WO2002002087A2 - Anthelmintika zur verhinderung von parasitären infektionen bei menschen und tieren ii - Google Patents

Anthelmintika zur verhinderung von parasitären infektionen bei menschen und tieren ii Download PDF

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Definitions

  • Anthelmintics to prevent parasitic infections in humans and animals II
  • the present invention relates to compositions containing certain active substances suitable as repellents and their use for preventing infection of humans or animals with the infection stages of parasitic flatworms (plathelminths).
  • the agents are used on the skin against such stages of flatworms, so-called cercariae, which can penetrate through the skin into the host body.
  • a pretreatment of the skin according to the invention with anthelmintic substances can, however, protect against the penetration of the pathogens.
  • Hexachlorophene has a killing effect on cercariae from Schistosomas mansoni (Fripp, P.J. and Armstrong, F.L., The efficacy of hexachlorophene skin cleanser as a cercariae repellent. South African Med. J. 47: 1973, 526-527). Because of health risks, especially liver damage, hexachlorophene cannot be applied to the skin in humans. It is poisonous in contact with the skin and if swallowed, may cause malformations and may be carcinogenic [Commission of the European Communities, Directive 93/72 / EEC of 1 September. 1993, Appendix Vol. I and II (EU Hazardous Substances Ordinance) with additions up to 1999, Official Journal of EUL258A, 36th year, Oct. 16, 1993, additions up to 1997].
  • Niclosamide acts against the penetration of cercariae [Bruce, J.I. et al. (1992) Efficacy of niclosamide as apotential topical antipenetrant (TAP) against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 87:28 1-289.] Is toxicologically unsafe because it can cause inheritable genetic damage (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, National Institute of Occupational Safety and Health). Application on the skin after exposure in
  • N, N-Diethyl-m-toluamide acts on cercariae from Schistosoma mansoni [Salafsky, B. et al. Evaluation of N, N-diethyl-m-toluamide (DEET) as a topical agent for preventing skin penetration by cercariae of Schistosoma mansoni. At the. J. Trop. Med. Hyg. 58: 1998, 828-834).
  • DEET has some unfavorable properties. The effects of the anthelmintics described so far against infectious stages of plathelminths have so far only been tested on cercariae of the species Schistosoma mansoni, so that the effectiveness of these agents against other types of worms has not been demonstrated.
  • the agents according to the invention are suitable for providing effective protection for humans and animals against infections with plathelminths, in particular Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Trichobilharzia spp. and Omithobilharzia spp., but also Echinostoma spp. et al to offer.
  • the invention accordingly relates to
  • Agent for defense against helminthic parasites characterized by a content of at least one compound of the formula (I)
  • Y represents hydrogen, optionally substituted alkyl or the radical O-X,
  • X represents hydrogen, COR 11 , COOR12, Rl3,
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl radical
  • R 2 , R 11 , R 12 and R 13 are identical or different and represent optionally substituted alkyl or alkenyl radicals
  • R 3 to R 10 are the same or different and represent hydrogen or optionally substituted alkenyl radicals and where R 2 and R 3 together with the atoms to which they are bonded can also form an optionally substituted monocyclic ring and
  • n and m are the same or different and denote 0 or 1, with the proviso that X is not hydrogen or R 13 if n and m are 0.
  • Y represents hydrogen, Ci-C ö alkyl or the radical OX
  • X represents hydrogen, COR 1 * or R 13 ,
  • Cycloalkenyl rings of the aforementioned radicals are optionally substituted up to three times by C 1-6 alkyl or by a C 1 -C 6 -dialkylene bridge or
  • R 1 represents C r C 7 alkyl or C 3 -C 7 alkenyl
  • R 2 , R 11 , R 13 are the same or different and represent Ci-C ⁇ - alkyl
  • R 3 to R 6 are the same or different and represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached can form a 5- or 6-membered monocyclic ring and
  • a method for combating parasitic helminths characterized in that compounds of the formula (I) according to item 1 are allowed to act on helminths and / or their habitat.
  • a process for the preparation of agents for defense against helminthic parasites characterized in that compounds of the formula (I) according to item 1 are mixed with extenders and / or surface-active agents.
  • the substituent Y is hydrogen or -Ce-alkyl, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl, pentyl or hexyl.
