WO2001070204A2 - Hochselektive inhibitoren des urokinase-plasminogenaktivators - Google Patents

Hochselektive inhibitoren des urokinase-plasminogenaktivators Download PDF

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WO2001070204A2
WO2001070204A2 PCT/EP2001/002989 EP0102989W WO0170204A2 WO 2001070204 A2 WO2001070204 A2 WO 2001070204A2 EP 0102989 W EP0102989 W EP 0102989W WO 0170204 A2 WO0170204 A2 WO 0170204A2
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to novel, highly selective inhibitors of the urokinase plasminogen activator (uPA, EC 3.4.21 .31) of the arylguanidine type.
  • uPA urokinase plasminogen activator
  • uPA urokinase-type plasminogen activator
  • ECM extracellular matrix
  • a common feature of many known synthetic uPA inhibitors is a basic residue which contains amidino or guanidino groups and can bind to Asp 189 in the S1 specificity pocket of uPA and acts there as an arginine mimetic (Spraggon et al., Structure 3 (1,995), 681-691).
  • most of the known inhibitors are not selective for uPA, but also inhibit other serine proteases such as trypsin, thrombin, plasmin or tissue plasminogen activator (tPA).
  • p-aminobenzamidine is a moderately selective uPA inhibitor with an inhibition constant of 82 ⁇ M. Billstroem et al. (Int. J.
  • Cancer 61 (1 995), 542-547) showed a significant decrease in the growth rate of DU 145 tumors (a prostate adenocarcinoma cell line) in SCID mice when administered orally in a daily dose of 1 25 to 250 mg p - Show aminobenzamine / kg / day. The side effects were negligible.
  • Some derivatives of 3-amidino-phenylalanine have also proven to be effective inhibitors of serine proteases, but these compounds generally have only a low selectivity for uPA (Sturzbecher et al., J. Med. Chem. 40 (1 997), 3091 -3099; Sturzbecher et al., J. Enzyme Inhib. 9 (1 995), 87-99).
  • Rabbani et al. Int. J. Cancer 63 (1 995), 840-845) and Xing et al. (Cancer Res. 57 (1 997), 3585-3593) showed a decrease in tumor growth and metastasis after administration of 4-iodo-benzo [b] -thiophene-2-carboxamidine (B428) in a syngeneic model for rat prostate cancer or mouse mammary carcinoma. The latter studies showed a further decrease in the Primary tumor growth when B428 is co-administered with the anti-estrogen tamoxifen.
  • German patent application 1 99 40 389.9 proposes the use of arylguanidine and in particular phenylguanidine derivatives as selective uPA inhibitors.
  • These compounds contain a further substituent on the aromatic ring system, preferably in the para position to the guanidine group, which contains an optionally substituted methylene group followed by hydrogen donor / acceptor functionalities. Because of this substitution pattern, the compounds have a particularly high potency and selectivity for uPA.
  • These compounds are believed to act as an arginine mimetic with the amino acid residue Asp 189 in the S1 pocket of uPA and to interact with the S2 and / or S3 pocket of uPA.
  • aryl guanidine derivatives which can have an even more specific interaction with uPA, in particular with the amino acid residues Gin 192 and / or Ser 214 .
  • these compounds contain a further substituent on the aromatic ring system which contains an optionally substituted methylene group followed by a hydrogen donor, a hydrogen acceptor and in turn a hydrogen donor functionality.
  • the present invention relates to the use of compounds of the general formula (I)
  • Ar represents an aromatic or heteroaromatic ring system
  • X 1 represents a radical of the formula (IIIa), (Mb) or (IIc):
  • R 1 is H, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or / and heteroaryl radical,
  • R 2 is halogen, C (R 3 ) 3 ), C 2 (R 3 ) 5 , OC (R 3 ) 3 or OC 2 (R 3 ) 5 ,
  • R 3 is each independently H or halogen, in particular F
  • R 4 and R 5 are H or an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl radical, at least one of the radicals R 4 and R 5 being a hydrogen bond donor group, for example OH, NH 2 ,
  • R 6 and R 7 are H or an optionally substituted alkyl, alkenyi or alkynyl radical, at least one of the radicals R 6 and R 7 contains a hydrogen bond donor group, for example OH, NH 2 , SH, OR 1 , NHR 1 , N (R 1 ) 2 , SR ⁇ CO, CS, and wherein R 4 or R 5 with R 6 or R 7 can be bridged, R 8 H or an optionally substituted alkyl, alkenyl,
  • X 2 is a hydrogen bond acceptor group, in particular NH,
  • R 10 is an optionally substituted alkyl, alkenyl or
  • Alkynyl radical, and m is an integer from 0 to 4, or salts of these compounds for the preparation of an agent for inhibiting the urokinase plasminogen activator.
  • the compounds can be used as salts, preferably as physiologically acceptable acid salts, e.g. as salts of mineral acids, particularly preferably as hydrochlorides or as salts of suitable organic acids.
  • the guanidinium group can optionally have protective functions which can preferably be removed under physiological conditions.
  • the compounds can exist as optically pure compounds or as mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers.
  • Ar is preferably an aromatic or heteroaromatic ring system with a single ring, in particular a benzene ring.
  • the substituents CHX ⁇ 1 and NHC (NH) NH 2 are preferably arranged in the meta or para position and particularly preferably in the para position to one another.
