WO2002006234A1 - Sulfone derivatives, process for their production and use thereof - Google Patents

Sulfone derivatives, process for their production and use thereof Download PDF

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WO2002006234A1
WO2002006234A1 PCT/JP2001/006148 JP0106148W WO0206234A1 WO 2002006234 A1 WO2002006234 A1 WO 2002006234A1 JP 0106148 W JP0106148 W JP 0106148W WO 0206234 A1 WO0206234 A1 WO 0206234A1
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pyridyl
compound
salt
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Keiji Kubo
Toshio Miyawaki
Masaki Kawamura
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an anticoagulant effect as well as an anticoagulant effect by inhibiting activated blood coagulation factor X (F Xa).
  • the present invention relates to a useful novel sulfone derivative, its production method and use. Background art
  • thrombus inhibitors such as antithrombin agents and platelet aggregation inhibitors have been researched and developed.
  • antithrombin agents suppress platelet aggregation together with their anticoagulant effect. Therefore, these agents show bleeding tendency as a side effect, and their safety is problematic.
  • FXa inhibitors are considered to be safe anticoagulants because they specifically inhibit only coagulation factors.
  • a sulfone derivative having a strong FXa-specific inhibitory action can exert a sustained and sufficient effect by oral administration, and is useful for the prevention and treatment of thrombo-occlusive diseases of arteries and veins, inflammation and cancer That's why I've been working hard.
  • the novel sulfone derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) has a specific and powerful FXa inhibitory action, It has been found that it has high potency and exerts a sustained and sufficient effect by oral administration, and further research has led to the completion of the present invention. That is, the present invention
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or an optionally substituted divalent chain carbon atom
  • X represents a dihydrogen group
  • X represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group
  • Y and Z each independently represent -N (R 6 )-, -C0-, -S (0)-.
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 5 and R 6 are each And independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally esterified or amidated lipoxyl or an optionally substituted acyl group
  • R 5 is bonded to form a ring with the substituent of the substituted group or ring a of X Z, represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, a represents 0, 1 or 2, and b represents 0 or 1. Show. Or a salt thereof;
  • R is a good Ariru group optionally substituted (1)
  • the compound according; (4) R is a halogen atom, - 6 alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 Aruki - le, substituted (1) which is an amino group which may be substituted, selected from amino, nitro, cyano, amidino which may be substituted, and esterified or amidated, and which may be substituted with a substituent selected from carboxyl; a compound according; (5) the R is a heterocyclic group which may be substituted (1) the compound according; (6) R is a halogen atom, C physician 6 alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 Arukyuru , A heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from optionally substituted amino, nitro, cyano, optionally substituted amidino, and optionally esterified or amidated carboxyl; (1) the compound described above;
  • R is naphthyl optionally substituted with a halogen atom or benzoviranyl (preferably naphthyl optionally substituted with a halogen atom)
  • Z ' is optionally substituted - 4 alkyl and substituted substituted with substituents selected from which may Amino is also nitrogen-containing heterocyclic group (1) according Compound;
  • R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted _ 6 alkyl
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • L 3 represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or reacting with the compound represented by the formula or a salt thereof;
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal or a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • X a salt thereof and a compound of the formula (X)
  • X ′ represents alkenyl or alkiel, or alkyl having a leaving group, and other symbols have the same meanings as in the above (1).
  • the compound obtained by the above reaction is further hydrolyzed, esterified, amidated, alkylated, acylated, reduced, oxidized or / And a method for producing the compound or a salt thereof according to the above (1), which is subjected to a deprotection reaction.
  • a method for inhibiting blood coagulation in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound according to (1) or a salt thereof, or a prodrug thereof to the mammal;
  • (32) a method for inhibiting activated blood coagulation factor X in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to (1) or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • R is an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group (preferably, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group) Is shown.
  • Examples of the cyclic hydrocarbon group of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R include an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group and the like, and among them, an aryl group and the like are preferable.
  • alicyclic hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadieel group. .
  • the "consequent opening alkyl group” for example consequent opening propyl, consequent opening Petit Honoré, consequent opening Penchinore, heptyl to consequent opening hexyl, the consequent opening, Shikurookuchinore, C 3, such as Sik Rononiru - 9 cycloalkyl or the like No.
  • cycloalkenyl group examples include 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-1-ynole, 2-cyclohexene-1-ynole, 3-cyclohexene-11-yl, and 1-cycloptene 1 1-inore, 1-sik 'mouth penten 1 1—inore,
  • C-1 such as 1-cyclohexene-11-yl and 1-cycloheptene-11-yl, etc. Examples thereof include alkenyl groups having 6-cyclohexene.
  • cycloalkadienyl group for example 2, 4-cyclopentadiene-1-Isure, 2, Kisajen one 1- to 4-cyclopropyl Inore, 2, 5 Kisajen one 1 Iru such C 4 one to Shiku port And 6 cycloalkadienyl groups.
  • the "Ariru group" as an example of the cyclic hydrocarbon group a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, Antorinore, Hue Nantoriru, such Asenafuchireniru C 6 - 1 4 aryl groups and the like are preferable, and phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
  • cyclic hydrocarbon groups examples include 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4
  • the heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 , 4Ioxadiazolyl, Frazzur, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiaziazolinole, 1,3,4-thiaziazolinole, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridine, pyridyl, pyridazinyl, pyrimigel, pyrazul, and triazinyl; and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [] chenyl, in
  • pyridazinyl preferably the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above
  • 1-2 condensed with 1-2 (preferably 1) benzene rings
  • non-aromatic heterocyclic group J examples include, for example, oxylanil, azetijunole, oxetaneninole, cetaninole, pyrrolidinole, tetrahydrofuri / re, thiolaninole, piperidyl, tetrahydropyrael, morpholinyl, thiomorpholininyl, etc.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine Etc.
  • cyano group nitro group, sulfonic acid-derived acyl, carb
  • the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have an oxo group, for example, when R is benzopyranyl. In some cases, R may form benzo- ⁇ -pyronyl, benzo- ⁇ -pyronyl, and the like.
  • the Ariru in the "optionally substituted Ariru” as a substituent for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, C 6 _ x 4 Ariru such as Asenafuchireniru like.
  • examples of the aryl substituent include a lower anolekoxy group (eg, C- 16 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl ( examples include methyl, Echiru, propyl, etc. - 6 alkyl, etc.), lower alkenyl (e.g., bi Interview Le, C 2 etc.
  • a lower anolekoxy group eg, C- 16 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • lower alkyl examples include methyl, Echiru, propyl, etc. - 6 alkyl, etc.
  • lower alkenyl e.g., bi Interview Le, C 2 etc.
  • a Hajime Tamaki e.g., pyridinyl, etc.
  • Ashiru eg, formyl, C 2 one 6 alkanol I le, Benzoiru, Nono halogenated which may be optionally _ 6 alkoxy force Ruponiru, Optionally substituted with d- 6 alkylsulfon
  • a cycloalkyl in the "optionally substituted cycloalkyl alkyl optionally" as the substituent such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl and the like cyclohexylene.
  • substituents of the cycloalkyl include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl”.
  • alkyl in the “alkyl which may be substituted” as a substituent examples include, for example, methinole, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butylinole, tert-butylinole, n-pentyl, isopentyl, neopentinole , 1 one-methylpropyl, n - to Kishinore hexyl, isohexyl, 1, -1-dimethylbutyl, 2, 2 one-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 2, C x _ 6 alkyl or the like can be mentioned, such as 2-dimethylpropyl Can be
  • examples of the alkyl substituent include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl”.
  • alkenyl in “alkenyl which may be substituted” as a substituent examples include, for example, butyl, aryl, isopropyl, 2-methylaryl, 1-propyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butyl , 2-ptul, 3-pteninole, 2-ethyl-1-ptul, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-21-futeninole, 1-penteninole, 2-penteninole, 3-penteninole, 4-pentenole C, such as 2-noreth, 4-methynorie 3-penthenol, 1-hexeninole, 2-hexeninole, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc. And 1-6 alkenyl.
  • examples of the alkenyl substituent include the same number and the same substituents as those in the aforementioned “optionally substituted aryl J”.
  • alkynyl in the “optionally substituted alkynyl” as a substituent examples include, for example, ethininole, 1-probyl, 2-probul, 1-butchur, 2-petitinole, 3-butininole, 1-pentinole, 2 - pliers two Honoré, 3-pentyl two Honoré, 4 one pliers two Honoré, 1 one to Kishuru, the 2-Kishunore, to 3-Kishunore, 4 one to key shell, C 2 of Kisheru like to 5 - 6 alkynyl No.
  • examples of the alkynyl substituent include the same number and the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl”.
  • the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent includes, as an atom (ring atom) constituting a ring system, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • aromatic heterocyclic group j examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 , 4-Oxaziazolyl, Frazanil, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazo, Linole, 1,3,4-Thiadiaso, Linole, 1,2,3-Tritrinoline, 1,2,4 — 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazil, triazinyl, etc .; and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, 3- to 8-membered (preferably 5- to 5-membered) such as oxilael, azetidul, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • 3- to 8-membered such as oxilael, azetidul, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group
  • 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl 1,2,3,4-
  • the non-aromatic heterocyclic group in which a part or all of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group, such as tetrahydroisoquinolyl, is partially or entirely double-bonded are saturated.
  • substituent which the “optionally substituted heterocyclic group” may have include lower alkyl (eg, d- 16 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, etc.) and lower alkenyl (eg, , Bulle, C 2 etc.
  • Ariru - etc. 6 Arukeyuru lower Arukyuru (eg, Echuru, C 2 _ 6 alkynyl, etc. propargyl, etc.), Ashiru (e.g., formyl, Asechiru, propionyl, etc. pivaloyl d - 6 Arukanoi Le , Benzoyl, etc.), optionally substituted amino, optionally substituted hydroxyl group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), optionally substituted Examples include good imidoyl and optionally substituted amidino.
  • lower Arukyuru eg, Echuru, C 2 _ 6 alkynyl, etc. propargyl, etc.
  • Ashiru e.g., formyl, Asechiru, propionyl, etc. pivaloyl d - 6 Arukanoi Le , Benz
  • the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent may have Optionally substituted amino, ⁇ optionally substituted hydroxyl group '', ⁇ optionally substituted imidinole '', and ⁇ optionally substituted amidino '' include those represented by R
  • substituent which the "optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” may have, "optionally substituted amino” and "optionally substituted hydroxyl group""And” imidyl J which may be substituted, and "amidino which may be substituted”.
  • Optionally substituted diamino as a substituent which the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have , "Optionally substituted imidoyl”, “optionally substituted amidino”, “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted thiol group”, “optionally substituted Examples of the substituent in “alkylsulfiel” and “optionally substituted alkylsulfur” include a halogen atom
  • C 1 - 6 alkoxy e.g. methoxy, ethoxy, Torifuruorome butoxy, 2, 2, 2-Torifuzoreo port ethoxy, trichloromethoxy, 2, 2, 2-alkyl triethoxy, etc.
  • Lower alkyl which may be substituted with a substituent selected from the group (eg, methyl, ethynole, propynole, isopropyl, pentinole, isoptinole, tert-butylinole, pentyl, hexyl, etc.) one 6 alkyl, etc.), Ashiru (C - 6 Arukanoiru (eg, formyl, Asechiru, propionyl, pivaloyl, etc.), Benzoiru, _ 6 ⁇ Le kills sulfo Nino les (for example, me
  • amino represents an optionally substituted imidoyl (for example, C 1 _ 6 alkyl imidoyl (eg, formyl Imidoyl, etc. ⁇ cetyl imidoyl), - 6 alkoxy imidoyl, C, - substituted like 6 alkyl location substitution which may be Amino at - 6 alkylthio imidoyl, amidino, etc.), 1-2 ⁇ 1 And two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino.
  • imidoyl for example, C 1 _ 6 alkyl imidoyl (eg, formyl Imidoyl, etc. ⁇ cetyl imidoyl), - 6 alkoxy imidoyl, C, - substituted like 6 alkyl location substitution which may be Amino at - 6 alkylthio imidoyl, amidino, etc.), 1-2 ⁇ 1 And two substituents may be combined with a
  • examples of the cyclic amino include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, Ji Omoruhorino, morpholino, 1 Piperajiniru and 4-position a lower alkyl (e.g., Mechinore, Echinore, Puropinore, isopropylidene Honoré, Petit / Les, tert- Puchinore, pliers / Les, the d one 6 alkyl etc. hexyl, etc.), Ararukiru ( examples include benzyl, C 7 such as phenethyl -.
  • Ariru eg, Fueyuru, 1 one-naphthyl, 2-na off C 6 one 1 such Honoré. Ariru etc.
  • -1-piperidines have a like Rajuru, 1 one pyrrolyl, cyclic amino of 1-3-8 membered like imidazolyl (preferably 5-6 membered) And the like.
  • Examples of the “optionally substituted rubamoyl” include unsubstituted rubamoyl, ⁇ N-monosubstituted rubamoyl and N, N-di-substituted rubamoyl.
  • N- Examples of the substituent of the monosubstituted force Rubamoiru J such as lower alkyl (e.g., Mechinore, Echinore, propyl, isopropyl, Puchinore, Isopuchiru, tert- Buchinore, pentyl, a hexyl, etc., to - 6 alkyl, etc.), lower Aruke - Le (eg, Biel, Arinore, isopropenyl, propenyl, Buteyuru, Penteyuru, C 2 _ 6 alkenyl, such as cyclohexenyl, etc.), cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, the cyclohexyl and the like cyclohexane C 3 - 6 cycloalkyl, etc.), Ariru
  • ⁇ aralkyl e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl -. Ararukiru, preferably full Eniru d _ 4 alkyl and the like
  • ⁇ reel alkenyl e.g., C 8 of cinnamyl etc. -.
  • E ⁇ reel alkenyl preferably phenyl one C 2 - 4 alkenyl and the like
  • double heterocyclic group e.g., the above-described R "may be substituted ones as the substituents of the cyclic hydrocarbon group "," heterocyclic group "similar, etc.
  • 1-2 one 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isobuchi Honoré, tert- heptyl , Pentyl, hexyl, etc.
  • the lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkynole, aryl, aralkyl, arylalkenyl, and heterocyclic group may have a substituent.
  • substituent include a hydroxyl group and an optionally substituted amino group.
  • the Amino is a lower alkyl for example (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, iso-heptyl, tert- butyl, one 6 alkyl or the like hexyl, etc. pentyl,), Ashiru
  • carboxyl 1 or may have two as a substituent such as a C 1 _ 6 one alkoxycarbonyl.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group
  • a lower atom which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • alkyl, lower alkoxy which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Examples of the lower alkyl include -6 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, and hexyl, and particularly, methyl, ethyl and the like. Is preferred.
  • the said lower alkoxy for example main bets carboxymethyl, ethoxy, n- Purobokishi, isopropoxy, n- butoxy, Isobutoki shea, sec- butoxy, _ 6 alkoxy such as tert- Putokishi the like, main especially butoxy, ethoxy Are preferred. Further, these substituents are preferably substituted by 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2) same or different.
  • N, N-disubstituted rubamoyl means a carbamoyl group having two substituents on a nitrogen atom.
  • substituent is the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl”.
  • substituents include those similar to the substituents, as other examples, such as lower alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- heptyl, pentyl, a hexyl, etc., to - 6 alkyl, etc.), C 3 — 6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), C 7 _! 0 aralkyl (eg, benzyl, phenethyl and the like, preferably phenyl-C 1 _, alkyl and the like) and the like.
  • lower alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- heptyl, pentyl, a hexyl, etc., to - 6
  • cyclic amino is formed to form a cyclic amino.
  • examples of the cyclic amino are as follows: 1-azetidylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl (Sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) C _ 6 alkyl or the like), Ararukiru (e.g., benzyl Honoré, C 7 such as phenethyl -..!.
  • Ariru eg, Fueyuru, 1 one naphthyl, C 6 _ 2-naphthyl Ariru etc.
  • substituents of “optionally substituted thiocarbamoyl” and “optionally substituted sulfamoyl J” include the same substituents as those of the aforementioned “optionally substituted canolebamoinole”.
  • substituents include the same substituents as those of the aforementioned “optionally substituted canolebamoinole”.
  • olepoxyl which may be esterified include free alkoxyl, lower alkoxy alkoxyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like.
  • “Lower alkoxycarbonyl” includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycanoleponyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyl Ruo propoxycarbonyl el, Ne O pliers Ruo carboxymethyl E _ 6 alkoxycarbonyl such Flip such carbonyl Among them methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, C, such as propoxy Cal Poni Le
  • the ⁇ reel O carboxymethyl Cal Poni le j for example, phenoxyethanol carbonyl, 1 one naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl, etc. C 7 - x 2 Ariruoki aryloxycarbonyl and the like are preferable.
  • the "Ararukiruokishi force Ruponiru" for example, benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl cull Poni Le etc. C 7 - 1.
  • Aralkyloxycarbonyl, etc. Preferably, c 6 —.
  • arylene oxycarbonyl and the “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent, and the substituent may be an aryl as an example of the substituent of the aforementioned N-monosubstituted rubamoyl.
  • substituents as those described above for aralkyl are used in the same number.
  • Examples of the ⁇ sulfonic acid-derived acyl '' as a substituent include those in which the above-mentioned ⁇ N-monosubstituted carbamoyl '' has one substituent on a nitrogen atom bonded to a sulfonyl, and the like.
  • methanesulfonic - le it is Ashiru such C 1 _ 6 alkylsulfonyl, such as ethanesulfonyl and the like.
  • Examples of the ⁇ carboxylic acid-derived acyl '' as a substituent include those in which a carbonyl is bonded to a hydrogen atom or a substituent having one of the above-mentioned ⁇ N-monosubstituents rubamoyl '' on a nitrogen atom.
  • a carbonyl is bonded to a hydrogen atom or a substituent having one of the above-mentioned ⁇ N-monosubstituents rubamoyl '' on a nitrogen atom.
  • pro Pioniru one 6 Arukanoiru such pivaloyl include Ashiru such Benzoiru.
  • a halogen atom ( ⁇ - 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 Arukyu Le, optionally substituted Amino, nitro, Shiano, optionally substituted amidino and esterification or amidated good Ariru group optionally substituted with a substituent also selected from optionally carboxyl optionally; or a halogen atom, ( ⁇ _ 6 Al kill, ⁇ 2 - 6 ⁇ / Rekeniru, C 2 - 6 alkyl - Le , Optionally substituted amino, nitro, cyano, optionally substituted amidino and esterified or amidated 1 /, substituted with a substituent selected from carboxyl, And a heterocyclic group are preferred.
  • R is preferably aryl which may be substituted, and particularly, aryl which may be substituted with a halogen atom or C 2 _ 4 alkenyl (preferably a halogen atom) (preferably phenyl, C 6- such as 1-naphthinole and 2-naphthyl, 4- aryl, etc.) are preferable.
  • a heterocyclic group which may be substituted is preferable, and a heterocyclic group which may be substituted by a halogen atom (preferably, benzofuranyl, And more preferably benzopyrael.
  • a halogen atom preferably, benzofuranyl, And more preferably benzopyrael.
  • R naphthyl which may be substituted with a halogen atom is preferable.
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • W divalent even chain hydrocarbon group represented by W, eg if methylene, ethylene, trimethylene, alkylene _ 6 tetramethylene, etc., for example vinylene, propylene, 1 - or 2 - butenylene, Aruke of C 2 _ 6 such Putajeniren - Ren and the like.
  • Examples of the substituent which the divalent chain hydrocarbon group of the ⁇ optionally substituted divalent chain hydrocarbon group '' represented by W may include, for example, the aforementioned R
  • the same substituents as those which the “cyclic hydrocarbon group” of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” may have.
  • the W preferably a bond or _ 6 alkylene, among others, a bond is used good Mashiku.
  • X represents a divalent hydrocarbon group which may be substituted (preferably a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted or a phenylene group which may be substituted).
  • the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X includes “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” and “optionally substituted divalent hydrocarbon group”. Cyclic hydrocarbon group "and the like.
  • substituted divalent may be a chain hydrocarbon group represented by X, eg if methylene, ethylene, trimethylene, alkylene _ 8 tetramethylene, etc., for example vinylene, propylene, 1 - or 2 -Butenylene, Ptajenylene, etc.
  • Anorekeyuren of C 2 _ 8 for example Echiniren, 1 - or 2 - propynylene, 1 - or 2 - such as C 2 _ 8 alkynylene Petit two lens, and the like.
  • Examples of the “optionally substituted bivalent cyclic hydrocarbon group” represented by X include, for example, ' A ⁇ optionally substituted bivalent cyclic hydrocarbon group '' formed by removing one arbitrary hydrogen atom of the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' represented by R, etc.
  • an optionally substituted divalent aryl group particularly, an “optionally substituted phenylene group” is preferable, and "an optionally substituted phenylene group” is preferable.
  • Examples of the “group” include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, and 1,4-phenylene.
  • the ⁇ optionally substituted divalent hydrocarbon group '' represented by X is preferably an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group, an optionally substituted phenylene group, or the like. And among them, may be substituted — 6 lower alkylene is preferred.
  • substituent which the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X may have, the above-mentioned “optionally substituted cyclic hydrocarbon group J” represented by R Similar substituents and oxo groups are mentioned, among which lower alkyl (eg, 16- alkyl such as methyl, ethyl, propyl, etc.) and lower alkenyl (eg, butyl, allyl, etc.) C 2 one 6 Arukeeru etc.), lower alkynyl (eg, Echuru, C 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • lower alkyl eg, 16- alkyl such as methyl, ethyl, propyl, etc.
  • lower alkenyl eg, butyl, allyl, etc.
  • lower alkynyl eg, Echuru, C 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • Yoi Amino be substituted, an optionally substituted hydroxyl group, Shiano group, substituted even if good amidino, carboxy, lower alkoxycarbonyl (eg, main butoxycarbonyl, etc. ethoxy Cal Poni Le - 6 alkoxycarbonyl and the like), may force Rubamoi substituted Group (e.g., C 1 _ 6 alkyl or Ashiru (eg, formyl, C 2 - 6 Arukanoiru, Benzoiru may be halogenated -.
  • Rubamoi substituted Group e.g., C 1 _ 6 alkyl or Ashiru (eg, formyl, C 2 - 6 Arukanoiru, Benzoiru may be halogenated -.
  • Y and Z are each independently -N (R 6 )-, -CO-, -S (0)-, -S (0) 2 --CH 2 --N (R 6 ) -C0 ⁇ ,- CO-CH 2 -or a bond (preferably, -N (R 6 )-, -C0-, -S (0)-, -S (0) 2 --CH 2 -or a bond) Y Specific examples of combinations of and When Y is -N (R 6 )-and Z is -CO-;
  • Y is -N (R 6 )-and Z is CH 2- ; Y is -N (R 6 )-and Z is a bond;
  • Y is - C0 - a and, Z is - s (o) 2 - if it; Y is - a C0-, Z is - - CH 2;
  • Y is - S (0) - a and, Z is - - N (R 6);
  • Y is - S (0) - a and, Z is - CH 2 - if it; Y is - S (0) -. And, in the case where Z is a bond;
  • Y is - S (0) 2 - a and, Z is - - N (R 6);
  • Y is -S (0) 2- and Z is a bond
  • Y is - CH 2 - and is, Z is - N (R 6) - if it is; Y is - C -. And, in the case where a Z mosquitoes C0-;
  • Y is - CH 2 - and is, Z is - S (0) is a _;
  • Y is - CH 2 - and is, Z is - S (0) 2 - when is;
  • Y is - CH 2 - and is, Z is - - CH 2;
  • Y is —CH 2 — and Z is a bond; When Y is a bond and Z is -N (R 6 )-;
  • b in the above formula may be combined with either 0 or 1. However, when Y and Z are _N (R 6 )-, b preferably represents 0.
  • Y is -CO-, -S (0) 2 -or a bond, and Z is -CO- or a bond
  • Y is -CO- or -S (0) 2 -And Z is a bond
  • Y is a bond and Z is -C0-; and the like.
  • ring A represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted.
  • the “heterocyclic group constituting the“ optionally substituted heterocyclic group ”represented by the aforementioned R” those exemplified as “rings", those containing at least one nitrogen atom, such as those containing at least one nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system, and further containing an oxygen atom and a sulfur atom
  • rings those containing at least one nitrogen atom, such as those containing at least one nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system, and further containing an oxygen atom and a sulfur atom
  • a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may contain 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms and nitrogen atoms, etc.
  • a saturated or unsaturated nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group
  • a nitrogen-containing monthly aliphatic heterocyclic group nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group and the like. It is preferably used.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” for ring A, a “monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” is preferable. However, a “monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle” is preferred.
  • nitrogen-containing aliphatic heterocycle examples include 3- to 8-membered members such as azetidine, pyrrolidine, piperidin, morpholine thiomorpholine, piperazine, and homopiperazine. (Preferably 5 to 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, or 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline, 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo
  • [5,4-c] pyridine, 4,5,6,7-tetrahydropyrazo [4,3-c] pyridine, 4,5,6,7-tetrahydroimidazolo [4,5-c] pyridin Such as an 8- to 12-membered (preferably 10 to 12-membered) saturated or unsaturated bicyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; Among those exemplified as the “aromatic heterocycle” constituting the aromatic fused heterocyclic group, some or all of the double bonds of the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” containing at least one nitrogen atom are Examples thereof include a saturated nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, and among them, piperazine and piperidine are preferably used.
  • the substituent which the “nitrogen-containing heterocyclic ring” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” for ring A may have, the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” for R And the same substituents as the “heterocyclic group” in the “ring group” may have, as well as oxo and thioxo groups.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, or an optionally substituted Good alcohol, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted alkylsulfinyl, optionally substituted alkylsulfur, optionally substituted amino, substituted R 3 and R 4 or R 3 and R 5 may be combined to form a ring. And the like are preferably used.
  • R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom, an optionally substituted amino, an optionally substituted carbamoyl, an optionally esterified carboxyl, and the like.
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl which may be esterified or amidated or an acyl group which may be substituted (Preferably, a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted alkoxy, an esterified Optionally substituted carpoxyl, optionally substituted carbamoyl
  • R 5 may combine with a substituent of X or a substituent of ring A to form a ring.
  • examples of the “carbolyzed hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 include, for example, the aforementioned “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X.
  • the term "hydrocarbon group” in the “hydrogen group” includes a "hydrocarbon group” formed by adding one hydrogen atom to one bond of the "divalent hydrocarbon group”.
  • Examples of the preferable substituent include the aforementioned optionally substituted 2 represented by X And the same substituents as the “divalent hydrocarbon group” in the “valent hydrocarbon group” may have.
  • R 5 may be represented by “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl J”, “optionally substituted alkoxy”, “ “Optionally substituted aryl”, “optionally esterified carboxyl”, “optionally substituted carbamoyl”, and “optionally substituted acyl”
  • Optionally substituted alkyl J, ⁇ optionally substituted alkenyl '', ⁇ optionally substituted Nore J, “optionally substituted alkoxy j”, “optionally substituted aryl j”, “optionally substituted carboxyl J,” “optionally substituted Power Rubamoiru "and Ru include those similar to the” optionally substituted Ashiru ".
  • a hydrogen atom or an optionally substituted ⁇ _ 6 alkyl optionally is preferred.
  • R 5 is a substituent of ring (preferably, R 5 is a substituent of ring A in the above formula;
  • ring A When combined with 3 ) to form a ring, ring A may be, together with one N—Z— (carbon atom or nitrogen atom where Z is bonded to ring A) together with “optionally substituted spiro ring” or
  • “An optionally substituted nitrogen-containing fused heterocycle” may be formed. That is, the substitution position of substituents on the ring A which R 5 is attached is, Z is if Ru Ah on a carbon atom bonded to the ring A, "to form a good spiro ring J may be substituted, R 5 When the substituent position of the substituent of ring A to which is bonded is not on the atom (carbon atom or nitrogen atom) bonded to ring A, it forms a "nitrogen-containing fused heterocyclic ring which may be substituted” .
  • the “spiro ring” in the “optionally substituted spiro ring” includes, as one atom (ring atom) constituting the ring other than one nitrogen atom contained in the ring, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like.
  • a saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle which may contain 1 to 4 (preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from And spiro rings formed by bonding of individual rings.
  • a spiro ring formed by bonding two identical or different rings selected from a saturated or unsaturated (preferably saturated) nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring, and the like.
  • the heterocyclic ring (preferably a monocyclic heterocyclic group) of the “optionally substituted heterocyclic group” for R And a ring formed by condensing the same as the above (heterocycle) with ring A.
  • R 5 is bonded to a substituent of ring A (preferably, R 3 as a substituent of ring A in the above formula) to form a ring, that is, ring A is one NZ— (Z is A carbon atom or a nitrogen atom bonded to ring A) together with one another to form an optionally substituted spiro ring or an optionally substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring;
  • the substituent of the optionally substituted spiro ring and the optionally substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring may be a heterocyclic group in the aforementioned optionally substituted heterocyclic group represented by R And the oxo group, thioxo group and the like as the substituent which may be possessed by ⁇ , and the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R “Alkyl which may be substituted” and “ Optionally substituted alkenyl ",” optionally substituted alkynyl J ",” optionally substituted amino ",” optionally
  • One to three of these substituents may be substituted at any substitutable position.
  • optionally substituted Ci- 6 alkyl, oxo or thioxo is preferably used as a substituent.
  • R 5 may be bonded to a substituent of X to form a ring.
  • a substituent of X examples include those similar to the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring A ( Preferably a piperidine ring).
  • R 6 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Optionally substituted carboxyl or optionally substituted carboxyl or optionally substituted acyl group (preferably a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, Alkynyl which may be substituted, carboxyl which may be esterified, and acyl which may be substituted).
  • the ⁇ hydrocarbon group '' in the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 6 includes, for example, the ⁇ optionally substituted divalent hydrocarbon '' represented by X And the like, a ⁇ hydrocarbon group '' formed by adding one hydrogen atom to the ⁇ divalent hydrocarbon group '' in the ⁇ group '', and as a substituent which the ⁇ hydrocarbon group '' may have Examples of the substituent are the same as the substituents that the “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group J” represented by X may have.
  • alkyl which may be substituted represented by R 6, "alkenyl optionally substituted j,” alkynyl which may be substituted “,” alkoxy which may be substituted “,” “Optionally substituted aryl”, “optionally esterified carboxyl”, “optionally substituted rubamoyl (amidated carboxyl)” and “optionally substituted acyl” , R as the optionally substituted heterocyclic group which may have (optionally substituted alkyl), (optionally substituted alkenyl J), (substituted Optionally substituted alkynyl "," optionally substituted alkoxy J,
  • a 0, 1 or 2 (preferably 2).
  • b represents 0 or 1 (preferably 1).
  • Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a carboxylic acid-derived acyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted thiol group or an optionally substituted Which represents a good hydroxyl group].
  • the “optionally substituted hydrocarbon group J” represented by R and R ′ ′′ is the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 described above.
  • the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R, and R ′ the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above may be substituted Examples of the group include the same as the “carboxylic acid-derived acyl group”.
  • R and the “optionally substituted hydroxyl group” represented by R,, and the “substituted hydroxyl group” represented by R in fir And the like.
  • the substituent which the cyclic hydrocarbon group which may be optionally substituted may have the same meaning as the ⁇ optionally substituted hydroxyl group '', the ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' represented by R '
  • the thiol group is represented by R Which include those similar to the "optionally substituted thiol group" as a good location substituent be in the "hydrocarbon group which may be substituted cyclic" has,
  • the above-mentioned ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' for R may be ⁇ The same as the ⁇ amino group which may be substituted '' or the amino group which may have 1 to 2 ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 described above. .
  • a compound in which R ′′ is a carboxylic acid-derived acyl group is useful as a prodrug of a compound in which R ′′ is a hydrogen atom.
  • the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R ′ and, for example, the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above may be substituted.
  • substituent include those similar to the “carboxylic acid-derived acyl group”.
  • the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by the scale is, for example, a compound represented by the formula: COO R ′, “′ Represents a hydrocarbon group which may be substituted”], and a carboxyl which may be esterified, such as a group represented by
  • R ''' optionally substituted hydrocarbon group represented by, for example, those similar to the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 which noted before.
  • hydrocarbon group of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented, for example, - 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, C 6 -. Ariru, etc. c 6 _ i 0 Ariru one C i _ 4 alkyl.
  • substituent which the “hydrocarbon group” may have include, for example, the same as the above-mentioned substituent which the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 may have Similar numbers are included.
  • R represents an optionally substituted amino group (preferably, amino, methinoleamino, ethinoleamino, propinoleamino, dimethinoleamino, getylamino, hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.)
  • the “optionally substituted imidoyl group” represented by represents an optionally substituted amidino group.
  • Specific examples of such optionally substituted amidino groups include one or two lower (C x — 6 ) alkyl groups and lower (C x — 6 ) Amidino groups that may be substituted with a lucanyl group, a benzoyl group, etc.
  • R '' is hydrogen, lower alkyl (e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. - 6 alkyl Honoré group), Ashiru groups (e.g.
  • R ' is hydrogen, lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl , A C i- 6 alkyl group such as isoptyl, etc .; an amino group which may be substituted (for example, 1 to 2 same or different lower alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) . of E _ 6 alkyl group) or Ashiru groups (e.g.
  • R is preferably a hydrogen, a lower alkyl group or an optionally substituted amino group, and particularly preferably a lower alkyl group or an optionally substituted amino group, particularly preferably a substituted amino group.
  • Amino group preferably C And amino which may be substituted with 1-4 alkyl).
  • nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z and, at least a nitrogen atom other than a carbon atom is used as an atom (ring atom) constituting a ring system. 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3), and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, etc. 1 / 1Aromatic nitrogen-containing A heterocyclic group and a saturated or unsaturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group).
  • aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazole
  • Examples include a nitrogen-containing heterocyclic group and its N-oxo derivative, and the like, and, for example, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisosoxazolinolene, nzthiazolyl , Benzobira - Le, 1, 2-benzisothiazolyl,
  • quinolyl isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazur, naphthyridinyl, prenyl, buteridur, canolebazolyl, ⁇ -carporinyl, 3-carporyl, ⁇ -carbolinyl, atafenidinyl, fenoxinyl Notiazinyl, phenazinyl, phenatolidinyl, phenatroliel, indolizinyl, pyrrole (1,2-b) pyridazinyl, pyrazo (1,5-a pyridyl, imidazo (1,2-a pyridyl, imidazo, 1,5 -_a_] pyridyl, imidazo [1, 2 -_b pyridazininole, imidazo [1, 2-standing] pyrimidinyl,
  • a 5- to 6-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and imidazolyl and pyridyl are particularly preferable.
  • 4-pyridyl is preferable, and the 4-pyridyl may have a substituent (eg, a lower alkyl group which may be substituted) at the 2-position.
  • a substituent eg, a lower alkyl group which may be substituted
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include partially reduced forms of the above-described “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidinyl, etc.), and, for example, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinole ( 2-, 3- or 4-piperidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl (such as 1-piperazinyl), homopiperazinyl, etc., and among them, a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic ring Groups are preferred. -
  • the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z or the same substituent as the above-mentioned “heterocyclic group” represented by R can be used.
  • the nitrogen chain constituting the nitrogen-containing heterocyclic group may be oxidized.
  • the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z may be bonded to each other to form a ring (eg, a benzene ring).
  • Z 'nitrogen-containing heterocyclic group are preferable optionally substituted as, inter alia, be substituted with a substituted _ 4 may be alkyl and substituted selected from which may Amino have substituent Preferred is a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or the like is preferable, and among them, an optionally substituted pyridyl group is preferable, and particularly, a bond to ring A at the 4-position of the pyridine ring. And an optionally substituted pyridyl group are preferred.
  • Preferred embodiments of the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group as Z are, for example,
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted amino, an esterified Or a substituted carboxyl, an optionally substituted rubamoyl, a halogen atom, a cyano group or a nitro group, and R 1 and R 2 may combine to form a ring.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like. ), Or a compound that undergoes hydrolysis by gastric acid or the like to change to compound (I).
  • Prodrugs of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, acetylaminopropyl Binolelation, (5-Methyl-1-oxo-1,3-dioxolen-14- /) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyoxymethylation, tert-butylation Compounds in which the hydroxyl group of the compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of the compound (I) is acetylated, palmitoylated, or pronoylated) , Pivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethinole aminome A compound in which the carb
  • Carboxymethyl esterification dimethylaminomethyl esterification, bivaloyloxymethyl esterification, ethoxy carbonyloxshetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-1-oxo-1,1, 3-dioxolen-1-yl) methyl esterification, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl ester / esterification, methylamidated compound, and the like.
  • These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) can be synthesized under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change to the object (I).
  • salt of compound (I) examples include pharmacologically acceptable salts and the like, for example, trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, kuninic acid, darconic acid, ascorbic acid, benzoic acid Acid addition salts with acids such as acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, caffeic acid, fumanolic acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfuric acid, etc.
  • acids such as acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, caffeic acid, fumanolic acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfuric acid, etc.
  • Examples thereof include metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and calcium, and organic salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylbiperidine, and N-methylmorpholine.
  • metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and calcium
  • organic salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylbiperidine, and N-methylmorpholine.
  • an optically active form of the compound can be obtained, for example, using an optically active starting material or by resolving the racemic form of the compound using conventional methods.
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the following methods A to F.
  • Each of the compounds described in the following reaction formulas may form a salt as long as it does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include those similar to the salt of compound (I).
  • L 1 is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a reactive derivative of sulfonic acid (eg, sulfonic acid ester, active sulfonic acid amide (eg, 1 , 2,4-triazolide, imidazolide, etc.), quaternary amine sulfonyl form (eg, N-methylpyrrolidium salt, etc.), bissulfonylimide (eg, N-phenylbissulfonylimide, etc.)
  • a leaving group eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a reactive derivative of sulfonic acid (eg, sulfonic acid ester, active sulfonic acid amide (eg, 1 , 2,4-triazolide, imidazolide, etc.),
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (III) or a salt thereof represented by the following formula:
  • Examples of the salt of the compound (II) or (III) include an acid addition salt of the compound (I) with an acid which forms an acid addition salt.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, detinoleethenol, tert-butyl / Remethinole ether, diisopropyl ether, ethylene glycol monodimethyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), halogenated hydrocarbons (Eg, dichloromethane, chlorohonolem, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloromethan
  • This reaction may be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • a base examples include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, carbonated sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and the like.
  • No machine base e.g., sodium formate, such as bicarbonate force Riumu, sodium acetate, alkali metal salts of _ 6 lower monthly effect fatty acid such as potassium acetate, for example Toryechiruamin, tri (.eta. propyl) Amin, tri (.eta.
  • DBN octane
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-decene
  • DBU 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • the reaction temperature is from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 170 ° C. C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (II) or (III), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • Equation (IV) R- -S (0) a -XYL 2
  • a leaving group for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms.
  • a 6- alkylsulfonyl group eg, Methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., arylsulfonyloxy group which may have a substituent (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-butyl) Lomobenzene sulfonium / reoxy etc.) or hydroxyl group, free carboxylic acid, salt thereof
  • compound (V) or a salt thereof and free acid (IV) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) or a reactive derivative thereof for example, acid chloride, ester, acid azide, acid anhydride, mixed acid, An anhydride, an active amide, an active ester, an active thioester, etc.
  • the salt of the compound (V) include an acid addition salt of the above-mentioned compound (I) with those described as the acid forming the acid addition salt.
  • Inorganic salts used for compound (IV) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, etc.), and organic salts include, for example, trimethylamine salt, triethylamine salt. Tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyldimethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline and the like.
  • Examples of the acid halide include, for example, acid chloride and acid promide
  • examples of the esterol include lower alkyl esters such as methyl and ethyl
  • examples of the mixed acid anhydride include a mono-C 1-4 alkyl carbonate mixed acid anhydride (eg, free acid anhydride).
  • aliphatic carboxylic acid mixed anhydrides eg free acid (IV) and acetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, bivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid) mouth acid, mixed acid anhydride with Aseto acetate), C 7 _, i 'aromatic carboxylic acid mixed acid anhydride (e.g., the free acid (IV) benzoic , P
  • mixed acid anhydride with toluic acid, p-chlorobenzoic acid, etc. mixed acid anhydride with organic sulfonic acid (eg mixed acid with methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.)
  • active amides include amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds (for example, acid amides with free acid (IV) and pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.).
  • - 6 ⁇ alkyl e.g.
  • the active ester examples include organic phosphates (eg, diethoxy phosphate, diphenoxy phosphate, etc.), p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl / leestenole, cyanometinoleestenole, and pentachlorophenol.
  • organic phosphates eg, diethoxy phosphate, diphenoxy phosphate, etc.
  • p-nitrophenyl ester 2,4-dinitrophenyl / leestenole
  • cyanometinoleestenole examples include pentachlorophenol.
  • an aromatic heterocyclic thiol compound [these heterocyclic rings are _ 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.), C x _
  • alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • ester 1 one 6 alkylthio (e.g. methylthio, Echiruchio, propylthio, Puchiruchi O, etc.) mentioned ester [Example of which may be substituted by like], 2-pyridylthiol E ester, 2 _ benzothiazolyl thiol ester] etc.
  • This reaction is generally carried out in a solvent, and if necessary, a base or a condensing agent (eg, -carpimides (DCC, WSC, DIC, etc.), a phosphate derivative (eg, getyl cyanophosphate, DPPA,
  • a base or a condensing agent eg, -carpimides (DCC, WSC, DIC, etc.
  • a phosphate derivative eg, getyl cyanophosphate, DPPA
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents of compound (V) to compound (IV).
  • the reaction temperature is from 150 to; L50 ° C, preferably from 120 to: L00 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (IV) or (V), the type of solvent and base, the reaction temperature, and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. Time.
  • the compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (I) or a salt thereof. The reaction of this method is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • Such a solvent examples include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanyl, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getinoleethenol, tert-butylmethylenol ether, Diisopropyl ether, ethylene glycol monodimethyl ether, etc., esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n -butyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, etc.), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.), for example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N
  • This reaction may be carried out in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, and the like.
  • Sodium C1-C6 metal alkoxides such as toxide and potassium tert-butoxide; inorganic bases such as lithium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate; and triethylamine, for example.
  • compound (VII) is used in 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents, relative to compound (VI).
  • the reaction temperature is from 130 to 250 ° C, preferably from 110 to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (VI) or (VII), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • This oxidation reaction is performed in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include oxygen, hydrogen peroxide, and organic peracids such as perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, and peracetic acid, for example, lithium perchlorate, silver perchlorate, and tetraperchlorate.
  • Perchlorates such as butylammonium, for example periodates such as sodium periodate, periodate, manganese dioxide, lead tetraacetate, permanganates such as potassium permanganate, such as iodine Halogen, such as nitrogen, bromine and chlorine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, sulfuryl chloride, and chloramine T.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.) and ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butylmethylinoleate / ⁇ , diisopropinoleate / ⁇ , ethylene glycolone methinoleate, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n -butyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) ), Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chlorohonolem, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichlor
  • ketones eg, acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.
  • nitrinoles eg, acetate, propionitrile, etc.
  • sulfolane, hexamethiphosphoramide, water Are used alone or as a mixed solvent.
  • This reaction can also be performed in the presence of a base.
  • bases include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxide such as hydroxide hydroxide, magnesium hydroxide, alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide, and charcoal.
  • Inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium acid carbonate and carbon dioxide lime, and alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate lime are used.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 0.1 to 20 equivalents, preferably about 0.1 equivalent to the compound (Ia).
  • This reaction may be performed in the presence of an acid, if necessary.
  • an acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid.
  • Acids, sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, toluenesnorenoic acid, and camphorsulfonic acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid are used.
  • the amount of these acids used is 0.1 to 20 equivalents to the compound (la), Preferably it is 0.5 to 10 equivalents.
  • the reaction temperature is about 10 ° C to about 250 ° C, preferably about 15 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound (Ia), the type of the base or the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 50 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours.
  • L 4 represents a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an optionally substituted _ 6 alkylsulfonyloxy group (eg, , Methanesulfonyloxy, ethanesulfonylonoxy, trifluorosulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy which may have a substituent • oxy group (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, etc.) or a hydroxyl group, free carboxylic acid, its salt (inorganic salt, organic salt, etc.) or its reactive derivative (eg, acid halide, ester, acid azide, acid anhydride, mixed
  • the other symbols have the same meanings as those described above for forming groups such as acid anhydr
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (lb) represented by the formula:
  • This method is compound (lb) or its salt with a free acid (VIII) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt) or its reactive 'I 1 Raw derivative (e.g. acid halide, ester, acid azide, Sanna anhydride, The reaction is carried out by reacting a mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester, etc.).
  • a salt of compound (lb) the compounds described above
  • Examples of the inorganic salt used for the compound (VIII) include an alkali metal salt (for example, a sodium salt and a potassium salt), an alkaline earth metal salt (for example, a calcium salt) and the like.
  • Examples of the organic salt include trimethylamine, triethylamine, tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyldimethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, and quinoline.
  • Examples of acid halides include, for example, acid chloride and acid promide
  • examples of esters include lower alkyl esters such as methyl and ethyl
  • examples of mixed acid anhydrides include mono-C 1
  • alkyl carbonic acid mixed anhydrides eg free acid (VII I) and monomethyl, monoethyl, monoisopropyl, monoisobutyl, monotert-butyl, monobenzyl, mono (p-nitrobenzyl) carbonate, mixed acid anhydride with monoallyl carbonate
  • ⁇ E _ 6 aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride e.g., free acid
  • _ 6 alkyl e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Le, Lee Heptyl, sec- butyl, tert- Puchinore etc.
  • C i - 6 Anorekokishi main For example butoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert- butoxy sheets, etc.
  • a halogen atom e.g. fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • active ester examples include organic phosphates (eg, ethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), p-nitrophenylester,
  • alkylthio for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • alkylthio for example, 2-pyridylthiol ester, 2-benzothiazolyl thiol ester
  • This reaction is generally performed in a solvent, and if necessary, a base or a condensing agent (eg, carpimides (DCC, WSC, DIC, etc.), a phosphoric acid derivative (eg, getyl cyanophosphate, DPPA, B0P-C1). , DMTMM, etc.).
  • a base or a condensing agent eg, carpimides (DCC, WSC, DIC, etc.
  • a phosphoric acid derivative eg, getyl cyanophosphate, DPPA, B0P-C1).
  • DMTMM etc.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (lb) based on compound (VIII).
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C., preferably from ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (VIII) or (lb), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. It is.
  • M represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and other symbols have the same meanings as above.
  • X ' is Anoreke - Le or alkynyl (preferably, c 2 - 8 alkenyl or
  • a leaving group eg a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, odor , 6- alkylsulfonyloxy groups (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, odor , 6- alkylsulfonyloxy groups (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • An alkyl having an aryls / levonyloxy group which may have a substituent (eg, benzenesulfonyloxy, ⁇ -toluenesulfonyloxy, ⁇ -promobenzenesulfonyloxy, etc.) or a hydroxyl group (preferably, _ 8 alkyl) and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (lb) represented by the formula:
  • This method is generally performed in a solvent, and if necessary, in the presence of a base.
  • a solvent and base the solvents and bases described in the above-mentioned method A can be used as they are.
  • 0.5 to 3 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (X) is used based on compound (IX).
  • the reaction temperature is 150-150. C, preferably from 120 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (IX) or (X), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours. is there.
  • the starting compounds (111), (VI) and (X) used in each of the above reactions can be synthesized, for example, by the following method.
  • L 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, _ 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, flop Robokishi, tert- butoxy and the like) or.
  • Aryl-CH alkoxy eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.
  • This reaction is an addition reaction of the leaving group L 4 in the compound (XIa) to a carbon atom between multiple bonds, or the replacement of the compound (XLB), the reaction conditions in such a reaction, a reaction solvent, the reaction time between such a way A
  • the reaction is carried out according to the reaction conditions, reaction solvents and the like described in the reaction of compound (II) with compound (III) in the above.
  • the reaction conditions, reaction solvent, reaction time, etc. for the oxidation reaction of zeo atoms are determined by the oxidizing agent, reaction conditions, reaction solvent, etc. described in the oxidation reaction of compound (la) in Method D, or a method analogous thereto. Will be Method H
  • P 1 represents a protecting group for an amino group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • protecting groups such as those described in, for example, - 8 Ashiru (eg, formyl, Asechiru, propionyl, etc.), 6 alkoxy - carbonyl (eg, main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl, etc.), C 7 - 1 5 ⁇ Rarukokishi - carbonyl (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl, Fuenechiruokishi force carbonyl, (1 - naphthyl) method butoxycarbonyl, Furuorenirume butoxy carbonyl, etc.), ⁇ Lil O alkoxycarbonyl, C 6 - L.
  • Ashiru eg, formyl, Asechiru, propionyl, etc.
  • 6 alkoxy - carbonyl eg, main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxide deer Lupo
  • ⁇ reel carbonyl e.g., Benzoiru, naphthylcarbonyl, etc.
  • ⁇ 7 _ 1 9 Ararukiru e.g., benzyl, Jifuenirumechiru, Torichinore etc.
  • CI- 6 Arukinore - Sulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfoninole, etc.
  • C 6 ⁇ Q arylsulfonyl eg, phenylsulfonyl, naphthinolesulfonyl, etc.
  • These groups each have 1 to 3 C ⁇ 4 alkyls, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine) Atom, chlorine atom, bromine atom, etc.), 1 to 3 nitro groups, 1 to 3 cyano groups, etc.
  • the reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are the same as those in Method G.
  • the reaction is performed according to the reaction conditions described in the reaction of (IX) with compound (XHa) or compound (Xllb), or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions described in the reaction of compound (IX) with compound (XHa) or compound (Xllb) in Method G, or a method analogous thereto.
  • Method J The reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions described in the reaction of compound (IX) with compound (XHa) or compound (Xllb) in Method G, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions The reaction conditions, reaction solvent, reaction time, etc. for this reaction
  • reaction is carried out according to the reaction conditions described for the reaction between (lb) and compound (VIII) or a method analogous thereto.
  • Methods for removing protecting groups for amino groups include, for example, T. Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, Willie and Sands, Inc., New York (T. Green et al. "Protective Groups in Organic”). (Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. New York), etc.
  • This method or a method analogous thereto can be used, for example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate, or the like is used. .
  • This leaving group conversion includes acid hydrolysis (eg, using hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), Potassium hydrolysis (eg, using sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.), halogenation (eg, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride) phosphorus, phosphorus trichloride, using O key sheet oxybromide, etc.), C ⁇ - 6 alkylsulfonylation (eg, chloride methanesulfonate two Le, chloride Engineering Tansuruhoniru, using anhydrous triflate Ruo b methanesulfonyl two Le etc.) or Is an arylsulfonylation (eg, benzenesulfonyl chloride, P -toluenesulfonyl
  • reaction solvent, reaction time, reaction temperature, and reaction time are determined by the reaction solvent, reaction time, reaction temperature, reaction time described in Method A, or a method analogous thereto.
  • reaction is performed under the reaction conditions described in the reaction between (IV) and compound (V), or a method analogous thereto.
  • reaction conditions The reaction conditions, reaction solvent, reaction time, etc. for this reaction
  • reaction is carried out according to the reaction conditions described in the reaction between (IV) and compound (V), or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the deprotection reaction of compound (XIVa) in Method K or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method B, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (XVIa) with compound (XVII) in Method N, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method B, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (IX) with compound (X) in Method F or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time, etc. for this reaction are determined by the reaction conditions described for the deprotection reaction of compound (XlVa) in Method II or a method analogous thereto. Will be
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (II) with compound (III) in Method A, or a method analogous thereto.
  • Method V
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the conversion reaction from compound (XII) to compound (IV) in Method L, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described in Reaction A of Compound (II) with Compound (III) in Method A or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (XVIa) with compound (XVII) in Method N, or a method analogous thereto.
  • reaction is carried out according to the reaction conditions described for the deprotection reaction of (XlVa) or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method II or a method analogous thereto.
  • the raw material compound (II) used in the above-mentioned production methods (1) to (4) is, for example, as follows: Weissparger, The Chemistry of Heterocyclic Companies 14 Part 2 1961, International Publications, Punk, New York York (A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds. 14 Part 2 1961, Interscience Publishiers, Inc., New York) or A. Weissberger, ee. C. Tiller, ⁇ The Chemistry of Heterocyclic Compounds 14 Part 2 "Methods described in 1974, John Wiley & Sons, Inc., New York (A. Weissberger, EC raylor, ⁇ 'he Chemistry of Heterocyclic Compounds.
  • the compound When the compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. It can also be converted.
  • 3- ( 6 -halogeno-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid, its ester, amide or salt is a new compound and is advantageously used for synthesizing the compound (I).
  • the salt may be any as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include the same salts as those used in compound (I).
  • the ester as long as it does not disturb the reaction, by any of those bur, for example, the esters such as (1) methyl, Echiru, tert - lower alkyl C one 6 esters such as heptyl (2) Organophosphates (eg, diethoxyphosphate, diethoxyphosphate, etc.), (3) p-nitrophenylester, (4) 2,4-dinitrophenylester, (5) cyanomethylesterole, (6) Pentachloropheninoleestenole, (7) N-hydroxysuccinimide ester, (8) N-hydroxyphthalimidoestenole, (9) 1-hydroxybenzotriazole ester, (10) 6-chloro-1-hydroxybene ester Benzotriazole ester, (11) 1-hydroxy-1H—2-pyridone ester, (12) thioester [
  • an aromatic heterocyclic such
  • C x _ 6 Anorekokishi For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc., halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), C- 6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butynolethio etc.), etc.
  • an amide with a nitrogen-containing heterocyclic compound eg, an amide with a pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.
  • these nitrogen-containing heterocyclic compounds are C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl) , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.), 6- alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), oxo , Chiokiso, - 6 alkyl thio (e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, Puchiruchio etc.) may be substitution in the like) and the like.
  • C 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl
  • the acid halide may be, for example, acid chloride, acid promide or the like, and the mixed acid anhydride may be mono.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 4 alkyl carbonate mixed anhydride for example, monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisobutyl carbonate, monotert-butyl carbonate, monobenzyl carbonate, mono (p-nitrobenzene) carbonate, monoallyl carbonate etc.
  • C 1 _ 6 aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride e.g., acetic acid, Shiano acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, Torifuruoro acetate, Mixed acid anhydrides with trichloroacetic acid, acetoacetic acid, etc.
  • C 7 — i Mixed aromatic anhydrides of aromatic carboxylic acids eg, benzoic acid, P-toluic acid,; Mixed acids with black benzoic acid, etc.
  • Anhydrides mixed anhydrides of organic sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid) Acid anhydride) and the like.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, etc. Can be isolated and purified.
  • the salt of compound (I) can be produced according to a means known per se, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid to compound (I).
  • compound (I) may have optical isomers, each of these individual optical isomers and a mixture thereof is, of course, included in the scope of the present invention.
  • Optical division or individual production according to means known per se Can also.
  • the compound ⁇ ) or a salt thereof may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention is low-toxic and safe, inhibits FXa, and has an anticoagulant effect. Therefore, it can be used in animals, particularly mammals (eg, humans, monkeys, cats, butters, pests). For example, myocardial infarction, cerebral thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, economy class syndrome, intraoperative and postoperative thrombosis It is useful for the prevention or treatment of embolism, inflammation, cancer, etc., as well as the following diseases. It is preferably used for the prevention or treatment of venous thrombosis and pulmonary thromboembolism.
  • Cerebral embolism cerebral infarction due to atrial fibrillation, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, transient ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebrovascular / Multiple infarct dementia, acute coronary artery disease, acute myocardial infarction, sequelae of myocardial infarction, improved prognosis of myocardial infarction Prevention of secondary onset, unstable angina, angina, stent placement or PTCA (percutaneous coronary artery Revascularization and vascular reocclusion and stenosis after coronary intervention such as
  • Deep venous thrombosis prevention of the onset of deep venous thrombosis, prevention of secondary onset, chronic arterial occlusion, peripheral vascular disease, adult respiratory distress syndrome, chronic kidney disease (for example, diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, .I g A nephropathy, etc.), diabetic circulatory disorders, pain, neuropathy, etc.
  • chronic kidney disease for example, diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, .I g A nephropathy, etc.
  • thrombocytopenia due to dialysis, thrombocytopenia during major surgery, arteriosclerosis, cancer metastasis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or disseminated intravascular coagulation (DIC) in patients with inflammation and cancer, depressive chronic heart failure, Rejection at transplantation, organ protection or transplantation at transplantation Various organ failures (eg, lung failure, liver failure, renal failure, heart failure, etc.) caused by progression of shock, DIC or shock, and prevention of coagulation of perfused blood during extracorporeal blood circulation.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Various organ failures eg, lung failure, liver failure, renal failure, heart failure, etc.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or by mixing a pharmacologically acceptable carrier.
  • the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof may be administered orally in the form of tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules) Preparations, including microcapsules), syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, injections, drops, suppositories, etc. Is mentioned.
  • a suitable base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc. It is also effective to produce a sustained-release preparation in combination with the above.
  • the content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually, it is 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight, based on the whole preparation. .
  • a method for producing the compound (I) or a salt thereof in the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, surfactants, etc. which are usually used in the field of formulation when producing the dosage form. It can be produced by appropriately containing an appropriate amount of an activator, a suspending agent, an emulsifier and the like.
  • compound (I) or a salt thereof when compound (I) or a salt thereof is prepared into a tablet, it can be prepared by incorporating an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, etc., into a pill and a granule. In this case, it can be produced by adding an excipient, a binder, a disintegrant, and the like.
  • excipients, etc. in the case of syrups, sweeteners, etc., in the case of emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants , An emulsifier and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, pudose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, coconut powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binders are 5 to 10% by weight starch paste, 10 to 20% by weight 0 /. Gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5 weight 0/0 tragacanth solution, carboxymethyl Shimechiruseru port over scan solution, sodium alginate solution, glycerin.
  • disintegrants include starch, calcium carbonate, and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweetening agents include pudose sugar, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, single drop sugar and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sonolebitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents include arabia gum, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite and the like.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • compound (I) or a salt thereof is prepared in the above-mentioned dosage form, if necessary, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a stabilizer, a thickener, etc., which are generally used in the field of purification, Can be added in an appropriate amount.
  • a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a stabilizer, a thickener, etc. which are generally used in the field of purification, Can be added in an appropriate amount.
  • the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is stable, has low toxicity, and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc.For example, when orally administered to a patient with thrombosis, an adult (body weight of about 6 O kg) should be administered per day
  • the amount is about 1 to 1 OOO mg , preferably about 3 to 30 mg, more preferably about 10 to 20 mg as active ingredient (compound (I) or a salt thereof). It can be administered once or in two or three divided doses.
  • a liquid preparation is usually used.
  • injection usually in the form of an injection, about 0.001 mg / kg to about 100 mg / kg body weight, preferably about 0 mg / kg. It is convenient to administer 0.1 to about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg, by intravenous injection.
  • injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous injections, etc., and sustained-release preparations include iontophoresis transdermals It is.
  • Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing dextrose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.).
  • Suitable solubilizing agents such as It may be used in combination with anolecol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50).
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol.
  • a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalcoium chloride, proforce hydrochloride, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene dalicol, etc.
  • preservatives eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • the preparations of the present invention may optionally contain a thrombolytic agent (eg, TPA, perokinase, etc.), a therapeutic agent for Alzheimer's disease (eg, avan, karan, etc.), a cholesterol treatment cold (eg, HMG-CoA such as simpastatin, pravastatin, etc.).
  • a thrombolytic agent eg, TPA, perokinase, etc.
  • a therapeutic agent for Alzheimer's disease eg, avan, karan, etc.
  • a cholesterol treatment cold eg, HMG-CoA such as simpastatin, pravastatin, etc.
  • Reductase inhibitors etc.
  • TG lowering drugs eg, clofibrate, etc.
  • AII antagonists eg, candesartan cilexetil, oral sultan, etc.
  • antiplatelet drugs eg, clopidogrel, abciximab, aspirin, etc.
  • C a antagonists eg, calslot, amlodipine, etc.
  • ACE inhibitors eg, calslot, amlodipine, etc.
  • the numerical value in parentheses in the mixed solvent is the volume mixing ratio of each solvent.
  • The% in the solution represents the number of g in 100 ml of the solution.
  • the obtained solid was added to ice-cooled cuprous chloride (23.8 g) in 28% hydrochloric acid (100 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further at 60 ° C for 30 minutes. After cooling the reaction solution to 0 ° C., it was adjusted to PHI-2 with a 50% aqueous solution of potassium hydroxide (50 g). The precipitate was collected by filtration and suspended in hot water (about 200 ml). The mixture was made alkaline with a 50% aqueous potassium hydroxide solution, and the insolubles were collected by filtration and dried to obtain a solid (16.8 g). Further, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a solid (19.7 g).
  • Methyl 3 -bromopropionate (0.12 ml) was added to a methanol (15 ml) solution of 6-cook mouth-2-mercaptonaphthalene (0.20 g) obtained in Example Id) and 1N sodium hydroxide (1.1 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.2 ml) was added, and the mixture was refluxed for 22 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and acidified with 1N hydrochloric acid.
  • Example 3 A solution of 3-(6-cu-guchi-2--2-naphthyl) thiopropionic acid (0.14 g) in methanol (10 ml) was added to hemethac-mouth perbenzoic acid (mCPBA) (0.20 g). After stirring at room temperature for 5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column to give the title compound (0.11 g, 69%).
  • mCPBA hemethac-mouth perbenzoic acid
  • the reaction mixture was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with water, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. After purification with ethyl acetate and crystallization from ethyl acetate / ether, the title compound (36 mg, 19%) was obtained.
  • Example 3b The title is obtained in the same manner as in Example 3b) from tert-butyl N- [3- (6-cu-guchi-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methyl obtained in Example 5a) (0.33 g).
  • Example 6d The title compound was obtained in the same manner as in Example 6d) from N- [4- (6-cu-guchi-2-naphthyl) sulfol-l-ptyl] potassium tert-butyl ester obtained in Example 7d) in the same manner as in Example 6d). Obtained as crystals (0.2 g, 77%).
  • Example 7d The title compound was obtained in the same manner as in Example 6c) from tert-butyl N- [4- (6-cu-guchi-2-naphthyl) sulfonylptyl] capillate obtained in Example 7d) as a colorless oil. (0.14 g, 50%).
  • Example 8a The title was obtained in the same manner as in Example 6d) from tert-butyl N- [4- (6-kuguchi-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -N-methylcarbamate (0.14 g) obtained in Example 8a). The compound was obtained as a colorless powder solid (0.15 g, 88%).
  • Example 9c The title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 6d) from tert-butyl N- [3- (6- (kokuguchi-2-naphthyl) sulfonylpropyl] potassium (0.12 g) obtained in Example 9c).
  • Triethylamine (0.6 ml) was added to a suspension of 6-chloro-2-mercaptonaphthalene (0.23 g) in acetonitrile (10 ml) obtained in Example Id), and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • tert-butyl 4-bromo-1-piperidinecarboxylate (0.80 g) obtained in 10b), and the mixture was stirred at 80 ° C for 20 hours.
  • the reaction solution was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dissolved in ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 11a The title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 6d) from tert-butyl 4- (6-couper-2--2-phthyl) sulfonyl-1-piperidinecarboxylate (0.14 g) obtained in Example 11a). (58 mg, 33%).
  • reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • MCPBA (0.85 g) was added to the extract, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature.
  • the reaction solution was washed with diluted sodium bicarbonate solution and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentrated to dryness, the residue the title compound was purified by silica gel column was obtained as a (0.59 g, 83 as colorless crystals Keio R (CDC1 3) ⁇ :.
  • the solution After decomposing by adding 3N hydrochloric acid, the solution is made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Dried with thorium.
  • Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a toluene suspension of tert-butyl N- [3- (6-kuguchi-2-2-naphthyl) sulfonylpropyl] potassate (0.77 g) obtained in Example 9c). Stir at room temperature for 2 hours. Toluene was added to the reaction solution, and concentration and drying were repeated twice. Methylene chloride (40 ml) was added to the residue to suspend it, diisopropylamine (0.7 ml) was added, 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride (0.6 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 14a N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide (0.42 g) obtained in Example 14a) in the same manner as in Example 14b). Obtained as a yellow powder (0.42 g, 94%).
  • MR (CDC1 3) ⁇ : 114 (3 ⁇ , t, J 7.2),
  • Example 16b The title compound was obtained in the same manner as in Example 6d) from the 3- (6-kuguchi-2-2-naphthyl) sulfonyl-N-ethylpropylamine (0.15 g) obtained in Example 16b) by colorless powdering. (0.23 g, 92%).
  • the extract was concentrated to dryness, the residue was dissolved in methylene chloride (10 ml), acetic anhydride (0.1 ral) and diisopropylamine (0.2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated, made alkaline with aqueous sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the extract was concentrated to dryness, and the residue was purified by a basic silica gel column to give the title compound as a colorless powder (47 mg, 55%).
  • reaction solution was concentrated, adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel Rukaramu, acetate Echiru one ether (1: 2) was collected by filtration and added precipitated crystals title compound as colorless crystals (0.49 g, 8 8%) .
  • Example 18c From N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,4-dinitro-N-isopropylbenzenesulfonamide (0.4 g) obtained in Example 18c), the same procedures as in Example 14c) were carried out. The title compound was obtained as a colorless oil (0.19 g, 81%). NMR (CDC1 3) ⁇ : 1.08
  • Example 18d The title compound (0.17 g, 54%) was obtained in the same manner as in Example 14d) from the 3- (6-cyclohexyl-2-naphthyl) sulfonyl-N-isopropylpropylamine (0.19 g) obtained in Example 18d). ).
  • Example 18d was obtained from N- [3- (6-cyclo-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,4-dinitro-N-phenylbenzenesulfonamide obtained in Example 1%). In the same manner, the title compound was obtained as pale yellow crystals (82 ° /.).
  • Example 2 0a obtained in 2- [(2, 4-dinitrophenyl) sulfo - Ruamino] a in the same manner as acetate Echiru or al Example 18c) the title compound was obtained as a colorless powder (quantitative).
  • Example 20b Performed from the ethyl 2- [N- [3- (6-co-guchi-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-[(2,4-dinittophenyl) sulfonyl] amino] acetate obtained in Example 20b). The title compound was obtained as pale yellow crystals (82%) in the same manner as in Example 18d).
  • Example Id a solution of 6-chloro-2-mercaptonaphthalene (6.3 g), methyl acrylate (2.9 g) and triethylamine (0.9 ml) in ethyl acetate (75 ml) was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane to obtain the title compound as a colorless solid (8.88 g, 98%).
  • the extract was concentrated, methanol (10 ml) and acetic acid (0.2 ral) were added to the residue, and sodium cyanoborohydride (0.15 g) was added under cooling with water. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was adjusted to pH 1 with 3N hydrochloric acid and purified with a CHP-20 column to give the title compound as a pale-yellow powder (9. m, 16%).
  • Acetic acid (0.34 g) was added to a solution of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone (0.88 g) and methylamine hydrochloride (0.37 g) in methanol (10 ml), followed by sodium cyanoborohydride.
  • Dum (0.34 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and the residue was made alkaline by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound as a pale brown oil (0.96 g, quantitative).
  • Example 30b was obtained from 3- (6-coguchi-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a). ) To give the title compound (0.12 g, 60%).
  • Example 34b In the same manner as in Example 34b) from the 2- (6-cyclo-2-naphthyl) sulfonylacetic acid obtained in Example 35c) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a). Thus, the title compound was obtained as colorless crystals.
