WO2002006228A1 - Process for producing 5-fluorooxyindole and for producing intermediate therefor - Google Patents

Process for producing 5-fluorooxyindole and for producing intermediate therefor Download PDF

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Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Shuji Yokoyama
Takeshi Takahashi
Hiroyuki Oda
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 5-fluorooxyindole and a method for producing an intermediate thereof, and more particularly, to 5-fluorooxyindole useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals such as anticancer agents and anti-inflammatory drugs.
  • the present invention relates to a method for producing indole and a simple method for producing 2- (5-fluoro-2-ditrophenyl) -1-substituted acetate, which is an intermediate for producing indole.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to obtain a high yield of 5-fluorooxydol from 2- (5-fluoro-2-ditrophenyl) malonic acid diester which is easily available by a simple method.
  • An object of the present invention is to provide an industrially suitable production method which can be obtained at a high rate.
  • a further object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to provide a 2,4-dihalogeno by a simple method.
  • An object of the present invention is to provide an industrially suitable production method capable of producing a 2- (5-halogeno-2-nitrophenyl) malonic acid ester compound from a ditrobenzene compound.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel 5-fluorooxyindole 13-caproleptic acid ester and 2- (5-halogeno 1-2-to-butanol) useful as a synthetic intermediate in the above production method.
  • the present invention is a.
  • 1 ⁇ and 1 ⁇ 2 may be the same or different and represent a group which does not participate in the reaction.
  • a 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) malonic acid diester represented by the formula is cyclized under reducing conditions to obtain a compound represented by the general formula (2):
  • R 1 is as defined above
  • Equation (3) characterized by comprising:
  • the present invention provides a method for producing 5-fluoroxyindole represented by the formula:
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (2)
  • R 1 represents a group not participating in the reaction
  • the present invention relates to a 5-fluorooxyindole-3-carboxylate represented by the formula:
  • R 3 , R 4 and R 5 each represent a group that does not participate in the reaction;
  • X 1 and X 2 each represent a nitrogen atom;
  • R 6 represents an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an acyl group or a cyano group
  • R 7 represents a group not involved in the reaction.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and X 2 have the same meanings as described above, and are represented by the following formula: 2- (5-halogeno-2-ditrophinyl) -12-substituted acetate compound A manufacturing method is provided.
  • the present invention further provides a compound represented by the following general formula (7):
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and X 2 are as defined above, and R 8 represents an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and X 2 are as defined above,
  • the method for producing 5-fluorooxyindole of the present invention comprises:
  • the 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) malonic acid diester represented by the general formula (1) is cyclized under reducing conditions to obtain a compound represented by the general formula (2).
  • the 2- (5-fluoro-212-trophenyl) malonic acid diester used in the first step of the present invention is represented by the above general formula (1).
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are groups not participating in the reaction. Specifically, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group Is shown.
  • the alkyl group is particularly preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, Examples include a nonyl group and a decyl group. These groups also include various isomers.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. These groups include various isomers.
  • the aralkyl group is particularly preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group and a phenylbutyl group. These groups include various isomers.
  • the aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group and an anthranyl group. These groups include various isomers.
  • the first step of the present invention is not particularly limited as long as it is a generally performed reduction method, but is preferably performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst includes at least one metal atom selected from the group consisting of palladium, platinum, and nickel.
  • palladium / carbon, palladium / barium sulfate, water Palladium oxide / carbon, platinum / carbon, palladium-platinum / carbon, platinum oxide, Raney nickel and the like can be mentioned, but palladium / carbon is preferably used.
  • the amount of the catalyst to be used is preferably from 0.01 to 1.0% by weight, more preferably from 0.01 to 1.0% by weight, in terms of metal atom, based on 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) malonic ester.
  • the first step of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the solution and the stirring property, but is preferably 3 to 50 times by weight based on the 2- (5-fluoro-1--2-trophenyl) malonic acid diester. More preferably, it is 5 to 30 times by weight. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the first step of the present invention is carried out, for example, by a method of mixing 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) malonic acid diester, a catalyst and a solvent in a hydrogen atmosphere and stirring the mixture.
  • the reaction pressure at that time is preferably from 0.1 to 5 MPa, more preferably from 0.1 to 2 MPa, and the reaction temperature is preferably from 20 to 80 ° C, more preferably from 30 to 80 ° C. 60 ° C.
  • a solution containing 5-fluoroxindole-13-sulfonic acid ester as a main product is obtained.
  • the catalyst is usually separated if necessary.
  • the next step is carried out as it is or after concentrating the solution.
  • the formed 5-fluorooxyindole-13-capillonic acid ester was once isolated by a general method such as recrystallization, distillation, column chromatography, and the like. The next step may be performed later.
  • R 1 is as defined above
  • R 1 is as defined above
  • 5-fluorooxyindole 3-carboxylate represented by the general formula (2) obtained in the first step is decarboxylated to obtain 5-fluorooxyindole. It is a process.
  • the second step of the present invention is not particularly limited as long as it is a general decarboxylation method, but is preferably performed in the presence of an acid.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, acetic acid and the like, and preferably, hydrochloric acid and sulfuric acid are used.
  • the amount of the acid to be used is preferably 1 to 10 moles, more preferably 2 to 5 moles, relative to 5-fluoroxindole-13-carboxylic acid ester. These acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the second step of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring property of the solution, but it is preferably 2 to 20 times by weight, more preferably 4 to 1 times by weight, based on 5-fluoroxindole-13-carboxylic acid ester. It is 0 weight times. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the 5-fluorooxyindole-3-carboxylic acid ester obtained in the first step or a reaction solution containing the same an acid and a solvent are obtained in an inert gas atmosphere. It is performed by a method such as mixing and stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably 20 to 110 ° C, more preferably 50 to 90 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the 5-fluorooxyindole obtained in the second step of the present invention is separated and purified by a general method such as, for example, recrystallization, distillation, column chromatography and the like. Next, a method for producing a 2- (5-halogeno-2-nitrophenyl) malonic acid diester compound which is a raw material compound in the above reaction in the present invention will be described.
  • R 3 , R 4 and R 5 are groups which do not participate in the reaction, and specifically include a hydrogen atom; a halogen atom; an alkyl group which may have a substituent; A cycloalkyl group, an aralkyl group, an aryl group, an alkoxy group or an aryloxy group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group is particularly preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, Examples include a nonyl group and a decyl group. These alkyl groups include various isomers.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • These cycloalkyl groups include various isomers.
  • the aralkyl group is particularly preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group and a phenylbutyl group. These aralkyl groups include various isomers.
  • the aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group and an anthranyl group. These aryl groups include various isomers.
  • the alkoxy group is particularly preferably an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and a benzyloxy group. These alkoxy groups include various isomers.
  • aryloxy group an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include a phenoxy group and a trioxy group. These aryloxy groups include various isomers.
  • the aryloxy group may have a substituent.
  • the substituent include at least one selected from a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, and a substituent formed through a nitrogen atom.
  • Examples of the substituent formed through the carbon atom include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group; an aralkyl group such as a benzyl group; an aryl group such as a phenyl group; and a cyano group.
  • Examples of the substituent formed through the oxygen atom include an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and a benzyloxy group; and an aryloxy group such as a phenoxy group.
  • Examples of the substituent formed through the nitrogen atom include a nitro group and an amino group.
  • 1 and 2 each represent a halogen atom, and include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • R 6 is an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, or a butoxycarbonyl group; an aralkyl such as a benzyloxycarbonyl group.
  • a carbonyl group such as a phenoxycarbonyl group; an acyl group such as an acetyl group, a propionyl group and a benzoyl group; and a cyano group. These groups also include various isomers.
  • R 7 is a group that does not participate in the reaction, specifically, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group; an aralkyl group such as a benzyl group; and an aryl group such as a phenyl group. Groups. These groups include various isomers.
  • the amount of the 2-monosubstituted acetic acid ester compound used is preferably 1.0 to 5.0 times, more preferably 1.2 to 3.0 times, the molar amount of the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound. Is a mole.
  • Examples of the metal atom of the metal alkoxide used in the reaction of the present invention include, for example, a 1A group atom such as a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom described in Ridani Gakuen Dictionary 4th edition (Iwanami Shoten Publishing). (Group 1 atom); Group 2A atom (Group 2 atom) such as magnesium atom and calcium atom; and Group 3B atom (Group 13 atom) such as aluminum.
