WO2002004403A1 - Biphenylcarbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Biphenylcarbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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Norbert Hauel
Leo Thomas
Michael Mark
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to biphenylcarboxamides of the general formula
  • the compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • R 1 , R 2 and R 3 which may be the same or different, are each a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a straight-chain or branched C 1 . 3 -alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy, C 1 . 3- alkoxy, amino, C 1 _ 3 -alkylamino or di- (C 1 _ 3 -alkyl) -amino group, where R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together can also represent a carbonyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched one
  • 3- alkyl-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (C ⁇ -alkyl) -carbonyl-, C 1 _ 3 -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N - (C 1-4 alkyl) phenylaminocarbonyl substituted imino group can be replaced,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or -position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1,2-ethylenedioxy or 1,3 -Propylenedioxy distr can be replaced or
  • one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical
  • heteroaryl radical which is condensed via two adjacent carbon atoms or, in the case of a 5-membered heteroaryl radical, also via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom with an aryl or heteroaryl radical,
  • methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered ring by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a oxy-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (Cj__ 3- alkyl-carbonyl) -, C ⁇ -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N- (C 1 _ 3- alkyl) -phenylaminocarbonyl-substituted imino group can be replaced, or by a phenylaminosulfonyl or phenylsulfonylamino group
  • a phenylcarbonylamino-aryl phenylaminocarbonyl-aryl, N- (C 1, 3- alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl or N- (C ⁇ -alkyl) -phenylaminocarbonyl-aryl group,
  • heteroarylcarbonylamino-aryl by a heteroarylcarbonylamino-aryl, heteroarylaminocarbonyl-aryl, heteroarylcarbonyl-N- (C x _ 3 -alkyl) -amino-aryl or heteroaryl-N- (C _ 2 -alkyl) -aminocarbonyl-aryl group,
  • aryl-aminocarbonylamino-aryl group in which one or both amino hydrogen atoms can each be replaced by a C 1 _ 3 -alkyl group
  • R 5 and R 6 together with the enclosed nitrogen atom are a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which the cycloalkylene part can be fused with a phenyl ring, R 7 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a Cj__ 3 alkyl, C 1 . 3 -alkoxy, nitro or amino group,
  • aryl radical mentioned above means a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical
  • a 1, 4-butadienylene group can be added to the 5-membered heteroaromatic rings mentioned above via two adjacent carbon atoms or via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom and also to the 6-membered heteroaromatic rings via two adjacent carbon atoms, and that bicyclic heteroaromatic rings formed in this way can also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group,
  • a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of the abovementioned 5-membered monocyclic or condensed heteroaryl radicals by a C x _ 3 alkyl, phenyl or phenyl C 1 . 3 -alkyl, C 1 _ 3 -alkylcarbonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C ⁇ -alkylcarbonyl group can be replaced,
  • the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group through an oxygen or sulfur atom, through a sulfinyl or sulfonyl group or through an optionally by a G ⁇ alkyl, phenyl, G ⁇ alkyl carbonyl, G ⁇ alkoxycarbonyl, C x _ 3 alkyl aminocarbonyl or di (G ⁇ alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
  • 3- alkyl, trifluoromethyl, G ⁇ - j -alkoxy, hydroxy and amino also disubsti- can be tuiert, where two adjacent hydrogen atoms in a phenyl group or a phenyl part contained in the groups defined above can also be replaced by a methylenedioxy or 1,2-ethylenedioxy group, or by three substituents selected from fluorine, chlorine and bromine atoms and C _ 3 -alkyl groups can also be trisubstituted, where the substituents can be the same or different and the above-mentioned phenyl groups or phenyl parts in turn can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C x _ 3 alkyl group or / and
  • the hydrogen atoms in the G 1-4 alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be partially or completely replaced by fluorine atoms, additionally a carboxy, amino or imino group present in the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo and can thus be present in the form of a prodrug radical,
  • a imino or amino group in vivo "releasable group such as a hydroxy group, an acyl group, such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1 _ 16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyl tanoyl -, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a ⁇ such as methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, bonyl- Isopropoxycar-, butoxycarbonyl, tert .Butoxycarbonyl-, nyl- Pentoxycarbo-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl-, dodecyloxycarbonyl or Hexadec
  • R e a C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl G ⁇ alkyl group
  • R f is a hydrogen atom, a G ⁇ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R g is a hydrogen atom, a C 1 . 3 alkyl or
  • R e represents C0-0- (R f CR g ) -O group in which R e to R g are defined as mentioned above,
  • ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • definition of the above and below-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers, such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc., unless stated otherwise ,
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 2 is a hydrogen atom or a G ⁇ alkyl group or
  • R 3 , R 4 and R s which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 6 is a straight-chain or branched C 1 . 4 -alkyl group
  • each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1 . 3 alkyl, phenyl, C 1 . 3 alkyl carbonyl, , Benzoyl, C x .
  • 3- alkyl-aminocarbonyl, di- (G ⁇ -alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (G ⁇ -alkyl) -phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced, a phenylamino, 1-naphthylamino or 2-naphthylamino group optionally substituted on the nitrogen atom by a C 1 _ 3 -alkyl group,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 4-position of a cyclohexyl group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1, 3-propylenedioxy group or
  • a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom by an optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, difluoromethoxy-, benzyloxy-, amiomethyl-, amino-,, ⁇ - alkylamino-, di- ( ⁇ -alkyl) -amino-, phenylamino-, N- (C ⁇ -alkyl) -phenylamino-, Acetylamino, acetyl, propionyl, benzoyl, hydroxycarbonyl, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, G ⁇ alkylamino carbonyl, di (G ⁇ alkyl) amino carbonyl, 2nd , 2, 2-trifluoroethylaminocarbonyl,
  • a phenyl-C ⁇ C or phenyl-CH CH radical, each in the phenyl part by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C - ⁇ - alkyl or C 1 _ 3 Alkoxy group, can be substituted by a trifluoromethyl, dimethylamino, phenyl or cyano group, by an indolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl or quinazolinyl group bonded via a carbon atom or, in the case of the first two groups, also via a nitrogen atom,
  • a phenyl group by a carbon atom, optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group, by a C 3 . 7- cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl or cyano group substituted heteroaryl group is substituted,
  • C 3 _ 7 cycloalkyl radical where each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1 .
  • aminocarbonyl by an aminocarbonyl, C ⁇ _ 3 alkyl aminocarbonyl, benzyl aminocarbonyl, di (C ⁇ alkyl) aminocarbonyl, aminocarbonyl G L. 3 -alkyl aminocarbonyl or C x . 3 alkoxy carbonyl C. ⁇ 3 alkyl aminocarbonyl group
  • R s and R 6 together with the enclosed nitrogen atom represent a pyrrolidino or piperidino group
  • R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ⁇ alkyl group, a nitro or amino group,
  • one of the abovementioned heteroaryl groups is optionally in the carbon skeleton by up to three C 1 .
  • 3- alkyl groups substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl , 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4- Imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, [1, 2, 3] thiadia zol-4-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl, or imidazo [1, 2-a]
  • phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton can optionally be additionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a cyano group or by a straight-chain or branched G ⁇ alkyl or trifluoromethyl group,
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ⁇ alkyl or trifluoromethyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom or a G ⁇ alkyl group or
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group
  • R ⁇ is a straight-chain or branched C - ⁇ - alkyl group
  • a phenyl, biphenyl or phenyl-C 1 _ 3 -alkylphenyl group a in the 1-position, optionally substituted by a cyclopropyl group or a C 1 _ 3 -alkyl group, a straight-chain C 1 -C 4 -alkyl group, the terminal
  • a phenyl or biphenyl group each by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 -alkyl group, can be substituted by a trifluoromethyl, hydroxy, phenylamino or N- (G ⁇ -alkyl) phenylamino group,
  • a phenyl group which is replaced by a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4 -Pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl , 2-thiazolyl-, 4-thiazolyl-, 5-thiazolyl-, [1, 2, 3] -thiadiazol-4-yl-, benzimidazol-2-yl- or imidazo- [1, 2-a] pyridin-2 -yl group is substituted, wherein the heteroaromatic groups mentioned in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a phenyl, C - ⁇
  • a phenyl group which is substituted by a pyrrolidino or piperidino group which may be condensed with a phenyl group
  • a phenyl-C ⁇ C radical in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy group, can be substituted by a trifluoromethyl or phenyl group, by a on the nitrogen atom, optionally by a C _ 3 alkyl, C x _ 3 alkyl carbonyl, benzoyl.
  • G alkyl aminocarbonyl, di (C 1 _ 3 alkyl) aminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl or N- (C 1-4 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted 4-piperidinyl group,
  • heteroaryl-carbonylamino-phenyl or N- (C x _ 3 -alkyl) heteroaryl-carbonylamino-phenyl group the heteroaryl part being selected from the group consisting of 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2- Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl and [1, 2, 3] thiadiazol-4-yl, a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of a heteroaromatic radical and / or a hydrogen atom bonded to a carbon atom
  • R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ⁇ alkyl group or an amino group
  • phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton if appropriate additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 3 alkyl group, can be substituted by a cyano or a trifluoromethyl group, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
  • the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
  • R 1 to R 4 and R 7 are defined as mentioned at the outset, and Z is one
  • R 5 and R 6 are defined as mentioned at the beginning.
  • reaction is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride of the general formula III in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, carried out.
  • this can also be carried out with the free acid, if appropriate in
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, and Z is one
  • R 4 and R 7 are defined as mentioned at the beginning.
  • reaction can be carried out in accordance with the conditions mentioned above in process (a).
  • a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene zol, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, M, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N * -dicyclohexylcarbodiimi
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or di
  • the subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a hydrogenation catalyst for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation is preferably increased in the presence of formic acid as a reducing agent Temperatures, for example at temperatures between 60 and 120 ° C, carried out.
  • the subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent .Means, e.g.
  • the subsequent amidation is carried out by reacting an appropriate reactive carboxylic acid derivative with an appropriate amine, if appropriate in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, and the amine used can simultaneously serve as a solvent , optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, for example: in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N '
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert.butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyryl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition consider the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as
  • a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl- rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be converted into their ice and trans iso- mers, and compounds with at least one optically active carbon atom are separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger .NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can subsequently be separated into the -enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, with the racemic compound. and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and Z 1 represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group, with an amine of the general formula
  • R 4 to R 7 are defined as mentioned at the outset and Z 2 represents a protective group for a carboxy group, and subsequent cleavage of the protective group.
  • the amines of the general formula III in which R s represents a heteroaryl-aryl radical or a heteroaryl-aryl-C 1-6 alkyl group can, for example, by building up the heteroaromatic ring from suitably substituted aryl- or aryl-C 1-6 -alkyl- Educts, for example by condensation reactions with suitable dicarbonyl compounds.
  • biphenyl-2-carboxylic acids according to general formula IV are known from the literature or can be prepared from corresponding biphenyl starting materials by processes known from the literature.
  • 3-amino-benzoic acid amides according to the general formula VI are also known from the literature or can be prepared in a simple manner from optionally substituted 3-aminobenzoic acids by reaction with the corresponding amines.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • MTP inhibitors were identified by a cell-free MTP activity test. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as an MTP source.
  • MTP source e.g rat, pig
  • To produce donor and acceptor vesicles lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied to a glass vessel wall as a thin layer by blowing the solvent in a stream of nitrogen.
  • the solution used to prepare donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 14 C] -triolein (68.8 ⁇ Ci / mg).
  • a solution of 1.2 mM phosphatidylcholine, 5 ⁇ M triolein and 15 ⁇ M [ 3 H] -dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used to produce acceptor vesicles. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the ultrasound-exposed lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in test buffer. Substances were added from concentrated DMSO-containing stock solutions, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by adding MTP.