  • DPPA Diphenylphosphoryl azide
  • the solvent was distilled off, and the mixture was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified with a silica gel column and recrystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (0.27 g, 53%).
  • the title compound was obtained as colorless columnar crystals (71%) in the same manner as in 30b).
  • Example 30a Performed from 3 _ [(6-Cupro-2-_naphthyl) methylsulfoninole] propionic acid obtained in Example 40c) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a).
  • the title compound was obtained as colorless columnar crystals (71%) in the same manner as in Example 30b).
  • NMR (CDC1 3) ⁇ : 1.67- 1.76 (4 ⁇ , ra), 2.78-2.85 (5H, m), 2.91-3.13 (2H, m), 3.32 (2H, t, J 7.5), 3.93-4.14 (2H , m), 4.48 (2H, s), 4.67-4.76 (1H, m), 6.73 (2H, d, J
  • Acetic acid (1.2 g) is added to a methanol (50 ml) solution of tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (1.99 g) and ⁇ -alanineethyl ester hydrochloride (1.69 g ), and hydrogen is added thereto under ice cooling.
  • Sodium boron cyanide (1.2 g) was added in several portions, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and the mixture was made alkaline by adding layered water, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound as a colorless oil (2.8 g, 93%).
  • the reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, and washed in order with dilute potassium hydrogen sulfate, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified with a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.28 g, 96%).

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Description

明 細 書 スルホン誘導体、 その製造法及び用途 技術分野
本発明は活性化血液凝固第 X因子 （F Xa) を阻害して抗凝固作用ならぴに抗 血栓作用を有する、 動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、 炎症、 癌などの予防およ ぴ治療に有用な新規スルホン誘導体、 その製造方法および用途に関する。 背景技術
心筋梗塞、 脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要 であり、 血栓抑制剤として抗トロンビン剤、 血小板凝集阻害剤等の研究開発が 種々行われている。 しかしながら、 血小板凝集阻害剤はもちろん、 抗トロンビン 剤も抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、 これらの薬剤は副作用 として出血傾向等を示し、 その安全性に問題がある。 一方、 F Xa阻害剤は、 特 異的に凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。 これまで、 F Xa阻害作用を有する化合物が、 例えば特開平 7— 1 1 2 9 7 0 号、 特開平 5— 2 0 8 9 4 6号、 WO 9 6 / 1 6 9 4 0 , WO 9 6 /4 0 6 7 9及ひ *WO 9 6 / 1 0 0 2 2、 ジャーナノレ■ォブ■メディシナル 'ケミスト リー 4 1卷 3 3 5 7頁 （1 9 9 8 ) 等に開示されている。
上記 F X aP且害作用を有する化合物は経口吸収性が低く持続性も短いことから、 血栓症治療薬として臨床応用するには充分満足できるものではない。 発明の概要
本発明者らは、 強い FXa特異的阻害作用を有するスルホン誘導体が経口投与で 持続的力 十分な効果を発揮でき、 動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、 炎症およ ぴ癌の予防および治療に有用であると考えて、 鋭意研究を重ねてきた。
その結果、 下記式 ( I ) で表される新規スルホン誘導体またはその塩 〔以下、 化合物 （I ) と称することがある〕 が特異的で強力な FXa阻害作用を有し、 安全 性が高く、 経口投与で持続的カっ十分な効果を発揮することを見い出し、 さらに 研究を進めて本発明を完成した。 すなわち、 本発明は
(1) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状の炭ィ匕水 素基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 Yおよび Zは それぞれ独立して -N(R6)-, -C0-, - S(0)-， - S(0)2-， - CH2- , -N(R6)-C0-, - CO- CH2-または結合手 [好ましくは、 - N(R6)-， -CO-, _S(0)- , - S(0)2- , - CH2-また は結合手] を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 R5およ び R6 はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換さ れていてもよいアルコキシ基、 エステル化あるいはアミド化されていてもよい力 ルポキシルまたは置換されていてもよいァシル基を示し、 R5 は Xの置換基また は環 Aの置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z， は置換されていてもよ いイミドイル基または眞换されていてもよい含窒素複素環基を示し、 aは 0, 1 または 2を示し、 bは 0または 1を示す。 〕 で表される化合物またはその塩；
(2) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
(3) Rが置換されていてもよいァリール基である前記 （1) 記載の化合物； (4) Rがハロゲン原子、 — 6アルキル、 C2 6アルケニル、 C2 6ァルキ -ル、 置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノ およびエステル化あるいはァミド化されていてもよ 、カルボキシルから選ばれた 置換基で置換されていてもよいァリール基である前記 (1) 記載の化合物； (5) Rが置換されていてもよい複素環基である前記 (1) 記載の化合物； (6) Rがハロゲン原子、 Cい 6アルキル、 C2 6アルケニル、 C2 6アルキュル、 置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノ およびエステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた 置換基で置換されていてもよい複素環基である前記 (1) 記載の化合物；
(7) Rがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはべンゾビラニル (好ましくは、 ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチル） である前記
( I ) 記載の化合物；
(8) Wが結合手である前記 （1) 記載の化合物；
(9) Xが置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基である前記 (1) 記载 の化合物；
(10) Xが置換されていてもよいフエ二レン基である前記 (1) 記載の化合 物；
(I I) Yが- CO-または- S02-で、 Zが結合手である前記 （1) 記載の化合物；
(12) γが結合手で、 Zが- CO -である前記 (1) 記載の化合物；
(13) 環 Aが置換されていてもよいピぺラジン環または置換されていてもよい ピぺリジン環である前記 ( 1 ) 記載の化合物；
(14) Z， が置換されていてもよい含窒素複素環基である前記 (1) 記載の化 合物； -
(1 5) Z' が置換されていてもよい -4アルキルおよび置換されていてもよい ァミノから選ばれた置換基で置換されていてもよい含窒素複素環基である前記 ( 1 ) 記載の化合物；
(16) Z' が置換されていてもよいピリジル基である前記 (1) 記載の化合 物；
(17) Z' がピリジン環の 4位で環 Aと結合している前記 （16) 記載の化合 物；
(18) R 5が水素原子または置換されていてもよい _ 6アルキルである前記
( 1 ) 記載の化合物；
(19) R5が環 Aの置換基と結合して環を形成する前記 (1) 記載の化合物； (20) aが 2である前記 (1) 記載の化合物；
(21) bが 1である前記 (1) 記載の化合物； ( 2 2 ) N- [3- [ (6-ク口口 -2-ナフチノレ）スノレホニノレ]プロピル] -N -メチノレ- 1_ (4 -ピ リジル) -4-ピぺリジン力ルポキサミド、 2- [N- [3_[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ ニル]プ口ピル] - N- [ 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]力ルボニルァミノ ]酢酸メチ ル、 3- [ (6 -ク口口 -2 -ナフチル）スルホ二ノレ] - N -メチル- N - [ 1- (4-ピリジル) _4_ピ ペリジル]プロパンアミド、 2- [N- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ノレ]プロパ ノィル]— N- [l - (4-ピリジル) -4 -ピペリジル]アミノ]酢酸ェチル、 3- [N— [3_[ (6-ク 口口 -2 -ナフチノレ）スルホエル]プロパノィル] - N - [ 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル] ァミノ]プロピオン酸ェチル、 3- [ (6 -ク口口 _2 -ナフチル）スルホ二ル]- N-メチル- N_[l- (2-メチル- 4 -ピリジル) - 4 -ピペリジル]プロパンァミド、 N- [2 -（ァセチルァ ミノ）ェチル] - 3- [ (6-ク口口 -2 -ナフチル）スルホ二ノレ] _N_ [1- (2-メチル- 4 -ピリジ ル) -4-ピぺリジル]プロパンアミ ド、 N -（2-ァミノェチル) - 3-[ (6 -ク口口- 2 -ナフ チル）スルホ二ノレ]- N - [1- (4-ピリジル ) -4-ピペリジル]プロパンアミド、 N - [2 -（ァ セチルァミノ）ェチル] -3- [ (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニル] _N- [ 1- (4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジノレ]プロパンアミド、 3- [ (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホエル] -N- · [2- [ (メタンスルホニル）ァミノ]ェチル] -N-[l - (4 -ピリジル) -4-ピペリジル]プロ パンアミド、 3- [ (6-プロモ- 2 -ナフチル）スルホニル] - N -メチル- N-[l- (2-メチル- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル]プロパンァミド、 3 [ (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホ ニル] - N- [ 1- (2-メチル- 4 -ピリジル) -4-ピぺリジル] -N- [3 -（1-ォキシド- 4 -チォモ ルホリ二ル)- 3-ォキソプロピル]プロパンァミド、 N- [2- (N-ァセチル- N-メチルァ ミノ）ェチル] - 3- [ (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホ二ル]- N- [l -（2 -メチル -4 -ピリジ ル)- 4 -ピベリジノレ]プロパンアミド、 3_ [ (6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホ二ノレ] - N- メチル- N- [ 1-（2, 6-ジメチル- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル]プロパンアミドおよび 1 - [3- [ (6 -クロ口 -2 -ナフチノレ）スルホニル]プロパノィル- 4 - (2-メチル- 4-ピリジ ル）ピぺラジンからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
( 2 3 ) 前記 （2 2 ) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
( 2 4 ) 前記 ( 1 ) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグを 含有することを特徴とする医薬組成物；
( 2 5 ) 抗血液凝固剤である前記 ( 2 4 ) 記載の組成物；
( 2 6 ) 活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害剤である前記 ( 2 4 ) 記載の組成物； (27) 心筋梗塞、 脳血栓症、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または手術中 .術 後の血栓塞栓症の予防'治療剤である前記 （24) 記載の組成物；
(28) 式 （I I)
し ，
〔式中、 L1は脱離基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表され る化合物又はその塩と式 （I I I)
Figure imgf000007_0001
〔式中の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 とを反応させるか；
式 （ I V) R-W-S(0)a-X-Y-L2
〔式中、 L2は脱離基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表され る化合物又はその塩と式 （V) -
Figure imgf000007_0002
〔式中の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 とを反応させるか；
式 （VI)
Figure imgf000007_0003
〔式中の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 と式 （V I I)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 L3は脱離基を示し、 他の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表 される化合物又はその塩とを反応させるか；
式 （la)
Figure imgf000008_0002
〔式中、 aは 0を示し、 他の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表され る化合物又はその塩に酸化剤を反応させる 〔ただし、 反応生成物において、 aは 1または 2を示す。 〕 力、；
式 （VIII) R5 -L4
〔式中、 L4は脱離基を、 他の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表され る化合物又はその塩と式 （lb)
R—W—S (O)—X—Y—
Figure imgf000008_0003
〔式中、 記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 を反応させるか；または
式 （IX) R-W-S(0)a-M
〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他の 記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と式 (X)
X，— Y—
Figure imgf000008_0004
〔式中、 X'はアルケニルまたはアルキエル、 あるいは脱離基を有するアルキルを 示し、 他の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその 塩を反応させることを特徴とし、 所望により、 上記反応で得られた化合物をさら に加水分解、 エステル化、 アミド化、 アルキル化、 ァシル化、 還元、 酸化または /および脱保護反応に付すことを特徴とする前記 (1) 記載の化合物又はその塩 の製造法；
(29) 3- (6-ハロゲノ- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸、 そのエステル、 ァミド又は塩；
(30) 3- (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸、 そのエステル、 ァ ミド又は塩；
(31) 前記 (1) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの 有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害 方法；
(32) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの 有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固 第 X因子の阻害方法；
(33) 前記 (1) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの 有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳血 栓症、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または手術中■術後の血栓塞栓症の予防 · 治療方法；
(34) 血液凝固阻害のための医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物また はその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用；
(35) 活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための前記 (1) 記 載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用；
(36) 心筋梗塞、 脳血栓症、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または手術中 -術 後の血栓塞栓症の予防'治療のための医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合 物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用；などに関する。 発明の実施の態様 前記式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていて もよい複素環基 （好ましくは、 置換されていてもよいァリール基または置換され ていてもよい複素環基） を示す。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 の環状の炭化水素基 としては、 例えば脂環式炭化水素基、 ァリール基等が挙げられ、 なかでもァリー ル基等が好ましい。
環状の炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えばシクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエエル基等の飽和又は不飽和 の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、 「シク口アルキル基」 としては、 例えばシク口プロピル、 シク口プチ ノレ、 シク口ペンチノレ、 シク口へキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチノレ、 シク ロノニル等の C 3 ― 9 シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 としては、 例えば 2—シクロペンテン一 1—ィル、 3 —シクロペンテン一 1ーィノレ、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ、 3—シクロへキ セン一 1一ィル、 1—シクロプテン一 1ーィノレ、 1ーシク '口ペンテン一 1 —イノレ、
1ーシク口へキセン一 1一ィル、 1—シクロヘプテン一 1—ィル等の C„ 一 。 シ -ク口アルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」 としては、 例えば 2 , 4—シクロペンタジェンー 1—イスレ、 2 , 4—シクロへキサジェン一 1—ィノレ、 2 , 5ーシク口へキサジェン 一 1ーィル等の C 4 一 6シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
環状の炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環 式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリノレ、 フエ ナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6 ― 1 4 ァリール基等が好ましく、 中でも フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等が特に好ましい。
また、 環状の炭化水素基の例として、 1 , 2—ジヒドロナフチル、 1 , 2 , 3 , 4
—テトラヒドロナフチル、 インデュル、 ジヒドロべンゾシクロヘプテュル、 フル ォレニルなどのように、 上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基から 選ばれる同一または異なった 2 ~ 3個の基 （好ましくは 2種以上の基） の縮合か ら誘導される二または三環式炭化水素基などが挙げられる。 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基としては、 例えば 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等か ら選ばれたへテ口原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1 個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素 環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられ る。'
「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾ リル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 1, 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一 ォキサジァゾリル、 フラザュル、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1, 2， 4—チアジ ァゾリノレ、 1， 3, 4—チアジァゾリノレ、 1, 2， 3—トリアゾリノレ、 1, 2, 4—ト リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジェル、 ピラジュ ル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、 および例えばベン ゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔 〕 チェニル、 インドリル、 イソィ ンドリノレ、 1H—インダゾリノレ、 ベンズインダゾリノレ、 ベンゾォキサゾリノレ、 1, 2—べンゾイソォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾピラ二ノレ、 1， 2—べ ンゾィソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シ ンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジュル、 ナフチリジニノレ、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 ひ一カルボリエル、 ]3—カルボリニル、 γ—力ノレボリニル、 アタリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエ ナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナト 口リニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔 1， 2 -b.] ピリダジニル、 ピラゾ口 〔 1， 5 - &] ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2 - a ピリジル、 ィミダゾ 〔1, 5 ピ リジル、 ィミダゾ 〔1, 2 -_b] ピリダジニノレ、 ィミダゾ 〔1, 2 -a_] ピリミジ ニル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— j_〕 ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ
〔4, 3— 〕 ピリダジニル等の 8〜1 6員 （好ましくは、 8〜1 2員） の芳香 族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 1 〜2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合 した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異 なった複素環 2〜 3個 （好ましくは、 2個） が縮合した複素環、 より好ましくは 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、 とりわけ好ましくはべンゾフラニル、 ベンゾビラニル、 ベンゾ 〔 〕 チェニル 等） 等が挙げられる。
「非芳香族複素環基 J としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジュノレ、 ォキセ タニノレ、 チェタニノレ、 ピロリジニノレ、 テトラヒ ドロフリ /レ、 チオラニノレ、 ピペリ ジル、 テトラヒ ドロピラエル、 モルホリニル、 チオモルホリニノレ、 ピペラジニル 等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等、 あるいは 1 , 2， 3 , 4—テトラヒド 口キノリル、 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳 香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和し た非芳香族複素環基等が挙げられる。 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 の置換基としては、 例えば置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換され ていてもよいァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていて もよぃシクロアルケニル、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよ ぃァミノ、 置換されていてもよいイミドイル （例えば、 式一 C (U' ) = Ν— U
[式中、 Uおよび U ' はそれぞれ水素原子又は置換基を示す （Uは好ましくは水 素原子を示す） ] で表される基等） 、 置換されていてもよいアミジノ （例えば、 式一 C (N T ' T， ， ) =Ν - Τ [式中、 Τ , Τ， および T ' ， はそれぞれ水素 原子又は置換基を示す （Τは好ましくは水素原子を示す） ] で表される基等） 、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されてい てもよいアルキルスルフィニル、 置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、 ェ ステノレ化されていてもよいカルボキシル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 置換されていてもよいチォカルバモイル、 置換されていてもよいスルファモイル 基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭素 等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 スルホン酸由来のァシル、 カルボン酸由来のアシノレ 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好まし くは 1ないし 3個） 置換していてもよい。 また、 Rで示される 「置換されていて もよい環状の炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 は、 ォキソ 基を有していてもよく、 例えば、 Rがべンゾピラニルである場合、 Rはべンゾ一 α—ピロニル、 ベンゾ一 γ—ピロニルなどを形成していてもよい。 置換基としての 「置換されていてもよいァリール」 におけるァリールとしては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等 の C 6 _ x 4 ァリール等が挙げられる。 ここで、 ァリールの置換基としては、 低 級ァノレコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の C 一 6 アルコキシ 等） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の ― 6 アルキル等） 、 低級アルケニル （例、 ビ ュル、 ァリル等の C 2 ― 6 アルケニル等） 、 低級アルキニル （例、 ェチュル、 プ 口パルギル等の C 2 ― 6 アルキュル等) 、 置換されていてもよいァミノ、 置換さ れていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されていてもよいアミジノ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボュル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボュル等 のじ _ 6 アルコキシカルボ二ノレ等） 、 置換されていてもよいカノレバモイル基 (例、 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 （例、 ピリジニルなど） で置換され ていてもよい ― 6 アルキルまたはァシル (例、 ホルミル、 C 2一 6 アルカノ ィル、 ベンゾィル、 ノヽロゲン化されていてもよい _ 6 アルコキシ力ルポニル、 ノヽロゲン化されていてもよい d ― 6 アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル 等） で置換されていてもよい力ルバモイル基、 1ーァゼチジュルカルポニル、 1 —ピロリジニルカルボニル、 ピぺリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チ オモルホリノカルポニル （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1ーピぺラジュ ルカルポニル等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な いし 3個置換していてもよい。
置換基としての 「置換されていてもよいァミノ」 、 「置換されていてもよい水 酸基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ」 としては、 後述する Rで示さ れる 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されていてもよい 複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ」 、
「置換されていてもよい水酸基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ」 と 同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいシクロアルキル」 におけるシクロアル キルとしては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシル、 シクロへプチル等の C 3 _ 7 シクロアルキル等が挙げられる。 ここで、 シクロアルキルの置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいシクロアルケニル」 におけるシクロア ノレケニルとしては、 例えばシクロプロぺニル、 シクロブテュル、 シクロペンテ- ノレ、 シクロへキセニル等の C 3 一 6 シクロアルケニル等が挙げられる。 ここで、 置換されていてもよいシクロアルケニルの置換基としては、 前記した 「置換され ていてもよいァリール」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキル」 におけるアルキルとしては、 例えばメチノレ、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチノレ、 1 一メチルプロピル、 n —へキシル、 イソへキシノレ、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2一ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルプロピル等の C x _ 6 アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキルの置換基としては、 前記し た 「置換されていてもよいァリール」 における置換基と同様な数の同様なものが 挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいアルケニル」 におけるアルケニルとし ては、 例えばビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1—プロぺ ニル、 2—メチル一 1—プロぺニル、 1ーブテュル、 2—プテュル、 3—プテニ ノレ、 2—ェチルー 1—プテュル、 2—メチル一 2—プテニル、 3ーメチルー 2一 フテニノレ、 1—ペンテニノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 4ーメチノレー 3—ペンテ二ノレ、 1一へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3—へキセニ ル、 4一へキセニル、 5—へキセニル等の C 。 一 6 アルケニル等が挙げられる。 ここで、 アルケニルの置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリー ル J における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル」 におけるアルキニルとし ては、 例えばェチニノレ、 1一プロビュル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2— プチ-ノレ、 3—ブチニノレ、 1—ペンチ二ノレ、 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1一へキシュル、 2—へキシュノレ、 3—へキシュノレ、 4一へキ シェル、 5—へキシェル等の C 2― 6 アルキニルが挙げられる。 ここで、 アルキ ニルの置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール」 における置 換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における複素環基としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から 選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 • (好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環 基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。
「芳香族複素環基 j としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾ リル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4 - ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2 , 3ーチアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジ ァソ、リノレ、 1 , 3 , 4ーチアジアソ、リノレ、 1， 2， 3—トリ ^ノリノレ、 1 , 2 , 4—ト リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジュ ル、 トリアジニル等の.5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、.および例えばベン ゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔_^_〕 チェニル、 インドリル、 イソィ ンドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1， 2—ベンゾイソチアゾリ ル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナ ゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリ ジニル、 カノレバゾリル、 α—カルボリニル、 i3—力ルポリニル、 γ—力ルポリニ ル、 アタリジニノレ、 フエノキサジ-ル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエ ノキサチイ二ノレ、 チアントレエル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 イン ドリジニル、 ピロ口 〔1， 2— 〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1, 5—_§L〕 ピリジ ル、 ィミダゾ 〔1, 2 -a ピリジル、 ィミダゾ 〔1, 5 -_a_] ピリジル、 イミダ ゾ 〔1, 2 -_b) ピリダジニル、 ィミダゾ 〔1, 2 -a ピリミジニル、 1, 2, 4 —トリァゾロ 〔4, 3— _〕 ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— 〕 ピリ ダジニル等の 8〜： 16員 （好ましくは、 8〜； L 2員） の芳香族縮合複素環基 （好 ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環または前記 した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2〜 3個 (好ましくは、 2個） が縮合した複素環） などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラエル、 ァゼチジュル、 ォキセ タニル、 チェタニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チォモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） など、 あるいは 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリル、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリルなどのように前記した 芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和 した非芳香族複素環基などが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基 としては、 低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の d 一 6 アルキル 等) 、 低級アルケニル （例、 ビュル、 ァリル等の C 2― 6 アルケュル等） 、 低級 アルキュル （例、 ェチュル、 プロパルギル等の C2 _ 6 アルキニル等） 、 ァシル (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の d ― 6 アルカノィ ル、 ベンゾィル等） 、置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい水酸 基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭 素等） 、 置換されていてもよいイミドイル、 置換されていてもよいアミジノ等が 挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい 「置換 されていてもよいァミノ」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されてい てもよいイミドィノレ」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ」 としては、 R で示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいァ ミノ」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいイミドィ ル J 、 および 「置換されていてもよいアミジノ」 と同様なものが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよ ぃァミノ」 、 「置換されていてもよいイミドイル」 、 「置換されていてもよいァ ミジノ」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール 基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィエル」 および 「置換されていて もよいアルキルスルホュル」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子
(例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） およびハロゲン化されていてもよい C 1 ― 6 アルコキシ （例えばメトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 , 2 , 2—トリフゾレオ口エトキシ、 トリクロロメトキシ、 2， 2 , 2—トリクロ口エト キシ等） 力 ら選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル （例、 メチル、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチ ル、 へキシル等の 一 6 アルキル等） 、 ァシル （C — 6 アルカノィル （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等） 、 ベンゾィル、 _ 6 ァ ルキルスルホニノレ (例、 メタンスルホニル等） 、 ベンゼンスルホュル等) 、 ノヽロ ゲン化されていてもよい ― 6 アルコキシカルボニル （例、 メトキシカルボ二 ル、 エトキシ力/レポニル、 トリフルォロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリ フルォロエトキシカルポニル、 トリクロロメトキシカルポニル、 2， 2 , 2—ト リクロロエトキシカルボニル等） 、 フエエルで置換されていてもよい _ 6 ァ ルコキシカルボ-ル （例、 ベンジルォキシカルボニル等） 、 複素環基 （Rで示さ れる 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様なもの、 好 ましくはピリジル、 さらに好ましくは 4—ピリジルなど） 等が挙げられるが、 置 換基としての 「置換されていてもよいァミノ」 における 「ァミノ」 は、 置換され ていてもよいイミドイル （例えば、 C 1 _ 6 アルキルイミドイル （例、 ホルミル イミドイル、 ァセチルイミドイルなど） 、 — 6 アルコキシイミドイル、 C , ― 6 アルキルチオイミドイル、 アミジノ等） 、 1〜2個の〇1 ― 6 アルキルで置 换されていてもよいァミノなどで置換されていてもよく、 また、 2個の置換基が 窒素原子と一緒になつて環状アミノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状 ァミノとしては、 例えば 1—ァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 チ オモルホリノ、 モルホリノ、 1ーピペラジニルおよび 4位に低級アルキル （例、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチ/レ、 tert—プチノレ、 ペンチ/レ、 へキシル等の d 一 6 アルキル等） 、 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等 の C 7 — 。 ァラルキル等） 、 ァリール （例、 フエュル、 1一ナフチル、 2—ナ フチノレ等の C 6 一 1 。 ァリール等） 等を有していてもよい 1ーピぺラジュル、 1 一ピロリル、 1—イミダゾリル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状アミ ノなどが挙げられる。
「置換されていてもよい力ルバモイル」 としては、 無置換の力ルバモイルのほ 力 \ N—モノ置換力ルバモイルおよび N, N—ジ置换力ルバモイルが挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル J の置換基としては、 例えば低級アルキル （例、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソプチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 へキシル等の ― 6 アルキル等） 、 低級ァルケ-ル （例、 ビエル、 ァリノレ、 イソプロぺニル、 プロぺニル、 ブテュル、 ペンテュル、 へキセニル等の C 2 _ 6 アルケニル等） 、 シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3 ― 6 シクロアルキル等） 、 ァリール
(例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 ― 1 。 ァリール等） 、 ァ ラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7― ！ 。 ァラルキル、 好ましくはフ ェニルー d _ 4 アルキル等） 、 ァリールアルケニル （例、 シンナミル等の C 8 — ェ 。 ァリールアルケニル、 好ましくはフエニル一 C 2 ― 4 アルケニル等） 、 複 素環基 （例えば前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素 基」 における置換基としての 「複素環基」 と同様のもの等） 、 1〜2個の 一 6 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチ ノレ、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等） で置換されていてもよいアミノ等が 挙げられる。 該低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキノレ、 ァリール、 ァ ラルキル、 ァリールアルケニル、 複素環基は置換基を有していてもよく、 その置 換基としては、 例えば水酸基、 置換されていてもよいアミノ [該ァミノは、 例え ば低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ プチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の 一 6 アルキル等） 、 ァシル
(例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオエル、 ビバロイル等の C， ― 6 アルカノィ ノレ、 ベンゾィル等） 、 カルボキシル、 C 1 _ 6 一アルコキシカルボニル等の 1又 は 2個を置換基として有していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例 えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル、 1 ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換され ていてもよい低級アルコキシ等が挙げられる。 該低級アルキルとしては、 例えば メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 sec ーブチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 へキシル等の ― 6 アルキル等が挙げら れ、 特にメチル、 ェチル等が好ましい。 該低級アルコキシとしては、 例えばメ ト キシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキ シ、 sec—ブトキシ、 tert—プトキシ等の _ 6 アルコキシ等が挙げられ、 特 にメ トキシ、 エトキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一または異な つて 1または 2ないし 3個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好まし い。
「N，N—ジ置換力ルバモイル」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有するカル バモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換カル バモイル」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例えば 低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert— プチル、 ペンチル、 へキシル等の ― 6 アルキル等） 、 C 3 — 6 シクロアルキ ル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 、 C 7 _ ！ 0 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエニル一 C 1 _ , アルキル等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒にな つて環状ァミノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状ァミノ力ルバモイル としては、 例えば 1—ァゼチジュルカルボニル、 1一ピロリジニルカルボニル、 ピぺリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル （硫 黄原子は酸化されていてもよい） 、 1—ピペラジニルカルボニルおよび 4位に低 級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブ チル、 ペンチル、 へキシル等の C _ 6 アルキル等） 、 ァラルキル （例、 ベンジ ノレ、 フエネチル等の C 7 ― 1 。 ァラルキル等） 、 ァリール （例、 フエュル、 1一. ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 _ ！ 。 ァリール等） 等を有していてもよい 1一 ピペラジニルカルボニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の環状アミノカル ポニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいチォカルバモイル」 および 「置換されていてもよいス ルファモイル J の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいカノレバモイ ノレ」 の置換基と同様のものが挙げられる。 エステル化されていてもよい力ルポキシルとしては遊離の力ルポキシルのほか、 例えば低級アルコキシ力ルポュル、 ァリールォキシカルボニル、 ァラルキルォキ シカルボニル等が挙げられる。 -
「低級アルコキシカルボニル」 としては、 例えばメトキシカルボュル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカ ノレポニル、 イソブトキシカルボニル、 sec—プトキシカルポニル、 tert—ブトキ シカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルボエル、 ネ ォペンチルォキシカルボニル等のじェ _ 6 アルコキシカルボニル等が挙げられ、 中でもメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルポニル等の C
1 ― 3 アルコキシカルボニル等が好ましい。
「ァリールォキシカルポニル j としては、 例えばフエノキシカルボニル、 1一 ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル等の C 7 ― x 2 ァリールォキ シカルボニル等が好ましい。
「ァラルキルォキシ力ルポニル」 としては、 例えばベンジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシカルポニル等の C 7 ― 1 。 ァラルキルォキシカルボニル等 （好 ましくは、 c 6 — 。 ァリール一じ ― 4 アルコキシ一カルボニルなど） が好ま しい。
該 「ァリーノレォキシ力ルポ-ル」 、 「ァラルキルォキシカルボニル」 は置換基 を有していてもよく、 その置換基としては、 前記した N—モノ置換力ルバモイル の置換基の例としてのァリール、 ァラルキルの置換基として挙げたものと同様の ものが同様な数用いられる。
置換基としての 「スルホン酸由来のァシル」 としては、 前記した 「N—モノ置 換カルバモイル」 が窒素原子上に 1個有する置換基とスルホニルとが結合したも のなどが挙げられるが、 好ましくは、 メタンスルホ -ル、 エタンスルホニル等の C 1 _ 6 アルキルスルホニル等のァシルが挙げられる。
置換基としての 「カルボン酸由来のァシル」 としては、 水素原子または前記し た 「N—モノ置換力ルバモイル」 が窒素原子上に 1個有する置換基とカルボニル とが結合したものなどが挙げられるが、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ビバロイル等の 一 6 アルカノィル、 ベンゾィル等のァシルが挙げ られる。
Rとしては、 ハロゲン原子、 （^— 6アルキル、 C2 _ 6アルケニル、 C2— 6アルキュ ル、 置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミ ジノおよびエステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ば れた置換基で置換されていてもよいァリール基；またはハロゲン原子、 （^ _ 6アル キル、 〇2— 6ァ/レケニル、 C2— 6アルキ-ル、 置換されていてもよいァミノ、 ニト 口、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよびエステノレ化あるいはアミド化 されていてもよ 1/、カルボキシルから選ばれた置換基で置換されて 、てもよ 、複素 環基が好ましい。
なかでも、 Rとしては、 置換されていてもよいァリールが好ましく、 なかでも、 ハロゲン原子または C 2 _ 4 アルケニル （好ましくは、 ハロゲン原子） で置換さ れていてもよいァリール （好ましくは、 フエニル、 1 _ナフチノレ、 2—ナフチル 等の C 6 ― , 4 ァリール等） が好ましい。
また、 Rとしては、 置換されていてもよい複素環基が好ましく、 なかでも、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい複素環基 （好ましくは、 ベンゾフラニル、 ベ ンゾビラ二/レ等、 さらに好ましくはべンゾピラエル） が好ましい。
とりわけ、 Rとしては、 ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ま しい。 前記式中、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基を 示す。
Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 としては、 例 えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン等の _6のアルキレン、 例えばビニレン、 プロピレン、 1 -または 2 -ブテニレン、 プタジェニレン等の C2 _ 6のァルケ-レン等が挙げられる。
Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 の 2価の鎖状 の炭化水素基が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記した Rで示され る 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 の 「環状の炭化水素基」 が有して いてもよい置換基と同様なものが挙げられる。
Wとしては、 結合手または _6アルキレンが好ましく、 なかでも、 結合手が好 ましく用いられる。
前記式中、 Xは置換されていてもよい 2価の炭化水素基 （好ましくは置換され ていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基または置換されていてもよいフエ二レン 基） を示す。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 としては、 「置換さ れていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 、 「置換されていてもよい 2価の環状 の炭化水素基」 などが挙げられる。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 としては、 例 えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン等の _8のアルキレン、 例えばビニレン、 プロピレン、 1 -または 2 -ブテニレン、 プタジェニレン等の
C2 _ 8のァノレケュレン、 例えばェチニレン、 1 -または 2 -プロピニレン、 1 -また は 2 -プチ二レン等の C2_ 8アルキニレンなどが挙げられる。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の環状の炭化水素基」 としては、 例 えば、 ' 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 の任意の水素 原子を 1個除去して形成される 「置換されていてもよい 2価の環状の炭化水素 基」 などが挙げられるが、 なかでも、 「置換されていてもよい 2価のァリール 基」 、 とりわけ、 「置換されていてもよいフエ二レン基」 が好ましく、 「置換さ れていてもよいフエ二レン基」 としては、 1 , 2—フエ二レン、 1 , 3—フエ二 レンまたは 1， 4—フエ二レンなどが挙げられる。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 としては、 置換され ていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基、 置換されていてもよいフエ-レン基など が好ましく、 中でも置換されていてもよい — 6低級アルキレンが好ましい。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 が有していてもよい 置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素 基 J の置換基と同様なものおよびォキソ基などが挙げられるが、 なかでも、 低級 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の 一 6 アルキル等） 、 低級アル ケニル (例、 ビュル、 ァリル (allyl)等の C 2 一 6 アルケエル等) 、低級アルキ ニル （例、 ェチュル、 プロパルギル等の C 2 _ 6 アルキニル等） 、置換されてい てもよぃァミノ、 置換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されていてもよ いアミジノ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル等の ― 6 アルコキシカルボニル等） 、置換されていても よい力ルバモイル基 （例、 C 1 _ 6 アルキルまたはァシル （例、 ホルミル、 C 2 ― 6 アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロゲン化されていてもよい。 ― 6 アルコキ シカルボニル、 ハロゲン化されていてもよい _ 6 アルキルスルホニル、 ベン ゼンスルホニル等） で置換されていてもよいカノレバモイル基等） またはォキソ基 等が挙げられ、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3個置換して いてもよい。 前記式中、 Yおよび Zはそれぞれ独立して- N(R6 )-， -CO-, -S (0) -, -S (0) 2 - -CH2 - - N(R6 ) -C0~， - CO- CH2 -または結合手 （好ましくは、 - N(R6 )-， -C0-, - S (0) -, -S (0) 2 - - CH2 -または結合手） を示す。 Yおよび Zの組み合わせの具体 的な例示としては、 Yが- N (R6 ) -であり、 Zが- CO-である場合；
Yが- N(R6 ) -であり、 Zが- S (0) -である場合；
Yが- N(R6)-であり、 Zが- S (0)2-である場合；
Yが- N(R6) -であり、 Zカ CH2-である場合； Yが- N(R6)-であり、 Zが結合手である場合；
Yが- CO -であり、 Zが- N(R6)-である場合；
Y力 - CO-であり、 Zが- CO -である場合；
Yが- CO -であり、 Zが- S (0) -である場合；
Yが- C0 -であり、 Zが- s(o)2-である場合； Yが- C0-であり、 Zが- CH2 -である場合；
Yが- C0-であり、 Zが結合手である場合；
Yが- S(0)-であり、 Zが- N(R6)-である場合；
Yが- S(0)-であり、 Zが- C0-である場合；
Yが- S(0)-であり、 Zが- s(o)-である場合； Yが- S(0)-であり、 Zが- S (0)2-である場合；
Yが- S (0) -であり、 Zが- CH2 -である場合； Yが- S(0)-であり、 Zが結合手である場合；
Yが- S (0)2-であり、 Zが- N(R6) -である場合；
Yが- S (0) 2 -であり、 Zが- C0 -である場合； Yが- S(0)2-であり、 Zが- S(0)-である場合；
Yが- S(0)2 -であり、 Zが- S (0)2 -である場合；
Yが- S (0) 2 -であり、 Zが- c -である場合；
Yが- S (0) 2 -であ.り、 Zが結合手である場合；
Yが- CH2 -であり、 Zが- N(R6)-である場合； Yが- C -であり、 Zカ C0-である場合；
Yが- CH2-であり、 Zが- S(0)_である場合；
Yが- CH2-であり、 Zが- S (0)2-である場合；
Yが- CH2 -であり、 Zが- CH2 -である場合；
Yが- CH2-であり、 Zが結合手である場合； Yが結合手であり、 Zが- N(R6 )-である場合；
Yが結合手であり、 Zが- CO-である場合；
Yが結合手であり、 Zが _S (0) -である場合；
Yが結合手であり、 Zが _S (0) 2 -である場合；
Yが結合手であり、 Zが- C -である場合；
Yが結合手であり、 Zが結合手である場合；
などが挙げられるが、 上記何れの場合においても、 前記式中の bは、 0または 1 の何れで組み合わせられてもよい。 但し、 Yおよび Zが _N(R6 )-である場合、 b は 0を示すことが好ましい。
なかでも、 Yが- CO-、 -S (0)2 -または結合手であり、 Zが- CO-または結合手で ある場合が好ましく、 とりわけ、 Yが- CO -または - S (0)2 -であり、 Zが結合手で ある場合； Yが結合手であり、 Zが- C0-である場合；などが好ましい。
また、 Zが- C0-でない場合も、 好ましい例として挙げられる。 前記式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 'における 「含窒素複素 環」 としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 を構成 する 「複素環」 として例示されたものの中で、 少なくとも 1個の窒素原子を含有 するものなど、 例えば環系を構成する原子 （環原子） として、 少なくとも 1個の 窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたへ テロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を 1ないし 3個 （好ましくは 1ないし 2個） 含有していてもよい含窒素芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和 の含窒素非芳香族複素環基 （含窒素脂肪族複素環基） 等が挙げられるが、 含窒素 月旨肪族複素環基 （含窒素非芳香族複素環基） 等が好ましく用いられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素 環」 としては、 「単環または二環性の 5〜 1 2員含窒素複素環」 が好ましく、 な かでも、 「単環または二環性の 5〜 1 2員含窒素脂肪族複素環」 が好ましい。
「含窒素脂肪族複素環」 としては、 例えばァゼチジン、 ピロリジン、 ピペリジ ン、 モルホリン チオモルホリン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン等の 3〜 8員 (好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の単環の含窒 素脂肪族複素環基など、 あるいは 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン、 4， 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [4, 3— c] ピリジン、 4， 5， 6, 7—テトラヒドロイミダゾロ [4， 5— c] ピリジ ンなどの 8〜12員 （好ましくは 10〜12員） の飽和あるいは不飽和の二環性 の含窒素脂肪族複素環基などのように、 前記した Rとしての芳香族単環式複素環 基又は芳香族縮合複素環基を構成する 「芳香族複素環」 として例示されたものの 中で、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 「含窒素芳香族複素環」 の一部又は 全部の二重結合が飽和した含窒素脂肪族複素環基などが挙げられるが、 なかでも、 ピぺラジン、 ピぺリジンなどが好ましく用いられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素 環」 が有していてもよい置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されてい てもよい複素環基」 における 「複素環基」 が有していてもよい置換基と同様なも のおよびォキソ基、 チォォキソ基などが挙げられる。
また、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 の構造ならびに Zおよび Z' との結合様式としては、 式
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〔式中、 環 Aは前記と同意義を示し、 R3および R4 はそれぞれ独立して水素原 子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換さ れていてもよいアルキュル、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよ ぃチオール基、 置換されていてもよいアルキルスルフィニル、 置換されていても よいアルキルスルホュル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい 力ルバモイル、 エステノレ化されていてもよいカルボキシル、 ハロゲン原子または シァノ基を示し、 R3 と R4 または R3 と R5が一緒になつて環を形成していて もよい〕 で表されるものなどが好ましく用いられる。 前記式中、 R3および R4で示される 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置 換されていてもよいアルケエル」 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置 換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「置換さ れていてもよいアルキルスルフィエル」 、 「置換されていてもよいアルキルスル ホニル」 、 「置換されていてもよいァミノ」 、 「置換されていてもよいカルパモ ィル」 および 「エステル化されていてもよいカルボキシル」 としては、 Rで示さ れる 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置 换されていてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換 されていてもよいアルキ-ル』 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換され ていてもよいチオール基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィニル」 、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル」 、 「置換されていてもよいアミ ノ J 、 「置換されていてもよい力ルバモイル」 および 「エステル化されていても よいカルボキシノレ」 と同様なものが挙げられるが、 中でも、 R3および R4として は、 水素原子、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい力ルバモイ ル、 エステル化されていてもよいカルボキシルなどが好ましい。 前記式中、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよいアルコキシ基、 エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキ シルまたは置換されていてもよいァシル基 （好ましくは、 水素原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよい アルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいアルコキシ、 エステル化されていてもよいカルポキシル、 置換されていてもよい力ルバモイル
(アミド化されたカルボキシル） または置換されていてもよいァシル） を示し、 R 5 は Xの置換基または環 Aの置換基と結合して環を形成していてもよい。
前記式中、 R5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 ィ匕水素基」 としては、 例えば、 前記した Xで示される 「置換されていてもよい 2 価の炭化水素基」 における 「2価の炭化水素基」 の一つの結合手に水素原子を 1 個付加して形成される 「炭化水素基」 などが挙げられ、 該 「炭化水素基」 が有し ていてもよい置換基としては、 前記した Xで示される 「置換されていてもよい 2 価の炭化水素基」 における 「2価の炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同 様なものが挙げられる。
前記式中、 R5で示される 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されて いてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキニル J 、 「置換されて いてもよいアルコキシ」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「エステル化さ れていてもよいカルボキシル」 、 「置換されていてもよい力ルバモイル」 および 「置換されていてもよいァシル」 としては、 Rで示される 「置換されていてもよ い複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアルキ ル J 、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキュ ノレ J 、 「置換されていてもよいアルコキシ j 、 「置換されていてもよいァリー ル j 、 「エステノレ化されていてもよいカルボキシル J 、 「置換されていてもよい 力ルバモイル」 および 「置換されていてもよいァシル」 と同様なものが挙げられ る。 中でも、 R 5 としては、 水素原子または置換されていてもよい ς _ 6アルキル が好ましい。
また、 R5が環 Αの置換基 （好ましくは、 前記式中の環 Aの置換基としての R
3 ) と結合して環を形成する場合、 環 Aは、 一 N—Z— （Zが環 Aに結合する炭 素原子または窒素原子） 一とともに、 「置換されていてもよいスピロ環」 または
「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 を形成していてもよい。 すなわち、 R5が結合する環 Aの置換基の置換位置が、 Zが環 Aに結合する炭素原子上であ る場合には、 「置換されていてもよいスピロ環 J を形成し、 R5が結合する環 A の置換基の置換位置が、 Zが環 Aに結合する原子 （炭素原子または窒素原子） 上 でない場合には、 「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 を形成する。
当該 「置換されていてもよいスピロ環」 における 「スピロ環」 としては、 環内 に含まれる一つの窒素原子以外に環を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1 ないし 2種） を 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 2個） 含んでいてもよい飽和 あるいは不飽和の含窒素脂肪族複素環等の 2個の環が結合して形成されるスピロ 環などが挙げられる。 例えば、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ビラゾリジン、 ォキサ ゾリジン、 イソォキサゾリジン、 イミダゾリジン、 チアゾリジン、 イソチアゾリ ジン、 ピラゾリン、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリン、 ォキサゾリン、 イソォキサ ゾリン、 イミダゾリン、 チアゾリン、 イソチアゾリン、 ピぺリジン、 モノレホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるい は不飽和 （好ましくは飽和） の含窒素脂肪族複素環から選ばれる同一または異な つた 2個の環が結合して形成されるスピロ環などが挙げられる。
当該 「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 における 「含窒素縮合複素 環」 としては、 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環 （好ま しくは単環の複素環） と同様のものが環 Aと縮合して形成される環などが挙げら れる。
R5が環 Aの置換基 （好ましくは、 前記式中の環 Aの置換基としての R 3 ) と 結合して環を形成する場合、 即ち、 環 Aが、 一 N— Z— （Zが環 Aに結合する炭 素原子または窒素原子） 一とともに、 「置換されていてもよいスピロ環」 または 「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 を形成する場合において、 「置換さ れていてもよいズピロ環」 および 「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 の 置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 にお ける 「複素環基」 が有していてもよい置換基と同様なものおよびォキソ基、 チォ ォキソ基などが挙げられる力 なかでも、 Rで示される 「置換されていてもよい 複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアルキ ル」 、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキニ ル J 、 「置換されていてもよいァミノ」 、 「エステル化されていてもよい力ルポ キシル」 、 「置換されていてもよい力ルバモイル」 と同様なものまたはォキソ、 チォォキソ等が好ましい。
これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3個置換していてもよく、 中でも、 置換されていてもよい C i — 6アルキル、 ォキソまたはチォォキソ等が 置換基として好ましく用いられる。
また、 R 5 は Xの置換基と結合して環を形成していてもよく、 かかる環として は、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 と同様なものなど (好ましくはピペリジン環など） が挙げられる。
前記式中、 R 6 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよいアルコキシ基、 エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキ シルまたは置換されていてもよいァシル基 （好ましくは、 水素原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよい アルキニル、 エステル化されていてもよいカルボキシル、 置換されていてもよい ァシル等） を示す。
前記式中、 R 6 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 としては、 例えば、 前記した Xで示される 「置換されていてもよい 2 価の炭化水素基」 における 「2価の炭化水素基」 に水素原子を 1個付加して形成 される 「炭化水素基」 などが挙げられ、 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置 換基としては、 前記した Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素 基 J における 「2価の炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様なものが挙 げられる。
前記式中、 R 6 で示される 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されて いてもよいアルケニル j 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置換されて いてもよいアルコキシ」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「エステル化さ れていてもよいカルボキシル」 、 「置換されていてもよい力ルバモイル （アミド 化されたカルボキシル） 」 および 「置換されていてもよいァシル」 としては、 R で示される 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基として の 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよいアルケニル J 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置換されていてもよいアルコキシ J 、
「置換されていてもよいァリール J 、 「エステル化されていてもよいカルボキシ ル J 、 「置換されていてもよい力ルバモイル」 および 「置換されていてもよいァ シル」 と同様なものが挙げられる。
前記式中、 aは 0， 1または 2 (好ましくは 2 ) を示す。
前記式中、 bは 0または 1 (好ましくは 1 ) を示す。 前記式中、 Z ' は置換されていてもよいイミドイル基または置換されていても よ ヽ含窒素複素環基を示す。
Z ' で示される 「置換されていてもよいイミドィノレ基」 としては、 例えば、 式一 C (R， ）= N— R， ， [式中、 R， ， は水素原子、 置換されていてもよい水 酸基、 置換されていてもよい炭化水素基又はカルボン酸由来のァシル基を示し、 R ' は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 カルボン酸由来のァシル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもょ ヽチオール基又は置換され ていてもよい水酸基を示す] で表される基等が挙げられる。
また、 「置換されていてもよいイミドイル基」 において、 R， がチオール基又 は水酸基を示し、 R ' ' が水素原子を示す場合、 該 「置換されていてもよいイミ ドイル基」 はそれぞれ式— C (= O) -NH2又は— C (= S ) - NH 2で表 される基を示していてもよい。
前記式中、 R， および R ' ' で示される 「置換されていてもよい炭化水素基 J としては、 前記した R 5 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様 のものが挙げられ、 R， および R ' ， で示される 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 が 有していてもよい置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものが 挙げられ、 R， および R， ， で示される 「置換されていてもよい水酸基」 として は、 fir記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい水酸基」 と同様のものが挙げ られ、 R ' で示される 「置換されていてもよいチオール基」 としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 が有していてもよい置 換基としての 「置換されていてもよいチオール基」 と同様のものが挙げられ、
R ' で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記した Rで示さ れる 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 が有していてもよい置換基とし ての 「置換されていてもよいアミノ基」 と同様のものあるいは前記した R 5で示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 を 1〜2個有していてもよいアミノ 基などが挙げられる。
式 （I ) で表される化合物において、 R ' ' がカルボン酸由来のァシル基であ る化合物は、 R ' ' が水素原子である化合物のプロドラッグとして有用である。
R ' ， で示される 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 が有していてもよい置 換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものが挙げられるが、 尺で 示される 「カルボン酸由来のァシル基」 は、 例えば、 式一 C O O R'，， 〔式中、 R' ' 'は置換されていてもよい炭化水素基を示す〕 で表される基などのようにェ ステノレ化されていてもよいカルボキシルなどであってもよい。
R' ' 'で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 前 記した R 5 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げ られる。
で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 の好ましい例としては、 例えば、 — 6 アルキル、 C 2 — 6 アルケニル、 C 3 _ 6 シクロアルキル、 C 6 — 。 ァリール、 c 6 _ i 0 ァリール一 C i _ 4 アルキルなどが挙げられる。 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基として は、 例えば、 前記した R 5 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有 していてもよい置換基と同様な数の同様のものが挙げられる。
式一 C O O R' ' 'で表される基としては、 なかでも、 — 6 アルコキシ一力 ノレボニノレ基 （例、 メ トキシカノレポニル、 エトキシカノレボニノレ、 イソプロポキシ力 ルポニルなど） 、 — 6 アルカノィルォキシーじ _ 6 アルコキシ一カルボ二 ル基 （例、 ビバロイルォキシメ トキシカルボニル、 1一（ァセ -トキシ）ェトキシカ ルポニル、 ァセトキシ一 tert—ブトキシカルボ-ルなど） 、 C i — 6 アルコキシ —力ルポニルォキシー d ― 6 アルコキシ一力ルポニル基 （例、 エトキシカルボ ニルォキシメ トキシカルボュルなど） 、 5— — 4 アルキル一 2—ォキソージ ォキソレン一 4—ィル一 ― 6 アルコキシ一カルボニル基 （例、 5—メチル一 2—ォキソ一ジォキソレン一 4—ィルメ トキシカルボニルなど） などが挙げられ る。
ここで、 R， が置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 ァミノ、 メチノレ ァミノ、 ェチノレアミノ、 プロピノレアミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチルァミノ、 ヒ ドラジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなど） を示す 場合、 Z ' で示される 「置換されていてもよいイミドイル基」 は、 置換されてい てもよいアミジノ基を形成する。 このような置換されていてもよいアミジノ基の 具体例としては、 1〜2個の低級 (C x _ 6 ) アルキル基、 低級 (C x _ 6 ) ァ ルカノィル基、 ベンゾィル基などで置換されていてもよいアミジノ基 （例えば、 アミジノ、 N—メチルアミジノ、 N—ェチルアミジノ、 N—プロピルアミジノ、 N, N'—ジメチルアミジノ、 N， N'—ジェチルアミジノ、 N—メチル一 Ν'—ジ ェチルアミジノ、 Ν—ホルミルアミジノ、 Ν—ァセチルアミジノ等） などが挙げ られる。
上記式中、 R ' ' の好ましい例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル等の ― 6 アルキ ノレ基） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の C a _ 6 アルカノィル；ベンゾィル；例えばメトキシカルボニル、 エトキシカル ボニノレ、 プロポキシカルボニ^/、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルポ二 ノレ、 イソブトキシカルボニル等の 一 8 アルコキシカルポニル等；例えば、 ベ ンジルォキシ力ルポエル、 フエネチルォキシカルボニル等の C 7 ― 1 。 ァラルキ ルォキシカルボ二ル等） 、 水酸基などが挙げられ、 R ' の好ましい例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ル、 イソプチル等の C i ― 6 アルキル基） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例 えば、 1〜 2個の同一または異なった低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等 -の。ェ _ 6 アルキル基） または ァシル基 (例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の ― 6 アルカノィル、 ベンゾィル等） で置換されていてもよいアミノ基、 ヒドラジノ基、 5〜 6員の環状アミノ基 （例えば、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 ピペラジノなど） など） 、 水酸基、 低級アルコキシ基 （例えばメ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ等の C _ 6 アルコ キシ基） 、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基 （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ等の ― 6 ァ ルキルチオ基） などが挙げられる。
上記式中、 R ' ' としては、 水素が好ましい。
上記式中、 R， としては、 水素、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァミノ基が好ましく、 なかでも、 低級アルキル基または置換されていてもよいァ ミノ基が好ましく、 とりわけ、 置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 C 1 ― 4 アルキルで置換されていてもよいァミノなど） が好ましい。
Z， で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 における 「含窒素複 素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒素 原子を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 3 個） 含み、 さらに酸素原子及び硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3 個含んでいてもよ 1/ヽ芳香族含窒素複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族含 窒素複素環基 （脂肪族含窒素複素環基） が挙げられる。
「芳香族含窒素複素環基」 としては、 例えばピロリル、ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル （1H—イミダゾール
— 1—ィル、 1 H—イミダゾール一 4—ィル等） 、 ピラゾリル、 1, 2， 3—ォキ サジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フ ラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4- チアジァゾリノレ、 1, 2, 3—トリァゝノリノレ、 1, 2， 4—トリァゾリノレ. （1, 2， 4 ートリアゾリルー 1一ィル、 1， 2， 4一トリァゾリル一 4—ィル等） 、 テトラゾ リル、 ピリジル （ 2—、 3—又は 4一ピリジル） 、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジュル、 トリアジ-ル等の芳香族単環式含窒素複素環基およびその N—ォキ シド体等が挙げられ、 および例えばインドリル、 イソインドリル、 1H—インダ ゾリル、 ベンズィンダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾィソォキサ ゾリノレ、 ンゾチアゾリル、 ベンゾビラ-ル、 1, 2—ベンゾイソチアゾリル、
1 H—ベンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリ ニル、 キノキサリニル、 フタラジュル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジュ ル、 カノレバゾリル、 α—カルポリニル、 3—カルポリュル、 γ—カルボリニル、 アタリジニル、 フエノキサジニノレ、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエナト リジニル、 フエナトロリエル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1, 2 -b) ピリダジ ニル、 ピラゾ口 〔1, 5 -a ピリジル、 ィミダゾ 〔1, 2 ~a ピリジル、 ィミ ダゾ 〔1, 5 -_a_] ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2 -_b ピリダジニノレ、 ィミダゾ 〔1, 2—立〕 ピリミジニル、 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— _〕 ピリジル、 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— b〕 ピリダジニル等の 8~16員 （好ましくは、 8 〜1 2員） の芳香族縮合含窒素複素環基およびその N—ォキシド体 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式含窒素複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1 個） がベンゼン環 1〜 2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環または前記し た 5ないし 6員の芳香族単環式含窒素複素環基の同一または異なった複素環 2〜 3個 （好ましくは、 2個） が縮合した複素環、 より好ましくは前記した 5ないし
6員の芳香族単環式含窒素複素環基がベンゼン環と縮合した複素環等） 等が挙げ られる。
なかでも、 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、 とりわけ、 ィ ミダゾリル、 ピリジルなどが好ましい。
また、 ピリジルとしては、 4—ピリジルが好ましく、 この 4一ピリジルは 2位 に置換基 （例、 置換されていてもよい低級アルキル基など） を有していてもよい。
「非芳香族含窒素複素環基」 としては、 上記した 「芳香族含窒素複素環基」 の 部分還元体 （例、 イミダゾリニル、 テトラヒドロピリミジニルなど） の他、 例え ばァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピぺリジノレ （ 2—、 3—又は 4—ピぺリジル） 、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル （1—ピペラジニル等） 、 ホモ ピペラジニル等が挙げられ、 なかでも、 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環 基が好ましい。 -
Z， で示される 「含窒素複素環基」 の置換基としては、 前記した Rで示される 「複素環基」 の置換基と同様のものが用いられる。 また、 含窒素複素環基を構成 する窒素廐子は、 酸化されていてもよい。 また、 Z窒ナ示される 「含窒素複素環 基」 の置換基同士が結合して環 （例、 ベンゼン環など） を形成していてもよい。
Z ' としては置換されていてもよい含窒素複素環基等が好ましく、 なかでも、 置換されていてもよい _4アルキルおよび置換されていてもよいァミノから選ば れた置換基で置換されていてもよい含窒素複素環基が好ましい。
また、 Z ' としては置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基等が好ましく、 なかでも、 置換されていてもよいピリジル基が好ましく、 とりわけ、 ピリジン環 の 4位で環 Aと結合している、 置換されていてもよいピリジル基が好ましい。
Z， としての置換されていてもよい含窒素複素環基の好ましい態様としては、 例えば、 式
Figure imgf000036_0001
[R 1 および R 2 はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換され ていてもよいァミノ、 エステル化されていてもよいカルボキシル、 置換されてい てもよい力ルバモイル、 ハロゲン原子、 シァノ基またはニトロ基を示し、 R 1 お ょぴ R 2 は結合して環を形成していてもよい〕 で表される基などが挙げられる。 前記式中、 R 1 および R 2 で示される 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよいアルケニル J 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置換されていてもよいァミノ」 、 「エステル化されていてもよいカルポキシ ノレ」 および 「置換されていてもよい力ルバモイル」 としては、 Rで示される 「 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換 されていてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよいアルケニル J 、 「置換さ れていてもよいアルキニル」 、 「置換されていてもよいァミノ」 、 「エステル化 されていてもよいカルポキシル」 および 「置換されていてもよい力ルバモイル」 と同様なものが挙げられる。 中でも、 置換されていてもよい〇ェ _ 4低級アルキ ルまたは置換されていてもよいァミノが好ましく、 R 1 および R 2 の一方が水素 原子であることがより好ましい。
化合物 （ I ) としては、 N- [3- [ (6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル]プロピル] - N -メチル- 1- (4-ピリジル) -4 -ピペリジンカルボキサミド、 2- [N- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピル]- N- [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジル]力ルポ二 ルァミノ]酢酸メチル、 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- N -メチル -N - [1 -
(4 -ピリジル) -4-ピペリジル]プロパンァミド、 2- [N-[3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル） スルホ -ル]プロパノィル]- (4 -ピリジル) -4 -ピペリジル]アミノ]酢酸ェチ ノレ、 3- [N - [3- [ (6 -クロ口 -2-ナフチル）スルホ二ノレ]プロパノィル] - N- [1- (4-ピリ ジル） -4-ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸ェチル、 3- [ (6-クロ口 -2-ナフチル）ス ルホニル] -N-メチル (2 -メチル- 4-ピリジル) -4-ピペリジル]プロパンアミ ド、 N- [2 -（ァセチルァミノ）ェチル ] -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル] - N - [1- (2-メチノレ- 4-ピリジノレ) -4-ピぺリジル]プロパンアミド、 N- (2 -ァミノェチ ル) -3- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル）スルホニル] - N - [ 1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリジル] プロパンアミド （好ましくは、 そのジトリフロロ酢酸塩） 、 N_[2- (ァセチルアミ ノ）ェチル] - 3 - [ (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル] - N-[l- (4 -ピリジル) -4 -ピぺ リジル]プロパンアミ ド、 3_[ (6_クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- N-[2- [ (メタン スルホニル）了ミノ]ェチル]- N- [1- (4 -ピリジル) -4-ピぺリジル]プロパンァミド、
3 - [ (6 -プロモ- 2 -ナフチノレ）スルホ二ル]- N-メチル -（2 -メチル- 4 -ピリジル) -
4 -ピペリジル]プロパンアミド、 3- [ (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホ二ル]- N-[l- (2-メチル- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル] - N- [3- (1-ォキシド- 4-チオモルホリ二 ル )-3_ォキソプロピル]プロパンアミド、 N-[2- (N-ァセチル- N-メチルァミノ）ェ チル] - 3_[ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホ二ル]- N-[l- (2-メチル -4-ピリジル) - 4 - ピぺリジル]プロパンァミド、 3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ノレ] - N -メチル- N - [1- (2, 6 -ジメチル- 4-ピリジル） -4-ピペリジル]プロパンアミド、 1- [3 - [ (6 -ク 口口 - 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィノレ - 4- (2-メチル- 4 -ピリジル)ピペラジ ンなどまたはこれらの塩等がとりわけ好ましく用いられる。 化合物 ( I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 ( I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッ グとしては、 化合物 ( I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 （例えば、 化合物 ( I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノ力ルポ二ノレ化、 （ 5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン 一 4ーィ /レ） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など） 、 化 合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例えば、 ィ匕合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロノ ノィル 化、 ピバロィル化、 サクシニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチノレアミノメ チルカルボ二ルイ匕された化合物など） 、 あるいは、 化合物 （I ) のカルボキシル 基がエステル化、 アミドィ匕された化合物 （例えば、 ィ匕合物 ( I ) の力ルポキシル 基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステノレ化、 ジ メチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキシ カルポニルォキシェチルエステノレ化、 フタリジルエステノレ化、 （ 5—メチル一 2 一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 1— (シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルエステ/レ化、 メチルアミド化された化 合物など） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 ( I ) から製造することができる。
また化合物 ( I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物 (I) の塩としては、 薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、 例えばト リフロロ酢酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クニン酸、 ダルコ ン酸、 ァスコルビン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ケィ皮酸、 フマノレ酸、 ホスホン酸、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 ス ルファミン酸、 硫酸等の酸との酸付加塩、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネ シゥム、 カルシウム等の金属塩、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチ ルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物 ） の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、 光学的に活 性な出発物質を使用して、 あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態 の分割によって得ることができる。 化合物 (I) 又はその塩は、 例えば、 以下に示す方法 A〜Fで製造することが できる。 以下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 (I) の塩と同様なものが 挙げられる。
方法 A
Figure imgf000039_0001
方法 B
Figure imgf000039_0002
(V)
R— W— S (0)— X— Y— (N)
Figure imgf000039_0003
方法 c 一 a
Figure imgf000040_0001
(I) 方法 D
Figure imgf000040_0002
酸化剤
R、
R— W— S (0)— X— Y— (fl)
Figure imgf000040_0003
方法 E
R— W— S
Figure imgf000041_0001
( l b)
R— r
Figure imgf000041_0002
方法 F
R
Figure imgf000041_0003
方法 A
式 （I I )
L1— Z'
〔式中、 L1は脱離基 （例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） あるいはスルホン酸の反応性誘導体 （例、 スルホン酸エステル、 活性スルホ ン酸アミ ド （例、 1, 2， 4 -トリアゾリ ド、 イミダゾリ ド等） 、 4級ァミンスルホニ ル体 （例、 N-メチルピロリジユウム塩等） 、 ビススルホニルイミド （例、 N-フエ 二ルビススルホニルイミド等） 等） を形成する基等） を、 他の記号は前記と同意 義を示す。 〕 で表される化合物 ( I I ) 又はその塩と式 （I I I )
Figure imgf000042_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （III) 又はその塩と を反応させることによって化合物 （I) を製造することができる。 化合物 (II) 又は （III) の塩としては、 前記した化合物 （I) と酸付加塩を形成する酸との酸 付加塩が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 イソプロパノール、 プタノール、 tert—プタノール等） 、 エーテル類 （例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 tert—プチ/レメチノレエ一 テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコール一ジメチルエーテル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 カルボン酸類 (例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメ タン、 クロロホノレム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2—ジクロ口エタ ン、 クロ口ベンゼン等） 、 炭化水素類 （例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン 等） 、 アミド類 （例、 ホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジ メチルァセトアミド等） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチノレエチルケトン、 メチ ルイソブチルケトン等） 、 ュトリノレ類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等） 等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド、 水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は必要により塩基の存在下に行ってもよく、 そのような塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の無 機塩基、 例えば、 ギ酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等の _6低級 月旨肪酸のアルカリ金属塩、 例えばトリェチルァミン、 トリ （η—プロピル） アミ ン、 トリ （η—プチル） ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 シクロへキシル ジメチルァミン、 ピリジン、 /レチジン、 γ—コリジン、 Ν，Ν—ジメチノレアユリ ン、 Ν—メチルピペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0 ] ノン一 5—ェン（DBN)、 1 , 8—ジァザビシ クロ [ 5. 4. 0 ] 一 7—ゥンデセン（DBU)、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン等の 3級ァミンが用いられる。
反応は化合物 (III) に対して化合物 (Π) を 0. 5〜5当量、 好ましくは 0. 8〜 2当量を用いる。
反応温度は一 20〜20 0 °C、 好ましくは 0〜 1 7 0。Cである。
反応時間は化合物 (II) 又は （III) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により 異なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2 4時間 である。 方法 B
式 （ I V) R- -S (0) a -X-Y-L2
〔式中、 は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい —6アルキルスルホニル 才キシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォ ロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァリールスルホニル ォキシ基 （例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキシ、 p-ブ ロモベンゼンスルホ二/レオキシ等） または水酸基で、 遊離カルボン酸、 その塩
(無機塩、 有機塩等） あるいはその反応性誘導体 （例、 酸ハライド、 エステル、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエス テル等） を形成する基等） を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる 化合物 (IV) と式 (V)
Figure imgf000043_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 (V) を反応させる ことにより化合物 (I) を製造することができる。
本法は化合物 (V) 又はその塩と遊離酸 (IV) 又はその塩 （無機塩、 有機塩 等） あるいはその反応性誘導体 （例えば酸ノヽライド、 エステル、 酸アジド、 酸無 水物、 混合酸無水物、 活性アミ ド、 活性エステル、 活性チォエステル等） とを反 応させることにより行われる。 化合物 （V) の塩としては、 前記した化合物 (I) と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物 (IV) に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩 （例えばナトリウム 塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えばカルシウム塩等） 等が、 有機 塩としては例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 tert—ブチルジメ チルァミン塩、 ジベンジルメチルァミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 N，N 一ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩等が用いられる。 また酸ハライ ドとしては例えば酸クロライド、 酸プロマイド等が、 エステノレとしては例えばメ チル、 ェチル等の低級アルキルエステル類が、 混合酸無水物としてはモノ C 一 4 アルキル炭酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 (IV) とモノメチノレ炭酸、 モノェチ ル炭酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ tert—プチル炭酸、 モノべンジル炭酸、 モノ （p—二トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混 合酸無水物） 、 0^ — 6脂肪族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 (IV) と 酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ビバ ル酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸無水物） 、 C 7 _ , i '芳香族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 (IV) と安息香酸、 p
—トルィル酸、 p—クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合 酸無水物 （例えばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が、 活性アミドとしては含窒素 複素環化合物とのアミド （例えば遊離酸 （IV) とピラゾール、 イミダゾール、 ベ ンゾトリアゾール等との酸ァミドで、 これらの含窒素複素環化合物は C — 6 ァ ルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—プチル等） 、 — 6 アルコキシ （例えばメ トキシ、 エト キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロゲン 原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ、 チォキソ、 — 6 アルキルチ ォ （例えばメチノレチォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチノレチォ等） 等で置換さ れていてもよい） 等が挙げられる。
活性エステルとしては、 例えば有機リン酸エステル （例えばジエトキシリン酸 エステル、 ジフエノキシリン酸エステル等） のほか p—ニトロフエニルエステル、 2， 4—ジニトロフエ二/レエステノレ、 シァノメチノレエステノレ、 ペンタクロロフエ 二ノレエステノレ、 N—ヒ ドロキシサクシンイミ ドエステノレ、 N—ヒ ドロキシフタノレ イミ ドエステノレ、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレエステノレ、 6—クロロー 1 一ヒドロキシベンゾトリアゾーノレエステノレ、 1ーヒドロキシー 1 H— 2—ピリ ド ンエステル等が挙げられる。 活性チォエステルとしては芳香族複素環チオール化 合物 〔これらの複素環は _ 6 アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等） , C x _
6 アルコキシ （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブト キシ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 C
1 一 6 アルキルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチ ォ等） 等で置換されていてもよい〕 とのエステル 〔例、 2—ピリジルチオールェ ステル、 2 _ベンゾチアゾリルチオールエステル〕 等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基又は縮合剤 （例、 - カルポジィ ミド類 （DCC、 WSC、 DIC等） 、 りん酸誘導体 （例、 シァノりん酸ジェチル、 DPPA、
BOP- C1等） 、塩化 4- (4, 6-ジメトキシ- 1， 3, 5-トリァジン- 2 -ィル) -4-メチルモル フオリニ ム （DMTMM：ク-シマら、 テトラへドロン、 1 9 9 9、 5 5、 1 3 1
5 9 ) 等） の存在下に行われる。 このような溶媒、 塩基としては、 前記した方法
Aで述べた溶媒、 塩基がそのまま用いられる。
反応は化合物 (IV) に対して化合物 (V) 0 . 5〜5当量、 好ましくは 0 . 8〜
2当量である。
反応温度は一 5 0〜； L 5 0 °C、 好ましくは一 2 0〜： L 0 0 °Cである。
反応時間は化合物'（IV) 又は （V) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等 により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間ない し約 4 8時間である。 方法 C
式 （V I )
Figure imgf000046_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (VI) 又はその塩と 式 （V I I )
Figure imgf000046_0002
〔式中、 L3 は式 （IV) の と同意義を、 また他の記号は前記と同意義を示 す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応させることによって化合物 (I) 又 はその塩を製造することができる。 本法の反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としてはアルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 イソプロパノール、 プタノール、 tert—プタノニル等） 、 エーテル類 （例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 tert—プチルメチノレエ一 テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコール一ジメチルエーテル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 四塩化炭素、 トリクロロェチレ ン、 1 , 2—ジクロロェタン等） 、 炭化水素類 （例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 例えばホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジ メチノレアセトアミド等のァミド類、 例えばァセトニトリノレ、 プロピオ二トリノレ等 の二トリノレ類等のほ力、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホス ホルアミド、 水等が 又は混合溶媒として用いられる。
また本反応は塩基の存在下に行ってもよく、 そのような塩基としては、 例えば 水素化カリウム、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、 例えばリチウム エトキシド、 リチウム tert—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ トキシド、 カリゥム tert—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド 類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 トリ （n—プロピノレ） ァミン、 トリ （ n—ブチル） ァミン、 ジィソプロピルェチ ルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 γ—コリジン、 Ν， Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチノレピロリジン、 Ν 一メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン (DBN) , 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4, 0] 一 7—ゥンデセン（DBU)、 1, 4 —ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン等の 3級ァミンが用いられる。
反応は化合物 (VI) に対して化合物 (VII) を 0.5〜10当量、 好ましくは 0.8〜3当量を用いる。
反応温度は一 30〜250°C、 好ましくは一 10〜 150 °Cである。
反応時間は化合物 (VI) 又は （VII) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等によ り異なるが、 通常約 1分ないし約 72時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 24時 間である。 方法 D - 式 （I a)
Figure imgf000047_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (I a) 又はその塩を 酸ィ匕して、 化合物 （I) を製造することができる。
本酸化反応は酸化剤の存在下に行われる。 ここで酸化剤としては、 酸素、 過酸 化水素、 例えば過安息香酸、 m-クロ口過安息香酸、 過酢酸等の有機過酸、 例えば 過塩素酸リチウム、 過塩素酸銀、 過塩素酸テトラプチルアンモニゥム等の過塩素 酸塩、 例えば過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、 過ヨウ素酸、 二酸化マン ガン、 四酢酸鉛、 例えば過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、 例えばヨウ 素、 臭素、 塩素等のハロゲン、 N-プロモコハク酸イミド、 N-クロロコハク酸イミ ド、 塩化スルフリル、 クロラミン T等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 例えばアルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール、 プタノール、 tert—プタノール等） 、 ェ テル 類 （例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—プチルメ チノレエーテ /レ、 ジイソプロピノレエーテ /レ、 エチレングリコーノレージメチノレエーテ ル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 カル ボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジ クロロメタン、 クロロホノレム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1 , 2—ジク ロロェタン、 クロ口ベンゼン等） 、 炭化水素類 （例、 n —へキサン、 ベンゼン、 • トルエン等） 、 アミド類 （例、 ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、
Ν, Ν—ジメチルァセトアミド等） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソブチルケトン等） 、 二トリノレ類 （例、 ァセトェトリル、 プロピ ォニトリル等） 等のほか、 スルホラン、 へキサメチ ホスホルアミド、 水等が単 独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行なうこともできる。 そのような塩基としては、 例え ば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金 属、 水酸化マグネシウム、 水酸ィ匕カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、 炭 酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどの炭酸アルカリ金属、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素力リゥムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基が用いられる。
反応は化合物 （I a ) に対して酸化剤は 0 . 1 〜 2 0当量、 好ましくは約 0 .