  • Examples of the metal alkoxide include lithium methoxide and sodium methoxide.
  • Group 1A metal (Group 1 metal) alkoxide such as sid, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide
  • Group 2A metal (Group 2 metal) alkoxide such as magnesium methoxide and calcium methoxide
  • Group 3B metal (group 13 metal) alkoxides such as aluminum isopropoxide are used.
  • Examples of the metal atom of the metal inorganic acid salt used in the reaction of the present invention include an alkali metal atom such as a lithium atom, a sodium atom and a potassium atom; and an alkaline earth metal atom such as a magnesium atom and a calcium atom. Is preferably an alkali metal atom, more preferably a sodium atom or a potassium atom.
  • Examples of the inorganic acid of the metal inorganic acid salt used in the reaction of the present invention include carbonic acid and phosphoric acid, and preferably carbonic acid.
  • metal inorganic acid salt examples include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, sodium phosphate, and sodium hydrogen phosphate, and preferably sodium carbonate, carbonate Force rims are used.
  • the amount of the metal alkoxide or metal inorganic acid salt to be used is preferably 1.0 to 5.0 times, more preferably 1.2 to 3.0 times, the molar amount of the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound. Is a mole.
  • These metal alkoxides or metal inorganic acid salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the organic solvent used in the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples thereof include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and fats such as hexane and cyclohexane.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylimidazolidinone; acetonitrile and propionitrile And nitriles such as dimethyl sulfoxide.
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides and dimethyl sulfoxide are metal inorganic acid salts.
  • metal alkoxide more preferably, metal alkoxide is used, cyclohexane, toluene, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide
  • metal inorganic acid salt when metal inorganic acid salt is used, cyclohexane, toluene, Acetonitrile, N, N-dimethylformamide is used.
  • the amount of the organic solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution and the stirring property, but is preferably 1 to 50 times, more preferably 1.5 times, the weight of the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound. ⁇ 20 times the weight.
  • These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • At least one of a 2,4-dihalogenonitrobenzene compound, a 2-mono-substituted acetic acid ester compound, a metal alkoxide or a metal inorganic acid salt and an organic solvent are mixed and reacted.
  • at least one of a 2-monosubstituted acetic acid ester compound, a metal alkoxide or a metal inorganic acid salt and an organic solvent are mixed, preferably 20 to 140. C, more preferably at 30 to 120 ° C. (if necessary, after or while removing the alcohol formed under a pressure of 0.001 to 0.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 and X 2 have the same meaning as described above, and are represented by the following formula: 2- (5-halogeno 1-2-nitrotropinyl) -12-acyl acetate Compound and general formula (8)
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and X 2 are as defined above,
  • the reaction was performed at a temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, 100 ml of toluene was added, and 40 ml (0.2 mol) of 5 mol / l hydrochloric acid was slowly added dropwise with stirring. Next, the organic layer was separated, washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Analysis of this organic layer by high performance liquid chromatography (absolute quantification method) revealed that 20.6 g (76% yield) of dimethyl 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) malonate was formed.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 100 ml of ethyl acetate was added, and 5.25 ml (31.4 fractions) of 6 mol / l hydrochloric acid was slowly added dropwise with stirring.
  • Example 2 In an apparatus similar to that of Example 1, under argon atmosphere, 3.40 g (62.9 dust ol) of sodium methoxide and 30 ml of dimethyl sulfoxide were added, and then, while stirring at room temperature, 6.30 g of 99% pure methyl cyanoacetate ( 62.9) was slowly added dropwise over 5 minutes. Further, 10 ml of hexane was added thereto, and the temperature was raised to 100 to 105 ° C., and the produced methanol was distilled off together with cyclohexane (azeotropic distillation).
  • Methyl 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -2-cyanoacetate is a novel compound having the following physical properties.
  • FT-IR Liquid membrane method, cm-unit; 3300 to 2800, 2255, 1758, 1594, 1533, 1347, 1262, 1222
  • the mixture was added dropwise, and reacted for 15 minutes at 40 to 45 ° C, and further heated to 50 to 55 ° C for 1.5 hours.After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, and 100 ml of ethyl acetate was added. While stirring, 5.13 ml (30.7 tmol) of 6 mol / l hydrochloric acid and 20 ml of water were slowly added dropwise, and the organic layer was separated, washed with 30 ml of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried.
  • Methyl 2- (5-fluoro-1--2-trophenyl) -12-acetoacetate is a novel compound having the following physical properties.
  • Enol type 1.87 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.95 to 7.05 (lH, m), 7.10 to 7.25 (lH, m), 8.05 to 8.20 (lH, m), 12.90 (lH, s)
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 100 ml of ethyl acetate was added thereto, and 4.30 ml (25.7 t) of 6 mol / l hydrochloric acid and 20 ml of water were slowly added dropwise with stirring. Next, the organic layer was separated, washed with 50 ml of a saturated saline solution, and dried by adding anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl 2- (5-chloro-2-nitrophenyl) -12-cyanoacetate is a novel compound having the following physical properties.
  • Example 7 Under a argon atmosphere, 6.98 g (62.2 mmol) of potassium t-butoxide and 15 ml of dimethyl sulfoxide were added to a 100 ml glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser, and a dropping funnel. While stirring under cooling, 7.30 g (62.2 ol) of methyl acetoacetate having a purity of 99% was slowly added dropwise over 5 minutes. After raising the temperature to 25-30 ° C and stirring for 15 minutes, 5.97 g (30.8 mmol) of 2,4-dichloronitrobenzene with 99% purity was added, and the mixture was reacted at 65-70 ° C for 3 hours. .
  • Methyl 2- (5-chloro-2--2-nitrophenyl) -1-acetoacetate is a novel compound having the following physical properties.
  • FT-IR liquid membrane method, cm- 1 ); 3 shelves to 2500, 1659, 1618, 1526, 1444, 1346, 1266, 1227, 858, 836
  • the mixture was cooled to room temperature, 100 ml of ethyl acetate was added thereto, and 10.5 ml (62.8 mmol) of 6 mol / l hydrochloric acid was slowly dropped with stirring. Then, after adding 50 ml of water, the organic layer was separated, and 20 ml of water and 20 ml of saturated saline were added. The organic layer was washed in this order, and dried by adding anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 100 ml of ethyl acetate was added thereto, and 6 mol / l hydrochloric acid 15.71> 11 (94.2 thigh 01) was added dropwise with stirring. Then, after adding 50 ml of water, the organic layer was separated, washed with 20 ml of water and 30 ml of saturated saline in this order, and dried by adding anhydrous magnesium sulfate.
  • 5-fluorooxyindole is obtained in a high yield from 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) malonic acid diester, which is easily available, by a simple method, and is industrially suitable.
  • a method for producing 5-fluorooxyindole can be provided.

