-R6, -N(SO2-R6)(CQ'-R6), -NH-CQ'-Q2-R6, -Q2-CQ'-NH-R6
worin besonders bevorzugt
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für O oder S stehen, und für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl sub- stituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor,
Brom, Acetyl, Propionyl, n- oder i-Butyroyl, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- oder i-Propylaminocarbonyl substituiertes
Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor,
Brom, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl sub- stituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- propylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclo- hexylmethyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluor- methylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methyl- amino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Phenyl. Benzyl oder Phenylethyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Hydroxy,
Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl.
Fluordichlormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluorm ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl aus der Reihe Oxiranyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Dioxolanyl, Thienyl, Tetrahydro- thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazolylmethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyrimidinylmethyl steht.
R1 steht ganz besonders bevorzugt für Fluor oder Chlor.
R2 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor oder Methyl.
R3 steht ganz besonders bevorzugt für Fluor oder Chlor.
R4 steht ganz besonders bevorzugt für Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl.
R5 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen
-R6, -Q-R6, -N(SO2R6)2, -CQ'-R7, -CQ'-Q2-R", -CQ'-NH-R", -Q2-CQ1-R<>,
-Q^CQ'-Q^R6, -N(SO2-R6χCQ'-R6),
worin besonders bevorzugt
Q für O, S, SO oder SO steht. Q1 und Q2 unabhängig voneinander für O oder S stehen, und
R6 für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor,
Brom, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- oder i-Propylaminocarbonyl substituiertes Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclo- butylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluor- methylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Methylsulfonyl substituiertes Phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl oder Benzyl steht.
R" steht am meisten bevorzugt für Wasserstoff.
RJ steht am meisten bevorzugt für Fluor.
R4 steht am meisten bevorzugt für Cyano, Brom oder Trifluormethyl. Verwendet man beispielsweise l-(2-Chlor-4-cyano-5-ethoxy-phenyl)-3,6-dihydro- 2,6-dioxo-4-difluormethyl-l(2H)-pyrimidin und 2-Aminooxysulfonyl-l,3,5-tri- methyl-benzol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf beim erfindungsgemäßen Verfahren durch das folgende Formelschema skizziert werden:
Figure imgf000012_0001
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all- gemeinen Formel (I) als Ausgangsstoffe zu verwendenden 3-Aryl-uracile sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In der allgemeinen Formel (II) haben R1 , R2, R3, R und R" vorzugsweise diejenigen Bedeutungen, die bereits oben im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Foπnel (I) als bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt oder am meisten bevorzugt für R1, R\ R" , R4 und R5 angegeben worden sind.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Foπnel (II) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. EP-A-408382, F.P-A-47355 1 , EP-A-648749, US-A-5169430, WO-A- 1 /00278, WO-A-95/291 8, YVO-A- 95/30661 , WO-A-96/35679). Die beim erfindungsgemäßen Verfahren weiter als Ausgangsstoff zu verwendende Verbindung 2-Aminooxysulfonyl-l ,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl- hydroxylamin) der Formel (III) ist ebenfalls bekannt und/oder kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. J. Org. Chem. 1973 (38), 1239-1241; Synthesis 1972, 140; loc. cit. 1975, 788-789).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryl-uracilen wird vorzugsweise unter Verwendung eines Reaktionshilfsmittels durchgeführt. Als Reaktionshilfsmittel kommen hierbei im Allgemeinen die üblichen anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören beispielsweise
Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- -acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-amid, Natrium-, Kaliumoder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder
Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i-propa- nolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tri- butylamin, Ethyl-diisopropylamin, N,N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyclohexyl- amin, Ethyl-dicyclohexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin,
Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Di- methyl- und 3,5-Dimethyl-pyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Dimethylamino- pyridin, N-Methyl-piperidin, l ,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), 1 ,5-Diaza- bιcyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), oder 1,8 Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU).
Als bevorzugte Reaktionshilfsmittel seien Natrium- und Kalium-carbonat sowie Natrium- und Kalium-hydrogencarbonat genannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Fomiel (I) wird vorzugsw eise unter Verwendung eines Verdünnungsmittels durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen hierbei neben Wasser vor allem inerte organische Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören insbesondere aliphatische, ali- cyclische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrol- ether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-pentylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N- Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, Sulfoxide, wie Dimethyl- sulfoxid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, Ethylenglykolmono- methylether, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Di- ethylenglykolmonoethylether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.
