WO2001083473A1 - Process for producing optically active sulfoxide derivative - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active sulfoxide derivative having an anti-ulcer effect.
  • An optically active sulfoxide derivative having an anti-ulcer action can be obtained by asymmetric oxidation of a prochiral sulfide derivative.
  • sulfone which is an excess reactant, is generated. Therefore, the resulting sulfoxide derivative includes, as analogs, an unreacted sulfide derivative and an excess reactant, a sulfone derivative.
  • WO 96/02535 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-504290 discloses that a sulfide derivative is oxidized in an organic solvent in the presence of a chiral titanium complex and a base.
  • a method for obtaining an optically active sulfoxide compound by reacting the compound with an agent is described.
  • 2 _ [[[3-methyl-4- (2,2,2.2-trifluoroethoxy) -12-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole (6 2.0 mmol) in water (3.6 mmol),
  • 2000-16992 discloses that a specific thioether compound is oxidized with N-halosuccinimide, 1,3-dihalo 5,5-dimethylhydantoin or dichloroisocyanurate in the presence of a base. It describes a method for obtaining a sulfoxide compound. Also, depending on the reaction conditions, there is a problem that the reaction does not stop at the sulfoxide, and a side reaction occurs in which a part of the generated sulfoxide is further oxidized to a sulfone. It also describes that the yield is low, and there are problems that separation and purification are difficult because the physicochemical properties of both are very similar.
  • the desired optically active sulfoxide has low optical purity (enantiomeric excess), which produces a difficult-to-remove sulfone, so purification by column chromatography is indispensable and the yield is high. There was a problem that it was low. Therefore, there is a demand for a process for producing an optically active sulfoxide derivative having an antiulcer activity, which is industrially advantageous in terms of the amount of related substances, optical purity, yield, productivity and economy. Disclosure of the invention,
  • the amount of the oxidizing agent used is reduced in order to suppress the excess reaction, that is, the formation of the sulfone derivative.
  • the amount of the oxidizing agent used relative to the raw material is 0.9 to 1.1 molar equivalents.
  • the abundance of the sulfone derivative is 1.2 to 8.8%.
  • the present inventors have studied various methods for producing an optically active sulfoxide derivative. Unexpectedly, if the oxidation reaction is carried out at a temperature lower than room temperature by using an excess of acid acid, the sulfone derivative is obtained. For the first time, found that an optically active sulfoxide derivative with extremely low optical purity and extremely low optical purity can be produced at a high yield. Researched and completed the present invention.
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or an alkoxy group,
  • R 2 , R 3 and R 4 each may have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent or a substituent.
  • X is a nitrogen atom or C H
  • Y represents a nitrogen atom or CH] or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) and an excess amount of an oxidizing agent in the presence of an asymmetric induction catalyst. Equation (II) characterized by
  • the complex is a complex formed by using a titanium (IV) alkoxide / optically active diol Z water in a molar ratio of 1 / about 1 to about 10 Z about 0.1 to about 2
  • the amounts of the titanium (IV) alkoxide and the oxidizing agent to be used are about 0.03 to about 1 molar equivalent and about 1.0 molar equivalent to 1 molar equivalent of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, respectively. 5 to about 10 molar equivalents, and the reaction is carried out at about 120 to about 20 ° C.
  • Compound (II) has a sulfur atom serving as an asymmetric center, and has the following two types of optical isomers.
  • the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A includes, for example, a halogen atom, cyano, nitro, an optionally substituted alkyl And 1 to 3 alkoxy, aryl, aryloxy, carboxy, acyl, acyloxy, 5- to 10-membered heterocyclic groups and the like which may have a hydroxyl group.
  • each substituent may be the same or different.
  • halogen atom an alkyl which may have a substituent, an alkoxy which may have a substituent is preferable, and the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and the like. . Of these, fluorine is preferred.
  • alkyl of the “alkyl which may have a substituent”
  • alkyl examples include «3 ⁇ 7 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylpentyl) , Hexyl, heptyl, etc.) It is.
  • substituents of the "alkyl optionally having a substituent” For example a halogen atom, hydroxy, C ⁇ - 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, flop Robokishi, butoxy, etc.), C alkoxy - And one to three carbonyls (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), carbamoyl and the like.
  • substituents e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.
  • alkoxy examples include, for example, Ci- 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc.).
  • substituted alkoxy examples include the same number of the same “substituents” as the above “substituent” in the “alkyl optionally having a substituent”.
  • Ariru for example C 6 _ 1 4 Ariru (e.g., phenyl, 1 - naphthyl, 2 _ naphthyl, Bifue two Lil, 2-anthryl etc.) and the like Ru mentioned.
  • Ariruokishi for example C 6 - 1 4 Ariruokishi (e.g., full Eniruokishi, 1 Nafuchiruokishi, 2 Nafuchiruokishi etc.) and the like Ru mentioned.
  • acyl examples include formyl, alkyl rubonyl, alkoxy propylonyl, rubamoyl, alkyl rubamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl and the like.
  • alkyl force Ruponiru ⁇ - 6 alkyl - Karuponiru (eg, ⁇ Se chill, propionyl, etc.) and the like.
  • alkoxycarbonyl examples include, for example, alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.).
  • alkyl Scarpa moil N-C i _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru (e.g., methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl, etc.), N, N-di-alkyl Ichiriki Rubamoiru (e.g., N, N-dimethylcarbamoyl , N, N-getylcarbamoyl, etc.).
  • alkylsulfinyl includes, for example, Ci- 7 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfenyl, isopropylsulfinyl, etc.).
  • alkylsulfonyl for example, ( ⁇ _ 7 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, isopropyl scan Ruhoniru etc.).
  • Examples of the “asyloxy” include alkyl propyloxy, alkoxycarbonyloxy, rubamoyloxy, alkyl rubamoyloxy, alkylsulfinyloxy, alkylsulfonyloxy, and the like.
  • Examples of the "alkyl-propionyloxy” include C-i-alkyl-propoxyloxy (eg, acetyloxy, propionyloxy, etc.) and the like.
  • alkoxyl ponyloxy examples include Ci- 6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarponyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarponyloxy, etc.).
  • alkyl rubamoyloxy J examples include C ⁇ 6 alkyl rubamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.) and the like.
  • alkylsulfinyloxy examples include C 7 alkylsulfinyloxy (eg, methylsulfinyloxy, ethylsulfinyloxy, propylsulfinyloxy, isopropylsulfinyloxy, etc.).
  • alkylsulfonyloxy examples include C i- 7 alkylsulfonyloxy (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, etc.).
  • Examples of the “5- to 10-membered cyclic group” include, for example, 5- to 10-membered groups containing one or more (eg, 1-3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • a 10-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group is mentioned, and specific examples thereof include 2— or 3—Chenyl, 2—, 3—, or 4 ⁇ ⁇ Jill, 2- or 3-furyl, 1-1, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-1, 3-, 4- or 5-isoquinolyl,
  • It is a 5- or 6-membered heterocyclic group such as 2- or 3-pyrrolyl.
  • Ring A preferably has one or two substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated alkyl, an optionally halogenated alkoxy and a 5- or 6-membered heterocyclic group It is a benzene ring.
  • each symbol is as defined above, is preferably a group represented by the formula:
  • R 5 is a hydrogen atom, an alkyl which may be halogenated, an alkoxy which may be halogenated or a 5- or 6-membered heterocyclic group, and R 1 has the same meaning as described above.
  • Group. R 5 is preferably (1) a hydrogen atom, (2) optionally halogenated alkoxy, or (3) 1-, 2- or 3-pyrrolyl.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 include, for example, a linear, branched, or cyclic double bond or a fat which may have a triple bond.
  • Group, an aryl group, an aralkyl group and the like Specifically, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group and the like are used, and among them, a C 9 hydrocarbon group is preferred.
  • the alkyl group preferably includes a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 14 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and the like.
  • d- such as n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopentyl, n-hexyl, isohexyl, cyclohexyl, etc.
  • a 6 alkyl group or a C 3 i 4 cycloalkyl group is used.
  • the alkenyl preferably includes a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or a cyclic alkenyl group having 3 to 14 carbon atoms, such as aryl, isoprobenyl, isobutenyl, and alkenyl. pentenyl, 2 _ to xenon alkenyl, 2-C 2 to cyclo such cyclohexenyl - 6 alkenyl or C 3 - 1 4 alkenyl group or the like is used.
  • the alkynyl group is preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-pentynyl,
  • the aryl group preferably includes an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, and anthryl.
  • Ararukiru group 1 preferably elevation Gerare is Ararukiru group 1 9 7 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, Fueeru such phenylpropyl - d one 4 alkyl, benzhydryl, Bok pentaerythrityl like are used.
  • the hydrocarbon group is an alkyl group, in the case of alkenyl or alkynyl groups, 1-3 alkylthio group (e.g., methylthio, Echiruchio, n _ propylthio, etc.
  • alkylthio such as isopropylthio
  • halogen e.g., fluorine, chlorine , Bromine, iodine
  • alkoxy groups eg, Ci-e alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, tert-butoxy, n-hexyloxy, etc.
  • acyloxy groups eg, — 6-alkyl-one-potyloxy (eg, , Asechiruokishi, etc.
  • Alkylsulfonyloxy eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propyl pill
  • Suruhoniruokishi I isopropyl sulfonyl O carboxymethyl, etc.
  • c 6 - 1 4 Ari Luca Lupo sulfonyl O carboxymethyl eg, Benzoiruokishi etc.
  • Ruponiru group e.g.
  • alkylamino group eg, methylamino, ethylamino
  • Dimethoxyalkylamino an alkoxyimino group (eg, methoxyimino, ethoxyimino, n-propoxyimino, tert-butoxyimino, n-hexyloxy-1-imino, etc.) or a hydroxyimino.
  • an alkoxyimino group eg, methoxyimino, ethoxyimino, n-propoxyimino, tert-butoxyimino, n-hexyloxy-1-imino, etc.
  • hydrocarbon group is an aryl group or an aralkyl group
  • 1 to 5 (preferably 1 to 3) alkyl groups eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl) , isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, n- pentyl, sec- pentyl, isopentyl, neopentyl, n- hexyl, which a hexyl iso - such as 6 cycloalkyl) - 6 alkyl, C 3, such as cyclohexyl , an alkenyl group (e.g., Ariru, isoproterenol base alkenyl, isobutenyl, 1-Mechiruariru, 2-pentenyl, C 2, such as 2 to single-hexenyl -, etc.
  • an alkenyl group e.g., Ariru,
  • alkenyl alkynyl group (e.g., propargyl, 2-heptynyl, 3- heptynyl, 3-pentynyl, C 2 such hexynyl to 3 - etc. 6 alkynyl), alkoxy group (e.g., methoxy, Etoki shea, n- propoxy, tert -.