  • Ar can also contain other substituents R 2 other than hydrogen.
  • the number of substituents R 2 is preferably 0, 1, 2 or 3, particularly preferably 0 or 1 and most preferably 0.
  • Preferred examples of R 2 are halogen atoms (F, Cl, Br or I), CH 3 , CF 3 , OH, OCH 3 or OCF 3 .
  • R 1 can be H or an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or / and heteroaryl radical.
  • the alkyl radical can be a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl group, in particular a C 1 -C 4 -alkyl group, or be a C 3 -C 8 cycloalkyl group which can be substituted, for example, with CC 3 alkoxy, hydroxyl, carboxyl, amino, sulfonyl, nitro, cyano, oxo or / and halogen, but also with aryl or heteroaryl radicals.
  • Alkenyl and alkynyl radicals are preferably C 2 -C 10 groups, in particular C 2 -C 4 groups, which can optionally be substituted as indicated above.
  • Aryl and heteroaryl radicals can be substituted, for example, with CC 6 alkyl, C T -Cg alkoxy hydroxyl, carboxyl, sulfonyl, nitro, cyano or / and oxo.
  • the group X 1 preferably contains at least one or two substituents (R 4 or R 5 or / and R 6 or R 7 ) which contain a hydrogen bond donor group and a substituent X 2 which contains a hydrogen bond acceptor group.
  • the hydrogen-bond donor substituents contain a group which supplies a hydrogen atom and / or an electron pair for a hydrogen bond.
  • the distance of the hydrogen bond donor group from the C atom to which the substituents R 4 and R 5 or R 6 and R 7 are bonded is preferably 1 to 3 carbon atoms, particularly preferably 1 to 2 carbon atoms and most preferably 1 carbon atom.
  • hydrogen bond donor groups are OH, NH 2 , SH, OR 1 , NHR 1 , N (R 1 ) 2 , SR 1 .
  • Preferred examples of substituents containing hydrogen bond donor groups are hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, -CO 2 H, -CO 2 R ⁇ where R 1 is as previously defined and preferably denotes an alkyl or an aryl group such as the benzyl group, for example -CO 2 CH 2 -Ph, CONH 2 , -CONHR 1 , -CONR 1 , where R 1 is as previously defined, for example CONHCH 3 , -CON (CH 3 ) 2 , CSOH, CSOR 1 , -COSH, COSR 1 , COR 1 and CSR 1 , where R1 is as previously defined.
  • Two substituents containing hydrogen bond donor groups can also be bridged, for example via a C 2 - C 3 bridge.
  • bridged substituents are 1,2-dihydroxyethylene or 1,3-dihydroxypropylene.
  • a substituent R 4 / R 5 or R 6 / R 7 which does not bear a hydrogen bond donor group is preferably hydrogen or an optionally halogen-substituted methyl or ethyl group. Such a substituent is particularly preferred hydrogen.
  • the hydrogen bond acceptor substituent X 2 is preferably NH or O, particularly preferably O.
  • the group X 1 further contains a substituent R 8 , which preferably fulfills a steric function.
  • R 8 can be hydrogen, an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, carboxy-alkyl, carboxy-alkenyl, carboxy-alkynyl, carboxy-aryl or carboxy-heteroaryl radical or - SO 2 -R 9 , where R 9 can have the same meaning as indicated for R 8 .
  • R 8 or R 9 are advantageously different from hydrogen and contain at least 4, for example 6 to 20, carbon atoms.
  • R 8 can optionally be bridged with R 6 or R 7 .
  • the substituents R 8 and R 9 preferably contain bulky groups which can be selected from optionally substituted aryl radicals, in particular phenyl and substituted phenyl radicals and optionally substituted branched alkyl, alkenyl or alkynyl radicals, in particular with tertiary carbon atoms such as tert-butyl or neopentyl or optionally substituted cycloalkyl radicals, in particular bi- or tricycloalkyl radicals such as adamantyl.
  • optionally substituted aryl radicals in particular phenyl and substituted phenyl radicals and optionally substituted branched alkyl
  • alkenyl or alkynyl radicals in particular with tertiary carbon atoms such as tert-butyl or neopentyl or optionally substituted cycloalkyl radicals, in particular bi- or tricycloalkyl radicals such as adamantyl.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared, for example, starting from p-amino-benzylamine in accordance with the reaction schemes shown in German patent application 1 99 40 389.9.
  • 4-Amino-benzylamine can be reacted, for example, with a protective reagent for amino groups, for example, di-tert-butyl-pyrocarbonate, to give a protected intermediate 4- (N-Boc-aminomethyl) aniline, where Boc means tert-butyloxycarbonyl.
  • the aromatic amino function of this Compound can be reacted with a guanidinylating reagent, e.g., N, N'-di-ZN "-triplyguanidine, where 1 - [4- (N-Boc-aminomethyl) phenyl] -2,3-di-Z-guanidine Z is benzyloxycarbonyl, which can be converted to 1 - [4- (aminomethyl) phenyl] -2,3-di-Z-guanidinium hydrochloride by splitting off the Boc protective group reactive compounds such as chloroformates, isocyanates or N-hydroxysuccinimide esters can be converted to the desired end products.