4〜 1 0当量、 塩基は 0 . 1 〜 2 0当量、 好ましくは 0 . ：〜 1 0当量が用いられ る。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、 そのような酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸類、 メタンスルホン酸、 ェ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスノレホン酸、 カンファースルホ ン酸等のスルホン酸類、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機 酸が用いられる。 これら酸の使用量は化合物 （l a ) に対して 0 . 1 〜 2 0当量、 好ましくは 0. 5〜 1 0当量である。
反応温度は約一 1 0 °C〜約 2 5 0 °C、 好ましくは約一 5 °C〜約 1 5 0 °Cである。 反応時間は化合物 （I a )、 塩基又は溶媒の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間〜約 5 0時間、 好ましくは約 5分間〜約 2 4時間である。 方法 E
式 （VIII) R5 -L4
〔式中、 L4は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ 6アルキルスルホニル ォキシ基 （例、 メタンスルホ -ルォキシ、 エタンスノレホニノレォキシ、 トリフノレオ ロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァリールスルホニル • ォキシ基 （例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキシ、 p -ブ ロモベンゼンスルホニルォキシ等） または水酸基で、 遊離カルボン酸、 その塩 (無機塩、 有機塩等） あるいはその反応性誘導体 （例、 酸ハライド、 エステル、' 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活个生チォエス テル等） を形成する基等） を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる 化合物 （VIII) と式 （lb)
Figure imgf000049_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 （lb) を反応させる ことにより化合物 （I) を製造することができる。
本法は化合物 (lb) 又はその塩と遊離酸 (VIII) 又はその塩 （無機塩、 有機塩 等） あるいはその反応' I1生誘導体 （例えば酸ハライド、 エステル、 酸アジド、 酸無 水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステル等） とを反 応させることにより行われる。 化合物 (lb) の塩としては、 前記した化合物
(I) と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物 (VIII) に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩 （例えばナトリウ ム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えばカルシウム塩等） 等が、 有 機塩としては例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 tert―ブチルジ メチルァミン塩、 ジベンジルメチルァミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 N, N—ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩等が用いられる。 また酸ハラ ィドとしては例えば酸クロライド、 酸プロマイド等が、 エステルとしては例えば メチル、 ェチル等の低級アルキルエステル類が、 混合酸無水物としてはモノ C 1
_ 4 アルキル炭酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 (VII I) とモノメチル炭酸、 モノ ェチル炭酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノイソプチル炭酸、 モノ tert—プチル炭 酸、 モノべンジル炭酸、 モノ （p—ニトロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等と の混合酸無水物） 、 〇ェ _ 6脂肪族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸
(VIII) と酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉 草酸、 ピバル酸、 トリフノレオ口酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸 無水物） 、 C 7 — 芳香族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 (VIII) と 安息香酸、 ρ—トルィル酸、 Ρ—クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機ス ルホン酸混合酸無水物 （例えばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が、 活性アミドと しては含窒素複素環化合物とのアミド （例えば遊離酸 (VIII) とピラゾール、 ィ ミダゾール、 ベンゾトリアゾール等との酸ァミドで、 これらの含窒素複素環化合 物は。 _ 6 アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—プチノレ等） 、 C i — 6 ァノレコキシ （例え ばメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキ シ等） 、ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ、 チォキソ、 c
1 ― 6 アルキルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチルチ ォ等） 等で置換されていてもよい） 等が挙げられる。
活性エステルとしては、 例えば有機リン酸エステル （例えばジェトキシリン酸 エステル、 ジフエノキシリン酸エステル等） のほか p—ニトロフエニルエステノレ、
2， 4—ジニトロフエ二ノレエステノレ、 シァノメチノレエステノレ、 ペンタクロロフエ 二ノレエステ/レ、 N—ヒドロキシサクシンイミドエステ/レ、 N—ヒドロキシフタノレ ィミ ドエステノレ、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレエステノレ、 6—クロロー 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾールエステル、 1ーヒドロキシー 1 H— 2—ピリ ド ンエステル等が挙げられる。 活性チォエステルとしては芳香族複素環チオール化 合物 〔これらの複素環はじェ _ 6 アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等） , C 1 _ 6 アルコキシ （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブト キシ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 C
！ _ 6 アルキルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチ ォ等） 等で置換されていてもよい〕 とのエステル 〔例、 2—ピリジルチオールェ ステル、 2 _ベンゾチアゾリルチオールエステル〕 等が挙げられる。
. 本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基又は縮合剤 （例、 カルポジィ ミド類 （DCC、 WSC、 DIC等） 、 りん酸誘導体 （例、 シァノりん酸ジェチル、 DPPA、 B0P-C1等） 、 DMTMM等） の存在下に行われる。 このような溶媒、 塩基としては、 前記した方法 Aで述べた溶媒、 塩基がそのまま用いられる。
反応は化合物 （VIII) に対して化合物 （lb) 0. 5〜5当量、 好ましくは 0 . 8 〜 2当量である。
反応温度は一 5 0〜1 5 0 °C：、 好ましくはー2 0〜1 0 0 °Cである。
反応時間は化合物 (VIII) 又は （lb) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間な いし約 4 8時間である。
方法 F
式 （IX) R- W- S (0)a - M
〔式中、 Mは水素原子、 水酸基、アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基 (例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を、 他の記号は 前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と式 （X)
x'— γ—
Figure imgf000051_0001
〔式中、 X'はァノレケ-ルまたはアルキニル （好ましくは、 c2— 8アルケニルまたは
C2— 8アルキニル） 、 あるいは脱離基 （例、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ς— 6アルキル スルホニルォキシ基 （例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァリール ス /レホニルォキシ基 （例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 ρ-トルエンスルホニルォ キシ、 ρ-プロモベンゼンスルホニルォキシ等） または水酸基など） を有するアル キル （好ましくは、 _8アルキル） を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (lb) を反応させることにより化合物 (I) を製造すること ができる。
本法は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基の存在下に行われる。 このよう な溶媒、 塩基としては前記した方法 Aで述べた溶媒、 塩基がそのまま用いられる。 反応は化合物 (IX) に対して化合物 (X) 0. 5〜3当量、 好ましくは 0. 8〜2 当量である。
反応温度は一 5 0〜1 5 0。C、 好ましくは一 2 0〜1 20°Cである。
反応時間は化合物 (IX) 又は （X) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等 により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間ない し約 24時間である。
上記各反応で用いる原料化合物 （1 1 1 ) 、 （V I ) および （X) は、 例えば、 以下の方法により合成することができる。
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
方法 G
式 （IX) R-W-S (0) a -M
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (IX) 又はその塩と、 式 （Xla) L4 -X-Y-L5 または 式 (Xlb) X' - Y- L5
〔式中、 L5は水素原子、 水酸基、 _6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 tert-ブトキシ等） または 。ァリール -CHアルコキシ （例、 ベン ジルォキシ、 フエネチルォキシ等） を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (Xla) または化合物 (Xlb) 又はそれらの塩とを反応させて、 式 （X I I ) R- W-S (0)a - X- Y - L5
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 (XII) を製造する。 必要に応じ、 生成物を酸化してィォゥ原子の酸化数を増すことができる。
本反応は化合物 （XIa) の脱離基 L4を置換、 または化合物 （Xlb) の炭素原子間 多重結合への付加反応であり、 かかる反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時 間等は方法 Aにおける化合物 （II) と化合物 (III) との反応で説明された反応 条件、 反応溶媒等又はそれに準ずる方法によって行われる。 ィォゥ原子の酸化反 応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Dにおける化合物 (la) の酸 化反応で説明された酸化剤、 反応条件、 反応溶媒等又はそれに準ずる方法によつ て行われる。 方法 H
式 （IX) R- -S (0)a -M
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (IX) 又はその塩と、 式 （Xllla)
Figure imgf000054_0001
(Xl l l a)
〔式中、 P 1はァミノ基の保護基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表さ れる化合物 （Xllla) 又はその塩と反応させて、 式 （XlVa)
Figure imgf000054_0002
(XlVa)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 (XlVa) を製造する。 前記式 （Xllla) および （XlVa) 中、 P 1で示される保護基としては、 例えばテ ィ .ダブノレ.グリーンら、 " プロテクティブ グノレープ ィン オーガ二ック シ ンセシス"、 1991、 ウィリー アンド サンズ、 インク、 ニューヨーク （T. W. Green et al. "Protective Groups in Organic Synthesis' John Wiley & Sons Inc. New York) などに記載の保護基が挙げられ、 例えば — 8ァシル （例、 ホル ミル、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 6アルコキシ -カルボニル （例、 メ トキ シカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルポニル等） 、 C7— 1 5ァ ラルコキシ -カルボニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシ力 ルボニル、 （1 -ナフチル）メ トキシカルボニル、 フルォレニルメ トキシカルボニル 等） 、 ァリルォキシカルボニル、 C6— L。ァリールカルボニル （例、 ベンゾィル、 ナフチルカルボニル等） 、 〇7 _ 1 9ァラルキル （例、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 トリチノレ等） 、 Ci— 6アルキノレ-スルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスル ホニノレ等） 、 C6 ^ Qァリールスルホニル （例、 フエニルスルホニル、 ナフチノレス ルホニル等） 等が用いられる。 これらの基はそれぞれ 1ないし 3個の C ^ 4アル キル、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等） 、 1ないし 3個のニトロ基、 1ないし 3個のシァノ基で置換されていてもよい。 本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Gにおける化合物 (IX) と化合物 (XHa) または化合物 (Xllb) との反応で説明された反応条件等 又はそれに準ずる方法によって行われる。 方法 I
式 （IX) R-W-S (0) a -M
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (IX) 又はその塩と. 式 (Xlllb)
Figure imgf000055_0001
(Xl l l b)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （Xlllb) 又はその 塩を反応させることにより式 （XlVb)
Figure imgf000056_0001
(X l Vb)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XlVb) 又はその塩 を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Gにおける化合物 (IX) と化合物 (XHa) または化合物 （Xllb) との反応で説明された反応条件等 又はそれに準ずる方法によって行われる。 方法 J
式 (XlVb)
H
R— — S (0)— X— Y— P1
(Xl Vb)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XlVb) 又はその塩と、 式 （VIII) R5 -L6
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (VIII) 又はその塩 を反応させることにより式 （XlVa)
,5
R— W— S (0)— X— Y— (ΐΙ|)τ b— P1
(XlVa)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XlVa) 又はその塩 を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Eにおける化合物
(lb) と化合物 (VIII) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法 によって行われる。 方法
式 （XlVa)
Figure imgf000057_0001
(X l Va)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XlVa) 又はその塩の ァミノ基の保護基を除去することにより式 （VI)
、5
R W— S (0)— X— Y (fi)i— H
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （IV) 又はその塩を 製造することができる。
ァミノ基の保護基の除去方法としては、 例えばティ .ダブル.グリーンら、 " プ ロテクティブ グノレープ イン オーガニック シンセシス"、 1991、 ウィリー アンド サンズ、 インク、 ニューヨーク （T. . Green et al. "Protective Groups in Organic Synthesis 、 John Wiley & Sons、 Inc. New York) などこ記 載の方法またはそれに準じた方法によって行うことができる。 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
方法 L
式 （XII) R-W-S (0)a -X-Y-L5
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XII) 又はその塩の. 脱離基 L5を他の脱離基 L2に変換しすることにより、 また所望により、 この脱離 基変換反応の前または後にィォゥ原子を酸化することにより式 （IV) R - S (0) a - X-Y-L2
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (IV) 又はその塩を 製造することができる。
本脱離基変換は酸加水分解 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等を用いる） 、 アル カリ加水分解 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等を用いる） 、 ハロゲン化 （例、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 三塩化リン、 ォキ シ臭化リン等を用いる） 、 C^ - 6アルキルスルホニル化 （例、 塩化メタンスルホ二 ル、 塩化工タンスルホニル、 無水トリフルォロメタンスルホ二ル等を用いる） ま たはァリールスルホニル化 （例、 塩化ベンゼンスルホニル、 塩化 P-トルエンスル ホニル、 塩化 p-ブロモベンゼンスルホ二ル等を塩基 （例、 トリェチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N， N-ジメチルァミノピリジン、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等） 存在下または非存在下に用い る） 等の反応により行われる。 なお、 反応溶媒、 反応時間、 反応温度、 反応時間 は方法 Aで説明された反応溶媒、 反応時間、 反応温度、 反応時間又はそれに準ず る方法によって行われる。 方法 M
式 （IV) R-W-S (0) a -X-Y-L2
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (IV) 又はその塩と、 式 （XVb) -
Figure imgf000058_0001
(XVb)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVb) 又はその塩を 反応させることにより式 （VI)
¾5
R— W— S (0)— X— Y一 (il)「H
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 3 で表わされる化合物 (VI) 又はその塩を 製造することができる。 P本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Bにおける化合物
(IV) と化合物 (V) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法 よって行われる。
方法 N
Figure imgf000059_0001
(XVIa)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVIa) 又はその塩と. 式 （XVII)
Figure imgf000059_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるィ匕合物 (XVII) 又はその塩を 反応させることにより式 （XVIIIa)
Figure imgf000059_0003
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされるィ匕合物.（XVIIIa) 又はその 塩を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Bにおける化合物
(IV) と化合物 (V) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法に よって行われる。
方法。
式 （XVIIIa)
Figure imgf000060_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVIa) 又はその塩の ァミノ基の保護基を除去することにより式 （XVIIIb)
Figure imgf000060_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XVIIIb) 又はその 塩を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Kにおける化合物 (XlVa) の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行 れる。
方法 P
式 （XVIIIb) -
Figure imgf000060_0003
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVIIIb) 又はその塩 と、 式 （IV) R- W - S (0) a - X - Y - L2 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表され る化合物 (IV) 又はその塩を反応させることにより式 （XIX)
R— W— S (0)— X— Y—
Figure imgf000060_0004
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XIX) 又はその塩 を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Bにおける化合物 (IV) と化合物 (V) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法に よって行われる。
方法 Q
式 （XVIa)
Figure imgf000061_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XVIa) 又はその塩と. 式 （XX)
L— X— Y—
Figure imgf000061_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XX) 又はその塩を反 応させることにより式 （XXII)
Figure imgf000061_0003
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XXII) 又はその塩 を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Nにおける化合物 (XVIa) と化合物 (XVII) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方 法によって行われる。
Figure imgf000062_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVIIIb) 又はその塩 と、 式 （XXI) L4 - X-Y - L2 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 化合物 （XXI) 又はその塩を反応させることにより式 （XXII)
じ一 X——Y—
Figure imgf000062_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XXII) 又はその塩 を製造することができる。
- 本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Bにおける化合物 (IV) と化合物 (V) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法に よって行われる。
方法 s
式 （XXII)
Figure imgf000062_0003
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XXII) 又はその塩 と、 式 （IX) R-W-S (0) a -M 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表され る化合物 (IX) 又はその塩を反応させることにより式 （XIX)
Figure imgf000063_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XIX) 又はその塩 を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Fにおける化合物 (IX) と化合物 (X) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法に よって行われる。 方法 τ
式 （XIX)
R— W— S (0)— -X— Y— ( )τ— Z Ρ
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XIX) 又はその塩の 環 Α内窒素原子上の保護基を除去することにより式 （III)
Figure imgf000063_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (III) 又はその塩 を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Κにおける化合物 (XlVa) の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行 われる。
方法 U
式 （II) ι—τ
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (II) 又はそれらの塩 を式 （XXI II)
Figure imgf000064_0001
〔式中、 Ρ 3 は水素原子、 水酸基、 アルコキシル （例、 メトキシ、 ェトキ シ、 tert-ブトキシ等） またはベンジルォキシ等を示し、 他の記号は前記と同意 義を示す。 〕 で表される化合物 (XXII I) 又はその塩を反応させることにより式 (XXIV)
Figure imgf000064_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XXIV) 又はその塩を 製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Aにおける化合物 (II) と化合物 (III) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法 によって行われる。 方法 V
式 （XXIV)
Figure imgf000065_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XXIV) 又はその塩の 保護基 P 3を脱離基 L 3に変換することにより式 （VII)
Figure imgf000065_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (VII) 又はその塩 を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Lにおける化合物 (XII) から化合物 （IV) への変換反応で説明された反応条件等又はそれに準ず る方法によって行われる。
方法 W
式 (I I)
L1— Z'
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (III) 又はそれらの 塩を式 （XVIb)
Figure imgf000065_0003
(XV I b)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVIb) 又はその塩を 反応させることにより式 （XXV) 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XXV) 又はその塩を 製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Aにおける化合物 (II) と化合物 (III) との反応ヽ Nで, 説明された反応条件等又はそれに準ずる方法 によって行われる。 z 方法 X
式 （XXV)
Figure imgf000066_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XXV) 又はそれらの 塩を式 （XVII)
Figure imgf000066_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVII) 又はその塩を 反応させることにより式 （XXVI)
P— (Ν)— Z 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XXVI) 又はその塩を 製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Nにおける化合物 (XVIa) と化合物 （XVII) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方 法によって行われる。
方法 Y
式 （XXVI)
Figure imgf000067_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XXVI) 又はその塩の ァミノ基の保護基を除去することにより式 （V)
：
Figure imgf000067_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (V) 又はその塩を
、 製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等ば方法 κにおける化合物
(XlVa) の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行 われる。
方法 Z
式 （V)
Figure imgf000068_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (V) 又はそれらの塩 を式 （XXVII) X' -Y-L2 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合 物 （XXVII) 又はその塩を反応させることにより式 （X)
X，— Y— ( ： '
Figure imgf000068_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (X) 又はその塩を製 造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Βにおける化合物 (IV) と化合物 （V) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法に よって行われる。
上述の製造方法 Αないし Ζにおいて用いられた原料化合物 (II) は、 例えばェ 一. ワイスパーガー、 〃ザ ケミストリー ォブ ヘテロサイクリック カンパ ゥンズ 1 4 パート 2 1961年、 インターナショナル パブリツシヤー、 Ίンク、 ニュ,一ヨーク (A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds. 14 Part 2 1961, Interscience Publishiers, Inc. , New York) またはエー. ワイスバーガー、 ィー. シー.ティラー、 〃ザ ケミストリー ォ ブ ヘテロサイクリック カンパウンズ 1 4 パート 2 " 1974年、 ジョン ウィリー アンド サンズ、 インク、 ニューヨーク （A. Weissberger, E. C. ray lor, 丄' he Chemistry of Heterocyclic Compounds. 14 Part 2 , 1974， John Wiley & Sons, New York) 等に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造 することができる。 また、 他の原料化合物 (VIII) 、 (IX) 、 (XIa) 、 (Xlb) 、 (XI I la) 、 (Xlllb) 、 (XVb) 、 (XVII) 、 （XX) 、 (XXI) および （XXIII) は自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に 従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離 体又はその他の塩に変換することもできる。
前記反応で用いられる合成中間体のなかでも、 3- (6-ハロゲノ -2-ナフチル）ス ルホニルプロピオン酸、 そのエステル、 アミ ド又は塩 〔好ましくは、 3- (6-クロ ロ- 2-ナフチル）スルホ-ルプロピオン酸、 そのエステル、 アミ ド又は塩〕 は、 新 規化合物であり、 化合物 ( I ) を合成するのに有利に用いられる。
ここで、 塩としては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れのものでも よいが、 例えば、 化合物 ( I ) で用いられる塩と同様なものなどが挙げられる。 エステルとしては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れのものでもよ いが、 例えば、 エステルとしては例えば （1 ) メチル、 ェチル、 tert -プチル等 の低級アルキル C 一 6 エステル類、 （2 ) 有機リン酸エステル （例えばジエト キシリン酸エステノレ、 ジフエノキシリン酸エステル等） 、 ( 3 ) p—ニトロフエ ニルエステル、 （4 ) 2， 4—ジニトロフエニルエステル、 （5 ) シァノメチル エステノレ、 （6 ) ペンタクロロフエ二ノレエステノレ、 （7 ) N—ヒ ドロキシサクシ ンイミドエステル、 ( 8 ) N—ヒドロキシフタルイミドエステノレ、 ( 9 ) 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾールエステル、 （1 0 ) 6—クロロー 1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾールエステル、 （1 1 ) 1ーヒドロキシー 1 H— 2—ピリ ドンエス テル、 （1 2 ) チォエステル [例えば、 芳香族複素環チオール化合物 〔これらの 複素環は C ― 6 アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イソブチ/レ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ等） , C x _ 6 ァノレコキシ (例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 プトキシ、 tert— ブトキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 C — 6 アルキ ルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチノレチォ等） 等で置 換されていてもよい〕 とのエステル 〔例、 2—ピリジルチオ一ノレエステル、 2— ベンゾチアゾリルチオールエステル〕 等] などが挙げられる。
アミドとしては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れのものでもよい 力 例えば、 含窒素複素環化合物とのアミド （例えばピラゾール、 イミダゾール、 ベンゾトリアゾール等との酸ァミドで、 これらの含窒素複素環化合物は Cェ _ 6 アルキル (例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 sec—プチル、 tert—プチル等） 、 — 6 アルコキシ （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロ ゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ、 チォキソ、 — 6 アルキ ルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置 換されていてもよい） などが挙げられる。
3_ (6 -ハロゲノ -2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸、 そのエステル、 アミ ド 又は塩は、 酸ハライド、 混合酸無水物などに誘導された後に、 化合物 （I ) を合 成するための反応に用いられてもよく、 酸ハライドとしては例えば酸クロライド、 酸プロマイド等が、 混合酸無水物としてはモノ。丄一 4 アルキル炭酸混合酸無水 物 （例えば、 モノメチル炭酸、 モノェチル炭酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノィ ソプチル炭酸、 モノ tert—プチル炭酸、 モノべンジル炭酸、 モノ （p—二トロべ ンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混合酸無水物） 、 C 1 _ 6脂肪族カルボン 酸混合酸無水物 （例えば、 酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢 酸等との混合酸無水物） 、 C 7 — i 芳香族カルボン酸混合酸無水物 （例えば、 安息香酸、 P—トルィル酸、 ； —クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機ス ルホン酸混合酸無水物 （例えばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 ； p—トルエンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が挙げられる。 このようにして得られる化合物 (I) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例 えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマ トグラフィ一等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。 化合物 (I) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （I) に無機酸 又は有機酸を加えることによつて製造することができる。
化合物 (I) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体及びそ れら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこ れらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、 個別に製造すること もできる。
また、 化合物 α) 又はその塩は水和物であってもよく、 水和物及び非水和物 のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。 本発明の化合物 （I) 又はその塩は、 低毒性で安全であり、 F X aを阻害し、 抗凝固作用を有するので、 動物とりわけ哺乳動物 （例えばヒ ト、 サル、 ネコ、 ブ タ、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モルモット、 ィヌ、 ゥサギ等） に対して、 例 えば、 心筋梗塞、 脳血栓症、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 エコノミークラス 症候群、 手術中 ·術後の血栓塞栓症、 炎症、 癌など、 ならびに次のような疾患の 予防又は治療に有用であり、 中でも心房細動等の心原性塞栓や頸動脈等の動脈硬 化病変由来の塞栓による脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症等の予防又は'/ j 療に使用することが好ましい。
脳：
脳塞栓、 心房細動による脳梗塞、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 くも膜下 出血後の脳血管攣縮、 アルツハイマー病、 一過性脳虚血発作 (TIA) 、 混合痴呆、 脳血管性/多発梗塞痴呆、 急性冠動脈疾患、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 心筋梗塞の予後改善 .二次発 症予防、 不安定狭心症、 狭心症、 ステント留置又は P T C A (経皮的冠動脈内血 管形成術） 施行及びァテレクトミー等冠動脈インターペンション後の血管再閉塞 及び狭窄、
末梢：
深部静脈血栓症、 深部静脈血栓症の発症予防 ·二次発症予防、 慢性動脈閉塞症、 末梢血管疾患、 成人性呼吸促迫症候群、 慢性腎疾患 （例えば糖尿病性腎症、 慢性 糸球体腎炎、. I g A腎症等） 、 糖尿病性の循環障害、 疼痛、 神経障害、 その他：
透析による血小板減少、 大手術時の血小板減少、 動脈硬化、 癌転移、 全身性炎症 反応症候群 ( S I R S ) 又は腌炎及び癌患者で発症する播種性血管内凝固症候群 (D I C) 、 うつ血性慢性心不全、 移植時の拒絶反応、 移植時の臓器保護又は機 能改善、 ショック又は D I Cの進行によって生じる各種臓器不全 （例えば肺不全、 肝不全、 腎不全、 心不全等） 、 血液体外循環時の灌流血液の凝固防止。 本発明の化合物 (I) 又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担 体を配合し、 経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物 (I) 又はその塩を含有する本発明の製剤は、 経口投与する場合の剤形 としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆粒 剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤、 マイクロカプセル剤を含む） 、 シロ ップ剤、 乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形としては、 例えば注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。 また、 適当な基剤 （例、 酪酸の重合体、 グリコール酸の重合体、 酪酸-グリコール酸の共重合体、 酪酸の 重合体とグリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリセ口ール脂肪酸ェステル 等） と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物 (I) 又はその塩の含有量は、 製剤の形態に応じて相違 する力 通常、 製剤全体に対して 2ないし 8 5重量％、 好ましくは 5ないし 7 0 重量％である。 化合物 (I) 又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、 当該分野で一 般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の剤 形に製造する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野において 通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 甘味剤、 界面活性剤、 懸濁化 剤、 乳化剤等を適宜、 適量含有させて製造することができる。
例えば、 化合物 （I) 又はその塩を錠剤に製する場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、 丸剤及び顆粒剤に製する場 合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壌剤等を含有させて製造するこ ·とができる。 また、 散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場合には 甘味剤等を、 乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、 界面活性剤、 乳化剤等 を含有させて製造することができる。 賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 プドウ糖、 でんぷん、 蔗糖、 微結晶セル口 ース、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 硫 酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量％デンプンのり液、 1 0ないし 2 0重 量0 /。アラビアゴム液又はゼラチン液、 1ないし 5重量0 /0トラガント液、 カルボキ シメチルセル口ース液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げられる。 崩壌剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン 酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、 プドウ糖、 果糖、 転化糖、 ソルビトール、 キシリトール、 グリセリン、 単シ口ップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ソ ノレビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、 ァラビアゴム、 アルギン酸ナトリゥム、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ベントナイト等が挙げられる。 乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ポリソルベート 8 0等が挙げられる。 - 更に、 化合物 (I) 又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、 所望により、 精製分野において通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘 稠剤等を適量、 適量添加することができる。 化合物 (I) 又はその塩を含有する本発明の製剤は、 安定かつ低毒性で安全に 使用することができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路等によって異なるが、 例えば血栓症の患者に経口投与する場合には、 成 人 （体重約 6 O kg) 1日当りの投与量は有効成分 （化合物 (I) 又はその塩） と して約 1ないし 1 O O O mg、 好ましくは約 3ないし 3 0 O mg、 さら好ましくは約 1 0ないし 2 0 O mgであり、 これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与する ことができる。
本発明の化合物 (I) 又はその塩を非経口的に投与する場合は、 通常、 液剤 (例えば注射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投与方法などによっても異なる力 例えば注射剤の形にして、 通常体重 l k gあ たり約 0 . O l m g〜約 1 0 0 m g、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5 0 m g、 より 好ましくは約 0 . 0 1〜約 2 0 m gを静脈注射により投与するのが好都合である。 注射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤、 点 滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮剤な どが含まれる。 カゝかる注射剤は自体公知の方法、 すなわち、 本発明の化合物 (I) 又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化するこ とによって調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水、 ブドウ糖やその他 の補助薬を含む等張液 （例えば、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、 塩化ナ トリウムなど） などがあげられ、 適当な溶解補助剤、 例えばァノレコール （例えば エタノール） 、 ポリアルコール （例えばプロピレングリコール、 ポリエチレング リコール） 、 非イオン性界面活性剤 （例えばポリソルベート 8 0、 H C O - 5 0 ) などと併用してもよい。 油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などがあげられ、 溶解補助剤として安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなどと併用してもよい。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、 無痛化剤 （例 えば、 塩化ベンザルコユウム、 塩酸プロ力インなど） 、 安定剤 （例えば、 ヒト血 清アルブミン、 ポリエチレンダリコールなど) 、 保存剤 (例えば、 ベンジルアル コール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製された注射液は、 通常、 アンプノレに充填される。
本発明の製剤は、 適宜、 血栓溶解剤 （例、 T P A、 ゥロキナーゼ等） 、 ァルツ ハイマー治療薬 （例えばァバン、 カラン等) 、 コレステロール治療寒 （例、.シン パスタチン、 プラバスタチン等の HMG— C o A還元酵素阻害薬等） 、 T G低下 薬 （例、 クロフイブラート等） 、 A I I拮抗薬 （例、 カンデサルタン シレキセ チル、 口サルタン等） 、 抗血小板薬 （例、 クロピドグレル、 アブシキシマブ、 ァ スピリン等） 、 C a拮抗薬 （例、 カルスロット、 アムロジピン等） 、 ACE阻害薬
(例、 ェナラプリル、 カプトプリル等） 、 3遮断薬 （例、 メトプロロール、 カル ベジロール等） 、 抗不整脈薬 （例、 プロ力インアミド等） 等と併用して、 あるい はこれらの医薬成分を適量配合して使用することができる。 本発明はさらに下記の実施例、 製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、 これ らの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲 を逸脱しな 、範囲で変化させてもよい。 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C (Thin L ayer C hroraatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C 観察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 6 0 F 2 5 4ま たは富士シリシァ化学社製の NHを、 展開溶媒としてはカラムク口マトグラフィ 一で溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 力 ラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0ないし 2 3 0メ ッシュ） またはキーゼルゲル 6 0 ( 2 3 0ないし 4 0 0メッシュ） を用いた。 力 ラム用塩基性シリ力ゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シリカ NH— DM 1 0 2 0 ( 1 0 0ないし 2 0 0メッシュ） を用いた。 NMRスペク トルは内部又は外 部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン Gemini 2 0 0型または 3 0
0型スぺクトロメ一ターで測定し、 化学シフトを δ値で、 カツプリング定数を Hz で示した。 I Rスぺクトルは島津 F T Z R— 8 2 0 0型スぺクトロメーターで測 定した。 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また溶液における％は溶液 1 0 0 ml中の g数を表わす。 また参考例、 実施例中の 記号は次のような意味である。
s ：シングレッ卜 (singlet;
d ：ダブレツト (doublet)
t ： トリプレット （triplet)
q ： クワルテット (quartet)
dd ：ダブノレ ダプレット （double doublet)
m ：マノレチプレット (multiplet)
br ：プロード、 (broad)
brs ：ブロード シングレット (broad singlet)
J ：カップリング定数 (coupling constant) WSC ：水溶性カルポジィミド
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ：ジメチルホルムアミド
DMSO ：ジメチルスルホキシド
HOB t ： 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾ一/レ 実施例 1
3- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル）スルホ -ル] -N-メチル- N - [ [ 1 - (4-ピリジル) -4 -ピぺリ ジュル]メチル]プロパンアミド
la) N -メチル- 1 - (4-ピリジル）ピぺリジン- 4 -カルボキサミ ド
1 - (4 -ピリジル）ピペリジン _4 -力ルボン酸（1.03 g)と塩化チォニル (6 ml)の混 合物を 30分間還流後、 減圧濃縮した。 残留物を THF(50 ral)にけん濁し、 メチルァ ミン塩酸塩 (0.41 g)とトリェチルァミン (3.1 ml)を加えた。 反応液を室温で 14時 間かきまぜた。 沈澱物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮、 残留物をカラム精製 (塩基性 シリ力ゲル、 酢酸ェチル /メタノール = 5/1)後、 酢酸ェチル -メタノ一ルから再 結晶して題記ィ匕合物を淡褐色固体 (0.70 g， 64%)として得た。 MR (CDC13) δ： 1.69-2.05 (4Η, ra), 2.26-2.39 (1H, ra), 2.83 (3H, d, J = 4.4), 2.82-2.96
(3H, m), 3.92 (2H, dm, J = 13.2), 5.66 (1H, br s), 6.66 (2H， d, J = 6.1)， 8.25 (2H, d, J = 6. l).
lb) 4 - [4- (N-メチルァミノ）メチル -1-ピぺリジル]ピリジン
水素化アルミニウムリチウム（LAH) (0.13 g)の THF(12 ml)けん濁液へ実施例 lb) で得た N-メチル- 1- (4-ピリジル）ピぺリジン -4-カルボキサミド（0.50 g)を加え、 アルゴン雰囲気下、 5時間還流した。 反応液に水 (0.54 ral)と 6N水酸化ナトリウ ム水溶液 (0.07 ml)を加えた。 沈澱物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮、 残留物をカラ ム精製（シリ力ゲル、 酢酸ェチル Zメタノ一ノレ = 20/1)後、 酢酸ェチル -メタノ一 ルから再結晶して題記化合物を褐色油状物 (0.29 g， 62%)として得た。 MR (CDC13) δ · · 1.18—1.38 (2Η, m), 1.66—1.75 (1H, m), 1.78—1.86 (2H, m), 2. 5 (3H, s), 2.49 (2H， d, J = 6.6), 2.84 (2H, dt, J = 2.4 and 12.8)， 3.89 (2H, dm, J = 12.8), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 8.24 (2H, d, J = 6.6). lc) 塩化 6 -クロロナフタレン- 2-スノレホニノレ
6 -ァミノナフタレン- 2-スルホン酸 (44.6 g)の水 (200 ml)けん濁液へ炭酸ナト リウム（11.1 g)を加え、 得られた溶液を氷冷した。 濃塩酸 (43 ml)をゆっくりカロ え、 弓 I.き続き亜硝酸ナトリゥム 6.6 g)の水溶液（100 ml)を 5°C以下で 30分かけ て滴下した。 反応液を 0- 5°Cで 1時間かきまぜた後、 淡橙色沈澱物をろ取した。 得 た固体を氷冷した塩化第一銅 (23.8 g)の 28%塩酸（100 ml)に加え、 室温で 1時間、 さらに 60°Cで 30分間かきまぜた。 反応液を 0°Cに冷却後、 50%水酸化カリウム（50 g)水溶液で PHI- 2に調節した。 析出物をろ取、 熱水 (約 200 ml)にけん濁した。 50% 水酸化カリウム水溶液でアルカリにし、 不溶物をろ取、 乾燥して固体（16.8 g)を 得た。 さらに、 ろ液を減圧濃縮して固体 (19.7 g)を得た。
得られた固体を五塩化リン (74 g)とともに 100 - 110°Cに 4時間加熱した。 室温に 冷却し、 氷 (40 g)を加え、 沈澱物をろ取し、 カラム精製（シリカゲル、 クロロホ ルム Zへキサン = I/3)して、 題記化合物 2.1 g， 23%)を得た。 NMR (CDMC13 ) δ： 7.66 (1H, dd， J = 2.1 and 8.7), 7.97—8.07 (4H, ra), 8.59 (1H, s). Id) 6-ク口口.- 2 -メルカブトナフタレン
LAH(7.07 g)の THF(130 ml)けん濁液へ実施例 lc)で得た塩化 6 -クロロナフタレ ン- 2-スルホエル (20.2 g)の THF(130 ml)溶液を還流下滴下した後、 さらに 1時間 還流を続けた。 反応液へ酢酸ェチル (50 ml)を滴下、 続いて 2N塩酸 (360 ml)を加 え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をそのままシリカゲル力ラムに付し精製して、 題記化合物（13.1 g, 88%)を得た。 麗 R (CDC13 ) δ ： 3.60 (1H， s)， 7.34-7.48
(2H, m), 7.61 (1H, s)， 7.66 (1H, s)， 7.68-7.81 (2H， m).
le) 3 -（6 -ク口口- 2-ナフチル）チォプロピオン酸
実施例 Id)で得た 6 -ク口口 - 2-メルカプトナフタレン (0.20 g)と 1N水酸化ナトリ ゥム（1.1 ml)のメタノール（15 ml)溶液へ3-ブロモプロピオン酸メチル (0.12 ml) を加え室温で 1時間かきまぜた後、 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (2.2 ml)を追加し て 22時間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を水で希釈、 1N塩酸で酸性にし た。 沈澱物をろ取し、 シリカゲルカラムにより精製して題記化合物 (0.14 g, 52%)を得た。 丽 R (CDC13) δ ： 2.72 (2H， t, J = 7.3), 3.26 (2H， t, J = 7.3)， 7.40-7.49 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, ra), 7.77-7.80 (2H, ra). If) 3- (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホ二/レブ口ピオン酸
実施例 ）で得た 3 - (6 -ク口口- 2-ナフチル）チォプロピオン酸 (0.14 g)のメタノ ール（10 ml)溶液ヘメタク口口過安息香酸 (mCPBA) (0.20 g)を加え室温で 5時間か きまぜた後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムにより精製して、 題記化 合物（0.11 g, 69%)を得た。 NMR (CDC13 + two drops of DMSO- d6) δ : 2.67 (2H, t, J = 7.7)， 3.51 (2H， t, J = 7.7), 7.85 (1H, dd, J = 1.9 and 8.7), 7.86-8.01 (4H, m), 8.46 (1H， s).
lg) 3- [(6 -クロロ- 2-ナフチル）スルホ二ル]- N -メチル -N-[[l- (4-ピリジル) - 4- ピぺリジル]メチル]プロパンァミド
実施例 If)で得た 3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプ口ピオン酸 (0.11 g)と 塩化チォニル (1 ml)の混合物を 30分間還流後、 減圧濃縮した。 残留物を THF(3 ml)に溶解し、 実施例 lb)で得た 4- [4- (N -メチルァミノ）メチノレピぺリジル]ピリジ ン (76 mg)とトリェチルァミン（56 ml)の THF(2 ml)溶液へ氷冷下を加えた。 反応 液を室温で 3時間かきまぜた後、 減圧濃縮し、 残留物を飽和食塩水で希釈、 THFで 抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去、 残留物を シリカゲルカラムにより精製して、 題記化合物を淡黄色無晶形 (20 rag, 11%)とし て得た。 匪 R (CDC13) δ ： 1.15-1.35 (2Η, m), 1.62-1.90 (3H, m), 2.71-2.93 (4H, m)， 3.04 (3H, s, Me), 3.18-3.24 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.5), 3.80-3.93 (2H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.59 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8) , 7.94-7.97 (4H, m)， 8.21-8.29 (2H, m), 8. 8 (1H， s). IR (KBr)： 1640, 1597， 1310, 1148, 1127 cm—
元素分析値 C25 H28 N303 SCIとして
計算値 (%) ： C, 61.78; H， 5.81; N， 8.65
実測値 (%) ： C, 61.63; H， 6.09; N， 8.59 実施例 2
N - [2- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]ェチル]- N-メチル- 1- (4-ピリジル) - 4- ピぺリジン力/レポキサミド
2a) 2 - (6-クロ口 - 2-ナフチル）チォェタノール 実施例 Id)で得た 6 -ク口口- 2-メルカプトナフタレン (0.14 g)と 1N水酸化ナトリ ゥム（0.84 ml)のメタノール（10 ml)溶液へ 2 -ブロモエタノール（0.60 ml)を加え 室温で 2時間かきまぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を水で希釈した。 析出し た沈澱をろ取、 乾燥して題記化合物（163 rag, 98%)を得た。 NMR (CDC13) δ ： 2.02 (1H, t, J = 6.2), 3.22 (2H, t， J = 6.0)， 3.80 (2H, q— like, J = 6.0),
7.39-7.51 (2H, m)， 7.66-7.70 (2H， m), 7.77-7.79 (2H， m).
2b) 2 -（6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニルエタノール
実施例 2a)で得た 2_(6-ク口口- 2 -ナフチノレ）チォエタノール（160 mg)のメタノー ル (5 ral)-THF(10 ml)溶液へ氷冷下 mCPBA (0.28 g)を加え室温で 3時間かきまぜた 後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をシリカゲルカラムにより 精製して、 題記化合物を無色固体 (0.15 g, 82%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 2.71 (1H, t, J = 6.5), 3.43 (2H, t， J = 5.4), 4.50 (2H, q-like, J = 5.4), 7.61 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7), 7.89-7.99 (4H， m), 8.50 (1H, s).
2c) 6 -ク口口- 2— (2—ク口ロェチノレ）スノレホニノレナフタレン
実施例 2b)で得た 2- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニルエタノール (0.15 g)、 塩 化チォニル (0.16 ml)と DMF (触媒量）のク口口ホルム（3 ml)溶液を 3時間還流した 後、 減圧濃縮した。 残留物をイソプロピルエーテルで洗浄して、 題記化合物 (0.14 g, 90%)を得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 3.57-3.64 (2Η, m), 3.76-3.84 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.9 and 8.9), 7.92-7.98 (4H, m), 8. 8 (1H, s).
2d) N- [2- [(6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]ェチル] - N -メチル- 1 -（4-ピリジ ル) -4-ピぺリジン力ルポキサミド
実施例 la)で得た N-メチル -1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-力ノレボキサミド（110 mg)の DMF(2 ml)溶液へ氷冷下水素化ナトリゥム（60%油性； 22 mg)を加え、 室温で 1時間かきまぜた後、 実施例 2c)で得た 6 -クロ口- 2 - (2-クロロェチル）スルホニル ナフタレン（144 mg)を 0°Cで加え、 室温で 4時間かきまぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物を淡黄色無晶形 (4.9 rag, 2%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.71-1.82 (4Η, ra), 2.58-2.73 (1H, m), 2.80-2.94 (2H， m), 3.22 (3H, s, Me), 3.47 (2H, t, J = 6.5), 3.79 (2H， t, J = 6.5), 3.88 (2H, dm, J = 13.2)， 6.64 (2H, d， J = 6.5), 7.59 (1H, dd， J = 2.0 and 8.8)， 7.90—7.97 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 6.5), 8.46 (1H, s). 元素分析 C24 H26 N303 SCI · 0.7H20として
計算値 (%) ； C， 59.48; H, 5.70; N, 8.67
実測値 （％) ； C， 59. 7； H， 5.68; N, 8.53
実施例 3
N - [3- (6-クロロ- 2-ナフチル）チォプロピル]- N -メチル -1- (4-ピリジル） -4-ピペリ ジン力ルポキサミド
3a) N-[3 - (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）チォプロピル] - N-メチルカルバミン酸 tert -プ チル
実施例 Id)で得た 6 -ク口口 -2 -メルカプトナフタレン（0.58 g)のメタノール (50ml)けん濁液に 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (0.87g)を加えた後、 N -（3-ク口口プロピル）- N -メチルカルバミン酸 tert-プチル (Vedejs, E. , Stults, S. , J. Org. Chem. , 1988, 53, 2226) (0.75 g)を加え 40°Cで 10時間さらに 6 5 °Cで 8時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムで精 製して題記化合物を無色油状物（1.0 g, 91%)として得た。 丽 R(CDC13) δ ： 1.45(9H, s), 1.89 (2H, tt, J = 6.9 and 7.3), 2.84 (3H， s), 3.01 (2H, t, J = 7.3), 3.37 (2H, t, J = 6.9), 7.35-7.46 (2H， m), 7.64 (1H， s), 7.69 (2H, s), 7.77 (1H， d, J = 2.0).
3b) N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）チォプロピル] - N-メチル- 1- (4-ピリジル) - 4- ピぺリジンカ^^ボキサミド
実施例 3a)で得た N - [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）チォプロピル] - N-メチルカルバ ミン酸 tert-ブチル（0.5 g)のトルエン（10 ml)溶液に、 トリフルォロ酢酸（2 ml) を加え 30分間かき混ぜた。 反応液にトルエンを加え減圧下に濃縮乾固した。 残 留物にジクロロメタン（20 ml)とトリェチルァミン (4 ml)を加えた後、 1- (4-ピリ ジル- 4-ピぺラジン力ルポユルク口リド塩酸塩 (0.26 g)を加え 15時間かき混ぜた。 反応液を濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 水、 重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮、 残留物を塩基性シリカゲルカラ ムで精製後、 酢酸ェチル /エーテルより結晶化して題記化合物 (36mg， 19%)を得 た。 NMR (CDC13) 8 ： 1.58-2.10 (5Η, m)， 2.59-3.10 (9H， m), 3.53 (2H， t， J = 7.5), 3.70-4.00 (2H， m), 6.55-6.70 (2H， m), 7.35-7.50 (2H, m)， 7.60- 7.80 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 6.2).
元素分析値 C25H28C1N30Sとして
計算値 （％) ： C, 66.13; H, 6.14; N, 9.19
実測値 （0/ο) ： C, 65.99; H, 6.14； N, 9.19 実施例 4
N-[3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルフィニルプロピル N -メチノレ— 1一 (4-ピリジル)一
4 -ピペリジンカルボキサミ ド
実施例 3b)で得た N - [3- (6 -ク口口- 2-ナフチル)チォプロピル] - N -メチル- 1 - (4- ピリジル) -4-ピぺリジンカルボキサミド (90 mg)のメタノール（10 ml)溶液に氷冷 下 1N-塩酸 (0.5 ml)を加えた後、 mCPBA(38 mg)を加え 1時間かき混ぜた。 反応液を 減圧濃縮、 残留物を塩化メチレンに溶解、 塩基性シリカゲルカラムで精製して題 記化合物を無色粉末固体（50 mg， 47%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.60-2.25
(6Η, m)， 2.60-3.05 (5H, m), 3.08 (3H， s)， 3.40-3.65 (2H， m), 3.75-4.00
(2H， m)， 6.65 (2H, d, J = 6.6)， 7.50—7.65 (2H, ra), 7.80-7.98 (3H， m),
8.15 (1H, s), 8.2 (2H, d, J = 6.6).
元素分析値 C25H28C1N302S · 0.75H20として
計算値 (%) ： C， 62.10; H, 6.15; N， 8.69
実測値 (%) ： C， 62.36； H, 6.08; N， 8.54
実施例 5
N- [3- (6 -クロ口 -2-ナフチル）スルホニルプ口ピル] -N-メチル- 1- (4-ピリジル) - 4- ピぺリジンカノレポキサミド
5a) N- [3-（6-クロロ -2-ナフチル）スルホニルプロピル：!- N -メチノレカルバミン酸 tert -プチノレ
実施例 3a)で得た N- [3- (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）チォプロピル] - N-メチルカルバ ミン酸 tert -プチル (0.5 g)の酢酸ェチル (50 ml)溶液に mCPBA(0.52 g)を加え、 室 温下に 1時間かき混ぜた後、 飽和重曹水で 2回、 さらにチォ硫酸ナトリウムで洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を減圧濃縮した。 残留物にへキサン /酢酸ェチル (8:1) を加え結晶化を行い題記化合物を無色結晶 (0.37 g, 69%)とし て得た。 腿 R (CDC13) 6 ： 1.39 (9H， s)， 1.90-2.08 (2H， m), 2.80 (3H, s), 3.10-3.22 (2H, ra), 3.31 (2H, t, J = 6.8), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8),
7.88-8.00 (4H， ra), 8.47 (1H， s). IR (KBr)： 1694, 1395， 1312, 1146, 1132 era 上.
5b) N-[3-(6-ク口口- 2 -ナフチノレ）スルホニルプロピル] - N -メチル-卜（4 -ピリジ ル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミド
実施例 5a)で得た N - [3 -（6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] -N-メチル 力ルバミン酸 tert-ブチル (0.33 g)から実施例 3b)と同様にして題記化合物を無色 粉末固体（58 mg, 14%)として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 1.70-2.20 (5Η, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.09 (3H, s)， 3.09-3.22 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, m)， 3.80-4.00 (2H, ra), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.55-7.68 (1H, m)， 7.82-8.00 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6), 8. 6 (1H， s).
元素分析値 C25H28ClN303S-0.1H20として
計算値 (%) ： C, 61.55; H, 5.83； N, 8.61
実測値 （％) ： C, 61.29； H, 5.85； N, 8.54 実施例 6
N- [2- [ (6-ク口口 - 2-ナフチル)チォ]ェチノレ -N -メチノレ- 1 -（4-ピリジル) -4-ピぺリ ジン力ルポキサミド
6a) N- (2-プロモェチル）力ルバミン酸 tert -プチル
2 -プロモェチルァミン臭化水素塩 (4.1 g)の水（25 ml)とァセトニトリル（25 ml)溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (25 ml)および二炭酸 ジ -tert -プチル (4.8 g)を加え 15時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽 出、 希硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 抽出液を濃縮して題記化合物を無色油状物 (3.8 g, 85%)として 得た。 MR (CDCL) δ ： 1.46 (9Η, s), 3.40-3.60 (4H， m), 4.98 (1H， bs). 6b) N - [2- (6-ク口口 -2-ナフチル）チォェチル]力ルバミン酸 tert -ブチル
実施例 6a)で得た N- (2 -プロモェチル）力ルバミン酸 tert-ブチル (0.18 g)から実 施例 3a)と同様にして題記化合物を無色結晶 (0.12 g, 69%)として得た。 NMR (CDC13) δ 1.43 (9H， s), 3.15 (2H, t, J = 6.4), 3.30—3.45 (2H， m), 4.90 (1H, bs)， 7.36—7.52 (2H, m), 7.62-7.80 (4H, m).
6c) N-[2- (6-ク口口- 2 -ナフチル）チォェチル] - N-メチルカルバミン酸 tert-ブチ 実施例 6b)で得た N- [2- (6-ク口口- 2-ナフチル）チォェチル]力ルバミン酸 tert - プチル (0.12 g)の DMF(5 ml)溶液に水素化ナトリゥム（60%油性； 0.17 g)を加え室 温で 1時間かき混ぜた。 ついで、 よう化メチル (0.15 g)を加え 15時間かき混ぜた。 反応液に氷水を加え酢酸ェチルで抽出、 希硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水 の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮し、 シリカゲ ルカラムで精製して題記ィ匕合物を無色油状物（0.08 g, 64%)として得た。 腿 R . (CDC1J δ ： 1.42 (9Η, s), 2.89 (3H， s), 3.06 (2H， t, J = 7.0), 3.38 (2H, t, J = 7.2)， 7.36-7.52 (2H, m)， 7.62-7.82 (4H， m).
6d) N- [2 -（6-ク口口- 2-ナフチル）チォェチル] -N-メチル- 1- (4-ピリジル) -4-ピ ペリジン力ルポキサミド - 実施例 6c)で得た N- [2- (6-ク口口- 2-ナフチル）チォェチル] -N-メチルカルバミ ン酸 tert-ブチル (0.19 g)のトルエン（5 ml)溶液へトリフルオル酢酸（1 ml)を加 え 1時間かき混ぜた。 反応液にトルエンを加え減圧下に濃縮乾固した。 残留物に 塩化メチレン（20 ml)を加えジイソプロピルェチルァミン（0.47 ml)を加えた後、 1 - (4-ピリジニル） - 4-ピぺラジンカルボユルク口リ ド塩酸塩 (0.21 g)を加え 15時 間かき混ぜた。 反応液を濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 水、 重曹水、 飽和食塩水の順 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去、 残留物を酢酸ェチ ルに溶解、 塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末固体 (0.23 g, 95%)として得た。 NMR (CDC13) 5 ： 1.44-2.00 (5H, m), 2.15-2.40 (1H， m), 2.58-2.98 (3H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.45-3.98 (3H, m), 6.45-6.65 (2H, ra), 7.35—7.55 (2H， ra)， 7.62—7.88 (4H, m), 8.23 (2H， d, J = 5.2).
元素分析値 C24H26C1N30S · 0.5 0として 計算値 (%) ： C, 64.20； H, 6.06; N, 9.36
実測値 (%) ： C, 64.34； H, 6.04; N， 9.26
実施例 7
N - [4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルブチル] -卜（4-ピリジル） -4-ピペリジン カルボキサミド
7a) 4 -ヒドロキシブチルカルバミン酸 tert-ブチル
4 -ァミノ - 1 -ブタノール (2.7 g)のァセトニトリル (30 ml)溶液に 2N水酸化ナト リウム水溶液（16 ml)を加え、 水冷下でかき混ぜながら二炭酸ジ- tert-プチル (6.7 g)を滴下した。 室温に戻し 3時間かき混ぜた後、 減圧濃縮、 酢酸ェチルで抽 出、 水、 希硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮して題記化合物を無色油状物 (7.9g, 77%)として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 1.44 (9H， m), 1.5-1.68 (4H, m), 3.10-3.22 (2H， m), 3.62-3.74 (2H, m).
7b) 4 -ブロモブチノレカノレバミン tert-ブチノレ
実施例 7a)で得た 4-ヒドロキシプチルカルバミン酸 tert-プチ.ル（1.89 g)およ びトリフエニルホスフィン（3.15 g)の塩化メチレン（20 ml)溶液へ四臭化炭素（5 g)を一度に加え、 さらに室温で 2分間かき混ぜた。 反応液に飽和重曹水を加え洗 浄、 飽和食塩水でさらに洗浄した。 抽出液を濃縮、 残留物をシリカゲルカラムに より精製して題記ィ匕合物を無色油状物（1.76 g, 70%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.46 (9Η, s), 1.50 - 2.00 (4Η, m), 3.08—3.12 (2H, m), 3. 3 (2H, t, J
= 6.6).
7c) N-[4- (6-クロロ- 2-ナフチル)チォブチル]カルパミン酸 tert-ブチル
実施例 7b)で得た 4-プロモプチルカルバミン酸 tert-プチル (0.76 g)から実施 例 3a)と同様にして題記化合物を無色結晶 (0.74 g， 79%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.42 (9H， s)， 1.50—1.80 (4H, m), 3.03 (2H， t, J = 7.0),
3.05—3.20 (2H, m)， 4.50 (1H, bs)， 7.35-7.46 (2H, m)， 7.60-7.74 (3H, ra), 7.75 (1H, s).
7d) N- [4- (6-ク口口- 2-ナフチノレ）スルホュルブチ/レ]力ルバミン酸 tert-プチノレ 実施例 7c)で得た N-[4-(6-ク口口- 2-ナフチル）チォブチル]力ルバミン酸 tert - ブチル (0.35 g)の酢酸ェチル (50 ral)溶解へ raCPBA (0.35 g)を加え、 室温で 1時間 かき混ぜた後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和重曹水で 2回、 さらにチォ硫酸ナトリウ ム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を減圧濃縮し、 残留 物をへキサン Z酢酸ェチルから結晶化して題記化合物を無色結晶 (0.35 g, 92%) として得た。 麵 R (CDC13) δ ： 1.39 (9H， s)， 1.48-1.90 (4H， m)， 3.00-3.28
(4H, m)， 4.54 (1H， bs) ,759 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.46 (1H. s).
7e) N- [4- (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニルブチル] - 1 -（4-ピリジル) -4 -ピぺリ ジンカルボキサミド
実施例 7d)で得た N- [4- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホ-ルプチル]力ルバミン酸 tert-プチル (0.21 g)から実施例 6d)と同様にして題記化合物を無色結晶（0.2 g, 77%)として得た。 雇 R (CDC13) δ ： 1.55-1.90 (8Η, m), 2.15-2.36 (1H, m), 2.74-2.95 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.5)， 3.27 (2H， t, J = 6.2), 3.76- 3.95 (2H， m)， 5,84 (1H， t, J = 5.7), 6.63 (1H， dd, J = 1.4 and 5.0)， 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.24 (2H, dd, J = 1.4 and 5.0), 8.45 (1H， s).
元素分析値 C25H28C1N303Sとして - 計算値 （％) ： C, 61.78; H, 5.81; N, 8.65
実測値 （％) ： C, 61.70; H, 5.76； N, 8.69 実施例 8
N - [4- [ (6 -クロ口 -2 -ナフチノレ）スルホニル]ブチル - N -メチル- 1 -（4 -ピリジル) -4- ピぺリジンカルボキサミド
8a) N -「4- (6-ク口口 -2 -ナフチル）スルホニルブチル] -N -メチルカノレバミン酸 tert-ブチノレ
実施例 7d)で得た N- [4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプチル]力ルバミン酸 tert-ブチル (0.3 g)から実施例 6c)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.14 g， 50%)として得た。
8b) N - [4- [ (6 -ク口口 -2-ナフチノレ）スルホニル]ブチル - N-メチル- 1 - (4-ピリジ ノレ )-4-ピぺリジンカルボキサミド
実施例 8a)で得た N-[4 -（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ルブチル]- N-メチルカ ルバミン酸 tert-ブチル (0.14 g)から実施例 6d)と同様にして題記化合物を無色粉 末固体 (0.15 g， 88%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.55-1.90 (8Η, ra), 2.54- 3.00 (3H, m), 3.02 (3H， s), 3.25 (2H， t, J = 7.5)， 3.36 (2H, t, J = 6.4)，
3.74-3.98 (2H, ra), 6.65 (2H， d, J = 6.6), 7.58 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.82-8.00 (4H, m) , 8.25 (2H， d， J = 6.5) , 8.45 (1H， s) .
元素分析値 C26H3。C1N303Sとして
計算値 (%) ： C, 62.54； H, 6.05; N, 8.40
実測値 （％) ： C, 62.27； H, 6.05; N, 8.49
実施例 9
N- [3 -（6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] - N -メチル -1 - (4-ピリジル) - 4 - ピぺリジンカルボキサミ ド
9a) N- (3-ブロモプロピル）力ルバミン酸 tert-プチル
3 -プロモプロピルァミン臭化水素塩 (4.37 g)から実施例 6a)と同様にして題記 化合物を無色油状物（4.37 g， 91%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s)， 1.96-2.15 (2H， m), 3.27 (2H, q, J = 6.6), 3.44 (2H, t, J = 6.4), 4.65 (1H， bs).
9b) N-[3- (6-ク口口- 2-ナフチル）チォプロピル]力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 9a)で得た N- (3-ブロモプロピル）力ルバミン酸 tert-プチル (0.18 g)から 実施例 3a)と同様にして題記化合物を無色結晶 (0.28 g， 69%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.44 (9Η, s)， 1.78—1.96 (2H， m)， 3.05 (2H, t， J = 7.2), 3.27 (2H, q, J = 6.6), 4.60 (1H， bs), 7.35-7.48 (2H, m), 7.65 (1H， d, J = 2.4), 7.68-7.80 (2H, m), 7.76 (1H， d, J = 2.2).
9c) N-[3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]力ルバミン酸 tert-ブチ_ ;v
実施例 9b)で得た N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）チォプロピル]力ルバミン酸 tert-ブチル (1.1 g)から実施例 7d)と同様にして題記化合物を無色結晶（1.07 g， 98%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.40 (9Η, s)， 1.85-2.05 (2H， m), 3.15- 3.35 (4H, ra), 4.68 (1H, bs)， 7.59 (1H， dd, J = 2.2 and 8.4)， 7.85-8.00 (4H, m), 8.46 (1H, s).
9d) N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- 1- (4-ピリジル) -4-ピぺ リジンカルボキサミド
実施例 9c)で得た N- [3- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]力ルバミン 酸 tert -ブチル (0.12 g)から実施例 6d)と同様にして題記化合物を無色結晶 (0.13 g， 85°/。）として得た。 删 R (CDC13) δ ： 1.28-1.78 (5Η, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 2.98-3.18 (2H, m)， 3.20-3.48 (3H, m), 3.78—3.98 (2H, m), 6.76 (2H, d, J = 6.6), 7.70-8.00 (3H, m), 8.05-8.35 (5H， m), 8.62 (1H， s).
元素分析値 C24H26C1N303S · 0.4H20として
計算値 （％) ： C, 60.15; H, 5.64; N, 8.77
実測値 （°/o) ： C, 60.11; H, 5.43; N, 8.57 実施例 10
4 - (6-ク口口- 2-ナフチル）チォ- 1- [[1- (4-ピリジル) -4-ピペリジノレ]カルボニル] ピぺリジン -
10a) 4 -ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-プチル
4 -ヒドロキシピペリジン (3.03 g)から実施例 7a)と同様にして題記化合物を無 色結晶（6.2 g, 定量）として得た。 腿 (CDC13) δ ： 1.30-1.56 (2Η, m), 1.46
(9H, s), 1.75-1.95 (2H, m)， 2.95-3.14 (2H, m)， 3.75—3.95 (3H， m).
10b) 4-ブロモ - 1-ピぺリジン力 /レボン酸 tert -プチグレ
実施例 10a)で得た 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル（1.89 g) カゝら実施例 7b)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.89, 67%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.46 (9Η, s)， 1.82-2.20 (4H, m), 3.22—3.40 (2H, m),
3.60-3.78 (2H, m), 4.25-4.42 (1H, m).