  • alkynyl group e.g., propargyl, 2-heptynyl, 3- heptynyl, 3-pentynyl, C 2 such hexynyl to 3 - etc. 6 alkynyl
  • alkoxy group e.g., methoxy, Etoki shea, n- propoxy, tert -.
  • Bed Bok alkoxy such as Kishiruokishi to n-C ⁇ 6 an alkoxy etc.
  • Ashiru group e.g., formyl, Asechiru, propionyl, Puchiriru, I Sobuchiriru, Pentanoiru to, Kisanoiru, heptene evening C _ 7 Al such Noiru Chikarano I le;
  • Ci- 6 alkoxy-carbonyl; phenoxycarbonyl, etc. C 6 _ 1 4 Ariruokishi - force Ruponiru; phenylene Roux ( ⁇ _ 4 alkyl Cal Poni Le (eg, C 7 such as a benzyl Cal Poni Le, Fuenechirukarupo two Le, such as phenylpropyl force Ruponiru) - 1 9 Ararukiru Ichiriki Ruponiru; phenylene C 7 — 19 aralkyloxycarbonyl and the like such as C14 alkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl), nitro, amino, hydroxy, cyano, sulfamoyl, mercapto, halogen ( For example, fluorine, chlorine, bromine, C iodine) or an alkylthio group may be substituted with (methylthio, Echiruchio, n- propylthio, (such as
  • the “acyl group” represented by R 1 includes, for example, the “acyl” described in detail as the substituent of the ring A.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, an aralkyl group optionally having a substituent, an acyl group, an acyloxy group or an alkyl group optionally having a substituent, and a hydrogen atom and a substituent
  • An aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group which may be possessed is particularly preferred.
  • the "Ararukiru group” of the “optionally substituted Ararukiru group” preferably a C 7 - 1 6 Ararukiru (. Eg, benzyl, such as phenethyl ⁇ Li one Roux C 6 alkyl or the like) and the like No.
  • the “substituent” of the “optionally substituted aralkyl group” is preferably the same as the “substituent” of the above “optionally substituted alkyl”. One to four. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • R 1 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the “optionally substituted alkoxy group” represented by RR 3 or R 4 include “optionally substituted alkoxy” described in detail as the substituent of the ring A. No.
  • R 2 represented by R 3 or R 4 as "optionally substituted amino group", for example Amino, mono- 6 alkylamino (e.g., Mechiruamino, Echirua amino etc.), mono- C 6 - 14 ⁇ Li Ruamino (eg, Fueniruamino, 1 "naphthyl amino, 2-Nafuchiruamino etc.), di - 6 alkylamino (e.g., Jimechirua amino, Jechiruamino etc.), di _C 6 _ 14 ⁇ Li one Ruamino (eg, Jifueniruami Roh, etc.), etc. Is mentioned.
  • mono- 6 alkylamino e.g., Mechiruamino, Echirua amino etc.
  • mono- C 6 - 14 ⁇ Li Ruamino eg, Fueniruamino, 1 "naphthyl amino, 2-Nafuchiruamino
  • R 2 is preferably alkyl, alkoxy, alkoxy-C 6 alkoxy, di C 6 alkylamino. More preferably, it is C alkyl.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, an alkoxy one - a 6 alkoxy or eight halogenated which may be alkoxy. More preferably, it is an optionally halogenated alkoxy.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a ⁇ Bok 6 alkyl. More preferably, it is a hydrogen atom.
  • X is preferably a nitrogen atom.
  • Y is preferably a nitrogen atom.
  • compound (I) examples include 2-[[[[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) -12-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole,
  • Compound (I) is preferably a compound represented by the formula
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with a basic amino acid and the like.
  • Suitable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and ammonium salt.
  • salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ ,
  • salts with amines Suitable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferred.
  • sodium salts are preferred.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se.
  • 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) —2-pyridinyl] methyl] thio] In the case of 1 H-benzimidazole or a salt thereof, the method described in JP-A-61-50978, USP 4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/21201, etc. It is manufactured by a method according to these.
  • the production method of the present invention is a method for obtaining a compound (II) by reacting a compound (I) with an excess amount of an acid agent in the presence of an asymmetric induction catalyst.
  • compound (I) and an excess amount of oxidizing agent are added in the presence of an asymmetric induction catalyst at about ⁇ 20 to about 20 ° C., preferably at about ⁇ 10 to about 10 ° C., for about 0.
  • the reaction is carried out for 1 to about 50 hours, preferably for about 0.5 to about 10 hours to obtain the compound (II).
  • oxidizing agent examples include peroxides (eg, hydrogen peroxide, tert-butylhydroxyperoxide, cumenehydroperoxide, and the like). Preferably, they are tert-butyl hydroperoxide and cumene hydroperoxide, and more preferably, they are cumene hydroperoxide.
  • peroxides eg, hydrogen peroxide, tert-butylhydroxyperoxide, cumenehydroperoxide, and the like.
  • they are tert-butyl hydroperoxide and cumene hydroperoxide, and more preferably, they are cumene hydroperoxide.
  • the amount of the "oxidizing agent” may be an excess with respect to the compound (I), for example, about 1.
  • asymmetric induction catalyst examples include optically active titanium complexes such as optically active dials, titanium (IV) alkoxides and water complexes.
  • the “complex” may be prepared in advance and then added to the reaction solution, or a complex may be formed in the reaction solution.
  • optically active diol examples include an alkyl diol and an aromatic diol.
  • alkyl diol includes, for example, (+) — or (1) di-tartrate Optically active tartaric esters such as methyl, (+)-or (-) getyl monotartrate, (+)-or (-) diisopropyl tartrate, (+)-or (-)-dibutyl tartrate, (R, R) — or optically active diene diols such as (S, S) diphenylethane 1,2-diol.
  • di-tartrate Optically active tartaric esters such as methyl, (+)-or (-) getyl monotartrate, (+)-or (-) diisopropyl tartrate, (+)-or (-)-dibutyl tartrate, (R, R) — or optically active diene diols such as (S, S) diphenylethane 1,2-diol.
  • aromatic diols examples include optically active phenols such as (+)-or (1-)-binaphthol.
  • (+)-or (-) getyl monotartrate, (+)-or (-) diisopropyl monotartrate, etc. are preferable.
  • the amount of the “optically active diol” to be used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 2 to 5 molar equivalents, relative to the titanium (IV) alkoxide.
  • titanium (IV) alkoxide examples include, for example, titanium (IV) 2-ethylhexoxide, titanium (IV) butoxide, titanium (IV) propoxide, titanium (IV) isopropoxide, and titanium (IV) ethoxide.
  • titanium (IV) methoxide and the like Preferred is titanium (IV) isopropoxide.
  • the amount of the “titanium (IV) alkoxide” to be used is about 0.001 to about 5 molar equivalents, preferably about 0.03 to about 2 molar equivalents, and more preferably about compound (I). From about 0.03 to about 1 molar equivalent.
  • the amount of “water” used in the complex is about 0.1 to 2 equivalents, preferably about 0.4 to 0.9 equivalents, relative to the titanium (IV) alkoxide.
  • Water may be contained in the crystal of compound (I), in a reaction reagent (eg, optically active diol, etc.) or in a solvent, or may be added as water.
  • a reaction reagent eg, optically active diol, etc.
  • the total amount of “water” present in the reaction solution is about 0.1 to 2 equivalents, preferably about 0.4 to 0.9 equivalents, relative to the titanium (IV) alkoxide.
  • a substance that regulates the amount of water in the reaction solution may be allowed to coexist.
  • the amount of water used may be outside the above range.
  • the “substance that controls the amount of water in the reaction solution” include zeolite (eg, molecular sieve (trade name)) having moderately-sized pores, aluminum phosphate, An appropriate amount of ion exchange montmorillonite intercalation compound, activated carbon, etc. is used.
  • zeolite eg, molecular sieve (trade name)
  • An appropriate amount of ion exchange montmorillonite intercalation compound, activated carbon, etc. is used.
  • One of the major features of the present invention is that the amount of an asymmetric induction catalyst such as an optically active titanium complex can be reduced.
  • titanium (IV) alkoxide Z optically active diol Z water is used in a molar ratio of 1 Z about 1 to about 10 Z about 0.1 to about 2 (preferably Is preferably 1 / about 2 to about 5 / about 0.4 to about 0.9 in a molar ratio).
  • the ratio of the amounts of titanium (IV) alkoxide and oxidizing agent used is about 0.03 to about 1 molar equivalent and about 1.1, respectively, relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (I) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out at 5 to about 10 molar equivalents and at about _20 to about 20 ° C,
  • the amount of the titanium (IV) alkoxide and the oxidizing agent to be used is about 0.03 to about 0.25 mole equivalent for 1 mole equivalent of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof. More preferably, the reaction is carried out at about -10 to about 10 ° C using about 2 to about 5 molar equivalents,
  • the ratio of the amount of the titanium (IV) alkoxide and the amount of the oxidizing agent used is about 0.05 to about 0.20 mole equivalent and 1 mole equivalent to 1 mole equivalent of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof. 2. It is preferred to use 5 to about 4 molar equivalents and to carry out the reaction at about -10 to about 10 ° C.
  • a base may be added as necessary.
  • Examples of the “base” include an inorganic base, an organic base, a basic amino acid and the like.
  • the inorganic base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrogen such as sodium hydride and potassium hydride.
  • the organic base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal carboxylate salts such as sodium acetate, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, triethylamine, triethylamine and the like.
  • Examples of the basic amino acid include arginine, lysine, ordinine and the like. Among them, preferred are amines, specifically, triethylamine, tripipropylamine, disopropylethylamine and trioctylamine.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.01 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 1 molar equivalent, relative to compound (I).
  • the reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent that does not affect the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether; Ethers such as mono-ter, butyl methyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone; chromate form; dichloromethane; ethylene dichloride; carbon tetrachloride Halogenated hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and acetic acid.
  • these solvents particularly preferred are toluene and ethy
  • This reaction is carried out in the air, under an inert gas atmosphere, or under an inert gas stream.
  • inert gas examples include nitrogen, helium, neon, and argon.
  • Preferred examples of the production method of the present invention include:
  • a titanium (IV) alkoxide is added to a mixture of the compound (I) and the optically active diol, and if necessary, a mixture containing water and an organic solvent, and then a base and an oxidizing agent are added.
  • Method. The order of mixing the compound (I), the optically active diol, water and the organic solvent may be any.
  • the order of adding the base and the oxidizing agent may be any order, and preferably the order of adding the oxidizing agent after the addition of the base.
  • the reaction solution is stirred while heating.
  • the heating temperature is usually about 20 to 10 O, preferably 40 to 70 ° C.
  • the stirring time is usually about 0.05 to 12 hours, preferably about 0.2 to 3 hours.
  • the temperature at which the base is added is about ⁇ 40 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 70 ° C.