  • the transfer process was stopped by adding 500 ⁇ l of a SOURCE 30Q anion exchange suspension (Pharmacia Biotech). The mixture was shaken for 5 minutes and the donor vesicles bound to the anion exchange material were separated by centrifugation. The radioactivity of [3H] and [14C] in the supernatant was determined by liquid scintillation measurement and from this the recovery of the acceptor vesicles and the triglyceride transfer rate were calculated. In the test described, the compounds of the general formula I show IC 5Q values ⁇ 100 ⁇ m.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B.
  • apoB atherogenic apolipoprotein B.
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL low density lipoproteins
  • Lp (a) lipoprotein
  • the daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / - sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat incorporate their suitable
  • N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-benzoylamino-phenylmethylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 30% of theory
  • N-phenyl-3- (biphenyl - -carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, aniline, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dirnethylformamide.
  • Example 36 N-tert. Butyl-3- (b-henyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, tert-butylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • N-Hydroxyethyl-3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid ami Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2-aminoethanol, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
  • N- (4-isopropylphenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-isopropylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 58% of theory
  • Example 74 N- [4- (Pyridin-3 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethyl.biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3 - (4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide and nicotinic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
  • N- [4- (pyridin-4-yl-carbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid ami Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- ( 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and isonicotinoyl chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylami.
  • N- [4- (2-methylphenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethyl biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4' - trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide and 2-tolyl chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
  • N- [4- (4-Methylphenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) -benzoic acid amide and 4-tolyl acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
  • N- [4- (5-Methylpyrazin-2-yl-carbonylamino] phenylmethyl-3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl- carbonylamino) benzoic acid ami Prepared analogously to Example 7 from N- (4-aminophenylmethyl) -3- ( 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine.
  • N- (9-fluorenyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid, 9-aminofluorene hydrochloride, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • the active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the other substances for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press into round, flat tablets with a facet. Tablet diameter: 7 mm. Weight of one tablet: 120 mg
  • composition Active ingredient 50.0 mg
  • a starch paste is made by swelling part of the corn starch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes.
  • the starch paste is added and sufficient water is added to the mixture to obtain a homogeneous moist mass.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granulate is then passed through sieves with mesh sizes of 1.2 and 0.8 mm. Highly disperse silicon is mixed with the granules in a suitable mixer in 3 minutes. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is filled into empty capsule shells made of size 1 hard gelatin using a capsule filling machine.
  • HPMC HPMC is dispersed in hot water. After cooling, the mixture gives a clear solution.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous moist mass is obtained.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves with a mesh size of 1.2 and 0.8 mm.
  • Poly-l-vinyl-2-pyrrolidone is mixed with the granules in a suitable mixer for 3 minutes.
  • magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press to oblong tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480 mg

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I), in der R<1> bis R<7> wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Biphenylcarbonsaureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Biphenylcarbonsaureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche ,Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerad- kettige oder verzweigte C1.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy- , C1.3-Alkoxy-, Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe, wobei R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe darstellen können,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Figure imgf000003_0001
Rs eine geradkettige oder verzweigte
Figure imgf000003_0002
eine Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe,
eine C3_7-Cycloalkylamino- oder N- (C-^-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl- aminogruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-, C1.3-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (C^-alkyl) -carbonyl-, C1_3-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Imino- gruppe ersetzt sein kann,
eine Arylamino-, N- (C-^-Alkyl) -arylamino- , Heteroarylamino- , N- (C^-Alkyl) -heteroarylamino-, C-^-Alkyl-carbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C-^-alkyl-carbonylamino- , Arylcarbonylamino- , Heteroarylcarbonylamino-, N- (C-^-Alkyl) -arylcarbonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) -heteroarylcarbonylamino-,
Figure imgf000003_0003
amino- oder N-
Figure imgf000003_0004
-carbonylaminogruppe,
einen Aryl-, Aryl-carbonyl-aryl- , Aryl-C1_3-alkoxy-aryl- oder Aryl-C1.3-alkyl-arylrest,
einen Heteroarylrest, einen durch einen Heteroarylrest substituierten Arylrest,
einen C3_7-Cycloalkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-arylrest, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl-, Phenyl-, C^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (C^-alkyl) -carbonyl-, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (Cj^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3 -Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder -Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können,
einen Phenylcarbonylamino-aryl- , Phenylaminocarbonyl-aryl- , N_ ( L-3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C1.3-Alkyl) - phenylaminocarbonyl-arylrest ,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch einen C3.5-Cycloalkylrest oder eine C-^-Alkylgruppe substituierte geradkettige C^-Alkylgruppe, die terminal
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest,
durch einen Aryl-C≡C-, Heteroaryl-C≡C- , Aryl-CH=CH- oder Heteroaryl-CH=CH- Rest, durch einen Arylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome mit einem Heteroarylrest kondensiert ist,
durch einen Heteroarylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder, im Fall eines 5-gliedrigen Heteroaryl- restes, auch über ein Iminostickstoffatom und ein benachbar- tes Kohlenstoffatom mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert ist,
durch einen Arylrest, der
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest,
durch einen C3.7-Cycloalkylrest oder eine 4- bis 7-glied- rige Cycloalkyleniminogruppe, die
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können oder
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder
wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000005_0001
oxy-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (Cj__3-alkyl-carbonyl) - , C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, oder durch eine Phenylaminosulfonyl- oder Phenylsulfo- nylaminogruppe
substituiert ist,
durch einen C3.7-Cycloalkylrest , wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C .B-Alkyl-carbonyl- ,
Figure imgf000006_0001
oxy-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl- (C1_3-alkyl-carbonyl) -, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- {Cx_3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl- aryl-, N- (C1.3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-arylgruppe,
durch eine Heteroarylcarbonylamino-aryl-, Heteroarylaminocarbonyl-aryl-, Heteroarylcarbonyl-N- (Cx_3-alkyl) -amino-aryl- oder Heteroaryl-N- (C _2-alkyl) -aminocarbonyl-arylgruppe,
durch eine geradkettige oder verzweigte C4_7-Alkyl-carbonyl- amino-aryl- oder N- (C1„3-Alkyl) -C4_7-alkyl-carbonylami- no-arylgruppe,
durch eine C3_7-Cycloalkyl-carbonylamino-aryl- oder
N- (C^-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl-carbonylamino-arylgruppe,
durch eine C3.7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl- oder
N- {C _3-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl-aminocarbonyl-arylgruppe,
durch eine Cycloalkylenimino-carbonylamino-aryl- oder Cycloalkylenimino-carbonyl-N- (C1.3-alkyl) -amino-arylgruppe, in denen der Cycloalkyleniminoteil jeweils 4- bis 7-gliedrig ist,
durch eine Aryl-aminocarbonylamino-arylgruppe, in der ein oder beide Amino-Wasserstoffatome jeweils durch eine C1_3-Al- kylgruppe ersetzt sein können,
durch eine Hydroxycarbonyl- , G,^-Alkoxy-carbonyl- , C3.7-Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- , Heteroar l- oxycarbonyl- , Aryl-C1.3-alkoxycarbonyl- oder Hetero- aryl-C^-alkoxycarbonyl-gruppe oder
durch eine Aminocarbonyl-, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Aryl-Cx.3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (C^-Alkyl) - aryl-G,^-alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C _3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-C^-alkyl-aminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxy-carbonyl-C1_3-alkyl-aminocarbonylgruppe
substituiert ist,
eine geradkettige oder verzweigte C2_6-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Hydroxy-, G^-Alkoxy- , Aryloxy- , Heteroaryloxy- Aryl-Ci.3-alkoxy- oder Heteroaryl-C1_3-alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C _3-Alkyl) -amino- , C _3-Alkyl-carbonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C^-alkyl-carbo- nylamino-, Arylcarbonylamino- , Heteroarylcarbonylamino-, N- (C1.3-Alkyl) -arylcarbonylamino- oder N- (G^-Alkyl) -hetero- arylcarbonylaminogruppe
substituiert ist,
oder R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann, R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cj__3-Alkyl-, C1.3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe,
wobei unter einem vorstehend genannten Arylrest ein Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest zu verstehen ist,
unter einem vorstehend genannten Heteroarylrest ein über ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verknüpfter 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der
eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom,
eine Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder ein über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, zu verstehen ist,
und wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Iminostickstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylen- gruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen hetero-aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
ein an ein Stickstoffatom der vorstehend genannten 5-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten Heteroarylreste gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cx_3-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C1.3-alkyl-, C1_3-Alkylcarbonyl- , Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C^-alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,
alle vorstehend genannten Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine G^-Alkyl-, Phenyl-, G^-Alkyl-carbonyl- , G^-Alkoxy-carbonyl- , Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl- gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy- , C1_3-Alkoxy- , Phenyl-C1_3-alkoxy- , Difluormethoxy- , Trifluormethoxy- , Amino-, G^-Alkylamino- , Di- (Cl3-Alkyl) -amino- , Amino-C1_3-alkyl- , tert .Butoxycarbonylamino-C1_3-alkyl- , G^-Alkylamino-G^-alkyl- , Di- (C1.3-Alkyl) -amino-C1_3-alkyl- , Amino-C1_3-alkyl-carbonyl- amino-, C^-Alkylamino-G^-alkyl-carbonyl-amino- , Di- (C1_3-Al- kyl) -amino -Cx_3-alkyl-carbonyl-amino-, Phenylamino- , N- (Cx_3-Al- kyl) -phenylamino-, Acetylamino- , Propionylamino- , Benzoylami- no-, N- (C^j-Alkyl) -benzoylamino- , Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl- , C1.4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylamino-carbonyl- , 2, 2, 2-Trifluorethyl-ami- no-carbonyl- oder Di- {Cx,3-Alkyl) amino-carbonylgruppe, durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe oder eine Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylres- ten oder heteroaromatischen Molekülteilen, durch einen der vorstehend genannten Substituenten und einen Sustituenten ausgewählt aus der der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C1.3-Alkyl, Trifluormethyl, G^-j-Alkoxy, Hydroxy und Amino auch disubsti- tuiert sein können, wobei zwei benachbarte Wasserstoffatome in einer Phenylgruppe oder einem in den vorstehend definierten Gruppen enthaltenen Phenylteil auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, oder durch drei Substituenten ausgewählt aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und C _3-Alkylgruppen auch trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und vorstehend genannte Phenylgruppen oder Phenylteile ihrerseits jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
in allen vorstehend genannten 4-bis 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppen der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cx_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycar- bonyl-, C-L.g-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1_3-alkyl) -aminocarbonyl- , Phenyl-Cx.3-alkyl- amino- oder N- (C^-Alkyl) -phenyl-C-^-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl-, Phenyl-, G,^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phe- nyl-C1.3-alkyl-carbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C1.3-Al- kyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) - phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten G^-Alkyl- und Alkoxygruppen, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, zusätzlich eine in den vorstehend genannten Resten vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug- restes vorliegen kann,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ' abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe, wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1_16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine
Figure imgf000011_0001
wie die Methoxy- ■ carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl- , Butoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Pentoxycarbo- nyl- , Hexyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine
Figure imgf000011_0002
nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1.3-Alkylsulfonyl- C2.4-alkoxycarbonyl-, C1_3-Alkoxy-C2_4-alkoxy-C2_4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-0- (RfCRg) -0-C0-Gruppe, in der
Re eine
Figure imgf000011_0003
C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl- G^-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine G^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C1.3-Alkyl- oder
ReC0-0- (RfCRg) -O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. Desweiteren schließen die bei der Definition der vor- und nachstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C±_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine G^-Alkylgruppe oder
R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,
R3, R4 und Rs die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
R6 eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkylgruppe,
eine Amino-, C1.3-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe,
eine C3.7-Cycloalkylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl- aminogruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C1.3-Alkyl- carbonyl-,
Figure imgf000012_0001
, Benzoyl-, Cx.3-Alkyl- aminocarbonyl- , Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgrup- pe substituierte Phenylamino-, 1-Naphthylamino- oder 2-Naph- thylaminogruppe,