Als besonders bevorzugte Verdünnungsmittel seien aprotisch polare organische
Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Diisopropylether, Methyl-t- butylether, Methyl-t-pentylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether, Aceton, Butanon, Methyl-isobutyl-keton, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigsäuremethylester,
Essigsäureethylester oder Dimethylsulfoxid genannt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -50°C und +80°C, vorzugsweise zwischen -30°C und
+60°C, insbesondere zwischen - 10°C und +40°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren w ird im allgemeinen unter Noπnaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, das erfindungsgemäße Verfahren unter erhöhtem oder vemiindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0, 1 bar und 10 bar - durchzuführen. Zur Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens setzt man je Mol 3-Aryl-uracil der allgemeinen Formel (II) im allgemeinen zwischen 1 und 3 Mol, vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,5 Mol 2-Aminooxy-l,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylen- sulfonyl-hydroxylamin) der Formel (III) ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das 3-Aryl-uracil der allgemeinen Formel (II) mit einem Reaktionshilfsmittel in einem geeigneten Verdünnungsmittel vorgelegt und das 2-Aminooxy-l,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl- hydroxylamin) der Formel (III) wird langsam dazugegeben. Die Zugabe kann auch in mehreren Portionen über mehrere Stunden verteilt erfolgen. Die Reaktionsmischung wird bis zum Ende der Umsetzung gerührt.
Die Aufarbeitung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispiels- weise wird die Reaktionsmischung auf etwa die gleiche Volumenmenge 10%iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und dann mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel geschüttelt. Die organische Phase wird dann mit Wasser oder mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck sorgfältig abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Rohprodukt kann auf übliche Weise weiter gereinigt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden l-Amino-3-aryl-uracile können als agrochemische Wirkstoffe oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen verwendet werden (vgl. WO-A-94/0451 1 , WO-A-95/29168, WO-A-
96/36614, WO-A-97/051 16, WO-A-98/06706, WO-A-98/25909).
Die Bestimmung des in Beispiel 1 angegebenen logP-Wertes erfolgte gemäß EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C 18). Temperatur: 43°C. - 14 -
(a) Eluenten für die Bestimmung im sauren Bereich: 0,1% wässrige Phosphorsäure, Acetonitril; linearer Gradient von 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril - entsprechende Messergebnisse sind in Tabelle 1 mit a) markiert.
(b) Eluenten für die Bestimmung im neutralen Bereich: 0,01 -molare wässrige Phosphatpuffer-Lösung, Acetonitril; linearer Gradient von 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril - entsprechende Messergebnisse sind in Tabelle 1 mit b) markiert.
Die Eichung erfolgte mit unverzweigten Alkan-2-onen (mit 3 bis 16 Kohlenstoff- atomen), deren logP- Werte bekannt sind (Bestimmung der logP-Werte anhand der
Retentionszeiten durch lineare Inteφolation zwischen zwei aufeinanderfolgenden Alkanonen).
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Figure imgf000017_0001
0,50 g (1,5 mMol) 3-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyri- midindion werden mit 0,24 g (1,8 mMol) Kaliumcarbonat in 50 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und zu dieser Mischung werden bei 0°C 0,60 g (2,8 mMol) 2-Aminooxy- sulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin) unter Rühren gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann nach Entfernen des Kühlmittels 18
Stunden bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eine 10%ige wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und dann mit Essigsäureethylester im Scheidetrichter geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck sorgfältig abdestilliert. Der Rückstand wird mit i-Propanol digeriert und das hierbei kristallin angefallene Produkt durch Absaugen isoliert.
Man erhält 0,27 g (49% der Theorie) l-Amino-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-6-trifluor- methyl-2,4(l H,3H)-pyrimidindion.
LogP = 2,41 (bei pH=2,3).