10c) 4-(6-ク口口- 2-ナフチル）チォ- 1-ピペリジンカルボン酸 tert-プチノレ
実施例 Id)で得た 6-クロル- 2-メルカプトナフタレン (0.23 g)のァセトニトリル (10 ml)懸濁液へトリェチルァミン (0.6 ml)を加え 5分間かき混ぜた後、 実施例 10b)で得た 4-プロモ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-プチル (0.80 g)を加え 80°Cに 保ち 20時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ込み、 析出した結晶をろ取、 水洗した 後、 酢酸ェチルに溶解、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去、 残留物を シリカゲル力ラムで精製して得られた無色油状物をへキサンより結晶化して題記 化合物を無色結晶（0.38 g, 38%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.44 (9H， s), 1.50-1.70 (2H， m)， 1.88-2.06 (2H， m), 2.86-3.06 (2H, ra), 3.24-3.46 (1H, m)， 3.90-4.06 (2H, m), 7.38-7.55 (2H， m), 7.66-7.76 (2H, ra), 7.80 (1H, d， J = 2.2)， 7.85 (1H， s).
lOd) 4 -（6-ク口口- 2-ナフチル）チォ- 1_[[1- (4-ピリジル） -4-ピペリジル]カルボ ニル]ピぺリジン
実施例 10c)で得た 4- (6-ク口口- 2-ナフチル）チォ- 1-ピペリジンカルボン酸 tert -プチル (0.12 g)から実施例 6d)と同様にして題記化合物を無色結晶 (0.13 g,
85%)として得た。 NMR (CDC13+DC1) δ ： 1.40-2.20 (8H， m)， 2.90-3.48 (5H, m), 3.50-3.72 (1H, m)， 4.00-4.40 (4H, m)， 7.15 (2H, d， J = 7.6), 7.40- 7.62 (2H， m), 7.75-7.92 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 7.6). 元素分析値 C26H28C1N30S'0.6H20として
計算値 （％) ： C, 65.49； H, 6.17; N, 8.83
実測値 （％) ： C, 65.49； H, 6.26； N, 8.75
実施例 11
4- (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホ二ル- 1- [ [1- (4 -ピリジル） - 4-ピぺリジル]カルボ ニル]ピぺリジン
11a) 4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- 1-ピペリジンカルボン酸 tert-プチ )V
実施例 10c)で得た 4- (6-ク口口 -2-ナフチル）チォ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert -ブチル (0.15 g)から実施例 7d)と同様にして題記化合物を無色結晶 (0.15 g,
92%)として得た。 NMR (CDC13) 8 ： 1.42 (9H, s), 1.55-1.78 (2H, m), 1.94- 2.10 (2H, m)， 2.55-2.78 (2H， ra), 3.02-3.20 (1H， m)， 4.15—4.34 (2H， ra), 7.60 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.81-8.00 (4H, m), 8.43 (1H, s).
lib) 4- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホ -ル- 1- [ [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジ ノレ]力ルポニル]ピぺリジン
実施例 11a)で得た 4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- 1-ピぺリジンカルボン 酸 tert -ブチル (0.14 g)から実施例 6d)と同様にして題記化合物を無色結晶（58 mg, 33%)として得た。 NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.38-1.80 (6H, m), 1.82-2.15 (2H, m), 2.40-3.62 (6H， m), 3.80-4.00 (2H， m), 4.00-4.22 (2H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 5.8), 7.64 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8)， 8.52 (1H, s). 元素分析値 C26H28C1N303S .0.5H20として
計算値 （％) ： C， 61.59; H, 5.76; N, 8.29
実測値 (%) ： C, 61.33; H, 5.83; N, 8.27 実施例 12
1 - [5- (6-ク口口- 2-ナフチノレ）スルホ二ルペンタノィル.1 -4- (4-ピリジレ)ピぺラジ
12a) 5 -（6 -ク口ロ- 2-ナフチノレ)スルホ二ル吉草酸ェチル
実施例 Id)で得た 6 -ク口口 -2 -メルカプトナフタレン（0.4 g)のエタノール（20 ml)懸濁液へナトリウムエトキシド (0.41 g)および 5-プロモ吉草酸ェチルを加え 80°Cで 16時間かき混ぜた。 反応液を濃縮、 水を加え PH 2として酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮乾固、 残留物をエタノール (30 ml)に溶解し、 濃硫酸 0.3mlを加え 3時間加熱還流してェ ステノレ化を行った。 反応液を濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液に mCPBA(0.85 g)を加え 1時間室温でかき 混ぜた。 反応液を希重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濃縮乾固、 残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化合物を 無色結晶として（0.59 g, 83 として得た。 應 R (CDC13) δ ： 1.20 (3Η, t, J = 7.0)， 1.60 - 1.90 (4H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.5), 3.18 (2H， t- like), 4.08 (2H, q, J = 7.0), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88-8.00 (4H, m)， 8.46
12b) 5 -（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ル吉草酸
実施例 12a)で得た 5- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニル吉草酸ェチル (0.59 g) のメタノーノレ（10 ml)溶液へ 2N水酸化ナトリゥム水溶液 (4 ml)を加え室温で 3時間 かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物に水を加え溶解した。 3N塩酸で PH2として 析出した結晶をろ取、 水洗した。 この固体を酢酸ェチルおよび THFの混合溶媒に 溶解、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮後、 残留物を酢酸ェチルとエーテルで結 晶化して題記化合物を無色針状晶（0.47 g, 86%)として得た。 腿 R (CDC13+DMS0- d6) δ ： 1.60-1.90 (4H， m), 2.28 (2H, t, J = 6.7), 3.19 (2H， t, J = 7.5), 5.10 (1H, bs), 7.59 (1H, dd， J = 2.2 and 8.8)， 7.82-8.00 (4H, ra), 8.46 (1H, s).
12c) 1- [5 -（6 -ク口口 - 2_ナフチル）スルホ二ノレペンタノィル -4-（4-ピリジル）ピ ペラジン
実施例 12b)で得た 5- (6-ク口口 -2-ナフチル)スルホ二ル吉草酸 (0.33 g)、 HOBt(0.17 g)およひ ¥SC(0.29 g)のァセトニ ト リノレ (30 ml)溶液を 1時間かき混ぜ た後、 4-ピリジルピペラジン (0.17 g)を加え室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を 濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 水、 重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 抽出液を濃縮し、 残留物を酢酸ェチルより結晶化して題 記化合物を無色結晶（0.42 g, 88°/。）として得た。 NMR (DMS0 - d6) 6 ： 1. 2-1.74 (4H, m)， 2.20-2.42 (2H, ra), 3.10-3.60 (10H, m), 6.80 (2H, d， J = 6.6), 7.71 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.97 (1H， dd, J = 1.4 and 8.8)， 8.10- 8.36 (5H, m), 8.62 (1H， s).
元素分析値 C24H26C1N303Sとして
計算値 (%) ： C, 61.07; H, 5.55; N, 8.80
実測値 （°/o) ： C, 60.29； Η, 5.53; Ν, 8.68 実施例 13
1- [5-（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ルペンチル] -4- (4-ピリジノレ）ピぺラジン 実施例 12c)で得た 1 - [5 - (6 -クロ口 -2-ナフチル）スルホニルぺンタノィル] -4- (4-ピリジル）ピぺラジン (0.15 g)の THF(15 ml)懸濁液へ 1Mジポラン一 THF錯体（1 ml)を加え窒素気流下に 3時間加熱還流した。 3N塩酸を加え分解した後、 飽和重曹 水でアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮、 残留物をメタノール/へキサから結晶化し て題記化合物（11 mg, 24%)を得た。 丽 R (CDC13) 6 ： 1.30-1.60 (4H, m), 1.65 - 1.90 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.0)， 2.48 (4H, t, J = 5.0), 3.10- 3.35 (6H， m), 6.63 (2H， d, J = 6.0), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80—8.00 (4H， m), 8.26 (2H, bs)， 8.46 (1H, s).
元素分析値 C24H28C1N302S .1.75H20として
計算値 (%) ： C, 58.88； H, 6.49; N, 8.58
実測値 （％) ： C, 58.83； H, 6.30; N, 8.43
実施例 14
2 - [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N- [[1- (4-ピリジル) - 4 -ピ ぺリジニル]力ルポニル]ァミノ]酢酸メチル
14a) N-[3-(6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] -2, 4-ジニト口ベンゼン スルホンアミ ド
実施例 9c)で得た N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]力ルバミン 酸 tert-ブチル (0.77 g)のトルエン懸濁液へトリフルォロ酢酸 (2 ml)を加え室温 で 2時間かき混ぜた。 反応液にトルエンを加え 2回濃縮乾固を繰り返した。 残留 物に塩化メチレン（40 ml)を加えて懸濁させ、 ジイソプロピルアミン（0.7 ml)を 加えた後、 塩化 2， 4 -ジニトロベンゼンスルホニル (0.6 g)を加え室温で 30分か き混ぜた。 塩化メチレンで抽出、 水洗、 希塩酸、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 抽出液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムで 精製して題記化合物を黄色粉末 (0.5 g， 4δ%)として得た。 MR (CDCl3+DMS0-d6) δ ： 1.90—2.10 (2H， ra), 3.10-3.40 (4H, m)， 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.10 (4H, ra), 8.28 (1H, d, J=8.8), 8.40-8.60 (3H, m).
14b) N- [3 -（6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニルプロピル] -N -メ トキシカルボ二ノレ メチノレ- 2, 4-ジニト口ベンゼンスノレホュノレアミ ド
実施例 14a)で得た N - [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- 2, 4 -ジニ トロベンゼンスルホンアミ ド（0.36 g)の DMF(7 ral)溶液へ炭酸カリゥム（0.48 g) を加えた後、 ブロモ酢酸メチル (0.095 ml)を加え 2時間室温でかき混ぜた。 醉酸 ェチルで抽出、 水、 飽和食： fekで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して題記化合物を得た。 この粗精製物をそのまま次の反応に用いた。 NMR (CDC13) 6 ： 2.00-2.20 (2Η, m), 3.27 (2H， t, J = 7.4), 3.60 (2H, t, J = 7.4), 3.65 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.60 (1H, dd， J = 1.8 and 8.8), 7.85—8.05 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8), 8.38-8.55 (3H， m).
14c) 2 - [N- [3- (6-ク口口 - 2-ナフチル）スルホニルプ口ピル]ァミノ]酢酸メチル 実施例 14b)で得た N- [3- (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N-メトキ シカルボニルメチノレ- 2, 4 -ジュトロベンゼンスルホニルアミ ドの塩化メチレン（7 ml)溶液へイソプロピルアミン（1 ml)を加え室温で 30分かき混ぜた。 反応液を 濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 抽出液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記 化合物を無色油状物 (0.13 g, 52%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.80-2.00 (2Η, m), 2.71 (2H, t, J = 6.6), 3.22-3.35 (2H， m), 3.33 (2H, s)， 3.70 (3H， s)， 7.59 (1H, dd， J = 2.0 and 8.8) , 7.85—8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s). 14d) 2 - [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ-ルプロピル]- N -[[卜（4-ピリジ ル)- 4 -ピペリジニル]カルボニル]ァミノ]酢酸メチル
実施例 14c)で得た 2- [N- [3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロピル]ァミ ノ]酢酸メチル (0.13 g)の塩化メチレン（20 ral)溶液へジイソプロピルェチルアミ + ン (0.38 ml)を加えた後、 1- (4-ピリジニル )-4-ピぺラジンカルボエルク口リド塩 酸塩 (0.19 g)を加え 15時間かき混ぜた。 反応液を濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 水、 重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液 を濃縮、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムで精製し、 酢酸ェチル Zエーテルより 結晶化して題記化合物を無色結晶 (84 rag, 42%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.65-2.20 (6Η, m)， 2.35-3.00 (3H， m)， 3.15-3.32 (2H, ra)， 3.40-4.18 (9H, m), 6.64 (2H, d, J = 5.2), 7.55-7.70 (1H, m), 7.80-8.00 (4H, ra), 8.25 (2H， d, J = 5.2), 8.46 (1H， s).
元素分析値 C27H3。C1N305Sとして
計算値 （％) ： C, 59.61; H, 5.56; N, 7.72
実測値 （％) ： C, 59.61; H, 5.69; N, 7.78
実施例 15 2 - [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N-[[l- (4-ピリジル) - 4 -ピ ぺリジュル]カルボ-ル]ァミノ]酢酸
実施例 14d)で得た 2- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N- [ [ 1 - (4 -ピリジル) -4 -ピぺリジニル]力ルポ-ル]ァミノ]酢酸メチル (84 mg)から 実施例 12b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.05 g, 76%)として得た。 丽 R (CD30D) δ ： 1.50 - 2.10 (6Η, m), 2.75-3.75 (7H， m)， 3.91 (2H, s), 4.10- 4.30 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.8), 7.65 (1H， dd， J = 1.8 and 8.8)， 7.90-8.20 (6H, m)， 8.54 (1H, s).
元素分析値 C26H28C1N305S · 1.0H20として
計算値 (%) ： C, 56.98； H, 5.52; N, 7.67
実測値 （％) ： C, 57.21； H， 5.29; N, 7.84 実施例 16
N - [3 -（6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] - N-ェチル _1-（4-ピリジル） - 4- ピぺリジンカルボキサミド
16a) N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] -N-ェチル -2, 4-ジニト 口ベンゼンスノレホニノレアミド
実施例 14a)で得た N- [3- (6-クロロ -2-ナフチル）スルホニルプロピル] - 2， 4-ジニ トロベンゼンスルホンアミド (0.42 g)から実施例 14b)と同様にして題記化合物を 黄色粉末 (0.42 g, 94%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 114 (3Η, t， J = 7.2),
2.00-2.20 (2H, m)， 3.15—3.30 (2H, m), 3.38 (2H， q, J = 7.2)， 3.51 (2H, t,
J = 7.2), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (5H， m), 8.20-8.60
(3H,ra ).
16b) 3 -（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N-ェチルプロピルァミン
実施例 16a)で得た N- [3- (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N-ェチル
-2,4-ジニトロベンゼンスルホ-ルアミド (0.42 g)から実施例 14c)と同様にして 題記化合物を無色油状物 (0.15 g, 62%)として得た。 麗 R (CDC13) δ ： 1.04 (3Η, t, J = 7.1), 1.80—2.00 (2H， m)， 2.57 (2H， q, J = 7.1), 2.69 (2H, t, J = 7.0), 3.20-3.35 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.55—8.00 (4H, ra), 8.46 (1H, s).
16c) N- [3- (6-ク口口 -2_ナフチル）スルホニルプロピル] -N-ェチル -：1-(4-ピリジ ル)- 4 -ピペリジンカルボキサミド
実施例 16b)で得た 3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホ二ル- N-ェチルプロピルァミ ン (0.15 g)から実施例 6d)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.23g, 92%)とし て得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.07 (0.75Η, t， J = 7.2), 1.22 (2.25H， t, J = 7.2)， 1.60-2.20 (6H， m), 2.55-2.78 (1H， m), 2.78-3.00 (2H, m)， 3.10-3.26 (2H, m), 3.26-3.60 (4H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 6.64 (2H, d, J = 6.6), 7.55—7.70 (1H, m), 7.80-8.10 (4H， ra), 8.24 (2H, d, J = 6.6) , 8.46 (1H, s).
元素分析値 C26H30C1N303S .1.0H2Oとして
計算値 （％) ： C, 60.28； H, 6.23; N, 8.11
実測値 (%) ： C, 60.41； H, 6.16; N, 8.18
実施例 17
N- [3- (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニルプ口ピル] -N- [ 1- (4-ピリジル） -4-ピぺリ ジル]メチルァセトアミド
実施例 9d)で得た N-[3_[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピル- N-メチル -1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジンカルボキサミド（81 mg)の無水 THF(6 ml)懸濁液へ 窒素気流下に 1Mボラン一 THF錯体 (1 ml)を加え 8時間加熱還流を行った。 3N塩酸 を加え分解、 反応液を濃縮した後、 重曹水でアルカリ性とし酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮乾固し、 残 留物を塩化メチレン（10 ml)に溶解、 無水酢酸 (0.1 ral)およぴジイソプロピルァ ミン (0.2 ml)を加え室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を濃縮して重曹水でアル カリ性とし、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 抽出液を濃縮乾固し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記 化合物を無色粉末 (47 mg, 55%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.10-1.40 (2Η， ra), 1.60-2.20 (7H, m), 2.36-2.96 (3H， m)， 3.10-3.36 (4H, m), 3.40-3.76 (2H， m), 3.76-4.00 (2H， ra), 6.58—6.72 (2H, ra), 7.55-7.68 (1H, m)， 7.84- 8.00 (4H, m), 8.17—8.33 (2H， ra), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C26H3。C1N303S · 0.5H20として
計算値 (%) ： C, 61.34； H, 6.14； N, 8.25
実測値 （％) ： C, 61.29; H, 6.18; N, 8.34 実施例 18
N - [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] ィソプロピル- 1- (4-ピリジ ル) -4-ピぺリジンカルボキサミ ド
18a) 2, 4 -ジニトロ- N -ィソプロピルベンゼンスノレホンァミ ド
イソプロピルアミン (0.36 g)およぴピリジン (0.53 ral)の塩化メチレン（15 ml) 溶液へ塩化 2, 4-ジニト口ベンゼンスルホニル（1.07 g)を加え室温で 30分間かき混 ぜた。 pH2とした後、 濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮、 残留物をシリカゲルカラムで精 製して題記化合物を無色針状晶 (0.46 g, 40%)として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 1.19 (6H， d, J = 6.6), 3.62-3.82 (1H， ra), 5.18 (1H， d， J = 7.2), 8.40 (1H， d, J = 8.8)， 8.56 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 8.68 (1H, d, J = 2.2).
18b) 3- (6 -クロ口 -2-ナフチル）スルホニルプ口パノール
実施例 Id)で得た 6_クロ口- 2-メルカプトナフタレン（0.87 g)のメタノール（90. ml)懸濁液へナトリウムメトキシド (0.49 g)、 3-プロモプロパノール (0.93 g)を 加え 15時間加熱還流した。 冷却、 不溶物をろ去、 ろ液を濃縮した。 残留物に水を 加え、 希塩酸で PH2とした後、 酢酸ェチルで抽出、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物に酢酸ェチル (50 ral)を加え溶解し、 mCPBA(2.1 g)を加え室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を重曹水 で 2回洗浄した後、 飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 濃縮、 残留物をシリカゲルカラムで精製しへキサン一酢酸ェチル (1:1) を加え析出した結晶をろ取して題記化合物を無色結晶 (0.7 g, 55%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.94—2.10 (2Η, ra), 3.25—3.38 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.0)， 7.59 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7,80—8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s). 18c) N-[3 - (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] - 2, 4-ジニト口- N-ィソ プロピルベンゼンスルホンアミ ド 実施例 18b)で得た 3 - (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロパノール (0.28 g)、 実施例 18a)で得た 2, 4 -ジニト口- N-ィソプロピルベンゼンスルホンァミド（0.29 g)およびトリフエニルホスフィン（0.32 g)の THF(5 ml)溶液へ、 ァゾジカルボン 酸ジェチル (DEAD) (40%トルエン溶液、 0.3 ml)を加え室温で 5時間かき混ぜた。 反 応液を濃縮、 希塩酸で pH2とした後、 酢酸ェチルで抽出、 水、 飽和食塩水で洗浄 した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムで精製し、 酢酸ェチル一エーテル (1:2)を加え析出した結晶をろ取して 題記化合物を無色結晶（0.49 g， 88%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.18 (6Η, d, J = 6.6), 2.05-2.25 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 7.3), 3.49 (2H， t, J = 7.5), 4.00-4.20 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85—8.00 (4H, m)， 8.26 (1H, d, J = 8.4)， 8.40—8.52 (3H, m).
18d) '3 -（6 -ク口口- 2-ナフチノレ）スルホニル- N-ィソプロピルプロピルァミン
実施例 18c)で得た N- [3- (6 -クロロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- 2, 4-ジニ トロ- N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド（0.4 g)から実施例 14c)と同様にし て題記化合物を無色油状物 (0.19 g, 81%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.08
(6Η, d, J = 6.2)， 1.92-2.12 (2H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.0), 3.25-3.38 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.90-8.00 (4H， - m), 8.48 ( 1H, s).
18e) N - [3- (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スノレホニノレプロピル]- N-ィソプロピル- 1- (4- ピリジル) -4-ピぺリジンカルボキサミド
実施例 18d)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N-ィソプロピルプロピ レアミン (0.19 g)から実施例 14d)と同様にして題記化合物 (0.17 g, 54%)を得た。
NMR (CDC13) δ ： 1.12 (1.2H, d, J = 6.6), 1.25 (4.8H, d, J = 6,6)， 1.60-
2.20 (6H, ra)， 2.60-2.80 (1H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.5), 3.35 (2H， t, J = 7.7), 3.80-4.00 (2H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 6.60-
6.70 (2H> ra), 7.56 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.80-8.00 (4H， m)， 8.20-
8.30 (2H, ra), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C27H32C1N303S · 0.5H20として
計算値 (%) ： C, 62.00； H, 6.36； N, 8.03 実測値 (%) ： C， 62.29; H, 6.34； N, 8.34 実施例 19
N- [3_(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] -N-フエニル- 1- (4-ピリジル) - 4ーピペリジン力ルポキサミ ド
19a) 2,4-ジニトロ- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
ァ-リンから実施例 18a)と同様にして題記化合物を淡黄色針状晶 (7790として 得た。 NMR (CDC13) δ 7.16-7.38 (5Η, m), 8.04 (1H, d， J = 8.4)， 8.37
(1H, dd, J = 2.2 and 8.4)， 8.66 (1H, d, J = 2.2).
19b) N - [3- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] - 2, 4-ジニトロ- N -フエ 二ノレベンゼンスノレホンアミ ド
実施例 19a)で得た 2, 4-ジニト口- N-フエニルベンゼンスルホンァミ ドから実施 例 18c)と同様にして題記化合物を無色結晶 (96%)として得た。 丽 R (DMS0 - d6) δ ： 1.52 - 1.78 (2Η, m), 3.46 (2H， t, J = 7.7), 3.82 (2H， t, J = 6.4), 7.02-7.38 (2H, ra)， 7.73 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.78—7.97 (2H, ra),
8.10-8.30 (3H, m)， 8.49 (1H， dd, J = 2.6 and 8.8), 8.55 (1H, s)， 8.95
(1H, d, J = 2.2).
19c) 3_(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N-フエニルプロピルァミン
実施例 1%)で得た N- [3- (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピル ]-2， 4-ジニ トロ- N-フエ-ルベンゼンスルホンアミ ドから実施例 18d)と同様にして題記化合 物を淡黄色結晶（82°/。）として得た。 MR (CDC13) 8 ： 2.00-2.18 (2H, m), 3.20- 3.40 (4H, m)， 3.69 (1H， bs)， 6.54 (2H， d, J = 7.4)， 6.69 (1H， t, J = 7.4), 7.11 (1H, d, J = 7.2), 7.15 (1H, d, J = 7.2)， 7.58 (1H, dd, J = 1,8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.46 (1H， s).
19d) N-「3 -（6 -ク口口 _2 -ナフチル）スルホニルプロピル]- N-フエニル- 1 -（4-ピリ ジノレ） -4-ピぺリジンカノレボキサミ ド
実施例 19c)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N-フエニルプロピルァ ミンから実施例 18e)と同様にして題記化合物（51%)を得た。 MR (CDC13) δ ： 1.55—2.05 (6Η, m), 2.25-2.44 (1H， m), 2.44—2.68 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 7.0), 6.67 (2H, d , J = 5.0), 7.05-7.20 (2H， m)， 7.35-7.50 (3H, m), 7.59 (1H, dd， J = 1.8 and 8.8)， 7.80—8.00 (4H， m), 8.21 (2H， d, J = 5.0), 8.42 (1H, s).
元素分析値 C3。H3QC1N303Sとして
計算値 （％) ： C， 65.74； H, 5.52; N, 7.67
実測値 （％) ： C, 65.04； H, 6.39; N, 8.19
実施例 20
2 - [N_[3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N- [[1- (4-ピリジル) -4-ピ ぺリジル]力ルボニル"]ァミノ]酢酸ェチル
20a) · 2 -（2, 4-ジニトロフエニル）スルホニルァミノ]酢酸ェチル
グリシンェチルエステル塩酸塩から実施例 18a)と同様にして題記化合物を淡黄 色針状晶（53%)として得た。 NMR (CDC13) 5 ： 1.19 (3H, t, J = 7.2), 4.07
(2H, q, J = 7.2), 4.08 (2H， d, J = 5.8) , 6.14 (1H, t, J = 5.8)， 8.31 (1H, d, J = 8.8)， 8.55 (1H, dd， J = 2.2 and 8.8)， 8.76 (1H， d, J = 2.2).
20b) 2_[N- [3- (6-ク口ロ- 2-ナフチノレ）スルホニルプロピル]- N- [ (2, 4-ジニト口 フエニル）スルホニル]ァミノ]酢酸ェチル
実施例20a)で得た 2- [ (2, 4-ジニトロフエニル）スルホ -ルァミノ ]酢酸ェチルか ら実施例 18c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (定量的）として得た。 NMR
(DMS0-d6) δ ： 1.52 - 1.78 (2Η, m), 3.46 (2H， t, J = 7.7)， 3.82 (2H, t， J = 6.4), 7.02—7.38 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.78-7.97 (2H， m), 8.10—8.30 (3H, ra), 8. 9 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8)， 8.55 (1H， s),
8.95 (1H, d, J = 2.2).
20c) 3 -（6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル- N-フエ-ルプロピルァミン
実施例 20b)で得た 2- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N- [ (2, 4-ジニト口フエニル)スルホニル]ァミノ]酢酸ェチルから実施例 18d)と同様 にして題記化合物を淡黄色結晶 (82%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.28 (3Η, t, J = 7.2), 2.00-2.20 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 7.5), 3.61 (2H， t, J = 6.8)， 4.18 (2H, s)， 4.21 (2H, q, J = 7.2), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.88-8.00 (4H， m), 8.25 (1H, d, J = 8.8), 8,38—8.55 (3H, m). 20d) 2 - [N_[3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N- [[1- (4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル]力ルボニル]ァミノ]酢酸ェチル
実施例 20c)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N-フエ-ルプロピノ.レア ミンから実施例 18e)と同様にして題記ィヒ合物 (61%)を得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.23 (1.5H， t， J = 7.2), 1.29 (1.5H, t, J = 7.2), 1.65—2.15 (6H， m)，
2.35-2.60 (0.5H, m), 2.70-3.02 (2.5H， m)， 3.15-3.32 (2H, m)， 3.54 (1H, t, J = 6.6), 3.67 (1H， t, J = 7.4), 3.80-3.96 (2H, m), 3.99 (1H， s), 4.10 (1H, s), 4.12 (1H， q, J = 7.2), 4.21 (1H, q, J = 7.2), 6.64 (2H， d, J = 4.8)， 77.55-7.68 (1H, m), 7.82-8.00 (4H, m), 8.25 (2H， d, J = 5.8), 8.45 (0.5H, s), 8.47 (0.5H, s).
元素分析値 C28H32C1N305Sとして
計算値 (%) ： C, 60.26; H, 5.78; N, 7.53
実測値 （o/o) ： C, 60.28; H, 6.05； N, 7.63 実施例 21 '
N- (2-ァミノ- 2-ォキソェチル) - N- [3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホエルプ口ピ ル]- 1- (4-ピリジル) -4-ピペリジンカルポキサミ ド
実施例 15で得た 2- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホエルプ口ピル]- N- [[1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリジニル]力ルポニル]ァミノ]]酢酸 (90 mg)、 HOBt (25 mg) の DMF (3 ml)溶液へ WSC(47 mg)を加え 1時間室温でかき混ぜた。 ついで、 25%アン モニァ水（0.1 ml)を加え 18時間、 さらに WSC (47 mg)を加え 7時間かき混ぜた。 反 応液を濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 溶媒を留去し、 残留物を DMF—酢酸ェチルで結晶化して題記化合物 を無 色結晶（51 mg, 57%)として得た。 NMR (DMS0-d6+D20) δ ： 1.35-2.00 (6Η, ra), 2.50-3.00 (3H， m), 3.20-4.00 (6H, m)， 3.78 (1H, s)， 4.00 (1H, s), 6.70
(1H， d, J = 6.0)， 6.76 (1H， d, J = 6.0)， 7.69 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.88-8.02 (1H， ra), 8.05-8.40 (5H, m), 8.57 (0.5H， s)， 8.60 (0.5H, s). 元素分析値 C26H29C1N404S .0.5H20として
計算値 （％) ： C, 58.04; H, 5.62； N， 10.41 実測値 (%) ： C, 58.32； H, 5.59; , 10.23
実施例 22
N - [3_(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N- [2- (4-モルホリニル）一 2 -ォ キソェチル] -1- (4-ピリジル) -4-ピペリジンカルボキサミ ド
実施例 15)で得た 2- [N- [3- -ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロピル]- N- [[1 -
(4-ピリジル) -4-ピぺリジニル]カルボニル]ァミノ]酢酸とモルホリンから実施例 21と同様にして題記化合物（79%)を得た。 NMR (DMS0-d6+DCl) δ ： 1.35-2.00 (6Η, m), 2.55-4.30 (19H, m)， 7.13 (2H, d, J = 6.4), 7.72 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.95 (1H, dt, J = 1.8 and 9.6), 8.10-8.36 (5H, m), 8.61 (1H， s).
元素分析値 C3。H35C1N405Sとして
計算値 （％) ： C, 60.14； H, 5.89; N, 9.35
実測値 （％) ： C, 59.86; H, 5.88； N, 9.13
実施例 23
N - [3- (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホュルプロピル]- N-[ [2-ォキソ -2- (4-ピリジ ル）メチルァミノ]ェチル] - 1-(4-ピリジル )_4 -ピペリジンカルボキサミド
実施例 15)で得た 2- [N- [3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロピル] - N- [ [1 - (4-ピリジル) - 4 -ピぺリジニル]力ルポ二ノレ]ァミノ]酢酸と 4-アミノメチルピリジ ンから実施例 21と同様にして題記化合物 (6.0%)を得た。 NMR (DMSO- d6+DCl) δ ： 1.70-2.40 (7Η, m), 2.70-3.06 (2H, ra), 3.08-3.30 (2H， m)， 3.50—4.20
(6H, m) , 4.38 and 4. 6 (total 2H, each d， J = 6.2), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.13 (1H, d, J = 6.2), 7.15—7.30 (1H, ra), 7.55— 8.00 (5H, ra), 8.23 (2H， d, J = 6.0), 8.40-8.60 (3H, m).
元素分析値 C32H34C1N504S'1.25H20として ， 計算値 （％) ： C, 59.80; H， 5.72； N, 10.90
実測値 (%) ： C, 59.75; H, 5.77; N， 10.90 実施例 24
2一 [N一 [4一（6—ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホ二ルブタノィル] - N - [1- (4-ピリジル) - 4 - ピぺリジル]ァミノ]酢酸ェチル
24a) 4 -（6-ク口ロ- 2-ナフチル)チォ酪酸ェチル
実施例 Id)で得た 6-クロロ- 2-メルカプトナフタレン (0.97 g)とナトリウムエト キド（0.48 g)のエタノール (20 ml)溶液へ 4 -プロモ酪酸ェチル（1.07 g)を加え、 60°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水を加え酢酸ェチルで 抽出、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して題記化合物を 無色結晶（1.41 g, 92%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.24 (3H， t, J = 7.1), 2.01 (2H， m), 2.49 (2H, t, J = 7.2) , 3.07 (2H, t， J = 7.2), 4.13 (2H， q, J = 7.1), 7.40 (1H, dd, J = 8.7 and 2.1)， 7.43 (1H, dd， J = 8.8 and 1.7), 7.66 (1H, d, J = 8.4)， 7.68 (1H, d, J = 8.8), 7.72 (1H, d, J = 1.7),
7.76 (1H, d， J = 2.1).
24b) 4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル酪酸ェチル
実施例 24a)で得た 4- (6-ク口口 -2-ナフチル)チォ酪酸ェチル (1.41 g)の酢酸ェ チル (20 ml)溶液へ mCPBA (2.38 g)の酢酸ェチル (20 ' ml)溶液を滴下した。 反応液 を室温で 1.5時間かき混ぜた後、 飽和重層水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して題記化合物を無色油状物 (1.54 g, 定 量的）として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.21 (3Η, t, J = 7.3), 1.98-2.13 (2H, m), 2.46 (2H, t， J = 7.1), 3.23—3.30 (2H, m)， 4.11 (2H， q, J = 7.3), 7.59 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8), 7.87-7.99 (4H， m), 8.47 (1H, s).
24c) 4 -（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル酪酸
実施例 24b)で得た 4- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニル酪酸ェチル（1.54 g)力 ら実施例 12b)と同様にして題記化合物を無色針状晶 (1.21 g， 83%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.97—2.15 (2Η, m), 2.55 (2H, t, J = 7.0) , 3.27 (2H, ΐ, J = 7.6), 7.60 (1H, dd, J = 8.7 and 1.7)， 7.87—7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
24d) 2- [ 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノ酢酸ェチル
1- (4-ピリジル) -4-ピぺリ ドン（0.18 g)およぴグリシンェチルェステル塩酸塩 (0.14 g)のェタノール (6 ml)溶液へ水素化シァノホゥ素ナトリウム（63 rag)を加 え 30分かき混ぜた後、 濃縮乾固した。 残留物を水に溶解し CHP- 20カラムで精製 した。 目的物分画液に IN塩酸を加え pH2.0とした後、 濃縮乾固して題記化合物 (0.21 g)得た。 誦 R (CD30D) δ ： 1.33 (3Η, t, J = 7.2), 1.60- 1.95 (2H， ra), 2.25-2.40. (2H, ra), 3.18— 40 (2H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 4.09 (2H, s)， 4.33 (2H, q, J = 7.2), 4.35-4.55 (2H， m), 7.25 (2H， d, J = 8.0), 8.17 (2H, d, J = 8.0).
24e) 2- [N- [4- (6-クロ口 -2 -ナフチル）スルホ二ルプタノィノレ] - N - [ 1- (4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル]ァミノ]酢酸ェチル
実施例 24c)で得た 4- (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニル酪酸（0.31 g)のトルェ ン (5 ml)懸濁液へ塩化チォニル（1 ml)を加え 90°Cに保ち 2時間かき混ぜた。 反応 液を冷却後、 濃縮乾固し得られた酸塩化物を実施例 24d)で得た 2 - [1- (4 -ピリジ ル) -4-ピぺリジニル]ァミノ]酢酸ェチル (0.25 g)とジイソプロピルァミン（0.7 ml)の塩化メチレン (20 ml)懸濁液へ加えた。 反応液を室温で 16時間かき混ぜた後、 濃縮、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水 , 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで 精製して題記ィ匕合物を無色粉末 (0, 13 g, 31%)として得た。 應 R (CDC13) δ ： 1.25 (1.5H, t, J = 7.3), 1.28 (1.5H， t, J = 7.3), 1.35—1.96 (5H， m)， 2.02— 2.28 (2H, m)， 2.45 (1H, t, J = 6.4), 2.73 (1H， t, J = 6.4), 2.80- 3.02 (2H, m), 3.30 (1H, t, J = 6.8), 3.33 (1H, t, J = 6.8), 3.80-4.05 (2H, m), 3.88 (1H, s)， 3.91 (1H, s)， 4.14 (1H, q, J = 7.3)， 4.21 (1H, q, J = 7.3), 6.60—6.70 (2H, m), 7.59 (1H, dd， J = 1.8 and 8.8), 8.20-8.32 (2H, m), 8.77 (1H， s).
元素分析値 C28H32C1N305Sとして
計算値 （％) ： C, 60.26； H, 5.78； N, 7.53
実測値 (%) ： C, 60.01； H, 5.22; N, 7.33 実施例 25
N- [4- (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニルブチル] -1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジン ァミン
25a) 4- (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニルブチルァミン —トリフルォロ酢酸塩. 実施例 7d)で得た N- [4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプチル]力ルバミン酸 tert-ブチル（0.75 g)のトルエン（3 ml)懸濁液へトリフルォロ酢酸（3 ml)を加え 室温で 2時間かき混ぜた。 トルエンを加え減圧濃縮後、 残留物にへキサンを加え 析出した結晶をろ取して題記化合物を無色柱晶 (0.72 g, 93%)を得た。 NMR (CDCl3+DMS0-d6) δ ： 1.70-1.95 (4Η, m), 2.75-3.05 (2H, m), 3.10—3.30 (2H, m), 7.61 (1H, dd， J = 1.8 and 8.8)， 7.85—8.10 (4H， m)， 8.20-8.60 (3H, bs)， 8.46 (1H, s).
25b) N- [4- (6-ク口口- 2-ナフチノレ）スルホ二ルブチル]- 1-（4-ピリジル) - 4-ピぺ リジンアミン
実施例 25a)で得た 4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルブチルァミン トリフ ルォ口酢酸塩 (0.41 g)および 1_ (4-ピリジル) -4-ピペリ ドン（0.18 g)のメタノー ル（10 ml)溶液へ室温で水素化シァノほぅ素ナトリゥム（77 rag)を加え、 2時間か き混ぜた。 反応液を濃縮して残留物に水を加え溶解し、 CHP- 20カラムで精製後、 メタノール Zエーテルで結晶化して題記化合物を無色結晶（0.19g, 41%)として得 た。 NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.45 (2Η, m)， 1.45—1.68 (2H, m), 1.70—1.98 (4H， m), 2.56-2.75 (1H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.0), 2.80—3.00 (2H, m), 3.12- 3.25 (2H， m), 3.70-3.86 (2H, m), 6.63 (2H, d, J = 6.6), 7.59 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.83-8.00 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H， s). 元素分析値 C¾H28C1N302S · 1.25H20として
計算値 （％) ： C, 59.99； H, 6.40； N, 8.74
実測値 （％) ： C， 59.93; H, 6.15; N, 8.57
実施例 26
N- [4- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプチル] - N- [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジ ン]力ルバミン酸ェチル
実施例 25b)で得た N- [4- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプチル]-卜 (4-ピリ ジル) -4-ピぺリジンアミン（0.11 g)のクロ口ホルム（8 ml)溶液へ氷冷下、 クロ口 ぎ酸ェチル (0.2 ml)およびトリェチルァミン（0.15 ml)を加え 30分かき混ぜた後、 室温に戻し 2時間かき混ぜた。 反応液を希重曹水でアルカリ性とした後、 酢酸ェ チルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した後、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.12 g, 93%)として得た。 删 R (CDC13) S 1.21 (3H， t, J = 7.0), 1.30-1.82 (8H, ra), 2.70-2.98 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.7), 3.18 (2H, t, J = 7.5), 3.80-4.20 (3H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.0), 6.63 (2H, d， J = 4.8), 7.59 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8), 7.90—8.00 (4H， m), 8.25 (2H, d, J = 4.8), 8.44 (1H, s).
元素分析値 C27H32C1N304S .0.25H20として
計算値 (%) ： C, 60.66; H， 6.13; N, 7.86
実測値 (%) ： C, 60.59; H, 6.08; N, 7.84 実施例 27
3 -（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル -^-[1- (4-ピリジル) -4-ピペリジル]プロパ ンヒドラジド
27a) 3 -（6 -ク口口- 2-ナフチル）チォプロピオン酸メチル
実施例 Id)で 6-クロ口- 2-メルカプトナフタレン（6.3 g)、 ァクリル酸メチル (2.9 g)およびトリェチルァミン（0.9 ml)の酢酸ェチル (75 ml)溶液を室温で 2.5 時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物をへキサンで洗浄して題記化合物を 無色固体 (8.88 g, 98%)として得た。 NMR (CDC13) 8 ： 2.68 (2H, t, J = 7.4), 3.27 (2H， t， J = 7.4) , 3.68 (3H， s, OMe), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65—7.71 (2H, m), 7.74-7.77 (2H， ra).
27b) 3 -（6-ク口口- 2 -ナフチノレ）スルホニルプロピオン酸
実施例 27a)で得た 3- (6-ク口口 -2-ナフチル）チォプロピオン酸メチル (8.88 g) と 30%過酸化水素水 (6 ml)の酢酸 (60 ml)溶液を 30分間還流した後、 濃硫酸 (6 ml) を加え、 さらに 1.5時間還流した。 反応液を水で希釈して析出した沈澱をろ取、 乾燥した後、 シリカゲルカラムで精製し、 イソプロピルエーテル Zへキサンから 再結晶して題記化合物 (8.20 g, 87%)を得た。 NMR (CDC13) 8 ： 2.82 (2H, t, J = 7.5)， 3.248 (2H, t, J = 7.5), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.91— 7.97 (4H， m), 8.47 (1H, s).
27c) 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリ ドン—ヒドラゾン 1 -（4-ピリジル) -4-ピペリ ドン（1.76 g)のメタノール（18 ml)溶液へヒドラジン 一水和物（1 ml)を加え室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を留去し、 残留物をメタノ ール一エーテルで結晶化して題記化合物を淡黄色結晶（1,76 g, 92%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 2.50 (2Η, t, J = 6.2) , 2.61 (2Η， t, J = 6.2), 3.54 (2Η, t, J = 6.2)， 3.63 (2H, t, J = 6.2)， 4.99 (2H, bs), 6.60 (2H, d, J = 6.6)，
8.27 (2H, d， J = 6.6).
27d) 3- (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニル - N， - [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル] プロパンヒドラジド
実施例 27b)で得た 3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸 (0.3 g)お よび H0Bt( 0.17 g)の DMF (6 ml)溶液へ WSC (0.3 g)を加え 1時間かき混ぜた。 つ いで、 実施例 27c)で得た 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリ ドン ヒドラゾン（0.19 g)を 加え室温で 4時間かき混ぜた。 反応溶液を減圧濃縮し、 重曹水を加えアルカリ性 とした後、 塩化メチレンで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮 し、 残留物にメタノール（10 ml)および酢酸 (0.2 ral)を加え水冷下水素化シァノ ほう素ナトリウム（0.15 g)を加えた。 室温で 4時間かき混ぜた後、 3N塩酸で pHl とし CHP-20カラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末 (9。 m, 16%)として得た。 NMR (CD30D) δ ： 1.65-1.95 (2Η, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.6)， 3.16-3. 0 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.6), 3.75-4.00 (1H, ra), 4.32- 4.52 (2H, m), 7.24 (2H， d, J = 7.2), 7.66 (1H， dd， J = 1.8 and 8.8), 7.90-8.20 (3H, ra), 8.15 (2H, d, J = 7.2), 8.57 (1H, s).
元素分析値 C23H25C1N403S · HC1 · 2.75H20 · 0.2Me0Hとして
計算値 (%) ： C， 49.28; H, 5.76； N, 9.91 ,
実測値 (%) ： C, 49.44； H, 5.91; N, 9.62
実施例 28
3 - (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル- N -メチル- N'-[l- (4 -ピリジル) - 4-ピペリジ ノレ]プロパンヒドラジド
1 -（4 -ピリジル )-4 -ピペリ ドン（0.36 g)のメタノール (7 ml)溶液にメチルヒド ラジン (0.2 ml)を加え 24時間かき混ぜた後、 反応液を減圧濃縮した。 残留物にト ルェンを加え、 再び濃縮乾固した。 一方、 実施例 27b)で得た 3- (6-クロ口- 2-ナフ チル）スルホニルプロピオン酸 (0.3 g)および H0Bt(0.17 g)の DMF (10 ml)溶液へ WSC(0.3 g)を加え 1時間かき混ぜた後、 先程のヒドラゾンを加え室温で 4時間か き混ぜた。 反応液を濃縮し、 重層水を加えてアルカリ性とし塩化メチレンで抽出 した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をメタノー ル（10 ml)に溶解して氷冷下に水素化シァノほう素ナトリウム（0.15 g)を加え室 温で 24時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてァ ルカリ性にし、 析出した沈澱をメタノールを加えて溶解して CHP- 20力ラムで精製 して題記化合物を淡黄色粉末 (0.16 g， 32%)として得た。 NMR (CDC13) δ
0.90 - 1.15 (2Η, m), 1.55—1.74 (2H， m), 2.75-3.20 (5H, m)， 2.99 (3H， m)， 3.48-3.72 (4H, m), 6.72 (2H， d， J = 6.6), 7.53 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88—8.16 (4H, m), 8.12 (2H, J = 6.6), 8.52 (1H, s).
元素分析値 C24H27 C1N403 S · 0.5 0として
計算値 (%) ： C, 58.11； H， 5.69; N, 11.30
実測値 (%) ： C, 57.85; H, 5.85; N, 11.49 実施例 29
3- (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニノレ- N' -メチル- N， -[1- (4-ピリジル) - 4 -ピぺリ
ドラジド塩酸塩
実施例 27d)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N'-[l- (4-ピリジル) - 4-ピペリジル]プロパンヒドラジド（0.18 g)のぎ酸 (2 ml)溶液に 36%ホルマリン (0.2 ml)を加え 100°Cで 5時間かき混ぜた。 反応液を濃縮、 1N水酸化ナトリゥム水 溶液でアル力リ性とした後、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 濃縮し、 残留物をシリ力ゲル力ラムと CHP- 20力ラムで精製して題記 化合物を無色粉末 (85 mg, 40%)として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50-1.84 (2Η， m), 1.85-2.25 (2H, m)， 2.50-2.90 (5H, bs)， 3.10-3.40 (2H， m)， 3.52-3.72 (1H, m), 3.64 (2H， t, J = 6.6), 4.15-4.36 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.6)， 7.66 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.88-8.16 (7H, ra)， 8.54 (1H, s).
元素分析値 C24H27C1N403S · HC1 · 1.5H20として
計算値 (%) ： C, 52.36； H， 5.68; N, 10.18 実測値 （％) ： C, 52.52; H, 5.78; N, 10.06
実施例 30
4 - (6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル- N-メチル- N- [1 - (4-ピリジル )-4-ピペリジ ニル]ブタンアミド
30a) 4 -メチルァミノ - 1 - (4-ピリジル）ピぺリジン
1- (4-ピリジル) -4-ピぺリ ドン（0.88 g) およびメチルァミン塩酸塩 (0.37 g)の メタノール (10 ml)溶液へ酢酸 (0.34 g)を加えた後、 水素化シァノほう素ナトリ ゥム（0.34 g)を加え室温で 17時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物に 1N水酸 化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とした後、 クロロホルムで抽出した。 抽出 液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して題記化合物を淡褐色油状物 (0.96 g, 定量的）として得た。 NMR (CDC13) 6 ： 1.22-1.50 (2H, m), 1.90- 2.10 (2H, m), 2.47 (3H， s)， 2.51—2.70 (1H， m)， 2.84-3.02 (2H， m)，3.75— 3.92 (2H， m), 6.66 (2H, d, J = 6.6), 8.25 (2H， d, J = 6.6).
30b) 4 -（6-ク口口 - 2_ナフチル）スルホニル- N-メチノレ- N- [1- (4-ピリジル) -4-ピ ペリジル]ブタンアミド
実施例 24c)で得た 4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホエル酪酸 (0.16 g)および HOBt (80 mg)の DMF(5 ml)溶液へ WSC(0.15 g)を加え 1時間かき混ぜた後、 実施例 30a)で得た 4 -メチルァミノ -1- (4-ピリジル）ピぺリジン (0.12 g)を加え室温で 14 時間かき混ぜた。 DMFを留去し 1N水酸化ナトリゥム水溶液でアルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 残留物にエーテルを加え結晶をろ取して題記化合物を無色 結晶（0.22 g, 90%)として得た。 NMR (CDC13) S ： 1.55-1.90 (4H, m), 2.00- 2.25 (2H, m)， 2.45-2.74 (2H, m), 2.79 (3H, s)， 2.82-3.02 (2H, ra), 3.34 (2H， t, J = 7.2), 3.88-4.05 (2H, m)， 4.52-4.80 (1H， m), 6.65 (2H， d, J = 6.6)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80—8,00 (4H, ra), 8.26 (2H， d, J
= 6.6), 8. 7 (1H， s).
元素分析値 C25H28C1N303S'0.1H20として
計算値 (%) ： C, 61.55; H, 5.83; N, 8.61
実測値 (%) ： C, 61.44； -H, 5.70； N, 8.76 実施例 31
4 -（6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホ二ル- N-メチル- N_[l-(4-ピリジル) -4-ピペリジ ル]プロパンアミ ド
実施例 27b)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸および実 施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1- (4-ピリジル）ピぺリジンから実施例 30b)と同 様にして題記化合物 (0.12 g, 60%)を得た。 應 R (CDC13) 6 ： 1.50-1.95 (4H, m) , 2.70—3.08 (4H, m) , 2.83 (3Η, s) , 3.58 (2H， t, J = 7.9), 3.80-4.10 (2H, m), 4. 6-4.72 (1H， m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80—8,00 (4H, m)， 8.26 (2H, d, J = 6.6), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C24H26C1N303S · 0.2H20 · 0. lEt20として
計算値 (％) ： C, 60.67; H, 5.75; N， 8.78
実測値 （％) ： C, 60.69; H, 5.72； N， 8.88 実施例 32
4- (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホ二/レ- N -メチノレ- N- [1_(4-ピリジル) - 4-ピペリジ
Sド塩酸塩
実施例 31で得た 4_ (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N-メチル- N_[l- (4-ピリ ジル） -4-ピぺリジル]プロピオンァミドのメタノ一ノレ溶液へ、 4N塩化水素の酢酸 溶液を加え、 酸性とした。 溶媒を留去して題記化合物を淡黄色粉末 (56%)として 得た。 MR (CD30D) δ ： 1.40—2.00 (4H， m)， 2.50—3.40 (3H, m), 2.85 (3H, s), 3.65 (2H, bs)， 4.00—4.70 (4H， m), 7.15 (2H, bs), 7.55-7.75 (1H, m), 7.85-8.30 (6H， m)， 8.56 (1H, s).
元素分析値 C24H26C1N303S · HC1 · 2.75H20として
計算値 (%) ： C， 51.66； H, 5.87; N, 7.53
実測値 （％) ： C， 51.59; H, 5.79； N, 7.48
実施例 33
2 - [N- [3- (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニルプ口ピオイノレ] - N- [ 1- (4-ピリジル) - 4-ピぺリジル]ァミノ]酢酸ェチル
実施例 24d)で得た 2- [1 - (4-ピリジル) -4-ピベリジニル]ァミノ]酢酸ェチルと実 施例 27b)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸から実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末として得た。 丽 R (CDC13) 8 : 1.23 and 1.27 (3H, each t, J = 7.3), 1.25-2.00 (5H, m), 2.70—3.17 (4H, ra), 3.50- 3.65 (2H， m), 3.70-4.10 (2H， m), 3.87, 3.93 (2H, each s), 4.13 and 4.18 (2H, each q, J = 7.3), 6.58-6.72 (2H, m)， 7.55-7.65 (1H, m)， 7.80-
8.00 (4H， m), 8.20—8.34 (2H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C27H30C1N305S · 0.55H20として
計算値 （o/o) ： C, 58.54; H, 5.66; N, 7.59
実測値 （％) ： C， 58.27; H, 5.77； N, 7.87
実施例 34
3_[N-[3- (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニルプロピオイル] - N_[l- (4-ピリジル） - 4-ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸ェチル
34a) 3-[1- (4-ピリジル）-4 -ピペリジル]アミノプロピオン酸ェチル
1 -（4-ピリジル) -4 -ピペリ ドン（0.88 g)と ]3-ァラニンェチルエステル塩酸塩 (0.93 g)から実施例 24d)と同様にして題記化合物（1.44 g, 定量的）を得た。 MR
(CDC13) δ ： 1.26 (3H， t, J = 7.1)， 1.28—1.55 (2H， m), 1.88—2.08 (2H, m), 2.51 (2H, t, = 6.4), 2.64-2.85 (1H， m), 2.85-3.05 (4H, m)， 3.50—4.00 (1H, bs)， 3.75-3.92 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2), 6.66 (2H， d， J = 6.4)， 8.23 (2H, d, J = 6.4).
実施例 34b) 3 - [N- [3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプ口ピオ二ル]- N- [1-
(4 -ピリジル)一 4 -ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸ェチル
実施例 27b)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸 (0.30g)に 塩化チォニル (2 ml)を加え 90°Cに保ち 1時間かき混ぜた。 トルエンを加え濃縮乾 固して得た酸塩化物を実施例 34a)で得た 3 - [1- (4 -ピリジル) -4 -ピペリジル]アミ ノプロピオン酸ェチル (0.2 g)とジイソプロピルェチルァミン（0.4 ml)の塩化メ チレン (20 ml)溶液へを加え水冷下 1時間かき混ぜ、 さらに室温で 2時間かき混ぜ た。 水を加え洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩 基性シリ力ゲル力ラムと LH- 20力ラムで精製して題記化合物を無色粉末 (45 mg, 8%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.22 and 1.28 (3H, each t, J = 7.0), 1.50-2.00 (5H， m), 2.35-2.60 (2H， m), 2.72-3.08 (4H, m), 3.32-3.68 (4H， ra), 3.70-4.20 (4H， m), 6.58-6.74 (2H, m), 7.61 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m), 8.20-8.40 (2H， ra), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C28H32C1N305S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 59.30； H, 5.87； N, 7.41
実測値 (%) ： C, 59.38; H, 5.61; N, 7.51
実施例 35
2 -（6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル- N-メチル - N-[l_ (4-ピリジル) -4-ピぺリジ ル]ァセトアミ ド
35a) 2 -（6 -ク口ロ- 2-ナフチル）チォ酢酸メチノレ
実施例 1 d)で得た 6-クロ口- 2-メルカプトナフタレン（1.95 g)のメタノール（40 ml)懸濁液へナトリウムメトキシド (Ο.δΐ g)を加え 10分かき混ぜた後、 ブロモ酢 酸メチル（1.14 ml)を加え室温で 2時間かき混ぜた。 不溶物をろ去、 ろ液を濃縮し、 3N塩酸で pHlとした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物へ少量の酢酸ェチルを含む へキサンを加え結晶化した題記化合物を無色柱晶 (0.91 g, 34%)として得た。 さ らに、 母液より 1.7gの題記化合物を油状物として得た。 丽 R (CDC13) 6·： 3.72 (3Η, s)， 3.75 (2H, s)， 7.42 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.49 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.64-7.85 (4H, ra).
35b) 2- (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル酢酸メチル
実施例 35a)で得た 2 - (6 -クロ口 -2-ナフチル)チォ酢酸メチル (2.6 g)から実施例 24b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (2.5, 84°/。）として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 3.70 (3H， s), 4.21 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.90- 8.00 (4H, m), 8.51 (1H，. s).
35c) 2 -（6-ク口口 - 2_ナフチル）スルホニル酢酸
実施例35!))で得た 2 - (6-ク口口 -2 -ナフチル）スルホニル酢酸メチル (2.45 g)力 ら実施例 12b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (2, 25 g, 93%)として得た。 丽 R (CDCl3+DMS0-d6) δ ： 4.20 (2H， s)， 7.59 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90- 8.05 (4H, m)， 8.54 (1H， s). 35d) 2- (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホ二ノレ- N-メチル- N - [1- (4 -ピリジル) -4 -ピ ペリジル]ァセトアミ ド
実施例 35c)で得た 2 - (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル酢酸と実施例 30a)で得 た 4 -メチルァミノ- 1 - (4 -ピリジル）ピペリジンから実施例 34b)と同様にして題記 ィ匕合物を無色結晶として得た。 麗 R (CDC13) δ 1.60-2.00 (4H， ra), 2.81， 3.02 (3H, each s)， 2.82-3.16 (2H, m), 3.88—4.20 (2H， m), 4.34 and 4.41 (2H, each s)， 4.45-4.75 (1H， m)， 6.60—6.76 (2H, m), 7.59 (1H. dd, J = 2.0 and 8.8)， 7.90—8.00 (4H, m), 8.25-8.36 (2H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C23H24C1N303Sとして
計算値 (°/o) ： C, 60.32; H， 5.28; N, 9.18
実測値 （％) ： C, 60.17; H， 5.25; N， 9.19 実施例 36
N - [3 -（6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニルプロピル] - N -メチル- N，- [1- (4-ピリジ ル)- 4-ピペリジル]ゥレア
実施例 34c)で得た 4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル酪酸 (0.31 g)とトリエ チルァミン（0.15 ml)のトノレェン（10 ml)溶液へアジ化ジフエニルホスホリル (DPPA) (0.22 ml)を加え室温で 15分間かき混ぜた後、 110°Cで 1.5時間かき混ぜた。 冷却後、 実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1- (4-ピリジル）ピぺリジン (0.2 g)お よび塩化メチレン (8 ml)を加え室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を留去し、 1N水酸 化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去、 残留物をシリカゲルカラムで精製、 メタノー ル/酢酸ェチルから再結晶して題記化合物を無色結晶 (0.27 g, 53%)として得た。 NMR (CDCl3+DMS0-d6) δ ： 1.54-1.75 (4H,m), 1.87-2.08 (2H， m)， 2.67 (3H， s)， 2.80-3.04 (2H， m), 3.20- 3.42 (4H, ra), 3.88-4.05 (2H, m), 4.24-4.50 (1H, m), 5.58 (1H, t, J = 5.8)， 6.67 (2H, d， J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.02 (4H, m), 8.22 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H， s).
元素分析値 C25H29C1N403Sとして
計算値 (%) ： C, 59.93; H, 5.83; N, 11.18 実測値 （％) : C， 59.71; H， 5.86； N， 11.09
実施例 37
N- [3- (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニルェチル] - Ν'-メチル- Ν，- [1_(4-ピリジル) - 4ーピペリジル]ゥレア
実施例 27b)で得た 3- (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例
30a)で得た 4-メチルァミノ - 1 - (4 -ピリジル）ピぺリジンから実施例 36)と同様にし て題記化合物を無色結晶として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.52 - 1.75 (4Η, m)， 2.67 (1H， m), 2.67 (3H, s), 2.80-3.05 (2H， m), 3.36-3.50 (2H, ra), 3.68- 3.82 (2H, m), 3.87-4.0 5(2H， m), 4.24-4.50 (1H, m)， 5.34 (1H， t, J = 5.7), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85—8.00
(4H, m)， 8.26 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C24H27C1N403Sとして
計算値 (%) ： C, 59.19; H, 5.59; N, 11.50
実測値 （％) ： C, 58.95; H, 5.77； N, 11.46 実施例 38
3- [ (4-クロロフエ二ノレ）メチルスルホニル]- N-メチノレ- N- [1- (4-ピリジル) -4-ピぺ リジル]プロパンアミド
38a) 3_ (4-クロ口フエニル）メチルチオプロピオン酸メチル
3 -メルカプトプロピオン酸メチル（1.26 g)と 2N水酸化ナトリゥム水溶液 (5.5 ml)のメタノール（20 ml)溶液へ塩化 4-ク口口べンジル（1.61 g)を加え室温で 20時 間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して題記化合物を無色油状物 (2.01 g, 82%)として得た。 丽 R (CDC13 ) δ ： 2.51-2.72 (4Η, m), 3.69 (3H, s)， 3.70 (2H, s), 7.28 (4H, ra).
38b) 3-(4 -ク口口フエニル）メチルスルホニルプロピオン酸メチル
実施例 38a)で得た 3 - (4-ク口口フエニル）メチルチオプロピオン酸メチルから実 施例 24b)と同様にして題記化合物を無色りん片状晶 (90%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 2.84 (2Η, t, J = 7.4), 3.20 (2H, t, J = 7.4), 3.74 (3H， s), 4.26 (2H, s), 7.39 (4H, s— like).
38c) 3 - (4 -ク口口フエニル）メチルスルホニルプロピオン酸
実施例 38b)で得た 3- (4-ク口口フエエル）メチルスルホニルプロピオン酸メチル
(2.04 g)と濃硫酸 (3 ml)のギ酸 (20 ml)溶液を 14時間還流した後、 反応液を水で 希釈した。 析出した結晶をろ取、 乾燥、 酢酸/へキサンから再結晶して題記ィ匕合 物を無色針状晶（1. g, 88°/。）として得た。 丽 R (CDC13) S ： 2.89 (2Η, t, J =
7.1), 3.21 (2H, t, J = 7.1)， 4.26 (2H, s), 7.39 (4H, s - like).
38d) 3 - [(4-クロロフエ二ノレ）メチルスルホニル]- N-メチル -N - [1 -（4 -ピリジル) -
4 -ピぺリジル]プロパンアミド
実施例 38c)で得た 3- (4-クロ口フエニル）メチルスルホニルプロピオン酸と実施 例 30a)で得た 4-メチルァミノ -卜 (4-ピリジル) .ピぺリジンから実施例 30b)と同様 にして題記化合物を無色針状晶（48%)として得た。 MR (CDC13) 6 ： 1.63-1.79
(4H, m), 2.79-3.03 (7H, m)， 3.29 (2H, t, J = 6.8), 3.93-4.02 (2H， m),
4.30 (2H, ,s), 4.65-4.74 (1H， m), 6.67 (2H, d， J = 6.5), 7.41 (4H, s - like), 8.27 (2H， d， J = 6.5).
元素分析値 C21H26N303SC1として
計算値 （％) ： C, 57.85; H, 6.-01; N, 9.64
実測値 (%) ： C, 57.56; H, 6.07; N, 9.68
実施例 39
3 - [ (2' -シァノ -4 -ビフエニル）メチルスルホニル] - N -メチル- [1- (4-ピリジル) -
4-ピぺリジル]プロパンァミ ド
39a) 3 - [ (2' -シァノ -4 -ビフエニル）メチルチオ]プロピオン酸メチル
3 -メルカプトプロピオン酸メチルと 4-プロモメチル- 2'-シァノビフエュルから 実施例 38a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (定量的）として得た。 MR (CDC1 δ ： 2.56-2.64 (2Η, m), 2.71-2.79 (2H， m)， 3.70 (3H， s)， 3.80
(2H, s), 7.40-7.55 (6H, m), 7.61-7.69 (1H， ra), 7.77 (1H, dd, J = 0.9 and 7.5).
39b) 3- [ (2， -シァノ -4-ビフエ二ノレ）メチルスルホニル]プロピオン酸メチル
実施例 39a)で得た 3- [ (2' -シァノ - 4 -ビフエニル）メチルチオ]プロピオン酸メチ ルから実施例 24b)と同様にして題記化合物を無色柱晶 (79%)として得た。 羅 R (CDC13) δ ： 2.86 (2Η, t, J = 7.4), 3.27 (2H, t, J = 7.4) , 3.74 (3H, s)， 4.36 (2H, s)， 7.44-7.72 (7H, m)， 7.79 (1H, dd, J = 1.4 and 7.6).
39c) 3- [ (2' -シァノ -4-ビフエニル）メチルスルホニル]プロピオン酸
実施例 39b)で得た 3 - [ (2' -シァノ- 4-ビフエ-ル）メチルスルホニル]プロピオン 酸メチルから実施例 38c)と同様にして題記化合物を無色柱晶 (71%)として得た。 NMR (DMSO— d6) δ ： 2.72 (2Η, t, J = 7.4)， 3.35 (2H， t, J = 7.4), 4.65 (2H, s), 7.54-7.68 (6H, m)， 7.78-7.95 (1H, ra), 7.98 (1H, dd, J = 1.2 and 7.4).
39d) 3 - [(4-ク口口ベンジル）スルホ二ノレ]- N -メチル -N-[l -（4 -ピリジル) -4-ピぺ リジル]プロパンアミド
実施例 39c)で得た 3- [ (2， -シァノ -4-ビフェニル）メチルスルホニル]プロピオン 酸と実施例 30a)で得た 4 -メチルァミノ - 1 - (4 -ピリジル）ピぺリジンから実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色柱晶（71%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.63-1.88 (4Η, m), 2.80-3.03 (7H, m)， 3.37 (2H， t， J = 7.2) , 3.95-4.01 (2H， m), 4.40 (2H, s), 4.62-4.79 (1H, m), 6.66 (2H, d, J = 6.5), 7.44- 7.53 (2H, ra), 7.61-7.72 (5H， m)， 7.79 (1H, d, J = 7.6), 8.27 (2H, d, J = 6.5).
元素分析値 C28H30N403Sとして
計算値 (%) ： C, 66.91; H, 6.02; N, 11.15
実測値 (%) ： C, 65.44； H, 5.96; N, 10.51 実施例 40
3- [ (6 -クロ口 - 2 -ナフチル）メチルスルホニル] - N-メチル- N- [1- (4-ピリジル) - 4- ピぺリジル]プロパンァミド
40a) 3 - [ (6 -ク口口- 2-ナフチル）メチルチォ]プロピオン酸メチル
3 -メルカプトプロピオン酸メチルと 2 -クロロ - 6-クロロメチルナフタレン (Haydock D. B. et. al, Eur. J. Med. Chera. Chim. Ther. , 1984, 19, 205)力、 ら実施例 38a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (42%)として得た。 MR (CDCI3) δ ： 2.52—2.73 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.87 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 1.8 and 8.6), 7.51 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4), 7.69-7.80 (4H, m).
40b) 3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル）メチルスルホニル]プロピオン酸メチル
実施例 40a)で得た 3 - [ (6 -ク口口- 2 -ナフチル）メチルチオ]プロピオン酸メチル から実施例 24b)と同様にして題記化合物を無色柱晶 (43%)として得た。 麗 R
(CDC13) δ ： 2.83 (2H， t, J = 7.4), 3.23 (2H, t， J = 7.4), 3.72 (3H， s)， 4. 4 (2H， s), 7.47 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.57 (1H, dd, J = 1.4 and 8.4), 7.79 (1H， s), 7.83 (1H， s), 7.85-7.90 (2H, m).
40c) 3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル）メチルスルホニル]プロピオン酸
実施例 40b)で得た 3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル）メチルスルホニル]プロピオン酸 メチルから実施例 38c)と同様にして題記化合物を淡褐色固体 (定量的）として得た。 NMR (DMS0 - ） δ ： 2.65 (2Η, t, J = 7.4), 3.33 (2H， t, J = 7.4), 4.72 (2H, s)， 7.54-7.62 (2H, m), 7.93-8.03 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = Ϊ.8). 40d) 3 -「（6 -ク口口- 2 -ナフチル）メチルスルホニル]- N -メチル- N-[l- (4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル]プロパンアミ ド
実施例 40c)で得た 3_[ (6 -ク口ロ- 2_ナフチル）メチルスルホニノレ]プロピオン酸 と実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ- 1- (4-ピリジル）ピぺリジンから実施例 30b) と同様にして題記化合物を無色柱晶（71%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.67- 1.76 (4Η, ra), 2.78-2.85 (5H， m), 2.91-3.13 (2H， m), 3.32 (2H, t, J = 7.5), 3.93-4.14 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.67-4.76 (1H, m), 6.73 (2H， d， J
= 7.0)， 7.47 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8)， 7.60 (1H, dd, J = 1.4 and 8.2), 7.79—7.84 (3H, m)， 7.93 (1H， s), 8.22 (2H, d, I = 7.0).
元素分析値 C25H28N303SC1として
計算値 (%) ： C, 57.85; H, 6.01; N, 9.64
実測値 （％) ： C, 57.56; H, 6.07； N, 9.68
実施例 41
3 - [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオ二ル]- N- [1- (4-ピリジル) -
4-ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸ェチル
41a) 4- (2-ェトキシカルポニルェチル）アミノ -1-ピペリジンカルボン酸 tert -ブ チル
4 -ォキソ -1-ピペリジンカルボン酸 tert -ブチル（1.99 g)と β—ァラニンェチル エステル塩酸塩（1.69 g)のメタノール (50 ml)溶液に酢酸（1.2 g)を加えた後、 氷 冷下に水素化シァノほう素ナトリウム（1.2 g)を数回に分けて加え、 室温で 16時 間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 重層水を加えアルカリ性にして齚酸ェチルで抽 出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して題記化合物を無 色油状物（2.8 g, 93%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.2-1.45 (2H， m)， 1.23 (3H， t、 J = 7.2), 1.45 (9H, s)， 1.80-2.00 (2H， m), 2.40 (1H, br s), 2.58 (2H， t, J = 6.4), 2.60-2.90 (3H, m), 2.98 (2H, t， J = 6.4), 3.95-4.15 (2H， m)， 4.16 (2H, q, J = 7.2).
41b) 3 - [N- [3- (6-ク口口 -2_ナフチル）スルホニルプロピオュル] - N-(l- tert-プ トキシカルボニル- 4-ピぺリジル）ァミノ]プロピオン酸ェチル
実施例 27b)で得た 3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸 (0.15 g) と 3 -（1 - tert-ブトキシカルボニル- 4-ピペリジル）ァミノプロピオン酸ェチル (0.2 g)の THF(10 ml)溶液を 5分間かき混ぜた後、 塩化 4- (4， 6-ジメトキシ- 1， 3， 5-トリ ァジン— 2-ィノレ）— 4—メチノレモルホリニゥム（DMT匪： Kunishima, M. et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 13159) (0.15 g)を加え室温下に 3時間かき混ぜた。 反応液を濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 希硫酸水素カリウム、 重曹水、 飽和食塩水の 順で洗浄した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮、 残留物をシリ 力ゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.28 g， 96%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.15 - 1.35 (5Η, m), 1.45 (4.5H, s), 1.48 (4.5H, s)， 1.50- 1.80 (2H, m), 2.35—3.05 (6H, ra), 3.35— 3.80 (5H， ra), 4.00-4.40 (4H, m), 7.54-7.68 (1H, ra), 7.88-8.0 0(4H, ra), 8.48 (1H, s).