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Description

明 細 書
5—フルォロォキシィンドール及びその製造中間体の製造方法 技術分野
本発明は、 5—フルォロォキシインドールの製造方法及びその製造中間体の製造方 法に関し、 更に詳しくは、 抗癌剤や消炎鎮痛剤等の医薬品の合成中間体として有用な 5—フルォロォキシインドールの製造方法及びその製造中間体である 2— ( 5—フル オロー 2—二トロフエニル）一 2—置換酢酸エステルの簡便な製造方法に関する。 背景技術
従来、 2 , 4—ジハ口ゲノニトロベンゼン化合物から 2 - ( 5—ハロゲノー 2—二 トロフヱニル）一 2—置換酢酸エステル化合物を製造する方法としては、 水素化ナトリ ゥムの存在下、 ジメチルスルホキシド中で、 2 , 4ージハ口ゲノニトロベンゼンにマ 口ン酸ジメチルを反応させて 2— （ 5—ハロゲノ一 2—二トロフエニル）マロン酸ジメ チルを合成する方法が知られている （Synthesis, 1993, 51)。 しかしながら、 この方法 では、 発火性が高い水素化ナトリウムを用いていることや反応により水素ガスが発生 するため、 煩雑な操作が必要となり、 工業的製法としては問題があった。
また、 前記 2— ( 5—ハロゲノー 2—二トロフヱニル）一 2—置換酢酸エステルの一 種である 2— （5—フルオロー 2—ニトロフエニル）マロン酸ジエステルから 5—フル ォロォキシインドールを製造する方法としては、 Synthesis, 1993， 51に、 水とジメチ ルスルホキシドの混合溶媒中で、 2— （5—フルォロ一 2—ニトロフヱニル）マロン酸 ジメチルに塩ィ匕リチウムを作用させて、 一旦、 5 _フルオロー 2—ニトロフエニル酢 酸メチルを生成させた後、 次いで、 鉄の存在下、 酢酸中で還元後、 環化させて 5—フ ルォロォキシインドールを製造する方 が記載されている。 しかしながら、 この方法 では、 反応系が複雑な上に、 目的物の合計収率が 4 9 %と低いという問題があった。 本発明の目的は、 上記問題点を解決し、 簡便な方法にて、 入手が容易な 2— ( 5 - フルオロー 2—二トロフエニル）マロン酸ジエステルから 5—フルォロォキシィンドー ルを高収率で得る、 工業的に好適な製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、 上記問題点を解決し、 簡便な方法にて 2 , 4—ジハロゲノ 二トロベンゼン化合物から 2— ( 5 _ハロゲノー 2—二トロフエニル）マロン酸ジエス テル化合物を製造することが出来る、工業的に好適な製造方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は、 上記製造方法の合成中間体として有用な、 新規 5—フル ォロォキシインドール一 3—力ルポン酸エステル及ぴ 2— （5—ハロゲノ一 2—二ト 口フヱニル）一 2—置換酢酸エステル化合物を提供することである。 発明の要旨
本発明は、
(A) 一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
式中、 1^及ぴ1^ 2は、 同一又は異なっていても良く、 反応に関与しない基を 示す、
で示される 2 - ( 5—フルオロー 2—二トロフエニル）マロン酸ジエステルを還元条件 下で環化させて、 一般式 ( 2 ) ：
Figure imgf000004_0002
式中、 R 1は、 前記と同義である、
で示される 5—フルォロォキシィンドール一 3—力ルボン酸エステルを生成させる第 一工程、
(B ) 次いで、 5—フルォロォキシインドールー 3—力ルボン酸エステルを脱炭酸さ せる第二工程、
を含んでなることを特徴とする、 式 （3 ) ：
Figure imgf000004_0003
で示される 5—フルォロォキシィンドールの製造方法を提供する。 本発明は、 また、 一般式 (2)
Figure imgf000005_0001
式中、 R1は反応に関与しない基を示す、
で示される、 5—フルォロォキシィンドール一 3—カルボン酸エステルに関する, 本発明は、 また、 金属アルコキシド又は金属無機酸塩の存在下、 一般式 （4)：
Figure imgf000005_0002
式中、 R3、 R4及び R5は、 反応に関与しない基を示し、 X1及び X2は、 ノヽ ロゲン原子を示す、
で示される 2， 4ージハロゲノニトロベンゼン化合物に、 一般式 （5)：
Figure imgf000005_0003
式中、 R6は、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボ二ル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 ァシル基又はシァノ基を示し、 R7は、 反応に関 与しない基を示す、
で示される 2—モノ置換酢酸エステル化合物を有機溶媒中で反応させることを特徴と する、 一般式 (6)：
Figure imgf000005_0004
式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び X2は、 前記と同義である、 で示される 2— （5—ハロゲノー 2—二トロフヱニル）一 2—置換酢酸エステル化合物 の製造方法を提供する。
本発明は、 更に、 一般式 (7)：
Figure imgf000006_0001
式中、 R3、 R4、 R5、 R7及び X2は、 前記と同義であり、 R8は、 アルキル 基、 ァラルキル基又はァリール基を示す、
で示される 2 - (5—ハロゲノ一 2—二トロフエニル） _ 2 _ァシル酢酸エステル化合 物及び一般式 (8)： )
Figure imgf000006_0002
式中、 R3、 R4、 R5、 R7及び X2は、 前記と同義である、
で示される 2 - (5—ハロゲノ一 2—ニトロフエ二ル）一 2—シァノ酢酸エステル化合 物を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の 5—フルォロォキシインドールの製造方法は、
(A) 一般式 （1) で示される 2— （5—フルオロー 2 _ニトロフヱニル）マロン酸ジ エステルを還元条件下で環化させて、 一般式 （2) で示される 5—フルォロォキシィ ンドール一 3—力ルボン酸エステルを生成させる第一工程、
(B) 次いで、 5—フルォロォキシインドールー 3—力ルボン酸エステルを脱炭酸さ せる第二工程、
を含んでなる二つの工程によって 5—フルォロォキシィンドールを反応生成物として 得るものである。
引き続き、 前記の二つの工程を順次説明する。
(A) 第一工程
本発明の第一工程は、 一般式 (1) で示される 2— (5—フルオロー 2—二トロフ ェニル）マロン酸ジエステルを還元条件下で環化させて、 一般式 （2) で示される 5 _ フルォロォキシインドール一3 _カルボン酸エステルを得る工程である。 本発明の第一工程において使用する 2― ( 5—フルオロー 2一二トロフエニル）マロ ン酸ジエステルは、 前記の一般式 ( 1 ) で示される。 その一般式 ( 1 ) において、 R1 及び R2 は、 同一又は異なっていても良く、 反応に関与しない基であり、 具体的には、 例えば、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を示す。
前記アルキル基としては、 特に炭素原子数 1〜 1 0のアルキル基が好ましく、 例え ば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 へプチ ル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体 も含む。
前記シクロアルキル基としては、 特に炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基が好ま しく、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基等が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体も含む。
前記ァラルキル基としては、 特に炭素原子数 7〜 1 0のァラルキル基が好ましく、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基が挙げ られる。 これらの基は、 各種異性体も含む。
前記ァリール基としては、 特に炭素原子数 6〜 1 4のァリール基が好ましく、 例え ば、 フエニル基、 トリル基、 ナフチル基、 アントラニル基等が挙げられる。 これらの 基は、 各種異性体も含む。
本発明の第一工程は、 一般的に行われる還元方法であれば特に限定されないが、 触 媒の存在下、 水素雰囲気で行うのが好ましい。
前記触媒としては、 パラジウム、 白金、 ニッケルからなる群から選ばれる少なくと も一つの金属原子を含むものであり、 具体的には、 例えば、 パラジウム/炭素、 パラ'ジ ゥム /硫酸バリウム、 水酸化パラジウム/炭素、 白金/炭素、 パラジウム-白金/炭素、 酸 化白金、 ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム/炭素が使用される。 前記触媒の使用量は、 2— ( 5—フルオロー 2 _ニトロフエニル）マロン酸ジエステ ルに対して、 金属原子換算で、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 . 0重量％、 更に好ましくは
0 . 0 5〜0 . 5重量0 /0である。 なお、 これらの触媒は、 単独又は二種以上を混合し て使用しても良い。
本発明の第一工程は、 溶媒の存在中で反応させるのが好ましく、 使用する溶媒とし ては、 反応を阻害しないものならば特に限定されず、 水；メタノール、 エタノール等 のアルコール類；酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類；ベンゼン、 トルエン等の 芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類が挙げられるが、 好ましくは、 水、 アルコール類及び/又はエステル類、 更に好ましくは、 水、 メタノ ール、 エタノール及ぴ Z又は酢酸ェチルが使用される。
前記溶媒の使用量は、 溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 2— （ 5—フ ルォ口一 2—二トロフヱニル）マロン酸ジエステルに対して、 好ましくは 3〜 5 0重量 倍、 更に好ましくは 5〜3 0重量倍である。 なお、 これらの溶媒は、 単独又は二種以 上を混合して使用しても良い。