  • a guanidinylating reagent e.g., N, N'-di-ZN "-triplyguanidine, where 1 - [4- (N-Boc-aminomethyl) phenyl] -2,3-di-Z-guan
  • 4-amino-benzylamine can be used with a protective reagent for amino groups, e.g. Benzyloxycarbonyloxy succinimide to a protected intermediate and then with another guanidinylation reagent, e.g. N, N'-Di-Boc-1-guanylpyrazole are reacted.
  • a protective reagent for amino groups e.g. Benzyloxycarbonyloxy succinimide
  • another guanidinylation reagent e.g. N, N'-Di-Boc-1-guanylpyrazole
  • urokinase inhibitors according to the invention can optionally be used together with suitable pharmaceutical auxiliaries or carriers for the production of medicaments or in diagnostics. Administration in combination with other active ingredients, e.g. other urokinase inhibitors such as antibodies and / or peptides possible.
  • the drugs can be administered topically, orally, rectally or parenterally, e.g. subcutaneously or intravenously, e.g. in the form of tablets, dragees, capsules, pellets, suppositories, solutions or transdermal systems, such as plasters.
  • the compounds according to the invention are suitable for combating diseases which are associated with a pathological overexpression of uPA and / or uPAR. For example, you are able highly efficient in inhibiting the growth or / and spread of malignant tumors and the metastasis of tumors.
  • the uPA inhibitors can, if appropriate, be used together with other tumor agents or with other types of treatment, for example radiation or surgical interventions. Furthermore, the inhibitors according to the invention are also effective for other uPA-associated diseases.
  • the uPA inhibitors according to the invention are preferably characterized in that they have at least two, preferably at least five and particularly preferably at least 1 0 and up to 1,000 times lower K, values for uPA compared to tPA. It is also noteworthy that the compounds according to the invention have only a slight influence on blood coagulation, since they have K, values which are too high for effective inhibition of thrombin, plasmin and factor Xa.
  • the substances of formula (I) according to the invention can be used in the form of conjugates with physiologically active substances, e.g. with radiolabels or with cytotoxic agents, e.g. Chemotherapeutic agents such as cis-platinum or 5-fluoro-uracil, or peptides.
  • cytotoxic agents e.g. Chemotherapeutic agents such as cis-platinum or 5-fluoro-uracil, or peptides.
  • the substances can also enter the membrane of carrier vesicles, e.g. Liposomes, and thus targeting active substances enclosed in the carrier vesicles, e.g. enable cytotoxic agents such as doxorubicin.
  • the invention provides a method for urokinase inhibition in living beings, in particular in humans, by administering an effective amount of at least one compound of the general formula (1).
  • the dosage of the compound is usually in the range of 0.01 to 100 mg / kg body weight per day.
  • the duration of treatment depends on the severity of the disease and can be a one-off Administration lasts up to a treatment of several weeks or even several months, which can be repeated at intervals if necessary.
  • the invention relates to new aryl guanidine derivatives of the general formula (I).
  • Boc protective groups were split off by dissolving the compound ST399 (12 mg; 19.5 ⁇ m) in 7 M HCl / dioxane (2 ml). After 8 h the solvent was removed in vacuo and the product was recrystallized from isopropanol / diisopropyl ether. Yield: 4 mg (454%); HPLC: t R 9.0 min; MS (M + H) + , calculated 41 6 for C 24 H 24 N 4 O3
  • the benzyl group was eliminated from compound ST399 (1 50 mg; 0.244 mmol) by catalytic hydrogenation in a solution of isopropanol (30 ml) and dichloromethane over a Pd / activated carbon catalyst. After 5 h the catalyst was filtered off and the LM was removed. After treatment with methyl tert-butyl ether in an ultrasound bath, the product was obtained as a light yellow powder. The Boc protective groups were then split off as described for ST401 and the crude product was purified by preparative HPLC.
  • the reaction was interrupted by adding 25 ⁇ l of acetic acid (50%) and the absorption at 405 nm using a microplate reader (MR 5000, Dynatech, Denkendorf, Germany) certainly.
  • MR 5000 Microplate reader
  • the K, values were determined according to Dixon by linear regression using a computer program.
  • the K, values are the average of at least three determinations, the standard deviation was less than 25%.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue selektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators (uPA, EC 3.4.21.31) vom Arylguanidintyp.

Description

Hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators ( uPA, EC 3.4.21 .31 ) vom Arylguanidintyp.
Der Plasminogenaktivator von Urokinase-Typ (uPA) spielt eine Schlüsselrolle bei der Tumorinvasion und Metastasenbildung (Schmitt et al., J. Obst. Gyn. 21 ( 1 995), 1 51 -1 65) . uPA wird in verschiedenen Arten von Tumorzellen überexprimiert (Kwaan, Cancer Metastasis Rev. 1 1 ( 1 992), 291 -31 1 ) und bindet an den Tumor-assoziierten uPA-Rezeptor (uPA-R), wo die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin stattfindet. Plasmin ist in der Lage, verschiedene Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) wie Fibronectin, Laminin und Kollagen Typ IV abzubauen. Es aktiviert auch einige andere ECM-abbauende Enzyme, insbesondere Matrix-Metalloproteinasen. Hohe Mengen an Tumor-assoziiertem uPA korrelieren mit einem höheren Metastasierungsrisiko für Krebspatienten (Stephens et al., Breast Cancer Res. & Treat. 52 (1 998), 99- 1 1 1 ). Eine Hemmung der proteolytischen Aktivität von uPA ist daher ein guter Ansatzpunkt für eine anti-metastatische Therapie.
