WO2001068643A2 - Nouveaux derives heterocycliques ou benzeniques de l'acide lipoique, leur preparation et leur application a titre de medicaments - Google Patents

Nouveaux derives heterocycliques ou benzeniques de l'acide lipoique, leur preparation et leur application a titre de medicaments Download PDF

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    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the subject of the present invention is new heterocyclic or benzene derivatives comprising a side chain derived from lipoic acid, which exhibit an inhibitory activity on the NO synthase enzymes producing nitrogen monoxide NO and / or are agents allowing the regeneration of antioxidants or trapping entities of reactive forms of oxygen (ROS for "reactive oxygen species") and involved more generally in the redox status of thiol groups.
  • ROS reactive oxygen species
  • These antioxidants or trapping entities of reactive forms of oxygen can be of natural origin, such as for example vitamin E or glutathione, or of synthetic origin such as certain ROS trapping products or products having both an inhibitory activity NO synthases and a ROS trapping activity. Examples of such products of synthetic origin can in particular be found in PCT patent applications WO 96/09653, WO 98/42696 and WO 98/58934.
  • the invention therefore relates in particular to the derivatives corresponding to the general formula (I) defined below, their methods of preparation, the pharmaceutical preparations containing them and their use for therapeutic purposes, in particular their use as inhibitors of NO-synthases and / or agents allowing the regeneration of antioxidants or trapping entities of ROS and intervening in a more general way in the redox status of thiol groups.
  • the new derivatives described corresponding to the general formula (I) can produce beneficial or favorable effects in the treatment of pathologies where nitric oxide and Glutathione metabolism as well as the redox status of the thiol groups are involved, and in particular:
  • cardiovascular and cerebrovascular disorders including, for example, atherosclerosis, migraine, high blood pressure, septic shock, infarction ischemic or hemorrhagic heart or cerebral origin, ischemia and thrombosis;
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as, for example, neurodegenerative diseases where one can in particular cite the cerebral infarctions, the sub arachnoid hemorrhage, aging, senile dementias, including Alzheimer's disease, Huntington's chorea , Parkinson's disease, Creutzfeld Jacob's disease and prion diseases, amyotrophic lateral sclerosis but also pain and fibromyalgia, brain or spinal cord injuries, addiction to opiates, alcohol and addictive substances, erectile and reproductive disorders, cognitive disorders, encephalopathies, encephalopathies of viral or toxic origin, depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders , eating disorders (anorexia, bulimia ...);
  • proliferative and inflammatory diseases such as atherosclerosis, pulmonary hypertension, respiratory distress, glomerulonephritis, cataracts, portal hypertension, psoriasis, osteoarthritis and rheumatoid arthritis, fibrosis, amyloidosis , inflammation of the gastrointestinal system (colitis, Crohn's disease) or of the pulmonary and airways system (asthma, sinusitis, rhinitis) as well as contact or delayed hypersensitivities;
  • autoimmune and viral diseases such as, for example, lupus, AIDS, parasitic and viral infections, diabetes and its complications including retinopathies, nephropathies and polyneuropathies, multiple sclerosis, myopathies;
  • the present invention relates to new heterocyclic or benzene derivatives comprising a side chain derived from lipoic acid, their preparation and their therapeutic application.
  • the invention therefore relates to a product of general formula (I), characterized in that it comprises the products of sub-formulas (I) a and (I) b
  • n an integer from 0 to 6;
  • Ri and R 2 represent, independently, a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
  • XY represents -O- (CH, -N (R 3 ) - (CH 2 ) r , -CO (CH) r -, -CO-N (R 3 ) - (CH 2 ) r -, -N (R 4 ) -CO- (CH 2 ) r -, or -N (R) -CO-N (R 4 ) - (CH 2 ) r -,
  • X'-Y ' represents - (CH 2 ) r -, - (CH) r -O- (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -N (R 3 ) - (CH 2 ) r -,
  • R 3 and R 4 represent, independently each time they occur, a hydrogen atom or an alkyl, alkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical;
  • ⁇ represents a 5 or 6-membered aromatic heterocycle, a 4 to 7-membered non-aromatic heterocycle or a phenylene radical substituted by a radical R 5 , R 5 representing a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical from 1 to 6 carbon atoms or a radical - (CH 2 ) m -Q in which Q represents a halogen atom or a hydroxy, cyano, amino, alkoxy, alkylamino or dialkylamino radical, m representing an integer from 0 to 6;
  • P represents - (CH) g -, g represents an integer from 0 to 6, or P represents a radical
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a - (CH 2 ) n -Q 'radical in which Q' represents a halogen atom or a trifluoromethyl radical, hydroxy, amino, cyano, alkoxycarbonylamino, aralkoxycarbonylamino, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino and n represents an integer from 0 to 6, or else R ⁇ represents an aromatic or non-aromatic heterocycle of 5 to 6 members whose heterocyclic links are chosen from the radicals -O-, -N (R 7 ) - and -S-, R 7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms; and finally A represents the radical
  • B represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, 5 or 6-membered carbocyclic or heterocyclic aryl containing 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N and in particular the thiophene, furan, pyrrole or thiazole radicals , the aryl radical being optionally substituted by one or more groups chosen from linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radicals having from 1 to 6 carbon atoms, or B represents NRgRg, in which Rg and R 9 independently represent an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or one of Rg and R 9 represents a nitro radical while the other represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or alternatively Rs and R 9 taken together form with the nitrogen atom a non-aromatic heterocycle of five to six members, the elements of the chain being chosen
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant a carbon monocyclic system containing from 3 to 7 carbon atoms.
  • alkenyl when it is not given more precision, is meant a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond).
  • alkynyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and having at least one double unsaturation (triple bond).
  • carbocyclic or heterocyclic aryl is meant a carbocyclic (in particular, the phenyl radical which may be abbreviated as Ph) or heterocyclic system comprising at least one aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the rings which make it up includes a heteroatom (O, N or S).
  • heterocycle when no further details are given, is meant a mono- or polycyclic system, said system comprising at least one heteroatom chosen from O, N and S and being saturated, partially or totally unsaturated or aromatic.
  • heteroaryl when it is not given more precision, is meant a heterocycle as defined above in which at least one of the cycles which compose it is aromatic.
  • haloalkyl is meant an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • alkylthio, alkoxy, haloalkyl, alkoxyalkyl, trifluoromethylalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, allenylalkyl, cyanoalkyl and aralkyl respectively means the alkylthio, alkoxy, haloalkyl, alkoxyalkyl, trifluoromethylalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl , alkynyl, allenylalkyle, cyanoalkyle and aralkyle of which the alkyl radical (the alkyl radicals) has (have) the meaning (s) indicated (s) previously.
  • heterocycle is understood to mean in particular the thienyl, piperidyl, piperazinyl, quinolinyl, indolinyl and indolyl radicals.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • halogen is meant the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) in which at least one of the following characteristics are found:
  • n represents an integer from 1 to 6;
  • XY represents one of the radicals -O- (CH 2 ) r -, -N (R 3 ) - (CH 2 ) r -, -CO (CH) r -, -CO-N (R 3 ) - ( CH 2 ) r -, -N (R 4 ) -CO- (CH 2 ) r -, or -N (R 3 ) -CO-N (R 4 ) - (CH 2 ) r -, in which R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • X'-Y ' represents one of the radicals - (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -O- (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -N (R 3 ) - ( CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -CO (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -CO-N (R 3 ) - (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r - N (R 4 ) -CO- (CH 2 ) r - or - (CH 2 ) r -N (R 3 ) -CO-N (R 4 ) - (CH 2 ) r -, in which R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or an alkyl or alkoxycarbonyl radical;
  • • ⁇ represents a phenylene radical substituted by a radical R 5 , R 5 representing a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or a radical - (CH 2 ) m -Q in which Q represents a halogen atom or a cyano, amino or alkoxy radical, m representing an integer from 0 to 6, or else ⁇ represents a 5 or 6-membered aromatic heterocycle or a 4 to 7-membered non-aromatic heterocycle, said aromatic or non-aromatic heterocycle preferably comprising at least one nitrogen atom; • P represents a radical
  • A represents a radical
  • B represents a 5 or 6-membered carbocyclic or heterocyclic aryl radical containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N.
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) in which at least one of the following characteristics are found:
  • n represents an integer from 1 to 5;
  • XY represents one of the radicals -O- (CH 2 ) r -, -N (R 3 ) - (CH 2 ) r -, -CO (CH) r -, -CO- N (R 3 ) - ( CH 2 ) r -, -N (R 4 ) -CO- (CH 2 ) r -, or -N (R 3 ) -CO-N (R 4 ) - (CH 2 ) r -, in which R 3 and R 4 represent a hydrogen atom;
  • X'-Y ' represents one of the radicals - (CH 2 ) r -, - (CH) r -O- (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -N (R 3 ) - (CH 2 ), - (CH) r -CO (CH) r -, - (CH 2 ) r -CO-N (R 3 ) - (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -N (R 4 ) -CO- (CH 2 ) r - or - (CH) r -N (R 3 ) -CO-N (R 4 ) - (CH 2 ) r -, in which R 3 and R 4 represent a hydrogen atom ;
  • ⁇ represents a phenylene radical substituted by a radical R 5 , R 5 representing a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or a radical - (CH 2 ) m -Q in which Q represents a cyano or alkoxy radical, or alternatively ⁇ represents a 4 to 7-membered non-aromatic heterocycle preferably comprising at least one nitrogen atom;
  • R 6 represents a radical - (CH 2 ) n -Q 'in which Q' represents a hydrogen atom or an alkoxy, cyano, amino, alkylamino or dialkylamino radical and n represents an integer from 0 to 6 and preferably an integer from 0 to 3;
  • B represents a 5- or 6-membered heterocyclic aryl radical containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N.
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) in which at least one of the following characteristics are found:
  • n represents an integer from 1 to 4;
  • XY represents one of the radicals -CO (CH) r -, -CO-N (R 3 ) - (CH 2 ) r - or -N (R 4 ) -CO- (CH 2 ) r -, in which R 3 and R 4 represent a hydrogen atom;
  • X'-Y ' represents one of the radicals - (CH 2 ) r - or - (CH 2 ) r -N (R 3 ) - (CH 2 ) r - or - (CH 2 ) r -CO-N (R 3 ) - (CH 2 ) r , in which R 3 and R 4 represent a hydrogen atom;
  • ⁇ represents a piperazinyl, piperidyl or phenyl radical, and preferably piperazinyl or piperidyl;
  • R 6 represents a radical - (CH 2 ) n -Q 'in which Q' represents a hydrogen atom or an alkoxy, cyano or amino radical and n represents an integer from 0 to
  • B represents a thienyl, furannyl or pyrrolyl radical.
  • the invention relates to the following products described in the examples (sometimes in the form of salts):
  • the invention further provides a number of methods for accessing the products of general formula (I) described above, methods whose preferred conditions are described below.
  • the invention therefore relates in particular to a process for the preparation of a compound of general formula (I) as defined above, characterized in that a compound of general formula (II) is reacted
  • B has the same meaning as in the general formula (I) and L represents a leaving group, for example an alkoxy, alkylthio, sulfonic acid, halide, aryl or tosyl alcohol, b) or with the compound of general formula (I.ii)
  • L represents a leaving group, for example an alkoxy, alkylthio, sulfonic acid, halide, aryl or tosyl alcohol, c) or with the compound of general formula (I.iii)
  • L represents a leaving group, for example an alkoxy, alkylthio, sulfonic acid, halide, aryl or tosyl alcohol radical, and Gp a protective group of carbamate type, for example the t-butoxycarbonyl group, this reaction being followed, in the case where one opts for the reaction with the compound of general formula (I.iii), by hydrolysis in the presence of a strong acid, for example trifluoroacetic acid, d) or with the derivative of formula (I. iv) (N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine)
  • the invention also relates to a process for the preparation of a product of general formula (I) in which the group XY represents -CO-N (R 3 ) - (CH 2 ) r -, characterized in that one reacts the acid of general formula (I.vi)
  • n has the same meaning as in general formula (I), with an amine of general formula (X) or (Xbis)
  • the subject of the invention is also, as new products, synthetic intermediates useful for the preparation of compounds of general formula (I), namely the compounds of general formulas (II), (III), (IV), (X), (Xbis), (XI) and (Xlbis) as defined above for (II), (X) and (Xbis), and further on for (III), (IV), (XI) and (Xlbis).