Η-NMR (DMSO-D6, δ): 6,42 ppm (s). Beispiel 2
Figure imgf000018_0001
1,0 g (2,5 mMol) 3-(4-Brom-2-fluor-5-nιtro-phenyl)-6-tπfluormethyl-2,4(lH,3H)- pyπmidindion werden mit 0,30 g (3,8 mMol) Natπumhydrogencarbonat und 0,5 g
Natriumsulfat in 50 ml Dichlormethan vorgelegt und diese Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur (ca 20°C) gerührt Dann werden 0,90 g (4,2 mMol) 2- Amιnooxysulfonyl-l ,3,5-tπmethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin) unter Ruhren dazu gegeben und die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raum- temperatur gerührt Es werden dann 0,2 g (0,9 mMol) 2-Amιnooxysulfonyl-l,3,5-tπ- methyl-benzol dazu gegeben und die Mischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann werden noch einmal weitere 0 2 g (0,9 mMol) 2-Amιno- oxysulfonyl-l,3,5-tπmethyl-benzol dazu gegeben und die Mischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird die Mischung auf etwa die gleiche Volumenmenge lN-Salzsaure gegossen Es wird dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Ruckstand (1,4 g) saulenchromatografisch (Kieseigel, Chloroform/Essigsaure - ethylester, Vol 2/1) gereinigt Nach Abdestilheren der Eluentien im Wasserstrahl- vakuum w ird der Ruckstand (1,0 g) mit Diethylether/Dusopropy lether digeriert und das kristalline Produkt durch Absaugen isoliert
Man erhalt 0,65 g (63% der Theorie) l-Amιno-3-(4-brom-2-fluor-5-nιtro-phen\ l)-6- tπfluoπuethyl-2,4( lH,3H)-pyπmιdιndιon vom Schmelzpunkt 165°C
Η-NMR (DMSO-D6, δ) 6,47 ppm (s) Beispiel 3
Figure imgf000019_0001
1,0 g (2,5 mMol) 3-(4-Brom-2-fluor-5-nitro-phenyl)-6-trifluormethyl-2,4(lH,3H)- pyrimidindion werden mit 0,30 g (3,8 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 1,0 g Natriumsulfat in 50 ml Essigsäureethylester vorgelegt und zu dieser Mischung werden nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur (ca. 20°C) 0,90 g (4,2 mMol) 2-Aminooxysulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl-hydroxyl- amin) unter Rühren gegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 0,2 g (0,9 mMol) 2-Aminooxysulfonyl-l,3,5-tri- methyl-benzol dazu gegeben und die Mischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden noch einmal weitere 0,2 g (0,9 mMol) 2-Amino- oxysulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol dazu gegeben und die Mischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung auf etwa die gleiche Volumenmenge lN-Salzsäure gegossen. Es wird dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand (1 ,3 g) mit Diethylether digeriert und das kristallin angefallene Produkt durch Absaugen isoliert.
Man erhält 0,80 g (77,5% der Theorie) l -Amino-3-(4-brom-2-fluor-5-nitro-phenyl)- 6-trifluoπrtethyl-2,4(l H,3H)-pyrimidindion vom Schmelzpunkt 165°C.
Η-NMR (DMSO-D(„ δ): 6,47 ppm (s). Beispiele für Folgeumsetzungen / Herstellung von weiteren Zwischenprodukten bzw. Wirkstoffen:
Beispiel 4
Figure imgf000020_0001
1 ,0 g (2,4 mMol) l-Amino-3-(4-brom-2-fluor-5-nitro-phenyl)-6-trifluormethyl-2,4- (lH,3H)-pyrimidindion werden in 20 ml Essigsäure (enthaltend 10% Wasser) vorgelegt und bei 50°C mit 0,8 g (14 mMol) Eisen - aufgeteilt in 6 Portionen - portionsweise versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und dann über Kieselgur / Sand abgesaugt. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester / Wasser geschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Kieselgel abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether digeriert und das kristallin angefallene Produkt durch Absaugen isoliert.
Man erhält 0,57 g (62% der Theorie) l -Amino-3-(5-amino-4-brom-2-fluor-5- phenyl)-6-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Η-NMR (DMSO-D6, δ): 6,36 ppm (s).
Beispiel 5
Figure imgf000020_0002
0,50 g (1,3 mMol) l-Amino-3-(5-amino-4-brom-2-fluor-5-phenyl)-6-trifluormethyl- 2,4(1 H,3H)-pyrimidindion werden mit 0,3 g (3 mMol) Triethylamin und 20 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit einer Lösung von 0,25 g (2 mMol) Ethan- sulfonsäurechlorid in 5 ml Dichlormethan unter Rühren tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,45 g Ethansulfonsäurechlorid wird die Reaktionsmischung weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt. Dann wird mit lN-wässriger Salzsäure / Dichlormethan geschüttelt, die organische Phase mit lN-Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether digeriert und das kristallin angefallene Produkt durch Absaugen isoliert.