  • the reaction is cooled to about -40 to 40 ° C, preferably to -20 to 20 ° C. Thereafter, the reaction is carried out by stirring at about -20 to 20 ° C, preferably about -10 to 1 ° C, for about 0.1 to 50 hours, preferably for about 0.5 to 10 hours.
  • the compound (II) thus obtained may be isolated by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography or a combination thereof.
  • chromatography using silica gel modified with a basic group (eg, an aminopropyl group) is preferable.
  • a basic group eg, an aminopropyl group
  • Specific examples include Daisogel IR-60 APS (trade name, manufactured by Daiso Corporation) and YFLC gel NH 2 (Amino) (trade name, manufactured by Yamazen Corporation).
  • the compound (II) has an excellent antiulcer effect, an inhibitory effect on gastric acid secretion, a protective effect on mucous membranes, an anti-helicopactic acid and a pylori effect, and is useful as a pharmaceutical because of its low toxicity.
  • peptic ulcers eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomosis, etc.
  • mammals eg, humans, monkeys, sheep, pigs, pomeras, dogs, cats, egrets, rats, mice, etc.
  • Ulcers Zollinger's Ellison Syndrome Etc.
  • gastritis reflux esophagitis
  • NUD Non Ulcer Dyspepsia
  • gastric cancer including gastric cancer associated with the promotion of production of interleukin-1 i3 by interleukin-11 gene polymorphism
  • gastric MALT lymphoma etc.
  • Helicobacter pylori eradication Treatment and prevention, Helicobacter pylori eradication, peptic ulcer, acute stress ulcer, suppression of upper gastrointestinal bleeding due to hemorrhagic gastritis, invasive stress (needs major surgery and intensive care requiring intensive management after surgery) Suppression of upper gastrointestinal bleeding due to cerebrovascular disorders, head trauma, multiple organ failure, stress caused by extensive burns, treatment and prevention of ulcers caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs; It is useful for the treatment and prevention of ulcers and administration before anesthesia.
  • compound (II) and penicillin antibiotics eg, amoxicillin
  • erythromycin antibiotics eg, clarithromycin
  • the abundance of the sulfide form and the sulfone form was measured by high performance liquid chromatography using the optical activity column under the following condition (A) or high performance liquid chromatography under the condition (B).
  • Moving layer Acetonitrile: water: Triethylamine mixture (50: 50: 1) adjusted to 7.0 by adding phosphoric acid.
  • Flow velocity 1.0m l Zm in
  • diisopropylethylamine (8.13 ml, 0.047 mol) was added to the resulting mixture, and then — 10 to 0.
  • cumene hydroperoxide (76.5 Oml, content 82%, 0.43 mol) was added, and the mixture was reacted by stirring at 10 to 10 ° C for 4.5 hours.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 0.74% of sulfide form and 1.46% of sulfone form were present as related substances in the reaction solution. Did not exist. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 96.5% ee.
  • reaction solution was analyzed by high-performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 1.37% of sulfide compound and 1.28% of sulfonic compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances. Did not exist. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 96.9% ee.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 0.60% of sulfide form and 1.76% of sulfone form existed as related substances in the reaction solution, and other related substances. No material was present. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 97.2% ee.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 1.31% of sulfide form and 1.70% of sulphone form were present as related substances in the reaction solution. Did not exist.
  • diisopropylethylamine (4.07 ml, 0.023 mol 1) was added to the resulting mixture, and then at 0-10 ° C cumene hydroperoxide (3.8.2 ml, content 82%, 0%). 22mo 1) was added, and the mixture was stirred at 0 to 5 for 1.5 hours to react.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 1.14% of sulfide compound and 1.8% of sulfonic compound were present as related substances in the reaction solution. No material was present.
  • Diisopropylethylamine (8.13 ml, 0.047 mol 1) was added to the obtained mixture under cooling under a nitrogen atmosphere, and then-cumene hydroperoxide (76. 50 ml, content 82%, 0.43 mo 1) were added, and the mixture was reacted by stirring at 0 to 10 ° C for 5.5 hours.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 2.1% of the sulfide compound and 1.9% of the sulfone compound were present as analogs in the reaction solution. Did not exist.
  • the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, the enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 95.3% ee.
  • diisopropyl propylethylamine (8.14 ml, 0.047 mol 1) was added to the obtained mixture, and then-cumene hydroperoxide (76.4 ml, content 82% at 10 to 0) was added. , 0.43mo1) were added, and the mixture was stirred at 0-5 for 3 hours to react.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 3% of sulfide compound and 2% of sulfonic compound were present as related substances in the reaction liquid, and no other related substances were present.
  • condition (B) high performance liquid chromatography
  • diisopropylethylamine (8.13 ml, 0.047 mol 1) was added to the resulting mixture, and then cumene hydroperoxide (76. 5 m 1, content 82%, 0.42mo 1) were added, and the mixture was reacted by stirring at 0 to 5 ° C for 3.5 hours.
  • reaction solution was analyzed by high-performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 1.39% of the sulfide form and 1.50% of the sulfone form were found to be related substances in the reaction solution. Present and no other related substances. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 96.5% ee.
  • condition (A) high-performance liquid chromatography
  • reaction solution was analyzed by high-performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 1.0% of the sulfide compound and 2.0% of the sulfone compound were present as analogs in the reaction solution. Did not exist.
  • reaction solution was analyzed by high-performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 1.32% of the sulfide compound and 1.81% of the sulfone compound were found to be related substances in the reaction solution. Present and no other related substances. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 96.4% ee.
  • condition (A) high-performance liquid chromatography
  • tripropylamine (0.89 mL, 0.047 mol) was added to the resulting mixture, and then at 15-20 ° C cumene hydroperoxide (3.78 mL, 0.18 mL).
  • 02 lmo 1 Add 15-20. The reaction was carried out by stirring at ⁇ for 1.5 hours.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 3.7% of sulfide compound and 3.5% of sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 97.0% ee.
  • condition (A) high performance liquid chromatography
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 5.4% of sulfide compound and 5.4% of sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 98.1% ee.
  • Condition (A) The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 98.1% ee.