  • the compounds according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms, and therefore have two possible enantiomeric forms, that is to say the "R” and “S” configurations.
  • the present invention includes the two enantiomeric forms and all combinations of these forms, including the "RS” racemic mixtures.
  • the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • a subject of the invention is also, as medicaments, the compounds described above or their pharmaceutically acceptable salts. It also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds or their pharmaceutically acceptable salts, and the use of these compounds or their pharmaceutically acceptable salts for manufacturing medicaments intended to inhibit neuronal NO synthase or inducible NO synthase, to regenerate anti - oxidants, which can be natural or synthetic) or provide the dual function of inhibiting NO synthase and regenerating antioxidants.
  • pharmaceutically acceptable salt means in particular the addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • a subject of the invention is also the use of a product of general formula (I) or of a pharmaceutically acceptable salt of this product for preparing a medicament intended for treating pathologies in which nitric oxide and / or redox status of thiol groups are involved, pathologies such as disorders of the central or peripheral nervous system particularly well represented by Parkinson's disease, cerebrovascular disorders, proliferative and inflammatory diseases, vomiting, septic shock, pathologies resulting from irradiation radioactive, solar radiation or organ transplants, autoimmune and autosomal diseases, cancer and all pathologies characterized by a production or a dysfunction involving nitric oxide and / or involving the redox status of thiol groups.
  • pathologies such as disorders of the central or peripheral nervous system particularly well represented by Parkinson's disease, cerebrovascular disorders, proliferative and inflammatory diseases, vomiting, septic shock, pathologies resulting from irradiation radioactive, solar radiation or organ transplants, autoimmune and autosomal diseases, cancer
  • Another subject of the invention is the use of a product of general formula (I) or of a pharmaceutically acceptable salt of this product, for manufacturing a medicament intended to treat cerebrovascular disorders such as migraine, cerebral infarctions d ischemic or hemorrhagic origin, ischemia and thrombosis.
  • a subject of the invention is finally the use of a product of general formula (I) or of a pharmaceutically acceptable salt of this product for manufacturing a medicament intended for treating disorders of the central or peripheral nervous system such as neurodegenerative diseases , pain and fibromyalgia, brain or spinal cord injury, diabetes and its complications including retinopathies, nephropathies and polyneuropathies, addiction to opioid drugs, alcohol and addictive substances, erectile and reproductive disorders, cognitive disorders, encephalopathies, depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders and eating disorders.
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as neurodegenerative diseases , pain and fibromyalgia, brain or spinal cord injury, diabetes and its complications including retinopathies, nephropathies and polyneuropathies, addiction to opioid drugs, alcohol and addictive substances, erectile and reproductive disorders, cognitive disorders, encephalopathies, depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders and eating disorders.
  • the pharmaceutical compositions can be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid supports can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
  • the administration dose envisaged for a medicament according to the invention is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by the methods below.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared from the intermediates of general formula (II), (III) and (IV) according to scheme 1 where n, X, X ', Y, Y', ⁇ , P and A are as defined above and Gp is a protective group of carbamate type.
  • the aniline and amine derivatives of general formula (II) can be condensed on compounds of general formula (Ii), in which L represents a leaving group (in particular an alkoxy, thioalkyl, sulfonic acid, halide, aryl or tosyl alcohol), to lead to the final compounds of general formula (I) of the substituted amidine type (cf. diagram 1).
  • L represents a leaving group (in particular an alkoxy, thioalkyl, sulfonic acid, halide, aryl or tosyl alcohol)
  • B thiophene
  • the derivatives of general formula (II) can be condensed on S-methyl thiophene thiocarboxamide iodhydrate, prepared according to a method of the literature (Ann. Chim. (1962), 7, 303- 337).
  • the condensation can be carried out by heating in an alcohol (for example in methanol or isopropanol), optionally in the presence of DMF at a temperature
  • B SRio, for example S-CH 3
  • these can be prepared by the condensation of the amines or anilines of general formula (II) with the isothiocyanate (Iv) in which Gp represents a protective group such as for example the group benzoyl. It is then deprotected by cleavage of the protective group under suitable conditions and the thiourea formed is finally treated with, for example, a haloalkane to yield the final compounds of general formula (I).
  • the final compounds of general formula (I) are guanidines. These can be prepared, for example, by the condensation of the amines or anilines of general formula (II) with the derivatives of general formula (I.ii) or (I.iii).
  • the reagents of general formula (I.ii) in which L represents, for example, a pyrazole ring are condensed on the amines of general formula (II) according to the conditions described in the literature (J. Org. Chem. (1992) 57 , 2497-2502).
  • the final compounds of general formula (I) can be prepared, for example, by the condensation of the amines or anilines of general formula (II) with the reagent of formula (I.iv) (N -methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) according to the conditions described in the literature (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).
  • the compounds of general formula (I) b are obtained from the compounds of general formula (I) a where n, X, X ', Y, Y', ⁇ , P and A are as defined above.
  • an agent reducing agent such as for example NaBH ⁇ NaBH 3 CN or aluminum hydride and lithium (LAH).
  • the compounds for which R, and R 2 do not both represent H are prepared by reacting the compounds of general formula (I) b with a compound of formula R, - halogen and / or R 2 - halogen where R, and R 2 are as defined above and the halogen atom is a leaving group.
  • the reaction is carried out, for example, in a suitable solvent such as THF, acetone, ethyl acetate in the presence of a base such as K 2 CO 3 or triethylamine, to yield the compounds of general formula ( I) b.
  • the intermediates of general formula (II) are obtained from the cleavage of a protective group (Gp) or by reduction of a nitro group.
  • the intermediates of general formula (II), in which n, X, X ', Y, Y', ⁇ , and P are as defined above, can be prepared from the intermediates of general formula (III) or ( IV), scheme 1, which are compounds respectively comprising a protected amine or aniline (NHGp) in the form, for example, of a carbamate or a nitro group.
  • BOC groups these are conventionally deprotected using TFA or HC1, to finally lead to the primary amines and anilines of general formula (II).
  • the carboxamides of general formula (III) and (IV) in which n, X, Y, X ', Y', ⁇ and P are as defined above, which can have either an amide function of which the nitrogen belongs to the heterocycle ⁇ , either in an amide function whose nitrogen is attached to the ⁇ radical or to an alkylene chain linked to this radical, diagram 2, are prepared by condensation of the acids of general formula (I.vi) with the amines or monoprotected anilines of general formula (VI) and (VIII) or the nitro derivatives of general formula (VII) and (IX). Carboxamide bonds are formed under conventional conditions of peptide synthesis (M. Bodanszky and A.
  • Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) in THF, dichloromethane or DMF in the presence of a coupling reagent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), l, l'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem.
  • Gp 2 can also be a protective group of carbamate type or other protective groups (Gp 2 ) known to those skilled in the art.
  • Gp 2 a protective group of carbamate type or other protective groups known to those skilled in the art.
  • the carboxamides of general formula (I), scheme 4, in which n, X ′, Y ⁇ ⁇ , P and A are as defined above, are prepared by condensation of the acids of general formula (I.vi) with the amines / anilines of general formula (X) and (X) bis.
  • Carboxamide bonds are formed under conventional conditions of peptide synthesis (M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) in THF, dichloromethane or DMF, in the presence of a coupling reagent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), l, l -carbonyldiimidazole (CDI) (J.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI carbonyldiimidazole
  • ureas of general formula (I), scheme 5, in which n, X ', Y', ⁇ , P and A are as defined above, are prepared, for example, by condensation of the acids of general formula (I .vi) with the amines / anilines of general formula (X) and (X) bis in toluene in the presence of diphenylphosphoryl azide (DPPA) and triethylamine, for example at a temperature of 80 ° C and for 2 to 3 hours.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the compounds of general formula (X) and (X) bis are obtained from the cleavage of a protective group.
  • the compounds of general formula (X) and (X) bis, in which X ', Y, Y', ⁇ , P and A are as defined above, can be prepared from the compounds of general formula (XI) and (XI) bis, scheme 3, which are compounds comprising a protected amine / aniline (NHGp) in the form, for example, of a carbamate or an alcohol or phenol protected by a benzyl group (O-benzyl) or by other protective groups (Gp ,, Gp 2 ) known to those skilled in the art.
  • NAGp protected amine / aniline
  • the compounds of general formula (XI) and (XT) bis can be prepared from the intermediates of general formula (XII) and (XlT) bis and (XIII) and (XIII) Z> s according to scheme 3 where ⁇ , Y , X ', Y', P are as defined above and Gp, and Gp 2 are protecting groups.
  • aniline / amine derivatives of general formula (XII) and (Xll) bis can be condensed on compounds of general formula (Ii, Iii, and him), in which L represents a leaving group and with (I. iv and Iv) as previously described for the compounds of general formula (I) in scheme 1, to finally lead to the compounds of general formula (X) and (X) bis, scheme 3.
  • the compounds of general formula (XII) and (X ⁇ I) bz ' s are obtained from the reduction of a nitro group of the compounds of general formula (XIII) and (Xl ⁇ ) bis.
  • the reduction of the nitro function of the compounds of general formula (XIII) and (Xll ⁇ ) bis, scheme 3, in which ⁇ , Y, X ', Y' and P are as defined above, is carried out, for example, conventionally by catalytic hydrogenation in the presence of Pd on charcoal, or else by heating the product in an appropriate solvent such as ethyl acetate with a little ethanol in the presence of SnCl 2 (J. Heterocyclic Chem.
  • the substituted compounds of general formula (XIII.3) Ms are condensed with an amine of general formula (XIll.4) bis in a reducing medium.
  • the reaction takes place in an alcoholic solvent such as, for example, methanol, in the presence of a reducing agent such as, for example, NaBH 4 or NaBH 3 CN.
  • the reduction of the nitrile function of the intermediates of general formula (Xlll.6) bis is carried out, for example, in an appropriate solvent such as ether or THF, in the presence of a reducing agent such as for example diborane.
  • the R 5 group is optionally protected beforehand when it comprises an amine, aniline, alcohol or free phenol function, the deprotection of said amine, aniline, alcohol or free phenol function taking place in principle once the peptide coupling reaction between the compound of general formula (I.vi) and the compound of general formula (X) carried out (these reactions, carried out according to methods common to a person skilled in the art, are not indicated in diagram 3.4).
  • the product is extracted using 3 times 200 ml of dichloromethane.
  • the organic solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the solid obtained is filtered and rinsed with diethyl ether to obtain, after drying, 6.21 g of a yellow solid product with a yield of 65%. Melting point: 97.6-98.5 ° C.