Man erhält 0,56 g (76% der Theorie) l-Amino-3-[5-(bis-ethylsulfonyl-amino)-4- brom-2-fluor-5-phenyl]-6-trifiuormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Η-NMR (DMSO-D6, δ): 6,44 ppm (s).
Beispiel 6
Figure imgf000021_0001
Eine Mischung aus 0,50 g (0,88 mMol) l -Amino-3-[5-(bis-ethylsulfonyl-amino)-4- brom-2-fluor-5-phenyl]-6-trifluormethyl-2,4(l H,3H)-pyrimidindion werden mit 0,15 g ( 1 mMol) Natriumhydrogencarbonat, 50 ml Wasser und 50 ml Aceton wird 18 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 20°C) und dann noch 4 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird das Aceton weitgehend im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser auf etwa das doppelte Volumen verdünnt und durch Zugabe von wässriger lN-Salzsäure auf pH=l eingestellt. Dann wird mit Essigsäureethylester geschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck sorgfältig abdestilliert.
Man erhält 0,25 g (60% der Theorie) l-Amino-3-[5-(ethylsulfonyl-amino)-4-brom-2- fluor-5-phenyl]-6-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Η-NMR (DMSO-D6, δ): 6,41 ppm (s).
Beispiel 7
Figure imgf000022_0001
1,90 g (4,0 mMol) l-Amino-3-[5-(ethylsulfonyl-amino)-4-brom-2-fluor-5-phenyl]-6- trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion werden zusammen mit 0,43 g (4,8 mMol)
Kupfer(I)-cyanid in 10 ml N-Methyl-pyrrolidon vorgelegt. Zum Entfernen restlichen Wassers werden bei 85°C bis 90°C (bei 2 mbar bis 4 mbar) 5 ml N-Methyl- pyrrolidon abdestilliert. Dann wird die Reaktionsmischung 270 Minuten auf 160°C bis 165°C erhitzt. Anschließend werden weitere 4 ml N-Methyl-pyrrolidon unter ver- mindertem Druck abdestilliert. Nach Abkühlen auf 10°C bis 15°C werden 15 ml
Essigsäureethylester sowie 1 ,0 g (6,2 mMol) Eisen(III)-chlorid in 5 ml Wasser und 0,5 ml konz. Salzsäure dazu gegeben und die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Essigsäureethylester nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Nalriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel unter veπnindertem Druck sorgfältig abdestilliert. Man erhält 1,15 g Rohprodukt, das nach HPLC (High Performance Liquid Chromatography) 87,3% ! -Amino-3-[4-cyano-5-(ethylsulfonyl-amino)-2-fluor-5- phenyl]-6-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (60%» der Theorie) enthält.
Beispiel 8
Figure imgf000023_0001
0,50 g (1 mMol) N-Benzoyl-N-[2-cyano-5-(2,6-dioxo-4-trifluormethyl-3,6-dihydro- l(2H)-pyrimidinyl)-4-fluor-phenyl]-ethansulfonamid werden mit 0,12 g (1 mMol)
Natriumhydrogencarbonat und 0,5 g Natriumsulfat in 25 ml Methylenchlorid vorgelegt und zu dieser Mischung werden nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur (ca. 20°C) 0, 12 g (0,5 mMol) 2-Aminooxysulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol (O- Mesitylensulfonyl-hydroxylamin) unter Rühren gegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann weitere 0,12 g 2-
Aminooxysulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol dazu gegeben und die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Die Zugabe von 2-Aminooxysulfonyl-l,3,5-trimethyl- benzol und das 30-minütige Rühren werden noch zweimal wiederholt. Die Mischung wird anschließend noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie auf etwa die gleiche Volumenmenge lN-Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester zweimal extrahiert. Die organischen Extraktionslösungen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diethylether / Petrolether digeriert und das kristallin angefallene Produkt durch Absaugen isoliert. Man erhält 0,40 g (78% der Theorie) N-Benzoyl-N-[2-cyano-5-(3-amino-2,6-dioxo- 4-trifluormethyl-3,6-dihydro-l (2H)-pyrimidinyl)-4-fluor-phenyl]-ethansulfonamid.