41c) 3- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオ二ノレ]- N- [1- (4-ピリ ジル) -4 -ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸ェチル
実施例 41a)で得た 3- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオニル] - N- (1- tert-ブトキシカルボニル- 4-ピぺリジル）ァミノ]プロピオン酸ェチル (1.57 g)、 トルエン（2 ml)およびトリフルォロ酢酸（4 ml)の混合物を室温で 1時間か き混ぜた。 反応液にトルエンを加え濃縮乾固を 2回行った。 残留物にイソプロピ ルアルコール（30 ml)、 4-ブロモピリジン塩酸塩 (0, 58 g)、 ジイソプロピルェチ ルァミン (7.8 g)を加え 48時間加熱還流した。 反応液を濃縮乾固、 炭酸ナトリ ゥム水溶液でアルカリ性とした後、 塩化メチレンで抽出、 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 濃縮、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製し題記化合 物を無色粉末 (0.44 g, 29%)として得た。 醒 R (CDC13) δ ： 1.22 and 1.28 (3H, each t， J = 7.0), 1.50—2.00 (5H， m), 2.35-2.60 (2H, m), 2.72-3.08 (4H, m), 3.32-3.68 (4H， m), 3.70-4.20 (4H, m), 6.58-6.74 (2H， m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m), 8.20-8.40 (2H, m), 8.49 (1H, s). 実施例 42
4 -（6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ二ル- N-メチル- N_[l- (2-メチル- 4-ピリジル） - 4_ ピぺリジニル]プロパンァミド
42a) 1- (2-メチル- 4-ピリジル) -4-ピぺリ ドン
4-ピペリドン塩酸塩一水和物（1.53 g)と 4-クロ口- 2-メチルピリジン（1.27 g) の酢酸 (5 ml)溶液を 22時間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水を加え炭 酸カリウムでアルカリ性にして齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合 物を黄色固体（0.89 g, 47%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 2.49 (3Η, s, Me), 2.56 (4H， t, J = 6.3), 3.74 (4H, t， J = 6.3), 6.54-6.61 (2H, m), 8.23 (1H， d, J = 5.8).
42b) 4-メチルァミン -1- (2-メチル- 4-ピリジル）ピぺリジン
実施例 42a)で得た 1- (2-メチル- 4 -ピリジル) -4 -ピペリドン（0.96 g)、 40%メチ ルァミン水溶液（1.6 g)および酢酸 (0.86 ml)のメタノール（10 ml)溶液へ氷冷下、 水素化シァノほう素ナトリウム（0.47 g)のメタノール (5 ml)溶液を滴下した。 反 応液を 0°Cで 1.5時間かき混ぜた後、 水素化シァノほう素ナトリウム (0.47 g)を追 加して室温で 1.5 S間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物へ少量の水を加 え炭酸力リゥムでアル力リ性にして THFで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化 合物を淡黄色油状物（1.0 g, 97%)とした得た。 MR (CDC13) δ ： 1.30-1.48 (2Η， m), 1.92-2.02 (2H, m)， 2.44 (3H, s)， 2.47 (3H, s), 2.54-2.70 (1H， ra), 2.84-2.98 (2H, m)， 6.49-6.54 (2H, m)， 8.14 (1H, d, J = 6.0).
42c) 4-(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N-メチル- N - [1 -（2 -メチル -4-ピリジ ル) -4-ピぺリジニル]プロパンアミド
実施例 27b)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.45 g)、 実施例 42b)で得た 4 -メチルァミン- 1 - (2-メチル- 4 -ピリジル）ピぺリジン （0.41 g)およひ MTMM(0.56 g)の THF(50 ml)溶液を室温で 16時間かき混ぜた。 反応液 を濃縮乾固、 炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、 塩化メチレンで抽出、 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカ ゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.30 g， 38%)として得た。 麗 R (CDC13) δ ： 1.52—1.95 (4Η, m), 2.50 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m)， 2.84 (3H, s), 3.50-3.65 (2H， m), 4.45-4.80 (1H， ra), 6.50-6.65 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90-8.00 (4H， m), 8.20 (1H, d, J = 6.4)， 8.45 (1H, s).
元素分析値 C25H28 C1N303 S · 1.75H20として
計算値 (%) ： C, 58.02; H, 6.13; N, 8.12
実測値 (%) ： C, 57.77; H, 5.96; N, 8.08 実施例 43
2 - (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホ二ノレ -N， - [1- (4-ピリジル） -4-ピぺリジル]ァセト ヒドラジド
43a) 2-[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ルァセチル]カルバジン酸 tert-プチ_ ;v
実施例 35c)で得た 2 - (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル齚酸とカルバジン酸 tert-ブチルから実施例 42b)と同様にして題記化合物を無色結晶（82%)として得た。
NMR (CDCl3+DMSO-d6) 6 ： 1.46 (9H, s), 4.19 (2H, s), 7.07 (1H, bs)， 7.56 (1H, dd, J = 1.4 and 8.8), 7.80—8.05 (4H, m), 8.62 (1H, s), 9.65 (1H, bs).
43b) [2- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ルァセト]ヒドラジド 実施例 43a)で得た 2- [(6-ク口口- 2-ナフチノレ）スルホ二ルァセチル]カノレバジン 酸 tert-ブチル（0.6 g)、 トルエン（1 ml)およびトリフルォロ酢酸（1 ml)の混合物 を室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮乾固し、 水を加え 1N水酸化ナトリウム で PH8として析出した沈澱物をろ取、 水洗後、 乾燥して題記化合物 (0.41 g， 93%) を得た。 麗 R (DMS0-d6 ) δ 3.34 (2Η, bs)， 4.30 (2H， s), 7.72 (1H, dd, J
= 2.2 and 8.8)， 7.95 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8)， 8.10-8.35 (3H， m)， 8.58 (1H， s)， 9.38 (1H, bs).
43c) 2- (6-ク口口 - 2 -ナフチル）スルホニル - N， - [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル] ァセトヒドラジド
実施例 43b)で得た [2- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ルァセト]ヒドラジドと
1- (4-ピリジル ) -4-ピペリドン (0.10 g)のエタノール（10 ml)溶液を 8時間加熱還 流した。 冷却後、 メタノール（10 ml)と酢酸 (0.2 g)を加えた.。 水冷下に水素化 シァノほう素ナトリウム（0.2 g)を加え、 さらに室温で 16時間かき混ぜた。 反 応液を濃縮、 残留物に水を加え 1N塩酸で PH2どした。 沈澱物をろ取し、 CHP— 20カラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.19 g)として得た。 MR (DMS0- d6) 6 ： 1.20-1.55 (2Η, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.90- 4.20 (2H, m)， 4.50 (2H， s), 7.18 (2H， d, J = 7.4), 7.74 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.98 (1H, dd, J = 1.8 and 8.4), 8.10—8.35 (5H, m), 8.61 (1H, s).
元素分析値 C22H23C1N403S'HC1'1.75H20として
計算値 (%) ： C, 50.14; H, 5.26; N, 10.63
実測値 （％) ： C, 50.10； H, 5.25； N, 10.58 実施例 44
2- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル）スルホ二ノレ] -Ν'一メチル - Ν， - [ 1- (4 -ピリジル) -4-ピぺ リジル]ァセトヒドラジド
実施例 43c)で得た 2- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル- N， - [1- (4-ピリジル) - 4 -ピペリジル]ァセトヒドラジドから実施例 29)と同様にして題記化合物を無色粉 (36%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.30-2.05 (4Η, m), 2.61 and 2.69 (total 3H, each s), 2.70—3.00 (3H, m), 3.75—4.00 (2H， m), 4.11 (1H， s)， 4.32 (0.5H, d, J = 14), 4.75 (0.5H, d, J = 14), 6.60—6.72 (2H， ra), 7. 4 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m)， 8.25 (1H, bs), 8. 8 and 8.51 (total 1H, . each s).
元素分析値 C23 H25 C1N403 S · 0.75H20として
計算値 （％) ： C, 56.78; H, 5.49; N, 11.52
実測値 (%) ： C, 56.91; H, 5.43； N, 11.74
実施例 45
4-[N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオ二ル]- N- [1- (4-ピリジル) - 4-ピぺリジル]ァミノ]酪酸ェチル
45a) 4-[1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノ]酪酸ェチル
1 - (4 -ピリジル) -4 -ピぺリドンと 4 -ァミノ酪酸ェチル塩酸塩から実施例 30a)と 同様にして題記化合物を淡黄色油状物 (85%)として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.13
(3H， t, J = 7.2), 1.15—1.50 (2H, m), 1.60—1.90 (4H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.3), 2.45-2.90 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2), 6.44-
6.60 (2H, m), 8.05-8.20 (2H, ra).
45b) 4- [N- [3-（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオ二ル]- N- [1- (4-ピリ ジル) -4-ピぺリジル]ァミノ]酪酸ェチル
実施例 27b)で得た 3- (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例 45a)で得た 4- [ 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノ酪酸ェチルから実施例 42b) と同様にして題記化合物を無色粉末（13%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.26
(1.5H, t, J = 7.0), 1.27 (1.5H, t， J = 7.0), 1.55-2.00 (4H, m), 2.20-
2.40 (2H, ra), 2.75-3.05 (4H， m), 3.07-3.30 (2H, m), 3.50-3.68 (2H, m),
3.70-4.20 (6H, m), 4.22—4.50 (1H, ra), 6.60-6.75 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.05 (4H, m)， 8.20—8.35 (2H， ra), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C29H34 C1N305 S · 0, 5H20として
計算値 （％) ： C, 59.94； H, 6.07; N, 7.23
実測値 （％) ： C, 59.96； H, 6.12; N, 7.47
実施例 46 2- [N- [3- (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニルプ口ピオニル] - N- [ 1- (4-ピリジル） - 4ーピぺリジル]ァミノ]ェチルカルバミン酸べンジル
46a) 2- [1 - (4 -ピリジル) -4 -ピペリジル]アミノエチルカノレバミン酸べンジル
1 - (4-ピリジル) -4-ピペリ ドンと 2_アミノエチルカルバミン酸べンジル塩酸塩 力 実施例 30a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (91%)として得 。 NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.60 (2Η, m), 1.85-2.00 (2H， m), 2.60-3.00 (5H, m)， 3.29 (2H, q, J = 5.4), 3.70-3.90 (2H, m)， 5.11 (2H, s)， 5.20 (1H, bs)， 6.65 (2H, d, J = 5.2), 7.30-7.40 (5H, m), 8.24 (2H, d, J = 5.2).
46b) 2 - [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオ二ル]- N- [1- (4-ピリ ジル） - 4-ピぺリジル]ァミノ]ェチノレ力ノレバミン酸べンジノレ
実施例 27b)で得た 3- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例 46a)で得た 2- [ [ 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノェチルカルバミン酸べンジ ルから実施例 42b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (9%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.40-2.00 (4Η, m), 2.70-3.10 (4H, m), 3.10-3.65 (6H, m), 3.70-4.70 (3H, m)， 5.06 and 5.10 (total 2H, each s), 5.20-5.40 (1H, ra),
6.50-6.75 (2H, ra), 7.20—7.40 (5H, m)， 7.50-7.65 (1H， m), 7.85—8.00 (4H, m)， 8.20—8.36 (2H, m), 8.48 (1H, s). ,
元素分析値 C33H35 C1N405 S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 61.53; H, 5.63; N, 8.70
実測値 （％) ·· C， 61.66； H， 5.64； N， 9.00 実施例 47
3- [ (4-ビフエニル）スルホニル] - N-メチル -N- [ 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]プ 口パンアミド
47a) 3- (4-ブロモフエニル)チォプロピオン酸メチル
4 -プロモチォフエノールとアクリル酸メチルから実施例 27a)と同様にして題記 化合物を無色柱晶 (97%)として得た。 NMR (CDC13) S 2.62 (2H, t, J = 7.4), 3.15 (2H, t， J = 7.4), 3.69 (3H, s, Me), 7.22 (2H, d, J = 8.5)， 7.42 (2H, d, J = 8.5). 47b) 3- (4-ビフエニル)チォプロピオン酸
実施例 47a)で得た 3- (4-ブロモフエニル）チォプロピオン酸メチル (2.75 g)、 フ ェニルほう酸（1.7 g)、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (40 ml)およぴジメトキシェタン (DME) (20 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下に 30分間還流した。 室温にもどし、 テトラキス（トリフエニルホスホノ）パラジウム（0.29 g)を加え 2.5日間還流した。 反応液を室温にもどし、 濃塩酸で酸性にした。 析出した沈澱をろ取、 酢酸ェチル に溶解してシリカゲルカラムで精製後、 酢酸ェチル Zへキサンから再結晶して題 記化合物を淡黄色りん片状晶（1.64 g, 64%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 2.71 (2Η, t， J = 7.3), 3.20 (2H, t, J = 7.3), 7.28-7.60 (9H， m).
47c) 3- (4-ビフエ二ノレ）スルホエルプ口ピオン酸
実施例 47b)で得た 3- (4-ビフヱニル)チォプロピオン酸 (0.52 g)と 30%過酸化水 素水 (0.4 ml)の酢酸 (5 ml)溶液を 1時間還流した後、 水を加えて析出した沈澱を ろ取した。 酢酸ェチル Zへキサンから再結晶して題記化合物 (0.31 g, 53%)を得 た。 NMR (CDC13 ) δ ： 2.08 (2Η, t， J = 7.6), 3.43 (2H， t, J = 7.6), 7.46- 7.54 (3H, ra), 7.59—7.64 (2H, m)， 7.78 (2H, d, J = 8.4), 7.97 (2H， d, J =
8.4).
47d) 3- [ (4-ビフエニル）スルホニル] -N-メチル - N- [ 1-（4-ピリジル) -4 -ピぺリジ ル]プロパンアミ ド
実施例 47c)で得た 3- (4-ビフエニル)スルホニルプロピオン酸と実施例 30a)で得 た 4 -メチルァミノ- 1-(4 -ピリジル）ピペリジンから実施例 30b)と同様にして題記 化合物を無色固体 (33°/。）として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.61-1.92 (4Η, m), 2.74-3.0,3 (7H, m) , 3.54 (2Η, t, J = 7.7) , 3.85-4.05 (2H， ra) , 4.57—4.72 (1H， m)， 6.64 (2H, d, J = 6.5), 7.44-7.55 (3H, ra), 7.58-7.64 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4), 8.00 (2H， d, J = 8.4), 8.26 (2H, d, J = 6.5). 元素分析値 〇26 9^033'0.3 0として
計算値 (%) ： C, 66.58; H, 6.36； N, 8.96
実測値 (%) ： C, 66.65； H, 6.14; N, 8.99
実施例 48
3 -（5-ベンゾフラ二ノレ）スルホニル- N-メチル -N - [ 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジニ ル]プロパンアミド
48a) 5 -ヒドロキシベンゾフラン
5 -メ卜キシべンゾフラン (Barker P. et al， Synthetic Communications, 1989， 19, 257) (3.95 g)とピリジン塩酸塩 (8.7 g)の混合物を 180°Cで 6.5時間 カゝき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 1N塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色固体 (2.93 g, 87%)として得た。 删 R (CDC13) δ ： 4.88 (1H, s, OH), 6.67 (1H, dd, J = 2.2 and 0.7), 6.81 (1H, dd, J = 8.8 and 2.5)， 7.01 (1H, d, J = 2.5), 7.35 (1H， dd, J = 8.8 and 0.7), 7.59 (1H, d， J = 2.2).
48b) 5-(N, N-ジメチルチオ力ルバモイル）才キシベンゾフラン
実施例 48a)で得た 5-ヒドロキシベンゾフラン (2.93 g)、 塩化ジメチノレチォ力ル バモ（5.4 g)および 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン (4.9 g)を DMF(6 ral)に 加え室温で 3時間かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 1N塩酸で酸性にした後、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 残留物をシリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物を淡黄色油状物 (4.8 g, 定量的）として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 3.38 (3Η, s， Me), 3.48 (3H, s-, Me), 6.76 (1H， dd, J = 2.2 and 0.8)， 7.00 (1H, dd, J = 8.8 and 2.6)， 7.27 (1H, d, J = 2.6)， 7.49 (1H， d, J = 8.8), 7.64 (1H, d, J = 2.2). 48c) 5 - (N, N-ジメチルカルバモイル)チォベンゾフラン
実施例 48b)で得た 5- (N，N-ジメチルチオ力ルバモイル)ォキシベンゾフラン（4.4 g)を 250- 260°Cでアルゴン雰囲気下 8時間かき混ぜた後、 シリカゲル力ラムで精製 して、 題記化合物を淡橙色柱状晶（1.7 g, 39%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 3.07 (6Η, m， Me2N), 6.76 (1H， dd, J = 2.2 and 1.4), 7.40 (1H， dd, J = 8.5 and 1.8), 7.52 (1H, d, J = 8.5), 7.64 (1H， d， J = 2.2), 7.76 (1H， d,
J = 1.8).
48d) 5 -メ カプトべンゾフラン
実施例 48c)で得た 5 - (N, N -ジメチルカルバモイル)チォベンゾフラン（1.7 g)と 水酸化カリウム（3.3 g)のメタノール (33 ml)溶液を 3.5時間還流した。 反応液を 室温にもどし、 濃塩酸で酸性にした後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲ ルカラムで精製して題記化合物を橙色油状物（1.12 g, 97%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 3.54 (1H, s， SH), 6.69 (1H, dd, J = 2.2 and 1.2), 7.25 (1H, dd, J = 8.4 and 1.8)， 7.39 (1H， d, J = 8.4)， 7.58 (1H， d, J = 1.8), 7.61
(1H, d, J = 2.2).
48e) 3- (5 -ベンゾフラニル）チォプロピオン酸メチル
実施例 48d)で得た 5 -メルカプトべンゾフランとアタリル酸メチルから実施例
27a)と同様にして題記化合物を淡黄色油状物（85%)として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 2.60 (2Η, t, J = 7.3), 3.14 (2H, t, J = 7.3), 3.67 (3H, s， Me),
6.74 (1H, dd, J = 2.2 and 0.6)， 7.37 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8)， 7.45 (1H, d, J = 8.8), 7.63 (1H, d, J = 2.2), 7.70 (1H, d, J = 1.8).
48f) 3 -（5 -べンゾフラュル）スルホニルプロピオン酸メチノレ
実施例 48e)で得た 3 - (5-ベンゾフラニル)チォプロピオン酸メチルから実施例 24b)と同様にして題記化合物を無色油状物 (91%)として得た。 MR (CDC13) 8 ：
2.78 (2H, t, J = 7.7), 3.47 (2H, t, J = 7.7), 3.62 (3H， s， Me), 6.92 (1H, dd, J = 2.4 and 0.8), 7.68 (1H， d, J = 8.5)， 7.80 (1H， d, J = 2.4)， 7.86
(1H, dd, J = 2.0 and 8.5)， 8.23 (1H, d, J = 2.0).
48g) 3- (5-ベンゾフラニル）スルホニルプロピオン酸
実施例 48f)で得た 3- (5-ベンゾフラエル）スルホニルプロピオン酸メチルから実 施例 40c)と同様にして題記化合物 (76%)を得た。 MR (CDC13) δ ： 2.80 (2Η, t,
J = 7.5),' 3.45 (2H, ΐ, J = 7.5), 6.92 (1Η, dd, J = 1.2 and 8.6)， 7.68
(1H， d, J = 8.6), 7.79 (1H， d, J = 2.2)， 7.86 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6)，
8.23 (1H， d, J = 2.0).
48h) 3 -（1 -べンゾフラン- 5-ィル）スルホ二ル- N-メチル- N- [1- (4-ピリジル) - 4- ピぺリジニノレ]プロパンアミド
実施例 48f)で得た 3- (5-ベンゾフラニル）スルホニルプロピオン酸と実施例 30a) で得た 4 -メチルァミノ - 1 - (4 -ピリジル）ピぺリジンから実施例 30b)と同様にして 題記化合物を無色柱状晶（36°/。）として得た。 麗 R (CDC13) δ ： 1.58-1.89 (4Η, ra), 2.77-3.03 (7H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.8), 3.91-3.99 (2H, m), 4.52- 4.72 (1H， m), 6.65 (2H, d， J = 6.6), 6.92 (1H， d, J = 3.2), 768 (1H, d, J = 8.7), 7.80 (1H, d, J = 2.0)， 7.88 (1H, dd, J = 8.7 and 2.0)， 8.24- 8.32 (3H, ra).
元素分析値 C2^H25N304S'0.25へキサンとして
計算値 （％) ： C, 62.85； H, 6.40; N, 9.36
実測値 （％) ： C, 62.64； H, 6.56; N, 9.05 実施例 49
3 -（5 -ベンゾフラニル）スルホ二ル- N -メチル -N-「l- (2 -メチル- 4 -ピリジル） -4-ピ ペリジル]プロパンアミド
実施例 48f)で得た 3- (5-ベンゾフラ -ル）スルホニルプ口ピオン酸と実施例 42b) で得た 4 -メチルァミノ - 1-(2 -メチル- 4-ピリジル）ピぺリジンから実施例 30b)と同 様にして題記化合物を無色粉末 (21%)として得た。 丽 R (CDC13) S 1.59-1.78 (4Η, m), 2.44 (2.3H, s), 2.47 (0.7H, s), 2.74-2.98 (7H, m)， 3.53 (2H, t，
J = 7.9), 3.91-4.03 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.49—6.56 (2H, m)， 6.92 (1H, d, J = 1.7), 768 (1H, d, J = 8.4), 7.80-7.90· (2H, m), 8.16 (1H, d, J =
5.8), 8.24 (1H， d， J = 1.7).
元素分析値 C23 7 N304 S · 0.3H20として
計算値 （％) ： C, 61.81; H， 6.22; N, 9. 0
実測値 (%) ： C， 61.69; H, 6.47； N， 9.43
実施例 50
4_(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニノレ- N -メチノレ- N-[l -（2-メチル -4-ピリジル) -4 - ピぺリジル]プロパンアミド塩酸塩
実施例 27b)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸 (2.2 g)の
DMF(10 ml)溶液へ水冷下、 WSC(2.1 g)を加え 0°Cで 30分間かき混ぜた後、 実施例 42b)で得た 4-メチルァミン- 1- (2-メチル- 4-ピリジル）ピぺリジン （1.52 g)の DMF(5 ml)溶液を加え室温で 18時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物へ少 量の水と炭酸力リゥムを加えてアルカリ性とした後、 酢酸ェチ で抽出、 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲル カラムで精製した。 生成物をメタノールに溶解し、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (4 ml)を加えかき混ぜた後、 溶媒を留去して題記化合物を無色粉末 (1.86 g， 46%)として得た。 NMR (DMS0- d6) 6 ： 1.45-1.80 (4H, ra), 2.45 (3H, Me), 2.64-2.73 (3.5H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.05-3.40 (3H, m), 3.59-3.69 (2H, m)， 4.20-4.54 (2.5H， m), 7.03-7.13 (2H， m), 7.74 (1H， dd, J = 2.2 and 8.6)， 7.97-8.03 (1H, m), 8.08-8.27 (4H, m)， 8.66 (1H， s).
元素分析値 C25H28 N303 SC1-HC1 · 0.5H20.0.2EtOAcとして
計算値 (%) ： C, 56.43； H， 5.80; N, 7.65
実測値 （％) ： C, 56.45； H， 5.77； N, 7.75
実施例 51
2 - [N_[3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロピオニル] - N - [1 -（2-メチル- 4-ピ リジル) -4-ピぺリジル]ァミノ]ェチルカルバミン酸 tert -ブチル
51a) 2- [ 1 -（2 -メチノレ- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノェチノレ力ルバミン酸 tert -ブチノレ
実施例 42a)で得た卜（2 -メチル- 4-ピリジル ) -4-ピペリ ドンと 2-アミノエチルカ ルバミン酸 tert -ブチルから実施例 30a-)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (98%)として得た。 應 R (CDC13) δ ： 1.27-1.41 (2Η, m), 1.45 (9H, s)， 1.92- 1.97 (2H, m)， 2.44 (3H， s)， 2.63-2.97 (5H, m)， 3.18—3.26 (2H, m), 3.48 (1H， m)， 3.79—3.86 (2H, m), 4.93 (1H, br s), 6.43-6.55 (2H, m), 8.14
(1H， d, J = 5.8).
51b) 2-[N-[3-(6-ク口口 -2_ナフチル）スルホニルプロピオ二ノレ]- N- [1- (2 -メチ ルー 4—ピリジル）—4ーピぺリジル]ァミノ]ェチルカルバミン酸 tert-ブチル
実施例 27b)で得た 3- (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例 51a)で得た 2- [1- (2-メチル- 4-ピリジル) - 4-ピぺリジル]ァミノェチルカルバミン 酸 tert-プチルから実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (16%)として得 た。 删 R (CDC13 ) δ ： 1.40 and 1.45 (9H, each s), 1.81 (3H, br s)， 2.44 arid 2.47 (3H, each s), 2.84-3.05 (4H, ra), 3.17-3.28 (4H， m), 3.54-3.64 (2H， m), 3.87-4.38 (3H, m), 4.75—4,90 (1H, m), 6.47-6.55 (2H， m)， 7.58— 7.64 (1H, m), 7.95-7.98 (4H, ra), 8.15—8.22 (1H, m), 8.50 (1H， s).
元素分析値 C31H39C1N405S'H20として
計算ィ直 (%) ： C, 58.80; H, 6.53; N, 8.85
実測値 (%) ： C, 59.03； H, 6.31； N， 8.72 実施例 52
N- (2-ァセチルアミノエチル) - 3- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ノレ- N-[l- (2-メ チル- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル]プロパンアミド
実施例 51b)で得た 2- [N- [3-(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオニル] - N - [1 -（2 -メチル -4 -ピリジル）-4-ピペリジル]ァミノ] ェチルカルバミン酸 tert - プチル (0.13 g)、 トリフルォロ酢酸 (4 ml)およびトルエン（5 ml)の混合物を室温 で 2時間かき混ぜた後、 反応液を減圧濃縮した。 残留物を塩化メチレン（10 ml)に 溶かし、 トリェチルァミン（0.21 g)と無水酢酸 (0.11 g)を加え室温で 3時間かき 混ぜた。 反応液を飽和重層水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製し、 題記化合物を無色固体 (0.10 g, 85°/。）として得た。 MR (CDC13) δ ： 1.52-1.85 (4Η, m), 1.92 and 2.01 (3H， each s)， 2.45 and 2.47 (3H, each s) , 2.80-3.06 (4H, m) , 3.30—3.34 (4H， m), 3.55-3.62 (2H, ra), 3.83-4.03 (3H, m), 6.29 (1H, br s), 6.48-6.56 (2H, m)， 7.59-7.64 (1H， m)， 7.79-8.00 (4H, ra), 8.15-8.22 (1H, m), 8.50 and 8.53 (1H， each s).
元素分析値 C28H33ClN404 S-0.5Η20·0. lEtOAcとして
計算値 (%) ： C, 59,33; H, 6.10; N, 9.74
実測値 (%) ： C, 59.20; H, 6.26; N, 9.51
実施例 53
N-(2 -ァミノェチル )-3 - (6-クロロ- 2 -ナフチル）スルホ二ル- N - [1- (2 -メチル- 4-ピ リジル) -4-ピペリジル]プロパンァミド ニトリフルォロ酢酸塩
53a) 2- [1 - (4-ピリジル) - 4-ピペリジル]アミノエチルカルバミン酸 tert-ブチル 1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリ ドンと 2-アミノエチルカルバミン酸 tert-ブチルから 実施例 30a)と同様にして題記化合物を淡黄色油状物 (93%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s)， 1.90-2.05 (2H， m), 2.65— 3.05 (5H, m), 3.15—3.30 (2H, m)， 3.75 -3.92 (2H, m), 4.91 (1H, br s)， 6.60—6.75 (2H， m)， 8.20-8.28 (2H， m).
53b) 2 - [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオニル] - N- [1- (4-ピリ ジル） - 4 -ピぺリジル]ァミノ]ェチルカルバミン酸 tert -ブチル
実施例 27b)で得た 3 - (6-ク口口 - 2 -ナフチル）スルホニルプロピオン酸 (0.3 g)と 実施例 53a)で得た 2 - [1 - (4 -ピリジル) -4 -ピぺリジル]ァミノェチルカルバミン酸 tert -プチル (0.37 g)のァセトニトリル（30 ml)溶液へ WSC (0.3 g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を濃縮、 炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物 (0.34 g, 56%)を得、 そ のまま次の反応に用いた。
53c) N- (2-アミノ土チル)- 3-（6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル- N - [1- (2-メチ ル- 4-ピリジル） -4-ピペリジニル]プロパンァミド ニトリフルォロ酢酸塩
実施例 53b)で得た 2- [N- [3- (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニルプロピオニル] - N - [1_(4 -ピリジル) - 4-ピぺリジル]ァミノ] ェチルカルバミン酸 tert-ブチルから 実施例 25a-)と同様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (88%)として得た。 NMR (CD30D) 6 ： 1.64-2.05 (4Η, m), 2.97 (2H， t, J = 6.3), 3.05 (2H, t, J = 7.2), 3.15-3.40 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.3), 3.70 (2H, t, J = 7.2), 4.10- 4.48 (3H, ra)， 7.18 (2H， d， J = 7.8)， 7.66 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90-8.20 (6H, m), 8.59 (1H, s).
元素分析値 C25H29 C1N403 S · 2CF3 C02 H · 2H20として
計算値 （％) ： C， 45.52; H, 4.61； N, 7.32
実測値 （ο/0) ： C, 45.67； H, 4.60； N, 7.32 実施例 54
N- (2-ァセチルァミノェチル )-3 -（6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル- N- [1- (4 -ピ リジル) -4-ピぺリジル]プロパンアミド
実施例 53b)で得た 2- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオニル] - N- [1- (2-メチル- 4-ピリジル) - 4 -ピぺリジル]ァミノ] ェチルカルバミン酸 tert - ブチルと無水酢酸から実施例 52)と同様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (66%)として 得た。 NMR (CD30D) δ ： 1.56-2.00 (4Η, m), 1.99 and 2.03 (3H, each s), 2.78-3.10 (4H， m), 3.20-3.40 (4H， m)， 3.50-3.70 (2H， m), 3.70-4.50 (3H， m), 6.30-6.50 (1H, m)， 6.60-6.75 (2H, ra), 7.55—7.65 (1H, m), 7.90-8.00
(4H, ra), 8.18-8.38 (2H， m), 8.49 and 8.52 (1H， each s).
元素分析値 C27H31 C1N404 S · 0.5H20として
計算値 (%) : C， 58.74； H， 5.84； N, 10.15
実測値 (%) ： C, 59.02; H， 5.94; N, 10.26
実施例 55
3 -（6 -ク口ロ- 2-ナフチノレ）スルホ二ノレ- N -（2-メチルスルホニルァミノエチノレ）- N-
「 1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]プロパンアミ ド
実施例 53b)で得た 2_[N_[3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオニル] -
N - [1- (2-メチル- 4 -ピリジル) -4 -ピぺリジル]ァミノ] ェチルカルバミン酸 tert- プチルと塩化メタンスルホニルから実施例 52)と同様にして題記化合物を無色粉 末（66%)として得た。 NMR (CD30D) δ ： 1.60-2.00 (4Η, m), 2.80-3.10 (4H, ra), 2.90 (3H, s)， 3.10—3.65 (6H， m), 3.80—4.50 (3H， m), 5.30—5.70 (1H, m), 6.58-6.72 (2H， ra), 7.56-7.68 (1H, m), 7.88-8.05 (4H, m), 8.20-8.35
(2H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C26H31C1N405S2'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 53.10； H, 5.48； N, 9.53
実測値 (%) ： C, 53.14； H, 5.34； N, 9.60
実施例 56
2 - [(6 -ク口ロ- 2-ナフチル）チォ] - N -メチル- N - [1 - (4-ピリジル) -4 -ピペリジル] エタンス /レホンアミド
56a) N-メチル -N-[l- (4-ピリジル) -4-ピペリジル]ェテンスルホンアミド
実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1- (4-ピリジル）ピぺリジン（1.89 g)とトリ ェチルァミン（4.04 g)の塩ィ匕メチレン（40 ml)溶液へ塩化 2-クロロェタンスルホ ニル (2.45 g)の塩化メチレン (3 ml)溶液を氷冷下、 滴下した。 反応液を 0°Cで 1時 間かき混ぜた後、 重層水で希釈しクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を留去、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記ィ匕合 物を無色固体（1.0 g, 36%)として得た。 匪 R (CDC13) δ ： 1.60-1.85 (4Η, ra), 2.71 (3¾ s)， 2.92 (2H, m), 3.90-4.05 (3H, m), 5.96 (1H, d, J = 9.6), 6.24 (1H， d, J = 16.4), 6.44 (1H， dd, J = 9.6 and 16.4), 6.65 (2H, d, J
= 6.6), 8.28 (2H, d, J = 6.6).
56b) 2- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル）チォ] - N -メチル- N- [ 1- (4 -ピリジル) -4-ピぺリ ジノレ]エタンスノレホンアミ ド
実施例 56a)で得た N-メチル- N- [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ェテンスルホン アミド (0.32 g)の塩化メチレン（10 ml) -メタノール (3 ml)溶液へ実施例 Id)で得 た 6-クロ口- 2-メルカプトナフタレン (0.22 g)の塩化メチレン (3 ral)溶液を滴下 し、 さらに室温で 10時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮し、 残留物をシリカゲル力 ラムで精製して題記化合物を無色固体 (0.27 g, 51%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.60-1.90 (4Η, m)， 2.74 (3H, s), 2.83 (2H, m), 3.21 (2H, ra), 3.36 (2H， m), 3.80-3.95 (3H, m), 6.62 (2H， d, J = 6.6), 7.47 (2H, d, J = 8.8)，
7.74 (2H, d， J = 8.8), 7.82 (2H, s), 8.27 (2H, d, J = 6.6).
元素分析値 C23H26N302S2 Cl-0.25H20として
計算値 （％) ： C, 57.48; H, 5.56; N, 8.74
実測値 （％) ： C, 57.46; H, 5.71； , 8.54
実施例 57
2-[[(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- N-メチル -N_[l- (4-ピリジル) -4 -ピペリ ジル]エタンスルホンアミ ド
実施例 5 )で得た 2 - [ (6-クロ口 -2 -ナフチル）チォ] - N-メチル- N - [1- (4-ピリジ ル) - 4 -ピぺリジル]ェタンスルホンァミド (0.24 g)から実施例 2b)と同様にして題 記化合物を無色固体（50 mg, 20%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.70-1.90 (4Η, ra), 2.80 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.42 (2H， m), 3.54 (2H， m), 3.85-4.05 (3H，： ra), 6.69 (2H, d, J = 6.6), 7.65 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85- 8.05 (4H, m)， 8.19 (2H, d, J = 6.6), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C23H26 N304 S2 CI · 0.5H20として 計算値 （％) ： C, 53.43； H, 5.26； N， 8.13
実測値 （％) ： C， 55.36; H, 5.51; , 8.14 実施例 58
N -メチル- N- [ 1- (2 -メチル- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル] -4- (4-ビュルフェ二ノレ）ス ルホニルブタンアミ ド
58a) 4 -（4 -ブロモフエニル）スルホニル酪酸ェチル
4 -プロモチォフエノール（1.80 g)のエタノール (50 ml)溶液へナトリゥムェト キシド（1.02 g)および 4-ブロモ酪酸ェチル (2.34 g)を加え室温で 16時間かき混ぜ た。 反応液を濃縮乾固し、 残留物に希塩酸を加え pHlとした後、 酢酸ェチルで抽 出した. 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物にへキサ ン-酢酸ェチルを加え、 析出した不溶物をろ取、 ろ液を濃縮した。 残留物を酢酸 ェチル (100 ml)に溶解し、 水冷下に mCPBA(5 g)を加えた。 反応液に飽和重曹水を 加え 2回洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮、 残留物を氷冷したへ キサンを加え結晶化して題記化合物を無色結晶 (2.38 g, 71%)として得た。
NMR(CDC13) S ： 1.24(3H, t， J = 7.2), 1.92-2.10 (2H， ra), 2. 6 (2H, t, J = 7.0), 3.12-3.25 (2H， m), 4.12 (2H， q, J = 7.2), 7.70-7.85 (4H, m). 58b) 4 -（4-ビュルフエニル）スルホニル酪酸ェチル
実施例 58a)で得た 4- (4 -プロモフエニル）スルホニル酪酸ェチル（1.78 g)、 ジク ロロビス（トリフエニルフォスフィン）パラジウム（Π)(0.09 g)および塩化リチウ ム（1.92 g)の DMF (50 ml)混合液へアルゴン気流下、 トリプチル (ビュル）スズ (1.83 ml)を加えた。 90°Cで 1時間かき混ぜた後、 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ込 み、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 濃縮、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色油 状物 (1.34 g, 75%)として得た MR(CDC13) δ ： 1.23 (3H， t, J = 7.1)， 1.90-
2.10 (2H, ra), 2.45 (2H, t， J = 7.0), 3.10-3.25 (2H, ra), 4.11 (2H, q, J = 7.1)， 5.47 (1H， d, J = 11.0), 5.92 (1H, d, J = 17.6), 6.77 (1H, dd, J = 11.0 and 17.6), 7. 3 (2H, d, J = 6.6), 7.87 (2H, d, J = 6.6).
58c) 4- (4 -ビニノレフェニル）スルホニル酪酸 実施例 58b)で得た 4- (4 -ビュルフエニル）スルホニル酪酸ェチル（1.34 g)から実 施例 12b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (0.93 g, 77%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.92 - 2.15 (2Η, m), 2.53 (2H, t, J = 7.0), 3.10—3.30 (2H, m)， 5.48 (1H， d, J = 10.6), 5.92 (1H, d, J = 17.6), 6.77 (1H, dd, J = 10.6 and 17.6) , 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 6.6), 7.8 (2H, dd, J = 2.0 and 6.6).
58d) N -メチル - N- [1- (2-メチル - 4_ピリジル) -4-ピぺリジル] -4 - (4-ビュルフェ 二ノレ）スルホ二ルブタンァミ ド
実施例 58c)で得た 4- (4 -ビュルフエニル)スルホニル酪酸と実施例 42b)で得た 4 - メチルァミノ - 1- (2 -メチル- 4 -ピリジル）ピぺリジンから実施例 42c)と同様にして 題記化合物を無色粉末（26%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.55-2.26 (6H， m),
2.45 (3H, s), 2.46-2.70 (2H， ra), 2.79 (3H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.25 (2H， t, J = 7.3)， 3.75-4.05 (2.3H, m), 4.65-4.80 (0.7H， m), 5.47 (1H, d, J = 11.0), 5.91 (1H， d, J = 17.6), 6.45—6.65 (2H， m) , 6.77 (1H, dd, J = 11.0, 17.6)， 7.57 (2H， d， J = 8.3)， 7.86 (2H, d, J = 8.3)， 8.10-8.25 (1H， m).
元素分析値 C24 H3 i N303 S · 1.1H20として
計算値 （％) ： C, 62.47; H, 7.25; N, 9.11
実測値 （％) ： C, 62.21; H, 7.25； N, 9.15 実施例 59
N -メチル- N - [1 -（4-ピリジル )-4 -ピペリジル] - 4- (4 -ビュルフエニル）スノレホニル プロパンアミ ド
59a) 3- (4-ブロモフエニル）チォプ口ピオン酸 tert-ブチル
4-ブロモチォフエノールと 4-ブロモプロピオン酸ェチルから実施例 27a)と同様. にして題記化合物を無色針状晶 (93%)として得た。 MR (CDC13) 6 ： 1.45 (9H, s)， 2.52 (2H, t, J = 7.4). 3.11 (2H, d, J = 7.4), 7.10-7.28 (2H, m), 7.35-7.48 (2H, m).
59b) 3- (4-ブロモフエニル）スルホ-ルプロピオン酸 tert-ブチル
実施例 59a)で得た 3- (4-プロモフエニル)チォプロピオン酸 tert-ブチルから実 施例 24b)と同様にして題記化合物を無色結晶（79%)として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 1.41 (9H， s)， 2.65 (2H， t, J = 7.7)， 3.86 (2H, t, J = 7.7), 7.70- 7.90 (4H, m).
59c) 4- (4-ビニルフエニル）スルホニルプロピオン酸 tert-プチノレ
実施例 59b)で得た 3- (4-ブロモフエニル）スルホニルプロピオン酸 tert-ブチル から実施例 58b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (82%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.40 (9H， s)， 2.65 (2H， t， J = 7.9). 3.39 (2H， t， J = 7.9), 5.48 (1H, d, J = 11.0)， 5.92 (1H, d, J = 17.6), 6.77 (1H, dd, J = 11.0 and 17.6), 7.58 (2H, d， J = 8.8), 7.86 (2H， d, J = 8.8).
59d) 4- (4 -ビュルフエニル）スルホニルプロピオン酸
実施例 59c)で得た 4- (4 -ビュルフエニル）スルホニルプロピオン酸 tert-プチル (1.45g)をトリフルォロ酢酸 (4 ml)に溶解して室温で 2時間かき混ぜた。 トルエン を加え濃縮乾固、 再度トルエンを加え結晶化して題記化合物を無色結晶（1.15 g, 97%)として得た。 删 R (CDC13) S ： 2.80 (2Η, t, J = 7.7), 3.41 (2H, t, J = 7.7), 5.48 (1H， d, J = 11.0)， 5.92 (1H， d, J = 17.6), 6.77 (2H, dd, J =
11.0 and 17.6)， 7.58 (2H， d, J = 8.4) , 7.86 (2H, d, J = 8.4), 9.34 (1H, br s) .
59e) N-メチル - N- [ 1- (4-ピリジノレ) -4 -ピぺリジル] -4 -（4-ビュルフェ二ノレ）スル ホニルプロパンアミド
実施例 59d)で得た 4- (4 -ビュルフエュル）スルホニルプロピオン酸と実施例 30a) で得た 4 -メチルァミノ - 1-(4 -ピリジル）ピぺリジンから実施例 42c)と同様にして 題記化合物を無色粉末 (36%)として得た。 應 R (CDC13) δ ： 1.57-2.00 (4Η, m), 2.70-3.06 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.7), 3.80—4.10 (2H， m), 4.50-4.80 (1H， m), 5.49 (1H, d, J = 11.0)， 5.93 (1H, d, J = 17.6), 6.60—6.72 (2H， m), 6.78 (1H， dd, J = 11.0 and 17.6)， 7.59 (2H， d, J =
8.0), 7.88 (2H， d, J = 8.0), 8.20-8.37 (2H, m). .
元素分析値 C22 H27 N303 S · 0.5H20として
計算値 (%) ： C， 62.53; H, 6.68; N, 9.94
実測値 （％) ： C, 62.68; H, 6.71； N, 10.54 実施例 60
N-メチル- N - [ 1- (2-メチル- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル] -4- (4-ビニルフェニル）ス ルホニルプロパンアミド
実施例 59d)で得た 4- (4-ビニルフエニル)スルホニルプロピオン酸と実施例 42b) で得た 4-メチルァミノ - 1 - (2-メチル- 4-ピリジル）ピぺリジンから実施例 42c)と同 様にして題記化合物を無色粉末 (31%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.55 - 2.00 (4H,m), 2.45 (3H， s)， 2.70-3.05 (4H, m)， 2.83 (3H， s), 3.40-3.56 (2H, m)， 3.80-4.10 (2H， m)， 4.50-4.76 (1H, m)， 5.49 (1H， d, J = 11.0), 5.93 (1H， d, J = 17.6), 6.44—6.60 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 11.0 and 17.6), 7.59
(2H, J = 8.8)， 7.88 (2H, d, J = 8.8)， 8.16 (1H， d， J = 6.0).
元素分析値 C23H29N303 S'H20として
計算値 (%) ： C, 62.00; H, 7.01； N, 9.43
実測値 (%) ： C, 62.19; H, 6.95; N, 9.59
実施例 61
3- [N- [3-(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオ二ル]- N_[l-(4 -ピリジル) -
4 -ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸
61a) 3- (l-tert-プトキシカルボニル -4-ピぺリジル）ァミノプロピオン酸ベンジ 4-ォキソ - 1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルと 3 -ァミノプロピオン酸ベンジ ル トルエンスルホン酸塩から実施例 30a)と同様にして題記ィ匕合物を無色油状物 (8S%)として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 1.10-1.30 (2H， ra), 1.45 (9H, s)， 1.72- 1.90 (2H, ra), 2.50-2.90 (3H， m), 2.57 (2H, t， J = 6.4), 2.94 (2H, t, J = 6.4)， 3.90-4.10 (2H, m), 5.14 (2H, s)， 7.35 (5H， s).
61b) 3- [N-(l- tert-ブトキシカルボニル- 4-ピペリジニル)- N- [3- (6-ク口口- 2- ナフチル）スルホニルプロピオニル]ァミノ]プロピオン酸ベンジル
実施例 61a)で得た 3- (1- tert -ブトキシカルポニル- 4-ピぺリジニル）ァミノプロ ピオン酸ベンジルと実施例 27b)で得た3- (6-ク口口-2-ナフチル）スルホニルプロ ピオン酸から実施例 42b)と同様にして題記化合物を無色油状物 (71%)として得た。 NMR (CDC13) δ : 1.45 (4.5H, s), 1.48 (4.5H, s)， 1.50-2.10 (4H, m)， 2.40-3.00 (6H, m), 3.35-4.35 (7H, m), 5.08 (1H, s), 5.14 (1H, s)， 7.28- 7.42 (5H， m), 7.52—7.62 (1H， m), 7.85—8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
61c) 3_[N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオ二ル]- N- [1- (4-ピリ ジル） -4 -ピぺリジル Ίァミノ]プロピオン酸べンジル
実施例 61b)で得た 3- [N- (1- tert-ブトキシカルボニル- 4-ピぺリジニル） -N- [3- (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロピオニル]ァミノ]プロピオン酸ベンジル と 4 -ブロモピリジン塩酸塩から実施例 41c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (33%)として得た。
6 Id) 3-[N-(l- tert-プトキシカルボニノレ- 4-ピペリジニノレ) -N- [3- (6 -ク口口- 2- ナフチル）スルホニルプロピオニル]ァミノ]プロピオン酸べンジノレ
実施例 61c)で得た 3- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオニル] - N-[l -（4-ピリジル) - 4 -ピぺリジル]アミノ]プロピオン酸べンジル（0.13 g)の 25% 臭化水素酢酸溶液 (2 ml)溶解を室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を濃縮乾固、 残 留物に水を加えエーテルで洗浄、 水層を濃縮、 残留物を CHP— 20カラムで精 製して題記化合物を無色粉末 (0.09 g， 88%)として得た。 MR (DMSO- d6) 6 ： 1.20 - 1.76 (4H, ra), 2.00-2.20 (1H， m), 2.23-2.55 (1H, m)， 2.60-3.00 (4H， m), 3.05-3.22 (1H, m), 3.30-3.45 (1H， m)， 3.55-3.75 (2H, m)， 3.78-4.1 0(3H, m), 6.73 (1H， d, J = 6.2), 6.81 (1H， d, J = 6.6)， 7.64—7.78 (1H， m), 7.90-8.05 (1H， m)， 8.05—8.35 (5H, m), 8.61(1H, s), 8.66 (1H, s). 元素分析値 C26H28ClN305S-0.5H20として
計算値 (%) ： C, 57.93; H, 5.42； N, 7.80
実測値 (%) ： C, 57.79; H, 5.45; N, 7.55 実施例 62
1一 [4一（6—ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]ブタノィノレ] - 4- (4-ピリジル）ピペラジ 実施例 24c)で得た 4 - (6-ク口口 -2 -ナフチル）スルホニル酪酸と 1 - (4-ピリジル） ピぺラジンから実施例 42c)と同様にして題記化合物を無色結晶 (63%)として得た。 NMR (CDCI3 ) δ ： 2.10-2.20 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.8), 3.25-3.45 (4H, m), 3.33 (2H， t, J = 7.2), 3.55-3.80 (4H, m), 6.65 (2H， d， J = 6.4), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m)， 8.32 (2H, d, J = 6.4), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C23H24 CIN303 S · 0.1H20として
計算値 (%) ： C, 60.08; H， 5.31; N, 9.14
実測値 (%) ： C, 59.92； H, 5.33; N, 9.22
実施例 63
1- [4- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 4- (4-ピリジル）ピペラ ジン
実施例 27b)で得た 4_(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と 1 - (4-ピ リジル）ピペラジンから実施例 42c)と同様にして題記化合物を無色結晶 (48%)とし て得た。 NMR (CDC13) δ 2.85-3.00 (2H， m)， 3.27 (2H, t, J = 5.4), 3.38 (2H, t， J = 5.4), 3.50-3.75 (6H, m), 6.64 (2H, d, J = 6.6), 7.58 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88—8.00 (4H, m), 8.32 (2H, d, J = 6.6), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C22H22 CIN303 S · 0.1 0として
計算値 （％) ： C, 59.28； H, 5.02; N, 9.43 - 実測値 (%) ： C, 59.16; H, 5.00; N, 9.37 実施例 64
4-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N- - (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺ リジル 1プロパンアミ ド
64a) 塩化 6-プロモナフチタレン- 2-スノレホニノレ
6-ァミノナフタレン- 2-スルホン酸 (111.6 g)の 23.5%臭化水素酸 (500 ml)けん濁 液へ- 5〜0°Cで亜硝酸ナトリウム (41.4 g)を 40分かけて加えた。 反応混合物を 0°C で 30分間かき混ぜた後、 臭化銅 (78.9 g)の 47%臭化水素酸 (100 ml)溶液へ 60〜 70°Cで少量づっ加えた。 反応混合物を室温で 30分間かき混ぜた後、 氷冷した。 析出した沈殿物をろ取、 冷水とジィソプロピルエーテルで洗浄して 6-プロモナフ タレン- 2-スルホン酸 (116 g)を得た。 得られた 6-ブロモナフタレン- 2-スルホン酸 (116 g)の DMF(300 ml)にけん濁液 へ塩化チォニル (109 ml)を滴下した。 反応混合物を室温で 1.5時間かき混ぜた後、 氷水-酢酸ェチルへ注ぎ込んだ。 析出物をろ取、 シリカゲル力ラムにより精製し た。 ろ液を酢酵ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 こ の溶液をシリ力ゲル力ラムにより精製し、 先の生成物と合わせてへキサンで洗浄 して題記化合物を無色結晶 (99.5 g， 65.1%)として得た。 NMR (CDC13 ) 6： 7. 78 (1H, dd, J = 2. 2 and 8. 8) , 7. 90-8. 07 (3H, m) , 8. 16 (1H, d, J = 1. 4) , 8. 58 (1H, s) .
64b) 3-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸メチル
実施例 64a)で得た塩化 6-ブロモナフチタレン- 2-スルホニル (17.0 g)の THF(100 ml)溶液を窒素気流下に室温で水素化ほう素ナトリゥム (4.21 g)の THF(200 ml)け ん濁液へ滴下した。 反応混合物を 40°Cで 4時間かき混ぜた後、 氷 (250 g)へかき混 ぜながらゆつくり注いだ。 次いで、 6N塩酸 (83 ml)を滴下し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ液を減圧濃縮して得 た淡黄色個体を酢酸ェチル (100 ml)にけん濁し、 トリェチルァミン (8.44 ml)とァ クリル酸メチル (5.26 ml)を加え、 15時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮乾固 し、 残留物へエタノール (150 ml)を加えて再度濃縮乾固した後、 -エタノール (150 ml)に熱時溶解した。 不溶物をろ去し、 ろ液を室温で 3時間かき混ぜ、 さらに氷 冷下で 1時間かき混ぜた。 析出した結晶をろ取、 乾燥して題記化合物を淡黄色結 晶 (14.2 g, 72%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 2.80 (2H， t, J = 7.7), 3.51 (2H, t,
J = 7.7), 3.60 (3H， s)， 7.73 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.85-7.98 (4H， m), 8.13 (lH' m).
64c) 3-(6-プ口モ -2-ナフチル)スルホエルプ口ピオン酸
実施例 64b)で得た 3-(6-プロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸メチル (14.1 g)の酢酸溶液 (80 ml)へ濃硫酸 (8 ml)と水 (8 ml)を加え、 1時間加熱還流した。 室 温まで放冷後、 反応液を氷 (300 g)に注ぎ、 氷冷下に 30分間かき混ぜした。 析出 した結晶をろ取し、 冷水で洗浄した後、 乾燥して題記化合物を灰色粉末 (13.5 g, 99%)として得た。 NMR (CDC13 ) 8： 2.82 (2H, t, J = 7.5), 3.48 (2H， t, J = 7.5)， 7.73 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.84-7.97 (3H, m), 8.46 (1H, s), 8.92 (1H, br). 64d) 4-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジル V 4-ピぺリジル 1プロパンアミ ド
実施例 64c)で得た 3-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 (12.36 g)と HOBt(8.27 g)の DMF(200 ml)溶液へトリェチルァミン (10.93 g)と WSC(10.35 g) を室温で加えた。 次に実施例 42b)で得た 4-メチルァミン -1-(2-メチル -4-ピリジル） ピぺリジン（7.39 g)を室温で加えた。 反応液を室温で 3時間かき混ぜだ後、 減圧 濃縮した。 得られた残留物に 5%炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム で精製した。 得られた淡黄色生成物を酢酸ェチルによって結晶化し、 エタノール、 酢酸ェチル-メタノール、 エタノール、 酢酸メチル-メタノールの順に再結晶操作 を繰り返して題記ィヒ合物を白色粉末 (5.2 g , 27%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.57-1.88 (4Η, m)， 2.45 and 2.47 (3H, each s)， 2.76-3.03 (7H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.83-4.03 (2H, m)， 4.54-4.62 (IH, m), 6.47-6.57 (2H, m), 7.73 (IH, dd, J = 1.5 and 8.7), 7.87-7.97 (3H, m), 8.14-8.22 (2H, m), 8.48 (1H， s).
元素分析値 C2 5H2 8BrN303 Sとして
計算値 （％) ： C, 56.60; H, 5.32; N, 7.92
実測値 （％) ： C, 56.42; H, 5.09; N, 7.86 - 実施例 65
3-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N-『l-(4-ピリジル) -4-ピぺリジル 1プ 口パンアミ ド
実施例 64c)で得た 3-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 (343 mg)と 実施例 42b)で得た 4-メチルァミン -1-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン (200 mg)の DMF(20 ml)溶液へ WSC(358 mg)を加え室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減 圧濃縮し、 残留物へ重曹水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムで精 製して題記化合物を無色結晶 (145 mg， 28%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ :
1. 50-1. 85 (4H， m) , 2. 76 and 2. 83 (3H, s)， 2. 80-3. 03 (4H, m)， 3. 58 (2H, t, J = 7. 7) , 3. 93 (2H, ra) , 4. 59 (IH, m) , 6. 63-6. 70 (2H, ra) , 7. 73 (IH, dd, J = 1. 8 and 8. 8) , 7. 80-7. 95 (3H, ra) , 8. 13 (IH, s)， 8. 20-8. 35 (2H, ra) , 8. 47 (1H, s).
元素分析値 C24H26 N303 SBr-0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 54.86; H， 5.18; N， 8.00
実測値 （％) ： C, 54.98; H, 5.20; N， 8.04
実施例 66
3-ί -Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-Ν-「1-(2-メチル -4-ピリジ ル) -4-ピペリジル 1ァミノ 1プロピオン酸
66a) 3-[Ν-『1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル 1ァミノ 1プロピオン酸べンジ ァラニンべンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩と実施例 42a)で得た
1-(2-メチル -4-ピリジノレ) -4-ピぺリドンから実施例 30a)と同様にして題記化合物を 黄色油状物 (64%)として得た。 NMR(CDC13+D20) 6： 1.22-1.50 (2H， in), 1.80 - 2.02 (2H， m), 2.45 (3H， s), 2.57 (2H， t, J = 6.4), 2.58-2.80 (1H, m), 2.82-3.02 (4H, m)， 3.72-3.88 (2H, m)， 5.14 (2H, s), 6.46 - 6.58 (2H， m), 7.28-7.42 (5H, m), 8.11 (1H， d， J = 5.6).
66b) 3-[ -Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ N-『l-(2-メチル -4- ピリジル) -4-ピペリジル 1ァミノ 1プロピオン酸べンジル
実施例 66a)で得た 3-[Ν-[1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル]ァミノ]プロピ オン酸ベンジルと実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオ ン酸 (0.3 g)から実施例 53b)と同様にして題記化合物を無色油状物 (35%)として得 た。 NMR(CDC13) δ: 1.48—1.88 (4H， ra), 2.44 and 2.47 (3H, s, each), 2.38-3.06 (6H， m)， 3.36-4.06 (7H, m)， 5.07 and 5.12 (2H, s, each) , 6.40- 6.58 (2H, m), 7.24-7.46 (5H, m), 7.52-7.66 (1H, m), 7.86-8.00 (4H, m)， 8.10—8.24 (1H, m), 8.47 (1H， s).
66c) 3-ΙΝ-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-Ν-Γΐ-(2-メチル -4- ピリジル) -4-ピぺリジル 1ァミノ 1プロピオン酸
実施例 66b)で得た 3-[Ν-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -Ν- [1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル]ァミノ]プロピオン酸べンジルから実施例 6 Id)と同様にして題記化合物を無色粉末 (98%)として得た。 NMR (DMS06+D20) 5： 1.22-1.72 (4H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.30 and 2.32 (3H, s, each), 2.34-2.54 (1H, m), 2.54-2.98 (4H， m)， 3.02—3.20 (1H, m), 3.28-3.46 (1H, ra), 3.54-3.72 (2H, m), 3.74-4.06 (3H, ra), 6.52-6.74 (2H, m)， 7.68-7.78 (1H, m), 7.90-8.06 (2H， m), 8.10-8.32 (3H, ra), 8.61 and 8.66 (1H, s, each) .
元素分析値 C27H30 N305 SCI · 0.5H20 · 0.2EtOHとして
計算値 (%) ： C, 58.53; H, 5.77; N, 7.47
実測値 (%) ： C, 58.36; H， 5.96; N， 7.22
実施例 67
3-[N-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト N-『l-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1ァミノ 1プロピオン酸ェチル
実施例 66c)で得た 3-[N-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -N- '
[1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸 (0.22 g)と濃硫酸 (0.22 ml)のェタノール (4.0 ml)溶液を室温で 6時間かき混ぜた後、 減圧濃縮した。 残留物を CHP-20力ラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.18 g, 77%)として得 た。 NMK(CD3OD) δ : 1.10 - 1.25 (3Η, m), 1.40-1.85 (4H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 and 2.39 - (3H, s, each), 2.43-2.62 (1H, m), 2.65-3.02 (4H, m), 3.20-3.38 (1H， ra), 3.45-3.75 (3H, m), 3.80-4.15 (5H， ra), 6.54-6.74 (2H, m)， 7.65 (1H， dt, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.18 (5H, m), 8.54 and 8.57 (1H, s， each).
元素分析値 C29H34 N305 SCI · 0.5H20として
計算値 （o/0) ： C， 59.94; H， 6.07; N， 7.23
実測値 (%) ： C, 60.03; H， 5.80; N， 7.00
実施例 68
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-は- (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジルト Ν-ί3-ォキシ -3-(1-ォキソチオモルホリン -4-ィル)プロピル 1プロピオンァミド
実施例 66c)で得た 2-[Ν-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -Ν- [1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノ]プロピオン酸 (0.25 g)、 チオモル ホリン 1-ォキシドトリフルォロ酢酸塩 (0.14 g)、 WSC(0.13 g)およびジィソプロ ピルァミン (0.24 ml)の DMF(5.0 ml)溶液を室温で 24時間かき混ぜた後、 減圧濃 縮した。 残留物を塩化メチレンに溶かし重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化 合物を無色粉末として得た。 NMR(CD3OD) δ: 1.40-1.90 (4Η, m), 2.10- 2.53 (4H, m), 2.62—3.40 (10H, m), 3.45—3.75 (4H, m), 3.78—4.40 (6H， m),
6.57-6.75 (2H, m)， 7.60-7.75 (1H, m)， 7.90-8.20 (5H, m), 8.53-8.63 (1H, m).
元素分析値 C31H37 N405 S2 CI · 0.7H20として
計算値 （％) ： C, 56.60; H, 5.88; N， 8.52
実測値 (%) ： C, 56.65; H, 6.22; N， 8.89
実施例 69
3ィ6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -2,N-ジメチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4- ピぺリジル 1プロパンアミ ド
69a) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)チォ -2-メチルプロピオン酸ェチル
実施例 Id)で得た 6-ク口口- 2-メルカプトナフタレン (2.0 g)、 メタクリル酸ェチ ル (2.22 ml)およびナトリウムエトキシド (0.1 g)のエタノ ル溶液 (40 ml)を 50°C で 16時間かき混ぜた後、 沈殿物をろ去し、 ろ液を 1N塩酸で pH5に調節した。 溶 液を減圧濃縮し、 残留物をシリ力ゲル力ラムにより精製して題記化合物を褐色粉 末 (1.6 g, 73%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.19-1.34 (6Η, m), 2.62-2.82 (1H， m)， 3.02 (1H, dd， J = 7.0 and 13.2), 3.37 (1H, dd, J = 7.0 and
13.2), 4.12 (1H， q, J = 7.0), 7.36—7.50 (2H, ra), 7.62-7.79 (4H, m).
69b) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -2-メチルプロピオン酸
実施例 69a)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)チォ -2-メチルプロピオン酸ェチルか ら実施例 27b)と同様にして題記化合物を褐色粉末 (49%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.36 (3H， t, J = 7.0)， 2.96-3.24 (2H, m)， 3.64-3.82 (1H, m),
7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84—8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
69c) 4-[N- - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -2-メチルプロピオニノレト N-メチ ルァミノ 1ピペリジ -1-カルポン酸 tert-プチルエステル
実施例 69b)で得た 3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -2-メチルプロピオン酸と 4-メチルァミノピペリジ -1-力ルポン酸 tert-ブチルエステルから実施例 42c)と同様 にして題記化合物を無色結晶として得た。 NMK(CDC13) δ: 1.10-1.90 (7Η, m), 1.46 and 1.48 (3H, s， each) , 2.50-2.95 (2H, m), 2.65 and 2.90 (9H， s, each), 3.00—3.20 (1H， m), 3.30-3.65 (1H, m), 3.70-4.50 (4H，. m)， 7.58 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.84-7.98 (4H， m)， 8.40-8.48 (1H, ra).
69d) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- 2,N-ジメチル -Ν-Γΐ-(2-メチル -4-ピリ ジル 4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 69c)で得た 4-[Ν-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ ル -2-メチルプロピオ ニル] -Ν-メチルァミノ]ピペリジ -1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.47 g)、 トリ フルォロ酢酸 (4 ml)およびトルエン (4 ml)の混合物を室温で 1時間かき混ぜた後、 減圧濃縮した。 得られた残留物、 4-クロ口- 2-メチルピリジン (0.14g)、 齚酸ナト リウム (0.09 g)と酢酸 (4.0 ml)を混合し、 130°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物 を減圧濃縮し、 残留物に塩化メチレンを加え、 10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで 精製して題記化合物を無色粉末 (0.15 g)として得た。 NMR (CDC13) δ: 1.26 (3Η, d, J = 7.0), 1.20-2.00 (4H, m)， 2.45 (3H, s)， 2.60-4.10 (7H， m), 2:90 (1H， s)， 4. 0-4.60 (1H, m), 6.44-6.58 (2H， m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-7.98 (4H, m), 8.10—8.22 (1H， ra), 8.45 (1H, s).
元素分析値 C26H30 N303 SCI · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 61.34; H, 6.14; N， 8.25
実測値 （％) ： C, 61.66; H, 6.19; N, 8.12
実施例 70
N-(2-ァミノエチル) -3ィ 6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミドニ塩酸塩
実施例 51)で得た 2-[Ν-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオニル] -N-[l-
(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノ]ェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.15 g)の酢酸ェチル (1 ml)溶液へ 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (3.0 ml)を加え室温で 13 時間かき混ぜた後、 減圧濃縮し、 残留物をろ取、 乾燥して題記化合物を無色粉末 rt).16g，定量的)として得た。 NMR(DMSO-d6) δ: 1.58-1.79 (4Η, m), 2.46- 2.49 (3H, in), 2.69—2.94 (4H, m), 3.27—3.65 (6H, m)， 4.01-4.34 (3H, m), 7.08-7.14 (2H, m)， 7.73-8.32 (6H， m), 8.66-8.69 (1H， m).
元素分析値 C26H33N4C103S'2HC1'3H20として
計算値 （％) ： C, 48.64; H, 6.12; N, 8.73
実測値 （％) ： C, 48.54; H, 5.96; N, 8.47
実施例 71
3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-(2-ジメチルァミノェチル) -Ν-Γΐ-(2-メチル-
4-ピリジル) -4-ピぺリジノレ 1プロパンァミ ド
実施例 70で得た Ν-(2-ァミノェチル )-3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -N-[l- (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル]プロパンアミドとホルマリンから実施例
24d)と同様にして題記化合物を無色粉末 (73%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.60-1.63 (2Η, m), 1.70—1.80 (2H, ra), 2.19 and 2.21 (6H， each s), 2.29- 2.40 (2H， m), 2.44 and 2.47 (3H, each s)， 2.84-3.03 (4H, m), 3.22-3.30 (2H， m), 3.56-3.63 (2H, m), 3.87—4.36 (3H, m)， 6.47-6.56 (2H, m), 7.57- 7.63 (1H, m), 7.92-7.97 (4H, m), 8.14-8.21 (1H, m)， 8.47 (1H, s).
元素分析値 C28H35 N4 C103 S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C， 60.91; H, 6.57; N, 10.15
実測値 （％) ： C, 61.02; H， 6.82; N， 10.08
実施例 72
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-(2-メトキシェチル) -N-il-(2-メチル -4-ピリ ジノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
72a) N-(2-メ トキシェチル) -1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ァミノピペリジン
実施例 42a)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリ ドンと 2-メトキシェチルァ ミンから実施例 24d)と同様にして題記化合物を無色油状物 (71%)として得た。
NMR(CDC13) δ: 1.32—1.51 (2Η, m), 1.93—1.99 (2H， m), 2.44 (3H, s)，
2.64-2.97 (5H, m), 3.37 (3H, ra), 3.49—3.54 (2H, m)， 3.79-3.87 (2H, tn), 6.49-6.55 (2H， m), 8.14 (1H, d， J = 5.8).
72b) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-(2-メ トキシェチル) -N- - (2-メチル- 4-ピリジル ):4-ピペリジル Jプロパンァミド 実施例 72a)で得た N-(2-メ トキシェチル) -1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ァミノピぺ リジンと実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸から 実施例 53b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (10%)として得た。 MR
(CDC13) δ: 1.62-1.93 (4Η, ra), 2.44 and 2.47 (3H, each s)， 2.77-3.24 (8H, m)， 3.34 and 3.39 (3H, each s), 3.53—3.61 (2H, ra), 3.86—4.32 (3H, m),
6. 6-6.54 (2H, m)， 7.52-7.62 (1H, m)， 7.89—7.97 (4H, m), 8.17-8.28 (1H, · ra), 8.48 (1H， s).
元素分析値 C27H32N3C104S'H20として
計算値 （％) ： C, 59.17; H, 6.25; N, 7.67
実測値 （％) ： C, 59.06; H, 6.04; N, 7.43
実施例 73
2-[N-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオ二ノレ 1-N- - (2-メチル -4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル "Iァミノ 1ェチル (メチル)力ルバミン酸 tert-ブチル
73a) 2-ァミノェチル (メチル)力ルバミン酸 tert-プチル
N-メチルエチレンジァミン (15.41 g)の THF(400 ml)溶液へ二炭酸ジ- tert-プチ ノレ (13.62 g)の THF(100 ml)溶液を 0°Cで 1時間かけて加え、 さらに室温で 17時間 かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を飽和食塩水で希釈後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して残留物をシリ 力ゲルカラムで精製して、 題記ィ匕合物を無色油状物 (1.29 g， 10%)として得た。
N進 (CDC13 ) 6： 1.26 (2H， br s)， 1.46 (9H, s)， 2.82 (2H， t, J = 6.6)， 2.88 (3H, s)， 3.27 (2H, t, J = 6.4).