  • Example 7 4- (4 - ⁇ [amino (2-thienyl) methylidene] amino ⁇ -3-methylphenyl) - N- [4- (1,2-dithiolan-3-yl) butyl] -1-piperazinecarboxamide
  • Example 8 4- (4 - ⁇ [amino (2-thienyl) methylidene] amino ⁇ -2-methoxyphenyl) - N- [4- (1,2-dithiolan-3-yl) butyl] -1-piperazinecarboxamide
  • Example 10 4- (4 - ⁇ [amino (2-thienyl) methylidene] amino ⁇ -2-cyanophenyl) - N- [4- (1,2-dithiolan-3-yl) butyl] -1-piperazinecarboxamide
  • Example 13 5 - ⁇ [amino (2-thienyl) methylidene] amino ⁇ -2- ⁇ 4- [5- (1,2-dithiolan-3-yl) pentanoyl] -l-piperazinyl ⁇ tert-butyl benzylcarbamate
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their effects on the transformation by NO synthase of [ 3 H] L-arginine into [ 3 H] L-citrulline in accordance with the modified Bredt method and Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Cerebrals of Sprague-Dawley rats (300g - Charles River) are quickly removed, dissected at 4 ° C and homogenized in a volume of extraction buffer (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, pepstatin A 10 mg / ml, leupeptin 10 mg / ml).
  • the homogenates are then centrifuged at 21,000 g for 15 min at 4 ° C.
  • the assay is carried out in glass test tubes in which 100 ⁇ l of incubation buffer containing 100 mM of HEPES (pH 7.4), 2 mM of EDTA, 2.5 mM of CaCl, 2 mM are distributed. dithiotreitol, 2 mM reduced NADPH and 10 ⁇ g / ml calmodulin.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their capacity to protect the cells of a hippocampal mouse line (HT-22) from oxidative stress caused by glutamate.
  • Glutative biosynthesis an essential element in the cellular detoxification of free radicals, requires the active transport of cystine inside the cell. Glutamate by opposing the penetration of cystine causes a reduction in the gluthation rate which leads to cell death by oxidative stress (Demerlé-Pallardy, C. et al., J. Neurochem. (2000), 74 , 2079-2086; Davis, JB and Maher, P., Brain Res., (1994) 652: 169-173; Murphy, TH et al, Neuron, (1989) 2: 1547-1558).
  • the cells are cultured at 37 ° C. in DMEM medium supplemented with 10% fetal calf serum. The tests are carried out in 96-well plates containing 5000 cells per well. Glutamate (5 mM) is added to the medium containing or not containing the products to be tested. Cell viability is tested after 24 h by the MTT method (Hansen, MB et al., J Immunol.Methods (1989) 119: 203-210). The capacity of the compounds to protect cells from the toxic action of glutamate is estimated in EC 50 , calculated relative to the viability of cells not subjected to the action of glutamate considered to be 100% viability). The compounds of Examples 1, 2, 4, 5 and 7 to 11 described above have an EC 50 less than or equal to 4 ⁇ M.

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Abstract

L'invention a pour objet des nouveaux dérivés hétérocycliques ou benzéniques comportant une chaîne latérale dérivée de l'acide lipoïque, lesquels présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et/ou sont des agents permettant la régénération d'antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour 'reactive oxygen species') et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupements thiols. L'invention a également pour objet leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et/ou en tant qu'agents intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupements thiols.

Description

Nouveaux dérivés hétérocycliques ou benzéniques de l'acide lipoïque, leur préparation et leur application à titre de médicaments
La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés hétérocycliques ou benzéniques comportant une chaîne latérale dérivée de l'acide lipoïque, lesquels présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou sont des agents permettant la régénération d' antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols. Ces antioxydants ou entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène peuvent être d'origine naturelle, comme par exemple la vitamine E ou le glutathion, ou d'origine synthétique comme certains produits piégeurs de ROS ou des produits présentant à la fois une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases et une activité piégeuse de ROS. Des exemples de tels produits d'origine synthétique peuvent notamment être trouvés dans les demandes de brevet PCT WO 96/09653, WO 98/42696 et WO 98/58934.
L'invention concerne donc en particulier les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et / ou agents permettant la régénération d' antioxydants ou d'entités piégeuses des ROS et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols.
Compte tenu du rôle potentiel du NO, des ROS et du métabolisme du glutathion en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote et le métabolisme du glutathion ainsi que le statut rédox des groupement thiols sont impliqués, et notamment :
• troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses ;
• troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur et la fibromyalgie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...) ;
• troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées ;
• les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire, la glomérulonéphrite, la cataracte, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées ;
• les transplantations d'organes ;
• les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaques, les myopathies ;
• le cancer ;
• les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'Unverricht-Lunborg ;
• les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements
(radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson) ;
• l'impuissance liée au diabète ; • toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou du métabolisme du glutathion et du statut rédox des groupement thiols.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Ni trie oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995 ; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Eree Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). C'est le cas notamment dans la maladie de Parkinson (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkison's disease pathogenesis, Ann. Neurol. 44[Suppl 1], S110-S114, 1998; Donato A et al., Gluthathione in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage, Ann. Neurol. 32, S111-S115, 1992). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques.
Par ailleurs les inventeurs ont déjà décrit dans des brevets antérieurs des inhibiteurs de NO Synthases et leur utilisation (brevets US 5,081,148 ; US 5,360,925), et plus récemment l'association de ces inhibiteurs avec des produits possédant des propriétés antioxydantes ou antiradicalaires (demande de brevet PCT WO 98/09653). Ils ont aussi décrit des dérivés d'amidines dans les demandes de brevet PCT WO 98/42696 et WO 98/58934 et des dérivés d'aminopyridines dans la demande de brevet PCT WO 00/02860. Ces dérivés d'amidines ou d'aminopyridines présentent la particularité d'être à la fois des inhibiteurs de NO Synthases et des inhibiteurs de ROS.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques ou benzéniques comportant une chaîne latérale dérivée de l'acide lipoïque, leur préparation et leur application en thérapeutique.
L'invention concerne donc un produit de formule générale (I), caractérisée en ce qu'elle comprend les produits de sous-formules (I)a et (I)b
Figure imgf000004_0001
(I)a (I)b dans lesquelles
n représente un entier de 0 à 6 ;
Ri et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
X-Y représente -O-(CH , -N(R3)-(CH2)r, -CO(CH )r-, -CO-N(R3)-(CH2)r-, -N(R4)-CO-(CH2)r-, ou -N(R )-CO-N(R4)-(CH2)r-,
X'-Y' représente -(CH2)r-, -(CH )r-O-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R3)-(CH2)r-,
-(CH2)r-CO(CH ) , -(CH2)r-CO-N(R3)-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R4)-CO-(CH2)r- ou -(CH2)rN(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-,
R3 et R4 représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle ;
r représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un entier de 0 à 6 ;
Ω représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, un hétérocycle non aromatique de 4 à 7 chaînons ou un radical phénylène substitué par un radical R5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)m-Q dans lequel Q représente un atome halogène ou un radical hydroxy, cyano, amino, alkoxy, alkylamino ou dialkylamino, m représentant un entier de 0 à 6 ;
P représente -(CH )g-, g représentant un entier de 0 à 6, ou encore P représente un radical
Figure imgf000005_0001
dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-Q' dans lequel Q' représente un atome halogène ou un radical trifluorométhyle, hydroxy, amino, cyano, alkoxycarbonylamino, aralkoxycarbonylamino, alkoxy, alkylthio, alkylamino ou dialkylamino et n représente un entier de 0 à 6, ou encore R^ représente un hétérocycle aromatique ou non aromatique de 5 à 6 chaînons dont les chaînons hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux -O-, -N(R7)- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; et enfin A représente le radical
Figure imgf000006_0001
dans lequel :
B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou B représente NRgRg, dans lequel Rg et R9 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou l'un de Rg et R9 représente un radical nitro tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore Rs et R9 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-, ou encore B représente un radical SRio dans lequel Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
ou un sel d'un produit de formule générale (I).
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par allènyle, on entend le radical -CH=C=CH2. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique (en particulier, le radical phényle qui peut être noté de façon abrégée Ph) ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Par hétérocycle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système mono- ou polycyclique ledit système comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S et étant saturé, partiellement ou totalement insaturé ou aromatique. Par hétéroaryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un hétérocycle tel que défini précédemment dans lequel l'un au moins des cycles qui le composent est aromatique. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, alkoxyalkyle, trifluorométhylalkyle, cycloalkylalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, allenylalkyle, cyanoalkyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, alkoxyalkyle, trifluorométhylalkyle, cycloalkylalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, allenylalkyle, cyanoalkyle et aralkyle dont le radical alkyle (les radicaux alkyle) a (ont) la (les) signification(s) indiquée(s) précédemment.
Par hétérocycle, on entend notamment les radicaux thiényle, pipéridyle, pipérazinyle, quinolinyle, indolinyle et indolyle. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
De préférence, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans lesquels se retrouvent au moins une des caractéristiques suivantes :
• n représente un entier de 1 à 6 ;
• X-Y représente l'un des radicaux -O-(CH2)r-, -N(R3)-(CH2)r-, -CO(CH )r-, -CO-N(R3)-(CH2)r-, -N(R4)-CO-(CH2)r-, ou -N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-, dans lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
• X'-Y' représente l'un des radicaux -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R3)- (CH2)r-, -(CH2)r-CO(CH2)r-, -(CH2)r-CO-N(R3)-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R4)-CO-(CH2)r- ou -(CH2)r-N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-, dans lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle ;
• Ω représente un radical phénylène substitué par un radical R5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)m-Q dans lequel Q représente un atome halogène ou un radical cyano, amino ou alkoxy, m représentant un entier de 0 à 6, ou encore Ω représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons ou un hétérocycle non aromatique de 4 à 7 chaînons, ledit hétérocycle aromatique ou non aromatique comprenant de préférence au moins un atome d'azote ; • P représente un radical
Figure imgf000008_0001
A représente un radical
Figure imgf000008_0002
dans lequel B représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
Plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans lesquels se retrouvent au moins une des caractéristiques suivantes :
• n représente un entier de 1 à 5 ;
• X-Y représente l'un des radicaux -O-(CH2)r-, -N(R3)-(CH2)r-, -CO(CH )r-, -CO- N(R3)-(CH2)r-, -N(R4)-CO-(CH2)r-, ou -N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-, dans lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
• X'-Y' représente l'un des radicaux -(CH2)r-, -(CH )r-O-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R3)- (CH2) , -(CH )r-CO(CH )r-, -(CH2)r-CO-N(R3)-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R4)-CO-(CH2)r- ou -(CH )r-N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-, dans lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
• Ω représente un radical phénylène substitué par un radical R5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)m-Q dans lequel Q représente un radical cyano ou alkoxy, ou encore Ω représente un hétérocycle non aromatique de 4 à 7 chaînons comprenant de préférence au moins un atome d'azote ;
P représente un radical
Figure imgf000008_0003
dans lequel R6 représente un radical -(CH2)n-Q' dans lequel Q' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, cyano, amino, alkylamino ou dialkylamino et n représente un entier de 0 à 6 et de préférence un entier de 0 à 3 ;
• A représente un radical
Figure imgf000009_0001
dans lequel B représente un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
Encore plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans lesquels se retrouvent au moins une des caractéristiques suivantes :
• n représente un entier de 1 à 4 ; • X-Y représente l'un des radicaux -CO(CH )r-, -CO-N(R3)-(CH2)r- ou -N(R4)-CO-(CH2)r-, dans lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
• X'-Y' représente l'un des radicaux -(CH2)r- ou -(CH2)r-N(R3)-(CH2)r- ou -(CH2)r-CO-N(R3)-(CH2)r, dans lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
• Ω représente un radical pipérazinyle, pipéridyle ou phényle, et de préférence pipérazinyle ou pipéridyle ;
• P représente un radical
Figure imgf000009_0002
dans lequel R6 représente un radical -(CH2)n-Q' dans lequel Q' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, cyano ou amino et n représente un entier de 0 à
3 ;
• A représente un radical
Figure imgf000009_0003
dans lequel B représente un radical thiényle, furannyle ou pyrrolyle.
Par ailleurs, on préférera d'une façon générale parmi les composés de formule générale (I) les composés répondant à la sous-formule générale (I)a.