Ein gemeinsames Merkmal vieler bekannter synthetischer uPA-lnhibitoren ist ein basischer Rest, der Amidino- oder Guanidino-Gruppen enthält, und an Asp189 in der S1 -Spezifitätstasche von uPA binden kann und dort als Arginin-Mimetikum wirkt (Spraggon et al., Structure 3 ( 1 995), 681 -691 ) . Die meisten der bekannten Inhibitoren sind jedoch nicht selektiv für uPA, sondern hemmen auch andere Serinproteasen wie Trypsin, Thrombin, Plasmin oder Gewebs-Plasminogenaktivator (tPA). p-Aminobenzamidin ist ein moderat selektiver uPA-lnhibitor mit einer Hemmkonstante von 82 μM. Billstroem et al. (Int. J. Cancer 61 ( 1 995), 542-547) konnten eine deutliche Abnahme der Wachstumsrate von DU 145 Tumoren (eine Prostata-Adenokarzinom-Zellinie) in SCID Mäusen bei oraler Verabreichung in einer Tagesdosis von 1 25 bis 250 mg p-Aminobenzami- din/kg/Tag zeigen. Die Nebenwirkungen waren vernachlässigbar gering.
Einige monosubstituierte Phenylguanidine haben sich als wirksame und selektive uPA Inhibitoren in vitro erwiesen. Diese kleinen Moleküle zeigen Inhibierungskonstanten im Mikromolarbereich, sie binden jedoch nur in der S1 Tasche von uPA (Yang et al. , J. Med. Chem. 33 ( 1 990) , 2956-2961 ) . Biologische Untersuchungen mit diesen Verbindungen wurden nicht durchgeführt.
Das Diuretikum Amilorid ist ein selektiver uPA-lnhibitor (Ki, uPA = 7 μM), der die Bildung von Lungenmetastasen nach i.v. Inokulation von Ratten-Brustadenokarzinomzellen verhindert (Kellen et al., Anticancer Res. 8 ( 1 988), 1 373-1 376) . Einige Derivate von 3-Amidino-phenylalanin haben sich ebenfalls als wirksame Inhibitoren von Serinproteasen erwiesen, diese Verbindungen weisen jedoch im allgemeinen nur eine geringe Selektivität für uPA auf (Stürzebecher et al., J. Med. Chem. 40 ( 1 997), 3091 -3099; Stürzebecher et al., J. Enzyme Inhib. 9 ( 1 995), 87-99).
Die derzeit wirksamsten und selektivsten uPA-lnhibitoren sind Derivate von Benzo[b]thiophen-2-carboxamidin (B428 und B623: if uPA = 0,32 bzw. 0,07 μM; US-Patent 5,340,833) . Rabbani et al. (Int. J. Cancer 63 ( 1 995), 840-845) sowie Xing et al. (Cancer Res. 57 (1 997), 3585-3593) konnten nach Verabreichung von 4-lod-benzo[b]-thiophen-2-carboxamidin (B428) eine Abnahme des Tumorwachstums und der Metastasenbildung in einem syngenen Modell für Ratten-Prostatakarzinom bzw. Maus-Mammakarziπom zeigen. Letztere Untersuchungen zeigten eine weitere Abnahme des Primärtumorwachstums bei gemeinsamer Verabreichung von B428 mit dem Antiöstrogen Tamoxifen.
Die deutsche Patentanmeldung 1 99 40 389.9 schlägt die Verwendung von Arylguanidin- und insbesondere Phenylguanidin-Derivaten als selektive uPA-lnhibitoren vor. Diese Verbindungen enthalten einen weiteren Substituenten am aromatischen Ringsystem, vorzugsweise in Para-Position zur Guanidingruppe, der eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe gefolgt von Wasserstoffdonor/Akzeptorfunktionalitäten enthält. Aufgrund dieses Substitutionsmusters weisen die Verbindungen eine besonders hohe Wirksamkeit und Selektivität für uPA auf. Von diesen Verbindungen wird angenommen, dass sie als Arginin-Mimetikum mit dem Aminosäurerest Asp189 in der S1 -Tasche von uPA wechselwirken und eine Wechselwirkung mit der S2- und/oder S3-Tasche von uPA eingehen können.