73b) メチル - - (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル 1ァミノェチル 1力ルバミ ン酸 tert-ブチル
実施例 42a)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリ ドンと実施例 73a)で得た 2- ァミノェチル (メチル)力ルバミン酸 tert-プチルとから実施例 24d)と同様にして題 記化合物を無色油状物 (73%)として得た。 NMR(CDC13) δ ·· 1.31 - 1.56 (2Η, ra), 1.46 (9H, s), 1.90-1.97 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.69-2.99 (8H, ra), 3.30 (2H, t, J = 6.6), 3.78-3.85 (2H, m), 6.48-6.54 (2H, m)， 8.14 (1H， d, J = 5.8). 73c) 2-[ -『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオニル 1-Ν-『1-(2-メチル -4- ピリジル) -4-ピぺリジル 1ァミノ 1ェチル (メチル)力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 73b)で得たメチル [2-[[1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル]ァミノ]ェ チル】力ルバミン酸 tert-ブチルと実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スル ホニルプロピオン酸から実施例 53b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (55%)と して得た。 NMR(CDC13) δ: 1.38-1.45 (9Η, m), 1.67-1.77 (3H, m)， 2.44 and 2.47 (3H， each s), 2.83—3.10 (7H， m), 3.18-3.30 (4H, ra), 3.53-4.40 (6H， m)， 6.47-6.55 (2H, m)， 7.56-7.63 (1H， m)， 7.90-7.97 (4H, m), 8.14- 8.21 (1H, m), 8. 8 (1H, br s).
元素分析値 C32H41 N4 C105 S · 0.9H20として
計算値 (%) ： C, 59.55; H, 6.68; N, 8.68
実測値 （％) ： C, 59.71; H,6.98; N, 8.78
実施例 74
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -Ν-Γ2- (メチルァミノ）ェチル イ 1-(2-メチル- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル 1プロパンァミドニ塩酸塩
実施例 73c)で得た 2-[N-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオニル] -N- [1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ァミノ ]ェチノレ (メチル)力ルバミン酸 tert- プチルから実施例 70)と同様にして題記化合物を無色粉末 (定量的)として得た。
NME(DMSO-d6) δ： 1.60-1.80 (4Η, m), 2.40-2.47 (3H, m), 2.60-2.71 (3H, m), 2.78-3.08 (4H, m), 3.19-3.66 (6H, m)， 4.08-4.34 (3H, ra), 7.09-7.22
(2H， m), 7.73-7.77 (1H, m)， 7.99—8.04 (1H, m)， 8.13-8,32 (4H, m),' 8.64- 8.69 (1H, m).
元素分析値 C27H35N4Cl303 S'H20'EtOAcとして
計算値 （0/0) ： C, 52.58; H， 6.41; N, 7.91
実測値 (%) ： C, 52.33; H, 6.42; N, 7.99
実施例 75
Ν-Γ2-(Ν-ァセチル -N-メチルァミノ）ェチル 1-3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ル- Ν-Γ1-(2-メチ /レ -4-ピリジノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミ ド
実施例 74)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-[2- (メチルァミノ）ェチ ル] -N-[l-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル]プロパンアミ ドニ塩酸塩 (0.20 )、 無水酢酸 (0.20 g)およびトリェチルァミン (0.40 g)の塩化メチレン (10 ml)溶液を 室温で 20時間かき混ぜた後、 飽和重曹水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.13 g， 69%)として得た。 NMR(CDC13) 6: 1.63-1.94 (4H, m)， 2.02-2.10
(3H, ra), 2.44 and 2.47 (3H， each s), 2.79-4.02 (13H, m)， 6.47—6.55 (2H, m), 7.58—7.63 (1H， m), 7.94-7.99 (4H, m)， 8.14-8.24 (1H, m), 8.49 and 8.53 (1H， each s).
元素分析値 C29H35N4Cl04S'H20'0.2EtOAcとして
計算値 （％) ： C, 58.99; H, 6.41; N, 9.23
実測値 （％) ： C, 58.92; H, 6.29; N， 9.14
実施例 76
3-(7-プロモ -2H-ク口メン -3-ィル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(4-ビリジル) -4-ピぺ リジノレ 1プロパンアミド
76a) 3-(7-ブロモ -2H-ク口メン -3-ィノレ)スノレホニノレプ口ピオン酸
塩化 3-(7-ブロモ -2H-ク口メン -3-ィル)スルフィエル (3.10 g)を亜硫酸ナトリウ ム (1.39 g)と炭酸ナトリゥム (1.68 g)の水溶液 (251111)へ75 で加ぇ、 その温度で 1.5時間かき混ぜた後、 水酸化ナトリウム (1.0 g)の水溶液 (1 ml)とプロモこはく酸 (4.93 g)を加え、 110°Cで 20時間かき混ぜた。 析出した沈殿物をろ取、 水洗、 乾 燥して題記化合物を無色粉末 (2.59 g， 75%)として得た。 NMR (DMSO-d δ： 2.63 (2H， t, J = 7.0), 3.50 (2H, t, J = 7.0)， 5.06 (2H, d, J = 1.0), 7.19 (1H, d, J = 1.8), 7.24 (1H， dd， J = 1.8 and 8.0)， 7.41 (1H, d, J = 8.0)， 7.48 (1H， s).
76b) 3-(7-プロモ -2H-ク口メン -3-ィル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(4-ピリジル) - 4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 76a)で得た 3-(7-ブロモ -2Η-ク口メン -3-ィル)スルホニルプロピオン酸 (0.35 g)と実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1-(4-ピリジル)ピぺリジン (0.20 g)の DMF(20ml)溶液へ DMTMM(0.42g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液 を減圧濃縮し、 残留物へ重曹水を加えて塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製 して題記化合物を無色結晶 (29%)として得た。 MR(CDC13) δ: 1.50-1.80 (4Η, m), 2.84 (3H， s)， 2.75—3.00 (4H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.0), 3.93 (2H, m), 4.63 (1H， ra), 5.04 (2H, d， J = 1.2), 6.65 (2H, d， J = 6.6), 7.04 (1H, d, J = 8.2), 7.10 (1H, d， J = 1.8)， 7.14 (1H, dd， J = 1.8 and 8.2)， 7.31
(1H, s), 8.26 (2H, d, J = 6.6).
元素分析値 C23H26 N304 SBr-0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 52.18; H， 5.14; N， 7.94
実測値 （％) ： C, 52.05; H, 5.02; N, 7.78
実施例 77
3_(7-ブロモ -2H-ク口メン -3-ィル)スルホニル -N-メチル -N-は- (2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 76a)で得た 3-(7-プロモ -2H-クロメン -3-ィル)スルホニルプロピオン酸と 実施例 42b)で得た 4-メチルァミノ -1-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (53%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ:
1.50 - 1.90 (4Η, m), 2.46 (3H, s)， 2.83 (3H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 3.49
(2H， t, J = 7.2), 3.93 (2H, m), 4.62 (1H, m), 5.04 (2H, d, J = 1.2),
6.45-6.60 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2), 7.11 (1H， d, J = 1.8)， 7.14
(1H, dd, J = 1.8 and 8.2), 7.30 (1H, s), 8.15 (1H, d， J = 6.2).
元素分析値 C24H28N3O4SBr'0.5H2Oとして
計算値 （％) ： C, 53.04; H, 5.38; N, 7.73
実測値 （％) : C,52.87;. H, 5.41; N, 7.61
実施例 78
3-(5-ク口口- 3-メチルベンゾチォフェン- 2-ィル)スルホニル -N-メチル -Nイ 1-(2-メ チノレ- 4-ピリジノレ) -4-ピペリジル 1プロパンァミド
78a) 3-(5-ク口口- 3-メチルベンゾチォフェン- 2-ィノレ)スルホニルプロピオン酸 塩化 5-ク口口 -3-メチルベンゾチオフェン -2-スルフィニルから実施例 76a)と同 様にして題記化合物 (30%)を得た。 NMR(CDC13+CD30D) δ： 2.72 (3Η, s), 2.83 (2H, t, J = 7.6), 3.59 (2H， d, J = 7.6), 7.49 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7. 80 (1H, d, J = 8.8) , 7. 83 (1H, d, J = 1.8) .
78b) 3-(5-ク口口- 3-メチルベンゾチォフェン- 2-ィノレ)スルホ二ノレ- N-メチル -N- Γ1イ 2-メチノレ- 4-ピリジ /レ) -4-ピぺリジル 1プロパンァミド
実施例 78a)で得た 3-(5-ク口口 -3-メチルベンゾチオフェン -2-ィル)スルホニルプ 口ピオン酸と実施例 42b)で得た 4-メチルァミノ -1-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジ ンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (46%)として得た。 MR (CDC13) δ : 1.42-1.90 (4Η, m), 2.45 and 2.47 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.75 and 2.82 (3H, s)， 2.80-3.05 (4H, m)， 3.68 (2H， t, J = 7.7), 3.92 (2H， m), 4.54 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.51 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80 (1H， d, J = 8.8), 7.85 (1H, d, J = 1.8), 8.15 and 8.20 (1H, d, J = 6.0).
元素分析値 C24H2 8 N3 O3 S2 C1-0.25H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 56.46; H, 5.63; N， 8.23
実測値 （％) ： C， 56.45; H, 5.75; N, 8.40
実施例 79
3-(4， -クロロビフィ二ノレ- 4-ィル)スルホニル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミ ド
79a) 3-(4， -クロロビフエ二ノレ- 4-ィノレ)スノレホニノレプロピオン酸
塩化 4' -クロロビフエニル -4-スルフィニルから実施例 76a)と同様にして題記化 合物を無色固体 (54%)として得た。 NMR (DMS0- d6 ) δ ： 2. 56 (2H， t， J = 7. 6) , 3. 58 (2H， d， J = 7. 6), 7. 52 (2H, d, J = 8.8) , 7. 71 (2H， d, J = 8. 8)，
7. 93 (2H, d， J = 8. 8)， 8. 10 (2H, d, J = 8. 8) .
79b) 3-(4'.-ク口口ビフィニル -4-ィル)スルホュル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピ リジル) -4-ピペリジノレ 1プロパンァミド
実施例 79a)で得た 3-(4'-ク口口ビフエニル -4-ィル)スルホニルプロピオン酸と実 施例 42b)で得た 4-メチルァミノ -1-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (49%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.55-2.00 (4H， m), 2.45 and 2.47 (3H, s)， 2.78 and 2.85 (3H, s)， 2.75-3.05 (4H, m)， 3.53 (2H， t, J = 7.7), 3.94 (2H, m), 4.65 (1H, m)， 6.45-6.60 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8), 7.56 (2H, d, J = 8.8)， 7.75 (2H, d, J = 8.4), 8.00 (2H， d, J = 8.4), 8.16 (1H， d, J = 6.2).
元素分析値 C27H30 N3 O3 SCIとして
計算値 （％) ： C, 63.33; H, 5.91; N,8.21
実測値 （％) ： C, 63.05; H, 6.14; N, 8.44
実施例 80
3- Γ(Ε)-2-(4-ブロモフエ二ノレ)ェテニル 1スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピ リジノレ) -4-ピペリジノレ 1プロパンァミド
80a) 3-Γ(Ε)-2-(4-ブロモフェ二ノレ)ェテニル 1スルホニルプロピオン酸
塩化 3-[(Ε)-2-(4-ブロモフエニル)ェテニル]スルフィニルから実施 76a)と同様に して題記化合物を無色固体 (34%)として得た。 NMR(DMSO-d6) δ： 2.66 (2Η, t, J = 7.2), 3. 1 (2H, d, J = 7.2) , 7.50 (2H, s), 7.70 (4H, s).
80b) 3-Γ(Ε)-2-(4-プロモフエ二ル)ェテュル 1スルホニル -N-メチル -Ν-Γΐ-(2-メチ ノレ- 4-ピリジノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 80a)で得た 3-[(Ε)-2-(4-プロモフエニル)ェテニル]スルホニルプロピオン 酸と実施例 42b)で得た 4-メチルァミノ - 1-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジンから実 施例 76b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (67%)として得た。 丽 R (CDC13) δ ·· 1.50-1.90 (4Η, m), 2.46 (3H, s)， 2.77 and 2.84 (3H， s), 2.75-3.05
(4H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.1), 3,93 (2H, m), 4.63 (1H， m), 6.45-6.60
(2H, m), 6.88 (1H, d, J = 15.8)， 7,39 (2H, d， J = 8.4), 7.53 (1H, d， J = 15.8)， 7.58 (2H, d, J = 8.4), 8.15 (1H, d, J = 6.6).
元素分析値 C23H28N3O3SBr'0.9H2Oとして
計算値 （％) ： C, 52.85; H, 5.75; N, 8.04
実測値 （°/0) ： C, 52.99; H, 5.67; N, 7.70
実施例 81
(E) - 3 - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -
4-ピぺリジル 1プロペンアミ ド
81a) 6-クロロナフタレン- 2-スノレフィン酸ナトリゥム
亜硫酸ナトリゥム（15.1 g)と炭酸ナトリウム（10.1 g)の水溶液 (150 ml)に実施 例 lc)で得た塩化 6-ク口口ナフチタレン- 2-スルホニル（15.7 g)を 70°Cで加え、 そ の温度で 2時間かき混ぜた。 反応液を室温で一夜放置した後、 析出した沈殿物を ろ取、 少量の水とアセトンで洗浄して題記化合物（12.6 g, 84%)を得た。 NME (DMSO-de) δ： 7.50 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.72 (1H, dd， J = 8.2 and 1.4), 7.86 (1H, d, J = 8.2), 7.95-8.02 (3H, m).
81b) (E)-3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ルァクリル酸
実施例 81a)で得た 6-ク口ロナフタレン- 2-スルフィン酸ナトリゥム (0.50 g)の水 溶液 (20 ml)へ水酸化ナトリゥム (0.20 g)の水溶液 (1 ml)と 2,3-ジブロモこはく酸 (1.38 g)を 60°Cで加え、 110°Cで 20時間かき混ぜた。 沈殿物をろ取、 水洗、 乾燥 して題記化合物を無色固体 (0.24 g， 40%)として得た。 NMK(DMSO-d6) δ： 6.78 (1H, d, J = 15.0), 7.75 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.77 (1H, d, J =
15.0), 7.94 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8) , 8.15-8.35 (3H, m), 8.56 (1H, s). 81c) (E)-3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N- - (2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロペンアミド
実施例 811))で得た(£)-3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ二ルァクリル酸と実施例 42b)で得た 4-メチルァミノ -1-(2-メチル -4-ピリジル)ピペリジンから実施例 76b)と 同様にして題記化合物を無色結晶 (37%)として得た。 NMR (CDC13) 6： 1.50- 1.90 (4Η, ra), 2.45 and 2.48 (3H, s), 2.87 and 2.99 (3H, s)， 2.75-3.05 (2H, ra), 3.97 (2H， ra), 4.70 (1H, ra), 6.45-6.60 (2H， m)， 7.32 (1H, d, J = 14.6), 7.48 (1H, d, J = 14.6), 7.60 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H， m)， 8.17 (1H, d, J = 6.0), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C25H26 N303 SCI' 1.3H20として
計算値 （％) ： C, 59.17; H, 5.68; N， 8.28
実測値 (%) ： C, 58.91; H, 5.76; N, 8.67
実施例 82
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N- 1-(4-ピリジル) -4-ピペリジル 1 メチル 1プロパンアミド
実施例 lb)で得た 4-[4-(N-メチルァミノ）メチル -1-ピペリジル]ピリジンと実施例 27b)で得た 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例 76b)と 同様にして題記化合物を無色結晶 (58%)として得た。 NMR (CDC13) δ ·· 1.26 (2Η, m), 1.60-1.80 (3H， ra), 2.73 (2H, t, J = 7.5) , 2.79 (2H, m), 3.12 (2H， t, J = 6.2)， 3.55 (2H， t, J = 7.5), 3.85 (2H, ra), 5.96 (1H， m)， 6.62 (2H, d， J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.85—8.00 (4H, m), 8.23 (2H, d, J = 6.6)， 8.47 (1H, s).
元素分析値 C24H26N303SC1'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 59.93; H, 5.66; N, 8.74
実測値 （％) ： C, 60.17; H, 5.87; N, 8.62
実施例 83
3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -2,2，N-トリメチル -Ν-Γΐ-(2-メチル -4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル 1プロパンァミド
83a) 4 - [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル)チォ -2，2-ジメチルプロピオニル 1-N-メチル ァミノ 1ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
4 - [N- (3 -ク口口- 2，2-ジメチルプロピオニル) -N-メチルァミノ]ピぺリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチル (0.70 g)s 実施例 Id)で得た 6-ク口口 _2 -メルカプトナフタレ ン（0.71 g)、 ナトリウムメ トキシド（0.11 g)をメタノール（14 ml)に加え、 70°C で 24時間かき混ぜた後、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェ チルで希釈し、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 -溶媒を留去し、 残留物 をシリカゲル力ラムで精製して、 題記化合物 (0.86 g, 84%)を得た。 NMR
(CDC13) S： 1.44 (9Η, s), 1.46 (6H, s), 1.20-1.90 (4H, m)， 2.60-2.90 (2H, m)， 2.89 (3H, s)， 3.34 (2H， s), 4.05-4.55 (3H， m), 7.36-7.52 (2H， m), 7.61-7.71 (2H， m), 7.72-7.80 (2H, m).
83b) 4 - [N - [3 -（6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -2,2-ジメチルプロピオニノレト N- メチルァミノ 1ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 83a)で得た 4- [N- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル)チォ -2，2-ジメチルプロピオ ニル] -N-メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1 と同様 にして題記化合物を無色無晶形 (68%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 1.59 (6H, s), 1.40-1.70 (4H, m), 2.65-2.90 (2H， m), 2.93 (3H, s)， 3.67 (2H， s)， 4.10-4.50 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.0 and 8.4), 7.86-8.08 (4H, m), 8.48 (1H, s). 83c) 3 - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -2,2,N-トリメチル -N-U-(2-メチル -4- ピリジル) -4-ピぺリジル 1プロパンァミド
実施例 83b)で得た 4- [N - [3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -2，2-ジメチルプ 口ピオニル] -N-メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン^ tert-プチル (0.62 g)とトリ フルォロ酢酸 (3.1 ml)をトルエン (3.1 ml)に加え、 室温で 1時間かき混ぜた後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸 (3.1 ml)に溶かし、 酢酸ナトリウム (0.19 g)を加えて、
130°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物を塩化メチレンで 希釈、 10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して、 題記化合物を褐色無晶形 粉末 (0.18 g, 29%)として得た。 NMK (CDC13) δ： 1.59 (6Η, s)， 1.60-1.90 (4H, m), 2.46 (3H， s)， 2.80-3.05 (5H, m)， 3.68 (2H, s)， 3.97 (2H， d, J= 12.4), 4.35-
4.65 (1H, m), 6.46-6.60 (2H, m), 7.57 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.86-8.06 (4H,
HI), 8.17 (1H, d, J = 5.8)， 8.48 (1H， s).
元素分析値 C27H32 N303 SCI ·0.5H20として
計算値 (%) ： C， 62.00; H, 6.36; N, 8.03
実測値 （％) ： C, 61.96; H, 6.38; N, 7.98
実施例 84 -
3- (6-クロロ- 2-ナフチノレ)スゾレホニノレ- 2-メチル -N- - (2-メチノレ- 4-ピリジル) -4-ピぺ リジル 1プロピオン酸ァミ ド
84a) N-(l-ベンジル -4-ピペリジル) -3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -2-メチ ルプロピオン酸アミ ド
実施例 69b)で得た 3-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル -2-メチルプロピオン酸と
4-ァミノ -1-ベンジルピぺリジンから実施例 76Tb)と同様にして題記化合物を淡黄 色粉末 (73%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.30 (3Η, d, J = 7.0), 1.24-1.54 (2H, ra), 1.64 - 2.16 (4H, m), 2.66—3.00 (3H, ra), 3.09 (1H, dd, J = 4.0 and
14.0), 3.47 (2H， s)， 3.44—3.70 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 8.0 and 14.0), 5.53 (1H, d, J = 8.2), 7.20-7.38 (5H， m), 7.57 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.84-7.96 (4H, m), 8.45 (1H, s).
84b) 3-½-ク口口- 2-ナフチル) _スルホニル -2-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジル 4-ピペリジル 1プロピオン酸ァミ ド
実施例 84a)で得た N-(l-ベンジル -4-ピペリジル) -3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ ニル -2-メチルプロピオン酸ァミ ド (0.34 g)の 1,2-ジク口ロェタン (2.0 ml)溶液へ 0°Cでクロロ炭酸 1-ク口口ェチル (0.16 ml)を加え、 70°Cで 6時間かき混ぜた後、 メタノール (2.0 ml)を加え、 70°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残 留物と 4-クロロ- 2-メチルピリジン (0.18 g)および酢酸ナトリゥム (0.11 g)を酢酸 (2.0 ml)に加え、 130°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を塩化 メチレンで希釈、 10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して、 題記化合物を 褐色無晶形粉末 (0. 10 g， 29%)として得た。
元素分析値 C2 5 H2 8N3 O3 SCl'0.5H2 Oとして
計算値 （％) '： C, 60.66; H, 5.90; N, 8.49
実測値 （％) ： C, 60.94; H, 5.90; N, 8.53
実施例 85
2-『3-(6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホニルプロピル 1-8-(2-メチル -4-ピリジノレ) -2,8-ジ ァザスピロ『4.51デカン- 1,3-ジオン
85a) (1-ベンジル -4-ピぺリジリデン)シァノ酢酸ェチル塩酸塩
1-ベンジル -4-ピぺリ ドン (10 g)、 シァノ酢酸ェチル (9.67 ml)、 酢酸ァンモユウ ム (1.39 g)および酢酸 (2.6 ml)をトルエン (50 ml)に加え、 生成する水を Dean- Starkで除去しながら 7時間還流した。 溶媒を留去、 残留物を酢酸ェチルに溶解 し、 重曹水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を 4N塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液で処理して題記化合物 (8.5 g, 50%)を得た。 NMR (CD3 OD) 6： 1. 33 (3Η, t, J = 7. 0) , 2. 60-3. 40 (5H, m) , 3. 52-3. 80 (2H, m) , 4. 00-4. 28 (1H, ra) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 0) , 4. 39 (2H, s) , 7. 42-7. 65 (5H, m) .
85b) 1-ベンジル -4-エトキシカルポニルメチルピペリジン- 4-カルボン酸ェチル シアン化力リゥム (2.59 g)の水溶液 (10 ml)を実施例 85a)で得た (1-ベンジル -4- ピぺリジリデン)シァノ酢酸ェチル塩酸塩 (8.5 g)のエタノール (43 ml)けん濁液へ 加え、 80°Cで 1時間かき混ぜた後、 溶媒を留去した。 残留物へ濃塩酸 (60 ml)を加 え、 24時間還流した後、 減圧濃縮した。 残留物をエタノール (50 ml)に溶解し、 濃硫酸 (10 ml)を加えて、 20時間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水を 加え、 重曹水で中和、 塩化メチレンで抽出、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮して題記ィ匕合物を褐色油状物 (7.16 g)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.52-1.70 (2Η, ra), 2.05-2.40 (4H, m)， 2.45-2.65 (2H， m), 2.59 (2H， s), 3.47 (2H， s)， 4.09 (2H， q, J = 7.2), 4.19 (2H, q, J = 6.8), 7.10-7.35 (5H, m). 85c) 8-ベンジル -2-【3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-2,8-ジァザス ピロ『4.51デカン -1,3-ジオン
実施例 85b)で得た 1-ベンジル -4-ェトキシカルポ二ルメチルビペリジン- 4-カル ボン酸ェチル (1.12 g)の濃塩酸溶液 (10 ml)を 16時間還流した後、 減圧濃縮した。 残留物を DMF(20 ml)に溶かし、 DCC(0.70 g)を加えて室温で 1時間かき混ぜた後、 3_(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピルァミン塩酸塩 (0.98 g)と トリェチル ァミン (0.94 ml)を加え室温で 3時間かき混ぜた。 沈殿物をろ去、 ろ液を減圧濃縮 し、 残留物を酢酸ナトリゥム (0.64 g)と共に無水酢酸 (13 ml)中 100°Cで 1時間かき 混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮、 残留物をシリカゲルカラムで精製し ■ て題記化合物を無色無晶形 (1.20 g， 75%)として得た。 NMR (CDC13) □ ： 1.36- 1.54 (2H, ra), 1.86-2.22 (6H, m)， 2.54 (2H， s)， 2.76-2.94 (2H， m)， 3.10- 3.26 (2H, ra), 3.52 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.8) , 7.18—7.38 (5H, m), 7.59 (1H, dd， J = 2.0 and 8.8)， 7.80-8.06 (4H， m), 8.45 (1H, s).
85d) 2-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル卜 8-(2-メチル -4-ピリジル) - 2,8-ジァザスピロ Γ4.51デカン -1,3-ジオン
, 実施例 85d)で得た 2-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -2,8-ジァザ スピロ [4.5]デカン -1,3-ジオンから実施例 84b)と同様にして題記化合物を褐色粉 末 (11%)として得た。 NMR (CDC13) 6： 1.54-1.76 (2Η, m), 1.98-2.20 (4H, m), 2.47 (3H, s)， 2.65 (2H, s), 2.94-3.14 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.2), 3.63 (2H, t, J = 6.6), 3.76-3.92 (2H, m), 6.48-6.60 (2H, m), 7.61 (1H， dd， J = 2.2 and 8.8), 7.82-8.02 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.46 (1H， s).
元素分析値 C27H28 N304 SCI · 2.8H20として
計算値 （％) ： C, 56.25; H, 5.87; N, 7.29 実測値 (%) ： C, 55.99; H, 5.48; N， 6.95
実施例 86
(E)-4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4- ピぺリジノレ 1-2-ブテンァミド
86a) (E)-4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- 2-ブテン酸ェチル
実施例 8 la)で得た 6-ク口ロナフタレン- 2-スルフィン酸ナトリゥム (1.0 g)と 3-ブ 口モクロトン酸ェチル (0.85 g)を DMF(15 ml)に加え、 室温で 14時間かき混ぜた 後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムで精製し、 酢酸ェチル Zへキサンより 再結晶して題記化合物を無色結晶 (0.49g，43%)を得た。 NMR(CDC13) δ： 1.26 (3H，t， J = 7.2), 4.62 (2H， dd, J = 1.2 and 7.7)， 4.17 (2H， q, J = 7.2), 5.87 (1H， d, J = 15.8), 6.82 (1H， dt, J = 7.7 and 15.8), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.80—8.00 (4H, m)， 8.44 (1H, s).
86b) (E)-4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -2-ブテン酸
実施例 86a)で得た (E)-4-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホ-ル -2-ブテン酸ェチル
(0.58 g)の酢酸 (6 ml)溶液に濃硫酸 (0.6 ml)を加え、 110°Cで 3時間かき混ぜた後、 減圧濃縮した。 残留物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチル Zへキサンより再結晶して題 記化合物を無色結晶 (0.42 g, 78%)を得た。 NMR(CDC13) δ： 4.05 (2H， d- like), 5.88 (1H, d, J = 15.8), 6.82—7.02 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H， m), 8.44 (1H, d, J = 1.4).
86c) (E)-4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジ ル) -4-ピぺリジノレ 1-2-ブテンァミド
実施例 86b)で得た (E)-4-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -2-ブテン酸から実施 例 76b)と同様にして題記ィヒ合物 (36%)を得た。 丽 R (CDC13) δ： 1.50-1.80 (4Η, m), 2.46 (3H, s)， 2.74 (3H, s), 2.80-3.10 (1H, m), 6.30-6.80(4H， m), 7.60 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.6)， 8.45 (1H, s).
元素分析値 C26H28C1N303Sとして
計算値 （％) ： C, 62.70; H, 5.67; N, 8.44 実測値 （％) ： C, 62.64; H, 5.64; N, 8.31
実施例 87
1- - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルァセチノレ 1-4-(4-ピリジル）ピぺラジン
実施例 35c)で得た 2- (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニル酢酸と 1- (4-ピリジル） ピぺラジンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色結晶 (42%)として得た。 NMR (DMSO— d6 ) δ： 3. 10 - 3. 80 (8Η, ra) , 4. 84 (2H, s) , 6. 80 (2H， d, J = 6. 6) , 7. 71 (1H, dd, J = 2. 2 and 8. 6) , 8. 00 (1H, dd, J = 1. 4 and 9. 2)， 8. 05- 8. 40 (3H, ra) , 8. 17 (2H, d, J = 6. 6) , 8. 63 (1H, s) .
実施例 88
3 - [2 -（6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニルェチル 1-2, 4 -ジォキソ- 8- (2-メチル -4 -ピ リジル) - 1， 3, 8_トリァザスピロ [4. 5]デカン
88a) 3- (2-ブロモェチル）-2， 4-ジォキソ- 1, 3, 8-トリァザスピロ [4. 5]デカン -8 - 力ルポン酸 tert-ブチル
2， 4 -ジォキソ _1， 3， 8-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 8-カルボン酸 tert-プチル (Wysong, C. N.； Yokum, T. S.； Morales, G. A.； Gundry, R. L. ； McLaughlin,
M. し； Hammer, R. P. J. Org. Chem. , 1996， 61, 7650) (2. 7 g)、 2—ブロモ エタノール（1. 5 g)およびトリフエ二ホスフィン（3 g)を THF (50 ral)に溶かし、 窒 素気流下、 0°Cでかき混ぜた。 次いで 40%ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶 液 (5 ml)を滴下した。 反応液を室温で 2時間かき混ぜた後、 減圧濃縮し、 残留物 に水を加え酢酸ェチルで抽出した。.抽出液を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製し て題記化合物と 1，2-ヒドラジンジカルボン酸ジェチルの約 1:1混合物 (5.01 g)を得 た。 この混合物をそのまま次の反応に用いた。 MR (CDC13 ) δ ： 1. 49 (9Η, s)， 1. 50-1. 70 (2H, m) , 1. 95 - 2. 15 (2H, m) , 3. 10-3. 35 (2H， m) , 3. 61 (2H， t, J = 6. 4) , 3. 93 (2H， t， J = 6. 4) , 3. 93-4. 10 (2H, m) .
88b) 3 - [2- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ルェチル】- 2, 4-ジォキソ- 1， 3, 8-トリ ァザスピロ [4. 5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 88a)で得た 3_ (2-プロモェチル)- 2， 4-ジォキソ- 1， 3， 8-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 8-カルポン酸 tert -ブチルと実施例 Id)で得た 6-ク口口- 2 -メルカプ トナフタレンから実施例 3a)と同様にして 3 - [2- [ (6-クロ口 -2-ナフチル)チォ]ェチ. ル]- 2, 4-ジォキソ- 1， 3, 8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル を得た。 この化合物を実施例 7d)と同様に mCPBAで酸化して題記化合物を無色結晶 (17%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ·· 1.48 (9Η, s)， 1.60-1.72 (2H， m), 1.90- 2.10 (2H， m)， 3.10-3.30 (2H， ra), 3.80—4.10 (4H, m)， 6.42 (1H, s), 7.60
(1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.90—8.00 (4H, m), 8.54 (lH，s).
88c) 3-[2_(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルェチル卜 8-（2 -メチル -4_ピリジ ル)- 1, 3, 8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 2， 4-ジオン
実施例 88b)で得た 3- [2- (6 -ク口口- 2-ナフチノレ)スルホ二ルェチル]- 2, 4-ジォキ ソ- 1, 3， 8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 8 -力ルボン酸 tert-プチノレから実施例 83c) と同様にして題記化合物を無色粉末（13%)として得た。 蘭 R (CDC13) δ： 1.65- 1.90 (2H， m), 2.00-2.30 (2H, m), 2.45 (3H, s), 5.20-3.45 (2H, m), 3.45- 3.70 (2H, m), 3.70—4.00 (4H, m), 6.40-6.70 (2H， m), 7.50-7.75 (2H, m)， 7.85—8.10 (4H, ra), 8.13 (1H， d, J = 5.4), 8.54 (1H, s).
元素分析値 C25H25ClN4O4S'0.25MeOH'H2Oとして
計算値 （％) ： C, 56.26; H, 5.24; N, 10.39
実測値 （％) ： C, 56.01; H, 5.14; N, 10.54
実施例 89
3 - [2- (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-8- (2-メチル -4-ピリジル) - 1， 3, 8_トリァザスピロ [4.5]デカン- 2, 4-ジオン
89a) 8- (2-メチル- 4 -ピリジル) -1， 3, 8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 2， 4-ジオン 実施例 42a)で得た 1- (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリドン（1.9 g)、 炭酸アン モニゥム（3.18 g)およびシアン化ナトリウム（0.72 g)をエタノール（15 ml) -水
(15 ml)にけん濁し、 50- 55°Cで 15時間かき混ぜた。 反応液を冷却し水（10 ml)を 加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して題記化合物（1.7 g, 66%)を得た。 丽 R
(DMS0— d6) S : 1.28 - 1.90 (4Η, m), 2.32 (3H, s), 3.10—3.40 (2H, m)， 3.70-
3.94 (2H, ra), 6.60-6.80 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.8)， 8.59 (1H, s)，
10.73 (1H, s).
89b) 3- [2- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1二 8- (2-メチル -4-ピリジ ル)- 1， 3, 8_トリァザスピロ [4.5]デカン- 2, 4-ジオン
実施例 89a)で得た 8 - (2 -メチル- 4-ピリジル) - 1， 3， 8-トリァザスピロ [4.5]デカ ン- 2, 4-ジオン（0.26 g)と実施例 18b)で得た 3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル プロパノール (0.28 g)およびトリフエニルホスフィン (0.29 g)を DMF(10 ml)にけ ん濁し、 40%ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 滴下した。 反応液を室 温で 15時間かき混ぜた後、 減圧濃縮し、 残留物に水を加え塩ィヒメチレンで抽出し た。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル 力ラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末 (30 mg, 5%)として得た。 NMR (CDC13 ) 6： 1.65 - 1.80 (2Η, m), 2.00—2.40 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.16-3.38 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.6), 3.74-3.95 (2H, m), 6.45-6.6 (2H, m), 6.99 (1H， s)， 7.60 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85—8.00 (4H, m), 8.18 (1H, d, J = 6.0), 8.47 (1H， s).
元素分析値 C26H27 C1N404 S · 0.8H20として
計算値 (%) ： C, 57.67; H, 5.32; N, 10.35
実測値 (%) ： C, 57.63; H, 5.55; N, 10.07
実施例 90
4-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホエルプ口ピル 1-8-(2-メチル -4-ピリジル) -1-チア -4,8-ジァザスピロ Γ4.51デカン -3-オン
90a) 6 -ク口口- 2 -（3-クロロプロピル）スルホ二ルナフタレンと 6 -ク口口- 2- (3 - プロモプロピゾレ）スノレホニノレナフタレン
実施例 81a)で得た 6-クロロナフタレン- 2-スルフィン酸ナトリゥム (2.49 g)と 1- プロモ -3-クロロプロパン (7.87 g)を DMF(30ml)に加え 70°Cで 18時間かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルカラムで精製して題記二 化合物の 1:1混合物 (1.70 g， 52%)を得た。 NMR(CDC13) δ： 2.19-2.41 (4H, m), 3.31-3.38 (2H， m), 3.49 (1H， t, J = 6.2), 3.64 (1H， t, J = 6.2), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0)， 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
90b) 3-ォキソ -1-チア- 4,8-ジァザスピロ『4.51デカン -8-カルポン酸 tert-ブチル
4-ォキソピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (4.0 g)、 チォグリコール酸 (2.2 g)、 炭酸アンモニゥム (1.17 g)および無水硫酸マグネシウム (1.41 g)をトルエン (60 ml)に加え 2.5時間還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた固体をへ キサンで洗浄して題記化合物を無色結晶 (2.79 g, 51%)として得た。 NMK
(CDC13) δ ： 1.46 (9Η, s)， 1.87-1.95 (4H, m), 3.06-3.20 (2H,m), 3.58 (2H, s), 3.87-3.97 (2H, m)， 6.81 (1H, br s).
90c) 4-『3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-3-ォキソ -1-チア- 4,8-ジァ ザスピロ『4.51デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 90b)で得た 3-ォキソ -1-チア- 4,8-ジァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル (1.42 g)の DMF(20 ml)溶液へ氷冷下、 水素化ナトリゥム (60%油性； 0.23 g)を加え 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 実施例 90a)で得た 6-ク口口 -2- (3-ク口 口プロピノレ）スルホ二ルナフタレンと 6 -ク口ロ- 2- (3 -ブロモプロピル）スルホュル ナフタレンの 1 : 1混合物（1. 70 g)を加えた。 反応液を室温で 6日間かき混ぜた後、 水で希釈、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記ィヒ合物を無色柱状 晶（1. 26 g, 45%)として得た。 NMR (200雇 z, CDC13) δ： 1.49 (9Η, s)， 1.67- 1.73 (2H, m), 1.94-2.09 (4H, m)， 2.89-3.02 (2H， m)， 3.23 (2H， t, J = 7.5), 3.40 (2H, t, J = 7.5), 3.50 (2H, s), 4.14-4.23 (2H, m), 7.60 (1H, dd， J = 2.0 and 8.6), 7.87-8.00 (4H, m)， 8.48 (1H, s).
90d) 4-Γ3- (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-1-チア- 4,8-ジァザスピロ
Γ4.51デカン -3-オン トリフルォロ酢酸塩
実施例 90c)で得た 4-[3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -3-ォキソ -1- チア- 4,8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-プチル (0.10 のトリフルォ 口酢酸 (l ml)溶液を室温で 1時間かき混ぜた後、 減圧濃縮し、 残留物をエタノー ル /エーテルから再結晶して題記化合物を無色粉末 (0.11 g,定量的)として得た。 NMR (DMSO-d6) δ ： 1.89-1.96 (2Η, m)， 2.05-2.15 (2H, m)， 2.58-2.69 (2H， m), 3.11-3.29 (4H, m), 3.44-3.58 (6H， m), 7.60 (1H, dd， J = 2.0 and 8.6), 7.87-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s).
90e) 4J3- (6-ク口口 -2-ナフチノレ)スルホニルプロビルト 8-(2-メチル -4-ピリジル上 1-チア- 4,8-ジァザスピロ デカン -3-オン
実施例 90d)で得た 4-[3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -1-チア- 4,8- ジァザスピロ [4.5]デカン -3-オン トリフルォロ酢酸塩 (0.21 g)、 4-クロロ- 2-メチ ノレピリジン (65 mg)とトリェチルァミン (65 mg)のエタノール溶液 (5 ml)を封管中 140°Cに 3時間加熱した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムで精 製して題記化合物を無色粉末 (0.16 g， 83%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.80-1.86 (2Η, m), 2.08-2.21 (2H， m), 2.48 (3H, s), 3.03-3.15 (2H, m)， 3.23 (2H， t, J = 7.7), 3.38 (2H, t, J = 7.4), 3.54 (2H, s), 3.87-3.94 (2H, m), 6.51-6.57 (2H, m), 7.58 (IH, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.86-7.96 (4H, m), 8.22 (IH, d, J = 6.0), 8.47 (IH, s).
元素分析値 C2 5 H2 8 N3 C103 S2として
計算値 （％) ： C, 57.84; H, 5.57; N, 7.84
実測値 （％) ： C, 58.01; H, 5.43; N， 7.63
実施例 91
3-[3-（6 -ク口口- 2-ナフチノレ）スルホニルプロピル] - 1ニメチル- 8 -（2-メチル- 4-ピ リジル) -1, 3， 8-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン
91a)' 4-シァノ- 4 -（メチルァミノ）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
N-Boc-4-ピぺリ ドン (19.92 g)とメチルァミン (6.76 g)をメタノール (20 ml)およ び水 (20 ml)に溶解し、 氷冷下にシアン化ナトリゥム (4.9 g)の水溶液 (12 ml)を滴 下した。 室温で 18時間かき混ぜた後、 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去して題記化合物 (25 g)を得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.45 (9H， s)， 1.50-1.72 (2H, m), 2.53 (3H, s)， 3.12-3.32 (2H, m), 3.80-4.00 (2H， m). IR (KBr): 2230， 1698, 1422 cm- 1 .
91b) 4-シァノ -4ィ1-メチルゥレイド）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
実施例 91a)で得た 4-シァノ -4- (メチルァミノ）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル (12.5 g)の酢酸 (30 ml)溶液へシアン化力リゥム (6.55 g)の水溶液 (10 ml)を室温 で滴下した。 反応液を 50°Cで 1時間かき混ぜた後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色 結晶 (6.7 g， 47%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.46 (9Η, s), 1.80-1.95(2H, m)， 2.32-2.50 (2H， m)， 2.93 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m)， 4.05-4.28 (2H, m), 4.84 (2H， s). IR (KBr): 1696, 1420 cm— 1 .
91c) 1-メチル -2,4-ジォキサ -1,3,8-トリァザスピロ『4.51デカン -8-カルボン酸 tert- ブチル
実施例 91b)で得た 4-シァノ -4-(1-メチルゥレイド）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert- プチル (3.85 g)と 10%塩酸 (10 ml)の混合物を室温で 10分間かき混ぜた後、 水で希 釈、 アンモニア水で pH3に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 題記化合物を無色結晶 (2.17 g,
56%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.24-1.32 (2H， m), 1.48 (9H, s)， 1.66-1.75 (2H， m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.82 (3H, s)， 3.40-3.59 (2H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 8.03 (1H, s). IR (KBr): 1767, 1716, 1700 cm—
9 Id) 3-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロビルト 1-メチル -2,4-ジォキソ- 1,3,8-トリァザスピロ Γ4.51デカン- 8-カルボン酸 tert-プチル
実施例 91c)で得た 1-メチル -2,4-ジォキサ -1，3,8-トリァザスピロ [45]デカン- 8-力 ルボン酸 tert-ブチルと実施例 18b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロ パノールから実施例 88a)と同様にした題記化合物を無色粉末 (71%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1. 48 (9H， s) , 1. 50-1. 60 (2H, ra) , 1. 78- 1. 92 (2H, m) , 2. 00—2. 13 (2H, m) , 2. 81 (3H, s) , 3. 18—3. 27 (2H, ra) , 3. 35-3. 53 (2H, m)，
3. 59 (2H， t, J = 6. 8) , 3. 98—4. 20 (2H, ra) , 7. 60 (1H, dd, J = 2. 0 and 8. 8)， 7. 84-8. 00 (4H, m) , 8. 47 (1H， s).
91e) 3-『3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-1-メチル -8-(2-メチル -4-ピ リジル) -1，3,8-トリァザスピロ『451デカン -2,4-ジオン
実施例 91d)で得た 3-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -1-メチル-
2,4-ジォキソ -1，3,8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-プチル (0.39 g) をトルエン (2 ml)およびトリフルォロ酢酸 (4 ml)に溶解し、 室温で 2時間かき混ぜ た後、 反応液にトルエンを加え、 濃縮乾固した。 残留物をエタノール (20 ml)に 溶解し、 トリェチルァミン (0.7 ml)および 4-ク口口 -2-メチルピリジン (0.25 g)を 加え、 封管中 16時間 150°Cに加熱した。 反応液を濃縮し、 残留物を炭酸ナトリウ ム水溶液でアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化 合物を無色粉末 (0.27 g， 67%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.60-1.75 (2Η, m), 1.90-2.15 (4H, m), 2.47 (3H, s)， 2.79 (3H, s)， 3.20-3.30 (2H， m)， 3.62 (2H, t, J = 6.4), 3.75-3.90 (2H, m), 6.50-6.59 (2H, m)， 7.60 (2H， dd， J = 2.0 and 8.8), 7.85- 8.00 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.0), 8.47 (1H， s).
元素分析値 C2 7 H2 9 N4 ClO4 Sとして
計算値 （。） ： C, 58.00; H, 5.59; N, 10.02
実測値 （％) ： C, 58.22; H, 5.55; N, 9.88
実施例 92
4-ίΝ- - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ-ルプロピル 1-N-メチルカルバモイル 1-(2- メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジルカルバミン酸ェチル
92a) 4-ァミノ -l-(tert-プトキシカルボ二ノレ) -4-ピぺリジンカルボン酸
2,4-ジォキソ -1，3，8-トリァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル (8.08 g)、 N，N-ジメチルァミノピリジン (37 mg)およびトリェチルァミン (3.05 g) の THF(200 ml)溶液へ二炭酸ジ- tert-ブチル (14.4 g)を滴下し、 さらに室温で 5時間 かき混ぜた後、 反応液を減圧濃縮した。 残留物へ水を加え、 析出した結晶をろ取、 水洗した。 得られた固体をジメトキシェタン (200 ml)に溶解し、 1N水酸化ナト リウム水溶液 (250 ml)を加え、 室温で 24時間かき混ぜた。 不用物をろ去し、 ろ液 をエーテルで洗浄、 硫酸水素カリウム水溶液で pH5に調整した。 析出した結晶を ろ取、 水洗、 乾燥して題記ィ匕合物 (5.63 g， 76%)を得た。 ろ液を濃縮して、 さらに 題記化合物 (1.17g, 16%)を得た。 NMR (CDC13 +DC1 one drop) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 1. 68 - 1. 90 (2H， m) , 2. 10-2. 20 (2H， m) , 3. 45-3. 80 (4H, ra) .
92b) l-(tert-ブトキシカルポニル) -4- (エトキシカルボニルァミノ） -4-ピペリジン力 ルボン酸
実施例 92a)で得た 4-ァミノ -l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ピぺリジンカルボン 酸 (0.98 g)とピリジン (0.8 g)の塩化メチレン (50 ml)溶液へ- 30°Cでク口口炭酸ェチ ル (0.95 ml)を滴下し、 室温でさらに 5時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物 を水で希釈、 硫酸水素カリウム水溶液で pH3とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を シリ力ゲル力ラムで精製して無色油状物 (0.9 g)を得た。
得られた油状物のエタノール (5 ml)溶液へ 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (6 ml)を 加え室温で 18時間かき混ぜた後、. 反応液を減圧濃縮した。 残留物を水で希釈し、 硫酸水素カリウム水溶液で pH3に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗 し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して題記化合物 (0.61 g, 48%)を得た。 羅 R (CDC13 ) δ : 1. 25 (3H， t, J = 7. 1)， 1. 46 (9H, s) , 1. 90-2. 20 (4H, m)， 3. 00-3. 22 (2H, m)， 3. 76-3. 98 (2H, ra) , 4. 13 (2H, q, J = 7. 1)， 5. 11 (1H, bs)， 7. 47 (1H， bs) . IR (KBr)： 1698， 1674, 1534, 1433 cm— 1 .
92c) 4-fN- - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-N-メチルカルバモイノレ 1- 4- (エトキシカルポニルァミノ）ピペリジン- 1-カルボン隨 ert-ブチル
実施例 92b)で得た l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -4- (エトキシカルボニルァミノ） - 4-ピペリジンカルボン酸と 2-(2-メチルアミノエチルスルホニノレ) -6-クロロナフタ レンから実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (94%)として得た。
NMR (CDC13) 6 ： 1.23 (3Η, t, J = 7.0), 1.44 (9H， s)， 1.70-1.92 (2H, m), 1.92- 2.10 (4H, m), 3.12 (3H, s)， 3.12-3.85 (8H, m), 4.12 (2H， q, J = 7.0), 4.97 (1H， s)， 7.57 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s).
92d) 4-[N-【3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホエルプ口ピル N-メチルカルバモイ ル 1-1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジルカルバミン酸ェチル
実施例 92c)で得た 4-[N-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -N-メチル 力ルバモイル] -4- (エトキシカルボニルァミノ）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチ ルから実施例 91e)と同様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (94%)として得た。 NMK (CDC13) 6 ： 1.23 (3Η, t, J = 7.1), 1.88-2.20 (4H, m)， 2.20-2.42 (2H, m)， 2.44 (3H， s)， 3.10-3.40 (4H, m)， 3.15 (3H， s), 3.42-3.66 (4H, m), 4.11 (2H,q, J = 7.1)， 5.06 (1H, s), 6.40-6.55 (2H， m), 7.57 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.83-8.00 (4H, m)， 8.16 (1H， d, J = 5.8), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C2 9 H3 5 C1N4 05 S '0. 5H20として 計算値 （％) ： C, 58.43; H， 6.09; N, 9.40
実測値 （％) ： C， 58.65; H， 6.05; N， 9.14
実施例 93
4-ァミノ- Ν-Γ3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロビルト Ν-メチル -1-(2-メチル- 4-ピリジル) -4-ピペリジルカルポキサミド
93a) l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -4-(tert-プトキシカルポニルァミノ） - 4-ピぺリ ジンカルボン酸
実施例 92a)で得た 4-ァミノ -l-(tert-プトキシカルボニル) -4-ピぺリジンカルボン 酸 (2.45 g)の 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (8 ml)へ二炭酸ジ- tert-ブチル (1.09 g)を 滴下し、 室温で 5時間かき混ぜた。 反応液へ水を加え、 硫酸水素カリウム水溶液 で 3とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去して題記化合物 (0.61 g， 74%)を得た。 NMR(CDC13) δ ： 1.44 (9H， s)， 1.46 (9H， s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m).
93b) 4-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -4イ N-【3-(6-ク口口- 2-ナフチル)ス /レホニ ルプロビルト N-メチルカルバモイル 1ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
実施例 93a)で得た l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-(tert-プトキシカルボ-ルァ ミノ） - 4-ピぺリジンカルボン酸と 2-(2-メチルァミノェチルスルホ-ノレ) -6-ク口口 ナフタレンから実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (84%)として得た。 NMR(CDC13) δ ： 1.44 (18H, s)， 1.70—1.82 (2H, ra), 2.00—2.20 (4H, m)， 3.10—3.80 (8H， m), 3.15 (3H, s), 4.83 (1H, s), 7.55-7.62 (1H, m)， 7.85- 8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
93c) 4-ァミノ -Ν-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル Ν-メチル -1-(2-メ チル -4-ピリジル) -4-ピぺリジノレ力ルポキサミ ド
実施例 93b)で得た 4-(tert-ブトキシカルポ-ルァミノ）-4-[N-[3-(6-ク口口 -2-ナフ チル)スルホニルプロピル] -N-メチルカルバモイル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert- プチルから実施例 91e)と同様にして題記化合物を無色粉末 (63%)として得た。 NMR(CDC13) δ : 1.50 - 1.70 (2Η, ra), 1.96—2.10 (2H, m), 2.20-2.30 (2H， m), 2.44 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25 (3H, brs), 3.30-3.45 (4H, m), 3.48-3.70 (2H, m), 6.45-6.55 (2H, m)， 7.59 (1H， dd， J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.15 (1H， d, J = 6.4), 8.46 (1H, s).
元素分析値 C26H31 C1N403 S · 0.75H20として
計算値 （％) ： C, 59.08; H， 6.20; N， 10.60
実測値 （％) ： C， 59.09; H, 6.17; N, 10.52
実施例 94
3 -（7 -ク口ロ- 2-ナフチル)ス /レホニル- N-メチル- N- [1-(2-メチル- 4-ピリジノレ）- 4 - ピぺリジル]プロパンアミ ド
94a) 3- (7-ク口口 -2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸
塩化 7 -クロロナフタレン- 2 -スルホニルから実施例 76a)と同様にして題記化合 物を無色固体 (53%)として得た。 NMR (DMS0-d6 ) 5： 2.58 (2H, t， J = 7.3), 3.62 (2H, d, J = 7.3)， 7.78 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.95 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8)， 8.16 (1H, d, J = 8.8), 8.25 (1H， d, J = 8.8), 8.40 (1H, d， J = 2.0)， 8.59 (1H, s).
94b) 3-(7-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -
4-ピぺリジル 1プロパンアミ ド
実施例 94a)で得た 3-(7-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパンカルボン酸と実 施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1-(4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 76c)と同様 にして題記化合物を無色結晶 (58%)として得た。 NMR(CDC13) ·δ: 1.50-1.95 (4Η, m), 2.45 and 2.48 (3H， s), 2.76 and 2.83 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m),
3.57 (2H, t, J = 7.7)， 3.93 (2H， m)， 4.59 (1H， ra), 6.45-6.60 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.85-8.05 (4H, ra), 8.15 (1H， d, J = 6.0) , 8. 2 (1H， s).
元素分析値 C25H28 N303 SC1-0.5H2 Oとして
計算値 （o/o) ： C, 60.66; H, 5.90; N， 8.49
実測値 (%) ： C, 60.82; H, 5.72; N, 8.53
実施例 95 .
3ィ5-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺ リジル Jプロパンアミ ド 95a) 3_(5 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸
塩化 5-クロロナフタレン- 2-スルホニルから実施例 76a)と同様にして題記化合 物を無色固体 (64%)として得た。 NMK(DMSO-d6) δ: 2.59 (2Η, t， J = 7.3), 3.64 (2H， d, J = 7.3)， 7.71 (1H， t, J = 8.0), 7.96 (IH, d, J = 7.8), 8.09 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8), 8.28 (1H， d, J = 8.4)， 8.42 (IH, d, J =
8.8), 8.71 (IH, d, J = 2.0).
95b) 3-(5-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジル) -
4-ピぺリジル 1プロパンアミ ド
実施例 95a)で得た 3-(5-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパンカルボン酸と実 施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1-(4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 76c)と同様 にして題記化合物を無色粉末 (64%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.50-1.95
(4H, m)， 2.45 and 2.47 (3H, s)， 2.76 and 2.82 (3H, s)， 2.80—3.05 (4H, m)，
3.60 (2H， t， J = 7.5), 3.93 (2H， m)， 4.58 (1H， ra), 6.45-6.60 (2H, m),
7.58 (IH, t, J = 8.0), 7.80 (IH, d, J = 7.6), 7.95 (IH, d, J = 8.4), 8.01 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 8.15 (IH, d, J = 5.8), 8.48 (1H， d, J =
8.8), 8.53 (IH, d, J = 1.8).
元素分析値 C25H28 N303 SCI · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 60.66; H, 5.90; N， 8.49
実測値 （％) ： C, 60.54; H， 6.15; N， 8.56
実施例 96
3-(6-メ トキシ -2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N- - (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピ ペリジル 1プロパンアミ ド
96a) 3- (6-メ トキシ -2-ナフチル）スルホニルプ口パンカルボン酸
塩化 6-メトキシナフタレン- 2-スルホニルから実施例 76a)と同様にして題記ィ匕 合物を無色固体 (68%)として得た。 NMR (DMSO-d6) 6： 2.56 (2H, t， J = 7.4), 3.57 (2H, d, J = 7.4), 3.93 (3H, s)， 7.34 (IH, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.50 (IH, d, J = 2,2), 7.84 (IH, d, J = 8.8)， 8.06 (IH, d, J = 8.8), 8.14 (IH, d, J = 8.8), 8.48 (IH, s).
96b) 3^6-メトキシ -2-ナフチル)スルホュル -N-メチル -N- - (2-メチル -4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 96a)で得た 3-(6-メ トキシ -2-ナフチル)スルホニルプロパンカルボン酸と 実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1-(4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 76c)と同 様にして題記化合物を無色結晶 (63%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.50-1.95 (4Η, ra), 2.45 and 2.47 (3H, s), 2.75 and 2.82 (3H, s)， 2.80-3.05 (4H, ra),
3.56 (2H, t, J = 7.7), 3.93 (2H, m)， 3.97 (3H, s), 4.60 (1H, m), 6.45- 6.60 (2H; m), 7.21 (1H， d, J = 2.2),. 7.29 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.80-7.95 (3H, m), 8.15 and 8.19 (1H, each d, J = 6.0), 8.41 (1H， s). 元素分析値 C26H31N304S- 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 63.65; H, 6.57; N， 8.56
実測値 （％) ： C, 63.87; H, 6.40; N, 8.61
実施例 97
3-(6-フルォ口- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピ ペリジル 1プロパンアミド
97a) 3- (6-フルォ口 -2-ナフチル）スルホニルプ口パンカルボン酸
塩化 6-フルォロナフタレン- 2-スルホニルから実施例 76a)と同様にして題記化 合物を無色結晶 (21%)として得た。 NMR(DMSO-d6) δ： 2.57 (2Η, t, J = 7.3)， 3.61 (2H, d, J = 7.3), 7.65 (1H， dt， J = 2.6 and 8.8), 7.88-8.00 (2H， ra), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.35 (1H， dd, J = 5.8 and 9.2), 8.64 (1H， s).
97b) 3-(6-フルォ口- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N- - (2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 97a)で得た 3-(6-フルォ口- 2-ナフチル)スルホニルプ口パンカルボン酸と 実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1-(4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 76c)と同 様にして題記化合物を無色結晶 (67%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.50-1.95 (4Η, m) , 2.44 and 2.47 (3H, s)， 2.75 and 2.83 (3H， s)， 2.80-3.05 (4H, ra)， 3.58 (2H, t, J = 7.7), 3.93 (2H， m), 4.60 (1H， m), 6.45—6.60 (2H， ra), 7.44 (1H, dt, J = 2.4 and 8.6), 7.57 (1H， dd, J = 2.2 and 9.6), 7.88- 8.08 (3H， m), 8.14 (1H, d, J = 5.8)， 8.51 (1H, s). 元素分析値 C25H28 N303 SF-0.25H20として
計算値 (%) ： C, 63.34; H, 6.06; N， 8.86
実測値 （°/。） ： C, 63.22; H, 6.17; N， 8.59
実施例 98
3ィ6-メチル -2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺ リジル 1プロパンアミド
98a) 3- (6-メチル -2 -ナフチル）スルホニルプ口パン力ルポン酸
塩化 6-メチルナフタレン- 2-スルホニルから実施例 76a)と同様にして題記化合 物を無色固体 (50%)として得た。 NME (DMSO-d6) δ： 2.54 (3Η, s), 2.56 (2H, t, J = 7.4), 3.59 (2H， d, J= 7.4), 7.56 (1H， dd, J = 1.4 and 8.4), 7.86 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 7.87 (1H, s)， 8.08 (1H, d, J = 8.6), 8.12 (1H， d, J = 8.4)， 8.52 (1H, s).
98b) 3-(6-メチル -2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジル) -
4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 98a)で得た 3-(6-メチル -2-ナフチル)スルホニルプロパンカルボン酸と実 施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1-(4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 76c)と同様 にして題記ィ匕合物を無色結晶 (58%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.50-1..-95
(4Η, m), 2.44 and 2.46 (3H, s)， 2.57 (3H, s)， 2.73 and 2.80 (3H, s)，
2.80-3.03 (4H, ra), 3.57 (2H， t, J = 7.7) , 3.91 (2H， m)， 4.58 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, ra), 7.48 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4)， 7.71 (1H, s)， 7.80-
7.95 (3H， m), 8.14 (1H， d， J = 6.2), 8.45 (1H， s).
元素分析値 C26H31N3O3Sとして
計算値 （％) ： C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02
実測値 （％) ： C, 66.77; H, 6.64; N, 8.97
実施例 99
4ィ3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ 1-8-(2-メチル -4-ピリジル )-1- チア- 4,8-ジァザスピロ f4,51デカン
99a) 8-(2-メチル -4-ピリジル) -1-チア- 4,8-ジァザスピロ『4.51デカン
実施例 42a)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリ ドン (0.80 g)とシステアミ ン塩酸塩 (0.72 g)をェタノール (15 ml)に加え、 5時間還流した後、 溶媒を減圧留 去した。 残留物を水で希釈し、 炭酸カリウムでアルカリ性にして酢酸ェチルと THFで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 留物をシリ力ゲルカラムで精製し、 酢酸ェチル へキサンから再結晶して題記化 合物 (0.52 g， 50%)を得た。 NMR(CDC13) 6： 1.96-2.01 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.2), 3.17-3.44 (4H， ra), 3.64-3.76 (2H， m), 6.50- 6.57 (2H， m), 8.17 (1H， d, J = 6.0)
99b) 4 3-(6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホニルプロパノィルト 8-(2-メチル -4-ピリジ ル) -1-チア- 4,8-ジァザスピロ [4,51デカン
実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニルプロパンカルボン酸 (0.30 g)、 実施例 99a)で得た 8-(2-メチル -4-ピリジル) -1-チア- 4，8-ジァザスピ口 [4,5]デカ ン (0.25 g)およぴジィソプロピルェチルァミン (0.14 g)の塩化メチレン (10 ml)溶 液へ塩化 2-ク口口- 1,3-ジメチルイミダゾリゥム (0.19 g)を加え、 室温で 9時間かき 混ぜた。 反応液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残留物をシリ力ゲル力ラムで精製して、 題記化合物を無色粉末 (0.13 g, 24%)とし て得た。 NMR(CDC13) δ： 1.57 (2H， d, J = 9.7), 2.45 (3H, s)， 2.79-3.08 (8H, ra), 3.53 (2H, t, J = 7.5), 3.84 (2H, d, J = 9.7), 3.96 (2H, t, J = 6.1), 6.42-6.47 (2H， ra), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.91-7.96 (4H, m), 8.11 (1H， d, J = 6.2), 8.45 (1H, s).
元素分析値 C26H28N3O3S2Cl'H20として
計算値 （％) ： C, 56.97; H, 5.52; N, 7.67
実測値 (%) ： C, 57.18; H, 5.58; N, 7.53
実施例 100
3-(6-ク口口- 2-キノリル)スルホニル -N-メチル -N-【l-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺ リジル 1プロパンァミド塩酸塩
100a) 3- (6-ク口口- 2 -キノリル）チォプロパンカルボン酸メチル
2， 6 -ジクロロキノリン (G. B. Bachman et al, J. Org. Chem., 1944, 9,
302) (1.35 g)、 3 -メルカプトプロピオン酸メチル (0.98 g)および炭酸カリウム (1.03 g)を DMF(10 ml)に加え、 60°Cで 13時間かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して、 題記化合物を淡黄色固 体（1.25 g, 65%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 2.89 (2Η, t, J = 7.0), 3.57 (2H, t， J = 7.0), 3.72 (3H， s)， 7.20 (1H， d, J = 8.8), 7.57 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.34 (1H, d, J = 2.2), 7.80 (1H, d, J = 8.8)， 7.86 (1H， d,
J = 8.8).
100b) 3- (6 -ク口口- 2-キノリル）スルホニルプロパンカルボン酸メチノレ
実施例 100a)で得た 3- (6-ク口口- 2-キノリル）チォプロパンカルボン酸メチルカ ら実施例 7d)と同様にして題記化合物を無色リン片状晶（59%) として得た。 丽 R (CDC13 ) 8： 2.93 (2Η, d, J= 7.8), 3.67 (3H, s)， 3.88 (2H, t, J= 7.8), 7.80 (1H, dd, J二 2.2 and 9.1)， 7.94 (1H, d, J = 2.2), 8.14 (1H, d, J = 8.6), 8.16 (1H, d, J = 9.1), 8.37 (1H, d, J = 8.6).
100c) 3_(6 -ク口口- 2-キノリル）スルホニルプロパンカルボン酸
実施例 100b)で得た 3- (6-ク口ロ- 2 -キノリノレ）スルホニルプロパン力ルポン酸メ チルから実施例 38c)と同様にして題記化合物 (78%)を得た。 NMR (DMSO- d6 ) δ： 2.72 (2H, t, J = 7.3), 3.82 (2H, t, J= 7.3), 7.99 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9), 8.16- 8.25 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.3), 8.76 (1H, d, J = 8.9).
lOOd) 3-(6-クロロ- 2-キノリル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) - 4-ピぺリジル 1プロパンアミド塩酸塩
実施例 100b)で得た 3 - (6 -ク口口- 2_キノリル）スルホニルプロパンカルボン酸と 実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ -1-(4-ピリジル)ピぺリジンから実施例 99b)と同 様にして題記化合物を淡黄色粉末 (7.8%)として得た。 NMR(DMS0 - d6) δ: 1.58- 1.77 (4Η, ra), 2.46 (3H, s), 2.55 (1H, s, l/3Me), 2.76 (2H, s, 2/3Me), 2.83 (4/3H, t, J = 7.5), 3.01 (2/3H, t, J = 6.9), 3.1—3.3 (2H, m), 3.80- 3.93 (2H， ra), 4.0—4.4 (2H, m), 4.51 (1H, m), 7.06-7.12 (2H, ra), 7.99 (1H, dd, J = 2.2 and 9.2)， 8.12-8.25 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.2), 8.76 (1H, d, J = 8.6).
元素分析値 C24 7N403 SC1'HC1'0.7H20として
計算値 （％) ： C, 53.69; H, 5.80; N, 10.09 実測値 （％) ： C, 53.77; H, 5.53; N, 10.49
実施例 101
l-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-3-メチル -8-(2-メチル -4-ピリジ ル) -1,3,8-トリァザスピロ『4.51デカン -2,4-ジオン
101a) 3-メチル -2,4-ジォキソ -1,3,8-トリァザスピロ Γ4.51デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル
2，4-ジォキソ -1,3,8-トリァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-プチル (2.92 g)と炭酸力リゥム (1.64 g)の DMF(40 ml)混合物を室温で 10分間かき混ぜた後、 よう化メチル (lml)を加え 17時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を 水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去して題記化合物を無色結晶 (2,91 g， 95%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.47 (9H， s)， 1.55-1.65 (2H， m), 1.95—2.06 (2H， m), 3.02 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m)， 7.08 (1H， s).
101b) l-(3-プロモプロピル) -3-メチル -2,4-ジォキソ -1,3,8-トリァザスピロ「4.51 デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 101a)で得た 3-メチル -2，4-ジォキソ -1,3,8-トリァザスピロ [4.5]デカン -8- カルボン酸 tert-プチル (1.34 g)の DMF(15 ml)溶液に水素化ナトリゥム (60%油 性； 0.2 g)を加え 1時間かき混ぜた後、 1,3-ジブロモプロパン (1.43 を加え 4時間 かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し て、 題記化合物（1.35 g, 70%)を得た。 NMR(CDC13) δ: 1.48 (9H， s), 1.58- 1.68 (2H， m)， 1.80—1.93 (2H, m), 2.10—2.20 (2H, m), 3.00 (3H， s), 3.34 (2H, t, J = 7.2), 3.40-3.58 (2H, m)， 3.59 (2H, t, J = 6.0), 4.00-4.20 (2H， ra).
