WO2002000259A1 - Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative - Google Patents

Description

明 細 書 不安神経症又はうつ症治療薬、 及びピぺラジン誘導体 背景技術

本発明は、 M C ₄受容体アンタゴニストを有効成分とする不安神経症又はうつ症 治療薬、 及び MC₄受容体アンタゴニスト作用を有する新規ピぺラジン誘導体に関 する。 '

最近の病態生理学の進歩により、 不安神経症及びうつ病の発症機序としてスト レスが深く関与していることが示唆されている。 ストレスにより引き起こされる 脳内反応としては、 視床下部一下垂体一副腎系の機能異常を代表とする神経内分 泌系の機能異常が知られている。 このような背景から、 最近、 視床下部に存在し、 神経内分泌系に影響を与える神経ペプチドがうつ ·不安の発症原因として注目さ れている。

このような神経ペプチドとして、 コルチコトロピン · リリーシング · ファクタ ― (CRF) 、 プロォピオメラノコルチン （POMC) 等が挙げられる。 CRF は視床下部一下垂体一副腎系の亢進等ストレス反応の中心的役割を果たすことが 示され、 不安 · うつ症の関連も示唆されている。 POMCから生成されるメラノ コルチン類 [副腎皮質刺激ホルモン （ACTH) 、 メラニン細胞刺激ホルモン (MSH) ] は視床下部における主要な神経ペプチドであるが、 メラノコルチン 受容体に作用する物質についてのストレス反応及びうつ ·不安症への闋与は報告 されていない。

メラノコルチン受容体は MCi MC ₅まで 5つのサイブタイプに分類される。 これらのサブタイプの中でメラノコルチン受容体サブタイプ MC ₄に関して、 ぺプ チド性の選択的ァゴニスト及びアン夕ゴニストが報告されている。 しかし、 これ らのァゴニスト及びアンタゴニストに関して、 これまでストレス反応及ぴ抗不安 作用については全く報告されていない。 本発明化合物である表 1中の化合物 4は 組み換えヒトメラノコルチン受容体において選択性の高いアン夕ゴ'ニストとして 作用している。 メラノコルチ 受容体サブタイプと不安 · うつ症との関係及びストレス反応と の関連、 及び新規ピぺラジン誘導体について検討レた。 発明の開示

上記課題について鋭意検討した結果、 MC₄受容体ァゴニストが不安惹起作用を 示し、 MC₄受容体アンダゴニストが抗ストレス、 抗不安及び抗うつ作用を示した ことにより MC ₄受容体アン夕ゴニストが不安神経症及びうつ症の治療に有効であ ることを見出した。 さらに、 MC₄受容体アン夕ゴニストである新規ピぺラジン誘 導体を見出し、 本発明を完成させた。

以下、 本発明を説明する。

本発明は、 以下に示す項目 1〜3より成り立つている。

1.MC ₄受容体アン夕ゴニストを有効成分とする不安神経症又は.うつ症治療薬。 .2. MC₄受容体アン夕ゴニストが、 式 [1]

[式中、 A r¹はフエニル基、 置換フエニル基、 ナフチル基又は置換ナフチル基で あり、 A r².はナフチル基、 置換ナフチル基、 キノリル基、 式

(式中、 は水素原子又はハロゲン原子であり、 X— Yは CH— NH、 CH-O. CH— S又は N— 0である。 ） で表される基又は式

(式中、 R⁵は水素原子、 水酸基又は d i。アルコキシ基である。 ） で表される基 であり、 R¹は水素原子、 d- 。アルキル基、 C₃- ₈シクロアルキル基、 C₃- ₁₀ァ ルケニル基、 フエニル基、 1—シァノエチル基、 ピリミジン一 2—ィル基又はァ ミジル基であり、 R ²及び R ³は同一又は相異なって水素原子又は 。アルキル 基であり、 ー：6は^[—〇11₂ CH— CH₂ C (〇H)— CH₂又は C = CHであ り、 T¹は単結合、 一: (R⁶)— (R⁶は水素原子又は アルキル基である。 ） 、 一 O— — CH=CH—又は一 C (=0)—であり、 nは T¹が単結合、

— CH=CH—又は一 C(=0)—のときは:！〜 1 0の整数であり、

T¹が— N(R⁶)—又は— O—のときは 2 1 0の整数である。 ] で表されるピぺ ラジン誘導体又はその医薬上許容される塩である不安神経症又はうつ症治療薬。 3.前記式 [ 1 ]で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。 本発明において、 MC ₄受容体に属するアン夕ゴニストとは、 MC ₄受容体を拮 抗する作用を有する化合物である。 好ましくは、 MC ₄受容体を発現させた細胞を 使用し、 J. Biol. Chem., 268: 15174-15179, 1993に掲載されている方法に従い、 受 容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を示し、 MC ₄受容体に対する親和性 において α - MS Hと同等以上の親和性を示し、 さらに、 a - MS Hにより刺激 される c AMP量を c AMP測定キヅトにより測定した時、 α - MSHの作用に 拮抗する物質をいう。

本発明において使用される用語が以下に定義される。 本発明において 「C_X-y」 とは、 その後に続く基が x y個の炭素原子を有することを.意味する。

置換フエニル基とは、 d- i。アルキル基、 C₃- ₈シクロアルキル基、 C₃- ₈シク 口アルキル d— 5アルキル基、 d- i。アルコキシ基、 C₃-₈シクロアルコキシ基、

C 3— 8シクロアルキル d-5アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 水酸基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 式 NRU(R²²) (式中、 R¹¹及び R²²は同一又は異なって水素 原子又は C ₆アルキル基を示すか、 又は隣接する窒素原子と共に 5 8員の還状 アミンを形成する基を示す。 ） で示される基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 力ルバモイル基及びフエニル基から任意に選択された 1 ~ 3個の基で置換された フエニル基であり、 好ましくは 。アルキル基、 Ci-i。アルコキシ基、 ベンジ ルォキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 d— ₆アルキル基が 1 又は 2個置換したアミノ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 カルパモイル基 及びフエニル基から任意に選択された 1〜 3個の基で置換されたフエニル基であ る。 これらは、 例えば 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチ ルフエ二ル基、 2—ェチルフエニル基、 3 —ェチルフエニル基、 4一ェチルフエ ニル基、 2—プロピルフエニル基、 3—プロピルフエニル基、 4—プロピルフエ ニル基、 2 —シクロペンチルフエ二ル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキ シフエ二ル基、 4—メトキシフエニル基、 4—エトキシフエニル基、 4—イソプ 口ポキシフエニル基、 4一べンジルォキシフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル 基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル 基、 2 —クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2 —プロモフエ二ル基、 3—プロモフエ二ル基、 4—ブロモフエニル基、 4—ニト 口フエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 3 一シァノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 3—カルパモイルフェニル基、 4 —力ルバモイルフエ二ル基、 4ービフエニル基等である。

置換ナフチル基とは、 d— i。アルキル基、 C ₃- ₈シクロアルキル基、 C ₃- ₈シク 口アルキル d - Sアルキル基、 C i- i。アルコキシ基、 C ₃— ₈シクロアルコキシ基、 C 3 - 8シクロアルキル d - ₅アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 水酸基、 d— ₅アル コキシカルボニルメトキシ基、 力ルバモイルメトキシ基、 八ロゲン原子、 ニトロ 基、 式 N R ^{3 3} (R ^{4 4}) ( 中、 R ^{3 3}及び R ^{4 4}は同一又は異なって水素原子又は C ₆アルキル基を示すか、 又は隣接する窒素原子と共に 5〜 8員の環状アミンを 形成する基を示す。 ） で示される基及びトリフルォロメチル基から任意に選択さ れた 1〜 3個の基で置換されたナフチル基であり、 好ましくは Cい！。アルキル基、 d- i。アルコキシ基、 水酸基、 d - 5アルコキシ力ルポニルメトキシ基、 カルパモ ィルメ キシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基及び d— ₆アルキル基が 1又は 2個置換 したアミノ基から任意に選択された 1〜 3個の基で置換されたナフチル基である。 これらは、 例えば 2—メチルナフタレン一 1 —ィル基、 3 —メチルナフタレン一 1ーィル基、 4—メチルナフタレン一 1ーィル基、 2 _ェチルナフ夕レン— 1— ィル基、 3—ェチルナフタレン一 1 —ィル基、 4ーェチルナフタレン一 1ーィル 基、 2 —プロピルナフタレン一 1ーィル基、 3 —プロピルナフタレン一 1ーィル 基、 4—プロピルナフタレン一 1—ィル基、 2—メトキシナフタレン一 1—ィル 基、 3—メトキシナフタレン一 1ーィル基、 4ーメトキシナフタレン一 1ーィル 基、 6—メトキシナフタレン一 1—ィル基、 4—エトキシナフタレン一 1ーィル 基、 4—イソプロポキシナフタレン— 1—ィル基、 4—ベンジルォキシナフタレ ンー 1—ィル基、 2—ヒドロキシナフタレン一 1一^ Γル基、 4—ヒドロキシナフ タレン一 1—ィル基、 2—メトキシカルポニルメトキシナフタレン一 1—ィル基、 2一力ルバモイルメトキシナフタレン一 1—ィル基、 2—フルォロナフタレン一 1—ィル基、 3—フルォロナフ夕レン一 1—ィル基、 4一フルォロナフタレン— 1ーィル基、 2—クロロナフタレン一 1 Tル基、 3—クロロナフタレン一 1— ィル基、 4—クロロナフタレン一 1—ィル基、 2—ブロモナフタレン一 1一^ Γル 基、 3—プロモナフタレン— 1ーィル基、 4一ブロモナフ夕レン一 1—ィル基、 4一二トロナフタレン一 1一^ fル基、 4ーァミノナフタレンー 1一^ Γル基、 4— トリフルォロメチルナフタレン一 1—ィル基、 4—ジメチルァミノナフタレン— 1一ィル基等である。

C 。アルキル基とは炭素原子数 1〜 1 0の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基 であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル 基、 イソへキシル基、 1一ェチルプチル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 ォク チル基、 ノニル基、 デシル基等である。 C ₃-₈シクロアルキル基とは炭素原子数 3 〜 8のシクロアルキル基であり、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基等である。 C ₃- 8シクロアルキル d - 5アルキ ル基とは炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基が置換した C ₅アルキル基であり 例えばシクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル 基、 シクロへキシルメチル基等である。

C ₃ 。アルケニル基とは炭素原子数 3〜 1 0の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニ ル基であり、 例えばァリル基、 1ーブテン— 4—ィル基、 2—ブテン— 4—ィル 基、 1一ペンテン一 5 Γル基、 2—ペンテン— 5—ィル基、 プレニル基等であ る。

d - i。アルコキシ基とは炭素原子数 1 ~ 1 0の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキ シ基であり、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキ シルォキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 ノニルォキシ基、 デシル ォキシ基等である。 C ₃- ₈シクロアルコキシ基とは炭素原子数 3 8のシクロアル コキシ基であり、 例えばシクロプロポキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロ ォクチルォキシ基等である。 C ₃- 8シクロアルキル 5アルコキシ基とは炭素 原子数 3 8のシクロアルキル基が置換した C i - ₅アルコキシ基であり、 例えばシ グロプロピルメトキシ基、 シクロペンチルメトキシ基、 シクロへキシルエトキシ 基等である。

C ₆アルキル基が 1又は 2個置換したァミノ基とは炭素原子数 1 6の直鎖状、 分岐鎖状のアルキル基が 1又は 2個置換したアミノ基であり、 例えばメチルアミ ノ¾、 エヂルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジ： tチルァミノ 基、 ジプロピルアミノ基などである。 '

式 ！^ ！^ で示されるァミノ基は、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミ ノ基等である。 また、 式 N R U CR ^{2 2})で示される環状アミノ基は、 例えばピロリ ジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基等であ る。

式 N R ^{3 3} (R ⁴⁴)で示されるアミノ基は、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミ ノ基等である。 また、 式 N R ^{3 3} (R ⁴⁴)で示される環状アミノ基は、 例えばピロリ ジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基等であ る。

ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。

また、 本発明における医薬上許容される塩とは、 例えば硫酸、 塩酸、 燐酸等の 鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 メタン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩等である。

'式 [ 1 ] の化合物は、 以下の一般的製造法 1 1 7によって製造することがで きる （以下の反応式中、 Ar Ar R T ¹及び nは前記と同意義であり、 X¹は塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、 A¹— B¹は CH— CH₂、 C(OH)— CH₂又は C = CHを示し、 T²は単結合、 — N(R⁶)—又は一 0—を示 し、 R⁷は d- i。アルキル基を示し、 R⁸は d 。アルキル基、 C₃- i。アルケニル 基、 フエニル基又はピリミジン一 2—ィル基を示し、 R⁹は t-ブトキシカルポ二 ル基、 エトキシカルボニル基又はべンジルォキシカルボニル基等の一般的なアミ ノ基の保護基を示し、 R^1Qは d- ₁₀アルキル基、 1ーシァノエチル基又はアミジ ノ基を示し、 R¹¹は t-ブトキシカルボニル基以外の R⁹を示し、 B o c基とは t一ブトキシカルボ二ル基を示し、 Bn基とはベンジル基を示し、 *は光学活性 であることを示す。 ） 。

[一般的製造法 1 ]

HN N-(CH2)_n -丁² -Ar² _n

A_r1A_X¹ (2) _r Ar^lA-^{N N}"^(CH2)n"^T2"^Ar2

(3)

(1) 還元剤 VJ

(4)

つ 8

ハロゲン化剤 又は HM^M-Fl

スルホ二ル化斉 ij · (5)

： Li

(6) 化合物（ 1 )と化合物（ 2 )を塩基の存在下又は非存在下、 不活性溶媒中で反応し 化合物（ 3 )へ変換後、 力ルポ二ル基を不活性溶媒中,で還元し化合物（ 4 )を合成す ることができる。 化合物（4 )をハロゲン化剤又はアルキルスルホニルハライド、 ァリ一ルスルホニルハライド等のスルホ二ル化剤を塩基の存在下又は非存在下、 不活性溶媒中で反応させて水酸基を適当な脱離基へ変換した後、 化合物（5 )を塩 基の存在下又は非存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって本発明化合物 ( 6 )を得ることができる。

ここで塩基とは、 例えばトリエヂルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン等の有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基類を示し、 還元とは、 水素 化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 L-Selec tr ide, K- Selec tr ide等のホウ素系還元剤、 水素化アルミニウムリチウム、 R e d— A 1、 水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤を用 いた酸性、 中性又は塩基性条件の還元を示す。 ハロゲン化剤とは、 例えばチォニ ルクロリド、 チォニルブロミド又はホスホリルクロリド等の一般的な水酸基のハ ロゲン化剤を示す。 アルキルスルホニル八ライド又はァリールスルホニルハライ ド等のスルホニル化剤とは、 例えばメタンスルホニルクロリド、 ベンゼンスルホ ニルクロリド、 トルエンスルホニルクロリド、 又はトリフルォロメタンスルホ二 ルクロリド等の一般的なアルコールのスルホ二ル化剤を示す。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニト リル、 水又はこれらの混合溶媒等である。

[一般的製造法 2]

Ar

ハロゲン化剤 又は

スルホ二ル化剤

(9)

脱保護 /~\ Λ¹ Ar T² - (CH2)_n-1'COOH

_ ^ ^- N ハ H (ID ,

(10) ~\ ¹

R⁸- Ν-< ~Λ O 兀^

(12)

(6) 一般的製造法 1の化合物（ 1 )から化合物（ 6 )を得る工程と同様に、 化合物（ 1 ) から化合物（9)を得ることができる。.続いて、 化合物（9)のァミノ基の脱保護を 行い化合物（10)とした後、 化合物（11)と不活性溶媒中で縮合し化合物（12) とし、 次いで化合物（12)のアミド基を不活性溶媒中で還元することにより本発 明化合物（6)を得ることができる。

ここで化合物（9)の脱保護は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができ る。 縮合とは、 例えば酸クロリ ド、 酸プロミド等の酸 Λライド経由のアミド化、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソプチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド 化、 又は 1一（3， 3—ジメチルァミノプロピル）— 3—ェチルカルポジイミド、 1， 3 —ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジフエニルホズホリルアジド、 シァノ リン酸ジェチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示 す。 還元とは、 例えばジポラン等のホウ素系還元剤、 水素化アルミニウムリチウ ム、 R e d— A l、 水素化ジイソプロピルアルミニウム等のアルミニウム系還元 剤等を用いた酸性、 中性又は塩基性条件の還元を示す。 不活性溶媒とは、 例えば メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン等のェ一テル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 'ァゼトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒等である。

[一般的製造法 3 ] 脱保護

(13) アルキル化剤

orァミジル化剤

(14)

(15) 般的製造法 1の化合物（ 1 )から化合物（6 )を得る工程と同様に、 化合物（ 1 ) から化合物（1 3 )を得ることができる。 化合物（1 3 )の B o c基の除去を行うこ とで本発明化合物（1 4 )を得ることができる。 続いて、 化合物（1 4 )とアルキル 化剤、 又はァミジル化剤を塩基の存在下又は非存在下、 不活性溶媒中で反応させ 本発明化合物（1 5 )を得ることができる。

ここで化合物（1 3 )の B o c基の除去は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA . GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いる ことができる。 アルキル化剤とは、 例えばヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 1—ブ ロモプロパン、 2—プロモプロパン、 2—ブロモプロピオ二トリル等の Λロゲン 化アルキル、 ジメチル硫酸、 ジェチル硫酸等の硫酸アルキルを示し、 ァミジル化 剤とはシアナミド、 S—メチルチオゥレア、 アミノィミノメタンスルホン酸等の ァミジル化剤を示す。 塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 ピリジン等の有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等 無機塩基類である。 不 活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジク ΰロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセ—トニトリル、 水又はこれらの混合溶媒等である。

[一般的製造法 4 ]

(10)

一般的製造法 2によって得ることができる化合物'（1 0 )と化合物（1 6 )を塩基 の存在下又は非存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって本発明化合物 ( 1 7 )を得ることができる。

ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン等の有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基類である。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニト リル、 水又はこれらの混合溶媒等である。

[一般的製造法 5 ]

還元剤

(23)

(24) 化合物（1 8 )を不活性溶媒中塩基で処理した後、 化合物（1 9 )を反応させ化合 物（2 0 )とした後、 不活性溶媒中酸で処理することによって化合物（2 1 )を合成 することができる。 化合物（2 1 )を不活性溶媒中で水素添加して化合物（2 2 )と した後、 化合物（2 )と不活性溶媒中で縮合し化合物（2 3 )とし、 化合物（2 3 )の ァミド基を不活性溶媒中で還元することにより本発明化合物（2 4 )を得ることが できる。

ここで塩基とは、 例えばリチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチ ルジシラジド、 ソジゥムへキサメチルジシラジド、 ボタシゥムへキサメチルジシ ラジド等の金属アミド類、 水素化ナトリウム、 水素化カリクム等の金属水素化物 である。 酸とは、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸及び燐酸等の無機酸類、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸等の有機 酸類である。 水素添加とは、 不活性溶媒中、 例えばパラジウム炭素、 パラジウム ブラック、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ラネ一ニッケル等の通常用いられる 金属触媒を用いて水素雰囲気下反応させることである。 縮合とは、 例えば酸クロ リ ド、 酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭 酸イソプチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、 又は 1— ( 3， 3 —ジメチ ルァミノプロピル）— 3 —ェチルカルポジイミド、 1， 3 —ジシクロへキシルカル ポジイミド、 ジフエニルホスホリルアジド、 シアノリン酸ジェチル又はカルボ二 ルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。 還元とは、 例えばジボラ ン等のホウ素系還元剤、 水素化アルミニウムリチウム、 R e d— A l、 水素化ジ イソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、 中性又は塩 基性条件の還元を示す。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノール等のァ ルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系 溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒等であ る。 [一般的製造法 6]

一般的製造法 5の化合物（22)から化合物（24)を得る工程と同様に、 化合物 (20)から本発明化合物（25)及び化合物（21)から本発明化合物（26)を得る ことができる。

[一般的製造法 7]

(27) 广 B¹ Ar¹ 八 丁² - (CH2 COOH

脱保護 (11)

(29)

(30)

(31)

—般的製造法 5によって得ることができる化合物（27)と化合物（ 7 )を不活性 溶媒中縮合し化合物（28)とし、 化合物（28)のァミノ基の脱保護を行い化合物

(29)を合成することができる。 化合物（29)と化合物（1 1)を不活性溶媒中 で縮合し化合物 (30)とし、 化合物（30)のアミド基を不活性溶媒中で還元する ことにより本発明化合物（31)を得ることができる。

ここで縮合とは、 例えば酸クロリド、 酸プロミド等の酸ハラィド経由のアミド 化、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のァ ミド化、 又は 1— (3, 3—ジメチルァミノプロピル）— 3—ェチル ルポジイミド. 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノ リン酸ジェチル又は力ルポニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示 す。 化合物（28)の脱保護は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができ る。 還元とは、 例えばジポラン等のホウ素系還元剤、 水素化アルミニウムリチウ ム、 Re d— A l、 水素化ジイソプチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤 等を用いた酸性、 中性又は塩基性条件の還元を示す。 不活性溶媒とは、 例えぱメ 夕ノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラ ン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァ トニトリル、 水又はこれらの混合溶媒等である。

[一般的製造法 8]

(29) 广 B ¾1 A Arr¹¹

^R7 "¹ " N _N-_(CH2)_N - TW 還元剤

o ― '

(33)

₇ r~^{B Ar}'

^{R7 N}v_v^A 一 _(CH2)n一 TW

(31)

—般的製造法 7で得ることができる化合物（29)と化合物（32)を塩基の存在 下'又は 存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって化合物（33)を合成す ることができる。 化合物（33)のアミド基を不活性溶媒中で還元することにより 本発明化合物（3 1)を得ることができる。'.

ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン等の有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、. 水素化ナトリウム等の無機塩基類である。 還元とは、 例え ばジポラン等のホウ素系還元剤、 水素化アルミニウムリチウム、 Re d— Aし 水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を角いた酸性、 中 性又は塩基性条件の還元を示す。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノー ル等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム.、 ジクロロメタン等のハロゲ ン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合 溶媒等である。

[一般的製造法 9 ]

脱水 Boc化

Ar¹ ►

(35)

(36) (37) 3_L アルキル化剤

—脱保護

(38)

(24) 一般的製造法 5の化合物（1 8 )から化合物（2 0 )を得る工程と同様に、 化合物 ( 1 8 )か.ら化合物（3 5 )を得ることができる。 化合物（3 5 )を一般的製造法 5の 化合物（'2 0 )から化合物（2 1 )を得る工程と同様の操作を行った後、 再度アミノ 基を B 0 c基で保護することにより化合物（3 6 )を得ることができる。 化合物（3 6 )を不活性溶媒中で水素添加して化合物（3 7 )とした後、 化合物（3 7 )と化合物 ( 2 )を不活性溶媒中で縮合し化合物（3 8 )を得ることができる。 化合物（3 8 )の B o c基の除去を行った後、 アルキル化剤 ¾塩基の存在下又は非存在下、 不活性 溶媒中で反応させることで化合物（2 3 )を合成することができる。 化合物（2 3 ) のアミド基を不活性溶媒中還元することにより本発明化合物（2 4 )を得ることが できる。