Plus particulièrement, l'invention concerne les produits suivants décrits dans les exemples (parfois sous forme de sels) :
- N'-(4- {4-[5 -( 1 ,2-dithiolan-3 -yl)pentanoyl]- 1 -pipérazinyl } phényl)- 2-thiophènecarboximidamide ;
- N'-(4-{4-[2-(l,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-l-pipérazinyl}phényl)- 2-thiophènecarboximidamide ; - N'-[3-({4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]- 2-thiophènecarboximidamide ;
- N'-[3-({4-[2-(l,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]- 2-thiophènecarboximidamide ;
- 4-(4- { [amino(2-thiényl)méthylidène] amino } phényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidene]amino}-2-méthylphényl)- N-[4-( 1 ,2-dithiolan-3-yl)butyl]- 1 -pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4- {[amino(2-thiényl)méthylidène] amino} -3-méthylphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l -pipérazinecarboxamide ; - 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-méthoxyphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4- { [amino(2-thiényl)méthylidène] amino } -3-méthoxyphényl)-N- [4-( 1 ,2-dithiolan- 3-yl)butyl]-l -pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-cyanophényl)-N-[4-(l,2-dithiolan- 3-yl)butyl]-l -pipérazinecarboxamide ;
- 4-(3- {[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl)-N-[4-(l ,2-dithiolan-3-yl)butyl]- 1 -pipérazinecarboxamide ;
- N'-(3-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}phényl)- 2-thiophènecarboximidamide ; - 5-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- 1 -pipérazinyl }benzylcarbamate de tert-butyle ; - N'-(3-(aminométhyl)-4- {4-[5-(l ,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- 1 -pipérazinyl }phényl)- 2-thiophènecarboximidamide ;
- 3- {[-amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl { 1 -[5-(l ,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- 4-pipéridinyl}carbamate de tert-butyle ; - N'- {3-[( { 1 -[5-(l ,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-4-pipéridinyl} amino)méthyl]phényl} - 2-thiophènecarboximidamide ;
N- [2-(4- { [amino(2-thiényl)méthylidène]amino } phényl)éthyl] -4- { [5-( 1 ,2-dithiolan- 3-yl)pentanoyl]amino}benzamide ;
et leurs sels, notamment les chlorhydrates correspondants.
L'invention offre de plus un certain nombre de procédés pour accéder aux produits de formule générale (I) décrits ci-dessus, procédés dont les conditions préférées sont décrites plus loin.
L'invention concerne donc en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000011_0001
(II)
dans laquelle n, X, Y, Ω, X', Y' et P ont la même signification que dans la formule générale (I), a) avec le composé de formule générale (I.i)
Figure imgf000011_0002
( i)
dans laquelle B a la même signification que dans la formule générale (I) et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, b) ou avec le composé de formule générale (I.ii)
Figure imgf000012_0001
(I.ii)
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, c) ou avec le composé de formule générale (I.iii)
Figure imgf000012_0002
(I.iii)
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, et Gp un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, cette réaction étant suivie, dans le cas où l'on opte pour la réaction avec le composé de formule générale (I.iii), par une hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide trifluoroacétique, d) ou avec le dérivé de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine)
Figure imgf000012_0003
(Liv)
e) ou enfin avec le dérivé de formule (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur
S= =N-Gp
(I.v)
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle le groupe X-Y représente -CO-N(R3)-(CH2)r-, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule générale (I.vi)
Figure imgf000013_0001
(Lvi)
dans laquelle n a la même signification que dans la formule générale (I), avec une aminé de formule générale (X) ou (Xbis)
(X) (Xbis)
dans lesquelles r, R3, Ω, X', Y', P et A ont la même signification que dans la formule générale (I), le composé de formule générale (Xbis) étant en outre tel que son hétérocycle Ω comprend un atome d'azote.
L'invention a également pour objet, à titre de produits nouveaux, des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de composés de formule générale (I), à savoir les composés de formules générales (II), (III), (IV), (X), (Xbis), (XI) et (Xlbis) telles que définies ci-dessus pour (II), (X) et (Xbis), et plus loin pour (III), (IV), (XI) et (Xlbis).
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques, et donc posséder deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible, à régénérer des anti -oxydants, lesquels peuvent être naturels ou synthétiques) ou à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et de régénération d'anti-oxydants. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit pour préparer un médicament destiné à traiter des pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et / ou le statut rédox des groupements thiols sont impliqués, pathologies telles que les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentés par la maladie de Parkinson, les troubles cérébrovasculaires, les maladies prolifératives et inflammatoires, les vomissements, le choc septique, les pathologies résultant des irradiations radioactives, des radiations solaires ou des transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et autosomales, les cancer et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement impliquant le monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut rédox des groupements thiols.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des troubles cérébrovasculaires tels que la migraine, les infarctus cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses.
L'invention a enfin pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit pour fabriquer un médicament destiné à traiter les troubles du système nerveux central ou périphériques tels que les maladies neurodégénératives, la douleur et la fibromyalgie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, l'addiction aux drogues opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression , l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil et les troubles alimentaires.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés ci-après.
PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION
A) PREMIERE APPROCHE
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II), (III) et (IV) selon le schéma 1 où n, X, X', Y, Y', Ω, P et A sont tels que définis ci-dessus et Gp est un groupe protecteur de type carbamate.
Figure imgf000016_0001
Schéma 1
Les dérivés d'aniline et d'aminés de formule générale (II), peuvent être condensés sur des composés de formule générale (I.i), dans lesquels L représente un groupe partant (en particulier un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I) de type amidine substitué (cf. schéma 1). Par exemple, pour B = thiophène, on peut condenser les dérivés de formule générale (II) sur l'iodhydrate de S -méthyl thiophène thiocarboxamide, préparé selon une méthode de la littérature (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La condensation peut s'effectuer par chauffage dans un alcool (par exemple dans du méthanol ou de l'isopropanol), éventuellement en présence de DMF à une température de préférence comprise entre 50 et 100 °C pour une durée généralement comprise entre quelques heures et une nuit.
Dans les cas où B = SRio, par exemple S-CH3, ceux-ci peuvent être préparés par la condensation des aminés ou anilines de formule générale (II) avec l'isothiocyanate (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur tel que par exemple le groupe benzoyle. On déprotége ensuite par clivage du groupe protecteur dans des conditions convenables et la thiourée formée est finalement traitée avec, par exemple, un halogéno- alkane pour conduire aux composés finaux de formule générale (I).
Dans les cas où B = NRgR9i les composés finaux de formule générale (I) sont des guanidines. Celles-ci peuvent être préparées, par exemple, par la condensation des aminés ou anilines de formule générale (II) avec les dérivés de formule générale (I.ii) ou (I.iii). Les réactifs de formule générale (I.ii) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole sont condensés sur les aminés de formule générale (II) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502). De même pour les réactifs de formule générale (I.iii) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole et Gp le groupement tBuOCO (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien lorsque L représente le groupement -N-SO2-CF3 et Gp le groupement tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). Lors de l'ultime étape de la synthèse, la déprotection de la fonction guanidine est effectuée en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique.
Dans les cas où B = -NHNO2 les composés finaux de formule générale (I) peuvent être préparés, par exemple, par la condensation des aminés ou anilines de formule générale (II) avec le réactif de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) selon les conditions décrites dans la littérature ( J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030 ).
Les composés de formule générale (I)b, sont obtenus à partir des composés de formule générale (I)a où n, X, X', Y, Y', Ω, P et A sont tels que définis ci-dessus. La transformation des composés lipoïques de formule générale (I)a en les dérivés dihydrolipoïques correspondants (I)b où R, = R2 = H est effectuée dans un solvant alcoolique tel que, par exemple, le méthanol, en présence d'un agent réducteur tel que par exemple NaBH ι NaBH3CN ou l'hydrure d'aluminium et de lithium (LAH). Les composés pour lesquels R, et R2 ne représentent pas tous deux H sont préparés en faisant réagir les composés de formule générale (I)b avec un composé de formule R,- halogène et / ou R2-halogène où R, et R2 sont tels que définis ci-dessus et l'atome halogène est un groupe partant. La réaction est effectuée, par exemple, dans un solvant approprié tel que le THF, l'acétone, l'acétate d'éthyle en présence d'une base comme K2CO3 ou la triéthylamine, pour conduire aux composés de formule générale (I)b.
Préparation des composés de formule générale (H) :
Les intermédiaires de formule générale (II), sont obtenus à partir de la coupure d'un groupe protecteur (Gp) ou par réduction d'un groupement nitro. Les intermédiaires de formule générale (II), dans lesquels n, X, X', Y, Y', Ω, et P sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (III) ou (IV), schéma 1 , qui sont des composés comportant respectivement une aminé ou aniline protégée (NHGp) sous forme, par exemple, d'un carbamate ou un groupement nitro. Dans le cas particulier des groupes BOC, ceux-ci sont déprotégés classiquement à l'aide de TFA ou HC1 , pour conduire finalement aux aminés et anilines primaires de formule générale (II). La réduction de la fonction nitro des intermédiaires de formule générale (IV), schéma 1, dans lesquels n, X, X', Y, Y', Ω, et P sont tels que définis ci-dessus, est effectuée, par exemple, en chauffant le produit dans un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle avec un peu d'éthanol en présence de SnCi2
(J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930 ; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) en présence de SnCl2 / Zn (Synthesis. (1996), 9, 1076-1078), à l'aide de NaBH4-BiCl3 (Synth. Corn. (1995) 25 (23), 3799-3803) dans un solvant tel que l'éthanol, ou alors en utilisant du Ni Raney additionné d'hydrate d'hydrazine (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732), ou bien à l'aide d'indium dans un mélange d'éthanol et de chlorure d'ammonium à reflux (Synlett (1998) 9, 1028). Ensuite le produit de double réduction est ré-oxydé en présence de chlorure ferrique (FeCl3) (Sv«/ett (1991) 10, 717-718 ) ou d'iode (Tetrahedron Letters. (1991), 38 (33), 5785-5788 ) pour conduire finalement aux aminés et anilines de formule générale (II) contenant de nouveau le motif dithiolane.
Préparation des composés de formule générale (III) et (IV) :
Synthèse des carboxamides de formule générale (III) et (IV) :
Les carboxamides de formule générale (III) et (IV) dans lesquels n, X, Y, X', Y', Ω et P sont tels que définis ci-dessus, lesquels peuvent posséder soit une fonction amide dont l'azote appartient à l'hétérocycle Ω, soit en une fonction amide dont l'azote est fixé au radical Ω ou à une chaîne alkylène liée à ce radical, schéma 2, sont préparés par condensation des acides de formule générale (I.vi) avec les aminés ou anilines mono- protégées de formule générale (VI) et (VIII) ou les dérivés nitro de formule générale (VII) et (IX). Les liaisons carboxamides sont formées dans des conditions classiques de synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le l,l'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) ou en présence de chloroformiate d'isobutyle et de N-méthyl morpholine (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (I.vi) et des aminés / anilines de formule générale (VI), (VII), (VIII) et (IX) non commerciaux, sont décrites plus loin.
Figure imgf000019_0001
(VIII) (III)
Figure imgf000019_0002
Schéma 2
B) DEUXIEME APPROCHE
Les composés de formule générale (I) peuvent aussi être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (X), (XI), (XII) et (XIII) (ou (Xbis), (Xlbis), (Xïlbis) et (Xlllbis) lorsque la fonction aminé fait partie de l'heterocycle Ω) selon le schéma 3 dans lequel n, X, X', Y, Y', Ω, P et A sont tels que définis ci-dessus et Gp, et Gp2 sont des groupe protecteurs : par exemple, quand Y = -NR3-, Gp, peut être un groupe protecteur de type carbamate ou quand Y = -O-, Gp, peut être un groupe protecteur de type benzyle ou d'autres groupes protecteurs (Gp,) connus de l'homme du métier. Gp2 peut aussi être un groupe protecteur de type carbamate ou d'autres groupes protecteurs (Gp2) connus de l'homme du métier. (XIII) Gp, — Y- -X'-Y'-P-NO, (XIIIWs) Gp2 h@— X'-Y'-P— N02
I
(XII) GPl- -X'-Y'-P-NH2 ou (XIIWs) Gp2 t@r~ X'-Y'-P— NH.