101c) l-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピノレ 1-3-メチル -2,4-ジォキサ- 1,3,8-トリァザスピロ『4.51デカン- 8-カノレポン酸 tert-ブチノレ
実施例 101b)で得た 1-(3-プロモプロピル) -3-メチル -2，4-ジォキソ -1,3，8-トリア ザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-プチルと実施例 Id)で得た 6-ク口口- 2-メ ルカプトナフタレンから実施例 3a)と同様にして 1-[3ィ6-ク口口- 2-ナフチル)チォ プロピル] -3-メチル -2，4-ジォキサ -1，3，8-トリァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-プチルを得た。 本化合物を実施例 7d)と同様にして mCPBAで酸化して題記 化合物 (0.71 g, 64%)を得た。 NMR(CDC13) δ： 1.50 (9H， s)， 1.57-1.66 (2H， m)， 1.75 - 1.90 (2H, m)， 2.04-2.16 (2H， m), 2.97 (3H, s), 3.24(2H, d, J = 7.4), 3.38 (2H, t, J = 7.2), 3.40-3.55 (2H, m)， 4.00—4.25 (2H， ra), 7.60
(1H, dd， J = 1.6 and 8.4), 7.76—8.00 (4H, m), 8.48 (1H， s).
lOld) l-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-3-メチル -8-(2-メチル -4- ピリジノレ) -1,3,8-トリァザスピロ『4.51デカン -2,4-ジ才ン
実施例 101c)で得た 1-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -3-メチル- 2,4-ジォキサ -1,3,8-トリァザスピロ [4.5】デカン -8-カルボン酸 tert-プチルから実施 例 91c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.76 g, 88%)として得た。 NMR
(CDC13) δ: 1.65-1.85 (2Η, m), 1.89—2.00 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.47 (3H， s)， 3.00 (3H, s)， 3.22 (2H, t， J = 7.4), 3.33 (2H, t, J = 7.4)， 3.60-3.72 (2H， ra), 3.78—3.87 (2H， m)， 6.40-6.60 (2H， ra), 7.58 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8), 7.70—8.00 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.0), 8.45 (1H, s). 元素分析値 C27H29ClN4O4S'0.5MeOHとして
計算値 （％) ： C, 59.29;- H, 5.61; N, 10.06
実測値 （％) ： C, 59.32; H， 5.77; N, 10.16
実施例 102
4-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-8-(2-メチル -4-ピリジル) -1-チア-
4,8-ジァザスピロ Γ4.51デカン -3-オン 1-ォキシド
102a) 4-Γ3- (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロビルト 3-ォキソ -1-チア- 4,8-ジ ァザスピロ f4.51デカン- 8-カルボン酸 tert-プチル 1-ォキシド
実施例 90c)で得た 4-[3- (6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニルプロピル] -3-ォキソ -1- チア- 4,8-ジァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-プチルから反応溶媒として クロ口ホルムを用い、 実施例 7d)と同様に酸化して題記化合物 (97%)を無色粉末 として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.34-1.41 (1H， m), 1.51 (9H， s)， 1.99-2.30 (5H, m), 2.98—3.71 (8H, m)， 4.21-4.35 (2H, m)， 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 7.86-8.01 (4H, m), 8.48 (1H, s). 102b) 4-Γ3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロビルト 8-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -1-チア- 4,8-ジァザスピロ『4.51デカン -3-オン 1-ォキシド
実施例 102a)で得 4-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -3-ォキソ -1- チア- 4，8-ジァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル 1-ォキシド (0.30 g) の酢酸ェチル (5 ml)溶液へ 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (10 ml)を加え室温で 1時間 き混ぜた。 溶媒を減圧留去して得られた残留物、 4-ク口口 -2-メチルピリジン (69 mg)とトリェチルァミン (109 mg)をエタノール (10 ml)に加えて、封管中で 150°Cに 15時間加熱した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲル力ラム により精製して、 題記化合物を無色粉末 (70 mg, 24%)として得た。 NMR (CDC13 ) 6： 1.75-1.93 (2Η, m), 2.07-2.31 (4H, m), 2.48 (3H， s)， 2.93-3.75 (8H， m), 3.88-3.95 (2H, m)， 6.51—6.58 (2H， m)， 7.57 (1H， dd, J = 2.0 and 9.0), 7.85—7.95 (4H, ra), 8.22 (1H, d, J = 6.2), 8.47 (1H, br s).
元素分析値 C26H28 N3 C104 S2 · 0.5Et20として
計算値 （％) ： C, 57.67; H, 5.70; N, 7.21
実測値 （％) ： C, 57.88; H, 5.64; N, 7.04
実施例 103
443-(6-クロ - 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-8-(2-メチル -4-ピリジル) -1-チア- 4,8-ジァザスピロ Γ4.51デカン -3-オン 1,1-ジォキシド
103a) 4-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-3-ォキソ -1-チア- 4,8-ジ ァザスピロ Γ4.51デカン -8-カルボン酸 tert-プチル 1,1-ジォキシド
実施例 90c)で得た 4-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -3-ォキソ -1- チア- 4,8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-プチルから反応溶媒として クロロホルムをまた mCPBAを 6.4当量用い、 実施例 7d)と同様に酸化して題記ィ匕 合物 (45%)を無色粉末として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.45 (9H， s), 1.93-2.28 (6H, m)， 3.17-3.55 (6H， m), 3.80 (2H, s), 4.18-4.24 (2H, m), 7.56-8.07
(5H， m)， 8.48 (1H， s).
103b) 4-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 8-(2-メチル -4-ピリジ ル) -1-チア- 4,8-ジァザスピロ『4.51デカン- 3-オン 1,1-ジォキシド
実施例 103a)で得 4-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -3-ォキソ -1- チア- 4,8-ジァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル 1，1-ジォキシドから 実施例 83c)と同様にして題記化合物を褐色粉末 (14%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 2.01-2.21 (4Η, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.50 (3H， s), 3.18 (2H, t, J = 7.3), 3.52-3.60 (6H, m), 3.91-3.97 (2H， m)， 6.54-6.58 (2H ,m), 7.59 (1H， dd, J = 2.0 and 9.0), 7.83—7.97 (4H, m), 8.22 (1H， d, J = 5.8)，
8.45 (1H， d, J = 1.0).
実施例 104
2- [3- (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニルプロピル] - 8- (2-メチル- 4 -ピリジル) -
2, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン
104a) 2-[3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] -1， 3 -ォキソ -2, 8-ジァ ザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 85c)で得た 2-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -2，8-ジァザ スピロ [4.5]デカン -1，3-ジオン (3.47 g)の 1，2-ジクロロエタン (35 ml)溶液へク口口 炭酸 1-ク口口ェチル (0.75 ml)を 0°Cで滴下し、 70°Cで 1時間かき混ぜた後、メタノ ール (35 ml)を加え 70°Cでさらに 1時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮して得られ た残留物、 炭酸カリウム (1.10 g)、水 (30 ml)と酢酸ェチル (30 ml)の混合物へ二炭 -酸ジ -tert-ブチル (1.67 ml)を加え、室温で 2時間かき混ぜた。 有機相を分液し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して題記化合物を無色粉末
(3.14 g， 89%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.38-1.58 (2Η, ra), 1.47 (9H, s)， 1.84-2.14 (4H， ra), 2.59 (2H, s)， 2.84—3.06 (2H， m)， 3.21 (2H， t, J =
7.4)， 3.61 (2H, t, J = 6.8), 3.92-4.16 (2H， m)， 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8)， 7.87 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.90—8.00 (3H, m)， 8.45 (1H, d,
J = 1.0).
104b) 2- [3- (6-ク口口 _2-ナフチル）スルホニルプロピル]- 1-ォキソ -2, 8-ジァザ スピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチノレ
実施例 104a)で得た 2- [3 -（6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル] -1, 3 -ォ キソ- 2， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル (0.50 g)と水素化 ホウ素ナトリウム（0.12 g)の THF(10 ml)溶液へ三フッ化ホウ素ジェチルエーテル 錯体 (0.52 ml)を 0°Cで加え、 その温度で 2時間かき混ぜた。 反応液へ水をゆつく り加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%硫酸水素カリウムで洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精 製して題記化合物を無色粉末 (0.38 g, 78%)として得た。 NMR(CDC13) δ:
1.20-1.50 (2Η, m), 1.45 (9H, s)， 1.68-1.90 (2H， m), 1.90-2.12 (4H, ra), 2.86-3.06 (2H, m)， 3.06-3.22 (2H, ra), 3.26-3.44 (4H, m), 3.86-4.08 (2H, m), 7.60 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8)， 7.87 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88—8.00 (3H, m), 8.45 (1H， s).
104c) 2- [3- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホ-ルプロピル] -8- (2-メチル -4-ピリ ジル） -2, 8 -ジァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン
実施例 104b)で得た 2- [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピル]- 1-ォキ ソ- 2， 8 -ジァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert -プチルから実施例 83c)と同 様にして題記化合物を無色粉末 (31%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.40-1.58
(2H， m)， 1.82—2.14 (6H, m), 2.45 (3H, s)， 2.96—3.22 (4H, m), 3.28-3.46
(4H， m), 3.68-3.88 (2H, m), 6.44-6.58 (2H， m)， 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.88 (1H， dd, J = 1.4 and 8.8), 7.88-8.00 (3H， tn), 8.15 (1H, d, J
= 5.8), 8.46 (1H, d, J = 0.8).
元素分析直 C27H30 N303 SCI · 1.5H20として
計算値 （％) ： C, 60.16; H, 6.17; N, 7.79
実測値 (%) ： C, 60.06; H， 5.90; N， 7.73
実施例 105
3ィ6-ク口口- 3，4-ジヒドロ- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -N-|l-(2-メチル -4-ピ リジル) -4-ピペリジル 1プロパンァミド
105a) 3-(6-ク口口- 3,4-ジヒドロ- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸
塩化 6-ク口口- 3,4-ジヒ ドロナフタレン- 2-スルホニルから実施例 76a)と同様に して題記化合物を無色結晶 (15%)として得た。 NMR(DMSO- ） δ :2.55-2.68 (4Η, ra), 2.96 (2H, t, J = 8.0), 3. 2 (2H, t, J = 7.1), 7.19 (1H, s)， 7.30-7.44 (2H, m), 7.49 (1H， d， J = 8.0).
105b) 3-(6-クロロ- 3,4-ジヒドロ- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチ ノレ- 4-ピリジノレ) -4-ピぺリジル: 1プロパン _アミド 実施例 105a)で得た 3-(6-クロロ- 3，4-ジヒドロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパン 力ルポン酸と実施例 30a)で得た 4-メチルァミノ - 1-(4-ピリジル)ピぺリジンから実 施例 76b)と同様にして題記化合物を結晶 (61%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.50 - 1.90 (4Η, m), 2.46 and 2.47 (3H, s)， 2.65-3.04 (11H, m), 3.44 (2H， t, J = 5.0), 3.80-4.05 (2H, m)， 4.62 (1H, m)， 6.47-6.58 (2H, m), 7.15-
7.27 (3H, m), 7.40 (1H, s)， 8.14-8.21 (1H, ra).
元素分析値 C25H3。CIN303S'H2Oとして
計算値 （％) ： C, 60.41; H, 6.29; N, 8.45
実測値 （％) ： C, 60.55; H, 6.31; N, 8.35
実施例 106
3-(6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホ二ノレ- Ν-『Γ4-ヒ ドロキシ -1-(2-メチノレ- 4-ピリジル) 4- ピぺリジル 1メチル 1プロパンァミド
106a) Nイ l-(tert-ブトキシカルポニル) -4-ヒドロキシ -4-ピぺリジル 1メチル -3-(6- ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパンァミド
実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ-ルプロパンカルボン酸と 4-
(アミノメチル) -4-ヒドロキシピぺリジン -1-カルボン酸 -tert-ブチルから実施例 76b)と同様にして題記化合物を固体 (91%)として得た。 NMR(CDC13). δ: 1.34- 1.65 (4Η, ra), 1.44 (9H, s)， 2.79 (2H, t, J = 7.3), 2.87 (1H, m), 3.05- 3.30 (4H, m), 3.56 (2H, t， J = 7.3), 3.76 (2H, m)， 6.46 (1H, m), 7.59 (1H, dd， J = 1.8 and 9.2), 7.85—8.00 (4H, ra), 8.47 (1H, s).
106b) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホュノレ- N-IT4-ヒドロキシ -1-(2-メチル -4-ピリ ジゾレ )-4-ピぺリジル 1メチル 1プロパンアミド
実施例 106a)で得た N-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシ -4-ピペリジ ル]メチル -3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパンァミドから実施例 102b)と 同様にして題記化合物を固体 (13%)として得た。 NMR(CDC13) δ： 1.40-1.80
(4Η, m), 2.42 (3H, s)， 2.79 (2H, t, J = 7.2)， 3.20-3.65 (8H, m), 6.45-6.60 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m)， 8.10 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C25H28C1N304S'1.25H20として 計算値 （％) ： C, 57.24; H， 5.86; N， 8.01
実測値 （％) ： C, 57.24; H, 5.86; N， 7.72
実施例 107
4-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ 1ァミノ- 1-(2-メチル -4-ピリジ ル)ピぺリジン- 4-力ルポン酸メチル
107a) 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺ リジン- 4-力ノレボン酸
実施例 92a)で得た 4-ァミノ- l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ピぺリジンカルボン 酸 (2.45 g)の 1N水酸ィ匕ナトリゥム水溶液 (10 ml)へ重曹 (0.86 g), 水 (20 ml)および ジォキサン (20 ml)を加えた後、 クロロギ酸べンジル (1.72 g)滴下し、 室温で 16時 間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を水で希釈、 硫酸水素カリウム水溶 液で pH3とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して題記ィ匕合物を無色結晶 (2.89 g)を得た。 麗 R (CDC13 ) δ 1. 45 (9H， s)， 1. 90-2. 20 (4H, m) , 3. 00—3. 22 (2H, m) , 3. 74- 3. 95 (2H， m) , 5. 10 (2H， s)， 5. 18 (1H， bs) , 7. 27-7. 40 (5H, m) .
107b) 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -l-(tert-ブトキシカルポ二ノレ）ピペリ ジン- 4-力/レポン酸メチノレ
実施例 107a)で得た 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -l-(tert-ブトキシカル ポニル)ピペリジン- 4-カルボン酸 (1 g)の DMF(10 ml)溶液へ炭酸ナトリゥム (0.56 g)とよう化メチル (0.67 ml)を加え室温で 6時間かき混ぜた。 反応液へ氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶 (0.8 g, 77%)として 得た。 NMR (CDC13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 95-2. 20 (4H, m)， 3. 00-3. 20 (2H， m) , 3. 69 (3H, s)， 5. 03 (1H, s) , 5. 11 (2H， s) , 7. 30-7. 40 (5H, m) .
107c) 4-Γ3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ 1ァミノ- l-(tert-ブト キシカルボュル）ピぺリジン- 4-カルボン酸メチル
実施例 107b)で得た 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ）-l-(tert-ブトキシカル ボニル)ピペリジン- 4-カルボン酸メチル (0.39 g)のメタノール (50 ml)へ 10%パラ ジゥム一炭素 (0.18 g)を加え、常温常圧で 30分間加水素分解した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られたァミンと実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチ ル)スルホニルプロパンカルボン酸から実施例 30b)と同様にして題記化合物を無 色粉末 (定量的）として得た。 丽 R (CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s), 1.85-2.08 (4H, m), 2.79(2H, t, J = 7.4), 3.09-3.20 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.4), 3.69 (3H, s), 3.70- 3.82 (2H, m)， 6.22 (1H, s)， 7.60 (1H, dd， J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m)， 8.47 (1H, s).
107d) 4-i3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ 1ァミノ -1-(2-メチル-
4-ピリジル)ピぺリジン- 4-力ルポン酸メチル
実施例 107c)で得た 4-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル]ァミノ - l-(tert-ブトキシカルポニル)ピぺリジン- 4-力ルポン酸メチルから実施例 83c)と同 様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (40%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 2.00-2.10
(2Η, m)， 2.12-2.22 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.4), 3.20-3.40 (2H, m)，
3.10-3.23 (2H， m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.42-6.52 (2H， m), 6.63 (1H, s)， 7.85-8.00 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 6.0)， 8.44 (1H, s).
元素分析値 C2 6H2 8 ClN3 O5S'0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 57.93; H, 5.42; N, 7.20
実測値 （％) ： C, 58.10; H, 5.32; N, 7.71
実施例 108
1-『4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルブチノレト 3-メチル -8-(2-メチル -4-ピリジル) - 1,3,8-トリァザスピロ Γ4.51デカン- 2,4-ジオン
108a) 1-(4-ブロモプチル) -3-メチル -2,4-ジォキソ -1,3,8-トリァザスピロ『4.51デ 力ン -8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 101a)で得た 3-メチル -2，4-ジォキソ -1，3，8-トリァザスピ口 [4.5]デカン -8- カルボン酸 tert-ブチルと 1，4-ジブ口モブタンから実施例 10 lb)と同様にして題記 化合物を無色結晶 (70%)として得た。 NMR (CDC13) δ : 1.49 (9Η, s), 1.60-1.70
(2H, m)， 1.75-1.95 (6H， m), 3.01 (3H, s)， 3.22 (2H, t, J = 7.6), 3.40-3.58 (2H, m),
3.43 (2H, t， J = 6.0), 4.00-4.20 (2H, m).
108b) l-『4-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ二ルブチル 3-メチル -2，4-ジォキサ- 1,3,8-トリァザスピロ J4.51デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 108a)で得た l-(4-ブロモプチル) -3-メチル -2,4-ジォキソ -1，3，8-トリァザ スピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-プチルから実施例 101c)と同様にして題記化 合物を無色粉末 (92%)として得た。 NMR (CDC13) 5 : 1. 48 (9H, s) , 1. 54-1. 88 (8H, m) , 2. 96 (3H, s) , 3. 10-3. 25 (4H, m) , 3. 35-3. 55 (2H, m) , 3. 95—4. 25 (2H, m) , 7. 60 (1H, dd, J = 1. 6 and 8. 8)， 7. 85—8. 00 (4H， m) , 8. 47 (1H， s) .
108c) l-『4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプチル 1-3-メチル -8-(2-メチル -4-ピリ ジル) -1,3,8-トリァザスピロ『4.51デカン -2,4-ジオン
実施例 108c)で得た 1-[4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ -ルブチル] -3-メチル -2，4- ジォキサ -1,3,8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 9 le)と同様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (81%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ :
1.65-1.85 (6H， m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.46 (3H, s)， 2.98 (3H, s), 3.10-3.25 (4H, m)， 3.60-3.75 (2H， m), 3.78-3.90 (2H， m), 6.48-6.64 (2H, m)， 7. 55-7.65 (1H, m), 7.85-8.00 (4H， m)， 8.19 (1H, d， J = 5.6), 8.44 (1H, s).
元素分析値 C2 8H3 1 C1N404 Sとして
計算値 （％) ： C, 60. 58; H, 5. 63; N, 10. 09
実測値 (%) ： C, 60. 38; H, 5. 75; N, 9. 90
実施例 109
1-『2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ -ルェチルト 3-メチノレ- 8-(2-メチル -4-ピリジル) -
1,3,8-トリァザスピロ『4.51デカン -2,4-ジオン
109a) 1- (ェトキシカルボニルメチル) -3-メチル -2,4-ジォキソ -1,3,8-トリァザスピ 口 Γ4.51デカン -8-カルボン酸 tert-プチル
実施例 101a)で得た 3-メチル -2，4-ジォキソ -1，3，8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 8- カルボン酸 tert-ブチルとクロ口酢酸ェチルから実施例 101b)と同様にして題記化 合物を無色結晶 (94%)として得た。 NMK (CDC13) δ : 1.30 (3Η, t, J = 7.0), 1.47 (9H, s)， 1.60-1.72 (2H， m), 1.72-1.82 (2H， m), 3.05 (3H， s)， 3.40-3.60 (2H， m)，
3.97 (2H, s)， 4.00-4.20 (2H， m)， 4.22 (2H, q, J = 7.0).
109b) l-(2-ヒドロキシェチル) -3-メチル -2,4-ジォキソ -1,3,8-トリァザスピロ「4.5】 デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 109a)で得た 1- (ェトキシカルボニルメチル) -3-メチル -2,4-ジォキソ- 1,3,8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル (1.69 g)の THF(80 ml) 溶液へ水素化ほぅ素ナトリゥム (0.35 g)を加え、 還流下にメタノール (8 ml)を滴 下した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を水で希釈、 硫酸水素カリウム水溶液で pH2に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 を無色粉末 (0.61 g, 40%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.45 (9Η, s)， 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 5.2), 3.38-3.60 (2H， m), 3.78-3.85 (2H, m)， 3.95-4.25 (2H, m).
109c) 3-メチル -1イ 2ィ4-メチルフエニル)スルホニルォキシェチル 1-2,4-ジォキソ- 1,3,8-トリァザスピロ f4.5~|デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 109b)で得た 1-(2-ヒドロキシェチル) -3-メチル -2，4-ジォキソ -1，3，8-トリ ァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-ブチル (0.60 g)の塩化メチレン (60 ml)溶 液へトリェチルァミン (0.77 ml)と塩化トルエンスルホ-ル (0.70 g)を加え室温で 20時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物へ水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を重曹水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.60 g, 68%)と 'して 得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1. 49 (9Η, s) , 1. 55-1. 68 (2H， m) , 1. 73-1. 85 (2H, m)， 2. 46 (3H, s) , 2. 97 (3H， s)， 3. 37-3. 57 (4H, m) , 3. 97-4. 25 (4H, m)， 7. 36 (2H, d, J =： 8.4), 7.77 (2H, d, J = 8.4).
109d) 1- - (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルェチル 3-メチル -2,4-ジォキサ- 1,3,8-トリァザスピロ Γ4.51デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 109c)で得た 3-メチル -1-[2-(4-メチルフエニル)スルホニルォキシェチル] - 2，4-ジォキソ -1,3，8-トリァザスピロ [4.5】デカン- 8-カルボン酸 tert-プチルから実施 例 101c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (定量的)として得た。 NMK (CDC13 ) δ ： 1.50 (9Η, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.94 (3H， s)， 3.35-3.75
(6H, m)， 4.00-4.25 (2H， m), 7.61 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s).
109e) 1-Γ2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルェチル 1-3-メチル -8-(2-メチル -4-ピリ ジノレ) -1^8-トリァザスピロ『4.51デカン -2.4-ジオン 実施例 109d)で得た l-[2-(6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホ二/レエチル】-3-メチル -2,4- ジォキサ -1，3，8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-プチルから実施例 91e)と同様にして題記化合物を無色粉末 (56%)として得た。 NME (CDC13) δ： 1.70-1.90 (2Η, m), 1.95-2.10 (2H, m)， 2.48 (3H, s)， 2.96 (3H, s)， 3.55-3.70 (6H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 6.50-6.60 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.6 and 8.8), 7.85- 8.00 (4H， m)， 8.21 (1H, d, J = 5.6), 8.46 (1H， s).
元素分析値 C2 6H2 7 C1N404 S · 0.4H20として
計算値 （％) ： C， 58.45; H, 5.24; N， 10.49
実測値 （％) ： C, 58.63; H， 5.55; N， 10.54
実施例 110
2-『2-(6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホニルェチル 1-8-(2-メチノレ- 4-ピリジノレ) -2,8-ジァ ザスピロ【4.51デカン -1,3-ジオン
110a) 8-ベンジル -2-Γ2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ルェチノレ 1- 2,8-ジァザスピ 口『4.51デカン -1,3-ジオン
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピルァミン塩酸塩から実施例 85c)と同 様にして題記化合物を淡黄色油状物 (定量的)として得た。 NMR (CDC13)
δ :1.00-2.25 (6Η, m), 2.54 (2H， s)， 2.75-2.95 (2H, m), 3.45-3.60 (4H， m)， 3.85 (2H， t， J = 6.0)， 7.20-7.38 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.06 (4H, m)， 8.51 (1H, s).
110b) 2-Γ2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ルェチル 8-(2-メチル -4-ピリジル) - 2,8-ジァザスピロ Γ4.51デカン -1,3-ジオン
実施例 110a)で得た 8-ベンジル -2-[2-(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ルェチル] - 2，8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 1，3-ジオン (0.28 g)の 1，2-ジク口ロェタン (2.8 ml)溶 液へク口口炭酸 1-ク口口ェチル (0.062 ml)を 0°Cで加え、 70°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液へメタノール (2.0 ml)を加え、 70°Cでさらに 1時間かき混ぜた。 溶媒を減 圧留去して得た残留物、 4-クロロ- 2-メチルピリジン (0.14 g)およぴトリェチルァ ミン (0.76 ml)をェタノール (5.0 ml)に溶解し、 4時間 150°Cに加熱した。 反応液を 減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末 (8 nig)として得た。 NME (CDC13) δ： 1.58-1.78 (2Η, m), 2.04-2.26 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.66 (2H， s), 3.00-3.20 (2H， m), 3.50-3.62 (2H, m)， 3.76-3.96 (4H, m), 6.50-6.62 (2H， m)， 7.61 (1H, dd, J = 1,8 and 8.8), 7.88-8.06 (4H, m), 8.19 (1H， d, J = 5.8), 8.52 (1H, s).
元素分析値 C26H27ClN4O4S'0.4H2Oとして
計算値 （◦/。） ： C, 58.45; H, 5.24; N, 10.49
実測値 （％) ： C, 58.63; H, 5.55; N, 10.54
実施例 111
2-『2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ二ルェチノレ 1-8-(2-メチル -4-ピリジル) -2,8-ジァ ザスピロ Γ4.51デカン -1-オン
111a) 2 - [2- (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホ二ルェチル]- 1, 3-ォキソ -2， 8 -ジァザ スピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 110a)で得た 8-ベンジル -2-[2-(6-クロロ- 2-ナフチノレ)スルホニルェチル] - 2，8-ジァザスピロ [4.5]デカン -1,3-ジオンから実施例 104a)と同様にして題記化合 物を無色粉末 (定量的)として得た。 NMR(CDC13) 6： 1.47 (9Η, s)， 1.40-1.62 (2H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.60 (2H, s)， 2.86-3.08 (2H, m), 3.48-3.60
(2H, m), 3.80—3.92 (2H, m), 3.94-4.16 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.04 (4H, m), 8.51 (1H， s). - 111b) 2- [2- (6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニノレエチル] - 1_ォキソ -2， 8 -ジァザス ピ口 [4.5]デカン- 8-力ルポン酸 tert-プチル
実施例 111a)で得た 2- [2- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ルェチル]- 1, 3-ォキ ソ- 2, 8 -ジァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert -プチルから実施例 104b)と 同様にして題記化合物を無色粉末 (定量的）として得た。 NME (CDC13) δ：
1.24-1. 0 (2H， ra), 1.45 (9H， s)， 1.66-1.86 (2H， m), 1.92 (2H, t, J =7.0), 2.84-3.04 (2H， m) , 3.45 (4H, q, J =6.6)， 3.71 (2H, t, J = 6.6) , 3.84 - 4.02 (2H, ra), 7.59 (1H, dd, J = 1.4 and 8.8)， 7.85-8.00 (4H, m), 8.47
(1H, s).
111c) 2-は- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルェチルト 8-(2-メチル -4-ピリジル) - 2,8-ジァザスピロ「4.51デカン -1-オン
実施例 111b)で得た 2-[2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルェチル] -1-ォキソ -2,8- ジァザスピロ [4.5]デカン -8-カルボン酸 tert-プチルから実施例 91e) と同様にして 題記化合物を褐色粉末 (31%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.40-1.56 (2Η, m), 1.82-2.04 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.96-3.16 (2H, ra), 3.38-3.56 (4H, m)， 3.66-3.86 (4H, m), 6.44-6.56 (2H, m)， 7.60 (1H, dd， J = 2.2 and 8.8)， 7.85-8.20 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.8), 8.49 (1H， s).
元素分析値 C26H28 N303 SC1-H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 60.51; H, 5.86; N, 8.14
実測値 （％) ： C, 60.84; H， 5.85; N, 8.34
実施例 112
1-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロビルト 7-(2-メチル -4-ピリジル) -1，7-ジ ァザスピロ「3.51ノナン- 2-オン
112a) 4 -メチレンピぺリジン- 1 -力ルポン酸 tert -ブチル
臭化メチルトリフエニルホスホニゥム (31.4 g)の THF(315 ml)溶液へ- 15。Cで 1.6Nブチルリチウムへキサン溶液 (54.9 ml)を加え 30分間かき混ぜた後、 4-ォキ ソピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（3.5 g)の THF(50 ml)溶液を- 15°Cで滴下 した。 反応液を 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 水をゆっくり加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 -溶媒を留去して題記ィ匕合物を 黄色油状物 (3.23 g， 93%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.47 (9Η, s), 2.18 (4H, t, J = 5.8), 3.42 (4H, t, J = 5.8)， 4, 74 (2H， s),
112b) 2-ォキソ -1，7-ジァザスピロ『3.51ノナン- 7-カルボン酸 tert -ブチル
実施例 112a)で得た 4-メチレンピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（3.23 g) のエーテル（50 ml)溶液へイソシアン酸クロロスルホニル（1.35 ml)を 0°Cでカロえ、 その温度で 2時間かき混ぜた。 25%亜硫酸ナトリゥム水溶液 (50 ml)とエーテル (25 ml)混合液へ 10%水酸化力リゥム水溶液でわずかにアルカリ性に保ちながら反応液 をゆつくり注ぎ込んだ。 有機層を分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムで精製して、 題記化合物を無色油状物 (2.23 g, 57%)として得た。 NMR (CDC13) δ: 1.47 (9Η, s)， 1.78 (4H, t， J = 5.8), 2.73 (2H, d, J = 1.4), 3.14-3.34 (2H, ra), 3.56-3.74 (2H, m), 6.02—6.30 (1H， br). 112c) 7-(2-メチル -4-ピリジル) -1,7-ジァザスピロ Γ3.51ノナン- 2-オン
実施例 112b)で得た 2-ォキソ - 1，7-ジァザスピロ [3.5]ノナン- 7-力ルポン酸 tert - ブチルから実施例 91e)と同様にして題記化合物を褐色粉末 (43%)として得た。
NME(CDC13) δ : 1.90 (4Η, t, J = 5.6), 2.45 (3H, s)， 2.79 (2H， d, J = 1.8), 3.14-3.34 (2H， m), 3.44-3.64 (2H， m), 6.38—6.48 (1H, br), 6.48- 6.60 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.8).
112d) 1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-7-(2-メチル -4-ピリジル) - 1,7-ジァザスピロ Γ3.51ノナン- 2-オン
実施例 112c)で得た 7-(2-メチル -4-ピリジル) -1,7-ジァザスピロ [3.5レナン- 2-ォ ン (0.18 g)と実施例 90a)で得た 6-ク口口 -2- (3-クロロプロピル）スルホ二ルナフタ レンと 6-ク口ロ- 2- (3-ブロモプロピル）スルホ-ルナフタレンの 1:1混合物（0.27 g)および臭化テトラブチルァンモニゥム（25 mg)の THF (5.4 ml)混合物へ粉末にし た水酸化カリウム（48 mg)を加え、 室温で 24時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し て得た残留物を塩化メチレンに溶解し、 10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、 、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲル カラムで精製して題記化合物を淡赤色粉末 (28 mg, 7%)として得た。 NME (CDC13) δ: 1.54 - 1.74 (2Η, m), 1.86-2.12 (4H, m), 2.47 (3H， s), 2.77 (2H， s), 2.72-2.96 (2H, m), 3.16-3.32 (4H， m), 3.84—3.98 (2H, ra), 6.46—6.58 (2H, m), 7.60 (1H， dd, J = 1.8 and 9.2)， 7.84 (4H, m), 8.20 (1H, d， J = 5.8), 8.46 (1H, s).
元素分析値 C26H28 N303 SCI- 1.5H2 Oとして
計算値 （o/o) ： C, 59.47; H, 5.95; N， 8.00
実測値 （％) ： C, 59.27; H， 5.64; N， 8.03
実施例 113
(S)-4- 2-K6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ二ルメチルト 1-ピロリジル 1カルボニル 1-1- (2-メチノレ- 4-ピリジル)ピぺリジン
113a) (S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-カルボン酸べンジル
N-ベンジルォキシカルボニルプロリン (10 g)の THF(100 ml)溶液へ 0°Cでボラ ン THF錯体 (80 ml)を加え、 室温で 18時間かき混ぜた。 反応液を酢酸ェチルで希 釈後、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシ リ力ゲル力ラムにより精製して題記化合物を無色粉末 (9.4 g, 99%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.30-2.15 (4Η, m), 3.30-3.80 (4H, m), 3.86-4.10 (1H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 5.15 (2H, s)， 7.25-7.45 (5H, m).
113b) (S)-2-メチルスルホニルォキシメチルピロリジン- 1-カルボン酸べンジル 実施例 113a)で得た (S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-カルボン酸べンジル (1.5 g)とトリェチルァミン (1.3 ml)の酢酸ェチル (30 ml)溶液へ塩化メタンスルホ ニル (0.64 ml)を 0°Cで加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して題記化合物を無色粉末 (2.0 g, 定量的)として得た。 NMR (CDC13) 6： 1.75-2.15 (4Η, m), 2.75-3.00 (3H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 4.00-4.45 (3H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m). 113c) (S)-2-(6-クロロ- 2-ナフチル)チオメチルピロリジン- 1-カルボン酸べンジル 実施例 113b)で得た (S)-2-メチルスルホニルォキシメチルピロリジン- 1-カルボ ン酸べンジル (2.0 g)、 実施例 Id)で得た6-ク口口- 2-メルカプトナフタレン（1. 2 g)およびナトリウムメトキシド（0. 34 g)のメタノール (20 ml)溶液を 50°Cで 4時間 かき混ぜた後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルで希釈し、 水洗、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題 記化合物を無色結晶（1. g, 52%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.70-2.10 (4Η, m), 2.65-3.00 (1H, m)， 3.30-3.70 (3H, m)， 3.95-4.25 (1H, m)， 5.00-5.20 (2H, m)， 7.20-8.00 (11H, m).
113d) (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン- 1-カルボン酸べ ンジノレ
実施例 113c)で得た (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)チオメチルピロリジン- 1-カルボ ン酸べンジルから実施例 7d)と同様にして題記化合物を無色粉末 (定量的)として 得た。 NMR (CDC13) δ： 1.80-2.45 (4Η, m), 3.00-3.28 (1H， m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50-4.05 (1H, m)， 4.08-4.25 (1H, m)， 4.80-5.08 (2H, m)， 7.05-7.40 (4H, m), 7.50-8.00 (6H， m), 8.36 and 8.49 (total 1H, s for each).
113e) (S)-2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン臭酸塩
実施例 113d)で得た (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン- 1- カルボン酸べンジル (1.5 g)を 25%臭化水素酢酸溶液に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。 析出物をろ取、 エーテルで洗浄して題記化合物を無色粉末 (1.1 g, 86%) として得た。 應 R (CDC13 ) δ： 1.64-2.18 (3Η, m), 2.20-2.40 (1H, m), 3.38 (2H, dd， J = 6.6 and 7.8), 3.62-3.80 (1H, m), 3.86-4.06 (2H， m), 7.69 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 8.02 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8)， 8.08-8.20 (3H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.6). 113f) l-(2-メチル -4-ピリジル)ピペリジン- 4-カルボン酸ェチル
ィソニコペチン酸ェチル (2.5 g)と 4-ク口口- 2-メチルピリジン (3.1 g)の酢酸 (70 ml)溶液を 130°Cで 5時間かき混ぜた後、 減圧濃縮した。 残留物を塩化メチレンで 希釈し、 10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物を黄色粉末 (5.2 g， 95%)として得た。 扁 R (CDC13 ) δ： 1.27 (3Η, t, J = 7.1), 1.8-2.0 (4H, m)， 2.44 (3H, s)， 2.48-2.59 (1H, m), 2.87-3.01 (2H， m), 3.81 (2H, dd, J = 13.6 and 4.2), 4.16 (2H, q, J = 7.19), 6.50 (1H, dd, J = 5.8 and 2.4), 6.59 (1H， d, J = 2.4)， 8.16 (1H, d, J = 5.8).
113g) l-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン- 4-力ノレボン酸
実施例 113 で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル)ピペリジン- 4-カルボン酸ェチル (5.2 g)、 水酸化ナトリウム (1.3 g)および水 (10 ml)のメタノール (52 ml)溶液を室温で 1 時間かき混ぜた後、 反応液を 1N塩酸で中和し、 減圧濃縮した。 残留物をェタノ ' ールに溶解し、 不溶物をろ去、 ろ液を濃縮乾固して題記ィ匕合物を無色粉末 (4.2 g, 83%)として得た。
113h) (S)-4-『『2-『(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルト 1-ピロリジル 1力ルポ二 ノレ 1-1-(2-メチノレ- 4-ピリジル)ピぺリジン
実施例 113e)で得た (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホュルメチルピロリジン臭 化水素酸塩 (0.20 g)と実施例 113g)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン- 4-力 ルボン酸 (0.13 g)およぴジィソプロピルェチルァミン (0.27 ml)の DMF(4.0 ml)へ DMT匪 (0. 35 g)を加え、 室温で 12時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物 を塩化メチレンで希釈、 10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して 題記化合物を黄色粉末 (46%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.60-1.92 (4Η, m)， 1.92-2.64 (5H， m), 2.43 (3H, s)， 2.72-2.94 (2H, m)， 3.15 (IH, dd, J = 9.8 and 13.6)， 3.34-3.64 (2H, m)， 3.74-3.98 (3H, m), 4.26-4.42 (IH, m), 6.38-6.56 (2H， m), 7.57 (IH, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-8.00 (4H, m)， 8.12 (IH, d, J = 5.8), 8.48 (IH, s).
元素分析値 C2 7H3。N3 O3 SCl'0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 62.23; H, 6.00; N, 8.06
実測値 （％) ： C, 61.98; H, 5.86; N, 8.27
実施例 114
3-(5-ク口口- 2-ベンゾチアゾリノレ)スルホニル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンァミド
114a) 3-(5-ク口口- 2-ベンゾチアリル)チォプロパンカルボン酸
水酸化力リゥム (1 g)の 70%エタノール水溶液 (50ml)へ 5-ク口口- 2-メルカプト ベンゾチアゾール (1.84 g)と 3-プロモプロピオン酸 (1.53 g)を加えて 3時間還流し た。 反応液を減圧濃縮し水で希釈後、 酢酸で pH3に調節、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残留物をシリカゲ ルカラムで精製して題記化合物を無色結晶 (1.52 g， 59%)として得た。 NMR
(CDC13 +DMSO-d6 ) δ： 2.87 (2H， t, J = 7.0), 3.53 (2H, t, J = 7.0), 7.12 (IH, dd, J = 1.6 and 8.4), 7.39 (IH, d, J = 8.4), 7.47 (1H， s).
114b) 4-[N-『3-(5-ク口口- 2-ベンゾチアゾリル)チォプロピオニル 1-N-メチルァミ ノ 1ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
実施例 114a)で得た 3-(5-ク口口- 2-ベンゾチアリール)チォプロパンカルボン酸 と 4-メチルァミノピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチルから実施例 30b)と同様に して題記化合物を無色結晶 (28%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ '· 1.46 (9Η, s), 1.46-1.75 (4H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 2.83 (3H， s), 3.60-3.75 (2H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.60-4.72 (IH, m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.64 (IH, d, J = 8.8), 7.80-7.84 (IH, m).
114c) 3-(5-ク口口- 2-ベンゾチアゾリル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γΐ-(2-メチル -4- ピリジノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 114b)で得た 4-[N-[3-(5-ク口口- 2-ベンゾチアゾリル)チォプロピオュル] - N-メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチルから実施例 7d)と同様にし て酸ィ匕し、続いて実施例 83c)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (0.6%)として 得た。 NMR(CDC13) δ: 1.56 - 1.70 (2H， m), 1.90-2.20 (2H， m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.75-3.10 (4H， m), 2.86 (3H， s), 3.90-4.10 (2H， m), 4.55-4.65 (1H, m)， 6.50-6.60 (2H， ra), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8),
7.95 (1H， d, J = 8.8), 8.17 (1H, d, J = 6.0), 8.20 (1H, d， J = 2.0).
実施例 115
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ-ノレ- N-メチル -Ν-Γΐ-(2-メチル -4-ピリジル) -3-ピぺ リジル 1プロパンアミ ド
115a) 3-ヒ ドロキシピぺリジン -1-カノレポン酸 tert-ブチル
3-ヒ ドロキシピペリジン（10.1 g)の水（50 ml)—ァセトニトリノレ（100 ml)溶液 へ二炭酸ジ- tert-ブチル (26.19 g)を室温で滴下した。 反応液を 1時間かき混ぜた 後、減圧濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をへキサンで結晶化して題記化合物を 無色結晶（14.13 g, 70°/。）として得た。 匪 R (CDC13 ) δ： 1.40-1.60 (2H， m),
1.46 (9H, s), 1.70 - 1.80 (1H， m), 1.84-1.94 (1H， m), 3.00-3.18 (2H， m), 3.48-3.60 (1H, m), 3.66—3.78 (2H, m).
115b) 3-ォキソピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
塩化ォキザリル (5.01 ml)の塩化メチレン (150 ml)溶液へ- 78°Cで DMSO(5.42 ml)を滴下し、 10分間かき混ぜた後、 実施例 115a)で得た 3-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (5.78 g)の塩化メチレン (10 ml)溶液を滴下した。 その温 度で 10分間かき混ぜた後、 -45°Cに昇温してさらに 1時間かき混ぜた。 反応液へト リェチルァミン (30 ml)を加え、 0°Cで 20分間かき混ぜた後、飽和塩化ァンモン水 溶液を加え塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 濃縮、 残留物をシリカゲルカラムで精製した。 へキサンから再結晶して題記ィ匕合 物を無色結晶 (4.5 g， 78%)として得た。 麗 R (CDC13) 6： 1.47 (9H, s), 1.93- 2.01 (2H, ra), 2.46 (2H,. t, J = 6.8), 3.58 (2H， t, J = 6.0), 4.00 (2H， s). 115c) 3- (メチルァミノ）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
実施例 115b)で得た 3-ォキソピペリジン- 1-カルボン隨 ert-ブチルから実施例 42b)と同様にして題記ィヒ合物を淡黄色油状物 (80%)として得た。 MR (CDC13) 8： 1.20-1.50 (4Η, m)， 1.46 (9H, s)， 1.60-1.72 (1H， m), 1.87-1.97 (1H, m)， 2.40-2.50 (1H， m), 3.70—3.83 (1H, ra).
115d) 3-[ -『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオニル 1-N-メチルァミ ノ 1ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ
実施例 115c)で得た 3- (メチルァミノ）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから 実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (72%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.40-1.90 (5Η, m), 1.43 and 1.49 (total 9H, each s), 2.44-3.00 (4H, ra), 2.77 and 2.89 (total 3H, each s)， 3.50-3.66 (2H, m)， 3.85-4.35 (2H, ra), 7.56-7.62 (1H， m), 7.90—8.00 (4H, m)， 8.48 and 8.49 (total 1H, each s).
115e) 3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -3-ピペリジル 1プロパンアミド
実施例 115d)で得た 3-[N-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオニル] -N- メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 83c)と同様にして 題記化合物を無色粉末 (51%)として得た。 NMK(CDC13) δ: 1.55-2.00 (4Η, m),
2.42 (2.25H, s), 2.48 (0.75H, s)， 2.65-2.98 (4H, m), 2.85 (0.75H, s)， 2.95 (2.25H, s)， 3.45-3.90 (4H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 6.42-6.60 (2H, m), 7.56-7.65 (1H, m)，
7.88-8.00 (4H， m), 8.13 (0.75H, d， J = 6.0)， 8.21 (0.25H, d, J = 6.0), 8.46 (0.25H, s), 8.49 (0.75H, s).
元素分析値 C25H28ClN3O3S'0.5H2Oとして
計算値 （％) ： C, 60.60; H, 5.90; N, 8.49
実測値 （％) ： C, 60.84; H, 5.98; N, 8.63
実施例 116
Ν-Γ1-(2-ァミノ- 4-ピリジル) -4-ピペリジル 1-3-(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル-
Ν-メチルプロパンアミ ド
116a) 8-(2-ァミノ -4-ピリジノレ) -1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ Γ4.51デカン
2-ァミノ- 4-ク口口ピリジンと 1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカンから実施 例 90e)と同様にして題記化合物を無色固体 (25%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.75 (4H, t, J = 6.0)， 3.42 (2H, t， J = 6.0), 3.99 (4H, s), 4.21 (2H, br), 5.88 (1H, d, J = 2.2), 6.20 (1H, dd, J = 2.2 and 6.2), 7.80 (1H, d, J = 6.2).
116b) l-(2-ァミノ -4-ピリジノレ) -4-ピぺリジノン
実施例 116a)で得た 8-(2-ァミノ -4-ピリジル) -1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デ 力ン (0.46 g)のァセトン (8 ml)溶液に 4N塩酸 (6 ml)を加え 12時間撹拌した。 反応 液を飽和重曹水で中和し、 減圧濃縮した。 残留物をクロ口ホルムと炭酸カリウム を加えた 1N水酸化ナトリゥム水溶液に溶解させ、 有機層を分取して無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を留去して題記化合物を黄色固体 （0.29 g, 79%) とし て得た。 NM (CDC13) δ： 2.53 (4Η, t, J = 6.0), 3.68 (4H, t, J = 6.0), 5.91 (1H， d, J = 2.2), 6.23 (1H, dd, J = 2.2 and 6.2), 7.87 (1H， d, J = 6.2)
116c) 2-ァミノ -4-(4-メチルァミノ- 1-ピペリジノ）ピリジン
実施例 116b)で得た 1-(2-ァミノ -4-ピリジル) -4-ピぺリジノンから実施例 42b)と 同様にして題記化合物を無色固体 (66%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.34 (2Η, m), 1.95 (2H, m)， 2.46 (3H, s), 2.58 (1H, m)， 2.87 (2H, m)， 3.76 (2H, m), 4.19 (2H, br), 4.63 (2H, s)， 5.87 (1H, d, J = 2.4), 6.20 (1H, dd, J = 2.4 and 6.2)，
7.80 (1H, d, J = 6.2)
116d) Ν-Γ1-(2-ァミノ- 4-ピリジノレ) -4-ピペリジル 3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スル ホニル -N-メチルプ口パンアミド
実施例 116c)で得た 2-ァミノ -4-(4-メチルァミノ -1-ピぺリジノ）ピリジンから実 施例 65)と同様にして題記ィ匕合物を白色無晶性固体 (37%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.56-1.75 (4Η, m)， 2.82 (3H, s), 2.82-2.96 (4H, m), 3.56 (2H, m)，
3.81 (2H, m)， 4.24 (2H， br), 4.57 (1H， m)， 5.84 (1H, d, J = 2.6), 6.16 (1H, dd, J = 2.6 and 6.6)， 7.60 (1H, m), 7.78-7.94 (5H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C2 4H2 7 N403 SCI- 0.5H20として
計算値 (%) C, 58.11; H， 5.69; N, 11.30
実測値 (%) C, 58.38; H， 5.91; N, 11.56
実施例 117
3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホュル -N-『l-(2-ヒドロキシメチル -4-ピリジル) -4-ピ ペリジル -メチルプロパンァミド 117a) 2-ヒドロキシメチル -4-(4-メチルァミノピペリジノ）ピリジン
1-(2-ヒドロキシメチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジノンから実施例 65)と同様にし て題記化合物を茶色油状物（74%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ : 1. 36 (2H， m) ,
1. 98 (2H, ra)， 2. 47 (3H, s) , 2. 61 (IH, m) , 2. 94 (2H, ra) , 3. 86 (2H, m)， 4. 63 (2H, s)， 6. 60 (2H, m)， 8. 19 (IH, d, J = 6. 0) .
117b) 3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホエル- N- - (2-ヒドロキシメチル -4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル 1-N-メチルプロパンァミド
実施例 117a)で得た 2-ヒドロキシメチル -4-(4-メチルァミノピペリジノ）ピリジ ンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (40%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.56-1.79 (4Η, m), 2.83 (3H, s), 2.86-2.99 (4H, m)， 3.57 (2H, dd, J
= 3.2 and 8.2), 3.95 (2H， m), 4.63 (2H, s)， 4.65 (IH, m), 6.56-6.63 (2H， m), 7.60
(1H， dd, J = 2.2 and 8.2), 7.93-7.97 (4H, m), 8.20 (IH, d, J = 6.6)， 8.49 (IH, s). 元素分析値 C2 5H2 8 N3 O4 SC1-0.5H2 Oとして
計算値 (%) C, 58.76; H, 5.72; N, 8.22
実測値 （％) C, 58.89; H, 5.92; N, 8.02
実施例 118
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -Ν-Γ1-(2,6-ジメチル -4-ピリジル) -4-ピペリジ ルト Ν-メチルプロパンアミド
118a) 8 -（2, 6-ジメチル- 4-ピリジル) - 1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4. 5]デカン 2，6-ジメチル -4-クロロピリジンから実施例 90e)と同様にして題記化合物を無色 固体 (71%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.76 (4Η, m), 2.42 (6H, s), 3.46 (4H, m), 3.99 (4H, s), 6.41 (2H, s).
118b) l-(2，6-ジメチル -4-ピリジル) -4-ピペリジノン
. 実施例 118a)で得た 8-(2，6-ジメチル -4-ピリジル) -1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカンから実施例 116b)と同様にして題記化合物を淡黄色固体 (42%)として 得た。 NMR (CDC13) δ ： 2.45 (6Η, s), 2.54 (4H， t, J = 6.2), 3.72 (4H, t, J = 6.2), 6.45 (2H, s).
118c) 2,6-ジメチノレ- 4-(4-メチルァミノ -1-ピぺリジノ）ピリジン
実施例 118b)で得た 1-(2，6-ジメチル -4-ピリジル) -4-ピペリジノンから実施例 42b)と同様にして題記ィ匕合物を無色固体 (55%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.40 (2Η, m), 2.00 (2H, m)， 2.47 (9H, s), 2.69 (1H， m), 2.98-3.12 (4H, m)， 3.88 (1H, m), 6.43 (2H, s).
118d) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- Ν-Γ1-(2,6-ジメチル -4-ピリジル) -4-ピ ペリジルト Ν-メチルプロパンァミ ド
実施例 118c)で得た 2,6-ジメチル -4-(4-メチルァミノ -1-ピぺリジノ）ピリジンか ら実施例 76b)と同様にして題記化合物を白色固体 (38%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.56-1.68 (4Η, ra), 2.44 (6H, s)， 2.83 (3H, s)， 2.88-3.04 (4H, m)， 3.57 (2H, dd, J = 7.0 and 8.0), 3.94 (2H, m)， 4.60 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.60 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C2 4 H2 7 N4 O3 SCI- 1.5H20として
計算値 （％) C, 59.25; H, 6.31; N, 7.97
実測値 （％) C, 59.34; H, 6.19; N， 8.33
実施例 119
Ν-Γ3-(6-クロロ- 2 -ナフチル)スルホニルプロピル 1-N-メチル- 1ィ 2 -メチル- 4 -ピ リジル) -4-ピペリジン力ルポキシァミ ド
119a) N-『3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロピル 1-N-メチノレカルバミン酸 tert-ブチル
実施例 9c)で得た N-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ-ルプロピル]カノレバミン酸 tert-ブチル (0.12 g)から実施例 6c)と同様にして題記化合物を無色結晶 (61%)とし て得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.39 (9Η, s), 1.90-2.04 (2H， m), 2.80 (3H， s), 3.12- 3.20 (2H， m)， 3.31 (2H， t, J = 6.7), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 9.0), 7.86-7.97 (4H， m), 8.46 (1H， s).
119b) 6-クロロ- 2-(3-メチルァミノプロピル)スルホ二ルナフタレントリフルォ 口酢酸塩
実施例 119a)で得た N-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピル] -N-メチノレ 力ルバミン酸 tert-プチルから実施例 90d)と同様にして題記化合物を無色固体 (98%)として得た。 NMR (DMSO- ) δ ： 1.81-1.97 (2Η, m)， 2,52 (3H, s)， 2.97 C2H. m)， 3.53 (2H, t, J = 7.8), 7.76 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.97 (1H, dd, J = 8.6 and 1.8), 8.22 (1H, d, J = 8.6), 8.23-8.33 (2H, m), 8.46 (2H, br), 8.65 (1H, br).
119c) N-『3-(6-クロロ - 2 -ナフチル)スルホニルプロピル 1-N-メチル -l-(tert-ブト キシカノレポ二ノレ) -4-ピぺリジンカルボキシアミド
実施例 119b)で得た 6-ク口口 -2-(3-メチルァミノプロピル)スルホニルナフタレ ントリフルォロ酢酸塩から実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色固体 (81%) として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.45 (9Η, s)， 1.62 (2H, m), 2.01 (2H, m)， 2.56- 2.82 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (2H, m)， 3.48 (2H, t, J = 7.0), 4.12 (2H, br), 7.59 (1H， dd， J = 1.8 and 9.2), 7.85-7.97 (4H, m), 8.45 (1H， br).
119d) N- - (6-クロロ - 2 -ナフチル)スルホニルプロピル 1-N-メチル- 1 -( 2 -メチ ル - 4 -ピリジノレ) -4-ピペリジンカルポキシアミド
実施例 119c)で得た N-[3-(6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニルプロピル] -N-メチル -l-(tert-ブトキシカノレポ二ル) -4-ピぺリジンカルボキシァミドから実施例 91e)と 同様にして題記化合物を無色固体 (89%)として得た。 MR (CDC13 ) δ : 1.74- 2.13 (4Η, m), 2.45 (3H, s)， 2.63-2.95 (4H, m)， 3.08 (3H, s)， 3.12-3.19 (2H， m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.86-3.92 (2H， m), 6.47-6.51 (2H， m)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.6), 7.85-7.96 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 6.2), 8.46 (1H, s).
元素分析値 C2 6 H2 9 N3 03 SCI- 0.3H2 0として
計算値 (%) ： C, 59.10; H， 5.91; N， 8.33
実測値 （％) ： C, 61.81; H, 5.89; N, 8.13
実施例 120
1-Γ3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト 4-(2-メチル -4-ピリジル) - 1,4-ジァゼピパン
120a) 1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-1,4-ジァゼピパン 実施例 27b)で得た 3 - (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニルプロピオン酸と 1， 4 -ジ ァゼパンから実施例 30b)と同様にして題記化合物を褐色油状物 (41%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.77-1.87 (2Η, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.46-3.62 (6H, m)， 7.59 (1H， dd, J = 2.0 and 9.0)， 7.93-7.97 (4H， m)， 8.48 (1H， s).
120b) 1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 4-(2-メチル -4-ピリ. ジノレ) -1,4-ジァゼピパン
実施例 120a)で得た 1-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ] -1,4-ジ ァゼピパン (0.16 ), 4-ク口口- 2-メチルピリジン (0.11 g)および酢酸ナトリウム (41 mg)の酢酸 (5 ml)溶液を 110°Cで 13時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。 残留物 を炭酸力リゥム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合 物を暗赤色粉末 (60 mg, 30%)として得た。 NME (CDC13 ) δ ： 1.79-2.05 (2Η, m), 2.45 (3H, s)， 2.78-3.00 (4H, m), 3.36-3.71 (8H， m), 6.34-6.38 (2H， m), 7.60 (1H, dd， J = 1.8 and 8.8)， 7.93-7.97 (5H, m), 8.13 (1H， d, J = 5.8)， 8.48 (1H, s).
元素分析値 C2 4 H2 6N3 C103 S'H20として
計算値 (%) ： C, 58.83; H, 5.76; N, 8.58
実測値 （％) ： C, 58.58; H, 5.86; N， 8.29
実施例 121
(R)-4- 2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジル 1カルボニノレト 1- (2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン
121a) (R)-2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-カルボン酸べンジル
D-プロリノール (5.4 g)、 炭酸ナトリゥム (7.4 g)、 水 (50 ml)および齚酸ェチル
(50 ml)の混合物へク口口炭酸べンジル (8.4 ml)を 0°Cで加え、室温で 1時間かき混 ぜた。 有機相を分液し、 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 を無色油状物 (定量的)として得た。 NMR (CDC13) δ : 1. 52-2. 10 (4Η, m) , 3. 40
(1H, m)， 3. 50-3. 74 (3H, m) , 4. 01 (1H， m)， 4. 38 (1H， ra) , 5. 15 (2H, s)，
7. 28-7. 46 (5H, m) .
121b) (E)-2-メチルスルホニルォキシメチルピロリジン- 1-カルボン酸べンジル 実施例 121&)で得た(11)-2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-カルポン酸べンジル カゝら実施例 113b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (定量的)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1. 78-2. 15 (4Η, m) , 2. 84 and 2. 93 (total 3H, s for each) , 3. 35-3. 55 (2H, ra) , 4. 00-4. 45 (3H， m) , 5. 14 (2H, s)， 7. 25-7. 50 (5H, m) . 121c) (g)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル) _チオメチルピ ジン- 1-カルボン酸べンジノレ 実施例 121b)で得た (R)-2-メチルスルホニルォキシメチルピロリジン- 1-カルボ ン酸べンジルから実施例 113c)と同様にして題記化合物を無色油状物 (60%)とし て得た。 NME(CDC13) 8： 1.70-2.15 (4Η, m), 2.65-3.00 (1H， m), 3.30- 3.79 (3H, ra), 3.95-4.25 (1H, m), 4.95-5.20 (2H, m), 7.24-8.02 (11H, m). 12 Id) (R)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン- 1-カルボン酸べ ンジル
実施例 121c)で得た (R)-2-(6-クロロ- 2-ナフチル)チオメチルピロリジン- 1-カルボ ン酸ベンジルから実施例 7d)と同様にして題記化合物を無色シラップ (96%)とし て得た。 NMR(CDC13) δ: 1.75- 2.50 (4Η, m), 3.00-3.28 (1H， m)， 3.28-3.47 (2H, m), 3.50-4.03 (1H, m), 4.08-4.25 (1H， ra), 4.80-5.08 (2H, m), 7.04-
7.40 (5H, ra)， 7.52—8.08 (5H， m)， 8.36 and 8.49 (total 1H， s for each) . 12 le) (R)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩
実施例 121めで得た(1)-2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン- 1-カルボン酸べンジルから実施例 113e)と同様にして題記化合物を無色粉末 (93%)として得た。 NMR(DMSO-d6) δ ： 1.55-2.00 (3Η, m), 2,14 (1H， m),
3.21 (2H， t, J = 7.2), 3.75 (1H, m)， 3.90 (1H， m)， 4.04 (1H, dd, J = 4.5 and 14.4 ) , 7.78 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.21-8.34 (3H, m), 8.73 (1H， s). 12 If) (R)-4-H~2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジル 1力ルポ二 ノレ 1-1-(2-メチノレ- 4-ピリジル)ピぺリジン
実施例 121e)で得た (R)-2-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホ二ルメチルピロリジン臭 化水素酸塩と実施例 113g)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン -4-力ルポン 酸から実施例 113h)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (26%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.54-2.64 (9Η, ra), 2.43 (3H, s), 2.70—2.94 (2H, m), 3.15 (1H， dd, J = 10.0 and 13.8), 3.36-3.68 (2H， ra), 3.76 (3.98 (3H, m)， 4.26-4.44 (1H, m), 6.36-6.56 (2H, m), 7.57 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.78-8.06
(4H, ra), 8.14 (1H, d, J = 5.8)， 8. 8 (1H, s).
元素分析値 C27H3。N3O3SCl'0.2H2Oとして
計算値 （％) ： C, 62.89; H, 5.94; N, 8.15
実測値 （％) ： C, 62.88; H, 5.82; N, 8.24 実施例 122
Ο -4-Γ2-『2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジルト 2-ォキソェチ ル 1-1-(2-メチル -4-ピリジル)ピペリジン
122a) 2-(l-tert-ブトキシカルボニル -4-ピぺリジル)酢酸ェチル
ジェチルホスホノ酢酸ェチル (22.3 g)の THF(90 ml)溶液へ水素化ナトリウム
(60%油性； 4.3 g)を 0°Cで加え、 30分間かき混ぜた。 4-ォキソピぺリジン- 1-力ルポ ン酸 tert-ブチル (18 g)の THF(90 ml)溶液を加え、室温で 2時間かき混ぜた。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をへキサンから再結晶して 4-(2-ェトキ シ -2-ォキソェチリデン )-1-ピペリジンカルボン酸 tert-プチルを黄色固体 (12.8 g,
53%)として得た。
得られた固体 (12.8 g)のメタノール (130 ml)溶液に 10%パラジウム一炭素 (1.3 g)を加え、 水素雰囲気下にかき混ぜた。 反応終了後、触媒をろ去、ろ液を減圧濃縮 し、 残留物をシリ力ゲル力ラムで精製して題記ィ匕合物を無色油状物 (12.9 g, 定量 的）として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.02-1.33 (2Η, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.45
(9H, s)， 1.60-1.80 (2H， m)， 1.80-2.05 (1H, m)， 2.23 (2H, d, J = 7.0), 2.60-2.83 (2H， m), 3.95-4.22 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0). - 122b) 2-Γ1-(2-メチノレ- 4-ピリジル) -4-ピぺリジル〗酢酸ェチル
実施例 122a)で得た 2-(l-tert-ブトキシカルボニル -4-ピペリジル)酢酸ェチルか ら実施例 91e)と同様にして題記化合物を無色油状物 (51%)として得た。 NMR
(CDC13) δ : 1. 28 (3Η, t, J = 7.0) , 1.20-1.44 (2H, m) , 1.74—1.90 (2H， ra) , 1.92-2.32 (3H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.86 (2H, dt, J = 2.4 and 12.6), 3.78-3.94 (2H， m), 4.16 (2H, q, J = 7.0), 6.44-6.58 (2H, m) , 8.15 (lH, d, J = 6.0). 122c) 2-Γ1-(2-メチノレ- 4-ピリジノレ) -4-ピぺリジル 1醉酸
実施例 122b)で得た 2-[1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル]酢酸ェチル (5.2g)、 水酸化ナトリウム (1.3 g)、水 (10 ml)およびメタノール (2 ml)の混合物を室温で 1時 間かき混ぜた後、 1N塩酸で中和し、 減圧濃縮した。 残留物を CHP-20カラムで精 製して題記化合物を無色粉末 (43%)として得た。 NMR (DMSO-d6 ) δ ： 1.08-1.24 (2Η, m)， 1.71 (2H， d, J = 12.9), 1.82-1.98 (1H, m), 2.16 (2H, d, J = 6.6), 2.23 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 12.6), 3.88 (2H, d, J = 13.2), 6.61 (1H, dd, J = 2.4 and 6.0), 6.67 (1H, d, J = 2.4), 7.99 (1H, d, J = 6.0).
122d) (R)-4-[2-『2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジルト 2-ォ キソェチル 1_1ィ2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン
実施例 122c)で得た 2-[1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル]酢酸と実施例
121e)で得た (R)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸 塩から実施例 113h)と同様にして題記化合物を無色粉末 (23%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.05-1.35 (2Η, m)， 1.50-3.00 (11H， m), 2.46 (3H, s), 3.05-3.25 (1H, m), 3.25-3.55 (2H, m), 3.67-4.02 (3H, m), 4.25-4.45 (1H, m)， 6.44-6.56 (2H， m), 7.58 (1H， dd, J = 2.2 and 8.8), 7.86-8.02 (4H, m), 8.06-8.18 (1H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C2 8 H3 2 N3 03 SC1- 0.5H2 0として
計算値 （％) ： C, 62.85; H, 6.22; N, 7.85
実測値 （％) ： C, 62.65; H, 6.10; N, 7.99
実施例 123
(S)-4-『2- - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジル 1-2-ォキソェチ ノレ 1-1-(2-メチノレ- 4-ピリジル)ピぺリジン - 実施例 122c)で得た 2-[1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル]酢酸と実施例
113e)で得た (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸 塩から実施例 113h)と同様にして題記化合物を無色粉末 (21%)として得た。 NMR
(CDC13) 6： 1.08-1.35 (2Η, m)， 1.60-2.60 (9H， m)， 2.47 (3H, s), 2.75-2.98 (2H, m)， 3.16 (1H， dd, J = 9.8 and 13.6), 3.25-3.55 (2H, m), 3.76-4.05 (3H, m)， 4.26-
4.45 (1H, m), 6.46-6.56 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.00 (4H, m), 8.08-8.14 (1H, m)， 8.49 (1H, s).
実施例 124
3-(5-ク口口 -2-ィンドリノレ)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピ ぺリジル 1プロパンァミド
124a) 3-(5-ク口口 -2-ィンドリノレ)チォプロピオン酸
5-ク口口 -2-ィンドリンチオン (Takada, S et al.， Chem. Pharm. Bull" 1984， 32, 877)から実施例 114a)と同様にして題記化合物を淡黄色結晶 (70%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 2.68 (2Η, t, J = 7.0), 3.06 (2H， t, J = 7.0), 6.62 (IH, d, J = 1.2)， 7.14 (IH, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.24 (IH, d, J = 8.8), 7.52 (IH, d, J = 1.2)， 8.35 (IH, s).
124b) 4-ΓΝ-Γ3-(5-ク口口 -2-ィンドリル)チォプロピオニル 1-N-メチルァミノ 1ピぺ リジン- 1-カルポン酸 tert-プチル
実施例 124a)で得た 3-(5-ク口口- 2-ィンドリル)チォプロピオン酸と 4-メチルァ ミノピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-プチルから実施例 30b)と同様にして題記化合 物を無色結晶 (43%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.42-1.63 (4Η, m), 1.46 and 1.47 (total 9H, each s), 2.60-2.90 (4H, m)， 2.82 and 2.85 (total 3H, each s)， 3.18 (2H，t, J = 6.6), 3.50-3.70 (0.2H, m)， 4.05-4.35 (2H, m)， 4.58-4.75 (0.8H, m), 6.52 (IH, d， J = 2.0)， 7.12 (IH, dd, J = 2.0 and 8.8)， 7.28 (IH, d, J = 8.8), 7.48 (IH, d, J = 2.0), 9.60 (IH, bs).
124c) 4-[Ν-Γ3-(5-ク口口- 2-ィンドリル)スルホニルプロピオニル 1-N-メチルァミ ノ 1ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ
実施例 124b)で得た 4-[N-[3-(5-クロロ- 2-ィンドリル)チォプロピオニル] メチ ルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチルから実施例 7d)と同様にして題記 化合物を無色結晶 (93%)として得た。 NME (CDC13 ) δ ： 1.42-1.72 (4Η, m), 1.46 and 1.48 (total 9H, each s)， 2.60-3.00 (4H, m), 2.78,2.84 (total 3H, each s)， 3.68 (2H, t, J = 7.2), 4.05-4.55 (3H, m), 7.14 (IH, s)， 7.33 (IH, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.41 (IH, d, J = 8.8), 7.68 (1H， s), 9.82 (0.75H, s), 9.93 (0.25H, s).
124d) 3-(5-ク口口- 2-ィンドリノレ)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジ ル) -4-ピぺリジル 1プロパンアミ ド
実施例 124c)で得た 4-[Ν-[3-(5-ク口口- 2-ィンドリル)スルホニルプロピオニル】 - Ν-メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチルから実施例 83c)と同様にし て題記化合物を無色粉末 (33%)として得た。 NMH (CDC13) δ： 1.50-1.90 (4Η， m), 2.45 (2.25H, s)， 2.48 (0.75H, s), 2,78 (0.75H, s)， 2.83 (2.25H, s)， 3.69 (2H， t, J = 7.2), 3.70-4.05 (2.25H, m), 4.50-4.65 (0.75H, s)， 6.45-6.60 (2H, m), 7.14 (0.75H, s), 7.15 (0.25H, s), 7.33 (IH, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.41 (1H， d, J = 8.8)， 7.69 (1H， d, J = 2.0), 8.16 (0.75H, d, J = 6.0), 8.20 (0.25H, d, J = 6.0).