  • R 1 preferably represents C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkenyl, C 1 -C 2 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 2 alkyl- C 3 -C 7 cycloalkenyl, the cycloalkyl or cycloalkenyl rings of the abovementioned radicals optionally being substituted up to three times by C 1 -C 6 -alkyl or by a C 1 -C 6 -dialkylene bridge.
  • X represents hydrogen, COR 1 COOR 12 , R l3 ,
  • R 1 represents optionally substituted alkyl or alkenyl radicals
  • R 2 , R 11 , R 12 and R 13 are identical or different and represent optionally substituted alkyl or alkenyl radicals
  • R 3 to R 10 are the same or different and represent hydrogen or optionally substituted alkenyl radicals, and where R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached can also form an optionally substituted monocyclic ring and
  • n and m are the same or different and represent 0 or 1, with the proviso that X is not hydrogen or R 13 if n and m are 0.
  • X represents hydrogen, COR 11 or R 13 ,
  • R 1 represents Ci-C-alkyl or C 3 -C 7 -alkenyl
  • R 2 , R n , R 13 are the same or different and are C 3 -C 6 alkyl
  • R 3 to R 6 are the same or different and stand for hydrogen or Ci- - alkyl, where R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached can form a 5- or 6-membered monocyclic ring and n for 1 and
  • R 2 and R 3 very particularly preferably form, together with the atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered monocyclic ring, in particular a piperazine ring.
  • X represents hydrogen, COR 11 , COOR 12 , R 13 , where R 1 ⁇ R 12 and R 13 are the same or different and for optionally substituted alkyl or alkenyl radicals, in particular for hydrogen or CrGrAlkyl, such as. B.
  • R 1 represents C r C 6 alkyl or C 3 -C 6 alkenyl.
  • This compound is known and commercially available.
  • the active substances contained in the agents according to the invention have already been used specifically for use as repellants on the skin against insects and ticks.
  • a major advantage of using the compounds according to the invention is their high skin, plant and environmental compatibility and the generally low toxicity of these compounds.
  • the mosquitoes with their bites can transmit diseases such as malaria, various viruses, filaria and parasites, especially in the tropics.
  • the agents according to the invention now enable simultaneous prevention against infections with platinum helminths and protection against mosquitoes with one agent. This avoids the need to use two different, possibly incompatible agents on the skin at the same time.
  • the agents according to the invention can also contain all customary auxiliaries and additives which are used in formulations for topical application.
  • the active ingredients are used directly or in the form of suitable preparations dermally or with the aid of shaped articles containing active ingredients, e.g. Strips, plates, ribbons, collars, ear tags, limb straps, marking devices.
  • the dermal application happens e.g. in the form of bathing, diving (dipping), spraying (spraying), pouring on (pour-on or spot-on), washing, shampooing, watering, powdering.
  • Suitable preparations are:
  • Emulsions and suspensions for dermal use and semi-solid preparations are Emulsions and suspensions for dermal use and semi-solid preparations
  • Formuherungen in which the active ingredient is processed in an ointment base or in an oil in water or water in oil emulsion base;
  • Solid preparations such as powders, shaped articles containing active ingredients.
  • Solutions for use on the skin are dripped on, spread on, rubbed in, sprayed on, sprayed on or applied by dipping (dipping), bathing or washing.
  • the solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • solvents such as
  • Alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methyl-pyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active ingredients can optionally also be dissolved in physiologically compatible vegetable or synthetic oils.
  • solubilizers solvents which require the active ingredient to be dissolved in the main solvent or prevent it from precipitating.
  • solvents which require the active ingredient to be dissolved in the main solvent or prevent it from precipitating.
  • examples are polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Gels that are applied or spread on the skin are produced by adding enough thickening agent to solutions that have been prepared as described above to produce a clear mass with an ointment-like consistency.
  • the thickeners specified above are used as thickeners. Pour-on formulations are poured or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient being distributed over the surface of the body.
  • pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures. If necessary, further auxiliaries such as dyes, antioxidants, light stabilizers and adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzylbenzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol, monobutyl glycol, monobutyl glycol Methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-l, 3-dioxolane.
  • aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol
  • esters such as ethyl acetate, butyl acetate
  • benzylbenzoate
  • Dyes are all dyes approved for use on animals, which can be dissolved or suspended.
  • Excipients are also spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
  • Light stabilizers are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are, for example, cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin. Emulsions are either water in oil or oil in water.
  • Preservatives antioxidants, light stabilizers, viscosity-increasing substances, homogenized with the solvent of the other phase.
  • hydrophobic phase paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic /
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C 6 -C 18 , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric alcohol esters of saturated fatty alcohol Chain length C 12 -C 18 , isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures including fatty alcohols such as isotride-cyl alcohol, 2-octyl alcohol, 2-octyl alcohol,
  • Fatty acids such as Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase The following can be mentioned as the hydrophilic phase:
  • nonionic surfactants for example polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylene sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt; cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • auxiliaries substances which increase viscosity and stabilize the emulsion, such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes , colloidal silica or mixtures of the listed substances.
  • Suspensions are produced by suspending the active ingredient in a carrier liquid, optionally with the addition of other auxiliary substances such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers.
  • the surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
  • Solid preparations for dermal administration differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity.
  • the active ingredient is mixed with suitable carriers, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired shape.
  • Inorganic and organic substances serve as such.
  • Inorganic substances are e.g. Table salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
  • Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above.
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite.
  • the agents according to the invention can also contain water-repellent or water-resistant substances.
  • Suitable waterproof substances have previously been used in sunscreens which are intended to protect the user against the UV radiation from the sun (for example US 55 18712 and US 4810489). The aim was to maintain sun protection even when the user was swimming or sweating profusely, etc.
  • Sunscreen compositions containing such water-resistant or water-repellent substances and insect repellents are already known (US5716602). However, no agents containing anthelmintics have yet been described.
  • waterproof substances can also be used in the invention Means be included. These can be fat-soluble, water-insoluble substances as well as compounds that increase the adhesion of the agent to the skin.
  • Skin protection products could contain, for example, 1-50% by weight of a polymer, such as polyynylpyrrolidones, polyacrylates, silicones, etc., as water-resistant components.
  • a polymer such as polyynylpyrrolidones, polyacrylates, silicones, etc.
  • the agents for topical use can be used as a spray, solution, cream, ointment or layer- or film-forming agent, according to the methods known for the production of cosmetics (Schrader, K. (1979) fundamentals and formulations of cosmetics.
  • the formulations according to the invention are applied to the skin uniformly and without gaps in a consumer-appropriate amount.
  • the agents according to the invention are of course also suitable for use on animals in order to prevent infection of the animals with parasites of these genera.
  • the agents can be used in pet animals such as dogs and cats and in farm animals such as cattle, pigs, sheep and the like. a. be applied.
  • 0.03 to 1 mg, preferably 0.03 to 0.1 mg and particularly preferably 0.04 to 0.06 mg of the active ingredient are generally applied per square centimeter of skin. This provides prophylactic protection against skin-penetrating worms or their pre-stages. The active ingredient must be applied repeatedly during a longer stay in the water.
  • compositions according to the invention are illustrated by the following examples, but without restricting them.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel enthaltend bestimmte, als Repellentien geeignete Wirkstoffe und deren Verwendung zur Verhinderung einer Infektion des Menschen bzw. von Tieren mit den Infektionsstadien von parasitischen Plattwürmern (Plathelminthen). Die Wirkstoffe simd cyclische oder acyclische amide.

Description

Anthelmintika zur Verhinderung von parasitären Infektionen bei Mensch und Tier II
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel enthaltend bestimmte, als Repellentien geeignete Wirkstoffe und deren Verwendung zur Verhinderung einer Infektion des Menschen bzw. von Tieren mit den Infektionsstadien von parasitischen Plattwürmern (Plathelminthen). Die Mittel kommen dabei auf der Haut gegen solche Stadien der Plattwürmer, sogenannte Cercarien, zum Einsatz, die durch die Haut in den Wirtskörper eindringen können.