ここでァミノ基の B o c基による保護及ぴ B o c基の除去は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に 記載の方法を用いることができる。 水素添加とは、 不活性溶媒中、 例えばパラジ ゥム炭素、 パラジウムブラック、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ラネーニッケ ル等の通常用いられる金属触媒を用いて水素雰囲気下反応させることである。 縮 合とは、 例えば酸クロリド又は酸プロミド等の酸ハライド経由のアミド化、 クロ 口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソプチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、 又は 1一（3 , 3—ジメチルァミノプロピル）— 3 —ェチルカルポジイミド、 1 , 3 —ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジフエニルホスホリルアジド、 シアノリン 酸ジェチル又はカルボニルジイミダゾ一ル等の縮合剤を用いたアミド化を示す。 塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等 の有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基類である。 アルキル化剤とは、 例え ばヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 1—ブロモプロパン、 2—ブロモプロパン又は 2—ブロモプロピオ二トリル等のハロゲン化アルキル、 ジメチル硫酸、 又はジェ チル硫酸等の硫酸アルキルを示す。 還元とは、 例えばジポラン等のホウ素系還元 剤、 水素化アルミニウムリチウム、 R e d— Aし 水素化ジイソブチルアルミ二 ゥム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、 中性又は塩基性条件の還元を示 す。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジエヂ ルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化 水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホ ルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒等である。

[一般的製造法 10]

(35) (25)

(36) (26) 一般的製造法 9の化合物（37)から化合物（2.4)を得る工程と同様に、 化合物 (35)から本発明化合物（25)及び化合物（36)から本発明化合物（26)を得る ことができる。

[一般的製造法

(41)

(39) 脱保護 アル

. ►

脱保護

(29)

Ar

7 厂

R :⁷— N Α'·

-N厂 N-(CH2)_n-T²-Ar² (31) 一般的製造法 9で得ることができる化合物（3 9 )と化合物（4 0 )を不活性溶媒 中で縮合し化合物（4 1 )とし、 化合物（4 1 )の B o c基の除去を行った後、 アル キル化剤を塩基の存在下又は非存在下、 不活性溶媒中で反応させ化合物（4 2 )得 ることができる。 化合物（4 2 )のァミノ基の脱保護を行い化合物（2 6 )を合成す ることができる。 以下、 一般的製造法 7の化合物（2 9 )からの工程若しくは一般 的製造法 8と同様に本発明化合物（3 1 )を得ることができる。

ここで縮合とは、 例えば酸クロリド、 酸プロミド等の酸ハライド経由のアミド 化、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のァ ミド化、 又は 1— ( 3， 3—ジメチルァミノプロピル）一 3一ェチルカルポジイミド、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノ リン酸ジェチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示 す。 塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン等の有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基類である。 アルキル化剤とは、 例えばヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 1—ブロモプロパン、 2—プロモプロパン、 2—プロモプロピオ二トリル等のハロゲン化アルキル、 ジメチル硫酸、 ジェチル 硫酸等の硫酸アルキルを示す。 B o c.基の除去若しくはァミノ基の脱保護は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができる。 不活性溶媒とは、 例えばメタノ —ル、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等 のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン等のハロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、' ァセトニトリル、 水又 はこれらの混合溶媒等である。 [一般的製造法 1 2 ]

Boc

ΗΝ Ν-Βη

\ _ (

(43) 脱保護 アルキル化剤

Ar¹へ COOH

(37)

兀斉¹ J

(44)

(45)

(46)

一般的製造法 1· 1の化合物（3 9 )から化合物（4 2 )を得る工程と同様に、 化合 物（3 7 )から化合物（4 4 )を得ることができる。 化合物（4 4 )のアミド基を不活 性溶媒中で還元することにより化合物（4 5 )とし、. 化合物（4 5 )のベンジル基を 除去した後、 化合物（1 6 )を塩基の存在下又は非存在下、 不活性溶媒中で反応さ せることによって本発明化合物（4 6 )を得ることができる。

ここで還元とは、 例えばジポラン等のホウ素系還元剤、 水素化アルミニウムリ チウム、 R e d—A 1、 水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還 元剤等を用いた酸性、 中性又は塩基性条件の還元を示す。 ベンジル基の除去は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができる。 塩基とは、 例えばトリエヂルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、、ピリジン等の有機アミン類、 炭酸カリウム, 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等 の無機塩基類である。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノール等のアル .. コ一ル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系 溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセ卜二トリル、 水又はこれらの混合溶媒等であ る。

[一般的製造法 13]

光学活性な本発明化合物（6)、 （14)、 （1 5)、 （17)、 （24)、 （25)、 (26)、 （31)又は（46)は、 ラセミ体の本発明化合物（6)、 （14)、 （15)、 (17)、 （24)、 （25)、 （26)、 （31)又は（46)自身を酸性キラル分割剤を 用いた一般的な光学分割或いはキラル固定相を用いた HP LCによる光学分割に よって得ることができる。 また、 光学活性な化合物（6)は、 ラセミ体の合成中間 体（4)、 （8)、 （9)、 （10)又は（12)を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相 を用いた HP L Cによる光学分割後、 一般的製造法 1又は 2に記載の方法によつ て合成することができる。 更に、 光学活性な化合物（14)又は（15)は、 ラセミ 体の合成中間体（13)を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いた HP LC による光学分割後、 一般的製造法 3に記載の方法によって合成することができる。 光学活性な化合物（17)は、 ラセミ体の合成中間体（10)を酸性キラル分割剤或 いはキラル固定相を用いた HP L Cによる光学分割後、 一般的製造法 4に記載の 方法によって合成することができる。 光学活性な化合物（46)は、 ラセミ体の合 成中間体（45)を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いた HP L Cに光学 分割後、 一般的製造法 12に記載の方法によって合成することができる。

ここで、 酸性キラル分割剤とは（+)又は（一）一ジ— P -トルオイル酒石酸、 （+ ) 又は（一）—ジベンゾィル酒石酸、 （+ )又は（一）—酒石酸、 （+)又は（一）—マンデ ル酸、 （+ )又は（―）—しょうのう酸、 又は（+)又は（一）—しょうのうスルホン酸 等の光学活性な有機酸類を示す。 '

ここでキラル固定相とは、 セルロースエステル、 セルロースカルパメート、 ァ ミロ一スカルパメート、 クラウンエ^"テル又はポリメタクリレ一ト等の誘導体で ある。 [一般的製造法 14]

0 OH

不斉還元 *

Arん x¹ Ar Ar¹

(1) (47) (光学活性体） (48) 光学活性体）

(6) (光学活性体）

化合物（ 1 )を不活性溶媒中で不斉還元することによつて光学活性なアルコール (47)を得ることができる。 化合物（47)を塩基の存在下又は非存在下、 不活性 溶媒中で処理することによってエポキシ化した後、 化合物（2)と不活性溶媒中で 反応させることによって光学活性な化合物（4)を合成することができる。 以下、 一般的製造法 1の化合物（4)から化合物（6)、を得る工程と同様に、 光学活性な化 合物（4)から光学活性な本発明化合物（ 6 )を得ることができる。

ここで不斉還元とは、 （R)— 5， 5—ジフエ二ルー 2—メチル一3, 4—プロパ ノ一 1, 3, 2—ォキサザポロリジン、 （S)— 5, 5—ジフエニル— 2—メチルー 3， 4—プロパノー 1， 3， 2—ォキサザポロリジン等のォキサザポロリジン類を不 斉補助基と.レて用いたポランーテトラヒドロフラン錯体による還元、 （R)— B— 3—ピナニル一 9ーポラビシクロ [3.3.1] ノナン、 （S)— B— 3—ピナニル 一 9一ボラビシクロ„[3.3.1] ノナン、 （一）一クロロジイソピノカンフエニル ポラン、 （ + )—クロロジイソピノカンフエ二ルポラン、 （R， R)— 2, 5—ジメチ ルポロラン、 （S， S)— 2, 5—ジメチルポロラン、 （R)— B I NAL— H、 (S) 一 B I NAL—H等の光学活性金属水素化物を用いた還元、 又は光学活性な B I N.A P—ルテニウム錯体等の光学活性な金属触媒を用いた不斉水素化反応等 である。摔基とは、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン等の有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基類、 リチウムジイソプロピ ルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ソジゥムへキサメチルジシラジド、 ポ夕シゥムへキサ Λチルジシラジド等の金属アミド類、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウム等の金属水素化物である。 不活性溶媒とは、 例'えばメタノール、 エタ ノール等のアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等のェ一テル 類、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハ ロゲン化炭素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 'ァセトニトリル、 水又はこれらの 混合溶媒等である。

[—般的製造法 1 5 ]

OH 广

(8) (光学活性体）

(10) (光学活性体）

(6) ぐ光学活性体）

一般的製造法 1 4の化合物（ 1.)から化合物（ 4 )を得る工程と同様に、 化合物（ 1 ) から光学活性な化合物（ 8 )を得ることができる。 以下、 一般的製造法 2の化合物 ( 8 )から化合物（ 6 )を得る工程と同様に、 光学活性な化合物（ 8 )から光学活性な 化合物（6 )を得ることができる。 [一般的製造法 16] 脱保護

(13) (光学活性体） アルキル化剤

orァミジル化剤

-

(14) (光学活性体）

_Ri

(15) (光学活性体） 一般的製造法 14の化合物（1)から化合物（6)を得る工程と同様に、 化合物（1) から光学活性な化合物（13)を得ることができる。 以下、 一般的製造法 3の工程 と同様に、 光学活性な化合物（13)から光学活性な本発明化合物（14)及び（15) を得ることができる。

[一般的製造法 17]

. (10) (光学活性体）

(17) (光学活性体） 一般的製造法 1 5で得ることができる光学活性な化合物（1 0 )から、 一般的製 造法 4の工程と同様に、 光学活性な本発明化合物（1 7 )を得ることができる。 本発明に係る化合物は、 経口又は非経口的に投与することができる。 その投与 剤型は錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 粉剤、 トローチ剤、 軟膏剤、 クリーム 剤、 乳剤、 懸濁剤、 坐剤、 注射剤等であり、 いずれも慣用の製剤技術 (例えば、 第 1 2改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。 これらの投 与剤型は、 患者の症状、 年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。 各種剤型の製剤の製造においては、 常用の賦形剤（例えば、 結晶セルロース、 デン プン、 乳糖、 マンニトール等）、 結合剤（例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリピニルピ口リドン等）、 滑沢剤（例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク 等）、 崩壊剤（例えば、 カルポキシメチルセルロースカルシウム等）等を用いること ができる。

本発明に係る化合物の投与量は、 成人を治療する場合で 1日 l〜2 0 0 0 m g であり、 これを 1日 1回又は数回に分けて投与する。 この投与量は、 患者の年齢、 体重及び症状によって適宜増減することができる。 発明を実施するための最良の形態

次に、 実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。

実施例 1

1一 [ 2—（4ーメトキシフエ二ル）一 2— ( 4ーメチルビペラジノ）ェチル]一 4 —( 4一ナフタレン _ 1—ィルーブチル）ピぺラジン 3マレイン酸塩 （表 1中の 化合物 3 2 ) の合成

( 1 ) 4ーメトキシフエナシルブロミド 0 . 6 9 gをクロ口ホルム 6 . 0 m 1に溶 解し、 N—ェチルジィソプロピルアミン 3 . O m lと 1 _ (4一ナフタレン一 1— ィル—プチル）ピぺラジン 2塩酸塩 1 . 2 0 gを加え、 1時間加熱還流した。 反 応溶液を室温まで冷却した後減圧下濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を別減圧下濃縮し、 粗の 1一 [ 2—（4ーメトキ シフエ二ル）一 2—ォキソェチル ]—4一（4一ナフタレン一 1 Γルーブチル）ピ ペラジンを得た。

(2) (1)で得た粗の 1 _[2 _(4—メトキシフエ二ル）一 2—ォキソェチル]— 4— (4一ナフタレン一 1ーィループチル）ピぺラジンをエタノール 10mlに溶 解し、 水 1.0mlに 10 %水酸化カリウム水溶液 1滴と水素化ホウ素ナトリウム 0.18 gを加えた溶液を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応溶液に水を注ぎ酢 酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別 した後、 濾液を減圧下濃縮し粗の 1 _ [2—ヒドロキシ— 2— (4—メトキシフエ ニル）ェチル]一 4一（4一ナフタレン一 1一ィル一プチル）ピぺラジンを得た。