eine C1.4-Alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino- oder C-L.g-Alkoxy-carbonylaminogruppe,
eine Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Phenylcar- bonyl-phenyl- , Phenyl-C1.3-alkoxy-phenyl- oder Phenyl-C1_3-alkyl- phenylgruppe, die in den aromatischen Teilen jeweils durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cx_4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, G^-Alkoxy-, Amino-, Cx_3-AI-kylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino-, Acetylamino- , Benzoylamino- , Acetyl-, Benzoyl-, Ci.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substi-tuiert sein können,
eine Heteroarylgruppe oder eine Heteroaryl-phenylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3_7-Cycloalkyl-phenylgruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung der Cyclohexyl- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl- , Phenyl-, G,^-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- ( C _3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 4-Stellung einer Cyclohexyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einem Cyclopentylrest oder Cyclohexylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können,
eine Phenylcarbonylamino-phenyl- , Phenylaminocarbonyl-phenyl- , N- (C^-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (Cx_3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine C1-3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C1.4-Alkyl- gruppe, die terminal
durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Iodatom, eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkyl- gruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1.3-Alkoxy-, Difluormethoxy-, Benzyloxy- , Ami omethyl- , Amino-, ,^-Alkylamino- , Di- ( ^-Alkyl) -amino- , Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino-, Acetylamino- , Acetyl-, Propio- nyl- , Benzoyl- , Hydroxycarbonyl- , C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, G^-Alkylamino-carbonyl-, Di- (G^-Alkyl) ami- no-carbonyl-, 2 , 2 , 2-Trifluorethylaminocarbonyl- , Pyrroli- dinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- gruppe, in denen zwei benachbarte Wasserstoffatome auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe,
durch einen Phenyl-C≡C- oder Phenyl-CH=CH- Rest, die im Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C-^-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Dimethyl- amino-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, durch eine über ein Kohlenstoffatom oder im Fall der beiden erstgenannten Gruppen auch über ein Stickstoffatom gebundene Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl- , Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist,
durch einen C5_s-Cycloalkylrest oder eine 5- oder β-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können oder
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 4 eines 6-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Penty- len-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendi- oxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder
wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines β-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, ^-Alkyl-carbonyl- , C^-Alk-oxy-carbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Phenylaminosulfonylphenyl- oder Pheny1sulfonyl- aminophenylgruppe,
durch einen C3_7-Cycloalkylrest , wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C1_3-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl- , C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl- phenyl-, N- (G^-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe, Phenyl-C1_3- alkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (C1„3-Alkyl) -phenyl-C1_3-alkyl- , amino-carbonyl-phenyl- , C3_7-Cycloalkyl-carbonylamino-phe- nyl-, N- (Cx_3-Alkyl) -C3.7-Cycloalkyl-carbonylamino-phenyl- , C3.7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (G^-Alkyl) -C3_7- cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl- , C4.6-Alkyl-carbonylamino- phenyl- , N- (C-^-Alkyl) -C4.s-alkyl-carbonylamino-phenyl- , Heteroarylcarbonylamino-phenyl-, N- (C-^-Alkyl) -heteroaryl- carbonylamino-phenyl- , Pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , Piperidinocarbonyl-amino-phenyl-, N- (C-^-Alkyl) -pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , N- (C1.3-Alkyl) -piperidinocarbonyl- amino-phenyl-, Phenylaminocarbonylamino-phenyl- , N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonylamino-phenyl- oder N,N-Di- (C-^-Al- kyl) -phenylaminocarbonylamino-phenylgruppe,
durch eine Hydroxycarbonyl- , C-^-Alkoxycarbonyl-, Phenyloxy- carbonyl- oder Heteroaryl-oxycarbonylgruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, Cα_3-Alkyl-aminocarbonyl- , Benzyl- aminocarbonyl- , Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Aminocarbonyl-GL.3-alkyl-aminocarbonyl- oder Cx.3-Alkoxy-carbonyl- C.^3-alkyl-aminocarbonylgruppe
substituiert ist,
eine geradkettige C2.3-Alkylgruppe, die terminal durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Phenoxy- oder Phenyl- C^-alkoxygruppe oder
durch eine Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Cx_3-Alkyl-carbonylamino-, N- (G,^-Alkyl) -G^-alkyl-carbo- nylamino-, Phenylcarbonylamino- oder N- (Cx_3-Alkyl)phenylcar- bonylaminogruppe
substituiert ist,
oder Rs und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem gegebenenfalls durch ein oder zwei C1_3-Alkoxygruppen, durch eine Amino-, G^-Alkylamino- , Acetylamino- , Aminomethyl- carbonylamino- oder Dimethylaminomethylcarbonylaminogruppe substituierten Phenylring kondensiert sein können,
oder eine Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, wobei das Stickstoffatom in 4-Stellung der Piperazinogruppe durch eine G^-Alkyl-, Phenyl-, G^-AI-kyl-carbonyl- , Benzoyl-, G^-Alkyl-aminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine G^-Alkylgruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter einer vorstehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch bis zu drei C1.3-Alkylgruppen substituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidi- nyl-, 4-Pyrimidinyl- , 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl- , 4-Pyri- dazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazo- lyl-, 4-Imidazolyl-, 1-Pyrazolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl- , 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl- , 5-Thiazolyl- , [1, 2 , 3] -Thiadia- zol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl-, Benzimidazol-5-yl- , oder Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl-gruppe zu verstehen ist und
alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgruppen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cyanogruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
oder/und ein an ein Stickstoffatom einer Heteroarylgruppe > oder heteroaromatischen Molekülteils gebundenes Wasserstoffatom durch eine
Figure imgf000018_0001
ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine G^-Al- kyl- oder Trifluormethylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine G^-Alkylgruppe oder
R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,
Rδ eine geradkettige oder verzweigte C-^-Alkylgruppe,
eine Phenyl-, Biphenyl- oder Phenyl-C1_3-alkylphenylgruppe, eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine C1_3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C^-Alkyl- gruppe, die terminal
durch eine Phenyl- oder Biphenylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenylamino- oder N- (G^-Alkyl) -phenylamino- gruppe substituiert sein kann,
durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder lH-Benzimidazol-2-ylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl- , 4-Pyrimi- dinyl-, 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl- , 4-Pyridazinyl- , 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazolyl- , 4-Imidazolyl- , 1-Pyra-zolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl- , 4-Thiazolyl- , 5-Thiazolyl- , [1, 2, 3] -Thiadiazol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl- oder Imidazo- [1, 2-a]pyridin-2-yl-gruppe substituiert ist, wobei die genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Phenyl-, C-^-Alkyl-, Trifluormethyl-, C-^-Alkoxy- , Dirnethylamino- oder C3.7-Cycloalkylgruppe substituiert sein können,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensierten Pyrrolidino- oder Piperi- dinogruppe substituiert ist,
durch einen Phenyl-C≡C- Rest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, durch eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C _3-Alkyl-, Cx_3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-., G^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte 4-Piperidinylgruppe,
durch eine in den terminalen Phenylteilen gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl- , N- (Ca.3-Alkyl) - phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe oder
durch eine Heteroaryl-carbonylamino-phenyl- oder N- (Cx_3-Alkyl) -heteroaryl-carbonylamino-phenylgruppe, wobei der Heteroarylteil ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidi- nyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Pyrro- lyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thia- zolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl und [1, 2 , 3] -Thiadiazol-4-yl, wobei ein an ein Stickstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Kohlenstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
substituiert ist, und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine G^-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgrup- pen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.3-Alkyl-gruppe, durch eine Cyano- oder eine Trifluormethyl- gruppe substituiert sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Figure imgf000021_0001
(b) N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid
Figure imgf000021_0002
(c) N- [4- (Pyridin-2-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid,
Figure imgf000022_0001
(d) N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und
Figure imgf000022_0002
(e) N- [4- (1,2, 3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Figure imgf000022_0003
sowie deren Salze. Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der
R1 bis R4 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z eine
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem, Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0002
in der
R5 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetra- fluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztri- azol, N,N' -Carbonyldiimidazol' oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 °C, durchgeführt werden.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z eine
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000025_0001
in der
R4 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erfolgen.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende AlkylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben- zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, M,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N* -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy- droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dirnethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit- tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl- chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden CarbonylVerbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt .
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden-Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden .Mittels, z.B. in Gegenwart von C lorameisensäure- isobutylester, ThionylChlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,..durchgeführt .
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra- hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z:B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium-tetra- fluoroborat, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt .
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert .Butyl-dimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy- dropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl-, tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2 ,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen. Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert . -Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen- sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger .N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die -Enantiomeren getrennt werden können.
Die: Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemisehen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoyl einsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht . Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen ■ der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol- amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000032_0001
in der R4 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.
Die Amine der allgemeinen Formel III, in denen Rs einen Heteroaryl-arylrest oder eine Heteroaryl-aryl-C^g-alkylgruppe darstellt, können beispielsweise durch Aufbau des heteroaromatischen Ringes aus geeignet substituierten Aryl- oder Aryl-C1-6-alkyl-Edukten, etwa durch Kondensationsreaktionen mit geeigneten DicarbonylVerbindungen, hergestellt werden.
Die Biphenyl-2-carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbekannter Verfahren aus entsprechenden Biphenyl-Edukten herstellen.
Die 3-Amino-benzoesäureamide gemäß der allgemeinen Formel VI sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten 3-Aminobenzoesäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht : Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Akti- vitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffström als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht . Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 μM Phosphatidyl- cholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [14C] -Triolein (68,8 μCi/mg) . Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 μM Triolein und 15 μM [3H] -Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorvesikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen Test IC5Q- erte < lOOμM.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenscha ten eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB) -haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibitoren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhibitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Resorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Bei spiel 1 N- [4- (3 -Methyl -5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] - 3- (4 ' -methylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
a. 4- ( -Methyl - -phenyl-pyrazol-1-yl) -benzonitr.il
Eine Lösung aus 20.0 g (0.118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin und
19.1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 ml Methanol wird mit 16.7 ml Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlorme- than/Wasser verteilt und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert , wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
Ausbeute: 22.2 g (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 19:1)
C17H13N3 (259.31)
Massenspektrum: (M+H) + = 260
b. 4- ( -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl -phenylmethylamin
22.2 g (0.086 mol ) 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzo- nitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4:1 eluiert wird. Ausbeute: 22 g (97 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 9:1) C17H17N3 (263.35)
Massenspektrum: (M+H) + = 264
M+ = 263
c . 3- (4 < -Methyl biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureethylester 1.6 g (9.9 mmol) 3-Aminobenzoesäureethylester werden in 80 ml Tetrahydrofuran und 2.8 mol (20 mmol) Triethylamin vorgelegt, eine Lösung aus 2.3 g (9.9 mmol) ' -Methylbiphenyl-2-carbon- säurechlorid wird zugetropft und 1 Stunde nachgerührt . Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft . Ausbeute: 3.5 g (98 % der Theorie),
Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 19:1)
d. 3- (4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäure
3.5 g (9.7 mmol) 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureethylester werden in 100 ml Methanol und 15 ml 2 molare Natronlauge 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 molarer Salzsäure angesäuert. Ausgefallenes Produkt wird abgesaugt .