Figure imgf000020_0001
(XI) Gp,— Y— ®— X'-Y'-P-A ou GP2 — ©—X'-Y'-P— A (XI)*«
(X) H— Y — (Ω — X'-Y'-P— A H— 1@— X'-Y'-P— A (X)bis
Figure imgf000020_0002
Schéma 3
Préparation des composés de formule générale (I)
Synthèse des carboxamides de formule générale (I) :
Les carboxamides de formule générale (I), schéma 4, dans lesquels n, X',Y\ Ω, P et A sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des acides de formule générale (I.vi) avec les aminés / anilines de formule générale (X) et (X)bis. Les liaisons carboxamides sont formées dans des conditions classiques de synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer- Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou le DMF, en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le l,l '-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) ou en présence de chloroformiate d'isobutyle et de N-méthyl morpholine (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (I.vi) non commerciaux, sont décrites plus loin.
Figure imgf000021_0001
Schéma 4
Synthèse des urées de formule générale (I)
Les urées de formule générale (I), schéma 5, dans lesquelles n, X',Y', Ω, P et A sont tels que définis ci-dessus, sont préparées, par exemple, par condensation des acides de formule générale (I.vi) avec les aminés / anilines de formule générale (X) et (X)bis dans du toluène en présence de diphenylphosphoryl azide (DPPA) et de triéthylamine, par exemple à une température de 80° C et pendant 2 à 3 heures.
Figure imgf000021_0002
(I.vi)
Figure imgf000021_0003
Schéma 5 Préparation des composés de formule générale (X), (X s. (XI). (XDbis* (XII), (XlΩbis. (XIII) et (XllΩbis :
Les composés de formule générale (X) et (X)bis sont obtenus à partir de la coupure d'un groupe protecteur. Les composés de formule générale (X) et (X)bis, dans lesquels X', Y, Y', Ω, P et A sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XI) et (Xï)bis, schéma 3, qui sont des composés comportant une aminé / aniline protégée (NHGp) sous forme, par exemple, d'un carbamate ou d'un alcool ou phénol protégé par un groupe benzyle (O-benzyle) ou par d'autres groupes protecteurs (Gp,, Gp2) connus de l'homme du métier. Dans le cas particulier des groupes BOC, ceux-ci sont déprotégés classiquement à l'aide d'acide trifluoroacétique (TFA) ou de HC1, les groupes O-benzyle étant quant à eux déprotégés classiquement par hydrogénation catalytique en présence de Pd sur charbon, et l'on obtient finalement les composés de formule générale (X) et (X)bis.
Les composés de formule générale (XI) et (XT)bis peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (XII) et (XlT)bis et (XIII) et (XIII)Z> s selon le schéma 3 où Ω, Y, X', Y', P sont tels que définis ci-dessus et Gp, et Gp2 sont des groupes protecteurs.
Les dérivés d'aniline / d'aminés de formule générale (XII) et (Xll)bis peuvent être condensés sur des composés de formule générale (I.i, Iii, et lui), dans lesquels L représente un groupe partant et avec (I.iv et I.v) comme précédemment décrit pour les composés de formule générale (I) dans le schéma 1, pour conduire finalement aux composés de formule générale (X) et (X)bis, schéma 3.
Les composés de formule générale (XII) et (XΙI)bz's, sont obtenus à partir de la réduction d'un groupement nitro des composés de formule générale (XIII) et (Xlïï)bis. La réduction de la fonction nitro des composés de formule générale (XIII) et (Xllï)bis, schéma 3, dans lesquels Ω, Y, X', Y' et P sont tels que définis ci-dessus, est effectuée, par exemple, classiquement par hydrogénation catalytique en présence de Pd sur charbon, ou bien en chauffant le produit dans un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle avec un peu d'éthanol en présence de SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930 ; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), en présence de SnCl2 / Zn (Synthesis. (1996), 9, 1076-1078) ou encore à l'aide de NaBH4-BiCl3 (Synth. Corn. (1995) 25 (23), 3799-3803) dans un solvant tel que l'éthanol, ou alors en utilisant du Ni Raney additionné d'hydrate d'hydrazine (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732), ou enfin à l'aide d'indium dans un mélange d'éthanol et de chlorure d'ammonium à reflux (Synlett (1998) 9, 1028), pour conduire finalement aux aminés et anilines primaires de formule générale (XII) et (XΙI)bts.
La synthèse des composés de formule générale (XIII) et (Xlll)bis non commerciaux, est décrite plus loin.
Préparation de certains intermédiaires de synthèse non commerciaux :
Les acides de formule générale (I.vi) non commerciaux, dans lesquels m est tel que défini ci-dessus sont accessibles à partir de méthodes de la littérature. Par exemple, l'acide trisnorlipoïque [acide 2-(l,2-dithiolan-3-yl)-acétique] est obtenu en 5 étapes selon un protocole expérimental décrit dans Tetrahedron Letters. (1991), 38 (33), 5785-5788.
Les composés de formule générale (XΙII)bw dans lesquels P représente un radical phénylène, Ω représente un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle (T représente le radical -(CH2)X- avec x = 2 ou 3) et r et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I), schéma 3.1, sont préparés à partir des dérivés halogènes de formule générale (XIÏl.l)bis. Ces derniers sont soumis à une substitution nucléophile par un composé hétérocyclique de formule générale (Xlll.2)bis dans un solvant comme le DMSO, le DMF, l'acétone ou le dichlorométhane en présence d'une base telle que K2CO3, KOH, NaOH ou la triéthylamine, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (Xlll)bis.
Gp~γ H
Figure imgf000023_0001
(xm.i)bis (xιπ)Ws
Schéma 3.1
Certains composés de formule générale (Xïlï)bis dans lesquels P représente un radical phénylène, Ω représente un radical pipéridine, homopipéridine ou pyrrolidine (T représente le radical -(CH2)y- avec y = 1, 2 ou 3) et R6 est tel que défini dans la formule générale (I) peuvent être préparés, schéma 3.2, à partir des nitrobenzaldéhydes substitués de formule générale (XHI.3)bis. Les composés substitués de formule générale (XIII.3)Ms sont condensés avec une aminé de formule générale (XIll.4)bis en milieu réducteur. La réaction a lieu dans un solvant alcoolique tel que, par exemple, le méthanol, en présence d'un agent réducteur tel que, par exemple, NaBH4 ou NaBH3CN. Quand R3 = H, la protection de la fonction aminé libre des composés de formule générale (XΙII)bιs, est effectuée classiquement avec (Boc)2 dans du dichlorométhane ou par d'autres techniques de protection connues de l'homme de métier.
Figure imgf000024_0001
(XIII.3)Ws (XIII)Z>/s
Protection (si nécessaire)
Figure imgf000024_0002
(XIII)Z>ts
Schéma 3.2
Les composés de formule générale (Xllï)bis dans lesquels P représente un radical phénylène, Ω représente un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle (T représente le radical -(CH2)2- avec z = 2 ou 3), r est tel que défini ci-dessus et Rg est un radical aminométhyle protégé par un groupe protecteur Gp2, schéma 3.3, sont préparés à partir des dérivés halogènes de formule générale (XIH.5)bw. La réduction de la fonction nitrile des intermédiaires de formule générale (Xlll.6)bis est effectuée, par exemple, dans un solvant approprié tel que l'éther ou le THF, en présence d'un agent réducteur comme par exemple le diborane. La protection de l'aminé primaire formée est ensuite effectuée classiquement avec (Boc)2 dans du dichlorométhane ou par d'autres techniques de protection connues de l'homme de métier pour conduire aux composés de formule générale (XIII)Z>/s. GP,-N ^ H
Figure imgf000025_0001
Réduction
Protection
Figure imgf000025_0002
(XIII)ôιs
Schéma 3.3
Les composés de formule générale (XI) dans lesquels Ω représente un radical phénylène substitué par un radical R5 et r est tel que défini dans la formule générale (I), sont préparés, schéma 3.4, par couplage peptidique (dans des conditions classiques de synthèse peptidique telles celles déjà décrites précédemment) des acides de formule générale (XI.1) avec les aminés de formule générale (XI.2). La préparation des aminés de formule générale (XI-2) peut être effectuée, par exemple, de façon analogue au mode opératoire des étapes 17.2 à 17.6 de l'exemple 17 décrit plus loin. Le groupe R5 est éventuellement préalablement protégé lorsqu'il comporte une fonction aminé, aniline, alcool ou phénol libre, la déprotection de ladite fonction aminé, aniline, alcool ou phénol libre ayant en principe lieu une fois la réaction de couplage peptidique entre le composé de formule générale (I.vi) et le composé de formule générale (X) effectuée (ces réactions, effectuées selon des méthodes courantes pour l'homme du métier, ne sont pas indiquées dans le schéma 3.4).
Figure imgf000026_0001
couplage pepdique
Figure imgf000026_0002
(XI)
Schéma 3.4
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
EXEMPLES
Exemple 1 : chlorhydrate de N'-(4-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoylJ- l-pipérazinyl}phényI)-2-thiophènecarboximidamide :
A.. Méthode selon la première, approche
1.A.1) l-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-4-(4-nitrophényl)pipérazine :
A une solution de 5,0 g (24,13 mmol) d'acide (DL)-thioctique dans 120 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 5,0 g (24,13 mmol) de nitrophénylpipérazine, de la triéthylamine (14,0 ml), 4,24 g (31,37 mmol) d'hydroxybenzotriazole et 12,0 g (62,73 mmol) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25° C, on dilue l'ensemble avec 400 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 200 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le solide obtenu est filtré et rincé à l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 6,21 g d'un produit solide jaune avec un rendement de 65 %. Point de fusion : 97,6-98,5° C.
1.A.2) 4-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}aniline :
A une solution de 5,2 g (13,20 mmol) de l'intermédiaire l.A.l dans 60 ml d'éthanol, on ajoute successivement 16 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée et 21,0 g (0,183 mol) d'Indium en poudre puis l'on porte le milieu réactionnel à reflux pendant 5 heures (Synlett (1998) 9, 1028). L'ensemble est refroidi à température ambiante et filtré sur célite. Le filtrat est alcalinisé à pH 10 avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50 %. Le produit réduit est extrait à l'aide de 4 fois 150 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour conduire à une huile jaune. On dissout l'huile dans un mélange de 15 ml de diméthylformamide et 20 ml d'acétate d'éthyle. L'ensemble est refroidi à l'aide d'un bain de glace, à 0° C, et on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de bicarbonate de potassium à 10 %. Après avoir agité le mélange réactionnel environ 10 minutes à 0° C, on ajoute la solution d'Iode (3,45 g dans 40 ml d'acétate d'éthyle) goutte à goutte jusqu'à ce que la coloration de l'iode persiste. Le produit est extrait à l'aide de 4 fois 100 ml de l'acétate d'éthyle, la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = 5 % d'éthanol dans dichlorométhane) pour conduire à une huile jaune, 3,03 g, avec un rendement de 63 %. MH+ = 366,2.
RMN >H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 1,39 (m, 2H, CH2) ; 1,50-1,70 (m, 4H, CH2) ; 1,87 (m, 1H, CH2) ; 2,32 (m, 2H, CH2) ; 2,34 (m, 1H, CH2) ; 2,80-2,88 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,17 (m, 2H, CH2) ; 3,53 (m, 4H, CH2-ρipérazine) ; 3,59 (m, 1H, -S-CH-) ; 4,58 (s, 2H, NH2) ; 6,50 (d, 2H, arom., J = 7,0 Hz) ; 6,69 (d, 2H, arom., J = 7,0 Hz).