  • reaction solution was analyzed by high-performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 3.7% of the sulfide compound and 3.5% of the sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 98.7% ee.
  • an optically active sulfoxide derivative e.g., compound (II)
  • compound (II) having a very low amount of analogous substances
  • an optically active sulfoxide derivative having a very low amount of analogous substances

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Description

明 細 書 光学活性なスルホキシド誘導体の製造法 - 技術分野
本発明は、 抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド誘導体の製造法に関 する。 背景技術
抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド誘導体は、 プロキラルなスルフ イド誘導体を不斉酸化することにより得られる。 通常、 上記反応では過剰反応 体であるスルホンが生成するため、 得られるスルホキシド誘導体には、 類縁物 質として、 未反応のスルフィド誘導体および過剰反応体であるスルホン誘導体 が存在する。
光学活性なスルホキシド誘導体を得る製造法としては、 例えば、 WO 96/ 02535 (特表平 10— 504290号公報） には、 有機溶媒中、 キラルな チタニウム複合体および塩基の存在下、 スルフィド誘導体と酸化剤とを反応さ せることにより光学活性なスルホキシド化合物を得る方法が記載されている。 例えば、 該公報の実施例 22には、 2_ [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, .2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] チォ] 一 1H—ベン ズイミダゾール (6. 0ミリモル） のトルエン溶液に、 水（3. 6ミリモル) 、
(+ ) ージェチル L—タルトレート (15. 0ミリモル) およびチタン ( I V) イソプロボキシド （6. 0ミリモル） を添加、 50 で 60分間撹拌、 室温ま で冷却、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン (6. 0ミリモル) およびクメ ンヒドロペルォキシド （6. 0ミリモル） を添加、 室温で 16時間攪拌後、 ァ キラル HPLCにより、 混合物は 13 %のスルフイド、 8%のスルホンおよび 76 %のスルホキシドで構成されていたこと、 その後、 フラッシュクロマトグ ラフィ一精製などの後処理を行い、 ェナンチォマー過剰率が 46 %e eの （+) -2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2— ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダゾール （0. 85 g) を得たこと、 さらに精製を行い、 最終的に、 光学純度 99. 6%e eを有 する 0. 31 g (14%) の目的物を油状物として得たと記載されている。 特開 2000— 16992号公報には、 特定のチォェ一テル化合物を塩基の 存在下に、 N—ハロこはく酸イミド、 1, 3—ジハロー 5， 5—ジメチルヒダ ントインまたはジクロロイソシァヌル酸塩で酸化してスルホキシド化合物を得 る方法が記載されている。 また、 反応条件によっては、 反応がスルホキシドで 停止せず、 生成したスルホキシドの一部がさらにスルホンにまで酸ィ匕される副 反応がおこる問題点があり、 スルホンが生成すると、 目的とするスルホキシド の収率が低下すること、 両者の物理化学的性質が極めて近似しているため、 分 離精製が難しい問題点があることも記載されている。
従来の製造法では、 除去困難なスルホン体が生成する、 目的とする光学活性 なスルホキシド体の光学純度 （鏡像体過剰率） が低いためカラムクロマトダラ フィ一などによる精製が不可欠、 かつ収率が低いという問題点があった。 この ため、 類縁物質存在量、 光学純度、 収率、 生産性および経済性において、 工業 的に有利な抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド誘導体の製造法が望ま れている。 発明の開示 ，
通常、 この種の酸化反応では、 過剰反応、 即ち、 スルホン誘導体の生成を抑 制するために、 酸化剤の使用量を抑える。 例えば、 特表平 10— 504290 号公報の全実施例（実施例 1〜29)における酸化剤の原料に対する使用量は、 0. 9〜1. 1モル当量であり、 得られた反応液中のスルホン誘導体の存在量 は、 1. 2〜8. 8%である。
ところが、 本発明者らが、 光学活性なスルホキシド誘導体の製造法を種々検 討したところ、 意外にも、 酸ィヒ剤を過剰に使用し、 室温よりも低温で酸化反応 を行えば、 スルホン誘導体の生成およびスルフィド誘導体の残存率が非常に低 く、 かつ、 非常に高い光学純度を有する光学活性なスルホキシド誘導体が高収 率で製造することができることを初めて見出し、 これらの知見に基づいて鋭意 研究し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 式 （I)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、
R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基またはァシル ォキシ基、
R 2、 R 3および R 4は、 それぞれ、 水素原子、 置換基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよ ぃァミノ基、
Xは窒素原子または C H、 および
Yは窒素原子または C Hを示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合 物（I)と略記することもある〕と過剰量の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在下、 反応させることを特徴とする式 （I I)
Figure imgf000005_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義、 *は不斉中心を示す〕 で表される化合物また はその塩〔以下、 化合物 （I I) と略記することもある〕 の光学活性体の製造法； 〔2〕 酸化剤の使用量が、 化合物 （I) に対し、 約 1 . 5〜約 1 0モル当量であ る前記 〔1〕 記載の製造法；
〔3〕 酸化剤の使用量が、 化合物 （I) に対し、 約 2 . 5〜約 4モル当量である 前記 〔1〕 記載の製造法；
〔4〕 約一 2 0〜約 2 0 で反応を行う前記 〔1〕 記載の製造法；
〔5〕 約— 1 0〜約 1 0 °Cで反応を行う前記 〔1〕 記載の製造法；
〔6〕 不斉誘導触媒が、 光学活性チタニウム複合体である前記 〔1〕 記載の製 造法；
〔7〕 複合体が、 光学活性なジオール、 チタニウム （IV) アルコキシドおよび 水の錯体である前記 〔1〕 記載の製造法；
〔8〕 錯体が、 チタニウム (IV) アルコキシド /光学活性なジオール Z水を 1 /約 1〜約 1 0 Z約 0 . 1〜約 2のモル比で使用することにより形成された錯 体である前記 〔7〕 記載の製造法；
〔9〕 チタニウム （IV) アルコキシドおよび酸化剤の使用量がそれぞれ式 (I) で表される化合物またはその塩 1モル当量に対し、 約 0 . 0 3〜約 1モル当量 およぴ約 1 . 5〜約 1 0モル当量であり、 約一 2 0〜約 2 0 °Cで反応を行う前 記 〔7〕 記載の製造法；
〔1 0〕 さらに塩基の存在下で反応を行う前記 〔1〕 記載の製造法；
〔1 1〕 式 （Π) で表される化合物が、 式
Figure imgf000006_0001
または
Figure imgf000007_0001
で表される化合物である前記 〔1〕 記載の製造法などに関する t 発明を実施するための最良の形態
化合物 （I I) は不斉中心となる硫黄原子を有しており、 以下の二種類の光学 異性体が存在する。
Figure imgf000007_0002
上記式中、 環 Aで示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「置 換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 置換基を有してい てもよいアルキル、 ヒドロキシ、 盧換基を有していてもよいアルコキシ、 ァリ ール、 ァリールォキシ、 カルボキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 5ないし 1 0員 複素環基等が 1ないし 3個挙げられる。 置換基の数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一または異なっていてもよい。 このうち、 ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいアルコキシなと'が好ましレ^ 該ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素等が挙げられる。 なかでもフ ッ素が好ましい。
該 「置換基を有していてもよいアルキル」 の 「アルキル」 としては、 例えば «3 ^ 7アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ ブチル、 sec-ブチル、 tert -プチルペンチル、 へキシル、 ヘプチル等） が挙げら れる。 該 「置換基を有していてもよいアルキル」 の 「置換基」 としては、 例え ばハロゲン原子、 ヒドロキシ、 C^— 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 ブトキシ等） 、 C アルコキシ—カルポニル (例、 メトキシカルポ ニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルポニル等) 、 力ルバモイルなどが 1ないし 3個挙げられる。 置換基の数が 2個以上の場合、 各置換基は同一また は異なっていてもよい。
該 「置換基を有していてもよいアルコキシ」 の 「アルコキシ」 としては、 例 えば C i— 6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペントキシ等） などが挙げられる。 該 「置換基を有 していてもよいアルコキシ」 の 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有してい てもよいアルキル」 の 「置換基」 と同様のものが同個数挙げられる。
該 「ァリール」 としては、 例えば C 6_ 1 4ァリール (例えば、 フエニル、 1 - ナフチル、 2 _ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アンスリル等） などが挙げられ る。
該 「ァリールォキシ」 としては、 例えば C 6— 1 4ァリールォキシ （例えば、 フ ェニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等） などが挙げられ る。
該 「ァシル」 としては、 例えばホルミル、 アルキル力ルポニル、 アルコキシ 力ルポニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニルなどが挙げられる。
該 「アルキル力ルポニル」 としては、 ^— 6アルキル—カルポニル (例、 ァセ チル、 プロピオニル等） などが挙げられる。
該「アルコキシ力ルポニル」 としては、 例えば アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブ トキシカルポニル等) などが挙げられる。
該「アルキルカルパモイル」としては、 N— C i _ 6アルキル一力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等) 、 N， N—ジ 6アルキル一力 ルバモイル (例、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモ ィル等） などが挙げられる。 '該「アルキルスルフィニル」としては、例えば C i— 7アルキルスルフィニル (例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィエル、 イソプロ ピルスルフィニル等) が挙げられる。
該 「アルキルスルホニル」 としては、 例えば (^ _7アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルス ルホニル等） が挙げられる。
該 「ァシルォキシ」 としては、 例えばアルキル力ルポ二ルォキシ、 アルコキ シカルボニルォキシ、 力ルバモイルォキシ、 アルキル力ルバモイルォキシ、 ァ ルキルスルフィニルォキシ、 アルキルスルホ二ルォキシなどが挙げられる。 該「アルキル力ルポニルォキシ」 としては、 C i— eアルキル一力ルポ二ルォキ シ （例、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ等） などが挙げられる。
該「アルコキシ力ルポニルォキシ」 としては、 例えば C i— 6アルコキシ—カル ポニルォキシ (例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシ等） などが挙げられ る。
該「アルキル力ルバモイルォキシ J としては、 C ^ 6アルキル一力ルバモイル ォキシ (例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ等） など が挙げられる。
該「アルキルスルフィニルォキシ」 としては、 例えば C _ 7アルキルスルフィ ニルォキシ (例、 メチルスルフィニルォキシ、 ェチルスルフィ二ルォキシ、 プ ロピルスルフィニルォキシ、 イソプロピルスルフィエルォキシ等） が挙げられ る。
該「アルキルスルホニルォキシ」 としては、 例えば C i— 7アルキルスルホニル ォキシ (例、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシ、 プロピルス ルホニルォキシ、 ィソプロピルスルホニルォキシ等) が挙げられる。
該 「5ないし 1 0員複 環基」 としては、 例えば、 例えば炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上 （例えば 1〜3個） を含む 5ないし 1 0員 （好ましくは 5または 6員） 複素環基が挙げ られ、 具体例としては、 2 —または 3—チェニル、 2—， 3—または 4 _ピリ ジル、 2—または 3—フリル、 1一， 2—または 3—ピロリル、 2—， 3 -, 4—， 5—または 8—キノリル、 1一， 3—， 4 _または 5—イソキノリル、
1一， 2—または 3—インドリルなどが挙げられる。このうち好ましくは 1一，
2—または 3 _ピロリルなどの 5または 6員複素環基である。
環 Aとして好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されていてもよいアルコキシおよび 5または 6員複素環 基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンゼン環である。 式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基として好ましくは、 式
、