(3) (2)で得た粗の 1—[2—ヒドロキシ— 2—（4ーメトキシフエニル）ェチル] 一 4— (4—ナフタレン一 1—ィルーブチル）ピぺラジンとトリェチルァミン 1.2 5m 1を塩化メチレン 10m 1に溶解し、 氷冷後、 メタンスルホニルクロリド 0.46mlを加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液にトリェチルァミン

0.84m 1と 1ーメチルビペラジン 1.0mlを続けて加え、 室温にて 3時間攪 拌した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ酢酸ェ チルにて抽出後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレ ックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 1— [2— (4—メト キシフエニル)一 2— (4—メチルビペラジノ）ェチル] - 4 - (4 _ナフタレン一 1 ーィループチル）ピぺラジン 0.94 gを得た。

(4) 1一 [2— (4—メトキシフエ二ル）一 2一 (4ーメチルビペラジノ）ェチル] 一 4— (4一ナフタレン一 1—ィルーブチル）ピぺラジン 0.94 gをエタノール 5.0m lに溶解し、 マレイン酸 0.56 gのエタノール溶液 5. Omlを加え 2時 間放置した。 析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、 1一 [2—（4ーメトキ シフエ二ル）一 2 _ (4—メチルピペラジノ）ェチル ]ー 4一（4—ナフタレン一 1一 ィループチル）ピぺラジン 3マレイン酸塩の結晶 1.24 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。

実施例 2

1 - [2 - (4一フルオロフェニル）一 2—（4ーメチルピペラジノ）ェチル ]一 4 —(4一ナフタレン一 1ーィループチル）ピぺラジン 4塩酸塩 （表 1中の化合物 4) の合成

(1) 2—クロロー 4'—フルォロアセトフエノン 4.3 gと 1—エトキシカルボ 二ルビペラジン 8.0 gをクロ口ホルム 30m lに溶解し、 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 反応溶液を減圧下濃縮し、 25 %アンモニア水溶液を加え、 ェ 一テルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別 し、 濾液を減圧下濃縮し、 粗の 1—エトキシカルボニル _4一 [2— (4 _フルォ 口フエニル）一 2—ォキソェチル]ピぺラジンを得た。 ここで得た粗の 1—ェトキ シカルポ二ルー 4— [2—（4一フルオロフェニル）一 2ーォキソェチル]ピペラジ ンをエタノール 40 m 1に溶解し、 水 5m 1に 5 %水酸化力リゥム 1滴と水素化 ホウ素ナトリウム 1.0 gを加えた溶液を加え、 50°Cで 1時間加熱した。 反応溶 液を減圧下濃縮後、 水を加えエーテルにて抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣に 4M塩化水素 Z 酢酸ェチル溶液 5 Om lを注ぎ、 溶液を減圧下濃縮し、 得られた固体をエーテル にて洗浄することで 1一エトキシカルボ二ルー 4 - [2 - (4一フルオロフェニル） —2—ヒドロキシェチル]ピぺラジン塩酸塩 8.3 gを得た。

(2) 1—エトキシカルポ二ルー 4— [2—（4一フルオロフェニル）一 2—ヒドロ キシェチル]ピぺラジン塩酸塩 8.3 gにベンゼン 2 Om 1、 塩化チォニル 2.5 mlを加え、 50°Cで 10分間加熱した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 25 %アン モニァ水溶液と水を注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣に 4M塩化水素 / 乍 酸ェチル溶液 5 Om 1を注ぎ、 溶液を減圧下濃縮し、 得られた固体をエーテルに て洗浄することで 1一エトキシカルポ二ルー 4一 [2—クロ口一 2— (4—フルォ 口フエニル）ェチル]ピぺラジン塩酸塩 8.1 gを得た。

(3) 1—エトキシカルポ二ルー 4一 [2—クロロー 2—（4一フルオロフェニル） ェチル]ピぺラジン塩酸塩 7.6 gに 25 %アンモニア水溶液 5m 1と水を注ぎ、 エーテルにて抽出後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をベンゼン 2 Om 1に溶解し、 1—メチルピペラジ ン 5.4m lを加え、 65 °Cにて 3.5時間加熱した。 反応溶液に 25%アンモニ ァ水及び水を注ぎ、 エーテルにて抽出後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製 し、 油状の 1一エトキシカルポ二ルー 4一 [2— (4—フルオロフェニル）— 2— (4—メチルビペラジノ）ェチル]ピぺラジン 6.58 gを得た。

(4) 1一エトキシカルポ二ルー 4— [2— (4一フルオロフェニル） - 2一（4— メチルビペラジノ）ェチル]ピぺラジン 1.25 gをエタノール 2m 1に溶解し、 水 酸化カリウム 1.3 gを加え、 1時間加熱還流した。 反応溶液を室温まで冷却後、 水を 2m 1加え酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し た。 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧下濃縮し、 粗の 1一 [2—（4—フルオロフェニル）

(5) 4一ナフタレン— 1—ィル—酪酸 0.37 gをトルエン 5.0m lに溶解し、 塩化チォニル 0.35m lとジメチルホルムアミドを一滴加え、 70°Cで 30分間 加熱した。 反応溶液を室温まで冷却後、 減圧下濃縮し、 粗の 4一ナフタレン一 1 ーィループチリルクロリドを得た。 ここで得た粗の 4一ナフタレン— 1ーィルー プチリルクロリ ドに、 1一 [2 _(4—フルオロフェニル）一 2一（4—メチルピぺ ラジノ）ェチル]ピぺラジン 0.40 gのトルエン溶液 2.3m 1を加え、 室温 にて 30分間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した 後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコーゲ ル C 200、 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)にて精製し、 油状の 1 _[2 ― (4—フルオロフェニル）一 2一 ( 4—メチルピペラジノ）ェチル]一 4一 (4ーナ フタレン一 1ーィループチリル）ピぺラジン 0.58 gを得た。

(6) 1 - [2 - (4一フルオロフェニル）一 2一（4ーメチルビペラジノ）ェチル] 一 4一（4—ナフ夕レン一 1—ィル一プチリル）ピぺラジン 0.32 gをテトラヒド 口フラン 10m 1に溶解し、 水素化リチウムアルミニウム 5 Omgを加え、 30 分間加熱還流した。 反応溶液を室温まで冷却し 10%水酸化ナトリウム水溶液 1 m 1加えエーテルを注いだ後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別 した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ マトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)にて精製し、 油状の 1一 [2 一（4一フルオロフェニル）— 2— (4—メチルビペラジノ）ェチル ]— 4— (4—ナ フタレン一 1ーィループチル）ピぺラジン 0.30 gを得た。

(7) 1一 [2— (4—フルオロフェニル）一 2 _ (4—メチルビペラジノ）ェチル] 一 4ー（4一ナフタレン一 1ーィル一プチル）ピぺラジン 0.30 gをメタノール 4m lに溶解し、 4 M塩化水素 /"酢酸ェチル溶液 lm 1を加えた。 溶液を減圧下 濃縮し、 得られた固体をメタノールにて洗浄することで、 1一 [2—（4—フルォ 口フエニル）一 2—（4ーメチルビペラジノ）ェチル]一 4— (4—ナフタレン一 1— ィル—ブチル）ピぺラジン 4塩酸塩を 0.2 0 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。

実施例 3

1一 [2— (4—フルオロフェニル） _ 2—（ 4一イソプロピルピペラジノ）ェチル] 一 4ー（4一ナフタレン一 1ーィループチル）ピぺラジン 3マレイン酸塩（表 1中 の化合物 1 6)の合成

(1) 1一 [2—（4一フルオロフェニル）一 2—（4— t—ブトキシカルポ二ルビ ペラジノ）ェチル]一 4一（4一ナフタレン一 1ーィルーブチル）ピぺラジン 0.62 gを酢酸ェチル 3m 1とメタノール 3m 1の混合溶媒に溶解し、 4M塩化水素 Z 酢酸ェチル溶液 4m lを加え室温にて 6時間攪拌した。 析出した結晶を濾取した 後、 結晶を酢酸ェチルにて洗浄し 1一 [2—（4一フルオロフェニル）ー 2—ピペラ ジノエチル]—4— (4一ナフタレン一 1一^ Γループチル）ピぺラジン 4塩酸塩

0.42 gを得た。

(2) 1一 [2— (4—フルオロフェニル）一 2—ピペラジノエチル]—4— (4—ナ フタレン一 1—ィル一プチル）ピぺラジン 4塩酸塩 0.2 gをジメチルホルムァ ミド 0.7m lに溶解し、 氷冷下 60%水素化ナトリウム in oil 74m gを加え、 室温に昇温後 1 0分間攪拌した。 反応溶液に 2—ブロモプロパン 0.2 gのジメチ ルホルムアミド 0.3m 1溶液 0.3m 1を加え一晩攪拌した。 反応溶液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 油状の 1ー[2—（4一フルオロフェニル）ー2—（4一イソプ 口ピルピペラジノ）ェチル ]一 4一 (4—ナフタレン一 1—ィループチル）ピペラジ ン 0.13 gを得た。

(3) 1一 [2— (4—フルオロフェニル）一 2—（4一イソプロピルピペラジノ）ェ チル]一 4一（4一ナフタレン一 1ーィループチル）ピぺラジン 0.13 gをェタノ ール 1.5mlに溶解し、 マレイン酸 0.11 gのエタノール溶液 lm 1を加え 2 時間放置した。 析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、 1一 [2—（4一フル オロフェニル）一 2—（4一イソプロピルピペラジノ）ェチル ]_4ー（4一ナフタレ ンー 1—ィル—プチル）ピぺラジン 3マレイン酸塩の結晶 0.18 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 4

4— { 1— (4一フルオロフェニル）一 2 _[4一（4一ナフタレン一 1—ィルー プチル）ピぺラジン— 1—ィル]ェチル } ピペラジン— 1—カルボキサミジン 3 マレイン酸塩（表 1中の化合物 20 )の合成

実施例 3の（1)で得た 1— [2— (4—フルオロフェニル) - 2—ピペラジノエチ ル]— 4 _ (4—ナフタレン— 1ーィループチル）ピぺラジン 4塩酸塩 0.72 g をエタノール 10m lに溶解し、 シァナミド 0.20 gを加え 4時間加熱還流した。 室温まで冷却した後反応溶液を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤 を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をエタノール 3.0m 1に溶解し、 マ レイン酸 0.50 gのエタノール溶液 3. Om 1を加え 2時間放置した。 析出した 結晶を濾取後エタノールで洗浄し、 4一 {1一（4一フルオロフェニル）一 2— [4 ― (4—ナフタレン一 1ーィルーブチル）ピぺラジン一 1一ィル]ェチル }ピペラジ ンー 1一力ルポキサミジン 3マレイン酸塩の結晶 0.52 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 5

1ー[2—（4—ァミノフエニル）一 2—（4—メチルビペラジノ）ェチル ]— 4— (4—ナフ夕レン一 1—ィループチル）ピぺラジン 3マレイン酸塩（表 1中の化合 物 39)の合成

実施例 1と同様にして得た 1—[2— (4—ニトロフエニル）一 2—（4—メチル ピペラジノ）ェチル]一 4一（4—ナフタレン一 1—ィループチル）ピぺラジン 3マ レイン酸塩 0.54 gを 1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液 を減圧下濃縮した。 残渣をエタノール 20m 1に溶解し、 酸化白金 10mgを加 えて水素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。 酸化白金を濾別後、 濾液を減圧下濃縮 した。 残渣をエタノール 3. Om 1に溶解し、 マレイン酸 0.19 gのエタノール 溶液 3. Omlを加え 2時間放置した。 析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、 1—[2— (4—ァミノフエ二ル）一 2— (4—メチルビペラジノ）ェチル ]—4一（4 一ナフタレン一 1—ィルーブチル）ピぺラジン 3マレイン酸塩の結晶 0.35 g を得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 6