1.A.3) Chlorhydrate de N'-(4-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- l-pipérazinyl}phényl)-2-thiophènecarboximidamide :
L'intermédiaire 1.A.2 (0,5 g ; 1,36 mmol) est dissous dans du 2-propanol (15 ml) et on ajoute 0,582 g d'iodhydrate de S-méthyl-2 -thiophène thiocarboximide (2,04 mmol) (Ann. Chim., (1962), 7, 303-337). Après agitation à 25° C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après décantation, la phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, d'eau puis de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On dissout ensuite la base libre dans 5 ml d'éthanol et la solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte à goutte de 0,3 ml d'une solution IN de HC1 dans de l'éther éthylique anhydre. Après 15 heures d'agitation à 25° C, les cristaux obtenus sont filtrés et rincés à l'éther diéthylique pour obtenir après séchage 0,320 g d'un produit solide jaune avec un rendement de 43 %. Point de fusion : 203-203,7° C.
B.. Méthode selon la. deuxième approche :
l.B.l) 4-(4-nitrophényl)-l-pipérazinecarboxylate de tert-butyle
On dissout 5,55 g (26,5 mmol) de l-(4-nitrophényl)pipérazine dans un mélange de
60 ml de dichlorométhane et 8,2 ml de triéthylamine. L'ensemble est refroidi à l'aide d'un bain de glace avant l'addition en plusieurs portions de 6,4 g (29,2 mmol) de (Boc)2O. Le mélange réactionnel est agité à 23° C pendant 12 heures et versé dans un mélange eau-glace. La phase organique est décantée, lavée successivement par 20 ml d'eau et 20 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration sous vide, puis trituration avec de l'éther isopropylique, on obtient un solide jaune avec un rendement quantitatif. Point de fusion : 143,7-145,7° C.
1.B.2) 4-(4-aminophényl)-l-pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Dans un autoclave en acier inox équipé d'un barreau magnétique, on introduit une solution de l'intermédiaire l.B.l (7,63 g ; 25,0 mmol) dans 40 ml d'un mélange dichlorométhane/éthanol (30 ml / 50 ml) ainsi que 1,0 g de Pd/C à 10 %. Le mélange réactionnel est agité sous pression d'hydrogène (1,5 bar) pendant 12 heures à une température de 20° C. Le Pd/C est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié par trituration avec l'éther, on obtient une poudre grise (4,96 g ; rendement de 71 %). Point de fusion : 145° C.
1.B.3) 4-(4-{[amino(2-thienyl)méthylidène]amino}phényl)-l-pipérazιnecarboxylate de tert-butyle
L'intermédiaire 1.B.2 (4,96 g ; 17,9 mmol) est dissous dans du 2-propanol (150 ml) et l'on ajoute 7,66 g d'iodhydrate de S-méthyl-2-thiophène thiocarboximide (26,8 mmol) (Ann. Chim., (1962), 7, 303-337). Après agitation à 25° C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du - 2o - dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, d'eau et de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le solide obtenu est filtré et rincé à l'isopentane pour obtenir, après séchage, 6,91 g d'un produit solide jaune (rendement de 78 %). Point de fusion : 164° C
1.B.4) N'-[4-(l-pipérazinyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide :
Dans une solution à 0° C de l'intermédiaire 1.B.3 (5,40 g ; 14,0 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (200 ml), on passe un courant d'HCl gaz bulle à bulle. On laisse le mélange revenir à température ambiante durant la nuit. On fait passer un courant d'Argon à travers la masse réactionnelle, puis la poudre obtenue est filtrée et lavée avec l'acétate d'éthyle pour conduire à un solide blanc -beige (5,0 g ; rendement de 99 %). Point de fusion : 180° C.
1.B.5) Chlorhydrate de N'-(4-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- l-pipérazinyl}phényl)-2-thiophènecarboximidamide :
Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé l.A.l. Le chlorhydrate est fait de la même façon que pour l'intermédiaire l.A.3. On obtient le solide jaune attendu.
Exemple 2 : N'-(4-{4-[2-(l,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-l-pipérazinyl}phényl)- 2-thiophènecarboximidamide :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, méthode A. L'acide norlipoïque, (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788), remplaçant l'acide lipoïque, pour conduire à un solide jaune (0,126 g). MH+= 433,2. RMN IH (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 1,97 (m, IH, CH2) ; 2,40 (m, IH, CH2) ; 2,75 (m, 1H,CH2) ; 2,87 (m, 1H,CH2) ; 3.04 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,09 (m, 1H,CH2) ; 3,21 (m, IH, CH2) ; 3,59 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,97 (m, IH, -S-CH-) ; 6,26 (s large, 2H, NH2) ; 6,76 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz) ; 6,94 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz) ; 7,07 (m, lH,CH-thiophène) ; 7,57 (m, lH,CH-thiophène) ; 7,70 (m, lH,CH-thiophène). Exemple 3 : chlorhydrate de N'-[3-({4-[5-(l,2-dithiolan-3-yI)pentanoyl]- l-pipérazinyl}méthyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, méthode A. On obtient un solide blanc (0,220 g). Point de fusion : 240,0-240,5° C.
Exemple 4 : N'-[3-({4-[2-(l,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]- 2-thiophènecarboximidamide :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, méthode A. L'acide norlipoïque, (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788), remplaçant l'acide lipoïque, pour conduire à une mousse jaune (0,20 g). MH+ = 447,2.
RMN IH (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 1,96 (m, IH, CH2) ; 2,34-2,40 (m, 4H, CH2-ρipérazine) ; 2,49 (m, IH, CH2) ; 2,71 (m, 1H,CH2) ; 2,80 (m, IH, CH2); 3,08 (m, IH, CH2) ; 3,28 (m, IH, CH2) ; 3,41 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,46 (3, 2H, CH2) ; 3,93 (m, IH, -S-CH-) ; 6,54 (s large, 2H, NH2) ; 6,77 (d, IH, arom., J = 7,60 Hz) ; 6,82 (s, IH, arom) ; 6,95 (d, IH, arom., J = 7,60 Hz) ; 7,10 (m, lH,CH-thiophène) ; 7,26 (t, IH, arom., J = 7,60 Hz) ; 7,63 (m, IH, CH-thiophène) ; 7,74 (m, IH, CH-thiophène).
Exemple 5 : 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide :
Sous atmosphère d'argon, on solubilise 0,206 g (1,0 mmol) d'acide lipoïque dans du dioxane (5 ml), de l'acétonitrile (5 ml) et de la triéthylamine (0,3 ml). Du diphenylphosphoryl azide (0,24 ml ; 1,0 mmol) est ajouté puis le milieu réactionnel porté à 80° C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à l'aide d'un bain de glace puis l'intermédiaire 1.B.4 (0,395 g ; 1,0 mmol) additionné. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25° C, on dilue l'ensemble avec 100 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant - 10 % d'éthanol dans du dichlorométhane) pour conduire à un solide jaune. Le solide jaune est purifié davantage par recristallisation dans de l'éthanol pour donner 0,25 g de produit (rendement de 46,4 %). Point de fusion : 201,1-201,8° C. Exemple 6 : 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidene]amino}-2-méthylphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide
6.1. 4-(2-méthyl-4-nitrophényl)-l -pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Sous atmosphère d'argon, on solubilise 4,65 g (3,10 mmol) de 2-fluoro-5-nitrotoluène, 6,71 g (3,60 mmol) de 1 -pipérazinecarboxylate de tert-butyle et 10,4 g (7,50 mmol) de carbonate de potassium dans du DMF sec (50 ml), puis le milieu réactionnel est porté à 80° C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à l'aide d'un bain de glace puis versé sur de l'eau glacée. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification par cristallisation dans de l'éther diisopropylique et le solide obtenu est filtré et rincé à l'isopentane pour obtenir, après séchage, 5,9 g d'un produit solide jaune (rendement de 62 %). Point de fusion : 121,8-123,4° C.
6.2. 4-(4-amino-2-méthylphényl)-l-pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé I.B.2., l'intermédiaire 6.1 remplaçant l'intermédiaire l.B.l et l'éthanol remplaçant le mélange dichlorométhane/éthanol pour conduire à une mousse beige qui est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante (rendement de 98 %). MH+ = 292,20.
6.3. 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-méthylphényl)- 1 -pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé I.B.3., l'intermédiaire 6.2 remplaçant l'intermédiaire l.B.2. Après purification par cristallisation dans l'éther, le solide obtenu est filtré et rincé à l'éther diisopropylique, pour obtenir, après séchage, un produit solide blanc-jaune pâle (rendement de 71 %). Point de fusion : 165° C.
6.4. Chlorhydrate de N'-[3-méthyl-4-(l-pipérazinyl)phénylJ- 2-thiophènecarboximidamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé I.B.4., l'intermédiaire 6.3 remplaçant l'intermédiaire I.B.3.. On obtient un produit solide- mousse de couleur blanche (rendement de 95 %). MH+ = 301,20. 6. 5. 4-(4-{[-amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-méthylphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l -pipérazinecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé de l'exemple 5, l'intermédiaire 6.4 remplaçant l'intermédiaire l.B.4. On obtient un produit solide blanc -jaunâtre (rendement de 3 %). Point de fusion : 193,3-194,6° C.
Exemple 7 : 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-3-méthylphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé de l'exemple 6, le 5-fluoro-2-nitrotoluène remplaçant le 2-fluoro-5-nitrotoluène. On obtient un produit solide blanc (rendement de 16 %). Point de fusion : 169,4-170,9° C.
Exemple 8 : 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-méthoxyphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé de l'exemple 6, le 2-chloro-5-nitroanisole remplaçant le 2-fluoro-5 -nitro toluène. On obtient un produit solide jaune pâle (rendement de 25 %). Point de fusion : 185,6-186,3° C.
Exemple 9 : 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-3-méthoxyphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé de l'exemple 6, le 5-chloro-2-nitroanisole remplaçant le 2-fluoro-5-nitrotoluène. On obtient une mousse jaune pâle (rendement de 4 %). MH+ = 520,20.
Exemple 10 : 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-cyanophényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé de l'exemple 6, le 2-fluoro-5-nitrobenzonitrile remplaçant le 2-fluoro-5-nitrotoluène. On obtient un solide jaune (rendement de 12 %). MH+ = 515,30. Exemple 11 : 4-(3-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl)-
N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide
11.1. 4-(3-nitrobenzyl)-l -pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Sous atmosphère d'argon, on solubilise 5,00 g (2,30 mmol) de 3-nitrobromobenzyle et 4,53 g (2,40 mmol) de 1 -pipérazinecarboxylate de tert-butyle dans du dichlorométhane (100 ml), puis on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (8 ml). Le milieu réactionnel est laissé agité une nuit à température ambiante avant d'être versé sur de l'eau glacée. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 150 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = gradient allant de l'heptane pur à l'acétate d'éthyle pur) pour conduire à une huile jaune. Après cristallisation à froid, on obtient 6,2 g d'un solide jaune (rendement de 84 %). Point de fusion : 85,5° C.
11.2. 4-(3-aminobenzyl)-l -pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.A.2, l'intermédiaire 11.1 remplaçant l'intermédiaire l.A.l . On obtient une huile jaune qui, après cristallisation à froid, donne un solide jaune (rendement de 98 %). Point de fusion : 102,3 °C.
11.3. Iodhydrate de 4-(3-{ [amino(2-thienyl)méthylidène] ' amino) benzyl)- 1 -pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.3, l'intermédiaire 11.2 remplaçant l'intermédiaire l.B.2. On obtient un solide blanc. Point de fusion : 161,4 °C.