Mehrere Arten von Plathelminthen verursachen schwerwiegende Erkrankungen von Menschen und Tieren. In tropischen Ländern fuhren insbesondere Infektionen mit Schistosoma- Arten zu chronischem Leiden und oft zum Tod. Wichtige Erreger sind Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium und Schistosoma japomcum. Betroffen sind die einheimische Bevölkerung, Touristen, Mitarbeiter von humanitären Hilfsorganisationen sowie militärisches Personal. Bei der Infektion des Menschen können die infektionsfähigen Cercarien, die sich im Wasser offener Gewässer befinden, durch die Haut in den Körper eindringen.
Ebenfalls problematisch ist in Ländern mit gemäßigtem Klima der Befall von
Menschen mit Cercarien verschiedener Arten der Gattungen Trichobilharzia und Ornithobilharzia, die sich in die Haut einbohren und eine Dermatitis hervorrufen können. Solche Infekte erfolgen bei Freizeitaktivitäten an Binnengewässern oder Meeresküsten sowie bei Tätigkeiten in der Fischerei, Teichwirtschaft oder Feldbe- Wässerung. Generell ist in vielen Situationen des täglichen Lebens der Kontakt der
Haut mit u. U. kontaminiertem/infiziertem Wasser unvermeidbar.
Eine erfindungsgemäße Vorbehandlung der Haut mit anthelminthisch wirkenden Substanzen kann jedoch vor einem Eindringen der Erreger schützen.
In der Vergangenheit wurden bereits einige Verbindungen auf ihre Tauglichkeit zur Verhinderung von Infektionen mit solchen Parasiten getestet. Die bisher für die erfindungsgemäßen Zwecke beschriebenen Substanzen sind jedoch toxisch, wenn sie durch die Haut oder nach oraler Aufnahme in den Körper gelangen:
So zeigt z.B. Hexachlorophen eine abtötende Wirkung auf Cercarien von Schisto- soma mansoni (Fripp, P. J. and Armstrong, F. L, The efficacy of hexachlorophene skin cleanser as a cercariae repellent. South African Med. J. 47: 1973, 526-527). Hexachlorophen kann wegen gesundheitlicher Risiken, insbesondere Leberschäden, beim Menschen nicht auf der Haut angewandt werden. Es ist giftig bei Berührung mit der Haut und beim Verschlucken, kann möglicherweise Missbildungen hervor- rufen und ist eventuell krebserregend [Kommission der Europäischen Gemeinschaften, Richtlinie 93/72/EWG vom 1 .Sept. 1993, Anhang Bd. I und II (EU Gefahrstoff- Verordnung) mit Ergänzungen bis 1999, Amtsblatt der EUL258A, 36. Jahrgang, 16. Okt. 1993, Ergänzungen bis 1997].
Niclosamid wirkt gegen Eindringen von Cercarien [Bruce, J. I. et al. (1992) Efficacy of niclosamide as apotential topical antipenetrant (TAP) against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 87:28 1-289.] ist aber toxikologisch bedenklich, weil es möglicherweise vererbbare genetische Schäden verursachen kann (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, National Institute of Occupational Safety and Health). Die Anwendung auf der Haut bei Exposition in
Gewässern verbietet sich durch seine umweltgefährdende Eigenschaft, da Niclosamid stark wassergefährdend ist [Umweltbundesamt (Hrsg.)Katalog wassergefährdender Stoffe. LTwS-Nr. 12. Mai 1996 mit laufenden Ergänzungen, Berlin 1996]. Daher hat bisher keine kommerzielle Anwendung gegen Cercarien beim Menschen stattgefün- den.
N, N-Diethyl-m-toluamid (DEET) wirkt auf Cercarien von Schistosoma mansoni [Salafsky, B. et al. Evaluation of N, N-diethyl-m-toluamide (DEET)as a topical agent for preventing skin penetration by cercariae of Schistosoma mansoni. Am. J. Trop. Med. Hyg. 58: 1998, 828- 834). DEET besitzt jedoch einige ungünstige Eigenschaften. Die Wirkung der bisher beschriebenen Anthelminthika gegen infektiöse Stadien von Plathelminthen wurde bisher nur an Cercarien der Art Schistosoma mansoni getestet, so dass eine Wirksamkeit dieser Mittel gegen andere Wurmarten bislang nicht nachgewiesen war.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Mittel geeignet sind, um Mensch und Tier einen effektiven Schutz vor Infektionen mit Plathelminthen, insbesondere Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Trichobilharzia spp. und Omithobilharzia spp., aber auch Echinostoma spp. u.a. zu bieten.