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R 5は水素原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ハロゲ ン化されていてもよいアルコキシまたは 5または 6員複素環基、 R 1は前記と同 意義を示す〕 で表される基である。 R 5は好ましくは、 （1) 水素原子、 （2) ハ ロゲン化されていてもよい アルコキシ、 または （3) 1 -, 2—または 3 —ピロリルである。
R 1で示される 「置換基を有してもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として は、 例えば、 直鎖， 分枝状， 環状の二重結合、 三重結合を有することもできる 脂肪族炭化水素基、 ァリール基またはァラルキル基などが挙げられる。 具体的 には、 アルキル基， アルケニル基， アルキニル基， ァリール基， ァラルキル基 などが用いられ、 なかでも C - i 9炭化水素基などが好ましい。 該アルキル基としては、 好ましくは炭素数 1から 6の直鎖， もしくは分枝状 アルキル基もしくは炭素数 3から 1 4の環状のアルキル基が挙げられ、 例えば メチル， ェチル, n—プロピル, イソプロピル， n -ブチル, イソブチル， sec— ブチル， tert—ブチル， n—ペンチル， sec—ペンチル， イソペンチル， ネオペン チル， シクロペンチル， n—へキシル， イソへキシル， シクロへキシル等の d -
6アルキル基や C 3一 i 4シクロアルキル基等が用いられる。
該ァルケニル甚としては、 好ましくは炭素数 2から 6の直鎖もしくは分枝状 のアルケニル基もしくは炭素数 3から 1 4の環状のアルケニル基が挙げられ、 例えばァリル， イソプロべニル， イソブテニル， 2 一ペンテニル, 2 _へキセ ニル， 2—シクロへキセニルなどの C 2— 6アルケニル基や C 3— 1 4アルケニル基等 が用いられる。
該アルキニル基としては、 好ましくは炭素数 2から, 6のアルキニル基が挙げ られ、 例えばプロパルギル， 2 一ブチニル, 3ーブチニル， 3—ペンチニル，
3—へキシニル等の C 2— 6アルキニル基等が用いられる。
該ァリール基としては、 好ましくは炭素数 6から 1 4のァリール基が挙げら れ、 例えばフエニル， ナフチル, アンスリル等が用いられる。
該ァラルキル基としては、 好ましくは炭素数 7から 1 9のァラルキル基が挙 げられ、 例えばベンジル, フエネチル， フエニルプロピルなどのフエエル— d 一 4アルキル， ベンズヒドリル， 卜リチル等が用いられる。
上記炭化水素基がアルキル基、 アルケニル基、 またはアルキニル基の場合、 1〜3個のアルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n_プロピルチオ、 イソプロピルチオ等の アルキルチオなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルコキシ基（例、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 tert 一ブトキシ、 n—へキシルォキシ等の C i— eアルコキシなど） 、 ァシルォキシ基 〔例、 — 6アルキル一力ルポニルォキシ (例、 ァセチルォキシ、 プロピオニル ォキシ等） 、 d _ 6アルコキシ一力ルポニルォキシ (例、 メトキシカルボニルォ キシ、 工トキシカルボニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカ ルポニルォキシ等) 、 （^ _ 6アルキル—力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバ モイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ等） 、 アルキルスルフィニルォ キシ (例、 メチルスルフィニルォキシ、 工チルスルフィニルォキシ、 プロピル スルフィニルォキシ、 イソプロピルスルフィニルォキシ等) 、 (^ー？アルキルス ルホニルォキシ (例、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシ、 プ 口ピルスルホニルォキシ、 ィソプロピルスルホニルォキシ等) 、 c 6— 1 4ァリー ルーカルポニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ等） 〕 、 ニトロ基、 アルコキシ 一力ルポニル基 （例、 メ卜キシカルポニル、 エトキシカルポニル、 n—プロポキ シカルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 n—ブトキシカルポニル、 イソブト キシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等の ェ —6アルコキシ一力ルポニルなど） 、 アルキルアミノ基 (例、 メチルァミノ、 ェ チルァミノ、 n—プロピルァミノ、 n—ブチルァミノ、 tert—ブチルァミノ、 n— ペンチルァミノ、 n—へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチ ルェチルァミノ、 ジー （n—プロピル） ァミノ、 ジ— （n—ブチル） ァミノ等の モノ一もしくはジ一 アルキルァミノなど） 、 アルコキシィミノ基 (例、 メ トキシィミノ、エトキシィミノ、 n—プロボキシィミノ、 tert—ブトキシィミノ、 n—へキシルォキシ一イミノ等の — 6アルコキシィミノなど） またはヒドロキ シィミノで置換されていてもよい。
また、上記炭 水素基がァリール基またはァラルキル基の場合、 1〜 5個（好 ましくは 1〜3個） のアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプ 口ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 sec—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 イソへキシルな どの — 6アルキル、 シクロへキシルなどの C 3— 6シクロアルキルなど） 、 アル ケニル基 (例、 ァリル、 イソプロべニル、 イソブテニル、 1—メチルァリル、 2—ペンテニル、 2一へキセニルなどの C 2— 6アルケニルなど) 、 アルキニル基 (例、 プロパルギル、 2—プチニル、 3—プチニル、 3—ペンチニル、 3—へ キシニルなどの C 2— 6アルキニルなど） 、 アルコキシ基 (例、 メトキシ、 ェトキ シ、 n—プロポキシ、 tert—ブ卜キシ、 n—へキシルォキシなどの C ^ 6アルコキ. シなど） 、 ァシル基 [例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 ヘプ夕ノィルなどの C _ 7アル力ノ ィル；ベンゾィル、ナフタレンカルボニルなどの C 6— 1 47リール一力ルポニル； メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロ ポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 sec—ブト キシカルポニル、 tert—ブトキシカルポニルなどの C i— 6アルコキシ—力ルポ二 ル；フエノキシカルポニルなどの C 6 _ 1 4ァリールォキシ—力ルポニル；フエ二 ルー（^ _4アルキルカルポニル (例、 ベンジルカルポニル、 フエネチルカルポ二 ル、フエニルプロピル力ルポニルなど）などの C 7— 1 9ァラルキル一力ルポニル； フエ二ルー C 1一 4アルキルォキシカルポニル (例、 ベンジルォキシカルポ二 ルなど） などの C 7— 1 9ァラルキルォキシカルボニルなど] 、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 シァノ、 スルファモイル、 メルカプト、 ハロゲン (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 またはアルキルチオ基 （メチルチオ、 ェチルチオ、 n— プロピルチオ、 イソプチルチオなどの (^ _4アルキルチオなど）で置換されてい てもよい。
R 1で示される 「ァシル基」 としては、 例えば前記環 Aの置換基として詳述し た 「ァシル」 が挙げられる。
R 1で示される 「ァシルォキシ基」 としては、 例えば前記環 Aの置換基として 詳述した 「ァシルォキシ」 が挙げられる。
上記した中でも、 R 1としては水素原子、 置換基を有していてもよいァラルキ ル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基または置換墓を有していてもよいアルキル基 が好ましく、 水素原子、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 ァシル基ま たはァシルォキシ基が特に好ましい。
該「置換基を有していてもよいァラルキル基」 の「ァラルキル基」 としては、 好ましくは C 7— 1 6ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチルなどの 。ァリ一 ルー C 6アルキル等） などが挙げられる。 該「置換基を有していてもよいァラ ルキル基」 の 「置換基」 としては、 好ましくは前記 「置換基を有していてもよ いアルキル」 の 「置換基」 と同様のものが 1ないし 4個挙げられる。 置換基の 数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
R 1として特に好ましくは水素原子である。
R 2、 R 3または R 4で示される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 とし ては、 前記環 Aの置換基として詳述した 「置換基を有していてもよいアルキル」 が挙げられる。
R R3または R4で示される 「置換基を有していてもよいアルコキシ基」 と しては、 前記環 Aの置換基として詳述した 「置換基を有していてもよいアルコ キシ」 が挙げられる。
R2、 R3または R4で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 として は、 例えばァミノ、 モノー 6アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ等） 、 モノー C6— 14ァリ ルァミノ （例、 フエニルァミノ、 1」ナフチル ァミノ、 2—ナフチルァミノ等) 、 ジ— 6アルキルアミノ (例、 ジメチルァ ミノ、 ジェチルァミノ等) 、 ジ _C6_14ァリ一ルァミノ (例、 ジフエニルアミ ノ等） などが挙げられる。
R 2は好ましくは、 アルキル、 アルコキシ、 アルコキシ— C 6アルコキシ、 ジー C 6アルキルァミノである。 さらに好ましくは Cエ ア ルキルである。
R 3は好ましくは、 水素原子、 アルコキシ一 — .6アルコキシまたは八 ロゲン化されていてもよい アルコキシである。さらに好ましくはハロゲン 化されていてもよい アルコキシである。
R4は好ましくは、 水素原子または〇卜6アルキルである。 さらに好ましくは 水素原子である。
Xは好ましくは窒素原子である。
Yは好ましくは窒素原子である。
化合物 (I) の具体的としては、 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2- トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジニル] メチル] チォ] 一 1H—べンズィ ミダゾール、
5—メトキシー 2 _ [ [ (4ーメトキシ _ 3， 5—ジメチルー 2—ピリジニル） メチル] チォ] ― 1 H—べンズィミダゾール、
2 - [ [ (3, 5—ジメチルー 4ーメトキシー 2—ピリジニル) メチル] チォ] 一 5—メトキシ— 1 H—べンズイミダゾ一ル、
2— [ [ [4— (3—メトキシプロボキシ） 一 3—メチルー 2—ピリジニル] メチル] チォ] 一 1H—べンズイミダゾール'ナトリウム塩、 5—ジフルォロメトキシ— 2— [ [ ( 3， 4—ジメトキシ— 2—ピリジニル） メチル] チォ] - 1 H—べンズイミダゾールなどが挙げられる。
とりわけ 2— [ [ [ 3—メチル一 4— ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] チォ] — 1 H—ベンズイミダゾールが好ましい。 化合物 （I) として好ましくは、 式
Figure imgf000015_0001
または
Figure imgf000015_0002
で表される化合物である。
式 （I ) または式 （I I) で表される化合物の塩としては、 薬学的に許容され る塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性アミノ酸と の塩などが挙げられる。 '
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ エタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν, Ν'一
ァミンなどとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられる。
このうち好ましくは、 アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。 と りわけナトリゥム塩が好ましい。
化合物 （I) は、 自体公知の方法により製造でき、 例えば、 2— [ [ [3—メ チル—4— (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ) —2—ピリジニル] メチル] チォ] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ルまたはその塩の場合、 特開昭 61-509 78号公報、 USP 4, 628, 098、 特開平 10— 1 9 5068号公報、 WO 98/21201等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造 される。
本発明の製造法は、 化合物 （I) と過剰量の酸^剤とを、 不斉誘導触媒の存在 下反応させることにより化合物 （II) を得る方法である。 好ましくは、 化合物 (I) と過剰量の酸化剤とを、 不斉誘導触媒の存在下、 約— 20〜約 20°C、 好 ましくは約— 10〜約 10°Cで、 約 0. 1〜約 50時間、 好ましくは約 0. 5 〜約 10時間反応させ、 化合物 （II) を得る。
該 「酸化剤」 としては、 例えば過酸化物 （例、 過酸化水素、 tert -プチルヒド 口ペルォキシド、 クメンヒドロペルォキシド等) などが挙げられる。 好ましく は、 tert-ブチルヒドロペルォキシド、 クメンヒドロペルォキシドであり、 さら に好ましくは、 クメンヒドロペルォキシドである。
該「酸化剤」の使用量ま、化合物（I) に対し過剰であればよく、例えば約 1.
5〜約 10モル当量、 好ましくは約 2〜約 10モル当量、 さらに好ましくは約 2〜約 5モル当量、 特に好ましくは約 2. 5〜約 4モル当量である。
該 「不斉誘導触媒」 としては、 例えば光学活性なジォ一ル、 チタニウム （IV) アルコキシドおよび水の錯体などの光学活性チタニウム複合体が挙げられる。 該 「錯体」 は、 あらかじめ作成した後、 反応液に添加してもよく、 また、 反応 液中で錯体を形成させてもよい。
該 「光学活性なジオール」 としては、 例えばアルキルジオール、 芳香族ジォ ールなどが挙げられる。 ,
該 「アルキルジオール」 としては、 例えば （+ ) —または （一） 一酒石酸ジ メチル、 （+ ) —または （一） 一酒石酸ジェチル、 （+ ) —または （―） 一酒 石酸ジイソプロピル、 （+ ) —または （一） —酒石酸ジブチルなどの光学活性 酒石酸エステル類、 （R, R) —または （S , S ) ージフエニルェタン 1， 2 ージオールなどの光学活性ェ夕ンジオール類が挙げられる。
該 「芳香族ジオール類」 としては、 例えば （+ ) —または （一） ービナフト —ルなどの光学活性フエノール類が挙げられる。