11.4. N'-[3-( 1 -pipérazinylméthyl)phényl] -2-thiophènecarboximidamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.4, l'intermédiaire 11.3 remplaçant l'intermédiaire l.B.3. On obtient un solide jaune hygroscopique (rendement de 72%). MH+ = 301,10. 11.5. 4-(3-{[amino(2-thienyl)méthylidène]amino}benzyl)-N-[4-(l,2-dithiolan- 3-yl)butyl]-l -pipérazinecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé de l'exemple 5, l'intermédiaire 11.4 remplaçant l'intermédiaire l.B.4. On obtient un solide jaune pâle (rendement de 2%). Point de fusion : 152,0-153,4 °C.
Exemple 12 : N'-(3-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}phényl)- 2-thiophènecarboximidamide
12.1. 4-(3-nitrophényl)-l-pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Sous atmosphère d'argon, on solubilise 5,0 g (3,54 mmol) de l-fluoro-3-nitrotoluène, 9,89 g (5,31 mmol) de 1 -pipérazinecarboxylate de tert-butyle et 27,0 g (19,5 mmol) de carbonate de potassium dans du DMSO (60 ml), puis le milieu réactionnel est porté à 100 °C pendant 72 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à l'aide d'un bain de glace puis versé sur de l'eau glacée. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = heptane 70% / acétate d'éthyle 30%) pour conduire à un solide jaune. Le solide jaune est purifié davantage par recristallisation dans de l'éther diisopropylique pour donner 4,5 g du produit attendu (rendement de 42,0%). Point de fusion : 82,0-92,0 °C.
12.2. 4-(3-aminophényl)-l-pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.2, l'intermédiaire 13.1 remplaçant l' intermédiaire l.B.l et un mélange dichlorométhane/THF (50/50) remplaçant le mélange dichlorométhane/éthanol. Après purification par cristallisation dans de l'éther diisopropylique, on obtient un solide blanc (rendement de 25%). Point de fusion : 218,0 °C.
12.3. 4-(3-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phenyl)-l -pipérazinecarboxylate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.3, l'intermédiaire 13.2 remplaçant l'intermédiaire l.B.2. On obtient un solide jaune pâle (rendement de 58%). Point de fusion : 150,0 °C. 12.4.) Chlorhydrate de N'-[3-(l-pipérazinyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.4, l'intermédiaire 13.2 remplaçant l'intermédiaire l.B.3. On obtient un solide de couleur jaune-beige (rendement de 88%). Point de fusion : 141,4 °C.
12.5. N'-(3-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}phényl)- 2-thiophenecarboximidamide
Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé l.A.l, l'intermédiaire 13.3 remplaçant la nitrophénylpiperazine. On obtient le produit attendu sous forme de mousse jaune clair (rendement de 63%). MH+ = 475,20.
Exemple 13 : 5-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-{4-[5-(l,2-dithiolan-3- yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}benzylcarbamate de tert-butyle
13.1. 2-(4-benzyl-l-pipérazinyl)-5-nitrobenzonitήle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 6.1, le 2-fluoro-5-nitrobenzonitrile remplaçant le 2-fluoro-5-nitrotoluène et la 1-benzylpipérazine remplaçant le 1 -pipérazinecarboxylate de tert-butyle. On obtient un solide de couleur ocre clair (rendement de 89%). Point de fusion : 124,0 °C.
13.2. [2-(4-benzyl-l-pipérazinyl)-5-nitrophényl]méthanamine
Sous atmosphère d'argon, on solubilise 3,90 g (1,21 mmol) de l'intermédiaire 14.1 dans du THF sec (40 ml) et on ajoute goutte à goutte une solution de diborane (IM dans THF ; 24,2 ml ; 2,42 mmol ) avant de porter le mélange résultant au reflux pendant 18 heures. Du méthanol (5 ml) est ajouté puis on laisse agiter. HC1 gazeux est ensuite laissé barboter dans le milieu réactionnel. Après évaporation à sec du mélange, on dilue le résidu avec de l'eau (50 ml), on rend la solution alcaline avec du bicarbonate de sodium (10%>) et on extrait au dichlorométhane (3 fois 100 ml). La solution organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = dichlorométhane contenant 5% d'éthanol) pour conduire à une huile brune (rendement de 42,0%). MH+ = 327,20. 13.3. 2-(4-benzyl-l-pipérazinyl)-5-nitrobenzylcarbamate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé l.B.l, l'intermédiaire 14.2 remplaçant la 1 -(4-nitrophényl)pipérazine et la diisopropyléthylamine remplaçant la triéthylamine. Après purification sur colonne de silice (éluant = dichlorométhane contenant 5% d'éthanol) pour conduire à une huile jaune (rendement de 91,0%). MH+ = 427,20.
13.4. 5-amino-2-(l-pipérazinyl)benzylcarbamate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.2, l'intermédiaire 14.3 remplaçant l'intermédiaire l.B.l et un mélange dichlorométhane/THF (50/50) remplaçant le mélange dichlorométhane/éthanol. On obtient une mousse blanche qui est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante (rendement de 95%>). MH+ = 307,20.
13.5. 5-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-(l-pipérazinyl)benzylcarbamate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.3, l'intermédiaire 14.4 remplaçant l'intermédiaire 1.B.2 tandis que l'on ajoute dans le milieu réactionnel deux équivalents de pyridine sèche. On obtient après traitement une mousse jaune qui est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante (rendement de 49%>). MH+ = 416,20.
13.6. 5-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-{4-[5-(l,2-dithiolan- 3-yl)pentanoyl]-l -pipérazinyl} benzylcarbamate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé l.A.l, l'intermédiaire 13.5 remplaçant la nitrophénylpipérazine. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement de 45%). Point de fusion : 162.4-164.0 °C.
Exemple 14 : N'-(3-(aminométhyl)-4-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- l-pipérazinyl}phényl)-2-thiophènecarboximidamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.4, le composé 13.6 remplaçant l'intermédiaire l.B.3. On obtient un produit solide jaune (rendement de 14%). Point de fusion : colle à partir de 106 °C. Exemple 15 : 3-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl{l-[5-(l,2-dithiolan- 3-yl)pentanoyl]-4-pipéridinyl}carbamate de tert-butyle
15.1. N-(l-benzyl-4-pipéridinyl)-N-(3-nitrobenzyl)amine
A un ballon contenant 100 ml de méthanol anhydre, sous atmosphère inerte, on ajoute successivement 5,04 g (3,33 mmol) de 3-nitrobenzaldéhyde et 7,48 ml (3,67 mmol) de 4-amino-l-benzylpipéridine. Le mélange réactionnel est agité pour faire l'imine pendant 18 heures puis on procède à l'addition, par portions, de 1,26 g (3,33 mmol) de NaBH4. L'agitation est maintenue 24 heures supplémentaires avant addition de 5 ml d'eau glacée. Le mélange réactionnel est alors extrait par 2 fois 100 ml de CH2C12. La phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'eau puis 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : dichlorométhane contenant 5% d'éthanol). On obtient une huile jaune avec un rendement de 85%. MH+ = 316,20.
15.2. l-benzyl-4-piperidinyl(3-nitrobenzyl)carbamate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé l.B.l, l'intermédiaire 15.1 remplaçant la l-(4-nitrophényl)pipérazine. On obtient, après traitement, une huile jaune, qui est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante (rendement de 99%). MH+ = 426,30.
15.3. 3-aminobenzyl(4-pipéridinyl)carbamate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.2, l'intermédiaire 15.2 remplaçant l'intermédiaire l.B.l et un mélange dichlorométhane/THF (50/50) remplaçant le mélange dichlorométhane/ethanol. On obtient à une mousse blanc-gris qui est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante (rendement de 63%). MH+ = 306,30.
15.4. 3-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl(4-pipéridinyl)carbamate de tert- butyle
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.3, l'intermédiaire 16.3 remplaçant l'intermédiaire 1.B.2 tandis que l'on ajoute dans le milieu réactionnel deux équivalents de pyridine sèche. On obtient, après purification sur une colonne de silice (éluant : gradient allant du dichlorométhane pur à du dichlorométhane contenant 10% d'éthanol contenant des traces d'ammoniaque), une mousse blanc-jaunâtre (rendement de 62%). MH+ = 415,20.
15.5. 3-{[-amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl{l-[5-(l,2-dithiolan-3- yl)pentanoyl]-4-pipéridinyl} carbamate de tert-butyle
Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé l.A.l, l'intermédiaire 16.4 remplaçant la nitrophénylpipérazine. On obtient le produit attendu sous forme d'une mousse jaunâtre (rendement de 28%). MH+ = 603,20.
Exemple 16: N'-{3-[({l-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-
4-pipéridinyl} amino)méthyl] phényl}-2-thiophènecarboximidamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1.B.4, le composé 15.5 remplaçant l'intermédiaire l.B.3. On obtient un solide blanc (rendement de 33%). MH+ = 503,31.
Exemple 17: N-[2-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)éthyl]- 4-{ [5-(l ,2-dithiolan-3-yI)pentanoyl] amino} benzamide
17.1. Acide 4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]benzoïque
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé l.B.l, l'acide 4-aminobenzoïque remplaçant la l-(4-nitrophényl)pipérazine. On obtient un solide qui est suffisamment pur pour être utilisé dans l'étape suivante (rendement de 23%). MH+ = 238.
17.2. 3 ,5-diméthoxy-2-({ [2-(4-nitrophényl)éthyl] amino}méthyl)phénol
Dans un ballon contenant 200 ml de méthanol anhydre, sous atmosphère inerte, on ajoute successivement 9,0 g (49,4 mmol) de 4,6-diméthoxysalicaldéhyde, 11,6 g (54,3 mmol) de chlorhydrate de 4-nitrophénéthylamine et 7,5 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 15 heures avant l'addition, par portions, de 2,1 g (55,5 mmol) de NaBH . L'agitation est maintenue 10 heures supplémentaires avant addition de 10 ml d'eau. Après un quart d'heure, le mélange réactionnel est extrait avec 2 fois 100 ml de CH2CI2. La phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est alors purifié sur une colonne de silice (éluant : C^Ck/EtOH : 20/1). On obtient une huile orange avec un rendement de 58%.
17.3. 2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzyl[2-(4-nitrophényl)éthyl] carbamate de tert-butyle
On dissout 30,0 mmol d'intermédiaire 17.2 dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 9,2 ml de triéthylamine. L'ensemble est refroidi à l'aide d'un bain de glace avant l'addition en plusieurs portions de 7,2 g (33,0 mmol) de (Boc)2θ. Le mélange réactionnel est agité à 23 °C pendant 12 heures et versé dans un mélange eau-glace. La phase organique est décantée, lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration sous vide, on obtient après trituration avec de l'éther isopropylique un solide blanc avec un rendement de 60%. Point de fusion : 133,5-134,4 °C.
17.4. 2-(4-aminophényl)éthyl(2-hydroxy-4, 6-diméthoxybenzyl) carbamate de tert-butyle :
Dans un autoclave en acier inox équipé d'un barreau magnétique, on introduit une solution de l'intermédiaire 17.3 (20,2 mmol) dans 66 ml d'un mélange dichlorométhane, d'acétate d'éthyle et de THF (1 ml / 60 ml / 5 ml) ainsi que 1,0 g de Pd/C à 10%. Le mélange réactionnel est agité sous pression d'hydrogène (1,5 bar) pendant 12 heures à une température de 20 °C. Le Pd/C est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. On obtient une huile jaune clair avec un rendement de 90%.