1— [2 - (4一フルオロフェニル) - 2 - (4ーメチルビペラジノ）ェチル]一 4 - [4一（6—フルオロー 1 , 2—ベンズィソキサゾールー 3一ィル）プチル]ピペラ ジン 3マレイン酸塩（表 1中の化合物 46)の合成

(1) 実施例 2の（4)で得た 1—[2— (4—フルオロフェニル）一 2 _ (4—メチ ルビペラジノ）ェチル]ピぺラジン 0.37 gをジメチルホルムアミド 4. Om 1に 溶解し、 N—ェチルジイソプロピルアミン 0.19 gと 4一（6—フルオロー 1, 2 一べンズイソキサゾ一ルー 3—ィル）ブチルクロリド 0.31 を加え 120。Cで 3時間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾 別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一

(クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 油状の 1— [2—（4—フルオロフェニル）ー 2—（4ーメチルピペラジノ）ェチル ]— 4— [4_(6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾール— 3—ィル）プチル]ピペラジ ンを 0.22 g得た。

(2) 1一 [2—（4—フルオロフェニル）ー 2— (4—メチルビペラジノ）ェチル] 一 4一 [4一（6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—ィル）プチル]ピ ペラジン 0.21 gをエタノール 2.0 m 1に溶解し、 マレイン酸 0.16 gのエタ ノール溶液 2.0m lを加え 2時間放置した。 析出した結晶を濾取後エタノールで 洗浄し、 1一 [2—（4—フルオロフェニル）ー 2— (4—メチルビペラジノ）ェチル] —4— [4— (6—フルオロー 1, 2—ベンズイソキサゾ一ルー 3—ィル）ブチル]ピ ペラジン 3マレイン酸塩の結晶 0.30 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。

実施例 7

1 - [2— (4—フルオロフェニル）_ 2 _ (4—イソプロピルピペラジノ）ェチ ル] 一 4— [4— (2—ヒドロキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 3 マレイン酸塩（表 1中の化合物 55)の合成

実施例 2と同様にして得た 1— [2 _ (4—フルオロフェニル）一 2—（4一イソ プロピルピペラジノ）ェチル] _4一 [4一（2—メトキシナフタレン一 1—ィル) プチル]ピぺラジン 0.06 gを 48 %臭化水素酸水 10m lに溶解し 2時間加熱 還流した。 反応溶液を室温まで冷却した後減圧下濃縮し、 1M水酸化ナトリウム 水溶液を加え、 エーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 ·濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製 し、 油状の 1一 [2 _(4—フルオロフェニル）_ 2—（4—イソプロピルピペラジ ノ）ェチル] — 4— [4_(2—ヒドロキシナフ夕レン一 1一ィル）プチル]ピペラジ ン 0.06 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 8 .

1 - [2— (4—フルオロフェニル）一2—（4一イソプロピルピペラジノ）ェチ

3マレイン酸塩（表 1中の化合物 56)の合成

(1) 実施例 7で得た 1一 [2— (4—フルオロフェニル）— 2— (4—イソプロピ ルビペラジノ）ェチル] 一 4一 [4— (2—ヒドロキシナフタレン一 1—ィル）ブチ ル]ピぺラジン 0.0 5 gをジメチルホルムアミド 5m 1に溶解し、 炭酸カリウム 0.19 g、 2一ョードプロパン 0.068m lを加え 70°Cで 6時間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレック ス NH、 へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) にて精製し、 油状の 1一 [2— (4—フ ルオロフェニル）一 2— (4 _イソプロピルピペラジノ） ェチル] —4— [4一（2 —イソプロポキシナフタレン一 1一ィル）ブチル] ピぺラジン 0.03 gを得た。 (2) 1 - [2 - (4—フルオロフェニル）_ 2 - (4—イソプロピルピペラジノ) ェチル] 一 4一 [4— (2 _イソプロポキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピペラ ジン 0.03 gをエタノール 2.0 m 1に溶解し、 マレイン酸 0.02 gのェタノ一 ル溶液 2. Om lを加え 2時間放置した。 析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄 し、 1 - [2—（4 _フルオロフェニル）一 2 _ (4—ィソプロピルピペラジノ）ェ チル] 一 4一 [4一（2—イソプロポキシナフタレン一 1一ィル）ブチル]ピペラジ ン 3マレイン酸塩の結晶 0.03 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 9

1 - [ 2 - ( 4—力ルバモイルフエ二ル）一 2一（4—イソプロピルピペラジノ）ェ チル]— 4— [4一（2—メトキシナフタレン一 1—ィル）プチル]ピぺラジン 4塩 酸塩 (表 1中の化合物 75 )の合成

(1) 実施例 2と同様にして得た 1— [2—（4—メトキシカルボニルフエ二ル）一 2— (4—イソプロピルピペラジノ）ェチル]一 4— [4一（2—メトキシナフタレン 一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 0.50 gを濃塩酸 2m 1に溶解し、 80°Cで 5時 間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却した後減圧下濃縮した。 残渣を塩化チォニ ル 5m lに懸濁し、 2時間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮した後、 残渣を テトラヒドロフラン 2..5m 1に溶解し、 25 %アンモニア水溶液を加えて、 室温 で 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾 燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 油状の 1一 [2—（4—力ルバモイルフエニル）一 2—（4—イソプロピルピペラジ ノ）ェチル]一 4一 [4一（2—メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 0.10 を得た。

(2) 1一 [2 -（4一力ルバモイルフエ二ル） - 2一 (4一イソプロピルピペラジ ノ）ェチル]ー4— [4ー（2_メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 0.10 gをメタノール 4m 1に溶解し、 4 M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 lm 1を 加えた。 溶液を減圧下濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄することで、 1一 [2—（4一力ルバモイルフエニル）一 2 - (4一イソプロピルピペラジノ）ェチ ル]一 4一 [4— (2—メトキシナフタレン一 1—ィル）プチル]ピぺラジン 4塩酸 塩 0.10 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 10

1 - [2一（3—力ルバモイルフエニル）一 2一（4—イソプロピルピペラジノ）ェ チル]—4一 [4一（2—メトキシナフタレン一 1一^ fル）プチル]ピぺラジン 4塩 酸塩（表 1中の化合物 76)の合成

(1) 実施例 2と同様にして得た 1一 [2— (3 _シァノフエニル）ー 2—（4ーィ ソプロピルピペラジノ）ェチル]— 4— [4一（2—メトキシナフタレン一 1一ィル) プチル]ピぺラジン 0.20 gを tーブ夕ノール 2m 1に溶解し、 水酸化カリウム 7 Omgを加え 2時間加熱還流した。 反応溶液を室温まで冷却した後クロ口ホル ムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 油状の 1一 [2— (3—力ルバモイルフ ェニル）ー 2— (4—イソプロピルピペラジノ)ェチル]—4一 [4— (2—メトキシ ナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 74mgを得た。

(2) 1一 [2 -（3 -力ルバモイルフエ二ル）一 2—（4一イソプロピルピぺラジ ノ）ェチル ]一 4一 [4— (2—メトキシナフタレン一 1—ィル）プチル]ピぺラジン 74m gをメタノール 4m 1に溶解し、 4 M塩化水素 酢酸ェチル溶液 1 m 1を 加えた。 溶液を減圧下濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄することで、 1一 [2—（3—力ルバモイルフエ二ル）一 2— (4—イソプロピルピペラジノ）エヂ ル]— 4一 [4一（2—メトキシナフタレン一 1—ィル）プチル]ピぺラジン 4塩酸 塩 7 Omgを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 1 1

1一 [2— (4—フルオロフェニル）ー 2—ピペリジン一 4—ィルーェチル ]ー4 一 [4一（2—メトキシナフタレン _ 1一ィル）プチル]ピぺラジン （表 2中の化合 物 81)の合成

(1) ジイソプロピルアミン 48.3mlをテトラヒドロフラン 200mlに溶解 し、 氷冷下 2.5 Mノルマルブチルリチウム/へキサン溶液 137m lを滴下した。 反応溶液にパラフルオロフェニル酢酸 25.2 gのテトラヒドロフラン溶液 100 mlを滴下し、 へキサメチルりん酸トリアミド（HMPA) 28.4mlを加え室温 に昇温して 30分攪拌した。 氷冷後、 反応溶液に 1一 t一ブトキシカルポ二ルー

4ーピペリドン 32.5 gのテトラヒドロフラン溶液 100m lを滴下し、 室温に 昇温して 3時間攪拌した。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 水層に 硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、' 濾液 を減圧下濃縮した。 残渣にエーテルを加えて室温で攪拌した。 析出した結晶を濾 取後エーテルで洗浄して、 粉末の 1一 t—ブトキシカルボ二ルー 4—[カルボキシ —(4一フルオロフェニル）メチル ]_ 4—ヒドロキシピペリジン 30.0 gを得た。

(2) 1— t一ブトキシカルポニル— 4一 [カルボキシー（4—フルオロフェニル） メチル ]ー 4ーヒドロキシピペリジン 20.0 gをクロ口ホルム 4 Omlに懸濁さ せ、 氷冷下濃硫酸 4 Om 1を滴下した。 反応溶液を 3時間加熱還流した後、 氷温 まで冷却し 4 M水酸化ナトリウム水溶液 25 Om 1、 1， 4—ジォキサン 200 ml、 及びジー t—ブチルジカルポネート 14.8 gを加えた。 室温で 30分攪拌 し 後、 反応溶液に硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥 剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ (ヮコ一ゲル C 200、 クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) にて精製し、 油 状の 1一 t一ブトキシカルボニル _4一 [カルボキシー（4—フルオロフェニル） メチル]— 3， 6—ジヒドロ— 2 —ピリジン 18.0 gを得た。

(3) 1 - t一ブトキシカルポ二ルー 4— [カルポキシ _(4—フルオロフェニル）メ チル]—3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン 5.0 gをメタノール 50m lに溶解し、 水酸化パラジウム/炭素 0.50 gを加えて、 水素雰囲気下室温で 2日間攪拌した _c セライト濾過にて触媒を濾別し、 濾液を減圧下濃縮して粗の 1一 t一ブトキシカ ルポ二ルー 4— [力ルポキシ一（ 4—フルォロフェニル）メチル]ピぺリジン 3.6 g を得た。

(4) 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 4— [カルボキシ _(4—フルオロフェニル） メチル]ピペリジン 2.2 gをジメチルホルムアミド 20m 1に溶解し、 1— [4一 (2—メトキシナフタレン一 1—ィル）プチル]ピぺラジン 2塩酸塩 2.0 g、

1 _(3, 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 1.9 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 1.9 g及びトリェチルァミン 3.5mlを加えて、 室温で一晩攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) にて精製し、 油状の 1 _ t _ブトキシカルポニル _4一（1一（4—フ ルオロフェニル）一 2 - { 4一 [4 _ (2—メトキシナフタレン一 1一ィル）ブチル] ピぺラジン一 1ーィル } - 2一才キソェチル)ピペリジン 2.4 gを得た。

(5) 1 - t一ブトキシカルポ二ルー 4一（1一（4一フルオロフェニル）一 2— {4_ [4— (2—メ卜キシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン一 1—ィル } 一 2—ォキソェチル）ピぺリジン 2.1 gをメタノール 1 Om 1に溶解し、 4M塩 化水素 /1， 4一ジォキサン溶液 1 Omlを加え室温にて 2時間攪拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮した後、 残渣にェ一テルを加えて室温で攪拌した。 析出した結晶 を濾過しエーテルで洗浄して、 4一（1— (4一フルオロフェニル）一 2— {4- [4— (2—メトキシナフタレン一 1—ィル）プチル]ピぺラジン一 1—ィル } - 2 —ォキソェチル）ピぺリジン 2塩酸塩 1.7 gを得た。 (6) 4一（1 _(4一フルオロフェニル）ー2— {4一 [4— (2—メトキシナフタ レン一 1一ィル）ブチル]ピぺラジン一 1一^ fル} 一 2一才キソェチル)ピペリジン 2塩酸塩 0.15 gを 1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を 減圧下濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン 5m 1に溶解し、 水素化リチウムァ ルミニゥム 1 Omgを加えて、 50°Cで 15分攪拌した。 反応溶液を室温まで冷 却しエーテルで希釈した後、 25 %アンモニア水溶液を滴下した。 沈殿物をセラ イトで濾別した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 油状の 1一 [2— (4一フルオロフェニル）一 2—ピペリジン一 4ーィルーェチル] 一 4一 [4— (2—メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 0.13 gを 得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2に示した。