このうち好ましくは、 （+ ) —または （―） 一酒石酸ジェチル、 （+ ) —ま たは （一） 一酒石酸ジイソプロピルなどである。
該 「光学活性なジオール」 の使用量は、 チタニウム （IV) アルコキシドに対 し、 約 1〜1 0モル当量、 好ましくは約 2〜5モル当量である。
該 「チタニウム (IV) アルコキシド」 としては、 例えば、 チタニウム (IV) 2—ェチルへキソキシド、 チタニウム （IV) ブトキシド、 チタニウム （IV) プ ロポキシド、 チタニウム （IV) イソプロポキシド、 チタニウム （IV) エトキシ ド、チタニウム（IV)メトキシドなどが挙げられる。好ましくはチタニウム（IV) イソプロボキシドである。
該「チタニウム （IV) アルコキシド」 の使用量は、 化合物 （I) に対し、 約 0 . 0 0 1〜約 5モル当量、 好ましくは約 0 . 0 3〜約 2モル当量、 さらに好まし くは約 0 . 0 3〜約 1モル当量である。
該錯体中の 「水」 の使用量は、 チタニウム （IV) アルコキシドに対し、 約 0 . 1〜2当量、 好ましくは約 0 . 4〜0 . 9当量である。
水は、 化合物 （I) の結晶中、 反応試薬 （例、 光学活性ジオールなど） 中、 溶 媒中に含まれるものであってもよく、 あるいは水として添加するものであって もよい。
反応液中に存在する 「水」 の総量は、 チタニウム （I V) アルコキシドに対 し、 約 0 . 1〜2当量、 好ましくは約 0 . 4〜0 . 9当量である。
本反応において、 反応液中の水分量を調節する物質を共存させてもよく、 か かる場合、 水の使用量は、 上記の範囲外であってもよい。 該 「反応液中の水分 量をコントロールする物質」 としては、 例えば、 適度の大きさの細孔を有する ゼォライト 〔例、 モレキュラーシ一ブ （商品名） 〕 、 リン酸アルミニウム、 無 機イオン交換モンモリロナイト層間化合物、 活性炭などが適量使用される。 本発明の大きな特徴の一つは光学活性チタニウム複合体などの不斉誘導触媒 の使用量を低減し得ることである。
光学活性なジオール、 チタニウム （IV) アルコキシドおよび水の錯体として は、 チタニウム (IV) アルコキシド Z光学活性なジオール Z水を、 1 Z約 1〜 約 10Z約 0. 1〜約 2のモル比 （好ましくは、 1/約 2〜約 5/約 0. 4〜 約 0. 9のモル比） で使用することにより形成された錯体が好ましい。
本発明の好ましい態様において、
(1) チタニウム （IV) アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率として、 式 (I) で表される化合物またはその塩 1モル当量に対し、 それぞれ約 0. 03〜 約 1モル当量および約 1. 5〜約 10モル当量を用い、かつ約 _20〜約 20°C で反応を行う場合が好ましく、
(2) チタニウム （IV) アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率として、 式 (I) で表される化合物またはその塩 1モル当量に対し、 それぞれ約 0. 03〜 約 0. 25モル当量おょぴ約 2〜約 5モル当量を用い、かつ約— 10〜約 10°C で反応を行う場合がより好ましく、 特に
(3) チタニウム （IV) アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率として、 式 (I) で表される化合物またはその塩 1モル当量に対し、 それぞれ約 0. 05〜 約 0. 20モル当量および約 2. 5〜約 4モル当量を用い、 かつ約— 10〜約 10°Cで反応を行う場合が好ましい。
本反応においては、 必要に応じ、 塩基を添加してもよい。
該 「塩基」 としては、 例えば無機塩基、 有機塩基、 塩基性アミノ酸などが挙 げられる。 該無機塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアル力 リ金属炭酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕 物類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などが 挙げられる。 該有機塩基としては、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シドなどのアル力リ金属アルコキシド類、 酢酸ナトリゥムなどのアル力リ金属 カルボン酸塩類、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 モルホリン、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 トリオクチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジメチルフェニルァミンなどのアミン類、 ピリ ジン、 ジメチルァミノピリジンなどのピリジン類が挙げられる。 該塩基性アミ ノ酸としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどが挙げられる。 こ の中で、 好ましくはァミン類であり、 具体的にはトリエチルァミン、 トリプロ ピルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 トリオクチルァミンである。
該 「塩基」 の使用量は、 化合物 （I) に対し、 約 0 . 0 1〜1 0モル当量、 好 ましくは約 0 . 1〜1モル当量である。
本反応は、 無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有 利である。 該溶媒は： 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタノ —ル、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、. ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルェ一テル、 ブチルメチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラ ンなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルなどのエステル類、 アセトン、 メチルイソブチルケトンなどのケトン類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ェ チレンジクロライド、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、 N， N—ジメ チルホルムアミドなどのアミド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類、 酢酸などが挙げられる。 これらの溶媒の中でも、 特に好ましくは、 トルェ ン、 酢酸ェチルである。
本反応は、 大気中、 不活性ガス雰囲気下、 または不活性ガス気流下で行う。 該 「不活性ガス」 としては、 例えば窒素、 ヘリウム、 ネオン、 アルゴンなど が挙げられる。
本発明の製造法の好ましい例としては、
(0 化合物 （I) と過剰の酸化剤とを、 不斉誘導触媒、 有機溶媒および塩基の 存在下、 約〜 2 0〜2 0 °C、 好ましくは約 _ 1 0〜1 0 °Cで反応させる、
(i i)化合物（I)と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒および有機溶媒の存在下、 約一 2 0〜2 0 °C, 好ましくは約— 1 0〜1 0 °Cで反応させる、
(i i i) 化合物 （I) と過剰の酸化剤とを、 不斉誘導触媒および塩基の存在下、 約一 2 0〜2 0 、 好ましくは約— 1 0〜1 0 °Cで反応させる、
(iv) 化合物 （I) と過剰の酸化剤とを、 不斉誘導触媒の存在下、 約一 2 0〜2 0 、 好ましくは約— 10〜1 o°cで反応させる方法などが挙げられる。 この うち好ましくは （i) である。
該反応の好ましい具体例としては、 化合物 （I) および光学活性なジオールの 混合物、必要に応じ、さらに水および有機溶媒を含む混合物に、チタニウム（IV) アルコキシドを添加後、 塩基および酸化剤を添加する方法が挙げられる。 化合 物（I)、光学活性なジオール、水および有機溶媒の混合順序はいずれでもよい。 塩基および酸化剤の添加順序はいずれでもよく、 好ましくは塩基添加後、 酸化 剤を添加する順である。
上記反応において、 チタニウム （IV) アルコキシドを添加した後、 反応液を 加熱しながら攪拌することが好ましい。該加熱温度は、通常、約 20〜10 O 、 好ましくは、 40〜70°Cである。 該撹拌時間は、 通常、 約 0. 05〜 12時 間、 好ましくは、 約 0. 2〜 3時間である。 塩基を添加する際の温度は、 約— 40〜100°C、好ましくは、 — 20〜70°Cである.。酸化剤を添加する前に、 反応液を約— 40〜40°C、 好ましくは、 — 20〜20°Cまで冷却する。 その 後、約 0. 1〜 50時間、好ましくは、約 0. 5〜 10時間、約— 20〜 20 °C、 好ましくは約— 10〜1 o°cで撹拌することにより反応させる。
かくして得られた化合物 （II) は、 自体公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 転溶、 クロマトグラフィーあるいはそれらの組み合わせなど により単離してもよい。
該 「クロマトグラフィー」 としては、 塩基性基 （例、 ァミノプロピル基等） でィ匕学修飾されたシリカゲルを用いるクロマトグラフィ一が好ましい。 具体例 としては、 Da i s oge l I R— 60— APS (商品名， ダイソー株式会 社製） 、 YFLCゲル NH2 (ァミノ） （商品名， 山善株式会社製） などが挙 げられる。
ィヒ合物 （II) は、 優れた抗潰瘍作用、 胃酸分泌抑制作用、 粘膜保護作用、 抗 へリコパク夕一ピロリ作用等を有し、 また毒性は低いため、 医薬品として有用 である。 例えば、 哺乳動物 （例、 ヒト、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネ コ> ゥサギ、 ラット、 マウスなど） において、 消化性潰瘍 （例、 胃潰瘍、 十二 指腸潰瘍、 吻合部潰瘍、 ゾリンジャー 'エリソン （Zol linger-Ellison) 症候群 等） 、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia) 、 胃癌 （インター ロイキン一 1の遺伝子多形によるインタ一ロイキン— 1 i3の産生促進に伴う胃 癌を含む） 、 胃 MALTリンパ腫等の治療および予防、 ヘリコバクタ一，ピロ リ除菌、 消化性潰瘍、 急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出 血の抑制、 侵襲ストレス （手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を 必要とする脳血管障害、 頭部外傷、 多臓器不全、 広範囲熱傷から起こるストレ ス） による上部消化管出血の抑制、 非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の 治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、 麻酔前投与等に有用である。 へリコパク夕一 ·ピロリ除菌のためには、 化合物 (II) およびペニシリン系抗生物質 （例、 ァモキシシリン等） およびエリス口 マイシン系抗生物質 （例、 クラリスロマイシン等） が好ましく用いられる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。 ' 鏡像体過剰率 （％e e) は、 以下の条件 （A) の光学活性カラムを用いる高 速液体クロマトグラフ 一により測定した。
スルフィド体およびスルホン体の存在量は、 以下の条件 （A) の光学活性力 ラムを用いる高速液体クロマトグラフィーまたは条件 （B) の高速液体クロマ トグラフィ一により測定した。
高速液体クロマトグラフィ一条件 （A) ；
カラム： CH I RALCEL 〇D (ダイセル工業 （株） 製）
移動層：へキサン Zエタノ一ル = 90/10
流速： 1. 0ml /m i n
検出： UV285 nm
高速液体クロマトグラフィー条件 （B) ；
カラム： Cap c e l i P ak (資生堂 （株） 製）
移動層：ァセトニトリル：水： トリェチルアミン混液 （ 50 ： 50 ： 1 ) に リン酸を加え、 ϋΗ7. 0に調整したもの。 流速： 1. 0m l Zm i n
検出： UV285 nm 実施例 1
(R) -2- [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾールの製造
(1) 窒素雰囲気下、 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォ 口エトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル (50. 0 g, 0. 14mo l, 水分 16. 7mgを含む） 、 トルエン （250ml) 、 水 （283mg， 0. 016mo 1 , 全水分量として 0. 017mo 1 ) およ び （+ ) —酒石酸ジェチル （1 0. 6m 1， 0. 062mo l) を混合し、 5 0〜55°Cで 30分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボ キシド （8. 29ml, 0. 028mo 1 ) を添加し、 50〜55°〇で1時間 攪拌した。 窒素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液に、 ジイソプロピルェチ ルァミン （8. 13ml, 0. 047 mo 1 ) を加えた後、 — 10〜 0。Cでク メンヒドロペルォキシド （76. 5 Oml, 含量 82%, 0. 43mo l) を 加え、 — 10〜10°Cで 4. 5時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフィド体が 0. 74%、 スルホン体が 1. 46% 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像 体過剰率は、 96. 5%e eであった。
(2) 上記 （1) で得られた反応液に、 窒素雰囲気下で 30%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液 （180ml) を加え、 残存するクメンヒドロペルォキシドを分解 した。 分液し、 得られた有機層 （375ml) のうち、 75mlを使用して以 下の実験を実施した。
同有機層 （75ml) に水 （5ml) 、 ヘプタンージイソプロピルエーテル 混液 （1 : 2) (9 Oml) およびヘプタン （60ml) を順次添加し、 2時 間攪拌した。 結晶を分離し、 トルエンージイソプロピルエーテル混液 （トルェ ン：ジイソプロピルエーテル =1 ： ) (40ml) で洗浄後、 乾燥し、 結晶 (1 0. 2 5 g, 収率 98. 1 %) を得た。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結 果、 結晶中の類縁物質としては、 スルホン体が 1. 5%存在し、 その他の類縁 物質は存在しなかった。 該結晶中の表題化合物の鏡像体過剰率は 1 0 0% e e であった。 実施例 2
(R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズィミダゾ一ルの製造
(1) 窒素気流下、 2- [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル (9 00 g, 2. 5 5mo 1， 7j<分 8 Omgを含む） 、 トルエン （45 00m l) 、 水 （5.