本発明の第一工程は、 例えば、 水素雰囲気にて、 2— ( 5—フルオロー 2—二トロ フヱニル）マロン酸ジエステル、 触媒及び溶媒を混合して、 攪拌する等の方法によって 行われる。 その際の反応圧力は、 好ましくは 0 . l〜 5 M P a、 更に好ましくは 0 . 1〜 2 M P aであり、 反応温度は、 好ましくは 2 0〜 8 0 °C、 更に好ましくは 3 0〜 6 0 °Cである。
本発明の第一工程では、 主な生成物として 5—フルォロォキシィンドール一 3—力 ルボン酸エステルを含んだ溶液が得られるが、 本発明においては、 通常、 必要ならば 触媒を分離後、 該溶液をそのまま又は濃縮した後に次の工程を行う。 しかし、 場合に よっては、 生成した 5—フルォロォキシインドール一 3—力ルボン酸エステルを、 例 えば、 再結晶、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって、 一 旦、 単離した後に次の工程を行っても良い。
また、 本発明の第一工程で得られる、 一般式 ( 2 )
Figure imgf000008_0001
式中、 R 1は、 前記と同義である、
で示される 5—フルォロォキシィンドール一 3—カルボン酸エステル (ケト型） は、 5—フルォロォキシインドールの中間体として有用な新規化合物である。 なお、 溶液 中では、 一般式 （2，）
(2' )
Figure imgf000008_0002
式中、 R 1は、 前記と同義である、
で示されるエノ一ル型との平衡になる場合がある。
(B ) 第二工程
本発明の第二工程は、 第一工程で得られた一般式 ( 2 ) で示される 5—フルォロォ キシインドールー 3—カルボン酸エステルを脱炭酸させて、 5—フルォロォキシイン ドールを得る工程である。
本発明の第二工程は、 一般的に行われる脱炭酸方法であれば特に限定されないが、 酸の存在下で行うのが好ましい。
前記酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 メタンスルホン酸、 酢酸等が挙げられるが、 好ましくは塩酸、 硫酸が使用される。
前記酸の使用量は、 5—フルォロォキシィンドール一 3—カルボン酸エステルに対 して、 好ましくは 1〜 1 0倍モル、 更に好ましくは 2〜 5倍モルである。 なお、 これ らの酸は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
本発明の第二工程は、 溶媒の存在中で反応させるのが好ましく、 使用する溶媒とし ては、 反応を阻害しないものならば特に限定されず、 水；メタノール、 エタノール、 n- ブチルアルコール、 t-ブチルアルコール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル類；シクロへキサン、 トルエン等の炭化水素類力 s挙げられるが、 好ましくは水、 アルコール類、 エーテル類、 更に好ましくは水、 メタノール、 ェタノ ールが使用される。
前記溶媒の使用量は、 溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 5—フルォロ ォキシィンドール一 3—力ルボン酸エステルに対して、 好ましくは 2〜 2 0重量倍、 更に好ましくは 4〜 1 0重量倍である。 なお、 これらの溶媒は、 単独又は二種以上を 混合して使用しても良い。
本発明の第二工程は、 例えば、 不活性ガス雰囲気にて、 第一工程で得られた 5—フ ルォロォキシインドールー 3—力ルボン酸エステル又はこれを含む反応液、 酸及び溶 媒を混合して、 攪拌する等の方法によって行われる。 その際の反応温度は、 好ましく は 2 0〜 1 1 0 °C、 更に好ましくは 5 0〜 9 0 °Cであり、 反応圧力は特に限定されな レ。
本発明の第二工程で得られた 5—フルォロォキシインドールは、 例えば、 再結晶、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離 '精製される。 次に、 本発明における上記反応における原料ィヒ合物である 2— （5—ハロゲノー 2 —ニトロフヱニル）マロン酸ジエステル化合物の製造方法について説明する。
本発明の反応において使用する 2， 4ージハロゲノニト口ベンゼン化合物は、 前記 の一般式 （4 ) で示される。 その一般式 （4 ) において、 R 3、 R 4及び R 5は、 反応 に関与しない基であり、 具体的には、 水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していて も良い、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アルコキシ基 又はァリールォキシ基を示す。
前記ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げ られる。
前記アルキル基としては、 特に炭素原子数 1〜 1 0のアルキル基が好ましく、 例え ば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 へプチ ル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等が挙げられる。 これらのアルキル基は、 各 種異性体を含む。
前記シクロアルキル基としては、 特に炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基が好ま しく、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基等力《挙げられる。 これらのシクロアルキル基は、 各種異性 体も含む。
前記ァラルキル基としては、 特に炭素原子数 7〜1 0のァラルキル基が好ましく、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基等が挙 げられる。 これらのァラルキル基は、 各種異性体を含む。
前記ァリール基としては、 特に炭素原子数 6〜 1 4のァリール基が好ましく、 例え ば、 フエニル基、 トリル基、 ナフチル基、 アントラニル基等が挙げられる。 これらの ァリール基は、 各種異性体を含む。
前記アルコキシ基としては、 特に炭素原子数 1〜1 2のアルコキシ基が好ましく、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 ベンジルォキシ基等 が挙げられる。 これらのアルコキシ基は、 各種異性体を含む。
前記ァリールォキシ基としては、 特に炭素原子数 6〜1 4のァリールォキシ基が好 ましく、 例えば、 フエノキシ基、 トリルォキシ基等が挙げられる。 これらのァリール ォキシ基は、 各種異性体を含む。
前記のアルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アルコキシ基 又はァリールォキシ基は、 置換基を有していても良い。 その置換基としては、 炭素原 子を介して出来る置換基、 酸素原子を介して出来る置換基、 窒素原子を介して出来る 置換基の中から選ばれる少なく とも一つが挙げられる。
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基等のアルキル基；ベンジル基等のァラルキル基； フエニル基等のァリール基； シァノ基が挙げられる。
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 ベンジルォキシ基等のアルコキシ基； フエノキシ基等の ァリールォキシ基が挙げられる。
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、 例えば、 ニトロ基； ァミノ基が挙げ られる。
又、 一般式 ( 1 ) において、 1及ぴ∑2は、 ハロゲン原子を示し、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
本発明の反応において使用する 2—モノ置換酢酸エステル化合物は、 前記の一般式 ( 5 ) で示される。 その一般式 ( 5 ) において、 R 6は、 メ トキシカルボ二ル基、 エト キシカルボ二ル基、 プロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボニル基等のアルコキシ カルボ二ル基；ベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基； フ エノキシカルボニル基等のァリールォキシカルボ二ル基； ァセチル基、 プロピオニル 基、 ベンゾィル基等のァシル基； シァノ基が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体 も含む。 R 7は、 反応に関与しない基であり、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基等の炭素原子数 1〜 4のアルキル基；ベンジル基等のァラルキル基； フヱニル 基等のァリール基が挙げられる。 これらの基は各種異性体も含む。
前記 2—モノ置換酢酸エステル化合物の使用量は、 2， 4—ジハロゲノニトロベン ゼン化合物に対して、 好ましくは 1 · 0〜5 . 0倍モル、 更に好ましくは 1 . 2〜3 . 0倍モルである。
本発明の反応において使用する金属アルコキシドの金属原子としては、 例えば、 理 ィ匕学辞典第 4版 （岩波書店出版） に記載されている、 リチウム原子、 ナトリウム原子、 カリウム原子等の 1 A族原子 （1族原子） ；マグネシウム原子、 カルシウム原子等の 2 A族原子 （2族原子） ； アルミニウム等の 3 B族原子 （1 3族原子） が挙げられる。 前記金属アルコキシドとしては、 例えば、 リチウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキ シド、 カリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t -ブトキシド等の 1 A族金属 （1族金属） アルコキシド；マグネシウムメトキシド、 カルシウムメ トキシド等の 2 A族金属 （2族金属） アルコキシド； アルミニウムイソ プロポキシド等の 3 B族金属 ( 1 3族金属） アルコキシドが使用される。
また、 本発明の反応において使用する金属無機酸塩の金属原子としては、 例えば、 リチウム原子、 ナトリウム原子、 カリウム原子等のアルカリ金属原子；マグネシウム 原子、 カルシウム原子等のアルカリ土類金属原子が挙げられるが、 好ましくはアル力 リ金属原子、 更に好ましくはナトリウム原子、 カリウム原子である。