実施例 12

4 - { 1一（4 _フルオロフェニル）一 2— [4— (ナフタレン _ 1一ィル一ブチ ル）ピぺラジン一 1一ィル]ェチル } 一 1—メチルピペリジン一 4—オール 3塩 酸塩 （表 2中の化合物 83) の合成

(1) 実施例 1 1の（1)で得た、 1一 t—ブトキシカルポニル— 4— [カルボキシ _ (4一フルオロフェニル）メチル ]— 4ーヒドロキシピペリジン 2.37 gをジメ チルホルムアミド 2 Om 1に溶解し、 1一（4—ナフ夕レン— 1—ィルーブチル） ピぺラジン 2塩酸塩 2.50 g、 1一（3, 3—ジメチルァミノプロピル）_ 3— ェチルカルポジイミド塩酸塩 1.9 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和 物 1.9 g及びトリェチルァミン 3.5 m 1を加えて、 室温でー晚攪拌した。 反応 溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液 を減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロマトレック ス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)にて精製し、 油状の 1一 t—ブトキシカ ルポ二ルー 4— {1 _ (4一フルオロフェニル）一 2 _ [4—(ナフタレン一 1—ィル 一プチ Jレ）ピペラジン— 1—ィル]一 2—ォキソェチル}一 4ーヒドロキシピベリジ ン 1.96 gを得た。

(2) 1— t一ブトキシカルボニル— 4— { 1一（4一フルオロフェニル）ー2— [4—(ナフタレン一 1ーィル—プチル）ピぺラジン一 1一ィル]— 2—ォキソェチ ル} 一 4—ヒドロキシピペリジン 1.04 gをメタノール 10m lに溶解し、 4M 塩化水素 1, 4—ジォキサン溶液 20mlを加え室温にて 2時間攪拌した。 反応 溶液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えた後、 1M水酸化ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥 剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をァセトニトリル 9m lに溶解し、

37 %ホルマリン 64 0 I , 酢酸 190 1及びソジゥムシァノポロヒドリド 16 Omgを加え室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチ ル =2 ： 1) にて精製し、 油状の 4一 {1 _(4_フルオロフェニル）— 2— [4— (ナフタレン一 1ーィループチル）ピぺラジン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル}_ 1ーメチルビペリジン一 4—オール 0.44 gを得た。

(3) 4 - { 1—(4—フルオロフェニル）一 2— [4— (ナフタレン一 1一ィル一ブ チル）ピぺラジン一 1ーィル ]_ 2—ォキソェチル }一 1ーメチルビペリジン一 4一 オール 0.25 gをテトラヒドロフラン 3m lに溶解し、 水素化リチウムアルミ二 ゥム 18mgを加えて、 50°〇で1 5分攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却しェ 一テルで希釈した後、 25 %アンモニア水溶液を滴下した。 沈殿物をセライトで 濾別した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(クロマ卜レックス NH、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 油状の

4一 { 1一（4一フルオロフェニル）一 2— [4—（ナフタレン一 1ーィルーブチル) ピぺラジン一 1一ィル]ェチル }一 1ーメチルビペリジン一 4一オール 33mgを 得た。

(4) 4 -{1—(4一フルオロフェニル）一2— [4一（ナフタレン一 1ーィループ チル）ピぺラジン一 1一ィル]ェチル }一 1ーメチルビペリジン一 4一オール 33 mgをメタノール 4m 1に溶解し、 4 M塩化水素/酢酸ェチル溶液 lm 1を加え た。 溶液を減圧下濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄することで、 4一 {1一（4—フルオロフェニル）一 2— [4— (ナフタレン一 1—ィル一プチル）ピぺ ラジン一 1一ィル]ェチル }— 1—メチルビペリジン一 4—オール 3塩酸塩を 35 mgを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2に示した。

実施例 13

1一 [2—（4—フルオロフェニル）一 2— (1—メチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4 _ィル）ェチ レ]— 4一（ 4—ナフタレン— 1ーィル—プチル）ピ ペラジン （表 2中の化合物 84)の合成

(1) 実施例 1 1の（2)で得た、 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [カルボキシ 一（4一フルオロフェニル）メチル]— 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン 0.49 g をジメチルホルムアミド 5m 1に溶解し、 1—(4一ナフタレン一 1—ィル—ブチ ル）ピぺラジン 2塩酸塩 0.55 g、 1一（3, 3—ジメチルァミノプロピル）一 3 —ェチルカルポジイミド塩酸塩 0.34 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール

1水和物 0.34 g及びトリェチルァミン 0.5mlを加えて、 室温でー晚攪拌し た。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した 後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ マトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製し、 油状の 1一 t 一ブトキシカルポ二ルー 4一 {1一（4—フルオロフェニル）一 2 - [4 - (4一ナフ タレン一 1ーィルーブチル)ピぺラジン一 1 -ィル ]一 2一ォキソェチル }一 3， 6 ージヒドロ一 2 H—ピリジン 0.53 gを得た。

(2) 1 - t—ブトキシカルポ二ルー 4— {1—(4—フルオロフェニル）ー 2— [4一（4—ナフタレン一 1ーィル一プチル）ピぺラジン一 1一ィル]一 2—ォキソ ェチル }— 3, 6ージヒドロ一 2 H"—ピリジン 0.49 gをメタノール 5m 1に溶解 し、 4 M塩化水素ノ 1, 4—ジォキサン溶液 20m lを加え室温にて 2時間攪拌し た。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えた後、 1M水酸化ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し た。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をァセトニトリル 5ml に溶解し、 37 %ホルマリン 340 酢酸 200 1及びソジゥムシァノポ ロヒドリド 9 Omgを加え室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希 釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 油状の 4— {1— (4—フルオロフェニル）一 2 一 [4— (4一ナフタレン _ 1ーィル一ブチル）ピぺラジン _ 1 _ィル]— 2—ォキ ソェチル}— 1—メチル一 3， 6ージヒドロー 2 H—ピリジン 0.25 gを得た。 (3) 4-{1一（4—フルオロフェニル）一 2— [4一（4—ナフタレン一 1—ィル 一プチル）ピぺラジン一 1一ィル]一 2—ォキソェチル }一 1ーメチル— 3, 6—ジ ヒドロ一 2 i/—ピリジン 0.25 gをテトラヒドロフラン 3m 1に溶解し、 水素化 リチウムアルミニウム 18mgを加えて、 50°Cで 15分攪拌した。 反応溶液を 室温まで冷却しエーテルで希釈した後、 25 %アンモニア水溶液を滴下した。 沈 殿物をセライトで濾別した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に て精製し、 油状の 1 _ [2 _ (4—フルオロフェニル）一 2 - (1—メチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4一ィル）ェチル ]一 4一（ 4—ナフタレン一 1― ィル一プチル）ピぺラジン 0.10 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2に示した。

実施例 14

1一 [2—（4 _フルオロフェニル）一 2—（1一イソプロピルピペリジン一 4— ィル）ェチル ]— 4_[4一（2—メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピペラジ ン 3塩酸塩（表 2中の化合物 82)の合成

(1) 実施例 1 1の（5)で得た 4— (1—(4 _フルオロフェニル）一 2— {4一 [4 一（2—メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン一 1—ィル }ー 2—才 キソェチル）ピぺリジン塩酸塩 0.20 gをジメチルホルムアミド 2mlに溶解し、 炭酸カリウム 93mg、 2—ョードプロパン 41 n 1を加え室温でー晚攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレック ス NH、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 油状の 1一イソプロピル 一 4一（1— (4—フルオロフェニル）一2— {4— [4一（2—メ卜キシナフタレン ― 1一ィル）プチフレ]ピぺラジン一 1—ィル }一 2—ォキソェチル）ピペリジン 0.1 5 gを得た。

(2) 1—イソプロピル一 4一（1— (4一フルオロフェニル）一2— {4_ [4一 (2—メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン一 1ーィル }一 2ーォキ ソェチル）ピぺリジン 0.14 gをテトラヒドロフラン 5m 1に溶解し、 水素化リ チウムアルミニウム 1 Omgを加えて、 50°Cで 1 5分攪拌した。 反応溶液を室 温まで冷却しェ一テルで希釈した後、 25 %アンモニア水溶液を滴下した。 沈殿 物をセライトで濾別した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて 精製し、 油状の 1一 [2— (4—フルオロフェニル）一2 _(1—イソプロピルピぺ リジン— 4—ィル—ェチル]— 4— [4— (2—メトキシナフタレン一 1一ィル）ブ チル]ピぺラジン 0.13 gを得た。

(3) 1一 [2— (4 _フルオロフェニル）一 2 - (1一イソプロピルピぺリジン一 一ィル）ェチル]— 4— [4一（2 -メ卜キシナフタレン一 1 _ィル）ブチル]ピぺ ラジン 0.1 l gをメタノール 4mlに溶解し、 4 M塩化水素 酢酸ェチル溶液 lm lを加えた。 溶液を減圧下濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄する ことで、 1一 [2 - (4一フルオロフェニル）— 2 _ (1一イソプロピルピぺリジン —4一^ Γル）ェチル ]— 4一 [4_(2—メトキシナフタレン一 1 Γル）ブチル]ピ ペラジン 3塩酸塩を 0.12 gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2に示した。 実施例 1 5

1一 [2—（4 _フルオロフェニル）一 2—（4—メチルビペラジノ）ェチル ]一 4 一（4—ナフ夕レン一 1ーィループチル）ピぺラジン 塩酸塩（光学活性体）の合成 実施例 2の（6)で得た 1 _ [2—（4一フルオロフェニル）— 2—（4—メチルビ ペラジノ）ェチル]一 4一（4一ナフタレン一 1ーィル一プチル）ピぺラジンを、 HPLC (chiralpak AD (ダイセル社製）、 2 φ X 25 c m、 移動相：へキサン 一イソプロパノ一ルージェチルァミン = 9 5 : 5 : 0. 1、 流速 5.0 m 1 /m i n) にて分割した。 分割後、 溶媒を減圧下濃縮しエタノールに溶解後、 4M塩化 水素 酢酸ェチル溶液にて塩酸塩とした後、 溶媒を減圧下濃縮し 1 - [2—（4— フルオロフェニル）ー 2—（4ーメチルビペラジノ）ェチル ]—4一（4一ナフタレン 一 1—ィル—プチル）ピぺラジン 塩酸塩 （光学活性体） を得た。

( + )- 1一 [2— (4—フルオロフェニル）一 2— (4—メチルビペラジノ）ェチル] — 4一（4—ナフタレン一 1—ィループチル）ピぺラジン 塩酸塩

[Q!]_D ²⁵ = + 1 5.8 (c = 0.24，Me OH)、 保持時間 7.0分

m. p. 1 93- 1 95 °C (エタノ一ル）

(-) - 1 - [2 - (4—フルオロフェニル）一 2—（4—メチルビペラジノ）ェチル] -4- (4—ナフタレン一 1ーィルーブチル）ピぺラジン 塩酸塩

[ ]_D ²⁵ = - 1 5.0 (c = 0.24,Me OH), 保持時間 1 0.9分

m. p. 1 93 - 1 95 °C (エタノール）

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

実施例 1 6

( + )- 1 _ [2—（4—フルオロフェニル）一 2—（4—イソプロピルピペラジノ) ェチル ]_ 4— [4一（2—メ卜キシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 4 塩酸塩 （表 1中の化合物 6 1) の合成