Ausbeute: 3.2 g (99% der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 19:1)
e . 3- (4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid 490 mg (1.5 mmol) 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäure werden in 5 ml Thionylchlorid unter Zusatz von 3 Tropfen Dirnethylformamid 1 Stunde gerührt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 518 mg (100% der Theorie) .
f. N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -3- ( '- methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Ein Gemisch aus 518 mg (1.5 mmol) 3- (4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid, 390 mg (1.5 mmol) 4- (3-Methyl- 5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethylamin und 0.7 ml (5 mmol) Triethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuram 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0-4 % eluiert wird.
Ausbeute: 340 mg (40% der Theorie),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C3aH32N402 (576 . 70)
Massenspektrum : (M+H) + = 577
(M-HK = 575
(M+Na) + = 599 N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - triflnormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäuream d Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (3-Methyl-5- phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 47 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C38H23F3N402 (630.67) Massenspektrum: (M+H) + = 631
(M-H)" = 629
(M+Na)+ = 653
Beispiel 3
N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (bi- phenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) - phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 54 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C37H30N4O2 (562.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 563 i (M-H)" = 561
(M+Na)+ = 585
Beispiel 4.
N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - fluorbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (4 ' -Fluorbiphenyl-2- ■ carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (3 -Methyl-5-phenyl- pyrazol-1-yl) -phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. ■> ■
Ausbeute: 52 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 50:1) C37H29FN402 (580.66) Massenspektrum: (M-H)" = 579
(M+Na)+ = 603.
Beispiel 5
N- [4- (N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -. tri luormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (4 ■ -Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4-Amino-N-methyl-
N-phenyl-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von
Triethylami .
Ausbeute: 37 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1)
C36H28F3N303 (607.64)
Massenspektrum: (M+H) + = 608
(M-H)" = 606
(M+Na)+ = 630
Beispie] 6.
N- [4- (N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl) -phenylmethyl] -3-
(biphenyl-2 -carbonyl mino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4-Amino-N-methyl-N-phenyl-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin Ausbeute: 35 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) 3SH29N303 (539.64) Massenspektrum: (M+H) + = 540
(M-H)" = 538
(M+Na)+ = 562 Beispiel 7
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-car- bonylamino) -benzoesäureamid
Eine Lösung aus 0.3 g (0.8 mmol) 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino) -benzoesaure, 0.1 g (0.8 mmol) 4-Phenyl-ben- zylamin und 0.5 ml (4.6 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml Di- chlormethan wird bei -10°C mit 0.9 ml (1.6 mmol) Propanphos- phonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt. Der Ansatz wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 100%-Dichlormethan bis Dichlor ethan/Methanol/Ammoniak = 20:77.5:2.5 eluiert wird. Ausbeute: 0.2 g (47 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H25F3N202 (550.58) Massenspektrum: (M-H)" = 549
Beispiel—ä
N- (Pyridin-3 -yl -methyl ) -3 - (4 ' -trif luormethylbiphenyl -2 -car- bonylamino) -benzoesäi/ireami d
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3-Picolylamin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und
N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 81 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C27H20F3N3O2 (475 . 47)
Massenspektrum: (M-H)" = 474
Beispie]—_
N- (2-Phenylethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 2-Phenylethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 60 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C29H23F3N2Cy (488.51)
Massenspektrum: (M-H)" = 487
Beispiel IQ
N-(4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Benzoylamino-phenylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 57 % der Theorie
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H27N3θ3 (525.61) Massenspektrum: (M-H)" = 524
Bei spi l 11
N- (2-Acetylamino-ethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -car- onyla ino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbi- phenylen-2 -carbonylamino) -benzoesaure und N- (2-Amino-ethyl) - acetamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 41 % der Theorie
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C25H22F3N303 (469.46) Massenspektrum: (M-H)" = 468
Beispiel 12.
N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl- 2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Benzoylamino-phe- nylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 30 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000041_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 592
Beispiel 13
N-Phenyl-3- ( ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureami
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und Anilin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 59 % der Theorie
Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C27H19F3N202 (460.46) Massenspektrum: (M-H)" = 459
(M+Na)+ = 483
Beispiel 14
N-Methyl-N-propyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und N-Methyl-propylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 44 % der Theorie
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C25H23F3N202 (440.47) Massenspektrum: (M-H)" = 439 Beispiel 15
N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyla ino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und ß-Alanin-ethylester in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 11 % der Theorie
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C26H23F3N204 (484.48) Massenspektrum: (M-H)" = 483
(M+Na)+ = 507
Beispiel 16
N-tert .Butoxycarbonylamino-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl mino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Hydrazinoameisen- säure-tert .butylester in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der Theorie
Rf-Wert : 0 . 58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C26H24F3N304 (499 .49) Massenspektrum: (M-H) " = 498
Bei spi el 1 7
N-Phenylamino-3- (4 ■ -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und Phenylhydrazin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 8 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C27H20F3N3O2 (475 . 47 ) Massenspektrum : (M-H) " = 474
(M+Na) + = 498
Beispiel - 1
N-,(N-tert .Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl) -3- (4 ' -tri- fluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und N-tert .Butoxy-carbonyl- piperidin-4-yl-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 38 % der Theorie
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H34F3N304 (581.64) Massenspektrum: (M-H)" = 580
(M+Na)+ = 604
Beispiel 19
N-Phenylmethyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der Theorie
Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C28H21F3N202 (474.49) Massenspektrum: (M-H)" = 473
(M+Na)+ = 497
Beispiel 20
N- (Biphenyl-2 -methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- m no) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 2-Phenyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 65 % der Theorie
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H25F3N202 (550.59) Massenspektrum: (M-H)" = 549
(M+Na)+ = 573
Beispiel 21
N-Propyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoe- säureamid :
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbi- phenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Propylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 33 % der Theorie
Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C24H21F3N202 (426.44) Massenspektrum: (M-H)" = 425
(M+Na)+ = 449
Beispiel 22
N-Ethoxycarbonylmethyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -car- bonyla ino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und Glycinethylester- hydrochlorid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 79 % der Theorie
Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C25H21F3N204 (470.45) Massenspektrum: (M-H)" = 469
(M+Na)+ = 493 Beispiel 23
N-Dimethylamino~3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und N,N-Dimethylhydrazin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 57 % der Theorie
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C23H20F3N3O2 (427.43) Massenspektrum: (M-H)" = 426
(M+H)+ = 428
(M+Na)+ = 450
Beispiel 24
N-Phenylmethyl-N-methyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid :
Hergestellt analog Beispiel' 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und N-Methyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 95 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H23F3N202 (488.51) Massenspektrum: (M-H)" = 487
(M+Na)+ = 511
Bei pi l. 25
N- [4- (Phenylmethyl) -phenyl] -3- (4-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4 ' -Methylbiphenyl-2-car- bonsäurechlorid und 3-Amino-N- (4-benzyl-phenyl) -benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 83 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C34H2aN202 (496.61)
Massenspektrum: (M-H)" = 495
Beispie '26
N- (Biphenyl-3-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 3-Phenylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 58 % der Theorie
R£-Wert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H2SF3N202 (550.59) Massenspektrum: (M-H)" = 549
(M+Na)+ = 573
Beispiel 27
N- [4- (lH-Imidazol-2-yl) -phenylmethyl] -3- (biphenyl-2 -car- bonylamino) -bβnzoesäureamid-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (lH-Imidazol-2-yl)benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C30H24N4O2 x HC1 (472.54/509.01) Massenspektrum: (M+H)+ = 473
Beispiel 28
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Phenylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 88 % der Theorie
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C33H26N202 (482.59) Massenspektrum: (M-H)" = 481
(M+H)+ = 483
(M+Na)+ = 505
Beispiel 29
N- (4 ' -Hydroxybiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (4-Hydroxyphenyl) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 6 % der Theorie
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C33H2SN203 (498.59) Massenspektrum: (M-H)" = 497
(M+Cl)" = 533/35 (Chlorisotope)
Beispiel 30
N- (Piperidin-4-yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid-trifluoracetat
0.2 g (0.27 mmol) N- (N-tert .Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl- methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid werden in 30 ml Dichlormethan und 3 ml Trifluoressigsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0.2 g (98 % der Theorie),
Rf-Wert : 0 . 42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C27H26F3N302 X CF3COOH (481 . 52/595 . 55) Massenspektrum: (M+H) + = 482
Beispiel 31
N- [N- (N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl) -piperidin-4-yl-methyl] - 3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Piperidin-4-yl-methyl) - 3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäure- amid-trifluoracetat und N-Methyl-N-phenyl-carbamoylchlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H33F3N403 (614.67) Massenspektrum: (M-H)" = 613
Beispiel 3_2
N- [4- (3-Methyl-5-tert .butyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (5-tert . -Butyl-3-me- thyl-pyrazol-1-yl) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 53 % der Theorie
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C3SH33F3N402 (610.69) Massenspektrum: (M-H)" = 609
(M+H)+ = 611
(M+Na)+ = 633
Beispiel 3_3_
N-Methyl-N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -
3- (4 ' -methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbon- säurechlorid und N-Methyl-N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1- yl) -phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 22 % der Theorie
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 9:1) C39H34N402 (590.73) Massenspektrum: (M-H)" = 589
(M+H)+ = 591
Beispie] 3_i
N- (Pyridin-3-yl-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoe- säurea id
3.2 mg (10 μmol) 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure werden in 0.4 ml Dirnethylformamid vorgelegt und nach Zugabe von 1.6 mg (15 μmol) 3-Picolylamin, 3.9 mg (12 μmol) O- (Benzo- triazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 7 mg (50 μmol), N-Ethyl-diisopropylamin 12 Stunden gerührt . Die Lösung wird eingedampft .
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C26H21N302 (407.47) Massenspektrum: (M+H) + = 408
Beispiel. 35
N-Phenyl-3- (biphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, Anilin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dirnethylformamid .
Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C26H20N2O2 (392.46) Massenspektrum: (M+Na)+ = 415
Beispiel 36 N-ter .Butyl-3- (bi henyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, tert .Butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopro- pylamin in Dimethylformamid.
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C24H24N202 (372.47) Massenspektrum: (M+Na) + = 395
Beispiel 37
N-Hydroxyethyl-3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 2 -Aminoethanol , TBTU und N-Ethyl-diisopropyl- amin in Dimethylformamid.
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C22H20N2O3 (360.41) Massenspektrum: (M+Na) + = 383
Beispiel 38
N- (2-Dimethylamino-ethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoe- äureamid :
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, N,N-Dimethylethylendiamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C24H25N302 (387.48) Massenspektrum: (M+H) + = 388
M+ = 387
Beispiel 39
N- (2 -Carboxy-ethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäure- amid-natriumsal v.