本発明の反応において使用する金属無機酸塩の無機酸としては、 例えば、 炭酸、 燐 酸等が挙げられるが、 好ましくは炭酸である。
前記金属無機酸塩としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウム、 リン酸ナトリウ ム、 リン酸水素ナトリウムが挙げられるが、 好ましくは炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ムが使用される。
前記金属アルコキシド又は金属無機酸塩の使用量は、 2 , 4—ジハロゲノニトロべ ンゼン化合物に対して、 好ましくは 1 . 0〜 5 . 0倍モル、 更に好ましくは 1 . 2〜 3 . 0倍モルである。 これら金属アルコキシド又は金属無機酸塩は、 単独又は二種以 上を混合して使用しても良い。
本発明の反応で使用する有機溶媒としては、 反応を阻害しないものならば特に限定 されず、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；へキサン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N， ージメチルイミダゾリジノン等のァミ ド類； ァセトニトリル、 プロピオ二ト リル等の二トリル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、 好ましくは、 金属ァ ルコキシドを使用する場合、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 アミ ド類、 ジメ チルスルホキシドが、 金属無機酸塩を使用する場合、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化 水素類、 アミ ド類、 二トリル類、 ジメチルスルホキシドが、 更に好ましくは金属アル コキシドを使用する場合、 シクロへキサン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドが、 金属無機酸塩を使用する場合、 シクロへキサン、 トル ェン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ドが'使用される。 前記有機溶媒の使用量は、 反応溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 2， 4—ジハロゲノニトロベンゼン化合物に対して、 好ましくは 1〜50重量倍、 更に好 ましくは 1. 5〜 20重量倍である。 これら有機溶媒は、 単独で又は二種以上を混合 して使用しても良い。
本発明の反応は、 例えば、 2， 4—ジハロゲノニトロベンゼン化合物、 2—モノ置 換酢酸エステル化合物、 金属アルコキシド又は金属無機酸塩の少なくとも 1種及び有 機溶媒を混合して反応させる。 本発明の好ましい態様としては、 2—モノ置換酢酸ェ ステル化合物、 金属アルコキシド又は金属無機酸塩の少なくとも 1種及び有機溶媒を 混合し、 好ましくは 20〜 140。C、 更に好ましくは 30〜 120 °Cにて （必要なら ば、 0. 001〜0. IMP aの圧力下で生成するアルコールを、 単蒸留又は共沸蒸 留によって除去した後、 又は除去しつつ）、 2， 4ージハロゲノニトロベンゼン化合物 を添加して反応させるものである。 また、 金属無機酸塩を使用する場合、 クラウンェ 一テルやポリエチレングリコール等を添加して、 反応を促進させることも出来る。 本発明の反応によって得られた目的とする 2― (5 _ハロゲノー 2—二トロフエ二 ル）一 2—置換酢酸ェステル化合物は、 例えば、 反応終了後に、 カラムクロマトグラフ ィー、 蒸留、 再結晶等の一般的な方法によって分離 '精製される。
なお、 一般式 (7)
Figure imgf000013_0001
式中、 R3、 R4、 R5、 R7、 R8及ぴ X2は、 前記と同義である、 で示される 2— （5—ハロゲノ一 2—二トロフヱニル）一 2—ァシル酢酸エステル化合 物、 及び一般式 (8)
(8)
Figure imgf000013_0002
式中、 R3、 R4、 R5、 R7及び X2は、 前記と同義である、
で示される 2 _ (5—ハロゲノ一 2—ニトロフエ二ル）一 2—シァノ酢酸エステル化合 物は新規な化合物である。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定 されない。
実施例 1
攪拌装置、 温度計、 蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フラス コに、 アルゴン雰囲気下、 ナトリウムメ トキシド 3.40g(62. 9画 ol)及びジメチルスル ホキシド 30ml をカロえ、 次いで、 室温で攪拌しながら、 純度 98%のマロン酸ジメチル 8.48g(62. 9mmol)を 5分間かけてゆるやかに滴下した。 更に、 シクロへキサン 10mlを 加え、 100〜105°Cまで昇温後、 生成するメタノールをシクロへキサンと共に共沸蒸留 (留去） した。 この操作 （メタノールの留去） を 2回繰り返した後、 70°Cまで冷却し、 純度 98%の 2， 4—ジフルォロニトロベンゼン 5. 10£(31.4讓。1)を10分間かけてゅる やかに滴下し、 70〜80°Cにて 1時間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 トルエン 100mlを加え、 攪拌しながら 6mol/l塩酸 5. 25ml (31. ½mol)をゆるやかに滴 下した。次いで、 有機層を分離し、 水 50ml、 飽和食塩水 50mlの順で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムを加えて乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒：へキサン：酢 酸ェチル =9 : 1 (容量比)） で精製し、 白色結晶として、 純度 98% (高速液体クロマトグ ラフィ一の面積百分率） の 2— ( 5 —フルォロ一 2 —ニトロフエニル）マロン酸ジメチ ル 5. 60gを得た（単離収率 64%)
2 - ( 5 —フルオロー 2—ニトロフエニル）マロン酸ジメチルの物性値は以下の通り であった。
EI - MS(m/e) ; 225 (M- N02 )、 CI-MS(m/e) ； 272 (M+l)
】H-丽 (CDC13， δ (ppm)) ; 3.82(6H，s)、 5.40(lH，s)、 7.20〜7. 35 (2H,m)、 8. 1〜8.2 (lH，m) 実施例 2
攪拌装置、 温度計、 蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラス コに、 アルゴン雰囲気下、 ナトリウムメ トキシド 11. 0g(0. 2mol)及びジメチルスルホ キシド 30mlを加え、 攪拌しながら 110〜120°Cまで昇温し、 次いで、 純度 98%のマロ ン酸ジメチル 27. 0g(0. 2mol)を 30分間かけてゆるやかに滴下し、 0.010〜0.013MPaの 減圧下でメタノールを除去しながら 2時間攪拌した。 引き続き、 同圧力下で 100°Cま で冷却し、 純度 98%の 2 , 4—ジフルォロニトロベンゼン 16.2g(0. 1mol)を 30分間か けてゆるやかに滴下し、 更に、 同圧力、 同温度にて 1時間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 トルエン 100mlを加え、 攪拌しながら 5mol/l塩酸 40ml (0. 2mol) をゆるやかに滴下した。 次いで、 有機層を分離し、 水 50ml、 飽和食塩水 50mlの順で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 この有機層を高速液体クロマトグラフィ 一で分析 （絶対定量法） したところ、 2— ( 5—フルオロー 2—ニトロフエニル）マロ ン酸ジメチルが 20. 6g (収率 76%)生成していた。
実施例 3
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 ナトリウムメ トキシド 3.40g(62.9腿 ol)及びジメチルス ルホキシド 20mlを加え、 次いで、 室温で攪拌しながら、 純度 99%のマロン酸ジメチ ル 8. 31g(62. 3腿 ol)を 5分間かけてゆるやかに滴下した。 20°Cまで冷却した後、 2 , 4ージフルォロニトロベンゼン 5. 1(^(31.4腿01)を 5分間かけてゅるゃかに滴下し、 80°Cまで昇温して 1時間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 酢酸ェチル 100mlを加え、 攪拌しながら 6mol/l塩酸 5.25ml (31.4画 ol)をゆるやかに滴下した。 次 いで、 有機層を分離し、 水 30ml、 飽和食塩水 30mlの順で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムをカロえて乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =9: 1 (容量比)） で精製し、 白色結晶として、 純度 97. 2% (高速液体クロマトグラフィ 一の面積百分率）の 2—（5—フルオロー 2—ニトロフエニル）マロン酸ジメチル 6. 55g を得た (単離収率 75%)。
実施例 4
実施例 1と同様な装置に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメ トキシド 3.40g(62. 9塵 ol) 及びジメチルスルホキシド 30mlを加え、 次いで、 室温で攪拌しながら、 純度 99 %の シァノ酢酸メチル 6.30g(62. 9讓 ol)を 5分間かけてゆるやかに滴下した。 更に、 シク 口へキサン 10mlを加え、 100〜105°Cまで昇温後、 生成するメタノールをシクロへキサ ンと共に留去 （共沸蒸留） した。 この操作 （メタノールの留去） を 2回繰り返した後、 室温まで冷却し、純度 98%の 2 , 4—ジフルォロニトロベンゼン 5. 10g(41.9mmol)を、 30〜40°Cに保ちながら 10分間かけてゆるやかに滴下し、 75°Cまで昇温し 1時間反応さ せた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸ェチル 100mlを加え、攪拌しながら 6mol/l 塩酸 5. 25ml (31.4匪 ol)をゆるやかに滴下した。 次いで、 有機層を分離し、 水 50ml、 飽 和食塩水 50mlの順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。 濾過後、 減圧 下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤： Daisogel 1002W、展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =9: 1 (容量比)） で精製し、黄色油状物として、 純度 97% (高速液体クロマトグラフィーの面積百分率） の 2— （5—フルオロー 2— ニトロフエ二ル）一 2—シァノ酢酸メチル 5. 8 を得た（単離収率 71%) o