(1) 2—クロ口一 4'—フルォロアセトフエノン 1. O gをテトラヒドロフラン 5m 1に溶解し、 氷冷下（S)— 5， 5—ジフエ二ルー 2—メチルー 3, 4—プロパ ノ一 1, 3, 2一ォキサザポロリジン 0.1 6 g及び 1 Mポランーテトラヒドロフラ ン錯体テトラヒドロフラン溶液 7. Om 1を加え 1 0分間攪拌した。 次いで、 反応 溶液に 4 M水酸化ナトリウム水溶液 2m 1を加え室温で 4時間攪拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮した後、 残渣をェ一テルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥 剤を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （ヮコ一ゲル C 200、 へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製し、 油状の光学活性な 2— (4—フルオロフェニル）ォキシラン 0.85 gを得た。

(2) 光学活性な 2—（4—フルオロフェニル）ォキシラン 0.80 gをエタノール に溶解し、 1一 [4 _ (2—メトキシナフタレン一 1—ィル）プチル]ピぺラジン 3.2 gを加えて、 2時間加熱還流した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 減圧下 濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別 した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロマトレックス NH、 へキサン：酢酸ェチル == 2 ： 1) にて精製し、 固体の 光学活性な 1一 [2—ヒドロキシ— 2— (4—フルオロフェニル）ェチル ]一 4— [4 - (2—メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン 1.2 gを得た。

(3) 光学活性な 1—[2—ヒドロキシー 2— (4—フルオロフェニル）ェチル]— 4一 [4— (2—メトキシナフタレン一 1—ィル）ブチル] ピぺラジン 0.12 gと トリェチルァミン 0.15m 1を塩化メチレン 5m 1に溶解し、 氷冷後、 メタンス ルホニルクロリ ド 43 1を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反 溶液にトリ ェチルアミン 0.15m 1と 1一イソプロピルピぺラジン 2塩酸塩 0.1 1 gを続 けて加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮した後、 残渣を酢酸 ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 へキサン

：酢酸ェチル =4 : 1) にて精製し、 （ + )_ 1— [2 _(4_フルオロフェニル）一 2—（4—イソプロピルピペラジノ）ェチル]—4— [4— (2—メ卜キシナフ夕レン - 1—ィル）プチル]ピぺラジン 0.12 gを得た。

(4) ( + )_ 1一 [2— (4—フルオロフェニル）一2_(4—イソプロピルピペラ ジノ）ェチル]—4一 [4一（2—メトキシナフタレン一 1一ィル）プチル]ピペラジ ン 0.12 gをメタノール 4m 1に溶解し、 4 M塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 lm 1 を加えた。 減圧下濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄することで、 （+ ) 一 1一 [2—（4一フルオロフェニル）一 2 - (4—イソプロピルピペラジノ）ェチル] 一 4一 [4— (2—メ卜キシナフ夕レン一 1一ィル）プチル]ピぺラジン 4塩酸塩 0.12 gを得た。

本化合物及ぴ同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 1に示した。

実施例 17 (一）一 1 _ [2—（4 _フルオロフェニル）一 2—（4一イソプロピルピペラジノ） ェチル ]— 4— [4— (2—メトキシナフタレン _ 1一ィル）プチル]ピぺラジン 4 塩酸塩 （表 1中の化合物 62) の合成

(R)— 5， 5—ジフエ二ルー 2—メチルー 3， 4一プロパノ一 1， 3， 2—ォキサ ザポロリジンを用いて、 実施例 16と同様な操作を行うことで、 （―）一 1ー[2— (4—フルオロフェニル）一 2— (4一イソプロピルピペラジノ）ェチル ]—4— [4 — (2—メトキシナフタレン一 1一ィル）ブチル]ピぺラジン 4塩酸塩 0.12 g を得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。

CM C 寸 10 CD 卜 00 * * * * 10 化合物 4の光学活性体 [cc]_D ²⁵ +15.8(MeOH, c 0.24)

* 11 化合物 4の光学活性体 [a]_D ²⁵ -15.0(MeOH, c 0.24)

* 12: IL会 ra ί f¾ク7 J!ΑO1 I _r nク ESIMSCPositive) 547(M+H)⁺ * 13 1 .1リ vieリ π， C }.ίΛ), ESIMSCPositive) 547( +H)⁺

Ί 26

* 14 化合物 64 L J_D +15.3 eOH, c 0.20), ESIMSCPositive) 519(M+H)+

厂 26

* 15 化合物 ^;65 . -16 (MeOH, cO.21), ESI S(Positive) 519(M+H)⁺ *16 化合物 67 L J_D +12.4(MeOH, c 0.24), ESIMSCPositive) 505(M+H)⁺ r η 26

* 17. 化合物 68 L J_D -12.7(MeOH, c 0.20), ESIMSCPositive) 505(M+H)⁺

27

* 18 化合物 69 L J_D +12J(Me0H, c 0.22), ESIMS(Positive) 575(M+H)⁺

r _Ί 26

* 19 化合物 70 L J_D 一 13.0(MeOH, c 0.24), ESIMSCPositive) 575(M+H)⁺ *20 結晶化溶媒

* 1

化合物番号実施例番号 Ar¹ Ar R R R A-B T n 融点 （ c) 再結晶浴媒

80；- |4 4-F-Ph 1-Naph Me H H し H一し H;2 bond 4 190 - 193*³ AcOEt

81 , *5

4-F-Ph 2- eO-1-Naph Π Π Π し M し l bond 4 amorphous

82 14 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph iPr Π Π ■ lg bond 4 233-235 AcOEt

83 12 4-F-Ph 1-Naph Me u u t CfOH i")-CリHn bond 4 - 1i κ bβ一

o 1 c on*3

U A Aハc nU口c +t*¹⁰

84 13 4-F-Ph 1-Naph Me n u U

Π bond amorphous

85 13 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph iPr H H C=GH bond A amorpnous

86 2 4-F-Ph. 1-Naph Me H H N-CH_Z n 0 c 163-i 65 EtOH

87 6 4-F-Ph 1-Naph Me. H N-CH₂ 171-172 F OH

88 6 4-F-Ph 1-Naph Me H H N-CH₂ NH 3 136-137*⁴ EtOH

89 6 4-F-Ph 1 -Naph Me H H N-CH₂ N(Me) 3 167-170 EtOH

90 . 6 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph iPr H' H N-CH₂ -CH=CH- 2 152-154 EtOH

91 6 4-F-Ph 2- eO-1-Naph iPr H H N-CH₂ -C(=0)- 3 132-134 EtOH

92 1 5-F-Ph 2-MeO-1-Naph H Me Me N-CH₂ bond 4 amorphous

93 1 6-F-Ph 2-MeO-1-Naph Me Me Me N-CH₂ bond 4 amorphous

*

寸 *

CD 00

■X- 試験例 1 [M C ₄受容体結合実験]

MC ₄受容体結合実験は、 Pharmacology & Toxicology, 79， 16卜 165, 1996に掲載 された方法に従って行った。 ヒト MC₄受容体を HEK— 293細胞に発現させた ヒト M C ₄受容体発現細胞膜はパイォリンクス社より購入した。 細胞膜を 2 mMェ チレンジァミン 4酢酸、 1 OmM塩化カルシウム及び 100 iMフエニルメチル スルフォニルフルオリドを含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液（pH 7.4)でホモジナ ィズした。 ホモジネートを 48, 000 X gで 20分間、 4°Cにて遠心分離した。 遠心分離により得られた沈査を同緩衝液で再ホモジナイズし、 ホモジネートを 48, 000 X gで 20分間、 4でにて遠心分離した。 この操作を 2度繰り返した。 沈查をタンパク質濃度 100 g/m 1となるように 2mMエチレンジァミン 4 酢酸、 1 OmM塩化カルシウム、 100 Mフエ二ルメチルスルフォニルフルォ ド及び 0.1 %ゥシ血清アルブミンを含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液（pH 7.4) に懸濁し、 粗膜標品として結合実験に用いた。 粗膜標品（0.25ml、 25 ^g タンパク）を [¹²⁵I]N 1 e⁴-D-P e ⁷— α— MSH (最終濃度 0.2 nM)と 25°Cで 120分間反応させた。 反応終了後、 反応液をレセプ夕一結合実験用セ ルハ一パス夕一を用い、 0.5 %ゥシ血清を含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液（pH 7: 4)に 2時間浸した GFZCガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。 濾紙上の放射 活性をァカウンタ一にて測定した。 1 zMの N 1 e⁴-D-Ph e⁷-a-MSH 存在下における結合量を非特異的結合とし、 1 Mの N 1 e⁴-D-Ph e⁷-a 一 MS H非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異 的結合とした。 被検薬は 100%DMS〇溶液に溶解し、 [¹²⁵I]N 1 e⁴— D— P h e ⁷— α— MS Hと同時に膜標品に添加した。 10— ⁹~10— ⁵濃度での抑制曲 線から I C ₅。値を算出した。 その結果、 例えば化合物 4は 164 nMを示し、 そ の光学活性体である化合物 6は 90 nMを示した。

試験例 2

ラット Vo g e 1試験（プロコンフリクト試験）における a— MSH及び ΜΤΠ の不安様症状惹起作用を検討した。 、

a-MS H及び M Τ Πはべニンスラより購入した。 動物は雄性 S D系ラット（体 重 220— 240 g。 日本チヤ一ルスリバ一）を使用した。 48時間絶水したラ ットを各群 5匹づつに分けて、 被検薬投与群のラッ卜には所定量の 一 MS Hあ るいは ΜΤΠを 0. 1 %ゥシ血清アルブミンを含む生理食塩水に溶解して調製した 被検薬を、 また被検薬無投与対照群のラットには 0. 1 %ゥシ血清アルブミンを含 む生理食塩水をそれぞれ脳室内に投与（1 1 /2分）した。 投与 3 0分後、 ラ ットを実験装置に設置し、 3分間の自由飲水行動を測定した。 自由飲水時は飲水 ノズルへの接触時間 2秒間（累積時間）の飲水行動毎に 0.4 m Aの電気刺激を負荷 した。 本試験における評価は電気刺激の負荷回数を用いて行った。 結果を図 1に 示した。

図 1中の記号 #及び ##はそれぞれダンネット検定により有意差検定を行った 時、 P<0. 0 5及び P<0. 0 1で 0. 1 %ゥシ血清アルブミンを含む生理食塩水 である対照群と比較して有意な差があることを示す。

図 1に示した結果から明らかな通り、 対照群と比較して、 被検薬である ΜΤΠ 及び α一 M S Hを脳室内投与することにより、 飲水回数は用量.依存的に有意に減 少した。

試験例 3

ラット Vo g e 1試験（コンフリクト試験）における表 1中の化合物 4の抗不安 作用を検討した。

動物は雄性 SDラット （体重 2 2 0— 240 g、 日本チヤ一ルスリパー） を使 用した。 48時間絶水したラットを各群 1 0匹づつに分けて、 被検薬投与群のラ ットには所定量の表 1中の化合物 4を注射用生理食塩水に溶解して、 0. 5M水酸 化ナトリゥム液を p H 4〜 5になるまで加えることにより調製した被検薬を皮下 注射により投与した。 投与 3 0分後、 ラットを実験装置に設置し、 3分間の自由 飲水行動を測定した。 自由飲水時は飲水ノズルへの接触時間 2秒間（累積時間）の 飲水行動毎に 1. 0mAの電気刺激を負荷した。 本試験における評価は電気刺激の 負荷回 ¾を用いて行った。 結果を図 2に示した。

図 2中の記号 * *はダンネット検定により有意差検定を行った時、 P<0. 0 1 で飲水ノズルに電気刺激を負荷しない対照群と比較して有意な差があることを示 し、 記号 ##はダンネット検定により有意差検定を行った時、 P<0. 0 1で生理 食塩水投与群で飲水ノズルに電気刺激を負荷した群と比較して有意な差があるこ とを示す。

図 2に示した結果から明らかな通り、 非電気刺激負荷群のラットに対して電気 刺激負荷群のラットは飲水回数が有意に減少した。 しかし、 この減少した飲水回 数は表 1中の化合物 4を lmgZk g、 31118 ^/¾: 又は1 OmgZk gの用量 を皮下投与することにより有意に、 かつ用量依存的に拮抗された。