Die Erfindung betrifft demnach
1. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
Y für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder für den Rest O-X steht,
X für Wasserstoff, COR11, COOR12, Rl3 steht,
R1 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl oder Cycloalkenylrest steht, R2, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylreste stehen,
R3 bis R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebe- nenfalls substituierte Alkenylreste stehen und wobei R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind auch einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen Ring bilden können und
n und m gleich oder verschieden sind und 0 oder 1 bedeuten, mit der Maß- gäbe, dass X nicht für Wasserstoff oder R13 steht, wenn n und m für 0 stehen.
2. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Punkt 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I), in welcher
Y für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl oder für den Rest O-X steht,
X für Wasserstoff, COR1 * oder R13 steht,
R1 für C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkenyl, C1-C2-Alkyl-C3-C7-Cyclo- alkyl, CrC2-Alkyl-C3-C -Cycloalkenyl, wobei die Cycloalkyl- oder
Cycloalkenylringe der vorgenannten Reste gegebenenfalls bis zu dreifach durch C^-Cö-Alkyl oder durch eine Ci-Cg-Dialkylenbrücke substituiert sind oder
R1 für CrC7-Alkyl oder C3-C7-Alkenyl steht,
R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für Ci-Cό- Alkyl stehen, R3 bis R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C^-Cg- Alkyl stehen, wobei R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können und
n für 1 und
m für 0 steht.
3. Verfahren zur Bekämpfung von parasitischen Helminthen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäß Punkt 1 auf Helminthen und/oder ihren Lebensraum einwirken lässt.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Punkt 1 zur Be- kämpfung von parasitischen Helminthen.
5. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Abwehr von helminthischen Parasiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäß Punkt 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform steht in Formel (I) der Substituent Y für Wasserstoff oder -Ce- Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl. In diesem Fall steht R1 bevorzugt für C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkenyl, C1-C2-Alkyl-C3-C7-Cyclo- alkyl, C1-C2-Alkyl-C3-C7-Cycloalkenyl, wobei die Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- ringe der vorgenannten Reste gegebenenfalls bis zu dreifach durch C^Cg- Alkyl oder durch eine Cj-Cg-Dialkylenbrücke substituiert sind.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform geeignet für den Einsatz in den erfmdungs- gemäßen Mitteln sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für den Rest O-X steht,
X für Wasserstoff, COR1 COOR12, Rl3 steht,
R1 für gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylreste steht,
R2, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylreste stehen,
R3 bis R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte Alkenylreste stehen und wobei R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind auch einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen Ring bilden können und
n und m gleich oder verschieden sind und 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass X nicht für Wasserstoff oder R13 steht, wenn n und m für 0 stehen.
sen besonders geeignet sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht,
R1 für Ci-C -Alkyl oder C3-C7-Alkenyl steht,
R2, Rn, R13 gleich oder verschieden sind und für C3-C6- Alkyl stehen,
R3 bis R6 gleich oder verschieden sind und fürWasserstoff oder Ci- - Alkyl stehen, wobei R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bil- den können und n für 1 und
m für 0 steht.
In diesen Verbindungen bilden R2 und R3 ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring, insbesondere einen Piperazinring.
Von diesen wiederum besonders geeignet sind die Verbindungen der Formel (la)
Figure imgf000008_0001
woπn
X für Wasserstoff, COR11, COOR12, R13 steht, wobei R1 \ R12 und R13 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylreste , insbesondere für Wasserstoff oder CrGrAlkyl, wie z. B.
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl oder teri-
Butyl, stehen und
R1 für CrC6-Alkyl oder für C3-C6-Alkenyl steht.
Im einzelnen seien die folgenden Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia)
Figure imgf000008_0002
als besonders geeignet für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln genannt.
Die Verbindungen der Formel (I) und (la) und ihre Herstellung sind aus DE OS 37 08 033 bekannt.
Ebenfalls zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet ist die folgende Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000009_0001
Diese Verbindung ist bekannt und kommerziell erhältlich.
Die in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Wirkstoffe wurden bereits speziell zur Verwendung als Repellent auf der Haut gegen Insekten und Zecken eingesetzt.