2— ( 5—フルオロー 2—ニトロフエニル）ー2—シァノ酢酸メチルは、 以下の物性 値を有する新規な化合物である。
EI-MS(m/e)； 192 (M- N02 )、 CI- MS(m/e) ； 239 (M+l)
FT-IR (液膜法、 cm -つ ; 3300〜2800、 2255、 1758、 1594、 1533、 1347、 1262、 1222
-匿 (CDC13， 8 (ppm) ) ; 3.88(3H, s)、 5.71 (lH, s)、 7.3〜7.4(lH，m)、 7.45〜7. 55 (lH,m) -
8. 3〜8.4 (lH,m)
実施例 5
実施例 3と同様な装置に、 アルゴン雰囲気下、 カリウム t-ブトキシド 6. 98g (62. 2 腿 ol)及びジメチルスルホキシド 15mlを加え、 次いで、 氷冷下で攪拌しながら、 純度 99%のァセト酢酸メチル 7. 30ml (62.2腿 ol)を 5分間かけてゆるやかに滴下した。 25〜 30°Cまで昇温し、 15分間攪拌した後、 純度 98%の 2 , 4—ジフルォロニトロベンゼン 5. 0(^(30. 8腿01)を 10分間かけてゅるゃかに滴下し、 40〜45°Cにて 15分間、 更に、 50 〜55°Cに昇温して 1. 5時間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 酢酸ェチ ル 100mlを加え、 攪拌しながら 6mol/l塩酸 5. 13ml (30.7腿 ol)及び水 20mlをゆるやか に滴下した。次いで、 有機層を分離し、 飽和食塩水 30mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムを加えて乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒： トルエン） で精製し、 黄色油状物として、純度 92% (高速液体ク口マトグラフィ一の面積百分率） の 2— （ 5 一フルオロー 2—二トロフエ二ル）一 2—ァセト酢酸メチル 6.40gを得た（単離収率 7596、 ケト型:ェノール型 = 1 :6. 5)。
2— ( 5—フルォロ一 2—二トロフエニル）一 2—ァセト酢酸メチルは、 以下の物性 値を有する新規な化合物である。
EI-MS(m/e)； 213 (M- C¾ C0)、 CI-MS(m/e)； 256 (M+l) FT - IR (液膜法、 cm") ;3400〜2300、 1736、 1655、 1619、 1527、 1445、 1347、 1280、 1250、
1066、 884、 836
- N R(CDC13, δ (ppm)) ；
ケト型： 2.42(3H,s)、 3.81(3H，s)、 5.43(lH，s)、 7.10〜8.25(3H,m)
ェノール型： 1.87(3H，s)、 3.65(3H，s)、 6.95〜7.05(lH,m)、 7.10〜7.25(lH,m)、 8.05 〜8.20(lH，m)、 12.90(lH,s)
実施例 6
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 ナトリウムメ トキシド 2.79g(51.6mmol)及びジメチルス ルホキシド 15mlをカロえ、 次いで、 室温で攪拌しながら、 純度 99%のシァノ酢酸メチ ル 5.16g(51.6薩 ol)を 5分間かけてゆるやかに滴下した。 更に、 室温で、 純度 98%の 2, 4—ジクロロニトロベンゼン 5.00g(25.8mmol)をゆるやかに滴下し、 40〜48°Cで 10 分間、 65°Cで 2時間反応させた。反応終了後、 室温まで冷却した後、 酢酸ェチル 100ml をカロえ、 攪拌しながら 6mol/l塩酸 4.30ml(25.7腿 ol)及ぴ水 20mlをゆるやかに滴下し た。次いで、 有機層を分離し、 飽和食塩水 50mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムを加 えて乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =9:1 (容量 比)） で精製し、 帯黄色結晶として、 純度 99% (高速液体クロマトグラフィーの面積 百分率） の 2_ (5—クロ口 _ 2—二トロフエ二ル）一 2—シァノ酢酸メチル 6.11gを 得た (単離収率 92%)。
2— （5—クロ口一 2—ニトロフエ二ル）一 2—シァノ酢酸メチルは、 以下の物性値 を有する新規な化合物である。
融点； 98〜100°C
EI-MS(m/e)； 210, 208(M- N02 )、 CI-MS(m/e)； 257,255( +1)
元素分析；炭素 47.17%、 水素 2.73%、 窒素 10.98%
(a¾f6(C10H7N204Cl)；炭素 47.17%、 水素 2.77%、 窒素 11.00%)
FT - IR(KBr法、 cm—1)； 3200〜2800、 2247、 1764、 1575、 1524、 1342、 1270、 1220、 850
】H -墮 (CDC13， ppm)) ;3.88(3H,s)、 5.68(lH,s)、 7.62(lH,dd, J=2.2,8.8Hz),
7.77 (1H, d, 1=2.2Hz)、 8.21 (1H， d, J=8.8Hz)
実施例 7 攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 カリウム t-ブトキシド 6. 98g(62.2mmol)及びジメチルス ルホキシド 15mlを加え、 次いで、 氷冷下で攪拌しながら、 純度 99%のァセト酢酸メ チル 7. 30g(62. 2醒 ol)を 5分間かけてゆるやかに滴下した。 25〜30°Cまで昇温し、 15 分間攪拌した後、 純度 99%の 2 , 4—ジクロロニトロベンゼン 5. 97g(30.8醒 ol)を加 え、 65〜70°Cにて 3時間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 酢酸ェチル 100mlをカロえ、 攪拌しながら 6mol/l塩酸 5. 13ml (30.7mmol)及び水 20mlをゆるやかに 滴下した。 次いで、 有機層を分離し、 水 20ml、 飽和食塩水 30mlの順で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒： トルェン） で精製し、 黄色油状物として、 純度 95% (高速液体ク口マトグラフィ一の面積百分率） の 2— （5—クロロー 2—二トロフヱニル）一 2—ァセト酢酸メチル 6.40gを得た（単 離収率 7396、 ケト型：ェノール型 =1 :8.5)。
2 - ( 5—クロ口 _ 2—二トロフエ二ル）一 2—ァセト酢酸メチルは、 以下の物性値 を有する新規な化合物である。
EI-MS(m/e)； 231 (M- C¾ CO)、 CI-MS(m/e)； 274, 272 ( +l)
FT-IR (液膜法、 cm- 1 ) ; 3棚〜 2500、 1659、 1618、 1526、 1444、 1346、 1266、 1227、 858、 836
H-證 (CDC13， δ (ppm) ) ；
ケト型： 2.42(3H，s)、 3. 81 (3H, s)、 5. 34(lH，s)、 7.4〜8. 2(3H,m)
ェノール型： 1. 87 (3H, s)、 3. 65 (3H, s)、 7.30 (1H, d, J=2.2Hz)、 7. 6 (1H， dd, 1=2. 2, 8.8Hz)、 7. 98(lH, d, J=8.8Hz)、 12.90(1H, s)
実施例 8
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及ぴ滴下漏斗を備えた内容積 200ml,のガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 炭酸カリウム 6. 51g(47. 2mmol)、 N, N—ジメチルホル ムアミ ド 20ml、 純度 99%のマロン酸ジメチル 6. 24g(46.7腿 ol)及ぴ純度 98%の 2， 4 —ジフルォロニトロベンゼン 5. 00g(30.8腿 ol)を加え、 攪拌しながら、 室温にて 1時 間、 更に 70°Cまで昇温して 5時間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 酢 酸ェチル 100mlを力 Πえ、 攪拌しながら 6mol/l塩酸 10.5ml (62.8mmol)をゆるやかに滴 下した。 次いで、 水 50mlを加えた後に有機層を分離し、 水 20ml、 飽和食塩水 20mlの 順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =9 : 1 (容量比)） で精製し、 白色結晶として、 純度 98% (高速液体クロマトグラフィーの面積百分率） の 2— ( 5—フルオロー 2—ニトロフ ェニル）マロン酸ジメチル 6. 22 を得た（単離収率 73%)。
実施例 9
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 炭酸カリウム 8. 29g(60. 0mmol)、 ァセトニトリル 30ml、 純度 99%のマロン酸ジメチル 8. 09g(60.0蘭 ol)及ぴ純度 98%の 2 ， 4—ジフルォロニ トロベンゼン 5. 00g(30.0誦 ol)を加え、 攪拌しながら、 70°Cで 10時間反応させた。 反 応終了後、 室温まで冷却した後、 トルエン 50mlを加え、 攪拌しながら 12mo 1/1塩酸 7. 5ml (90腿 ol)をゆるやかに滴下した。 次いで、 有機層を分離し、 水 20ml、 飽和食塩 水 20mlの順で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。 濾過後、 この有 機層を高速液体クロマトグラフィーで分析 （絶対定量法） したところ、 2 _ ( 5—フ ルオロー 2—ニトロフエニル）マロン酸ジメチルが 6. 61g (反応収率 81%)生成していた。 実施例 1 0