Überraschenderweise wurden nun weitere Aryl-Guanidin-Derivate identifiziert, die eine noch spezifischere Wechselwirkung mit uPA, insbesondere mit den Aminosäureresten Gin192 und/oder Ser214 eingehen können. Diese Verbindungen enthalten neben der Guanidin-Gruppe einen weiteren Substituenten am aromatischen Ringsystem, der eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe gefolgt von einer Wasserstoffdonor-, einer Wasserstoffakzeptor- und wiederum einer Wasserstoffdonorfunktionalität enthält.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin
Ar ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem bedeutet,
X1 einen Rest der Formel (lla), (Mb) oder (llc) bedeutet:
-CR4R5 - C - CR6R7 - R8 (lla)
X2
- NH - C - CR6R7 - R8 (Mb)
II O
- CR4R5 - C - NH - R8 (llc)
X2
R1 H, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder/und Heteroarylrest bedeutet,
R2 Halogen, C(R3)3), C2(R3)5, OC(R3)3 oder OC2(R3)5 bedeutet,
R3 jeweils unabhängig H oder Halogen, insbesondere F, ist
R4 und R5 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten, wobei zumindest einer der Reste R4 und R5 eine Wasserstoffbrücken-Donorgruppe, z.B. OH, NH2,
SH, OR1, NHR1 , N(R1)2, SR1 , CO, CS, enthält, R6 und R7 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyi- oder Alkinylrest bedeuten, wobei zumindest einer der Reste R6 und R7 eine Wasserstoffbrücken-Donorgruppe, z.B. OH, NH2, SH, OR1, NHR1, N(R1)2, SR\CO, CS, enthält, und wobei R4 oder R5 mit R6 oder R7 verbrückt sein kann, R8 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl- oder/und Heteroarylrest oder -SO2-R9 bedeutet, wobei R8 gegebenenefalls mit R6 oder R7 verbrückt sein kann, R9 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl- oder/und Heteroarylrest bedeutet, X2 eine Wasserstoffbrücken-Akzeptorgruppe, insbesondere NH,
NR10, O oder S bedeutet, R10 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylrest bedeutet, und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder Salzen dieser Verbindungen zur Herstellung eines Mittels zur Hemmung des Urokinase-Plasminogenaktivators.
Die Verbindungen können als Salze, vorzugsweise als physiologisch verträgliche Säuresalze, z.B. als Salze von Mineralsäuren, besonders bevorzugt als Hydrochloride oder als Salze von geeigneten organischen Säuren vorliegen. Die Guanidiniumgruppe kann gegebenenfalls Schutzfunktionen tragen, die vorzugsweise unter physiologischen Bedingungen abspaltbar sind. Die Verbindungen können als optisch reine Verbindungen oder als Gemische von Enantiomeren oder/und Diastereoisomeren vorliegen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist Ar vorzugsweise ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit einem einzigen Ring, insbesondere ein Benzolring. In diesem Ringsystem sind die Substituenten CHX^1 und NHC(NH)NH2 vorzugsweise in Meta- oder Para-Position und besonders bevorzugt in Para-Position zueinander angeordnet. Darüber hinaus kann Ar noch weitere von Wasserstoff verschiedene Substituenten R2 enthalten. Vorzugsweise ist die Anzahl der Substituenten R2 0, 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 0 oder 1 und am meisten bevorzugt 0. Bevorzugte Beispiele für R2 sind Halogenatome (F, Cl, Br oder I), CH3, CF3, OH, OCH3 oder OCF3.
Für die Inhibitoraktivität kritisch ist der Substituent -CHX1R1. R1 kann H oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder/und Heteroarylrest sein. Der Alkylrest kann eine geradkettige oder verzweigte C^C^-Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe sein, die beispielsweise mit C C3-Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Amino, Sulfonyl, Nitro, Cyano, Oxo oder/und Halogen, aber auch mit Aryl- oder Heteroarylresten substituiert sein kann. Alkenyl- und Alkinylreste sind vorzugsweise C2-C10-Gruppen, insbesondere C2-C4-Gruppen, die gegebenenfalls wie zuvor angegeben substituiert sein können. Aryl- und Heteroarylreste können beispielsweise mit C C6-Alkyl, CT-Cg-Alkoxy-Hydroxyl, Carboxyl, Sulfonyl, Nitro, Cyano oder/und Oxo substituiert sein.
Die Gruppe X1 enthält vorzugsweise zumindest einen oder zwei Substituenten (R4 oder R5 oder/und R6 oder R7), die eine Wasserstoffbrücken-Donorgruppe enthalten, sowie einen Substituenten X2, der eine Wasserstoffbrücken-Akzeptorgruppe enthält. Die Wasserstoff- brücken-Donorsubstituenten enthalten eine ein Wasserstoffatom oder/und ein Elektronenpaar für eine Wasserstoffbrücke liefernde Gruppe. Der Abstand der Wasserstoffbrücken-Donorgruppe vom C-Atom, an das die Substituenten R4 und R5 bzw. R6 und R7 gebunden sind, beträgt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 Kohlenstoffatom. Beispiele für Wasserstoffbrücken-Donorgruppen sind OH, NH2, SH, OR1, NHR1 , N(R1)2, SR1. Bevorzugte Beispiele für Wasserstoffbrücken-Donorgruppen enthaltende Substituenten sind Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, -CO2H, -CO2R\ wobei R1 wie zuvor definiert ist und vorzugsweise eine Alkyl- oder eine Arylgruppe wie etwa die Benzylgruppe bedeutet, z.B. -CO2CH2-Ph, CONH2, -CONHR1, -CONR1, wobei R1 wie zuvor definiert ist, z.B. CONHCH3, -CON(CH3)2, CSOH, CSOR1, -COSH, COSR1 , COR1 und CSR1 , wobei R1 wie zuvor definiert ist. Zwei Wasserstoffbrücken-Donorgruppen enthaltende Substituenten können auch verbrückt sein, z.B. über eine C2- C3-Brücke. Beispiele für solche verbrückten Substituenten sind 1 ,2- Dihydroxy-ethylen oder 1 ,3-Dihydroxypropylen. Ein Substituent R4/R5 bzw. R6/R7, der keine Wasserstoffbrücken-Donorgruppe trägt, ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine gegebenenfalls Halogensubstituierte Methyl- oder Ethylgruppe. Besonders bevorzugt ist ein solcher Substituent Wasserstoff.