4 g, 0. 3 0 Omo 1， 全水分量として 0. 304mo 1 ) および （+) — 酒石酸ジェチル （1 92m 1， 1. 1 2mo l ) を混合し、 5 0〜5 6°Cで 3 0分間攪拌した。 窒素気流下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （149m 1 , 0. 5 0 5mo l) を添加し、 5 3〜 5 6 °Cで 1時間攪拌した。 窒素気流 下、 室温まで冷却後、 得られた混合液にジイソプロピルェチルァミン （147 m l , 0. 844mo 1 ) を加え、 ついで一 5〜 5 °Cでクメンヒドロペルォキ シド （1 3 8 Om l， 含量 82%, 7. 7 Omo 1 ) を加え、 一 5〜5°Cで 2 時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 1. 3 7%、 スルホン体 1. 28%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像 体過剰率は 9 6. 9% e eであった。
(2) 上記 （1) で得られた反応液に、 窒素気流下で 30%チォ硫酸ナトリウ ム水溶液 （342 0m l ) を加え、 残存するクメンヒドロペルォキシドを分解 した。 分液し、 得られた有機層に、 ヘプタン （9 0 00m l ) を加え、 晶出さ せた。 結晶を分離し、 ヘプタン—トルエン （ヘプタン： トルエン =2 : 1) (4
5 0 0m l ) で洗浄した。 ついでアセトン一水混液 （アセトン：水 = 1 ： 3) (2 1 1 5 0m l) を使用して再結晶を実施し、 結晶を得た。
結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結晶 中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 3 %、 スルホン体 0. 7%が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該結晶中の表題化合物の鏡像体過剰率は、 1 0 0 % e eであった。 実施例 3
(R) 一 2— [ C [3—メチル—4一 (2, 2, 2 _トリフルォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルの製造
2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2— ピリジル] メチル] チォ] ベンズィミダゾ一ル （2 5. 0 g, 0. 0 7 lmo 1， 水分 1 3. 4m gを含む) 、 トルエン (1 22m l ) 、 水 (1 3 7mg, 0. 0 07 6mo 1 , 全水分量として 0. 0 0 8 3mo 1) および （+) —酒 石酸ジェチル （5. 32m l , 0. 0 3 lmo 1 ) を混合した。 混合物に 50 〜6 0°Cでチタニウム （IV) イソプロポキシド （4. 1 5m l , 0. 0 14m o 1 ) を添加し、 50〜5 5°Cで 1時間攙拌した。 室温で、 得られた混合液に ジイソプロピルェチルァミン （4. 0 7m l , 0. 0 2 3mo 1 ) を加えた後、 — 5〜5°Cでクメンヒドロペルォキシド （3 8. 2m l , 含量 82%, 0. 2 2mo 1 ) を加え、 — 5〜5 で 1. 5時間攪拌し、 反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 6 0%、 スルホン体 1. 7 6%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像 体過剰率は、 97. 2 % e eであった。
該反応液を、 高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて定量分析 （含 量既知の標準品との面積比較による）を行った結果、表題化合物の収率は 94. 0 %であった。 実施例 4 '
- (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルの製造
窒素雰囲気下、 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール （20. 0 g, 0. 057mo 1 , 水分 8. 9mgを含む） 、 トルエン （100ml) 、 水 （2 4mg, 0. 00 13mo 1， 全水分量として 0. 0018 mo 1 )および（+ ) —酒石酸ジェチル （1. 06ml , 0. 0062mo 1 ) を混合し、 50〜5 5°Cで 30分間攪拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプ ロポキシド （0. 83ml, 0. 0028mo 1 ) を添加し、 50〜55°Cで 30分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液にジイソプロピ ルェチルァミン （3. 25ml , 0. 0 1 9mo 1 ) を加えた後、 _ 5〜0 でクメンヒドロペルォキシド （30. 6m l , 含量 82%, 0. 17mo 1 ) を加え、 一 5〜0°Cで 5. 5時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、 95. 7 % e eであった。 実施例 5 '
(S) —2— [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズィミダゾ一ルの製造
窒素雰囲気下、 2 [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） _ 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズィミダゾ一ル (5. 00 g， 0. 0 14m 6 1， 水分 2. 2mgを含む) 、 トルエン (25ml) 、 水 (2 8rag, 0. 0016mo 1， 全水分量として 0. 0017mo 1 )および（一） 一酒石酸ジェチル （1. 06ml, 0. 0062mo 1 ) を混合し、 50〜5 5°Cで 30分間攪拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプ ロポキシド （0. 83ml, 0. 0028mo 1 ) を添加し、 50〜55 で 30分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液にジイソプロピ ルェチルァミン （0. 81ml， 0. 0047mo 1 ) を加えた後、 一 5〜0°C. でクメンヒドロペルォキシド （7. 65m l，含量 82%、 0. 043mo 1 ) を加え、 一 5〜 0 で 2時間攪拌することにより反応させた。 反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質としては、 スルフイド体 1. 16%、 スルホン体 1. 51% が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡 像体過剰率は、 96. 8%e eであった。 実施例 6
(R) 一 2— [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの製造
窒素気流下、 2— [ [ [3—メチル一4一 (2， 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル (4. 5 kg, 1 2. 7mo 1 , 水分 1. 89 gを含む） 、 トルエン （22 L) 、 水 （25 g, 1. 39mo 1 , 全水分量として 1. 49!110 1) ぉょび （+) —酒石酸ジェ チル （0. 958L， 5. 6 Omo 1) を混合した。 混合物に、 窒素気流下、 50〜60°Cでチタニウム （IV) イソプロポキシド （0. 747 L， 2. 53 mo 1) を添加し、 同温度で 30分間攪拌した。 窒素気流下、 室温で、 同混合 液にジイソプロピルェチルァミン (0. 733 L, 4. 44mo 1 ) を加えた 後、 一 5〜5°Cでクメンヒドロペルォキシド （6. 88 L, 含量 82%, 37. 5mo 1 ) を加え、 一 5〜5°Cで 1. 5時間攪拌することにより反応させた。 反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質としては、 スルフイド体 1. 87%、 スルホン体 1. 59% が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。
(2) 上記 （1) で得られた反応液に、 窒素気流下で 30%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液（17L) を加え、残存するクメンヒドロペルォキシドを分解した。 分液し、 得られた有機層に、 水 （4. 5L) 、 ヘプタン （40. 5L) および t一ブチルメチルエーテル （18L) を加え、 晶出させた。 結晶を分離し、 t ーブチルメチルェ一テル一トルエン ( t一ブチルメチルエーテル： トルエン = 4 : 1) (4L) で洗浄した。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結 果、 結晶中の類縁物質として、 スルホン体 0. 90%が存在し、 スルフイド体 およびその他の類縁物質は存在しなかった。 該結晶中の表題化合物の鏡像体過 剰率は、 100%e eであった。 実施例 Ί
(R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ)
— 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズィミダゾールの製造
2— [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ) —2— ピリジフレ]メチル]チォ]ベンズイミダゾ一ル (50. 0 g, 0. 14mo 1 )、 トルエン （244m 1) 、 水 （233mg， 0. 013mo 1， 全水分量とし て 0. 013mo 1 ) および （+) —酒石酸ジェチル （10. 6ml, 0. 0 62mo 1 ) を混合した。 混合物に 50〜60°Cでチタニウム （IV) イソプロ ポキシド （8. 3ml， 0. 025mo 1 ) を添加し、 50〜 60 で 30分 間攪拌した。 室温で、 得られた混合液にジイソプロピルェチルァミン （8. 1 4m 1， 0. 047mo 1 ) を加えた後、 _ 5〜 5 °Cでクメンヒドロペルォキ シド （76. 4ml， 含量 82 %, 0. 43 mo 1) を加え、 一 5〜5°Cで 1. 5時間攪拌し、 反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 1. 31%、 スルホン体1. 70%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、 96 % e eであった。 実施例 8
(R) - 2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの製造
2一 [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2— ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール （25. 0 g, 0. 071 m o 1， 水分 13. 4mgを含む） 、 トルエン （122ml) 、 水 （162mg, 0. 0076mo 1 , 全水分量として 0. 00973mo 1 ) および （+ ) — 酒石酸ジェチル （5. 32ml， 0. 03 lmo 1 ) を混合した。 混合物に 5 0〜 60ででチタニウム （IV) イソプロポキシド （4. 15m l, 0. 0 14 mo 1) を添加し、 50〜55°Cで 1時間攪拌した。 室温で、 得られた混合液 にジイソプロピルェチルァミン (4. 07ml , 0. 023mo 1 ) を加えた 後、 0〜 10°Cでクメンヒドロペルォキシド （3.8. 2ml , 含量 82%， 0. 22mo 1) を加え、 0〜5 で 1. 5時間攪拌し、 反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反 , 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 1. 14%、 スルホン体 1. 8%が存 在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、 96 % e eであった。 実施例 9
(R) ,— 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズィミダゾ一ルの製造
窒素雰囲気下、 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ 卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール (50. 0 g, 0. 14mo 1 , 水分 16. 7mgを含む） 、 トルエン （100ml) 、 水 （2 83mg, 0. 016mo 1 , 全水分量として 0. 017 mo 1 ) および （+ ) 一酒石酸ジェチル（10. 6m 1， 0. 062 m o 1 ) を混合し、 50〜 55 °C で 30分間攪拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボ キシド （8. 29m, 1 , 0. 028mo 1 ) を添加し、 50〜55 で1時間 攪拌した。 窒素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液に、 ジイソプロピルェチ ルァミン （8. 13ml , 0. 047mo 1) を加えた後、 — 10〜0°Cでク メンヒドロペルォキシド （76. 50m l， 含量 82%, 0. 43 mo 1) を 加え、 0〜10°Cで 5. 5時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 2. 1%、 スルホン体 1. 9%が存在 し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、 95. 3 % e eであった。 実施例 10
(R) -2 - [ [ [3—メチル _ 4一 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）
_ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、 2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一' 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール （5. 00 g, 0. 014 m o 1， 水分 2. 2mgを含む） 、 水 （140mg， 0. 0078 mo 1 , 全水分量として 0. 0079mo 1) および （+) —酒石酸ジェチル (5. 31ml, 0. 03 lmo 1 ) を混合し、 50〜 55 で 30分間攪拌 した。 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （4. 14ml, 0. 014mo 1) を添加し、 50〜55°Cで 1時間攪拌した。 窒素雰囲気下、 冷 却下で、 得られた混合液にジィソプロピルェチルァミン （0. 81ml, 0. 0047mo 1 ) を加えた後、 一 5〜 10 °Cでクメンヒドロペルォキシド 7. 65ml (含量 82%、 0. 043mo l) を加え、 0〜10°Cで 3. 5時間 攪拌することにより反応させた。 - 反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフィド体 1. 7 %、 スルホン体 5. 3 %が存在 し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像体過 剰率は、 89. 4%e eであった。 実施例 11