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, ß-Alanin, TBTU, Natronlauge und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C23H19NaN204 (410.41), freie Säure C23H20N2O4 (388.42) Massenspektrum: (M-H)" = 387
Beisp el 40
N- (4- [1,2,3] -Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- [1,2,3] -Thiadiazol -4- yl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. . Ausbeute: 18 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C30H21F3N402S (558.58) Massenspektrum: (M-H)" = 557
(M+H)+ = 559
(M+Na)+ = 581
Beispiel 41
N- ( -Phenylaminosulfonyl-phenylmethyl) -3- ( ' -trifluormethylbi- henyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Aminomethyl -N-phenyl - benzolsulfonamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 73 % der Theorie
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H2SF3N304S (629.66) Massenspektrum: (M-H)" = 628
(M+H)+ = 630
(M+Na)+ = 652
Beispiel 42 N- (4-Piperidin-1-yl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- phenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäur ami d
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und -Piperidin-1-yl-benzyl- amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 47 % der Theorie
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H30F3N3O2 (557.61) Massenspektrum: (M-H)" = 556
(M+Na)+ = 580
Beispiel 43
N- (4-Phenylsulfonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- phenyl -2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Phenylsulfonylamino- benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 57 % der Theorie
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H26F3N304S (629.66) Massenspektrum: (M-H)" = 628
(M+H)+ = 630
(M+Na)+ = 652
Beispiel. 44
N- [4- (2 -Methyl-pyrrol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (41 -trifluorme- thylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (2-Methyl-pyrrol-1-yl) - benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 22 % der Theorie Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H26F3N302 (553.58)
Massenspektrum: (M-H)" = 552
(M+H)+ = 554
(M+Na)+ = 576
Beispiel 45
N- (2 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureami d
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (2-Methylphenyl) ben- zylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäu- recycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 21 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H27F3N202 (564.60) Massenspektrum: (M-H)" = 563
(M+Na)+ = 587
Beispiel. 46
N- (4-tert .Butyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureami d
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-tert .Butyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 53 % der Theorie
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H29F3N202 (530.59) Massenspektrum: (M-H)" = 529
(M+Na)+ = 553
Beispiel 47
N- (4-Isopropyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiph - nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Isopropylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 58 % der Theorie
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C31H27F3N202 (516.56) Massenspektrum: (M-H)" = 515
(M+Na)+ = 539
Beispiel 48
N- (4-Brom-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbon lamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Brombenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 51 % der Theorie
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C28H20BrF3N2O2 (553.38)
Massenspektrum: (M-H)" = 551/53 (Bromisotope)
(M+Na)+ = 575/77 (Bromisotope)
Beispiel 49
N- (4-Trifluormethyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- henyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Trifluormethyl-ben- zylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 48 % der Theorie
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H20F6N2O2 (542.48) Massenspektrum: (M-H)" = 541
(M+Na)+ = 565 Beispiel 50
N- (4-Acetylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbony mino) -benzoesäureami d
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Acetylaminobenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 38 % der Theorie
Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C30H24F3N303 (531.53) Massenspektrum: (M+Na)+ = 554
Beispiel 5L
N- (IH-Benzimidazol-2 -yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi-phenyl-
2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 2- (Aminomethyl) -benzimi- dazol in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 19 % der Theorie
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H21F3N402 (514.51) Massenspektrum: (M-H)" = 513
(M+H)+ = 515
Beispiel 52
N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureami d
Hergestellt .analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (4 ' -Methylphenyl) - benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 21 % der Theorie R£-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H27F3N202 (564.61) Massenspektrum: (M-H)" = 563
(M+Na)+ = 587
Beispiel 53
N- (4-Methyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-car~ bonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Methylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 82 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H23F3N202 (488.51) Massenspektrum: (M-H)" = 487
(M+Na)+ = 511
Beispiel 54.
N- (Biphenyl-4-methyl) -2-methyl-5- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lc aus Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid und N- (Biphenyl-4-methyl) -2 -methyl-5-amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran und Triethylamin. Ausbeute : 92 % der Theorie
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495
(M+Na)+ = 519
Beispiel 55
N- (Biphenyl-4-methyl) -4-methyl-3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -4-methyl-benzoesaure und Biphenyl-4-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 30 % der Theorie
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Masse'nspektrum: (M-H)" = 495
Beispiel 56
N- (Naphthalin-2 -yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- oarbonyl mino) -benzoesäureamid .
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Naphthalin-2 -yl-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 50 % der Theorie Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C32H23F3N202 ( 524 . , 54 )
Massenspektrum : (M-H) " = 523
(M+H) + = 525
(M+Na) + = 547
Beispiel 57
N- [4- (N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl) -phenylmethyl] -3-
(biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl) ■ phenylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 72 % der Theorie
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H35N303 (545.68) Massenspektrum: (M-H)" = 544
(M+Na)+ = 568 Beispiel 5_a
N- [4- (N-Methyl-N-phenylcarbonyl-amino) -phenylmethyl] -3-
(biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (N-Methyl-N-phenylcarbonyl-amino) -phenylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 37 % der Theorie
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H29N303 (539.64) Massenspektrum: (M-H)" = 538
(M+H)+ = 540
(M+Na)+ = 562
Beispiel 59
N- (4-Brom-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4-Brom-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopro- pylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 100 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C27H21BrN202 (485.38) Massenspektrum: (M+ Na) + = 507/509 (Bromisotope)
Beispiel 6ü
N- (IH-Benzimidazol-5-ylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylami o) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und (IH-Benzimidazol-5-yl) - methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 93 % der Theorie Rf-Wert : 0 . 65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H21F3N402 (514 . 51) Massenspektrum: (M-H) " = 513
(M+Na) + = 537
Beispiel 6L
N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid :
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (4-Methylphenyl) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 47 % der Theorie
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495
(M+Na)+ = 519
Bei piel £2
N- (2.' -tert . Butoxycarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (2-tert .Butoxyphenyl) - benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der Theorie
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C39H33F3N204 (650.70) Massenspektrum: (M-H)" = 649
(M+Na)+ = 673
Beispiel 63
N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphenyl -4-methyl) -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylami o) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 30 aus N- (2 ' -tert . Butoxycarbonyl- biphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan .
Ausbeute: 95 % der Theorie
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H25F3N204 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593
Beispie] £4.
N- (4-Aminophenyl)methyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4-Amino-benzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid und anschließende Behandlung mit verdünnter HCl . Ausbeute: 24 % der Theorie
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9.5:0.5) C28H22F3N302 X HCl (489.50/525.96) Massenspektrum: (M-H)" = 488
(M+Na)+ = 512
(M+Cl)" = 524/26 (Chlorisotope)
Beispiel 65
N- [4- (N-Methyl-N-cyclohexylcarbonyl-amino) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (N-Methyl-N-cyclohexylcarbonyl-amino) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 49 % der Theorie
Rf-Wert : 0 . 72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C36H34F3N303 (613 . 68) Massenspektrum : (M-H) " = 612 Beispiel 66
N- (1-Phenyl-piperidin-4-yl-methyl) -3- ( ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und (1-Phenyl-piperidin-4- yl) -methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 50 % der Theorie
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H30F3N3O2 (557.62) Massenspektrum: (M-H)" = 556
(M+Na)+ = 580
Beispiel 6.2
N- [3-Methyl-4- (phenylcarbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - rifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 3-Methyl-4- (phenylcarbo- nylamino) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 89 % der Theorie
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C3SH28F3N303 (607.63) Massenspektrum: (M-H)" = 606
Beispiel 6_8_
N- (4-Cyclohexylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Cyclohexancarbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute : 6 % der Theorie Rf-Wert : 0.87 (Kieselgel ; - Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C35H32F3N303 ( 599 . 65 ) Massenspektrum : (M-H) " = 598
Beispiel 6_9_
N- (4-tert .Butoxycarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Pivalinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin .
Ausbeute: 46 % der Theorie
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C33H30F3N3O3 (573.62) Massenspektrum: (M-H)" = 572
Beispiel 70
N- (Naphthalin-1-yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -car- onylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ■ -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 1-Aminomethyl-naphthalin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 53 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H23F3N202 (524.54) Massenspektrum: (M-H)" = 523
(M+Na)+ = 547
Beispiel 71
N- (3-Phenyl-prop-2-in-ylamino) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3-Phenyl-prop-2-in-ylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 54 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C30H21F3N2O2 (498.51) Massenspektrum: (M-H)" = 497
(M+Na)+ = 521
Beispiel 72
N- (Biphenyl-4-methyl) -N-methyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbony mino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und N-Methyl-4-phenylbenzyl- amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 92 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H27F3N202 (564.61) Massenspektrum: (M-H)" = 563
Beispiel 73
N- (Biphenyl-4 -methyl) -3- (6-methylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 6-Methyl-biphenyl-2- carbonsäure und N- (Biphenyl-4-methyl) -3 -amino-benzoesäureamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 19 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495
(M+Na)+ = 519
Beispiel 74 N- [4- (Pyridin-3 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4'- trifluormethyl.biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Nicotinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 39 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C34H25F3N403 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593
Beispiel 75.
N- (4-Butylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- henyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Valeriansäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 79 % der Theorie
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C33H30F3N3O3 (573.62) Massenspektrum: (M-H)" = 572
(M+Na)+ = 596
Beispiel 7_£
N- (4-Dimethylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 4-Dimethylamino-benzylamin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 100 % der Theorie
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C29H27N302 (449.55) Massenspektrum: (M-H)" = 448
(M+Na)* = 472 Beispiel 77
N- [4- (Pyridin-4-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Isonicotinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylami .
Ausbeute: 40 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C34H2SF3N403 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593
(M+H)+ = 595
Beispiel 78
N- (2 ' -Methylaminocarbonylbiphenyl -4-methyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid und Methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 7 % der Theorie
Rf-Wert : 0 . 43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5 ) C36H28F3N303 (607 . 64 ) Massenspektrum: (M-H) " = 606
(M+Na) + = 630
Bei spi el 79
N- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylamino) -phenylmethyl-3- (4 ' - trifluormethylbi phenyl-2 -carbonyl.amino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrrolidin-1-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 81 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C33H29F3N403 (586.62)
Massenspektrum: (M-H)" = 585
Beispiel 80
N- [4- (4-Methyl-piperazin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (biphenyl-2- oarbonylami o) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H32N402 (504.63) Massenspektrum: (M-H)" = 503
(M+H)+ = 505
(M+Na)+ = 527
Beispiel 81
N- (4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (6-methylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid [
Hergestellt analog Beispiel lf aus 6-Methyl-biphenyl-2 -carbon- säurechlorid und N- (4 -Phenylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 85 % der Theorie
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C3sH29N303 (539.64) Massenspektrum: (M-H)" = 538
(M+Na)+ = 562
Beispiel 82
N- [4- (Pyrrolidin-1-yl) -phenylmethyl] -3- (biphenyl-2- ca.rbonylami.no) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (Pyrrolidin-1-yl) -phenylmethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C31H29N302 (475.59) Massenspektrum: (M-H)" = 474
(M+H)+ = 476
(M+Na)+ = 498
Beispiel 83
N- [4- (2-Methyl-phenylcarbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethyl biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Aminophenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2-carbonylamino) -benzoesäureamid und 2-Tolylsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 71 % der Theorie
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C3SH28F3N303 (607.63) Massenspektrum: (M-H)" = 606
(M+Na)+ = 630
Beispiel 84
N- [4- (4-Methyl-phenylcarbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Aminophenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und 4-Tolylsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute : 95 % der Theorie
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C36H28F3N303 (607.63) Massenspektrum: (M-H)" = 606
(M+Na)+ = 630 Beispiel 8_5_
N- (2 ' -Dimethylaminocarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid und Dimethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 24 % der Theorie
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C37H30F3N3O3 (621.66) Massenspektrum: (M-H)" = 620
(M+Na)+ = 644
Beispiel 86
N- (2 ' -Pyrrolidin-l-yl-carbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -tri- f uormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid und Pyrrolidin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 92 % der Theorie
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C39H32F3N303 (647.70) Massenspektrum: (M-H)" = 646
(M+Na)+ = 670
Bei piel 87
N- [2 ' (2,2, 2 -Trifluorethyl-aminocarbonyl) -biphenyl-4-methyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid und 2, 2, 2 -Trifluorethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 18 % der Theorie
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C37H27FsN303 (675.63) Massenspektrum: (M-H)" = 674
(M+Na)+ = 698
Beispiel 88
N- [4- (Pyridin-2 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4 -Aminophenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyridin-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 74 % der Theorie
Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H25F3N403 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593
(M+H)+ = 595
(M+Na)+ = 617
Beispiel 8_9_
N- (4 ' -Methylbiphenyl -4 -methyl) -2-methyl-3- (biphenyl-2- carbonyl mino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4 ' -Methylbiphenyl -4- methyl) -3-amino-2-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2- carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 22 % der Theorie
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H30N2O2 (510.64) Massenspektrum: (M-H)" = 509
(M+Na)+ = 533
Beispiel. 90 N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -5-nitro- benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -3- amino-5-nitro-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 55 % der Theorie
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H25N304 (527.58)
Massenspektrum: (M-H)" = 526
(M+Na) + = 550
Beispiel 91
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -5-methyl- benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -3 - amino-5-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 5 % der Theorie
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495
(M+Na)+ = 519
Beispiel 22
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -4-fluor- benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4 -methyl) -3- amino-4-fluor-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 100 % der Theorie Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan) C33H25FN202 (500.57) Massenspektrum: (M-H)" = 499
(M+Na)+ = 523 Beispiel 93
N- (Biphenyl-4-methyl) -5-amino-3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid
60 mg (0.11 mmol) N- (Biphenyl-4-methyl) -5-nitro-3- (biphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid werden in 20 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 16 mg Palladium auf Aktivkohle (20 %ig) 3 Stunden bei Raumtemperatur mit
Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die
Lösung eingedampft .