実施例 9において、 有機溶媒をテトラヒドロフランに変えたこと以外は、 実施例 9 と同様に反応を行った。 その結果、 2— ( 5—フルォロ一 2 _ニトロフエニル）マロン 酸ジメチルが 6. 65g (反応収率 82%)生成していた。
実施例 1 1 ,
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 炭酸カリウム 55. 3g(0.40mol)、 N， N—ジメチルホルム アミド 200ml、 純度 98%のマロン酸ジメチル 54. 0g(0.40mol)及び純度 98%の 2 , 4 - ジフルォロニトロベンゼン 32.5g(0.20腿 ol)を加え、 攪拌しながら、 70でで 3時間反 応応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 トルエン 160mlを加え、 攪拌しなが ら 12mol/l塩酸 50ml (0.60mol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水 50ml, 飽和食塩水 50mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、 この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析 （絶対定量法） したところ、 2— ( 5 一フルォロ一 2—二トロフエニル）マロン酸ジメチルが 45. 3g (反応収率 84%)生成して いた。 実施例 1 2
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 炭酸カリウム 3. 03g(21.9腿 ol)、 N , N—ジメチルホル ムアミ ド 5. 0ml、 純度 99%のシァノ酢酸メチル 2. 17g(21. 7腿 ol)及ぴ純度 98%の 2 , 4—ジフルォロニ トロベンゼン 1.45g(8. 94腿 ol)を加え、 攪拌しながら、 60°Cで 6時 間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 酢酸ェチル 50mlを力 Πえ、 攪拌しな がら 12mol/l塩酸 2. 9mK34.8mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、 有機層を分離し、 水 20ml、 飽和食塩水 30mlの順で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させ た。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒： トルエン） で精製し、 黄色油状物として、 純度 99% (高速液体クロマトグラフィーの面積百分率） の 2— ( 5—フルオロー 2— ニトロフヱニル）一 2—シァノ酢酸メチル 1. 81gを得た（単離収率 84% ) o
実施例 1 3
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器 ¾び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 炭酸カリウム 8. 68g(62. 9謹 ol)、 N，N-ジメチルホルムァ ミド 20ml、 純度 99%のァセト酢酸メチル 7. 30g(62.2腿 ol)及ぴ純度 98%の 2， 4ージ フルォロニトロベンゼン 5.00g(30.8腿 ol)を加え、 攪拌しながら、 25°Cで 5時間反応 させた。 反応終了後、 室温まで冷却した後、 酢酸ェチル 100mlを力!]え、 攪拌しながら 6mol/l塩酸 15. 71>11 (94.2腿01)をゅるゃかに滴下した。 次いで、 水 50mlを加えた後に 有機層を分離し、 水 20ffl〖、 飽和食塩水 30mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシゥム を加えて乾燥させた。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（充填剤： Daisogel 1002W、展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =9: 1 (容 量比)） で精製し、 黄色油状物として、 純度 98% (高速液体クロマトグラフィ一の面 積百分率）の 2 _ ( 5—フルオロー 2 —二トロフヱニル）一 2—ァセト酢酸メチル 6. 08g を得た（単離収率 76%)。
実施例 1 4
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 炭酸カリウム 7. 13g(51.6mmol)、 N，N-ジメチルホルムァ ミド 20ml、 純度 99%のシァノ酢酸メチル 5. 06g(50. 6讓 ol)及び純度 9996の 2 , 4—ジ クロロニトロベンゼン 5. 00g(25. 8譲 ol)を加え、 攪拌しながら、 45°Cで 4時間反応さ せた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸ェチル 100mlを加え、攪拌しながら 6mol/l 塩酸 12. 9ml (77. ½mol)をゆるやかに滴下した。 次いで、 水 50mlを加えた後に有機層 を分離し、 飽和食塩水 50mlで洗浄して、 無水硫酸マグネシゥムを加えて乾燥させた。 濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （充 填剤： Daisogel 1002W, 展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =20: 1 (容量比)） で精製し、 白色結晶として、 純度 95% (高速液体クロマトグラフィーの面積百分率） の 2 _ ( 5 —クロ口一 2—ニトロフエニル） _ 2 _シァノ酢酸メチル 5. 76gを得た（単離収率 83%) c 実施例 1 5
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フラ スコに、 アルゴン雰囲気下、 炭酸カリウム 7. 13g(51. 6細 ol)、 N，N-ジメチルホルムァ ミド 20ml、 純度 99%のァセト酢酸メチル 6. 05g(51. 6誦 ol)及び純度 99%の 2 , 4—ジ クロロニトロベンゼン 5. 00g(25. 8腿 ol)を加え、 攪拌しながら、 70°Cで 3時間反応さ せた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸ェチル 100mlを加え、攪拌しながら 6mol/l 塩酸 12. 9ml (77.4画 ol)をゆるやかに滴下した。 次いで、 水 30mlを加えた後に有機層 を分離し、 飽和食塩水 30mlで洗浄して、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。 濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （充 填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒：へキサン:酢酸ェチル =40: 1 (容量比)） で精製し、 黄色油状物として、純度 98% (高速液体ク口マトグラフィーの面積百分率） の 2— （ 5 —クロ口一 2—ニトロフエニル）一 2 _ァセト酢酸メチル 4. 33gを得た（単離収率 61%) 実施例 1 6
攪拌装置、 温度計及びガス導入管を備えた内容積 10(klのガラス製フラスコに、 ァ ルゴン雰囲気下、 実施例 1に準じて合成した純度 98%の 2— （5—フルオロー 2—二 トロフエニル）マロン酸ジメチル 3. 93g(14. 2腿 ol)、 5重量0 /0パラジゥム /炭素 (49%含 水品） 0. 5g (パラジウム原子として 0. 12腿 ol)及ぴ酢酸ェチル 50mlを加えた。 次いで、 系内を水素で置換し、 0. 15 Paの水素圧力下、 20°Cで 2時間反応させた。 反応終了後、 反応液を濾過して触媒を除いた後、 濾液を減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （充填剤： Daisogel 1002W、 展開溶媒：クロロホルム） で精製し、 白色結晶として、 純度 99% (高速液体クロマトグラフィーの面積百分率） の 5—フルオロー 3—メ トキシカルボニルォキシィンドール 2. 76gを得た（単離収率 92%) 5—フルオロー 3—メ トキシカルボニルォキシインド一ルは、 以下の物性値を有す る新規な化合物である。 なお、 -NMRの積分値より、 重クロ口ホルム中では、 ケト型 とエノ一ル型が 1： 2. 2の割合で存在していた。
融点； 142〜： 143 DC
EI-MS(m/e)； 209 (M+)、 CI-MS(m/e) ； 210 (M+l)
FT - IR(KBr法、 cm-つ ； 3300〜2600、 1647、 1569、 1481、 1204、 1160、 1108
J H -證 (CDC13， δ (ppm) )； ,
ケト型： 3. 82(3H，s)、 4.48(lH, s)、 6.81〜6. 88(lH，m)、 6.99(lH, ddd, J=2.7，8.5，8.5Hz)、 7. 08〜7. 13(lH，m)、 8. 18 (1H, s)
ェノール型： 3. 97(3H, s)、 6. 81〜6. 88(lH,m)、 6.96〜7. 02(lH，m)、
7. 39 (1H， dd, 1=2. 3, 9.4Hz)、 8.24 (1H， s)
実施例 1 7
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積 500mlのガラス製フ ラスコに、 アルゴン雰囲気下、 実施例 1に準じて合成した純度 98%の 2— ( 5—フル ォロ一 2—二トロフエニル）マロン酸ジメチル 60. 0g(0.22mol)及ぴメタノール 22Sgを 加えた。攪拌下、 液温を 40〜45°Cに維持しながら、 5重量0 /0パラジウム/炭素 (49%含 水品） 3.0g (パラジウム原子として 0. 72腿 ol)を加えた。次いで、常圧で水素を 123ml/min. の流速で吹き込みながら、 同温度で 3時間反応させた。 反応終了後、 反応液を濾過し て触媒を除いた後、 濾液を減圧下で濃縮し、 得られた濃縮液にメタノール 80ml及び水 240mlを加えて 10°Cに冷却した。 次いで、 析出した結晶を濾過後、 乾燥させて、 白色 の粗結晶として純度 80% (高速液体ク口マトグラフィ一による分析値） の 5—フルォ ロー 3—メ トキシカルボニルォキシインドール 54. 5gを得た（単離収率 94%) 実施例 1 8 .