試験例 4

ラット強制水泳ストレス誘発不安モデルにおける表 1中の化合物 4の抗不安作 用を検討した。

動物は雄性 SDラット （体重 220— 240 g、 日本チヤ一ルスリバ一） を使 用した。 ラッ卜を各群 10匹づつに分けて、 被検薬投与群のラットには所定量の 表 1中の化合物 4を注射用生理食塩水に溶解して、 0.5 M水酸化ナトリゥム液を pH4〜 5になるまで加えることにより調製した被検薬を皮下注射により投与し た。.投与 30分後、 本深 25 cmまで 25 の水を注入した内径 20 cm高さ 4 0 cmの黒色シリンダ一にラットを入れることにより強制水泳ストレスを負荷し た。 2分間強制水泳ストレスを負荷し、 強制水泳ストレス負荷 5分後に高架式十 字迷路試験において抗不安作用を検討した。

試験に用いた高架式十字迷路は、 '開放路 （幅 10 cm、 長さ 50 cm) 及び閉 鎖路（幅 10 cm、 長さ 50 cm)の十字型迷路よりなり、 開放路は l cm、 閉鎖 路は 40 cmの高さの透明のプレキシガラスで覆った。 迷路は床とり 50 cmの 位置に設置固定した。 照度は装置の中央で 40ルクスとした。 ラットは十字迷路 の中央に頭を閉鎖路に向けて置き測定を開始し、 5分間の開放路における滞在時 間を測定した。 結果を図 3に示した。

図 3中の記号 * *はダンネット検定により有意差検定を行った時、 P<0.01 で強制水泳ストレスを負荷しない対照群と比較して有意な差があることを示し、 記号 ##はダンネット検定により有意差検定を行った時、 P<0.01で生理食塩 水投与群で強制水泳ストレスを負荷した群と比較して有意な差があることを示す。 図 3に示した結果から明らかな通り、 非強制水泳ストレス負荷群のラットに比 較して強制水泳ストレス負荷群のラットは開放路における滞在時間が著しく有意 に減少した。 しかし、 この減少した開放路における滞在時間は表 1中の化合物 4 を 0.3mgZk g、 lmg/k g又は 3 m g / k gの用量を皮下投与することに より有意に、 かつ用量依存的に拮抗された。

試験例 5

嗅球摘出ラッ小における表 1中の化合物 4の抗うつ作用を検討した。

動物は雄性 S Dラット （体重 220— 240 g、 日本チヤ一ルスリバー） を使 用した。 ラットをペントバルビタール麻酔下、 嗅球を水流式ァスピレーターに接 続した金属製パイプにより吸引除去した。 嗅球除去 2週間後、 ラットを各群 10 〜11匹づつに分けて、 被検薬投与群のラットには所定量の表 1中の化合物 4を 注射用生理食塩水に溶解して、 0.5 M水酸化ナトリウム液を pH4〜 5になるま で加えることにより調製した被検薬を 1日 1回、 2週間皮下注射により投与した。 最終投与 24時間後に直径 70 cmで 25区画に分割された円形オープンフィー ルド装置中央にラットを設置し、 3分間の区画交差数を測定した。 結果を図 4に 示した。

図 4中の記号 * *はダンネット検定により有意差検定を行った時、 Pく 0.01 で嗅球摘出しない対照群と比較して有意な差があることを示し、 記号 # #はダン ネット検定により有意差検定を行った時、 P<0.0 1で生理食塩水投与群で嗅球 摘出術を施した群と比較して有意な差があることを示す。

図 4に示した結果から明らかな通り、 非嗅球摘出群のラットに比較して嗅球摘 出群のラットはオープンフィールドにおける区画交差数が有意に増加した。 しか し、 この増加したオープンフィールドにおける区画交差数は表 1中の化合物 4を lmg/k g, 3mg/kg又は 10 m g / k gの用量を皮下投与することによ り有意に、 かつ用量依存的に拮抗された。

以上の結果から、 MC ₄受容体アンタゴニストとして作用を示す化合物は不安様 症状及びうつ様症状を抑制する作用を有することから、 うつ症又は不安神経症治 療薬として有用である。 図面の簡単な説明

図 1は、 試験例 2のラット Vo g e 1試験による不安様症状惹起作用試験の結 果を示す。 図 2は、 試験例 3のラット Vo g e 1試験による抗不安作用試験の結果を示す。 図 3は、 試験例 4のラット強制水泳ストレス誘発不安モデルにおける抗不安作 用試験の結果を示す。

図 4は、 試験例 5の嗅球摘出ラットにおける抗うつ作用試験の結果を示す。

Claims

1. MC₄受容体アンタゴニストを有効成分とする不安神経症又はうつ症治療薬

2. MC ₄受容体アンタゴニストが、 式 [1]

請

範

[式中、 A r ¹はフエニル基、 置換フエニル基、 ナフチル基又は置換ナフチル基で あり、 A r ²はナフチル基、 置換ナフチル基、 キノリル基、 式 .

(式中、 R⁴は水素原子又は八ロゲン原子であり、 X— Yは CH— NH、 CH-O. CH— S又は N— Oである。 ） で表される基又は式

(式中、 R⁵は水素原子、 水酸基又は。ュ 。アルコキシ基である。 ） で表される基 であり、 R¹は水素原子、 d- 1。アルキル基、 C₃- ₈シクロアルキル基、 C₃— ₁₀ァ ルケニル基、 フエニル基、 1—シァノエチル基、 ピリミジン— 2—ィル基又はァ ミジル基で.あり.、 R ²及び R ³は同一又は相異なって水素原子又は' d-i oアルキル 基であり、 A— Bは N— CH₂、 CH— CH₂、 C (OH)— CH₂又は C = CHであ り、 T¹は単結合、 r~N(R⁶)— （R⁶は水素原子又は d-i。アルキル基である。 ） 、 一 O—、 一 CH=CH—又は一 C(=O)—であり、 nは T¹が単結合、

一 CH-CH—又は— C(=O)—のときは 1~10の整数であり、

T¹が一NCR⁶)—又は一 0—のときは 2〜 10の整数である。 ] で表されるピぺ ラジン誘導体又はその医薬上許容される塩である請求の範囲 1記載の不安神経症 又はうつ症治療薬。

3. 式 ]において、 A r ¹がフエニル基又は置換フエニル基であり、 Ar²が ナフチル基又は置換ナフチル基である請求の範囲 2記載の不安神経症又はうつ症

4. 式 [1]において、 A r ¹がフエニル基又は置換フエニル基であり、 Ar²が ナフチル基又は置換ナフチル基であり、 R¹が水素原子、 C i。アルキル基又は C ₃- ₈シクロアルキル基であり、 R ²及び R ³が水素原子であり、

A— Bが N— CH₂又は CH— CH₂であり、 T ¹が単結合である請求の範囲 2記載 の不安神経症又はうつ症治療薬。 ,

5. 置換フエニル基が 。アルキル基、 d 。アルコキシ基、 ベンジルォキ シ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 d ₆アルキル基が 1又は 2 個置換したアミノ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 力ルバモイル基及びフ ェニル基から任意に選択された 1 3個の基で置換されたフエニル基であり、 置 換ナフチル基が d-i。アルキル基、 。アルコキシ基、 水酸基、 d _sアルコキ シカルポニルメトキシ基、 カルパモイルメトキシ基、 八ロゲン原子、 アミノ基及 ぴ C i - ₆ァルキル基が 1又は 2個置換したァミノ基から任意に選択された 1 3個 の基で置換されたナフチル基である請求の範囲 2 4のいずれか記載の不安神経 症又はうつ症治療薬。

6. 式 [1,]において、 A r ¹がフエニル基又は置換フエニル基であり、 Ar²が 式

(式中、 R⁵は水素原子、 水酸基又は d i。アルコキシ基である。 ） であり、 R が水素原子、 d-i。アルキル基又は C 3- 8シクロアルキル基であり、 R²及び R³が 水素原子であり、 A— Bが N— CH₂又は CH— CH₂であり、 T¹が単結合である 請求の範囲 2記載の不安神経症又はうつ症治療薬。

7. ' 置換フエニル基が d 。アルキル基、 d-i。アルコキシ基、 ベンジルォキ シ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 d- ₆アルキル基が 1又は 2 個置換したアミノ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 カルパモイル基及びフ ェニル基から任意に選択された 1〜 3個の基で置換されたフエニル基である請求 の範囲 6記載の不安神経症又はうつ症治療薬。

8. 式 [1]

[式中、 A r ¹はフエニル基、 置換フエニル基、 ナフチル基又は置換ナフチル基で あり、 A r ²はナフチル基、 置換ナフチル基、 キノリル基、 式

(式中、 R⁴は水素原子又はハロゲン原子であり、 X— Yは CH— NH、 CH-O. CH— S又は N— Oである。 ） で表される基又は式

(式中、 R⁵は水素原子、 水酸基又は d-i。アルコキシ基である。 ） で表される基 であり、 R¹は水素原子、 d— 。アルキル基、 C₃- ₈シクロアルキル基、 C₃- ₁₀ァ ルケニル基、 フエニル基、 1—シァノエチル基、 ピリミジン一 2—ィル基又はァ ミジル基であり、 R ²及び R ³は同一又は相異なって水素原子又は d-i。アルキル 基であり、 A— Bは N— CH₂、 CH— CH₂、 C (O H)— C H₂又は C = C Hであ り、 T¹は単結合、 一 N(R⁶)— （R⁶は水素原子又は Cい 。アルキル基である。 ） 、

—〇—、 — CH=CH—又は—C(=〇）—であり、 nは T¹が単結合、

— CH=CH—又は— C(=O)—のときは 1〜1 0の整数であり、

T¹が— N(R⁶)—又は—O—のときは 2〜1 0の整数である。 ] で表されるピぺ ラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。

9. 式 [1]において、 A r ¹がフエニル基又は置換フエニル基であり、 Ar²が ナフチル基又は置換ナフチル基である請求の範囲 8記載のピぺラジン誘導体又は その医薬上許容される塩。

10. 式 [1]において、 A r ¹がフエニル基又は置換フエニル基であり、 Ar ² がナフチル基又は置換ナフチル基であり、 R¹が水素原子、 d- 。アルキル基又は C ₃-₈シクロアルキル基であり、 R ²及び R ³が水素原子であり、

A— Bが N— CH₂又は CH— CH₂であり、 T ¹が単結合である請求の範囲 8記載 のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。

1 1. 置換フエニル基が d— i。アルキル基、 d-i。アルコキシ基、 ベンジルォ キシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 d- ₆アルキル基が 1又は 2個置換したアミノ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 カルパモイル基及ぴ フエニル基から任意に選択された 1〜 3個の基で置換されたフエニル基であり、 置換ナフチル基が Ci— i。アルキル基、 d— i。アルコキシ基、 水酸基、 d- 5アルコ キシカルボニルメトキシ基、 カルパモイルメトキシ基、 Λロゲン原子、 アミノ基 及び C i - ₆アルキル基が 1又は 2個置換したァミノ基から任意に選択され'た 1〜 3 個の基で置換されたナフチル基である請求の範囲 8〜 10のいずれか記載のピぺ ラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。

12. 式 [1]において、 A r ¹がフエニル基又は置換フエニル基であり、 Ar が式

(式中、 R⁵は水素原子、 水酸基又は d-i。アルコキシ基である。 ） であり、 R¹ が水素原子、 C i 。アルキル基又は C ₃- ₈シクロアルキル基であり、 ²及び ³が 水素原子であり、 A— Bが N— CH₂又は CH— CH₂であり、 T¹が単結合である 請求の範囲 8記載のピぺラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。

13. 置換フエニル基がじい！。アルキル基、 d-!。アルコキシ基、 ベンジルォ キシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 6アルキル基が 1又は

2個置換したアミノ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 力ルバモイル基及び フエニル基から任意に選択された 1〜 3個の基で置換されたフエニル基である請 求の範囲 12記載のピぺラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。