17.5. 2-(4-{[(amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)éthylcarbamate de tert-butyle :
L'intermédiaire 17.4 (2,37 mmol) est dissous dans du 2-propanol (15 ml) et l'on ajoute 1,014 g d'iodhydrate de S-méthyl-2-thiophène thiocarboximide (3,56 mmol) (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Après chauffage à 60 °C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, d'eau et de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On dissout ensuite la base libre dans 30 ml de dichlorométhane et la solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte à goutte de 6,3 ml d'une solution IN HC1 dans l'éther éthylique anhydre. Après 15 heures d'agitation à 25 °C, les cristaux obtenus sont filtrés et rincés à l'éther diéthylique pour obtenir après séchage un solide jaune avec un rendement de 79%. Point de fusion : 144 °C. 17.6. N'-[4-(2-aminoéthyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide :
Dans une solution de l'intermédiaire 17.5 (16,4 mmol) dans un mélange (200 ml) d'éther/éthanol/acétone/dichlorométhane (1/1/1/1), on fait passer un courant d'HCl gaz bulle à bulle à 0 °C. On laisse remonter à température ambiante toute la nuit. On fait passer un courant d'argon à travers la masse réactionnelle et on évapore les solvants à sec. Le résidu d'évaporation est ensuite versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaHCO3 froide et extrait par 3 fois 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = heptane à 50 % acétate d'éthyle puis dichlorométhane à 5 % éthanol) pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 79%. Point de fusion : 169,2-170,5°C.
17.7. 4-amino-N-[2-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)éthyl]-benzamide
Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé l.A.l, l'intermédiaire 17.1 remplaçant l'acide (DL)-thioctique et l'intermédiaire 17.6 remplaçant la nitrophénylpipérazine. On obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 35%> (ainsi qu'un produit secondaire, le 4-({[2-
(4- { [amino (2-thiényl)méthylidène] amino } phényl) éthyl] amino } - carbonyl)phénylcarbamate de tert-butyle, sous forme d'un solide blanc, avec un rendement de 14%). MH+ = 365,20.
17.8. N-[2-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)éthyl]- 4-{ [5-( 1 ,2-dithiolan-3-yl)pentanoylj ' amino} benzamide
Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé l.A.l, l'intermédiaire 17.7 remplaçant la nitrophénylpipérazine. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle (rendement de 17%). MH+ = 553,10.
Etude pharmacologique des produits de l'invention :
Etude des effets sur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat :
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [3H]L-arginine en [3H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 °C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine 10 mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à 4 °C. Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 μl de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2,5 mM de CaCl , 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 μg/ml de calmoduline.
On ajoute 25 μl d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique : 56.4 Ci/mmole, Amersham) et 40 μM de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 μl d'homogénat, le volume final étant de 200 μl (les 25 μl manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5, 2 mM d'EDTA). Après passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 1 à 6, 11, 12, 14 et 16 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 4,5 μM.
Etude des effets sur le stress oxidatif induit par le glutamate sur des cellules en culture (HT-22) :
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur capacité à protéger les cellules d'une lignée hippocampale de souris (HT-22) d'un stress oxidatif provoqué par le glutamate. La biosynthèse de glutation, élément essentiel de détoxification cellulaire des radicaux libres, nécessite le transport actif de cystine à l'intérieur de la cellule. Le glutamate en s'opposant à la pénétration de la cystine provoque une réduction du taux de gluthation qui conduit à la mort de la cellule par stress oxidatif (Demerlé-Pallardy, C. et coll., J. Neurochem. (2000), 74, 2079-2086 ; Davis, J.B. and Maher, P., Brain Res., (1994) 652: 169-173; Murphy, T.H. et al, Neuron, (1989) 2: 1547-1558). Les cellules sont cultivées à 37 °C dans un milieu DMEM additionné de 10% de sérum de veau fœtal. Les essais sont réalisés dans des plaques 96 puits contenant 5000 cellules par puits. Le glutamate (5 mM) est ajouté au milieu contenant ou non les produits à tester. La viabilité cellulaire est testée après 24 h par la méthode du MTT (Hansen, M.B. et al., J Immunol.Methods (1989) 119: 203-210). La capacité des composés à protéger les cellules de l'action toxique du glutamate est estimée en CE50, calculée par rapport à la viabilité de cellules non soumises à l'action du glutamate considérée comme viabilité 100%). Les composés des exemples 1, 2, 4, 5 et 7 à 11 décrits ci-dessus présentent une CE50 inférieure ou égale à 4 μM.

Claims

Revendications
1. Produit de formule générale (I), caractérisée en ce qu'elle comprend les produits de sous-formules (I)a et (I)b
Figure imgf000042_0001
(I)a (I)b
dans lesquelles
n représente un entier de 0 à 6 ;
Ri et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
X-Y représente -O-(CH2)r-, -N(R3)-(CH2)r-, -CO(CH )r-, -CO-N(R3)-(CH2) , -N(R4)-CO-(CH2)r-, ou -N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-,
X'-Y' représente -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R3)-(CH2)r, -(CH2)r-CO(CH )r-, -(CH2)r-CO-N(R3)-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R4)-CO-(CH2)r- ou -(CH2)r-N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-,
R3 et R4 représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle ;
r représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un entier de 0 à 6 ;
Ω représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, un hétérocycle non aromatique de 4 à 7 chaînons ou un radical phénylène substitué par un radical R5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)m-Q dans lequel Q représente un atome halogène ou un radical hydroxy, cyano, amino, alkoxy, alkylamino ou dialkylamino, m représentant un entier de 0 à 6 ; P représente -(CH2)g-, g représentant un entier de 0 à 6, ou encore P représente un radical
Figure imgf000043_0001
dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-Q' dans lequel Q' représente un atome halogène ou un radical trifluorométhyle, hydroxy, amino, cyano, alkoxycarbonylamino, aralkoxycarbonylamino, alkoxy, alkylthio, alkylamino ou dialkylamino et n représente un entier de 0 à 6, ou encore R^ représente un hétérocycle aromatique ou non aromatique de 5 à 6 chaînons dont les chaînons hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux -O-, -N(R7)- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
et enfin A représente le radical
Figure imgf000043_0002
dans lequel :
B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 héteroatomes choisis parmi O, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou B représente NRsRç, dans lequel Rs et R9 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou l'un de R% et R9 représente un radical nitro tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R% et R9 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-, ou encore B représente un radical SRJO dans lequel Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
ou un sel d'un produit de formule générale (I).
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants :
- N'-(4- {4- [5 -(l,2-dithiolan-3 -y l)pentanoyl]-l -pipérazinyl jphényl)- 2-thiophènecarboximidamide ;
- N'-(4-{4-[2-(l,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-l-pipérazinyl}phényl)- 2-thiophènecarboximidamide ;
- N'-[3-({4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]- 2-thiophènecarboximidamide ;
- N'-[3-({4-[2-(l,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]- 2-thiophènecarboximidamide ;
- 4-(4- {[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)- N-[4-( 1 ,2-dithiolan-3-yl)butyl]- 1 -pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4- { [amino(2-thiényl)méthylidene] amino } -2-méthylphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l -pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4- { [amino(2-thiényl)méthylidène] amino } -3 -méthylphényl)- N-[4-(l ,2-dithiolan-3-yl)butyl]- 1 -pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène] amino } -2-méthoxyphényl)- N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-3-méthoxyphényl)-N-[4-(l,2-dithiolan- 3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide ;
- 4-(4- { [amino(2-thiényl)méthylidène] amino } -2-cyanophényl)-N- [4-( 1 ,2-dithiolan- 3 -y l)butyl] - 1 -pipérazinecarboxamide ;
- 4-(3-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl)-N-[4-(l,2-dithiolan-3-yl)butyl]- 1 -pipérazinecarboxamide ;
- N'-(3-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}phényl)- 2-thiophènecarboximidamide ;
- 5-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}-2-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- 1 -pipérazinyl }benzylcarbamate de tert-butyle ; - N'-(3 -(aminométhyl)-4- {4- [5 -( 1 ,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl] - 1 -pipérazinyl } phényl)- 2-thiophènecarboximidamide ;
- 3-{[-amino(2-thiényl)méthylidène]amino}benzyl{l-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]- 4-pipéridinyl} carbamate de tert-butyle ;
- N'-{3-[({l-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-4-pipéridinyl}amino)méthyl]phényl}- 2-thiophènecarboximidamide ;
- N-[2-(4- {[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)éthyl]-4- {[5-(l ,2-dithiolan- 3-yl)pentanoyl]amino}benzamide ;
ou d'un de leurs sels.
3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000045_0001
dans laquelle n, X, Y, Ω, X', Y' et P ont la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1, a) avec le composé de formule générale (I.i)
Figure imgf000045_0002
(Li)
dans laquelle B a la même signification que dans la formule générale (I) et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, b) ou avec le composé de formule générale (I.ii)
Figure imgf000045_0003
(I.ii) dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, c) ou avec le composé de formule générale (I.iii)
Figure imgf000046_0001
(I.iii)
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, et Gp un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, cette réaction étant suivie, dans le cas où l'on opte pour la réaction avec le composé de formule générale (I.iii), par une hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide trifluoroacétique, d) ou avec le dérivé de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine)
Figure imgf000046_0002
(I.iv)
e) ou enfin avec le dérivé de formule (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur
S=-=N-Gp (I.v)
4. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle le groupe X-Y représente -CO-N(R3)-(CH2)r-, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule générale (I.vi)
Figure imgf000046_0003
(Lvi)
dans laquelle n a la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1, avec une aminé de formule générale (X) ou (Xbis)
Figure imgf000047_0001
(X) (Xbis)
dans lesquelles r, R3, Ω, X', Y', P et A ont la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1 , le composé de formule générale (Xbis) étant en outre tel que son hétérocycle Ω comprend un atome d'azote.
5. A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules générales (II), (III) et (IV)
Figure imgf000047_0002
H— Y — (Ω )— X'-Y'-P— A
(X)
H — @— X'-Y'-P-A (Xbis)
Gp— Y- Ω -X'-Y'-P— A
(XI)
Gp2 NΩ}— X'-Y'-P— A (Xlbis)
dans lesquelles
n, X', Y', P et A ont la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1 ;
Ω a la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1, les composés de formule générale (XLbis) et (Xlbis) étant en outre tels que leur hétérocycle Ω comprend un atome d'azote respectivement lié à un atome d'hydrogène ou à un groupe protecteur de type carbamate Gp2 ;
X-Y a la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1 en ce qui concerne les composés de formules générales (II), (III) et (IV), Y représentant un radical -O-(CH ) - ou -N(R3)-(CH2)r- en ce qui concerne les composés de formules générales (X) et (XI) ;
Gp représente un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle ;
Gp, représente un groupe protecteur de type benzyle lorsque Y représente un radical -O- (CH2)r- ou un groupe protecteur de type carbamate lorsque Y représente un radical -N(R3)-(CH2)r- ;
r étant un entier de 0 à 6.
6. A titre de médicament, un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
7. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
8. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour préparer un médicament destiné à inhiber la NO synthase.
9. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour préparer un médicament destiné à régénérer des anti-oxydants.
10. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour préparer un médicament ayant à la fois une activité d'inhibition de la NO synthase et de régénération d'anti- oxydants.
11. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour préparer un médicament destiné à traiter des pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et / ou le statut rédox des groupements thiols sont impliqués, pathologies telles que les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentés par la maladie de Parkinson, les troubles cérébrovasculaires, les maladies prolifératives et inflammatoires, les vomissements, le choc septique, les pathologies résultant des irradiations radioactives, des radiations solaires ou des transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et autosomales, les cancer et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement impliquant le monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut rédox des groupements thiols.
12. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour préparer un médicament destiné à traiter des troubles cérébrovasculaires tels que la migraine, les infarctus cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses.
13. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour préparer un médicament destiné à traiter les troubles du système nerveux central ou périphériques tels que les maladies neurodégéneratives, la douleur et la fibromyalgie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, l'addiction aux drogues opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil et les troubles alimentaires.
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