攪拌装置、 温度計、 滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 500mlのガラス製フラ スコに、 実施例 1 7で合成した純度 80% (高速液体クロマトグラフィ一による分析値） の 5—フルオロー 3—メ トキシカルボニルォキシインドールの粗結晶 26.5g(0. 10mol)、 メタノール 66. 9g及び 6mol/l塩酸 52. 0ml (0. 31mol)を加え、 70〜80。Cで 2時間反応さ せた。反応終了後、室温まで冷却し、 8mol/l水酸化ナトリゥム水溶液 55. 0ml (0.44mol) を加えた後、 40°Cで 30分間攪拌した。次いで、 12mol/l塩酸 8. 3ml (0. lOmol)を加えた。 減圧下でメタノ一ルを留去した後、 反応液を 0〜5°Cまで冷却すると固体が析出してき たので濾別した。 得られた固体をイソプロピルアルコール/水で再結晶し、 白色結晶と して純度 99% (高速液体クロマトグラフィーの面積百分率） の 5—フルォロォキシィ ンドール 12. 6 を得た（単離収率 80%)。
5—フルォロォキシインドールの物'性値は以下の通りであった。
融点； 141〜： L42°C
EI- S(m/e) ； 151 (M+)、 CI-MS(m/e) ； 152 (M+l)
元素分析；炭素 63. 56%、 水素 .02%、 窒素 9. 29%
(理論値 (C8 H6 N0F) ；炭素 63. 57%、 水素 4. 00%、 窒素 9. 27%)
FT-IR(KBr法、 cm—1 ) ； 3400〜2500、 1700、 1633、 1485、 1317、 1195、 745、 673、 591 -賺 (CDC13， 3 (ppm) ) ; 3.56(2H， s)、 6. 75〜6. 85(lH,m)、 6. 85〜7. 00(2H，m)、
9.03(lH, brs) 産業上の利用可能性
本発明により、 簡便な方法にて 2， 4 -ジハロゲノニトロべンゼン化合物から 2— ( 5—八口ゲノ一 2—ニト口フエニル） - 2—置換酢酸エステル化合物を製造すること が出来、 工業的に好適な 2— ( 5—ハロゲノー 2—ニトロフヱニル）— 2—置換酢酸ェ ステル化合物の製造方法を提供することが出来る。
更に、 本発明により、 簡便な方法にて、 入手が容易な 2— （5—フルオロー 2—二 トロフエニル）マロン酸ジエステルから 5—フルォロォキシィンドールを高収率で得る、 工業的に好適な 5—フルォロォキシインドールの製造方法を提供することが出来る。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (A) 一般式 (1)
Figure imgf000024_0001
式中、 1^及ぴ 2は、 同一又は異なっていても良く、 反応に関与しない基を 示す、
で示される 2 - (5—フルオロー 2—ニトロフエニル）マロン酸ジエステルを還元条件 下で環化させて、 一般式 (2)：
Figure imgf000024_0002
式中、 R1は、 前記と同義である、
で示される 5 _フルォロォキシィンドール一 3—カルボン酸エステルを生成させる第 一工程、 '
(B) 次いで、 5—フルォロォキシインドールー 3—力ルボン酸エステルを脱炭酸さ せる第二工程、
を含んでなることを特徴とする、 式 （3)：
Figure imgf000024_0003
で示される 5—フルォロォキシィンドールの製造方法。
2. 第一工程の還元条件下での環化を、 触媒の存在下、 水素雰囲気で行う請求の範囲 第 1項記載の 5—フルォロォキシィンドールの製造方法。
3. 触媒が、 パラジウム、 白金及びニッケルからなる群より選ばれる少なくとも一つ の金属原子を含むものである請求の範囲第 2項記載の 5— 7ルォ口才キシィンドール の製造方法。
4. 第二工程の脱炭酸を、 酸の存在下で行う請求の範囲第 1項記載の 5—フルォロォ キシインドールの製造方法。
5. R1及び R2が炭素原子数 1〜10のアルキル基、 炭素原子数 3〜7のシクロアル キル基、 炭素原子数？〜 10のァラルキル基又は炭素原子数 6〜14のァリール基で ある請求の範囲第 1〜 4項のいずれかに記載の 5—フルォロォキシィンドールの製造 方法。
6. 一般式 (2)：
Figure imgf000025_0001
式中、 R1は反応に関与しない基を示す、
で示される、 5 _フルォロォキシィンドール一 3—力ルボン酸エステル。
7. R1が炭素原子数 1〜10のアルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子数 7〜10のァラルキル基又は炭素原子数 6〜14のァリール基である請求 の範囲第 6項に記載の 5—フルォロォキシインドールの製造方法。
8. 金属アルコキシド又は金属無機酸塩の存在下、 一般式 （4)：
Figure imgf000025_0002
式中、 R3、 R4及び R5は、 反応に関与しない基を示し、 X1及び X2は、 ハ ロゲン原子を示す、
で示される 2， 4 _ジハロゲノニトロべンゼン化合物に、 一般式 ·（ 5 )：
Figure imgf000025_0003
式中、 R6は、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボ二ル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 ァシル基又はシァノ基を示し、 R7は、 反応に関 与しない基を示す、
で示される 2—モノ置換酢酸エステル化合物を有機溶媒中で反応させることを特徴と する、 一般式 （6)：
Figure imgf000026_0001
式中、 R3、 R4、 R5、 R R7及び X2は、 前記と同義である、
で示される 2— （5—ハロゲノー 2—ニトロフヱニル）一 2—置換酢酸エステル化合物 の製造方法。
9. R3 、 R4 及び R5 は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ノヽ ロゲン原子、 置換又は非置換のアルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァリ ール基、 アルコキシ基又はァリールォキシ基である請求の範囲第 8項記載の 2— (5 ーハロゲノ一 2—二トロフエニル）一 2—置換酢酸エステル化合物の製造方法。
10. 金属アルコキシドの金属原子が、 1 A族原子、 2 A族原子又は 3 B族原子であ る請求の範囲第 8項記載の 2— (5—ハロゲノー 2—ニトロフヱニル）— 2—置換酢酸 エステル化合物の製造方法。
1 1. 金属無機酸塩の金属原子が、 アルカリ金属原子又はアル力リ土類金属原子であ る請求の範囲第 8項記載の 2— (5—ハロゲノー 2—二トロフヱニル）— 2—置換酢酸 エステル化合物の製造方法。
12. 金属無機酸塩の無機酸が、 炭酸である請求の範囲第 8項記載の 2— （5—八口 ゲノ一 2—二ト口フエニル）一 2一置換 ft酸エステル化合物の製造方法。
13. 一般式 (7)：
Figure imgf000026_0002
式中、 R3、 R4、 5及び1 7は、 反応に関与しない基を示し、 X2は、 ハロ ゲン原子を示し、 R8は、 アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を示す、 で示される 2— ( 5—ハロゲノ一 2—二ト口フエニル）一 2—ァシル酢酸エステル化合 物。
14. 一般式 (8)：
Figure imgf000027_0001
式中、 R3、 R\ R5及び R7は、 反応に関与しない基を示し、 X2は、 ハロ ゲン原子を示す、
で示される 2 - (5—ハロゲノ一 2—二トロフエニル）ー 2—シァノ酢酸エステル化合 物。
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