Der Wasserstoffbrücken-Akzeptorsubstituent X2 ist vorzugsweise NH oder O, besonders bevorzugt O.
Weiterhin enthält die Gruppe X1 einen Substituenten R8, der vorzugsweise eine sterische Funktion erfüllt. R8 kann Wasserstoff, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Carboxy-alkyl-, Carboxy-alkenyl-, Carboxy-alki- nyl-, Carboxy-aryl- oder Carboxy-heteroaryl-Rest oder -SO2-R9 sein, wobei R9 die gleiche Bedeutung wie für R8 angegeben besitzen kann. Günstigerweise sind R8 bzw. R9 von Wasserstoff verschieden und enthalten mindestens 4, z.B. 6 bis 20 Kohlenstoffatome. R8 kann gegebenenfalls mit R6 oder R7 verbrückt sein.
Die Substituenten R8 und R9 enthalten vorzugsweise raumfüllende Gruppen, die ausgewählt sein können aus gegebenenfalls substituierten Arylresten, insbesondere Phenyl- und substituierten Phenylresten und gegebenenfalls substituierten verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylresten, insbesondere mit tertiären C-Atomen wie tert.-Butyl oder Neopentyl oder gegebenenfalls substituierten Cycloalkylresten, insbesondere Bi- oder Tricycloalkylresten wie Adamantyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise ausgehend von p-Amino-benzylamin gemäß den in der deutschen Patentanmeldung 1 99 40 389.9 gezeigten Reaktionsschemata hergestellt werden. 4-Amino-benzylamin kann beispielsweise mit einem Schutzreagenz für Aminogruppen, z,B, Di-tert-butyl-pyrocarbonat zu einem geschützten Zwischenprodukt 4-(N-Boc-Aminomethyl)-anilin umgesetzt werden, wobei Boc tert-Butyloxycarbonyl bedeutet. Die aromatische Aminofunktion dieser Verbindung kann miteinem Guanidinylierungsreagenz, z.B. N,N'-Di-Z-N"-tri- flylguanidin umgesetzt werden, wobei 1 -[4-(N-Boc-aminomethyl)-phe- nyl]-2,3-di-Z-guanidin entsteht, wobei Z Benzyloxycarbonyl bedeutet. Diese Verbindung kann durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe zu 1 -[4-(Amino- methyl)-phenyl]-2,3-di-Z-guanidinium-hydrochlorid umgesetzt werden. Diese Verbindung kann wiederum mit reaktiven Verbindungen wie etwa Chlorameisensäureestern, Isocyanaten oder N-Hydroxysuccinimidestern zu den gewünschten Endprodukten umgesetzt werden.
Zur Darstellung hydrierungslabiler Verbindungen kann 4-Amino-benzylamin mit einem Schutzreagenz für Aminogruppen, z.B. Benzyloxycarbonyloxy- succinimid zu einem geschützten Zwischenprodukt und dann mit einem weiteren Guanidinylierungsreagenz, z.B. N,N'-Di-Boc-1 -guanylpyrazol umgesetzt werden. Diese Verbindung kann hydriert und anschließend mit reaktiven Verbindungen zu den gewünschten Endprodukten umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Urokinaseinhibitoren können gegebenenfalls zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen zur Herstellung von Arzneimitteln oder in der Diagnostik verwendet werden. Dabei ist eine Verabreichung in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. anderen Urokinaseinhibitoren wie etwa Antikörpern oder/und Peptiden möglich.
Die Arzneimittel können bei Menschen und Tieren topisch, oral, rektal oder parenteral, z.B. subkutan oder intravenös, z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen oder transdermalen Systemen, wie Pflastern, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Bekämpfung von Krankheiten geeignet, die mit einer pathologischen Überexpression von uPA oder/und uPAR assoziiert sind. Sie sind beispielsweise in der Lage, hocheffizient das Wachstum oder/und die Ausbreitung der malignen Tumoren sowie die Metastasierung von Tumoren zu hemmen. Dabei können die uPA-lnhibitoren gegebenenfalls zusammen mit anderen Tumormitteln oder mit anderen Behandlungsarten, z.B. Bestrahlung oder chirurgischen Eingriffen, eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Inhibitoren auch für andere uPA-assoziierte Erkrankungen wirksam.
Erfindungsgemäße uPA-lnhibitoren sind vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen zweifach, vorzugsweise mindestens einen fünffach und besonders bevorzugt einen mindestens 1 0- und bis zu 1 .000-fach geringeren K,-Wert für uPA gegenüber tPA aufweisen. Weiterhin ist bemerkenswert, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blutgerinnung nur geringfügig beeinflussen, da sie für eine effektive Hemmung von Thrombin, Plasmin und Faktor Xa zu hohe K,-Werte haben.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel (I) können in Form von Konjugaten mit physiologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, z.B. mit Radiomarkierungen oder mit zytotoxischen Mitteln, z.B. Chemo- therapeutika wie cis-Platin oder 5-Fluor-uracil, oder Peptiden. Weiterhin können die Substanzen auch in die Membran von Trägervesikeln, z.B. Liposomen, eingebaut werden und somit ein Targeting von in den Trägervesikeln eingeschlossenen Wirksubstanzen, z.B. zytotoxischen Mitteln, wie etwa Doxorubicin, ermöglichen.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Urokinasehemmung bei Lebewesen, insbesondere bei Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel ( 1 ) bereitgestellt. Die Dosierung der Verbindung liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der Erkrankung ab und kann von einer einmaligen Gabe bis zu einer mehrwöchigen oder sogar mehrmonatigen Behandlung, die gegebenenfalls in Intervallen wiederholt werden kann, reichen.