Ausbeute: 56 mg (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C33H27N302 (497.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 496
(M+H)+ = 498
(M+Na)+ = 520
Beispiel 9.
N- (Biphenyl-4-methyl) -5- (biphenyl-2-carbonylamino) -2-fluor- benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -5- amino-2-fluor-benzoesäureamid und Biphenyl-2 -carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 64 % der Theorie
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H25FN202 (500.57) Massenspektrum: (M-H)" = 499
(M+Na)+ = 523
Beispiel 95
N- [4- (Pyrazin-2-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trif uormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrazin-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 22 % der Theorie
Rf-Wert: 0.95 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2) C33H24F3N503 (595.58) Massenspektrum: (M-H)" = 594
(M+Na)+ = 618
Beispiel 96
N- [4- (Pyrimidin-4-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrimidin-4 -carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 29 % der Theorie
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7) C33H24F3N503 (595.58) Massenspektrum: (M-H)" = 594
(M+Na)+ = 618
Beispiel 97
N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -
3- (6-methylbiphenyl-2 -carbonyl mino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl- pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3-amino-benzoesäureamid und 6- Methylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Dimethylformamid unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 24 % der Theorie
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) C38H32N402 (576.70) Massenspektrum: (M-H)" = 575
(M+H)+ = 577
(M+Na)+ = 599 Beispiel 9_S_
N- [3- (4-Methylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3- (4-Methylphenyl) -prop- 2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 24 % der Theorie
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C31H23F3N202 (512.53) Massenspektrum: (M-H)" = 511
(M+Na)+ = 535
Beispiel 99
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' -trifluormethylbi- phenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 3- (4-Isopropylphenyl) - prop-2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der Theorie
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C33H27F3N202 (540.59) Massenspektrum: (M-H)" = 539
(M+Na)+ = 563
Beispiel 1QQ
N- (Biphenyl-4-methyl) -N-methyl-5- (biphenyl-2 -carbonylamino) -2- methyl- benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -N- methyl-5-amino-2-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 72 % der Theorie Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C35H30N2O2 ( 510 . 64 ) Massenspektrum : (M-H) " = 509
(M+Na) + = 533
Beispiel 1HL
N- (4-Phenylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Phenylamino-benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 57 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H27N302 (497.60) Massenspektrum: (M+Na) + = 520
M+ = 497
Bei spi el 1 2
N-'(4-Morpholin-4-yl-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylami- no) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (Morpholin-4-yl) -benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 27 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1} C31H29N303 (491.59) Massenspektrum: (M+Na)+ = 514
(M-H)" = 490 M+ = 491
Beispiel 103
N- [4- (5-Methylpyrazin-2-yl-carbonylamino] -phenylmethyl-3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und 5-Methylpyrazin-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 32 % der Theorie
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:3) C34H26F3N503 (609.61) Massenspektrum: (M-H)" = 608
Beispiel 104
N- [4- (lH-Pyrrol-2-yl-carbonylamino] -phenylmethyl-3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrrol-2 -carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 14 % der Theorie
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:3) C33H25F3N403 (582.58) Massenspektrum: (M-H)" = 581
Beispiel HL5.
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (biphenyl-2-carbonyl- mino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 41 % der Theorie
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C32H28N202 (472.59) Massenspektrum: (M-H)" = 471
(M+Na)+ = 495
Bei spi el 1 6 N- [4- (N-Methylpyrrol-2-yl) -carbonylaminophenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und N-Methylpyrrol-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 58 % der Theorie
Rf-Wert : 0 . 43 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 3 ) C34H27F3N403 ( 596 . 61 )
Massenspektrum : (M+Na) + = 619
M+ = 596
Beispiel 107
N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -fluorbiphenyl-2- carbonylami.no) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4 ' -Methylbiphenyl-4- methyl) -3 -amino-benzoesäureamid und 4 ' -Fluorbiphenyl-2- carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute : 74 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H27FN202 (514.60) Massenspektrum: (M-H)" = 513
(M+Na)+ = 537
Beispiel 1 8
N- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2- carbonylami o) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (4-Trifluormethylphenyl) - benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 46 % der Theorie
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H2SF3N202 (550.58) Massenspektrum: (M-H)" = 549 Beispiel 109
N- (4 ' -Fluorbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no) -benzoesaure, 4- (4-Fluorphenyl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 89 % der Theorie
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C33H25FN202 (500.57) Massenspektrum: (M-H)" = 499
(M+Na)+ = 523
Beispiel 11
N- [4- (Pyridin-4-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphe- nyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 4- (Pyridin-4-yl) -benzylamin,
TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 79 % der Theorie
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C33H24F3N302 (551.57)
Massenspektrum: (M-H)" = 550
Beispiel 11,1
N- (4 ' -Chlorbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl a i no) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (4-Chlorphenyl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 75 % der Theorie
Rf-Wert: 0.0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H24C1F3N202 (585.03) Massenspektrum: (M-H)" = 583/585 (Chlorisotope) Beispiel 112
N- [3- (4-Isopropylphenyl)propyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-
2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Herstellung analog Beispiel 93 aus N- [3- (4-Isopropylphenyl) - prop-2-in-yl] -3- ( ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid und Palladium auf Aktivkohle in Ethanol . Ausbeute: 99 % der Theorie
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C33H31F3N202 (544.62) Massenspektrum: (M-H)" =543
(M+Na)+ =567
Beispiel 1.13
N-{4- [N-Methyl-N- (3 -methylphenyl) amino] -phenylmethyl} -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- {4- [N-Methyl-N- (3 ' - methylphenyl) amino] -phenylmethyl} -3 -amino-benzoesäureamid und 4 ' -Trifluormethylbiphenyl -2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 32 % der Theorie
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C36H30F3N3O2 (593.65) Massenspektrum: (M-H)" = 592
(M+Na)+ = 616
Bei spi e 11 4
N- [4- (1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - fluormethyl biphenyl-2 -ca bonylamino) -be oesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro chinolin-1-yl) -phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid und 4' - Fluormethylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 82 % der Theorie Rf -Wert : 0 . 80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H30FN3O2 ( 555 . 65 ) Massenspektrum : (M-H) " = 554
(M+Na) + = 578
Beispiel 115
N- [4- (3, 5-Dimethyl-4-propyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (3, 5-Dimethyl-4-pro- pyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid und 4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 66 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C36H33F3N402 (610.68) Massenspektrum: (M-H)" = 609
(M+H)+ = 611
(M+Na)+ = 633
Beispiel H6_
N- [4- (Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl) phenylmethyl] -3- (4 ' -tri- fluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (Imidazo- [1, 2-a] pyri- din-2-yl) phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid und 4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 35 % der Theorie
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C35H25F3N402 (590.60) Massenspektrum: (M-H)" = 589
(M+H)+ = 591
(M+Na)+ = 613
Bei spi el 1 1 7 N- [4- (1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - tri fluormethylbiphenyl- -carbonyl amino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (1, 2, 3 , 4-Tetrahydro- chinolin-1-yl) -phenylmethyl] -3-amino-benzoesäureamid und 4 ' - Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 60 % der Theorie
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) C37H30F3N3O2 (605.66) Massenspektrum: (M-H)" = 604
(M+Na)+ = 628
Beispiel 118
N- [4- (l-Methylbenzimidazol-2-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 4- (l-Methylbenzimidazol-2- yl) -benzylamin und 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 31 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C36H27F3N402 (604.63) Massenspektrum: (M-H)" = 603
(M+H)+ = 605
(M+Na)+ = 627
Beispie] 112.
N- (4-Phenylcarbonylphenyl) -3- (4 ' -methylbiphenylcarbonylamino) - benzo.es.aurea.mi-d
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Phenylcarbonylphenyl) - 3-amino-benzoesäureamid und 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 90 % der Theorie
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H26N203 (510.59) Massenspektrum: (M-H)" = 509
(M+H)+ = 511 (M+Na)+ = 533
Beispiel 120
N- (4-Phenylaminocarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluorme- thylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
500 mg (0.95 mMol) N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid-hydrochlorid, 0.1 ml (1.05 mMol) Phenylisocyanat und 0.3 ml (2.3 mMol) Triethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst und mit 2 molarer Salzsäure und 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (1-3 %) eluiert wird. Ausbeute: 97 mg (17 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C35H27F3N403 (608.62) Massenspektrum: (M-H) " = 607
(M+Na)+ = 631
Beispiel, 121
N- (Ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, Glycylglycinethylester, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 79 % der Theorie
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C27H24F3N305 (527.50) Massenspektrum: (M-H)" = 526
(M+H)+ = 528
(M+Na)+ = 550 Beispiel 1 2
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (9-oxofluoren-4-carbonylamino) -benzoe- säureami d
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3 -Amino-N- (biphenyl-4-methyl) -benzoesäureamid, 9-Oxofluoren-4-carbonsäure, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 33 % der Theorie
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C34H24N203 (508.58) Massenspektrum: (M-H)" = 507
(M+Na)+ = 531
Bei spi el 1 23
N- (2 -Methyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 2-Methylbenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der Theorie
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H23F3N202 (488.51) Massenspektrum: (M-H)" = 487
(M+H)+ = 489
(M+Na)+ = 511
Bei spi el 1 4
N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluorme- thylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (6-Methylpyridazin-3-yl) - benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 36 % der Theorie Rf-Wert : 0 . 7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H25F3N402 ( 566 . 58 )
Massenspektrum : (M-H) " = 565
(M+H) + = 567
Beispiel 125
N- (2-Difluormethoxy-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphe- nyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 2-Difluormethoxybenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 80 % der Theorie
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C29H21FsN203 (540.49) Massenspektrum: (M-H)" = 539
(M+H)+ = 541
(M+Na)+ = 563
Bei spi el 1 6
N-Cyclohexylmethyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonyl- amino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, Aminomethylcyclohexan, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 87 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H27F3N202 (480.53) Massenspektrum: (M-H)" = 479
(M+H)+ = 481
(M+Na)+ = 503
Beispiel 127
N- (9-Fluorenyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 9-Aminofluoren- hydrochlorid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H23F3N202 (548.57) Massenspektrum: (M-H)" = 547
(M+H)+ = 549
(M+Na)+ = 571
Beispiel 128
N- (2 -Aminocarbonylethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoes ure, Beta-Alaninamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 61 % der Theorie
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C24H20F3N3O3 (455.44) Massenspektrum: (M-H)" = 454
(M+H)+ = 456
Beispiel 122.