Ein wesentlicher Vorteil der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deren hohe Haut-, Pflanzen- und Umweltverträglichkeit und die generell geringe Toxizität dieser Verbindungen .
Es ist weiterhin wünschenswert, beim Aufenthalt im Freien gegen Moskitos geschützt zu sein, die zum einen als belästigend empfunden werden, zum anderen können die Moskitos mit ihren Stichen speziell in den Tropen Krankheiten wie Malaria, verschiedene Viren, Filarien und Parasiten übertragen. Die erfindungsgemäßen Mittel ermöglichen nun die gleichzeitige Prävention vor Infektionen mit Plathelminthen und Schutz vor Moskitos mit einem Mittel. Damit wird die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung von zwei verschiedenen, möglicherweise nicht miteinander verträglichen Mitteln auf der Haut vermieden. Die erfindungsgemäßen Mittel können neben den Wirkstoffen auch alle üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, welche in Formulierungen zur topikalen Applikation verwendet werden.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen dermal oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z.B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßeribänder, Markierungsvorrichtungen.
Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Badens, Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Aufgießens (pour-on oder spot-on), Waschens, Schamponierens, Begießens, Einpuderns.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen oder Konzentrate zur Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur dermalen Anwendung sowie halbfeste Zuberei- tungen;
Formuherungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, wirkstoffhaltige Formkörper.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen aufgebracht. Die Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und evtl. Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie
Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylakohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fordern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvi- nylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung der Lösungen Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Meth- acrylate.
Gele, die auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen werden, werden hergestellt indem Lösungen, die wie oben beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt. Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoffsich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykol- monobutylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-l ,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Hilfsstoffe sind auch spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykol- pelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kahummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisol- säure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine. Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfordemde Stoffe,
Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/
Caprinsäurebiglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid- gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cs/Cto-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropy- len-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C 6-C18, Isopropylmyristat, Isopropyl- palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch- säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie Dibutylphthalat, Adipinsäurediiso- propylester, letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotride- cylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische. Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyhertes Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmono- stearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly- glykoletherorthophosphorsäureestermonoethanolaminsalz; kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Malein- Säureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorp- tionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen zur dermalen Verabreichung unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität. Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstea- rat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite.
Weiterhin ist es wünschenswert, dass ein solches Schutzmittel auch noch nach längerem Wasserkontakt, beispielsweise beim Schwimmen, Kleiderwaschen oder Fischen, noch eine ausreichende Schutzwirkung zeigt. Zu diesem Zweck können die erfin- dungsgemäßen Mittel auch wasserabweisende bzw. wasserfeste Substanzen enthalten.
Geeignete wasserfeste Substanzen wurden bisher schon in Sonnenschutzmitteln eingesetzt, die den Benutzer gegen die UV-Strahlung der Sonne schützen sollen (z. B. US 55 18712 und US 4810489). Das Ziel war dabei, den Sonnenschutz auch aufrecht zu erhalten wenn der Benutzer schwimmen war oder heftig schwitzt etc. Sonnenschutzmittel enthaltend solche wasserfesten bzw. wasserabweisenden Substanzen und Insektenrepellentien sind bereits bekannt (US5716602). Bisher wurden jedoch noch keine Mittel, enthaltend Anthelminthika beschrieben.
Es können dementsprechend auch wasserfeste Substanzen im erfindungsgemäßen Mittel enthalten sein. Dies können fettlösliche, wasserunlösliche Stoffe sein sowie Verbindungen welche die Haftung des Mittels auf der Haut erhöhen.
In Hautschutzprodukten könnten als wasserfeste Bestandteile beispielsweise 1- 50 Gew. % eines Polymers wie Polyinylpyrrolidone, Polyacrylate, Silicone etc. enthalten sein.
Die Mittel zur topischen Anwendung können als Spray, Lösung, Creme, Salbe oder schicht- bzw. filmbildende Mittel, nach den zur Herstellung von Kosmetika bekann- ten Verfahren (Schrader, K. (1979) Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika. Dr.