Schließlich betrifft die Erfindung neue Aryl-Guanidinderivate der allgemeinen Formel (I).
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele und Abbildungen näher erläutert werden. Es zeigt:
Figur 1 Beispiele für 5 erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) und
Figur 2 Beispiele für weitere bevorzugte Verbindungsklassen der
Formel (I).
Beispiele
Material und Methoden
Alle für die Synthese von uPA-lnhibitoren verwendeten Lösungsmittel und Reagenzien waren von der höchsten kommerziell verfügbaren Qualität und wurden - sofern erforderlich - durch Standardmethoden weiter aufgereinigt und getrocknet. Die analytische HPLC erfolgte auf Nucleosil 1 00/C1 8 Säulen (Macherey-Nagel, Düren, Deutschland) unter Verwendung eines linearen Acetonitril/2% H3PO4 Gradienten (von 5:95 bis 90: 1 0 in 1 3 min) MS-Spektren wurden auf einem Perkin Eimer API 1 65 Massenspektrometer gemessen.
Beispiel 1 Synthese von Verbindungen der Formel (I)
ST390: D,L-Tropasäure-(4-Guanidinobenzyl)-amid Hydrochlorid
ι
Eine Lösung von 1 -[4-Aminomethyl)-phenyl]-2,3-di-Z-guanidin-hydrochlorid (30 mg; 0,064 mmol), D,L-Tropasäure ( 10,6 mg; 0,064 mmol), I-Hydroxy- benzotriazol (HOBt) (10 mg; 0,07 mmol) und Triethylamin (10 μl; 0, 1 92 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit 2-( 1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) (23 mg; 0,07 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurden nochmals TBTU (1 5 mg; 0,047 mmol) und Triethylamin ( 10 μl; 0, 1 92 mmol) zugegeben. Nach weiteren 3 h wurde mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, 3 x mit 5%
NaHCO3-Lösung, 2 x mit 0, 1 HCI und 1 x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das
Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Zur Abspaltung der Z-Schutzgruppen (Benzyloxycarbonyl-) wird die Verbindung in Methanol gelöst, gerührt und für 3 h über einem 10% Palladium-Aktivkohle-Katalysator hydriert. Nach
Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Produkt wurde aus Isopropanol/Diisopropylether nach Zugabe von 1 Äquivalent HCI in Dioxan umkristallisiert.
Ausbeute: 13 mg (58%); HPLC: tR 5,6 min; MS 313 (M + H) + , berechnet 312 für C17H20N4O2
ST399: 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-Phenyl-Essigsäure-[4-(2,3-Bis-Boc-
Guanidino)-benzyl]-Amid
Eine Lösung von 1-[4-(aminomethyl)-phenyl]-2,3-di-tert-Butyloxycarbonyl- guanidin Hydrochlorid (8) (100 mg;0,249 mmol), 2-Phenylmaionsäure- monobenzylester (67,3 mg; 0,249 mmol), HOBt (37 mg; 0,274 mmol) und Triethylamin (104μl; 0,747 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit TBTU (88 mg; 0,274 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen, 3 x mit 5% NaHCO3-Lösung, 3 x mit 0,5 M HCI und 1 x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 78 mg (51%); HPLC: tR 13,0 min; MS 617 (M + H) + , berechnet 616 für C34H40N4O7
ST401: 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-Phenyl-Essigsäure-{4
GuanidinobenzyU-Amid Hydrochlorid
Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppen erfolgte durch Lösen der Verbindung ST399 (12 mg; 19,5μM) in 7 M HCI/Dioxan (2 ml). Nach 8 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Produkt aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 4 mg (454%); HPLC: tR 9,0 min; MS (M + H) + , berechnet 41 6 für C24H24N4O3
ST406: 2-(Hydroxycarbonyl)-2-Phenyl-Essigsäure-(4-Guanidinobenzyl)- Amid Hydrochlorid
Die Abspaltung der Benzylgruppe von Verbindung ST399 ( 1 50 mg; 0,244 mmol) erfolgte durch katalytische Hydrierung in einer Lösung aus Isopropanol (30 ml) uind Dichlormethan an einem Pd/Aktivkohle- Katalysator. Nach 5 h wurde der Katalysator abfiltriert und das LM abgezogen. Das Produkt wurde nach Behandlung mit Methyl-tertButyl-ether im Ultraschallbad als hellgelbes Pulver erhalten. Anschließend wurden die Boc-Schutzgruppen, wie für ST401 beschrieben, abgespalten und das Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 37 mg (42%); HPLC: tR 4,6 min; MS 327 (M + H) + , berechnet 326 für C17Hl 8N4O3.