(R) -2- [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール (50. 0 g, 0. 14mo l , 水分 16. 7 mgを含む） 、 酢酸ェチル （ 244m 1 ) 、 水 (274mg, 0. 015mo 1 , 全水分量として 0. 016mo l) および (+ ) —酒石酸ジェチル （10. 6m l , 0. 062mo 1 ) を混合し、 50 〜55°Cで 30分間攪拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) ィ ソプロボキシド （8. 3ml , 0. 028 mo 1) を添加し、 50〜55°Cで 1時間攪拌した。 窒素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液に、 ジイソプロピ ルェチルァミン （8. 14ml, 0. 047mo 1 ) を加えた後、 — 10〜0 でクメンヒドロペルォキシド （76. 4ml, 含量 82%, 0. 43mo 1 ) を加え、 0〜 5でで 3時間攙拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 3%、 スルホン体 2%が存在し、 その 他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、 95. 1 % e eであった。 実施例 12
(S) -2 - [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ)
—2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、 2- [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 _トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズィミダゾール (50. 0 g, 0. 14mo 1 ) 、 トルエン （250ml) 、 水 （130mg, 0. 0072 mo 1， 全水分量として 0. 0072mo 1 ) および （一） —酒石酸ジェチル (5. 31ml, 0. 03 lmo 1) を混合した。 窒素雰囲気下、 50 でチ 夕ニゥム （IV) イソプロボキシド （4. 1ml, 0. 014mo 1) を添加し、 50〜55°Cで 30分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液 に、 ジイソプロピルェチルァミン （8. 13ml, 0. 047mo 1 ) を加え た後、 一 10〜 0 °Cでクメンヒドロペルォキシド （ 76. 5 m 1 ,含量 82 %, 0. 42mo 1 ) を加え、 0〜5°Cで 3. 5時間攪拌することにより反応させ た。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 1. 39%、 スルホン体 1. 50%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像 体過剰率は、 96. 5 % e eであった。 実施例 13
(R) - 2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルの製造
窒素雰囲気下、 2- [ [ [3—メチル _4一- (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール (20. 0 g, 0. 057mo l) 、 トルエン （10 Om 1 ) 、 水 （11 Omg, 0. 006 lmo 1 , 全水分量として 0. 0061mo l) および （+) —酒石酸ジェチ ル （4. 25ml, 0. 025mo l) を混合し、 50〜 55。Cで 30分間攪 拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （3. 32ml, 0. O i l mo 1) を添加し、 50〜 55 °Cで 90分間攪拌した。 窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルェチルァミン（3. 25ml, 0. 019mo 1 ) を加えた後、 0〜 5 °Cでクメンヒドロペルォキ シド （20. 4m 1， 含量 82%, 0. 1 lmo 1 ) を加え、 0〜5°Cで 6時 間攪拌することにより反応させた。 '
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 1. 0%、 スルホン体 2. 0%が存在 し、 その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、 96. 6 % e eであった。 実施例 14
(R) 一 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルの製造
窒素雰囲気下、 2- [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ 卜キシ) — 2 -ピリジル] メチル] チォ] ベンズィミダゾ一ル (20. 0 g， 0. 057mo l) 、 トルエン （10 Om 1 ) 、 水 （11 Omg， 0. 006 lmo l, 全水分量として 0. 006 lmo 1 ) および （+) —酒石酸ジェチ ル （4. 25ml, 0. 025mo l) を混合し、 50〜 55 °Cで 30分間攪 拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （3. 32ml , 0. O l lmo l) を添加し、 50〜 55 °Cで 90分間攪拌した。 窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジィソプロピルェチルァミン（ 3. 25ml , 0. 019mo 1 ) を加えた後、 0〜 5 °Cでクメンヒドロペルォキ シド （51. Oml , 含量 82 %, 0. 283mo 1 ) を加え、 0〜5°Cで 6. 5時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 98%、 スルホン体 3. 65%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像 体過剰率は、 90. 9%e eであった。 実施例 15
(R) -2 - [ [ [3—メチリレー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズィミダゾールの製造
窒素雰囲気下、 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル （20. 0 g, 0. 057mo 1) 、 トルエン （100ml) 、 水 （55mg, 0. 0031 mo 1, 全水分量として 0. 003 lmo 1) および （+) —酒石酸ジェチル (2. 12ml, 0. 012mo l) を混合し、 50〜 55 で 30分間攪拌 した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （1. 6 6ml, 0. 0057 mo 1) を添加し、 50〜 55 °Cで 1時間攪拌した。 窒 素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液にジイソプロピルェチルァミン （3. 25ml , 0. 019mo 1 ) を方口えた後、 0〜 5 °Cでクメンヒドロペルォキ シド （30. 6ml, 含量 82%， 0. 17mo 1 ) を加え、 0〜5°Cで 3. 5時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質として、 スルフイド体 1. 32%、 スルホン体 1. 81%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像 体過剰率は、 96. 4%e eであった。 実施例 16
(R) 一 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ)
—2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズィミダゾ一ルの製造
窒素雰囲気下、 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール (5. 00 g, 0. 014mo l) 、 トルエン （35mL) 、 水 （28mg， 0. 0016m o l，全水分量として 0. 0017mo 1)および（+)—酒石酸ジェチル（1. 33mL, 0. 0078mo 1 ) を混合し、 50〜 55 °Cで 30分間攪拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （1. 04mL， 0. 0035mo 1 ) を添加し、 50〜 55 で 1時間攪拌した。 窒素雰囲気 下、 冷却下で、 得られた混合物にトリプロピルアミン （0. 89mL, 0. 0 047mo 1 ) を加えた後、 15〜 20 °Cでクメンヒドロペルォキシド (3. 78mL， 0. 02 lmo 1 ) を加え、 15〜20。〇で1. 5時間攪拌するこ とにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件（A) ) にて分析した結果、 反応 液中の類縁物質として、 スルフィド体 3. 7 %、 スルホン体 3. 5 %が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率 は 97. 0%e eであった。 実施例 17
(R) —2— [ [ [3—メチルー 4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズィミダゾ一ルの製造
窒素雰囲気下、 2一 [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） _2_ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール (5. 00 g,
0. 014mo 1) 、 トルエン （35mL) 、 水 （28mg, 0. 0016m
01 ,全水分量として 0. 00 ί 7mo 1 )および（+)—酒石酸ジェチル（1. 33mL， 0. 0078mo 1 ) を混合し、 50〜 55 °Cで 30分間攪拌^た。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （1. 04mL, 0. 0035mo 1 ) を添加し、 50〜 55 で 1時間攪拌した。 窒素雰囲気 下、 冷却下で、 得られた混合物にトリオクチルァミン （2. 04mL, 0. 0 047mo 1 ) を加えた後、 1 5〜 20 °Cでクメンヒドロペルォキシド (3. 78mL, 0. 021mo l) を加え、 1 5〜20°Cで 1. 5時間攪拌するこ とにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応 液中の類縁物質として、 スルフィド体 5. 4%、 スルホン体 5. 4%が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率 は 98. l%e eであった。 実施例 18
(R) —2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズィミダゾールの製造
窒素雰囲気下、 2— [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル （5. 00 g,
0. 0 14πιό 1) 、 トルエン （35mL) 、 水 （28mg, 0. 0016m
0 1 ,全水分量として 0. 001 7mo 1 )および（+)—酒石酸ジメチル（1. 39 g, 0. 0078mo 1 ) を混合し、 50〜 55でで 40分間攪拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （1. 04mL, 0. 0035mo 1) を添加し、 50〜 55 °Cで 1時間攪拌した。 窒素雰囲気 下、 冷却下で、 得られた混合物にジイソプロピルェチルァミン （0. 8 lmL, 0. 0047mo 1 ) を加えた後、 1 5〜 20°Cでクメンヒドロペルォキシド (3. 78mL, 0. 02 Imo 1 ) を加え、 1 5〜20 で1. 5時間攪拌 することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応 液中の類縁物質として、 スルフイド体 3. Ί %、 スルホン体 3. 5%が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。' 該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率 は 94. 7%e eであった。 実施例 19
(R) -2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズィミダゾールの製造
窒素雰囲気下、 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル （5. 00 g, 0. 014mo 1 ) 、 トルエン （35mL) 、 水 （28mg, 0. 0016m o 1，全水分量として 0. 0017mo 1 )および（+)—酒石酸ジブチル（ 1. 87mL, 0. 0078 mo 1 ) を混合し、 50〜 55°Cで 40分間攪拌した。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （1. 04mL, 0. 0035mo 1) を添加し、 50〜 55 °Cで 1時間攪拌した。 窒素雰囲気 下、 冷却下で、得られた混合物にジイソプロピルェチルァミン（0. 8 lmL, 0. 0047mo 1 ) を加えた後、 15〜 20 でクメンヒドロペルォキシド (3. 78mL, 0. 02 lmo 1 ) を加え、 15〜20^：で1. 5時間攪拌 することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反応 液中の類縁物質として、 スルフイド体 3. 7%、 スルホン体 3. 5%が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率 は 98. 7%e eであった。 産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、 類縁物質の存在量が極めて低く、 目的とする光学 活性なスルホキシド誘導体 （例、 化合物 (II) ) を、 極めて高い鏡像体過剰率、 高収率かつ簡便な方法で、 効率よく工業的大量規模で製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （I)
Figure imgf000036_0001
〔式中、 環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、
R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基またはァシル ォキシ基、
R2、 R3および R4は、 それぞれ、 水素原子、 置換基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよ ぃァミノ基、
Xは窒素原子または CH、 および
Yは窒素原子または CHを示す〕 で表される化合物またはその塩と過剰量の酸 化剤とを、 不斉誘導触媒の存在下、 反応させることを特徴とする式 （II)
Figure imgf000036_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義、 *は不斉中心を示す〕 で表される化合物また はその塩の光学活性体の製造法。
2. 酸化剤の使用量が、式（I)で表される化合物またはその塩に対し、約 1. 5〜約 10モル当量である請求項 1記載の製造法。
3. 酸化剤の使用量が、式（I)で表される化合物またはその塩に対し、約 2. 5〜約 4モル当量である請求項 1記載の製造法。
4. 約— 20〜約 20°Cで反応を行う請求項 1記載の製造法。
5. 約— 10〜約 10°Cで反応を行う請求項 1記載の製造法。
6. 不斉誘導触媒が、 光学活性チタニウム複合体である請求項 1記載の製造 法。
7. 複合体が、 光学活性なジオール、 チタニウム (IV) アルコキシドおよび 水の錯体である請求項 1記載の製造法。
8. 錯体が、 チタニウム (IV) アルコキシド 光学活性なジオールノ水を 1 /約 1〜約 10Z約 0. 1〜約 2のモル比で使用することにより形成された錯 体である請求項 7記載の製造法。
9. チタニウム （IV) アルコキシドおよび酸化剤の使用量がそれぞれ式 （I) で表される化合物またはその塩 1モル当量に対し、 約 0. 03〜約 1モル当量 および約 1. 5〜約 10モル当量であり、 約— 20〜約 20°Cで反応を行う請 求項 7記載の製造法。
10. さらに塩基の存在下で反応を行う請求項 1記載の製造法。
11. 式 （II) で表される化合物が、 式
Figure imgf000038_0001
または
Figure imgf000038_0002
で表される化合物である請求項 1記載の製造法。
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