Alfred Hüthig Verlag, Heidelberg), formuliert werden.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in verbrauchergerechter Menge gleichmäßig und lückenlos abdeckend auf die Haut aufgetragen.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind selbstverständlich auch zur Anwendung am Tier geeignet, um die Infektion der Tiere mit Parasiten dieser Gattungen zu verhindern. Die Mittel können bei Hobbytieren, wie beispielsweise Hunden und Katzen und bei Nutztieren, beispielsweise Rindern, Schweinen, Schafen u. a. angewendet werden.
Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel werden im allgemeinen 0,03 bis 1 mg, bevorzugt 0,03 bis 0,1 mg und besonders bevorzugt 0,04 bis 0,06 mg des Wirkstoffes pro Quadratzentimeter Haut aufgebracht. Dadurch wird em prophylaktischer Schutz gegen hautdurchdringende Würmer bzw. deren Vorstadien erreicht. Während eines längeren Aufenthaltes im Wasser ist der Wirkstoff wiederholt aufzutragen.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden durch die folgenden Beispiele illustriert ohne sie jedoch einzuschränken. Biologisches Beispiel
Wirksamkeit gegen Schistosoma mansoni-Cercarien
[500 μl/1 Endkonzentration der Wirkstoffe]
Zur Infektion wurden Schnecken (Biomphalaria glabrata) mit jeweils 8 Miracidien in in 10 ml Wasser über Nacht inkubiert. Cercarien wurden etwa 6 bis 9 Wochen nach Infektion gewonnen, indem die im Dunkeln gehaltenen Schnecken mit Licht bestrahlt und die danach ausschwärmenden Cercarien innerhalb von 2 Stunden gesammelt wurden.
Den Versuchsansätzen wurde soviel Cercarien-haltiges Wasser zugesetzt (1 bzw. 2 ml, siehe unten), daß jeder Ansatz etwa 100 bis 150 Cercarien enthielt.
5 μl Wirkstoff wurden mit 25 μl PEG300 gründlich vermischt. Anschließend wurde 9 ml Aquarienwasser zugesetzt und der Ansatz heftig geschüttelt. Nach (zeitversetzter) Zugabe von 1 ml Cercarien-Suspension wurde jeweils ab sofort mit der Stereolupe das Überleben der Cercarien beobachtet. Zur Einteilung der Wirksamkeit der Wirkstoffe wurde folgende Einteilung verwendet : 0 = keine Wirkung über die gesamte Versuchsdauer von 120 Minuten; 1 = schwache Wirkung (Cercarien weisen eine stark verringerte Beweglichkeit auf); 2 = gute Wirkung (Cercarien sind nur noch leicht beweglich und gelcrümmt); 3 = volle Wirksamkeit (Cercarien sind vollkommen regungslos)
Bewertung für verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen: Verbindung Bewertung
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0004

Claims

Patentansprüche
1. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000019_0001
in welcher
Y für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder für den Rest O-X steht,
X für Wasserstoff, COR1 COOR12, R13 steht,
R1 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl oder Cycloalkenylrest steht,
R2, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylreste stehen,
R3 bis R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte Alkenylreste stehen und wobei R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind auch einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen Ring bilden können und
n und m gleich oder verschieden sind und 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass X nicht für Wasserstoff oder R13 steht, wenn n und m für 0 stehen.
2. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I), in welcher
Y für Wasserstoff, d-Ce-Alkyl oder für den Rest O-X steht,
X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht,
R1 für C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkenyl, C1-C2-Alkyl-C3-C7-Cyclo- alkyl, C]-C -Alkyl-C3-C -Cycloalkenyl, wobei die Cycloalkyl- oder
Cycloalkenylringe der vorgenannten Reste gegebenenfalls bis zu dreifach durch Ci-Cg-Alkyl oder durch eine Ci-Cg-Dialkylenbrücke substituiert sind oder
R1 für CrC7-Alkyl oder C3-C7-Alkenyl steht,
R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für C^-Cg- Alkyl stehen,
R3 bis R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Cj-Cg- Alkyl stehen, wobei R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können und
n für 1 und
m für 0 steht.
3. Verfahren zur Bekämpfung von parasitischen Helminthen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 auf Helminthen und/oder ihren Lebensraum einwirken lässt.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von parasitischen Helminthen.
5. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Abwehr von helminthischen Parasiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
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