Beispiel 2
In vitro Hemmung von Urokinase durch ausgewählte Verbindungen der Formel (I)
Zur Bestimmung der uPA Inhibitoraktivität wurden 200 μl Tris-Puffer (0,05 mol/l, den Inhibitor enthaltend, 0, 1 54 mol/l NaCI, 5 % Ethanol, pH 8,0), 25 μl Substrat (Pefachrome UK oder BZ-ß-Ala-Gly-Arg-pNA in H2O; Pentapharm LTD, Basel, Schweiz) und 50 μl sc-Urokinase (Ribosepharm GmbH, Haan, Deutschland) bzw. eine entsprechende andere Protease bei 25 °C inkubiert. Nach 3 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 25 μl Essigsäure (50 %) unterbrochen und die Absorption bei 405 nm mittels eines Mikroplate Reader (MR 5000, Dynatech, Denkendorf, Deutschland) bestimmt. Die K,-Werte wurden nach Dixon durch lineare Regression mittels eines Computerprogramms ermittelt. Die K,-Werte sind das Mittel aus mindestens drei Bestimmungen, die Standardabweichung lag unter 25 %.
Die in Figur 1 und 2 gezeigten Verbindungen können aufgrund ihrer Struktur mit dem aktiven Zentrum von uPA wechselwirken. Die Ergebnisse für ausgewählte Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
K,[μM]
Nr. Formel uPA Plasmin FXa Thrombin Trypsin
ST-390 51 >1000 >1000 >1OO0 >1O00
Figure imgf000016_0001
ST-401 1.4 >1000 >1000 >1000 n.t.
Figure imgf000016_0002
SX-406 <10 n.t. n.t. n.t. n.t.
Figure imgf000016_0003
ST- 100 <1 n.t. n.t. n.t. n.t.
Figure imgf000016_0004
n.t. = nicht getestet

Claims

Patentansprüche
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000017_0001
worin
Ar ein aromatisches oder heteroaromatisches
Ringsystem bedeutet, X1 einen Rest der Formel (lla), (Mb) oder (llc) bedeutet:
-CR R5 - C - CR6R7 - R8 (lla)
X2
- NH - C - CR6R7 - R8 (Mb)
II O
- CR4R5 - C - NH - R8 (llc)
X2
R1 H, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder/und Heteroarylrest bedeutet, R2 Halogen, C(R3)3), C2(R3)5, OC(R3)3 oder OC2(R3)5 bedeutet, R3 jeweils unabhängig H oder Halogen, insbesondere F, ist, R4 und R5 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten, wobei zumindest einer der Reste R4 und R5 eine Wasserstoffbrücken- Donorgruppe enthält, wobei die Wasserstoffbrücken- Donorgruppe ein H-Atom oder/und ein
Elektronenpaar für eine Wasserstoffbrückenbindung liefert,
R6 und R7 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylrest bedeuten, wobei zumindest einer der Reste R6 und R7 eine Wasserstoffbrücken-
Donorgruppe enthält, wobei die Wasserstoffbrücken- Donorgruppe ein H-Atom oder/und ein Elektronenpaar für eine Wasserstoffbrückenbindung liefert, und wobei R4 oder R5 mit R6 oder R7 verbrückt sein kann,
R8 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder/und Heteroarylrest oder
-SO2-R9 bedeutet, wobei R8 mit R6 oder R7 verbrückt sein kann, R9 H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder/und Heteroarylrest bedeutet,
X2 eine Wasserstoffbrücken-Akzeptorgruppe, insbesondere NH, NR10, O oder S, bedeutet, R10 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder Salzen dieser Verbindungen zur Herstellung eines Mittels zur
Hemmung des Urokinase-Plasminogenaktivators.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , worin Ar einen Benzolring bedeutet.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 2, worin die Substituenten -CHX^1 und -NHC(NH)NH2 in para-Position zueinander angeordnet sind.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin bei R4, R5, R6 und R7 die Wasserstoffbrücken-Donorgruppen aus OH, OR1, NH2, NHR1 , N(R1)2, SH und SR1 ausgewählt sind.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Wasserstoffbrücken- Donorgruppen enthaltenden Substanzen ausgewählt sind aus
-CH3OH, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2R\ CONH2, -CONHR1 , -CON(R1 1 )2, -COSH, -COSR1, -CSOH, COSR1, COR1 und CSR1, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin bei X2 die Wasserstoffbrücken-Akzeptorgruppen aus O und NH ausgewählt sind.
7'. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R8 und R9 ausgewählt sind aus gegebenenfalls substituierten Aryl-, insbesondere Phenyl- und substituierten Phenylresten, und gegebenenfalls substituierten tertiären Alkylresten oderCycloalkylresten, insbesondere Bicycloalkylresten wie Adamantyl.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer pathologischen Überexpression von Urokinase oder/und Urokinase-Rezeptor assoziiert sind.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Tumorbekämpfung.
10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9 zur Bekämpfung der Metastasenbildung.
1 1 . Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von oral, topisch, rektal oder parenteral verabreichbaren Arzneimitteln.
1 2. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen oder transdermalen Systemen wie Pflastern.
1 3. Verfahren zur Urokinasehemmung bei Lebewesen, insbesondere beim Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
14. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000020_0001
worin Ar, X1, R\ R2 und m wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind.
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