N- (1-Aminocarbonyl-2 -phenyl-ethyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl - biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, D,L-Phenylalaninamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 73 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C30H24F3N3O3 (531.53) Massenspektrum: (M-H)" = 530
(M+H)+ = 532 Beispiel 130
N- [4- (l,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl) -phenyl] -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl amino) -benzoesäureamid •
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec- 8-yl) -phenylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 90 % der Theorie
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C35H31F3N204 (600.64) Massenspektrum: (M-H)" = 599
(M+H)+ = 601
(M+Na)+ = 623
Beispiel 131
N- (1-Phenylmethylaminocarbonyl-ethyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 2-Amino-N-benzyl-propion- amid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 73 % der Theorie
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C31H26F3N303 (545.56) Massenspektrum: (M-H)" = 544
Beispiel 132.
N- (Aminocarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2 -carbonyl i no) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, H-Gly-Gly-NH2 (Glycylglycinamid) , TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 71 % der Theorie Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C2sH21F3N404 (498.46) Massenspektrum: (M-H)" = 497
(M+H)+ = 499
Beispie] 122.
N- (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-l-yl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäuramid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 1, 2, 3,4-Tetrahydro- naphthalin-l-ylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid . Ausbeute: 72 % der Theorie
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C31H25F3N202 (514.55) Massenspektrum: (M-H)" = 513
(M+H)+ = 515
Beispiel 134
N- (4-tert . Butoxycarbonylaminomethyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -tri- fluormethyl biphenyl -2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (tert .Butoxycarbonyl-ami- nomethyl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 89 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C34H32F3N304 (603.64) Massenspektrum: (M-H)" = 602
(M+Na)+ = 626
Beispiel 123.
N- (3-tert . -Butoxycarbonylamino-propyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl -2-carbonyl amino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 3 -tert . -Butoxycarbonyl- amino-propylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 71 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C29H30F3N3O4 (541.57) Massenspektrum: (M-H)" = 540
(M+H)+ = 542
Beispiel 136
N- (3-Dimethylamino-propyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, N,N-Dimethyl-1, 3 -propan-dia- min, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 26 % der Theorie
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C26H26F3N302 (469.51) Massenspektrum: (M-H)" = 468
(M+H)+ = 470
Beispie 137
N- [4- (1,2, 3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 4- (1, 2, 3 , 4-Tetrahydroisochi- nolin-2-yl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 20 % der Theorie
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) C37H30F3N3O2 (605.66) Massenspektrum: (M-H)" = 604
(M+HCOO)" = 650
(M+H)+ = 606 Beispiel 138
N- [3- (6, 7-Dimethoxy-l, 2, 3 , 4-tetrahydroisochinolin-2-yl-carbo- nyl) -phenyl 1 -4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 6, 7-Dimethoxy-l, 2 , 3 , 4-tetra- hydroisochinolin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 8 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C32H27F3N204 (560.57) Massenspektrum: (M-H)" = 559
(M+H)+ = 561
(M+Na)+ = 583
Beispiel 1 9
N- {3- [5-Dimethylaminomethylcarbonylamino-l, 3-dihydro-isoindol- 2-carbonyl] -phenyl} -4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonsäureami
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, N- (2 , 3-Dihydro-lH-isoindol- 5-yl) -2-dimethylamino-acetamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 87 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H29F3N403 (586.62) Massenspektrum: (M-H)" = 585
(M+H)+ = 587
Beispiel 140
N- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl) -methyl] -3- (4 ' -trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und N- [1- (4- Methoxy-phenyl) -butyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbo- nylami.no) -benzoesäureamid im Verhältnis 1:1 Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, einem l:l-Gemisch aus 1- (4-Methoxy-phenyl) -n-butylamin und C-Cyclopropyl-C- (4-me- thoxy-phenyl) -methylamin im Verhältnis 1:1, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 18 % der Theorie
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) N- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl) -methyl] -3- (4 ' -trifluorme- thyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid C32H27F3N203 (544.58) Massenspektrum: (M+H) + = 545
N- [1- (4-Methoxy-phenyl) -butyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid C32H29F3N203 (546.59) Massenspektrum: (M+H) + = 547
Beispi l 141.
N- [1- (4-Brom-phenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 1- (4-Bromphenyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C28H23BrN202 (499.41) Massenspektrum: (M-H)" = 497/499 (Bromisotope)
Beispiel 142
N- [1- ( -Chlor-phenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesaure, 1- (4-Chlorphenyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C28H23C1N202 (454.96) Massenspektrum: (M-H)" = 453 Beispiel 143
N- [1- (2-naphtyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no) -benzoesaure, 1- (2 -Naphtyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C32H26N202 (470.57) Massenspektrum: (M+ Na) + = 469
Beispiel 144
N- {2 - [ - (4-Hydroxyphenyl) phenyl] ethyl } -3 - (biphenyl-2-carbonyl ■ amino) -benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 2- (4*"-Hydroxybiphenyl-4-yl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C34H28N203 (512.61) Massenspektrum: (M-H)" = 511
Beispie] 1A3
N- [2- (4-Benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 2- (4-Benzyloxyphenyl) ethylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C35H30N2O3 (526.63) Massenspektrum: (M+ H) + = 527
Beispiel 146
N- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureami d
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoes ure, 3,4- (Methylendioxy) -benzylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C28H22N204 (450.49)
Massenspektrum: (M-H)" = 449
Auf analoge Weise und nach literaturbekannten Wegen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(1) N- (3,4-Dimethoxy-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(2) N- [3- (4-Biphenylyl) -prop-2-enyl] -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid
(3) N- (4 -Aminomethyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(4) N- [4- (1,4-Dioxa-spiro [4,5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(5) N- [4- (l,4-Dioxa-8-aza-spiro [4, 5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(6) N- [4- (4-Oxocyclohexyl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(7) N- [4- (5-Dimethylaminopyridin-2-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(8) N- (2-Dimethylaminoethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid
(9) N- [3- (4-Biphenylyl) -prop-2-inyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(10) N- [3- (4-tert. -Butylphenyl) -prop-2-inyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid (11) N- [3- (4-tert. -Butylphenyl) -propyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid
(12) N- [3- ( -Biphenylyl) -propyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino) -benzoesäureamid
Beispiel 147
Tabletten mi 5 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung :
Wirkstoff 5,0 mg
Lactose-monohydrat 70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt . Durchmesser der Tablette : 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg
Beispiel 148
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
Zusammensetzung : Wirkstoff 50,0 mg
Lactose-monohydrat 130,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Herstellung:
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt . Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.
Beispiel 149
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung :
Wirkstoff 200,0 mg
Lactose-mMonohydrat 167,0 mg Microkristalline Cellulose 80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mg
Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg
Magnesiumstearat 3 , 0 mg
Herstellung:
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet .
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

Paten ansprüche
1. Biphenylcarbonsaureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000095_0001
in der
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte G,^-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, Cx_3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe,
wobei R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe darstellen können,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylgruppe und
Rs eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylgruppe,
eine Amino-, G^-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe, eine C3.7-Cycloalkylamino- oder N- (C1.3-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl- aminogruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (C-^-alkyl) -carbonyl-, G^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Arylamino-, N- (C1_3-Alkyl) -arylamino- , Heteroarylamino-, N- (C1.3-Alkyl) -heteroarylamino-, C1.7-Alkyl-carbonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C-^-alkyl-carbonylamino- , Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N- (C-^-Alkyl) -arylcarbonylamino-, N- (C^-Alkyl) -heteroarylcarbonylamino-, C .B-Alkoxy-carbonylamino- oder N-
Figure imgf000096_0001
-carbonylaminogruppe,
einen Aryl-, Aryl-carbonyl-aryl- , Aryl-G^-alkoxy-aryl- oder Aryl-C1_3-alkyl-arylrest,
einen Heteroarylrest,
einen durch einen Heteroarylrest substituierten Arylrest,
einen C3.7-Cycloalkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-arylrest, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl- , Phenyl- , Cj__3-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl- , Phenyl- (Cx_3-alkyl) -carbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1,3-Pro- pylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenyl- rest kondensiert sein können,
einen Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl-aryl- , N- (C1-3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C^-Alkyl) - phenylaminocarbonyl-arylrest ,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch einen C3„s-Cycloalkyl- rest oder eine G^-Alkylgruppe substituierte geradkettige Cx_4-Alkylgruppe, die ter inal
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest,
durch einen Aryl-C≡C-, Heteroaryl-C≡C- , Aryl-CH=CH- oder Heteroaryl-CH=CH- Rest,
durch einen Arylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome mit einem Heteroarylrest kondensiert ist,
durch einen Heteroarylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder, im Fall eines 5-gliedrigen Heteroaryl- restes, auch über ein Iminostickstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert ist,
durch einen Arylrest, der
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, durch einen C3_7-Cycloalkylrest oder eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können oder
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder
wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000098_0001
oxy-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (G^-alkyl-carbonyl) -, C1_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) - phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
oder durch eine Phenylaminosulfonyl- oder Phenylsulfonyl- aminogruppe
substituiert ist,
durch einen C3_7-Cycloalkylrest, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000098_0002
oxy-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl- (C^-alkyl-carbonyl) -, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl- aryl-, N- (C1_3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C _3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-arylgruppe,
durch eine Heteroarylcarbonylamino-aryl-, Heteroarylaminocarbonyl-aryl-, Heteroarylcarbonyl-N- (G^-alkyl) -amino-aryl- oder Heteroaryl-N- (C1-3-alkyl) -aminocarbonyl-arylgruppe,
durch eine geradkettige oder verzweigte C4_7-Alkyl-carbonyl- amino-aryl- oder N- (C1_3-Alkyl) -C4_7-alkyl-carbonylamino-arylgruppe,
durch eine C3.7-Cycloalkyl-carbonylamino-aryl- oder N- (C1.3-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl-carbonylamino-arylgruppe,
durch eine C3_7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl- oder N- (C-^-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl-aminocarbonyl-arylgruppe,
durch eine Cycloalkylenimino-carbonylamino-aryl- oder Cyclo- alkylenimino-carbonyl-N- (C^-alkyl) -amino-arylgruppe, in denen der Cycloalkyleniminoteil jeweils 4- bis 7-gliedrig ist,
durch eine Aryl-aminocarbonylamino-arylgruppe, in der ein oder beide Amino-Wasserstoffatome jeweils durch eine C1.3-Al- kylgruppe ersetzt sein können,
durch eine Hydroxycarbonyl- , C1→3-Alkoxy-carbonyl-, C3.7-Cy- cloalkyloxycarbonyl- , Aryloxycarbonyl- , Heteroaryloxycarbo- nyl-, Aryl-C1.3-alkoxycarbonyl- oder
Figure imgf000099_0001
carbonylgruppe oder
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Aryl- Cx_3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (G^-Alkyl) -aryl-G^-alkyl- aminocarbonyl- , Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Aminocarbonyl -Cx_3-alkyl-aminocarbonyl- oder C^-Alkoxy-carbonyl-Cx_3-alkyl-aminocarbonylgruppe
substituiert ist,
eine geradkettige oder verzweigte C2_6-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Aryloxy- , Heteroaryloxy- Aryl-C^-j-alkoxy- oder Heteroaryl-C1.3-alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino-, Di- (G^-Alkyl) -amino- , C-^-Alkyl-carbonylamino-, N- (G^-Alkyl) -C1.3-alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N- (C1_3-Alkyl) -arylcarbonylamino- oder N- (G^-Alkyl) -heteroarylcarbonylaminogruppe
substituiert ist,
oder R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann, und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine
Figure imgf000100_0001
Ct_3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeuten,
wobei unter einem vorstehend genannten Arylrest ein Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest zu verstehen ist,
unter einem vorstehend genannten Heteroarylrest ein über ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verknüpfter 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der
eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom,
eine Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder ein über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, zu verstehen ist,
und wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Iminostickstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, -Butadienylen- gruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen hetero-aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