LogP=2,82 (bei pH=2,3).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryl-uracilen der Formel (I)
Figure imgf000025_0001
in welcher
R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht,
R für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht,
R für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Halogen steht,
R für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Hydroxy,
Halogen oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Benzoyloxy steht, und
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen
-R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R", -N(SO2R6) . -CQ'-R7, - CQ'-Q -R6, -CQ'-NH-R6, -Q2-CQ'-R6, -Q2-CQ'-Q2-R6, -NH-CQ'-R6, -N(SO2-R6)(CQ'-R6), -NH-CQ' -Q2-R6, -Q2-CQ' -NH-R6 steht, worin
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für O oder S stehen, und
R für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aryl-uracile der Formel (II)
Figure imgf000026_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Aminooxysulfonyl-l,3,5-trimethyl-benzol (O-Mesitylensulfonyl-hy- droxylamin) der Formel (III)
Figure imgf000026_0002
gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eine. Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen -50°C und 80°C umsetzt.
Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als
Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (II) einsetzt, in welcher
R1 für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls durch
Halogen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R4 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Hydroxy,
Halogen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkyl oder d-C4-Alkoxy substitu- iertes Benzoyloxy steht und
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen
-R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2R6)2,
-CQ'-R\ -CQ' -Q2-R6, -CQ' -NH-R6, -Q -CQ'-R6, -Q2-CQ'-Q2-R6, -NH-CQ'-R6, -N(SO2-R6)(CQ'-R6), -NH-CQ'-Q^R", -Q2-CQ' -NH-R6 steht,
worin Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für O oder S stehen, und
R6 für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Cι -C4-Alkoxy, C\ - C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkyl-carbonyl, Cι -C4-Alkoxy-carbonyl oder C \ -C4- Alkylamino-carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, Cj-C^Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder Cι -C4-Alkylamino-carbonyl substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, Cι-C4-Alkyl-carbonyl oder Cι -C4-Alkoxy-carbonyl substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und ge- gebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C]-C4-Alkyl, C] -C4-Halogenalkyl, C1 -C4- Alkoxy, Cι -C4-Halogenalkoxy, Cι -C4-Alkylthio, C1 -C4-
Halogenalkylthio, Cι-C4-Alkylsulfinyl, C ι -C4-Alkylsulfonyl, C] -C4-Alkylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomcn in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen im Alkylteil steht, oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Cι-C4-Alkyl, Cι -C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, C]-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, C1-C4- Halogenalkylthio, C] -C4-Alkylsulfιnyl, Cι-C4-Alkylsulfonyl,
Cι-C4-Alkylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatomen und/oder einem Schwefelatom in der Hetero- cyclylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als
Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (II) einsetzt, in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl steht.
R2 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl oder
Ethyl steht
R^ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht
R4 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Hydroxy,
Fluor, Chlor, Brom, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl oder Methoxy steht und
R^ für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Fluor, Chlor, Brom,
Iod, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2R6)2, -CQ'-R7, -CQ'-Q2-R6, -CQ'-NH-R6, -Q2-CQ'-R6, -Q2-CQ'-Q2-R6, -NH-CQ'-R6, -N(SO2-R6)(CQ'-R6), -NH-CQ'-Q2-R6, -Q2-CQ'-NH-R6 steht.
woπn
Q für O, S, SO oder SO steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für O oder S stehen, und
R6 für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor,
Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder
Ethylaminocarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, n- oder i-Butyroyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- oder i-Propylaminocarbonyl substituiertes Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmcthyl steht. oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluorm ethoxy, Methylthio, Ethyl- thio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl,
Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach durch
Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Tri- chlormethyl, Chlordifluormethyl, Fluordichlormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl aus der Reihe Oxiranyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Dioxolanyl, Thienyl, Tetra- hydrothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazolyl- methyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridinylmethyl,
Pyrimidinylmethyl steht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als
Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (II) einsetzt, in welcher
R1 für Trifluoπnethyl steht, R2 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R3 für Fluor oder Chlor steht,
R für Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht und
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, oder für eine der nachstehenden Gruppierungen
-R6, -Q-R6, -N(SO2R6)2, -CQ'-R7, -CQ'-Q2^6, -CQ'-NH-R6, -Q2- CQ'-R6, -Q2-CQ'-Q2-R6, -N(SO2-R6)(CQ'-R6) steht,
worin
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für O oder S stehen, und
R6 für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor,
Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder
Ethylaminocarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- oder i-Propylaminocarbonyl substituiertes Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- propylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch
Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Methylsulfonyl substituiertes Phenyl,
Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl oder Benzyl steht.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (II) einsetzt, in welchen
R2 für Wasserstoff steht,
R-' für Fluor steht und
R4 für Cyano, Brom oder Trifluormethyl steht.
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