ein an ein Stickstoffatom der vorstehend genannten 5-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten Heteroarylreste gebundenes Wasserstoffatom durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1_3-alkyl-, G^-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C^- lkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,
alle vorstehend genannten Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C-^-Alkylgruppe, durch eine C3_7-Cycloalkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkyleniminogruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-, G,^-Alkyl-carbonyl-, C^-Alkoxy-carbonyl- , C1.3-Al- kyl-aminocarbonyl- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-,
Figure imgf000102_0001
Phenyl-G,^-alkoxy-, Difluormethoxy- , Trifluormethoxy- , Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl) -amino- , Amino-C1.3-alkyl-, tert .Butoxycarbonylamino-C-L.3-alkyl- , C1_3-Alkylamino-C1_3-alkyl-, Di- (C-L.-J-Alkyl) -amino-C1_3-alkyl- , Amino-C^-alkyl-carbonylamino-, C1.3-Alkylamino-C1.3-alkyl-carbonyl-amino-, Di- (C1.3-Al- kyl) -amino-C1_3-alkyl-carbonyl-amino-, Phenylamino-, N- (G^-Al- kyl) -phenylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylamino-, N- (C-^-Alkyl) -benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl-, C^-Alkoxy-carbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylamino-carbonyl- , 2,2, 2-Trifluorethyl-amino-carbonyl- oder Di- (Cj^.3-Alkyl) amino-carbonylgruppe, durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe oder eine Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten oder heteroaromatischen Molekülteilen, durch einen der vorstehend genannten Substituenten und einen Sustituenten ausgewählt aus der der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C1.3-Alkyl, Trifluormethyl, G^-Alkoxy, Hydroxy und Amino auch disubstituiert sein können, wobei zwei benachbarte Wasserstoffatome in einer Phenylgruppe oder einem in den vorstehend definierten Gruppen enthaltenen Phenylteil auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendi- oxygruppe ersetzt sein können, oder durch drei Substituenten ausgewählt aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und G^-Alkylgrup- pen auch trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und vorstehend genannte Phenylgruppen oder Phenylteile ihrerseits jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, in allen vorstehend genannten -bis 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppen der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine G^-Alkyl- gruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycar- bonyl-, G^g-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, G^-Alkylamino- carbonyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl-, Phenyl-C^-alkylami- no- oder N- (C1-3-Alkyl) -phenyl-C^-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C2_3-Alkyl-, Phenyl-, G^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phe- nyl-C^-alkyl-carbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) - phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten C1.3-Alkyl- und Alkoxygruppen, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und
zusätzlich eine in den vorstehend genannten Resten vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug- restes vorliegen kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C1.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe oder
R1 und R2 in ortho, ortho' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,
R3, R4 und R5 die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,
Rs eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkylgruppe,
eine Amino-, C1.3-Alkylamino- oder Di- (G,^-Alkyl) -aminogruppe,
eine C3.7-Cycloalkylamino- oder N- (C-^-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl- aminogruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alkyl-, Phenyl-, G^3-Alkyl- carbonyl-,
Figure imgf000104_0001
aminocarbonyl-, Di- (C1_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (Ci.3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine G,^-Alkylgruppe substituierte Phenylamino-, 1-Naphthylamino- oder 2-Naph- thylaminogruppe,
eine C^-Alkyl-carbonylamino- , Phenylcarbonylamino- oder C-L.g-Alkoxy-carbonylaminogruppe,
eine Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Phenyl- carbonyl-phenyl- , Phenyl-G^-alkoxy-phenyl- oder Phenyl- C1.3-alkylphenylgruppe, die in den aromatischen Teilen jeweils durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1.3-Al-kylamino- , Di- (Cx_3-Alkyl) -amino- , Acetylamino- , Benzoylamino-, Acetyl-, Benzoyl-, C1.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine Heteroarylgruppe oder eine Heteroaryl-phenylgruppe,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder C3_7-Cycloalkyl-phenylgruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung der Cyclohexyl- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl-, Phenyl-, C1.3-Al- kyl-carbonyl- , Benzoyl-, C1.3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 4-Stellung einer Cyclohexyl- gruppe durch eine n-Butylen- , n-Pentylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3 -Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einem Cyclopentylrest oder Cyclohexylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können,
eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl-, N- (C1_3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine ^-Alkylgruppe substituierte geradkettige G^-Alkylgruppe, die terminal durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Iodatom, eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkyl- gruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Difluormethoxy- , Benzyloxy-, Aminomethyl- , Amino-, ^-Alkylamino-, Di- (Cτ_3-Alkyl) -amino-, Phenylamino-, N- (C1_3-Al- kyl) -phenylamino-, Acetylamino- , Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl- , C^-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylamino-carbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) aminocarbonyl-, 2, 2, 2-Trifluorethylaminocarbonyl- , Pyrrolidino- carbonyl-, Piperidinocarbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, in denen zwei benachbarte Wasserstoffatome auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe,
durch einen Phenyl-C≡C- oder Phenyl-CH=CH- Rest, die im Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cx_4-Alkyl- oder G^-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Dimethyl- amino-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
durch eine über ein Kohlenstoffatom oder im Fall der beiden erstgenannten Gruppen auch über ein Stickstoffatom gebundene Indolyl-, Benzimidazolyl- , Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkylgruppe, durch eine C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist, durch einen C5.s-Cycloalkylrest oder eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können oder
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 4 eines 6-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Pen- tylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylen- dioxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder
wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine G^-Alkyl-, Phenyl-, Cx_4-Alkyl-carbonyl-, G^-Alk-oxy-carbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Phenylaminosulfonylphenyl- oder Phenylsulfonyl- aminophenylgruppe,
durch einen C3_7-Cycloalkylrest , wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine ^-Alkyl-, Phenyl-, C _3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, G^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C _3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N~ (c ι-3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
durch eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl- phenyl-, N- (C1-3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe, Phenyl-C^.,- alkyl-aminocarbonyl-phenyl- , N- (C1.3-Alkyl) -pb.enyl-C-L_3-alkyl-aminocarbonyl-ph.enyl-, C3.7-Cycloalkyl-carbonylamino-phenyl-, N- (C^-Alkyl) -C3_7- Cycloalkyl-carbonylamino-phenyl- , C3_7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl- , N- (C1_3-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl-aminocarbo- nyl-phenyl-, C4_s-Alkyl-carbonylamino-phenyl~, N- (G^-Alkyl) - C4.6-alkyl-carbonylamino-phenyl- , Heteroarylcarbonylamino- phenyl-, N- (C1.3-Alkyl) -heteroarylcarbonylamino-phenyl-, Pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , Piperidinocarbonyl-aminophenyl- , N- (C _3-Alkyl) -pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , N- (C1-3-Alkyl) -piperidinocarbonyl-amino-phenyl- , Phenylamino- carbonylamino-phenyl- , N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl- amino-phenyl- oder N,N-Di- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl- amino-phenylgruppe,
durch eine Hydroxycarbonyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-, Phenyloxy- carbonyl- oder Heteroaryl-oxycarbonylgruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Benzyl- aminocarbonyl-, Di- (C^,,-Alkyl) -aminocarbonyl- , Aminocarbonyl-Gj^-alkyl-aminocarbonyl- oder C _3-Alkoxy-carbonyl-Cx_3-alkyl-aminocarbonylgruppe
substituiert ist,
eine geradkettige C2_3-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenyl- C1_3-alkoxygruppe oder
durch eine Amino-, GL_3-Alkylamino-, Di- (GL_3-Alkyl) -amino-, C1-3-Alkyl-carbonylamino-, N- (C^j-Alkyl) -G^-alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino- oder N- (Cx_3-Alkyl)phenylcar- bonylaminogruppe
substituiert ist, oder R5 und Rs zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem gegebenenfalls durch ein oder zwei C1_3-Alkoxygruppen, durch eine Amino-, C1_3-Alkylamino-, Acetylamino- , Aminomethylcarbonylamino- oder Dimethylaminomethylcarbonylaminogruppe substituierten Phenylring kondensiert sein können,
oder eine Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, wobei das Stickstoffatom in 4-Stellung der Piperazinogruppe durch eine C1_3-Alkyl-, Phenyl-, Cα_3-AI-kyl-carbonyl- , Benzoyl-, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1_3-Alkylgruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter einer vorstehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch bis zu drei C^-Alkylgruppen substituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidi- nyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl-, 4-Pyri- dazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazol- yl-, 4-Imidazolyl- , 1-Pyrazolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl- , 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl- , [1, 2, 3] -Thiadia- zol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl-, Benzimidazol-5-yl- , oder Imidazo- [1, 2-a] yridin-2-yl-gruppe zu verstehen ist und
alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgruppen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cyanogruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte C1_3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, oder/und ein an ein Stickstoffatom einer Heteroarylgruppe ' oder heteroaromatischen Molekülteils gebundenes Wasserstoffatom durch eine C1_3-Alkyl-, Phenyl- oder C1_3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine ^-Alkyl- oder. Trifluormethylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe oder
R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,
R3 und. R4 jeweils ein Wasserstoffatom,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,
R6 eine geradkettige oder verzweigte C1_4-Alkylgruppe,
eine Phenyl-, Biphenyl- oder Phenyl-C1_3-alkylphenylgruppe,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine C1_3-Alkylgruppe substituierte geradkettige Cx_3-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Phenyl- oder Biphenylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1_4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenylamino- oder N- (GL_3-Alkyl) -phenylamino- gruppe substituiert sein kann, durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder IH-Benzimidazol-2-ylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl- , 4-Pyrimi- dinyl-, 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazolyl- , 4-Imidazolyl- , 1-Pyra-zolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl- , 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, [1, 2, 3] -Thiadiazol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl- oder Imidazo- [l,2-a]pyridin-2-yl-gruppe substituiert ist, wobei die genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Phenyl-, C1_4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1_3-Alkoxy- , Dimethylamino- oder C3_7-Cycloalkylgruppe substituiert sein können,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensierten Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe substituiert ist,
durch einen Phenyl-C≡C- Rest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1_4-Alkyl- oder Cx_3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl- , Cx_3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (GL_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte 4-Piperidinylgruppe,
durch eine in den terminalen Phenylteilen gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl-, N- (C1_3-Alkyl) - phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe oder durch eine Heteroaryl-carbonylamino-phenyl- oder N- (C1_3-Al- kyl) -heteroaryl-carbonylamino-phenylgruppe, wobei der Heteroarylteil ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimi- dinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Pyr- rolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl , 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thia- zolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl und [1, 2, 3] -Thiadiazol-4-yl, wobei ein an ein Stickstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Kohlenstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cα_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
substituiert ist, und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1_3-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgrup- pen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1_3-Alkyl -gruppe, durch eine Cyano- oder eine Trifluor- methylgruppe substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol- 1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid,
(b) N- (4 ' -Methylbiphenyl-4 -methyl) -3- (biphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid, (c) N- [4- (Pyridin-2-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid, .
(d) N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und
(e) N- [4- (1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid,
sowie deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000114_0001
in der
R1 bis R4 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
R5
(III)
,N
H R6
in der
R5 und Rs wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, umgesetzt wird oder
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000114_0002
in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000115_0001
in der
R4 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, umgesetzt wird und
gewunschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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