元素分析値 C2 3H2 7 C1N403 S · 0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 57.07; H, 5.83; N, 11.58
実測値 （％) ： C, 57.10; H, 5.92; N, 11.53
実施例 125
3- (5-ク口ロー 1—メチノレ- 2 -ィンドリノレ）スノレホニル- N -メチル- N - Π - (2-メチノレー 4一 ピリジル) -4-ピぺリジル]プロパンアミ ド
125a) 4- [ [- [3-（5-ク口口-卜メチル- 2 -ィンドリノレ）スルホ二ノレプロピオ二ノレ] - N-メチルァミノ 1ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
実施例 124c)で得た 4-[N-[3-(5-ク口口 -2-ィンドリル)スルホニルプロピオニル] -
N-メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.35 g)の DM (10 ml)溶液 へ水素化ナトリゥム (60%油性； 36 mg)を加え 30分間かき混ぜた後、 よう化メチ ル (0.1 ml)を加え室温でさらに 16時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、残留物 を水で希釈、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記ィ匕合物を無色 粉末 (0.34 g, 90%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1. 15-1. 70 (4Η, m) , 145, 1. 4 (total 9H, each s) , 2. 50-2. 66 (2H， m)， 2. 76 (3H, s) , 2. 80 (2H， t, J = 7. 0)， 3. 66 (2H, t, J = 7. 0) , 4. 00-4. 30 (IH, m) , 4. 03 (3H， s)， 7. 17 and
7. 18 (total IH, each s)， 7. 32-7. 40 (2H, m)， 7. 65, 7. 66 (total 1H， each d， J = 2. 0)
125b) 3-(5-ク口口 -1-メチル -2-ィンドリル)スルホニル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンァミ ド
実施例 125a)で得た 4-[N-[3-(5-ク口口- 1-メチル -2-ィンドリル)スルホニルプロ ピオニル] -N-メチルァミノ〗ピぺリジン- 1-カルボン隐 ert-プチルから実施例 83c) と同様にして題記化合物を無色粉末 (14%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.20- 1.34 (2Η, m), 1.40-1.90 (2H， m), 2.44 and 2.47 (total 3H, each s), 2.67-2.95 (2H， m), 2.75 (3H， s)， 2.80 (2H, t, J = 6.8), 3.68 (2H, t, J = 6.8)， 3.80-3.90 (2H， m)， 4.04 and 4.05 (total 3H, each s), 4.15-4.26 (IH, m), 6.40-6.58 (2H， m), 7.17 and
7.19 (total 1H， each s), 7.33-7.42 (2H， m)， 7.66 (IH, d， J = 1.6), 8.15 and 8.19 (total 1H, d, J = 6.0).
元素分析値 C2 4H2 9 C1N403 S · 0.25H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 58.41; H, 6.02; N, 11.35
実測値 （％) ： C, 58.25; H， 6.00; N， 11.17
実施例 126
4-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -3-ピぺ リジル 1ブタンァミド
126a) 3-ίΝイ 4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルブタノイノレ 1-N-メチルァミノ 1ピ ペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
実施例 24c)で得た 4- (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル酪酸と実施例 115c)で得 た 3- (メチルァミノ）ピぺリジン -1-カルボン酸 tei't-ブチルから実施例 30b)と同様に して題記化合物を無色粉末 (80%)として得た。 NMR (CDC13 ) 5： 1.44 and 1.47(total 9H, each s)， 1.45-1.85 (4H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.45-2.80 (4.6H, m), 2.80 and 2.84 (total 3H, each s)， 3.32 (2H, t, J = 7.2)， 3.45-3.60 (0.4H, m), 3.84-4.42 (2H, m)， 7.58 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.00 (4H, m)， 8.48 (1H， s).
126b) - 4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジ ル) -3-ピぺリジル 1プタンァミド
実施例 126a)で得た 3-[Ν-[4-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ-ルプタノィル] -Ν-メ チルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 83c)と同様にして題 記化合物を無色粉末 (44%)として得た。 NMR (CDC13) 6： 1.60-1.93 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.43 (2H, s, 2/3Me), 2.46 (1H, s， l/3Me)， 2.50-2.83 (4H, m), 2.88 (1H， s, l/3NMe)， 2.90 (2H， s, 2/3顧 e)， 3.25-3.45 (2H， m), 3.62-3.92 (2H， m), 4.40-4.58 (1H, m), 6.47-6.60 (2H, m)， 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8)， 7.86- 8.00 (4H, m)， 8.13 (2/3H, d, J = 6.4), 8.20 (1/3H, d, J = 6.4), 8.46 (1/3H, s)， 8.48 (2/3H, s).
元素分析値 C2 6 H3 0 C1N303 S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 61.34; H, 6.14; N, 8.25
実測値 （％) ： C, 61.19; H, 6.12; N, 8.24 実施例 127
3ィ6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-fl-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル 1プ 口パンアミ ド
127a) 『1-(2-メチル 4-ピリジ/レ) -4-ピぺリジル 1ァミン
実施例 42a)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリ ドン (0. 67 g)の酢酸 (8 ml)溶液へ酢酸アンモニゥム（2. 71 g)を加え、 0°Cで 1時間かき混ぜた後、トリァセ トキシ水素化ほう素ナトリウム（0.90 g)を加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応 液を減圧濃縮し、 残留物へ塩化メチレンと炭酸力リゥム水溶液を加えアルカリ性 にした。 有機相を分液し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去して 題記化合物を黄色油状物 (0. 53 g, 79%)として得た。 NMK (CDC13) δ： 1.28- 1.65 (4Η, m), 1.88-2.00 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.82-2.97 (2H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.8).
127b) 3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリ
ミ ド、
実施例 127a)で得た [1-(2-メチル 4-ピリジル) -4-ピペリジル]ァミンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (15%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1. 35-1.48 (2H， m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.44 (3H, s)， 2.68 (2H， t, J = 7.5), 2.85-2.97 (2H, m), 3.55 (2H, d, J = 7.5), 3.76-3.83 (2H， m), 3.93 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.6)， 6.47-6.51 (2H, m), 7.60 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88-7.96 (4H, m)， 8.16 (1H， d, J = 5.8), 8.46 (1H， d, J = 0.8).
元素分析値 C24 H2 6 N3 C103 S · 0.3H20として
計算値 （％) ： C, 60.38; H, 5. 62; N, 8.80
実測値 （％) ： C, 60.46; H, 5. 46; N， 8.90
実施例 128
N-ブチル -3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺ リジル 1プロパンアミ ド
128a) N-ブチル -N-『l-(2-メチル 4-ピリジル) -4-ピペリジル 1ァミン
実施例 42a)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリドンとプチルァミンから実 施例 30a)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (98%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.35-1.69 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.63-3.09 (3H, m), 3.79- 3.87 (4H, m), 6.48-6.55 (2H, m), 7.25-7.34 (5H, m), 8.14 (1H， d, J = 6.0).
128b) N-ブチル -3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N- - (2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 128a)で得た N-ブチル -N-[l-(2-メチル 4-ピリジル) -4-ピぺリジル： 1ァミン から実施例 76b)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (36%)として得た。 NMK (CDC13) δ ： 1.47-1.80 (4Η, m)， 2.41-2.45 (3H， m), 2.68-3.18 (4H, m), 3.52-3.89 (2H， m), 3.89-3.96 (2H， m)， 4.46 and 4.52 (2H, each s), 4.63-4.69 (IH, m), 6.41- 6.50 (2H， m)， 7.07-7.30 (5H, m), 7.56-7.62 (IH, m)， 7.76-7.95 (3H, m), 8.11- 8.51 (2H, m).
元素分析値 C3 1 H3 2 N3 C103 S · 0.2H2 0として
計算値 (%) ： C, 65.82; H, 5.77; N， 7.43
実測値 （％) ： C, 65.57; H, 5.98; N， 7.75
実施例 129
3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピペリジル 1-
Ν-(2-ピリジル)メチルプ口パンアミ ド
129a) Ν-Γ1-(2-メチル 4-ピリジル) -4-ピぺリジル 1-Ν-(2-ピリジル)メチルァミン 実施例 42a)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリ ドンと N-(2-ピリジル)メチ ルァミンから実施例 30a)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (41%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.39-1.56 (2Η, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.43 (3H， s)， 2.74-2.96
(3H, m), 3.80-3.86 (2H, m)， 3.97 (2H, s), 6.50-6.54 (2H, m)， 7.17 (IH, t, J = 6.2)， 7.27-7.69 (1H， m), 8.14 (IH, d, J = 6.0), 8.55 (IH, d, J = 4.8).
129b) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-は- (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリ ジルト N-(2-ピリジル)メチルプロパンァミド
実施例 129a)で得た N-[l-(2-メチル 4-ピリジル) -4-ピペリジル] -N-(2-ピリジル)メ チルァミンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (50%)として得た。 NME, (CDC13) δ ： 1.45-1.64 (4Η, m), 2.42 and 2.45 (3H， each s)， 2.79-3.19 (4H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.80-3.97 (2H, m), 4.52-4.72 (3H， m), 6.41-6.50 (2H, m), 7.09-7.17 (2H, m)， 7.56-7.64 (2H, m), 7.84-7.98 (4H, m)， 8.10-8.18 (IH, m)， 8.40-8.51 (2H, m).
元素分析値 C3 0 H3 1 N4 C103 S ·Η2 Oとして
計算値 （％) ： C, 62.00; H, 5. 72; N, 9.64
実測値 （％) ： C, 62.09; H， 5. 36; N, 9.63
実施例 130
1- - (6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホニルプロパノィル 1-4-(2-メチル -4-ピリジル）ピ ペラジン
130a) 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジンカルボン酸 tert-プチル
1-Boc-ピペラジンから実施例 90e)と同様にして題記化合物を褐色固体 (92%)と して得た。 丽 R (CDC13) δ : 1.49 (9Η, s), 2.46 (3H, s), 3.28-3.33 (4H, ra), 3.53-
3.58 (4H, m), 6.48-6.55 (2H, m), 8.19 (1H， d， J = 5.8) .
130b) 4-(2-メチノレ- 4-ピリジル) - 1-ピぺラジン二塩酸塩
実施例 130a)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジンカルボン酸 tert-プチ ルから実施例 70a)と同様にして題記化合物を褐色粉末 (定量的)として得た。
NMR (CDC13) δ : 2. 57 (3Η, s) , 3. 42 (4H, t, J = 5. 5) , 4. 01 (4H, t, J =
5. 3) , 7. 14-7. 18 (2H, m)， 8. 13 (1H， dd, J = 2. 2 and 8. 0) .
130c) 1-Γ3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ-ルプロパノィル Ί-4-(2-メチル -4-ピリ ジル)ピぺラジン
実施例 130b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジン二塩酸塩から実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (55%)として得た。 NMR (CDC13) δ :
2.48 (3Η, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m)， 3.34-3.39 (2H， m), 3.55-3.71
(6H, m)， 6.47-6.53 (2H， m), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8)， 7.92-7.96 (4H, m),
8.22 (1H, d， J = 5.4), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C2 3 H2 4N3 ClO3 S' 0.1H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 60.08; H, 5.31; N, 9.14
実測値 (%) ： C, 59.78; H, 5.39; N, 9.42
実施例 131
1-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィルト 4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピぺラジンカルボン酸メチル 131a) 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2- メチル
ピぺラジン- 1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル塩酸塩 (公開特許公報 平 3-232864)から実施例 90e)と同様にして題記ィヒ合物を黄色油状物 (63%)として 得た。 NMR(CDC13) 6： 2.46 (3Η, s), 2.46-3.43 (3H, m), 3.67-3.73 (3H, m), 4.00-4.42 (3H, m), 4.80-4.93 (1H, m), 5.17-5.21 (2H， m), 6.49-6.54 (2H, m), 7.34-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.4).
131b) 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺラジン- 2-ジカルボン酸メチル
実施例 131&)で得た4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 1,2-ジカルボン酸 1- ベンジル 2-メチル (1.0 g)と 10%パラジウム一炭素 (0.15 g)をメタノール (15 ml) に加え、 常温常圧で加水素分解.した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留 物をシリカゲル力ラムで精製して題記化合物を無色油状物 (0.53 g， 83%)として得 た。 NMR (CDC13) δ： 2.15 (1H, br), 2.47 (3H, s), 2.86-3.82 (10H, m), 6.53-
6.59 (2H， m), 8.18 (1H, d, J = 5.8).
131c) 1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト 4-(2-メチル -4-ピリジ ル) -2-ピぺラジン力ルポン酸メチル
実施例 131b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 2-ジカルポン酸メチル 力 ら実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (52%)として得た。 NMR
(CDC13) δ： 2.47 (3Η, s), 2.89-3.20 (4H, m), 3.43-3.85 (7H， m), 4.31- 4.60 (2H, m), 5.19 (1H， m)， 6.49-6.55 (2H, m)， 7.60 (1H， dd, J = 1.8 and
8.8), 7.89-7.98 (4H， ra), 8.22 (1H， d, J = 6.2), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C25H26N3C105S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 57.19; H, 5.18; N, 8.00
実測値 （％) ： C, 57.43; H, 5.57; N, 8.16
実施例 132
(S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホニルメチノレ- N- - (2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺ リジル 1ピロリジン- 1-カルボキサミド
132a) (SV4-【2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジル 1カルポニル ァミノピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル 1-tert-プトキシカルポ二ルピぺリジン- 4-カルボン酸 (0.40 g)とトリェチルァミ ン (0.34 ml)のトルエン (8.0 ml)溶液へ 0°Cでアジ化ジフエニルホスホリル (0.53 ml)を加え、 80°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を室温に戻し、 実施例 113e)で得 た (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン (0.64 g)のトルエン (2 ml)溶液を加え、 80°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液を 5%硫酸水素カリウム水溶液、 飽和重曹水で順次に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.88 g，定量 的)として得た。
132b) (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジル) - 4-ピペリジル 1ピロリジン- 1-カノレポキサミド
実施例 132a)で得た (S)-4-[2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリ ジル]カルボニルァミノピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 83c)と同 様にして題記化合物を無色粉末 (8%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ 1.22-1.52
(2H， m), 1.82-2.34 (6H, m), 2.44 (3H, s)， 2.84-3.02 (2H, m), 3.10-3.34 (3H, m), 3.68-3.90 (4H， m), 4.20-4.42 (2H, m), 6.44-6.56 (2H, m)， 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.86-7.98 (4H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C2 7 H3 1 N4 03 SCI- 2H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 57.59; H, 6.26; N, 9.95
実測値 （％) ： C, 57.53; H, 5.81; N， 10.28
実施例 133
(S)-N-『2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジルト1-(2-メチル -4-ピ リジル)ピぺリジン- 4-力ルポキサミド
133a) (S)-4-[ -『2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロリジル 1力ルバ モイノレ 1ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 113e)で得た (S)-2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチルピロリジン臭 化水素酸塩 (2.4 g)、 酢酸 (24 ml)および水 (2.4 ml)の混合物へ 0。Cで亜硝酸ナトリ ゥム (2.12 g)を加え、 室温でさらに 2時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物 をエーテルに溶解して水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して得られた油状物を酢酸 (18 ml)と水 (24 ml)に溶解して、 亜鉛粉 (1.69 g)を加 えて室温で 2時間かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を 塩化メチレンに溶解し、 飽和重曹水で洗浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。
1-tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-カルボン酸 (1.41 g)、 HOBt(1.13 お よび WSC(1.77 g)を上で得た塩化メチレン溶液へ加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末 (1.88 g, 57%)として得た。 NMK (CDC13) δ： 1.44 and 1.46 (total 9H, each s) , 1. 48- 1. 98 (7H, m) , 2. 08-2. 58 (2H， m) , 2. 60—3. 02 (3H， m) , 3. 10-3. 36 (2H, m) , 3. 40-3. 62 (2H, ra) , 3. 96-4. 26 (2H， m) , 5. 92 and 6. 68 (total 1H， each s)， 7. 60 (1H, dd, J = 2. 1 and 8. 7) , 7. 82—8. 00 (4H, m)， 8. 44 and 8. 46 (total
1H， each s) .
133b) (S) - N - [2- (6 -クロロ- 2-ナフチノレ)スルホ二ルメチノレ- 1-ピロリジル 1-1-(2-メ チル -4-ピリジル）ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド
実施例 133a)で得た (S)-4-[N-[2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルメチル -1-ピロ リジル]力ルバモイル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 83c)と同様 にして題記化合物を褐色粉末 (22%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.48-1.96 (7Η, m), 2.04-2.50 (2H, m)， 2.43 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m)， 3.16-3.38 (2H, m), 3.42-3.68 (2H, m), 2.74-3.96 (2H, m)， 6.40-6.56 (2H, m), 7.59 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.8), 8.45 (1H, d, J = 1.2).
元素分析値 C2 7 H3 1N403 SC1' 1.5H20として
計算値 （％) ： C, 58.53; H, 6.18; N, 10.11
実測値 （％) ： C, 58.67; H, 5.86; N, 10.06
実施例 134
1-Γ3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニルプロパノィルト Ν-メチル -4-(2-メチル -4-ピ リジル)ピぺラジン- 2-力ルポキサミド
134a) 1-ペンジノレオキシ -4-(2-メチル -4-ピリジル）ピペラジン- 2-カルボン酸
実施例 131a)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 1,2-ジカルボン酸 1- ベンジル 2-メチル (1.30 g)および 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (7.0 ml)のメタノ ール (10 ml)溶液を室温で 2時間かき混ぜた後、 1N塩酸で中和した。 反応液を減 圧濃縮し、 残留物を XAD-2カラムで精製し、 題記化合物を淡黄色粉末 (1.39 g,定 量的）として得た。 NMR (CD3 OD) δ ： 2.49 (3Η, s)， 3.32-4.81 (7H, m), 5.17-5.18 (2H, m), 6.99 (2H, br), 7.33-7.38 (5H, m), 7.97 (1H， d, J = 7.6).
134b) 2-CN-メチルカルバモイル) -4-(2-メチル -4-ピリジル)—ピぺリジン- 1-カルボン 実施例 134a)で得た 1-ベンジルォキシ -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺラジン- 2-力 ルボン酸とメチルァミンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (81%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 2.45 (3Η, s), 2.79 (3H, d, J = 4.8), 2.95- 3.61 (4H, m), 4.10-4.79 (3H, m), 5.20 and 5.22 (2H， each s), 6.52-6.59 (2H, m), 7.38 (5H, br), 8.18 (1H, d, J = 5.8).
134c) N-メチル -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン- 2-カルボキサミ ド
実施例 134b)で得た 2-( -メチルカルバモイル) -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリ ジン- 1-カルボン酸べンジルから実施例 129b)と同様にして題記化合物を無色油状 物 (定量的)として得た。 NMR (CDC13) 8 ： 2.45 (3Η, s), 2.85 (3H, d, J = 5.1)， 2.96-3.17 (4H， m)， 3.47-3.54 (3H, m)， 3.81-3.86 (1H， m), 6.55 (1H, dd, J = 2.6 and 6.0), 6.60 (1H, d， J = 2.4), 6.99 (1H, br), 8.18 (1H, d, J = 4.0).
134d) l-『3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィルト N-メチル -4-(2-メチル -4-ピリジノレ)ピペラジン- 2-カルボキサミド
実施例 134c)で得えた N-メチル -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺリジン- 2-カルボキ サミドから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (30%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 2.47 (3Η, s)， 2.73-5.22 (14H, m), 6.54-6.61 (2H, m), 6.72- 6.74 (1H, m)， 7.62 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.88-8.01 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8)， 8.48 (1H, s).
元素分析値 C2 5 H2 7 N4 C104 S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 57.30; H, 5.39; N, 10.69
実測値 （％) ： C, 57.47; H, 5.44; N, 10.38
実施例 135
2-『l-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ l-4-(2-メチル -4-ピリジル) - 2-ピペラジル 1酢酸ェチル 135a) 2イ 4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1酢酸ェチル
2-(2-ピペラジル)酢酸ェチル (公開特許公報 平 3-232864)から実施例 90e)と同 様にして題記ィ匕合物を黄色油状物 (74%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.29
(3Η, t, J = 7.1)， 1.64 (1H， br), 2.44-3.70 (12H, m)， 4.18 (2H, q, J = 7.1), 6.50- 6.54 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 6.2).
135b) 2-は- Γ3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニルプ口パノィル 1-4-(2-メチル -4-ピリ ジル) -2-ピペラジル 1酢酸ェチル
実施例 135a)で得た 2-[4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル]酢酸ェチルから実 施例 76b)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (50%)として得た。 NMR (CDCl3 ) δ： 1.18-1.30 (3Η, m), 2.46 (3H, s)， 2.59-3.07 (6H， m), 3.45-4.96 (9H, m), 6.45-
6.49 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.95-7.97 (4H, m), 8.20 (1H， d, J = 5.8), 8.49
(1H, d, J = 3.0).
元素分析ィ直 C2 7 H3 o N3 C105 S · 0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 58.63; H, 5.65; N, 7.60
実測値 (%) ： C, 58.33; H， 5.72; N, 7.56
実施例 136
2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- Ν-Γ4-(2-メチノレ- 4-ピリジル) -1-ピペラジル 1ァ セトアミドぉよび 1-『2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ルァセチル 1-4-(2-メチル -4- ピリジル)ピぺラジン
136a) 1-(2-メチノレ- 4-ピリジノレ) -4-二トロソピペラジン
実施例 130b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジン二塩酸塩 (1.00 g)の水 溶液 (10 ml)へ亜硝酸ナトリゥム (0.41 g)の水溶液 (2 ml)を 0°Cでゆつくり加え、さ らにその温度で 2時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮して得られた残留物をエタ ノールに溶解し、不溶物をろ去した。 ろ液を濃縮して題記化合物を褐色固体 (0.97 g,定量的）として得た。 NMR (CDC13) δ： 2.56 (3Η, s)， 3.93 (4H, s)， 3.95-4.01 (2H, m), 4.58-4.64 (2H， m), 7.07-7.11 (2H, m), 8.07-8.11 (1H， m).
136b) 4-(2-メチノレ- 4-ピリジノレ) -1-ピペラジルァミン
実施例 136a)で得た 1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-二トロソピペラジン (0.97 g)の酢 酸 (5 ml)溶液を亜鉛末 (1.10 g)の水 (5 ml)けん濁液へ加え、室温で激しく 15時間か き混ぜた。 反応液を 80°Cにカロ熱し、熱時ろ過した。 ろ液を 40%水酸化カリウム水 溶液でアル力リ性にして塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧濃縮し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 を 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピぺラジンを含む黄色油状物 (0.52 g, 68%)として得 た。 NME (CDC13 ) δ： 2.45 (3Η, s), 2.74 (2H, t, J = 5.1), 2.97-3.02 (2H, m),
3.26-3.31 (2H， m), 3.38 (2H, t, J = 5.2), 6.49-6.55 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.0). 136c) 2-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホュノレ- N-f4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラ ジル 1ァセトアミドぉよび 1-『2-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ二ルァセチルト 4-(2-メ チル -4-ピリジノレ）ピペラジン
実施例 136b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジンを含む 4-(2-メチル -4- ピリジル) -1-ピペラジルァミンから実施例 30b)と同様にして題記化合物を得た。
2- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-[4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジル]ァ セトアミド：黄色粉末 (18%)、 NMR (CDC13) δ ： 2.47 and 2.48 (3H, each s), 2.65 (1H, m), 2.98-4.55 (10H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 7.41-7.97 (5H, m), 8.19- 8.24 (1H, m), 8.48-8.50 (1H, m).
元素分析値 C2 2 H2 3 N4 C103 S · 0·5Η2 Oとして
計算値 （％) ： C, 56.46; H, 5.17; N， 11.97
実測値 （％) ： C, 56.19; H, 5.41; N, 11.87
1 - [2- (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ルァセチル] -4- (2-メチル -4 -ピリジル）ピ ペラジン：無色粉末（27%)、 NMR (CDC13 ) δ： 2.49 (3Η, s)， 3.34-3.87 (8H, m),
4.36 (2H, s), 6.51-6.57 (2H, m)， 7.59 (1H， dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88-7.97 (4H, m), 8.24 (1H, d, J = 6.0)， 8.48 (1H， m).
元素分析値 C2 2 H2 2 N3 C103 S .0.3H2。として
計算値 （％) ： C, 58.80; H, 5.07; N, 9.35
実測値 （％) ： C, 58.66; H, 5.15; N， 9.72
実施例 137
3- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ノレ- N-「4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジル 1プ 口パンアミド
実施例 136b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジンを含む 4-(2-メチル -4- ピリジル)小ピペラジルァミンから実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉 末 (29%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 2.45 and 2.48 (3H, each s), 2.62-2.69 (2H， m), 2.89-3.14 (6H， m), 3.41-3.59 (4H, m), 3.75 (1H, br), 6.27-6.63 (3H, m)， 7.56-7.64 (1H， m), 7.93-7.97 (4H, m), 8.17-8.24 (1H, m), 8.47-8.50 (1H, m). 元素分析値 C2 3 H2 5N4 C103 S '0.8H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 56.68; H, 5.50; N, 11.49
実測値 （％) ： C, 56.50; H， 5.23; N, 11.32
実施例 138
3- -ク口口- 2-ベンゾチェニル)スルホニル メチル -N- - (2-メチル -4-ピリジル) - 4-ピペリジル 1プロパンァミド
138a) 塩化 5-ク口口ベンゾチォフェン- 2-スルホニル
塩化スルフリル (1.36 ml)を 0°Cで DMF(1.46 g)へ滴下し、室温で 15分間かき混 ぜた後、 5-クロ口ベンゾチォフェン (Pla P. A. et al" J. Heterocyclic Chem. , 1988， 25, 1271)(1.68 g)を加え、 9(TCで 3時間かき混ぜた。 反応液へ氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムで精製し、 へキサンから再結晶して題記化合物を 無色結晶 (0.52 g, 20%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 7.54 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88 (ΙΗ' d, J = 8.8), 8.30 (1H， d, J = 1.8), 8.56 (1H， s).
138b) 3-(5-クロロ- 2-ベンゾチェニル)スルホニルプロピオン酸 tert-プチル
実施例 138a)で得た塩化 5-ク口口ベンゾチォフェン- 2-スルホニル (0.43 g)を水 素化ほぅ素ナトリゥム (0.12 gの THF(10 ml)けん濁液へ加え、 40°Cで 7時間かき 混ぜた。 反応液へ氷水を加え、 10%塩酸で pH12に調整した後、酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 残留物を酢酸ェチル (50 ml)に溶解し、トリェチルァミン (1.4 ml)とァクリル酸 tert-プチル (1.03 g)を加え て 20時間還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 希塩酸で pH2とした。 混合 液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製後、へキサン/酢酸ェチルから再結晶 して題記化合物を無色結晶 (0.25 g， 44%)として得た。 ME (CDC13 ) δ : 1. 39 (9H， s)， 2. 71 (2H, t, J = 7. 7) , 3. 52 (2H， t, J = 7. 7) , 7. 47 (IH, dd, J = 1. 8 and 8. 8) , 7. 85 (1H, d, J = 8. 8)， 8. 26 (1H, d, J = 1. 8)， 8. 39 (1H, s) , 138c) 3-(5-ク口口- 2-ベンゾチェ二ノレ)スノレホニノレプロピオン酸
実施例 138b)で得た 3-(5-クロロ- 2-ベンゾチェニル)スルホエルプ口ピオン酸 tert-ブチル (0.28 g)のトルエン (2 ml)溶液へトリフルォロ酢酸 (2 ml)を加え、室温 で 1時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、残留物をへキサン /酢酸ェチルで結 晶化して題記化合物を無色結晶 (0.24 g, 98%)として得た。 NME (CDC13 +DMS0- d6) δ : 2. 75 (2Η, t， J = 7. 7) , 3. 55 (2H， t， J = 7. 7) , 7. 47 (1H, dd, J = 2. 2 and 8. 4)， 7. 87 (1H， d, J = 8. 4)， 8. 25 (1H， d, J = 2. 2)， 8. 42 (1H, s) . 138d) 3-(5-ク口口- 2-ベンゾチェ二ノレ)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピ リジノレ) -4-ピペリジル 1プロパンァミ ド
実施例 138c)で得た 3-(5-ク口口- 2-ベンゾチェ二ル)スルホニルプロピオン酸と 実施例 42b)で得た 4-メチルァミン- 1- (2 -メチル -4-ピリジル）ピぺリジンから実 施例 30b)同様にして題記化合物を無色結晶 (50%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ : 1.40-2.00 (5Η, m), 2.44 (2.25H, s), 2.47 (0.75H, s)， 2.76 (0.75H, s)， 2.78-3.10 (4H,m), 2.84 (2.25H, s), 3.52-3.76 (2H， m)， 3.72-4.10 (2.25H, m)， 4.48-4.80
(0.25H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.86 (1H, d, J = 8.8), 8.16 (1H， d， J = 5.8), 8.25 (1H, d， J = 1.8), 8.40 (0.75H, s), 8.42 (0.25H, s). 元素分析値 C2 3 H2 6 N3 C103 S2 · 0.25EtOH · 0.25H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 55.55; H, 5.55; N, 8.27
実測値 （％) ： C， 55.58; H, 5.41; N， 8.12
実施例 139
3イ 6-ク口口- 2-ベンゾチェ二ノレ)スルホ二ノレ- N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジル) - 4-ピぺリジル 1プロパンアミ ド
139a) 塩化 6-ク口口ベンゾチォフェン- 2-スルホ二ノレ
6-ク口口ベンゾチォフェン (W0 98/24784)から実施例 138a)と同様にして題記化 合物 (10%)を得た。 NMR (CDC13) δ ： 7.60(1H, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.95 (1H, d, J = 1.8), 8.24 (1H， d, J = 8.8), 8.50 (1H, s).
139b) 3-(6-ク口口- 2-ベンゾチェニル)スルホニルプロピオン酸 tert-プチルおよ ぴ 3-(6-クロロ- 2-ベンゾチェ二ル)—スノレホニノレプロピオン酸 実施例 139a)で得た塩化 6-ク口口ベンゾチォフェン- 2-スルホニルから実施例 138b)と同様の反応により題記化合物を得た。
3-(6-ク口口- 2-ベンゾチェニル)スルホニルプロピオン酸 tert-ブチル：無色結晶 (8%)、 NMR (CDC13) 6： 1.39 (9H， s)， 2.70 (2H, t, J = 7.7), 3.50 (2H， t, J = 7.7), 7.53 (1H， dd， J = 1.8 and 8.8), 7.92 (IH, d, J = 1.8), 8.19 (1H， d, J = 8.8), 8.33 (IH, s).
3-(6-ク口口- 2-ベンゾチェニル)スルホニルプロピオン酸：結晶 (16%)、 NMK (CDC13 +DMSO-d6) δ ： 2.74 (2Η, t, J = 7.5), 3.54 (2H, t, J = 7.5), 7.52 (1H， dd' J = 1.8 and 8.8)， 7.94 (IH, d, J = 1.8), 8.18 (IH, d, J = 8.8), 8.33(1H, s).
139c) 3-(6-ク口口- 2-ベンゾチェ二ノレ)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピ リジル) ピペリジル 1プロパンアミド
実施例 139b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ベンゾチェニル)スルホニルプロピオン酸か ら実施例 30b)から同様にして題記化合物を無色粉末 (50%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.45-2.00 (5Η, m), 2.45 and 2.47(total 3H, each s), 2.70-3.10 (4H, m), 2.77 and 2.83 (total 3H， each s), 3.50-3.70 (2H, m), 3.70-4.10 (2.25H, m), 4.48-4.80 (0.75H, m), 6.40-6.60 (2H， m), 7.52 (IH, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.93 (IH, d, J = 1.8), 8.10-8.20 (IH, m)， 8.19 (IH, d, J = 8.8), 8.34 and 8.35 (total IH, each s).
元素分析値 C2 3 H2 6 Cl 3 O3 S2 '0.25H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 55.56; H, 5.38; N, 8.46
実測値 （％) ： C, 55.58; H, 5.41; N, 8.35
実施例 140
3- (5-ク口口 -2-ベンゾフラニル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -
4-ピぺリジル 1プロパンアミド
140a) 1-クロロ- 4-(2,2-ジェトキシエトキシ)ベンゼン
4-クロロフエノール (12.9 g)、 炭酸力リゥム（13.8 g)および 1-ブロモ -2,2-ジェト キシェタン (17.7 g)を DMF(100 ml)に加え、 150°Cで 17時間かき混ぜた。 DMFを 減圧留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 題記化合物 (24.5 g,定量的)を 得た。 NMR (CDCI3) 6： 3.46 (6H, s), 3.97 (2H, d, J = 5.0), 4.70 (1H, t, J = 5.0),
6.86 (2H, d, J = 8.8), 7.23 (2H, d, J = 8.8).
140b) 5-クロ口べンゾフラン
ポリリン酸 (60 g)と 4-クロ口べンゼン (300 ml)混合物へ還流下、 実施例 140a)で 得た 1-ク口口 -4-(2，2-ジェトキシェトキシ)ベンゼン (24.5 g)を滴下し、 14時間還流 した。 反応液へ氷水を加え、 へキサンで抽出した。 抽出液を水洗し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、溶媒を留去、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記 化合物を淡黄色油状物 (10 g, 66%)として得た。 NME (CDC13 ) δ ： 6.73 (1H, dd,
J = 2.2 and 2.2)， 7.25 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.43 (1H, d, J = 8.8), 7.57 (1H, d, J = 2.2), 7.64 (1H, d, J = 2.2).
140c) 塩化 5-ク口口べンゾフラン- 2-スルホニル
窒素気流下にクロロスルホン酸 (6.5 g)を五塩化りん (46 g)へ滴下し、さらに 10 分間かき混ぜた後、 実施例 140b)で得た 5-ク口口ベンゾフラン (3.4 g)を加え 55°C で 15分間かき混ぜた。 反応液へ氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製し て題記化合物を無色結晶 (2.1 g, 39%)として得た。 NME (CDC13 ) δ ： 7.49 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.59 (1H, d, J = 8.8), 7.93 (1H， d, J = 2.2)， 8.39 (1H, s).
140d) 3-(5-ク口口- 2-ベンゾフラン)スルホニルプロピオン酸 tert-ブチル
実施例 140c)で得た塩化 5-ク口口べンゾフラン- 2-スルホエルから実施例 138b) と同様にして題記ィ匕合物を無色結晶 (11%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.39
(9Η, s), 2.75 (2Η, t, J = 7.7)， 3.53 (2H, t, J = 7.7), 7.42 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8),
7.54 (1H, d， J = 8.8), 7.87 (1H, d, J = 2.2), 8.21 (1H, s).
140e) 3-(5-ク口口- 2-ベンゾフラン)スルホニルプロピオン酸
実施例 140d)で得た 3-(5-ク口口- 2-ベンゾフラン)スルホニルプロピオン酸 tert- プチルから実施例 138c)と同様にして題記化合物を無色結晶 (79%)として得た。 ·
NMR (CDC13 +DMDO-d6 ) δ： 2.80 (2H， t, J = 7.7), 3.57 (2H, t, J = 7.7), 7.42
(1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.55 (1H, d, J = 8.8), 7.87 (1H， d, J = 2.2), 8.24 (1H, s).
140f) 5-クロ口 -2-ベンゾ？ラニルスルホニル -N-メチル -N-[H^-メチル -4-ピ リジノレ) -4-ピペリジル 1プロパンァミド
実施例 140e)で得た 3-(5-ク口口- 2-ベンゾフラン)スルホニルプロピオン酸から 実施例 30b)同様にして題記化合物を無色粉末 (35%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 1.50-1.90 (4Η, m), 2.45 and 2.47 (total 3H, each s), 2.76 and 2.84 (total 3H, each s)， 2.80-3.10 (4H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 3.80-4.15 (2H, m), 4.40-4.80 (1H, m)， 6.45-6.60 (2H, m), 7.30-7.60 (2H， m)， 7.86 (1H, d, J = 2.2), 8.16 (1H， d, J = 6.2), 8.24 and 8.25(total 1H, each s).
元素分析値 C2 3 H2 6 C1N304 Sとして
計算値 （％) ： C, 58.04; H, 5.51; N, 8.83
実測値 （％) ： C, 57.89; H, 5.78; N，9.11
実施例 141
N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジル 1-3-『4-(4-ピリジル)フエ二ノレ 1 スルホニルプロパンアミド
141a) 3-『4-(4-ピリジル)フエニル 1スルホニルプロピオン酸 tert-ブチル
実施例 59b)で得た 3-(4-ブロモフエニル)スルホニルプロピオン酸 tert-ブチル
(1.40 g)、 4-ピリジルほう酸 (0.50 g)およぴテトラキストリフエエルホスホニゥム パラジゥム (0.25 g)を 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (4 ml)とジメトキシエタン (15 ml) の混合液へ加え、 アルゴン雰囲気下に 15時間かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色固体 (0.19 g， 14%)と して得た。 NMR (CDC13) δ ： 1.40 (9Η, s)， 2.70 (2H， t, J = 7.7), 3.45 (2H， t, J = 7.7), 7.53 (2H, d, J = 6.2)， 7.82 (2H, d, J = 8.2)， 8.04 (2H， d, J = 8.2)， 8.75 (2H, d, J = 6.2).
141b) N-メチル -Ν-Γ1-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピぺリジルト 3-Γ4-(4-ピリジル)フ ェニル 1スルホニルプロパンアミ ド
実施例 141a)で得た 3-[4-(4-ピリジル)フエニル]スルホニルプロピオン酸 tert-プ チル (0.19 g)の TFA(5 ml)溶液を室温で 1時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。 残留 物を DMF(10 ml)に溶解し、 実施例 42b)で得た 4-メチルァミン- 1- (2-メチル -4 - ピリジル）ピぺリジン（0. 20 g)と DMTMM(0. 42 g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた c 反応液を減圧濃縮し、 残留物へ重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。 抽出液 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、 残留物をシリ力ゲル力ラムで精 製して題記化合物を無色固体（15 rag, 6%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.50- 1.95 (4Η, m), 2.65 and 2.68 (3H, s)， 3.12 (2H, m)， 3.54 (2H, t, J = 7.6)， 4.07 (2H, m), 4.76 (1H， m), 6.50-6.64 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.4), 7.84 (2H, d, J = 8.4), 8.00-8.20 (3H, m), 8.75 (2H， d, J = 6.4).
実施例 142
3_(6-ク口口- 2-ィンドリル)スルホニル -N-メチノレ- N-『l-(2-メチル -4-ピリジル) -4-ピ ペリジル 1プロパンアミド
142a) 6-クロロ- 1,3-ジヒドロ- 2H-ィンドール- 2-チオン
6-ク口口ォキシィンドール (8.38 g)と重曹 (8.4 g)を THF(75 ml)にけん濁し、 五 硫化りん (6.75 g)を加え、室温で 12時間かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残留物へ水を加えクロ口ホルムで抽出、 抽出液を水および飽和食塩 水で洗浄後、濃縮した。 残留物をクロロホルムから再結晶して題記化合物を黄色 結晶 (2.56 g, 28%)として得た。 NMR (CDC13) δ 4.04 (2Η, s)， 6.97 (1H, s)，.
7.14 (1H, d, J = 8.0), 7.29 (1H, d, J = 8.0)， 12.65 (1H, s).
142b) 3-(6-ク口口- 1Η-ィンド -2-ィル)チォプロパン酸 - 実施例 142 a)で得た 6-ク口口- 1，3-ジヒドロ- 2H-ィンドール- 2-チオンから実施例
114a)と同様にして題記化合物を淡黄色結晶 (72%).として得た。 NMR
(CDC13 +DMSO-d6 ) δ： 2.63 (2Η, t, J = 7.0), 3.07 (2H, t, J = 7.0), 6.60 (1H, dd,
J = 0.6 and 1.8), 7.03 (1H， dd, J = 1.8 and 8.4), 7.30-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d,
J = 8.4), 9.63 (1H, bs).
142c) 3-(6-ク口口 -2-ィンドリル)チォ -N-メチル -Ν-Γΐ-(2-メチル -4-ピリジル) -4- ピぺリジル 1プロパンァミド
実施例 142b)で得た 3-(6-ク口口- 1H-インド -2-ィル)チォプロパン酸から実施例
30b)と同様にして題記化合物を淡黄色結晶 (55%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ : 1.40-2.00 (4Η, m), 2.45 (3H, s), 2.50-3.28 (6H， m), 2.79 (3H, s)， 3.80-4.10 (2H, m), 4.60-4.90 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.05 (1H， dd, J = 1.8 and 8.4), 7.36 (1H， s)， 7.43 (1H， d, J = 8.4), 8.17 (0.75H, d, J = 5.6), 8.19 (0.25H, d, J = 5.6), 9.97 (1H, bs).
142d) 3-(6-ク口口- 2-ィンドリル)スルホニル -N-メチル -N-『l-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -4-ピぺリジル 1プロパンアミド
実施例 142c)で得た 3-(6-ク口口- 2-ィンドリル)チォ -N-メチル -N-[l-(2-メチル -4- ピリジル) -4-ピぺリジル]プロパンァミ ド (0.12 g)のメタノール (6 ml)溶液へ 1N塩 酸 (0.55 ml)を加えた後、 50%mCPBA(0.14 g)を加え室温で 1.5時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物へ炭酸ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製した。 生成物をメ タノール Zエーテルから再結晶して題記化合物を無色結晶 (0.75 g, 93%)として得 た。 删 R (CDC13) δ ·· 1.40-1.95 (4Η, m), 2.45 (2.25H, s), 2.48 (0.75H, s)， 2.70-3.10 (4H， ra), 2.78 (0.75H， s), 2.83 (2.25H, s)， 3.70 (3H, t, J = 7.3)， 3.75-4.10 (2H, ra), 4.45-4.80 (1H， m), 6.40-6.60 (2H, m)， 7.18 (1H, dd, J = 1.8 and 8.4), 7.19 (1H， d, J = 0.8)， 7.46 (1H, d, J = 0.8)， 7.63 (1H， d， J = 8.4), 8.17 (0.75H, d, J = 5.8)， 8.21(0.25H, d, J = 5.8).
元素分析値 C23H27 C1N403 S · 0.25H20として
計算値 （％) ： C, 57.61; H, 5.78; N， 11.68 ·
実測値 （％) ： C, 57.63; H， 5.69; N， 11.66
実施例 143
l-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト 4-(2-メチノレ- 4-ピリジル）ピ ペラジン- 2-カルボン酸メチル
143a) 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 2-ジカルボン酸ェチル
ピペラジン- 2-カルボン酸ェチル (公開特許公報 平 3-232864)から実施例 90e)と 同様にして題記化合物を黄色油状物 (75%)として得た。 NMR(CDC13) 6： 1.31 (3H, t, J = 7.1), 2.46 (3H, s)， 2.85-3.79 (7H， m), 4.23 (2H, q, J = 7.1), 6.53-6.59 (2H,m), 8.19 (1H, d, J = 5.8).
143b) 1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 4-(2-メチル -4-ピリジ ノレ)ピペラジン- 2-力ルポン酸メチル
実施例 143a)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺラジン- 2-ジカルボン酸ェチル 力 ら実施例 30b)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (35%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.19-1.25 (3Η, m), 2.45 (3H， s), 2.92-3.13 (4H, m), 3.54-3.83 (4H, m), 4.09-5.16 (5H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.91- 7.97 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 3.8), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C2 6 H2 8 N3 C105 Sとして
計算値 （％) ： C, 58.92; H, 5.32; N, 7.93
実測値 （％) ： G, 58.64; H, 5.57; N, 8.22
実施例 144
1ィ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ 1-4-(2-メチル -4-ピリジル）ピ ペラジン- 2-カルボン酸 tert-プチル
144a) 1-ベンジルォキシ -4-(2-メチル -4-ピリジル）ピぺラジン- 2-カルボン酸 tert- プチル
実施例 131a)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 1，2-ジカルボン酸 1- ベンジル 2-メチル (4.91 g)と 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (50 ml)のエタノール (50 ml)溶液を室温で 4時間かき混ぜた後、 反応液を 1N塩酸 (50 ml)を加え減圧濃 縮した。 残留物を XAD-2力ラムで精製し、 得られたカルボン酸を N，N-ジメチル ホルムアミドジネオペンチルァセタール (45 ml)、 tert-プタノール (50 ml)および DMF(40 ml)と混合して 15時間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェ チルで希釈、 炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して題記化合物を黄色油状物 (5.10 g, 97%)として得た。 應 R
(CDC13 ) δ： 1.33 and 1.38 (9H, each s), 2.45 (3H， s) , 2. 92-5.28 (9H, m), 6.50- 6.54 (2H, m), 7.34-7.38 (5H， each s), 8.19 (1H， d, J = 6.2) .
144b) 4-(2-メチノレ- 4-ピリジル)ピペラジン- 2-力ノレボン酸 tert-ブチノレ
実施例 144a)で得た 1-ベンジルォキシ -4-(2-メチル -4-ピリジル）ピぺラジン- 2-力 ルポン酸 tert-プチルから実施例 131b)と同様にして題記化合物を灰色粉末 (定量 的）として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.49 (9Η, s)， 2.53 (3H, s), 2.85-3.77 (8H, m), 6.58-6.62 (2H, m), 8.14-8.17 (1H， m).
144c) l-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ l-4-(2-メチル -4-ピリジ AAピぺラジン -2-力ルポン酸 tert-ブチル 実施例 144b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺラジン- 2-カルボン酸 tert-ブチ ルから実施例 76b)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (75%)として得た。 NMR (CDC13 ) 6： 1.36 (9Η, s)， 2.47 (3H, s), 2.87-5.06 (11H, m)， 6.50-6.54 (2H, m), 7.60 (IH, dd, J = 1.8 and 8.8)， 7.89-7.98 (4H, m), 8.22 (IH, d, J = 6.0), 8.49 (IH, s).
元素分析値 C2 8 H3 2 N3 C105 S · 1.1H2 Oとして
計算値 （％) ： C， 58.19; H, 5.96; N, 7.27
実測値 （％) ： C, 57.95; H, 5.86; N, 7.57
実施例 145
1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト 4-(2-メチル -4-ピリジル）ピ ペラジン- 2-カルボン酸
実施例 144c)で得た 1-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-(2- メチノレ- 4-ピリジル）ピぺラジン- 2-カルボン酸 tert-ブチル (0.24 g)をトリフルォロ 酢酸 (2 ml)に溶解して、 室温で 60時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮して、 残留 物を XAD-2カラムで精製して題記化合物を黄色粉末 (86%)として得た。 NMR
(CD3 OD) δ ： 2.55 (3Η, s), 2.92-4.08 (5H, m), 4.60-5.11 (3H, m)， 7.05-7.07 (2H, m), 7.68 (1H， dd, J = 2.0 and 8.8), 7.96-8.17 (5H, m), 8.61 (IH, m).
元素分析値 C2 4 H2 4 N3 C105 S -HC1- 0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C， 52.65; H, 4.79; N， 7.68
実測値 （％) ： C, 52.45; H, 4.95; N， 7.52
実施例 146
4-Γ1-Γ3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-4-(2-メチル -4-ピリジル) - 2-ピペラジル 1カルボ二ルチオモルホリン 1-ォキシド
実施例 145)で得た 1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-(2-メ チル -4-ピリジル) -2-ピぺラジンカルボン酸とチォモルホリン 1-ォキシドトリフ ルォ口酢酸塩から実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (52%)として得 た。 NMR (CDC13) δ ： 2.23-5.02 (22Η, m), 6.39-6.42 (2H, m), 7.59 (IH, dd, J = 1.9 and 7.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.21 (IH, d, J = 6.0), 8.47 (1H， s).
元素分析値 C2 8 H3 1 N4 C105 S '0.2C6 H1 5 N'H2 Oとして 計算値 （％) ： C, 54.68; H, 5.66; N， 9.17
実測値 （％) ： C, 54.43; H, 5.90; N, 9.55
実施例 147
2-『l-『3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト 4-(2-メチル -4-ピリジル) - 2-ピペラジル 1酢酸 tert-ブチル
147a) 2-Γ1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル Ί酢 酸ェチル
実施例 135a)で得た 2-[4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル]酢酸ェチル (5.00 g)とトリェチルァミン (2.88 g)の酢酸ェチル (90 ml)溶液へク口口炭酸べンジル (3.89 g)の酢酸ェチル (10 ml)溶液を室温で滴下した後、 さらに室温で 2時間かき 混ぜた。 反応液を重曹水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を黄色油状物 (7.69 g，定量的)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.23 (3H， t, J = 7. 1)， 2. 45 (3H, s)， 2. 56 (1H， dd, J = 4. 8 and 15. 6)， 2. 74 (1H, dd, J = 9. 2 and 15. 5) , 2. 95 (1H, dt, J = 3. 6 and 11. 7) , 3. 13 (1H， dd, J = 3. 5 and 13. 4) , 3. 24-3. 30 (1H, m) , 3. 67-3. 71 (1H, m)， 3. 88 (1H, m) , 4. 05 (1H， m) , 4. 11 (2H, q, J = 7. 2) , 4. 71 (1H, ra) , 5. 17 (2H， s) , 6. 45—6. 51 (2H， m) , 7. 30- 7. 41 (5H, m) , 8. 18 (1H， d, J = 6. 0) .
147b) 2 - [1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1 酢酸 tert-ブチル
実施例 147a)で得た 2-[1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル]酢酸ェチルから実施例 144a)と同様にして題記ィ匕合物を黄色油状物 (95%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 0.91 (3Η, s), 1.44 (6H, s), 2.44 (3H, s)， 2.50-3.30 (5H, m), 3.66-4.14 (3H, m)， 4.71 (1H, m), 5.17 (2H， s), 6.44-6.49 (2H, m)， 7.33-7.38 (5H, m), 8.17 (1H， d, J = 6.0).
147c) 2ィ4-(2-メチノレ- 4-ピリジル) -2-ピペラジノレ 1酢^ tert-プチノレ
実施例 147b)で得た 2-[1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル]酢酸 tert-プチルから実施例 144b)と同様にして題記化合物を黄色油状 物 (定量的)として得た。 NMK (CDC13) δ： 0.95 and 1.47 (9H， each s), 2.15 (1H, br), 2.36-2.65 (6H, m)， 2.87-3.20 (4H, m), 3.65-3.69 (2H， m), 6.48-6.53 (2H, m)， 8.17 (1H, d, J = 5.8).
147d) 2-【l- - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル l-4-(2-メチル -4-ピリ ジル) -2-ピペラジル 1酢酸 tert-ブチル
実施例 147c)で得た 2-[4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル]酢酸 tert-ブチルか ら実施例 76b)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (70%)として得た。 NMR (CDC13) 6： 1.38 and 1.41 (9H， each s), 2.46 (3H, s), 2.34-4.93 (13H, m), 6.45- 6.50 (2H, m), 7.56-7.61 (1H， m), 7.90-8.02 (4H, m), 8.20 (1H， d, J = 6.0), 8.49 (1H， d, J = 6.6).
元素分析値 C2 9 H3 4 N3 C105 S · 0.7H20として
計算値 （％) ： C, 59.57; H, 6.10; N， 7.19
実測値 （％) ： C, 59.19; H， 6.35; N, 7.58
実施例 148
2-は- - (6-ク口口 -2-ナフチル)スルホエルプ口パノィル 1-4-(2-メチル -4-ピリジル) - 2-ピペラジル 1酢酸
実施例 147d)で得た 2-[1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-
(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル]酢酸 tert-ブチルから実施例 145)と同様にし て題記ィ匕合物を無色粉末 (93%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 2.28-4.51 (16H, s), 6.83 (2Η, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.94-8.16 (5H， m), 8.58 (1H, s).
元素分析値 C2 5H2 6 N3 C106 S · 0.3NH3 · 1.1H20として
計算値 （o/0) ： C, 55.51; H， 5.42; N, 8.54
実測値 （％) ： C, 55.21; H, 5.03; N， 8.84
実施例 149
Γ1-【3-(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル l-4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル 1メタノール
実施例 143a)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 2-ジカルポン酸ェチル (0.50 g)のメタノール (5 ml)溶液へ水素化ほぅ素ナトリゥム (0.76 g)を加えて 1時 間還流した後、 1N塩酸で中和し、 溶媒を減圧留去した。 一方、 実施例 27b)で得 た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 (0.21 g)の DMF(10 ml)溶液へ HOBt(0.16 g)と WSC(0.21 g)を加え、 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 先に得たアル コール (0.20 g)とトリェチルァミン (0.29 g)を加えた。 反応混合物を 0°Cで 1時間、 さらに室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルと 炭酸カリウム水溶液で希釈した。 有機層を分液し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去して得た残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、 題記 化合物を無色粉末 (35 mg, 8%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 1.59 (1H， br), 2.44 and 2.46 (3H, each s), 2.78-3.11 (4H, m)， 3.45-4.63 (9H, m)， 6.44-6.49 (2H, m)， 7.60 (1H, d, J = 9.0), 7.91-7.96 (4H, m), 8.13-8.19 (1H, m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C2 4 H2 6 N3 ClO4 S' 0.7H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 57.58; H, 5.52; N, 8.39
実測値 （％) ： C, 57.73; H, 5.49; N, 8.07
実施例 150
Γ1-『3-(6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル 1エタノール
実施例 135a)で得た 2-[4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル]酢酸ェチルを実施 例 149)と同様にしてアルコールへ還元した。 続いて、 実施例 27b)で得た 3-(6-ク 口口 -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸と実施例 76b)と同様にして縮合して題 記化合物を無色粉末 (37%)として得た。 NMR (CDC13) δ 1.70-4.77 (18H, m),
6.46-6.51 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.95-7.98 (4H, m), 8.19-8.23 (1H, m)， 8.49 (1H, s).
元素分析値 C2 5H2 8 N3 ClO4 S · 0.2THF · 0.6H2 Oとして
計算値 （％) ： C， 58.77; H， 5.89; N， 7.97
実測値 （％) ： C, 58.74; H, 5.90; N, 7.73
実施例 151
l-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピぺラジンカルボキサミド
実施例 145)で得た 1-[3-(6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニルプロノ、。ノィル] -4-(2-メ チル _4-ピリジル) -2-ピペラジンカルボン酸から 25%ァンモユウム水から実施例 76b)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (17%)として得た。 NMR (CDC13) δ : 2.47 (3H, s)， 2.75-4.06 (10H, m)， 4.50-4.54 (1H， m)， 5.27-5.61 (2H, m), 6.56- 6.61 (2H, m)， 6.72 (IH, br), 7.60-7.64 (IH, m)， 7.90-7.99 (4H, m), 8.21 (IH, d， J = 5.7), 8.49 (IH, s).
元素分析値 C2 4 H2 5 N4 ClO4 S' 0.4THF' 0.8H2 O ' 0.5EtOHとして
計算値 （％) ： C, 56.32; H, 5.83; N, 9.88
実測値 （％) ： C, 56.23; H, 5.34; N, 9.38
実施例 152
1-【3ィ6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-N，，N，-ジメチノレ- 4-(2-メチル- 4-ピリジル) -2-ピペラジンカルボヒドラジド
実施例 145)で得た 1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-(2-メ チル -4-ピリジル) -2-ピぺラジンカルボン酸と N，N-ジメチルヒドラジンから実施 例 151)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (25%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 2.23-6.63 (23Η, m), 7.57-7.65 (IH, m)， 7.92-7.99 (4H, m), 8.20-8.23 (IH, m)， 8.47-8.50 (IH, m).
元素分析値 C2 6 H3 QN5 C104 S '0.5EtOH' 0.5THF'H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 56.07; H, 6.33; N, 11.27
実測値 （％) ： C, 55.69; H, 5.92; N, 10.85
実施例 153
2-『『1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト 4ィ2-メチル -4-ピリジ /レ) -2-ピペラジノレ 1力ルポ-ルァミノ 1酢酸メチル
実施例 145)で得た 1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-(2-メ チル -4-ピリジル) -2-ピペラジンカルボン酸とグリシンメチルエステノレ塩酸塩から 実施例 151)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (65%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ ： 2.47 (3Η, s)， 2.76-4.53 (15H, m), 5.31 (IH, br), 6.54-6.59 (2H, m)， 7.11 (IH, m)， 7.62 (1H， dd， J = 1.8 and 8.8)， 7.93-8.02 (4H， m), 8.21 (IH, d, J = 5.8), 8.52 (IH, s).
元素分析値 C2 7 H2 9 N4 C106 S · 0.2THF ·0.75Η2 Oとして
計算値 （％) ： C， 55.56; H， 5.38; N, 9.32
実測値 (%) ： C, 55.55; H, 5.45; N, 9.05 実施例 154
2-Γ[2-Γ1-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-4-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -2-ピペラジル 1ァセチル 1ァミノ ~|酢酸メチル
実施例 148)で得た 2-[1-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-(2- メチゾレ -4-ピリジル) -2-ピペラジル]酢酸とグリシンメチルエステル塩酸塩から実 施例 151)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (71%)として得た。 NMR
(CDC13) δ： 2.46 (3Η, s), 2.59-4.88 (15H， m)， 3.73 and 3.78 (3H, each s)， 6.13- 6.35 (1H， m)， 6.54-6.57 (2H, m)， 7.57-7.62 (IH, m), 7.94-7.99 (4H, m), 8.20 (1H， d, J = 5.8), 8.50 (1H， d, J = 4.0).
元素分析値 C28 H3 1N4 C106 Sとして
計算値 （％) ： C, 57.28; H, 5.32; N, 9.54
実測値 （％) ： C, 57.00; H, 5.43; N, 9.32
実施例 155
1-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホエルプ口パノィル N-『2-(N,N-ジメチルァミノ ) ェチル 1-N-メチル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジンカルボキサミド
実施例 145で得た 1-[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホエルプ口パノィル] -4-(2-メ チル -4-ピリジル) -2-ピペラジンカルボン酸と Ν,Ν,Ν'-トリメチルエチレンジアミ ンから実施例 151と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (81%)として得た。 NMR
(CDC13) δ： 2.16-3.85 (26Η, m), 5.01-5.08 (1H， m), 6.43 (2H, m)， 7.58 (IH, dd， J = 1.9 and 9.1)， 7.92-7.96 (4H, m), 8.18-8.21 (IH, m)， 8.47 (IH, s).
元素分析値 C29 H3 6N5 C104 S'0.5THF' 1.3H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 57.67; H, 6.65; N, 10.85
実測値 （％) ： C， 57.52; H， 6.35; N， 10.69
実施例 156
4-Γ『1-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル 1-4-(2-メチル -4-ピリジ ル) -2-ピペラジル 1カルポニル 1モルホリン
実施例 145)で得た 1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル】 -4-(2-メ チル _4-ピリジル) -2-ピぺラジンカルボン酸とモルホリンから実施例 151)と同様に して題記化合物を淡黄色粉末 (73%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 2.47 (3H， s)， 2.86-4.06 (18H， m), 5.12 (1H, t, J = 4.7), 6.39-6.44 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9), 7.89-7.95 (4H, m)， 8.20 (1H， d, J = 5.7), 8.47 (1H, d, J = 0.9). 元素分析値 C2 8 H3 1 N4 C105 S'0.2Et2 O'0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 58.14; H, 5.76; N, 9.42
実測値 （％) ： C, 57.97; H, 5.66; N， 9.17
実施例 157
4-ΙΤ1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ 1-4-(2-メチル -4-ピリジ ル) -2-ピペラジル 1カルポニル 1チオモルホリン
実施例 145)で得た 1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-(2-メ チル -4-ピリジル) -2-ピペラジンカルボン酸とチオモルホリンから実施例 151)と同 様にして題記化合物を淡黄色粉末 (65%)として得た。 NMR (CDC13) δ ： 2.47
(3Η, s), 2.56-4.10 (18H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8), 6.39-6.43 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.92-7.96 (4H, m)， 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C2 8 H3 1 N4 C104 S2 '0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C, 56.41; H, 5.41; N, 9.40
実測値 （％) ： C, 56.56; H, 5.19; N, 9.21
実施例 158
4-『『1- -(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィルト 4-(2-メチル -4-ピリジ ノレ) -2-ピペラジル 1カルボ二ノレ 1チオモルホリン 1,1-ジォキシド
実施例 145)で得た 1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ] -4-(2-メ チル -4-ピリジル) -2-ピペラジンカルボン酸とチオモルホリン 1,1-ジォキシドトリ フルォロ酢酸塩から実施例 151)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (78%)とし て得た。 NMR (CDC13) 6： 2.47 (3Η, s), 2.89-4.70 (18H, m), 5.00 (1H, t, J = 5.5)， 6.38-6.41 (2H， m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0)， 7.93-7.97 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.4), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C2 8 H3 1 N4 C106 S2 · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 53.54; H, 5.13; N， 8.92
実測値 （％) ： C, 53.25; H, 5.22; N, 9.20
実施例 159 4-Γ2- - Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノイノレト 4-(2-メチル -4-ピリジ ル) -2-ピペラジノレ 1ァセチノレ 1チオモルホリン 1-ォキシド
実施例 148)で得た 2-[1-[3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィル] -4-(2- メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル]酢酸とチオモルホリン 1-ォキシドトリフルォロ 酢酸塩から実施例 30b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (24%)として得た。
NMR (CDC13) δ 2.40-4.86 (23Η, m), 6.47-6.56 (2H， m), 7.61 (1H， dd， J = 2.0 and 8.9), 7.89-7.98 (4H, m), 8.17-8.22 (1H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C29H33 N4 C105 S2 · 1.2H2 Oとして
計算値 (%) .： C, 54.53; H, 5.59; N， 8.77
実測値 （％) ： C, 54.43; H, 5.51; N, 8.56
実施例 160
1-Γ3-(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ Ί-Ν,Ν-ジメチル -4-(2-メチル- 4-ピリジノレ)ピペラジン -2-カノレポキサミド
160a) 1-ベンジルォキシ -Ν,Ν-ジメチル -4-(2-メチル -4-ピリジル）ピペラジン- 2-力 /レポキサミド
実施例 134a)で得た 1-ベンジルォキシ -4-(2-メチル -4-ピリジノレ)ピぺラジン- 2-力 ルボン酸とジメチルメチルァミンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を黄 色油状物 (91%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 2.44 (3Η, s), 2.89 (3H, s), 2.96 (3H, s)， 2.85-3.10 (2H， m)， 3.71-3.88 (4H, m), 5.00-5.17 (3H, m), 6.43 (2H, ra)， 7.35 (5H, br)， 8.16 (1H, d, J = 5.8).
160b) N,N-ジメチル -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺラジン- 2-カルボキサミド
実施例 160a)で得た 1-ベンジルォキシ -Ν,Ν-ジメチル -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピ ペラジン- 2-カノレポキサミドから実施例 131b)と同様にして題記化合物を黄色油状 物 (定量的)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.65 (1Η, m), 2.46 (3H, s), 2.79- 3.18 (7H, m), 3.70-3.88 (6H, m), 6.49-6.55 (2H, m)， 8.19 (1H, d, J =
5.8).
160c) 1- - (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィルト Ν,Ν-ジメチル -4-(2-メ チノレ- 4-ピリジノレ) -2-ピペラジンカノレポキサミド
実施例 160b)で得た N，N-ジメチル -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン- 2-カルボ キサミドから実施例 76b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (58%)として得た。 NMK (CDC13) δ： 2.47 (3Η, s), 2.89-4.03 (16H, m), 5.10 (IH, t, J = 4.9), 6.38- 6.41 (2H, m)， 7.59 (IH, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.91-7.96 (4H, m), 8.20 (1H， d, J = 6.0), 8.47 (1H， s).
元素分析値 C26H29'N404SCl'0.5THF'1.5H2Oとして
計算値 （％) ： C, 56.80; H, 6.13; N, 9.46
実測値 （％) ： C, 56.92; H, 5.90; N, 9.27
実施例 161
2- -『3-(6-クロロ- 2-ナフチノレ)スルホニルプロパノィルト 4-(2-メチノレ- 4-ピリジル) - 2-ピペラジル 1-N-メチルァセトアミ ド
161a) 2-Γ1-ベンジルォキシカルボ二ノレ- 4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1酢 m
実施例 147a)で得た 2-[1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル]酢酸ェチルから実施例 134a)と同様にして淡黄色固体（定量的）として 得た。 丽 R (200MHz, DMS0 - d6) 6： 2.31 (3H, s), 2.34-2.42 (IH, ra)， 2.52-
2.65 (1H， ra), 2.81-2.91 (IH, m), 3.04-3.22 (2H, m)， 3.76-3.91 (3H, m)， 4. 9 (1H， m), 5.10 (2H， s), 6.57 (IH, dd, J = 2.6 and 5.8), 6.64 (IH, d, J = 2.2), 7.31—7.39 (5H, m), 8.03 (IH, d, J = 5.8).
161b) 2- -ベンジルォキシカルボ二ノレ- 4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1-N- メチルァセトアミド
実施例 161a)で得た 2-[1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル]酢酸とメチルァミンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を褐色 油状物 (定量的）として得た。 NME(CDC13) 6： 2.45 (3Η, s), 2.55-3.34 (6H, m), 3.70-4.14 (6H， m), 4.60 (IH, m)， 5.17-5.19 (2H， m)， 6.50-6.53 (2H, m), 7.38 (5H， m), 8.18 (IH, d, J = 5.8).
161c) N-メチル -2-『4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1ァセトアミド
実施例 161a)で得た 2-[1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチノレ- 4-ピリジル) -2- ピペラジル] -N-メチルァセトアミドから実施例 131b)と同様にして題記化合物を 黄色油状物 (定量的)として得た。 NMR(CDC13) δ : 1.70 (IH, br), 2.45 (3H, s)， 2.55-2.66 (1H, m), 2.80-3.20 (6H, ra)， 3.70-3.88 (5H, m)， 6.48-6.53 (3H， m)， 8.18 (1H， d, J = 5.8).
16 Id) 2-Γ1イ 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィルト 4-(2-メチル -4-ピリ ジル) -2-ピペラジルト N-メチルァセトアミド
実施例 161c)で得た N-メチル -2-[4-(2-メチノレ- 4-ピリジル) -2-ピペラジル]ァセト ァミ ドと実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)ス /レホニルプロピオン酸から 実施例 42cと同様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (40%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 2.24-5.01 (16H, m)， 2.46 (3H, s), 5.61-5.74 (1H， m), 6.54 (2H， m)， 7.57-7.63 (1H, m), 7.95-8.02 (4H, m)， 8.20 (1H， d, J = 5.4), 8.50 (1H, d， J = 6.4).
元素分析値 C26H29N404SCl'H2Oとして
計算値 （％) ： C， 57.08; H, 5.71; N， 10.24
実測値 （％) ： C, 56.98; H, 5.91; N, 10.12
実施例 162
2-『1-『3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィノレ 1-N，N-ジメチル -4-(2-メチ ル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1ァセトアミド
162a) 2-Γ1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1-
Ν,Ν-ジメチノレアセトアミ ド - 実施例 161a)で得た 2-[1-ベンジノレォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル]酢酸とジメチルァミンから実施例 76b)と同様にして題記化合物を褐 色油状物 (96%)として得た。 NMR(CDC13) δ： 2.44 (3Η, s), 2.71-3.20 (9H， m), 3.70-3.75 (2H， m), 3.83—3.88 (2H, m), 4.01-4.14 (1H, ra), 4.68 (1H, m), 5.17 (2H, s)， 6.49-6.51 (2H, m)， 7.36—7.39 (5H， ra), 8.16 (1H， d, J =
6.6).
162b) N，N-ジメチル -2-ί4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1ァセトアミド
実施例 162a)で得た 2-[1-ベンジルォキシカルボニル -4-(2-メチル -4-ピリジル) -2- ピペラジル】-N,N-ジメチルァセトアミドから実施例 131b)と同様にして題記化合 物を黄色油状物 (95%)として得た。 NMR(CDC13) δ: 1.86 (IH, br), 2.45 (3H, s), 2.58-2.70 (IH, m), 2.89-3.30 (9H, m)， 3.67-3.75 (3H, m), 3.83-3.88 (2H， m), 6.50-6.54 (2H, m), 8.17 (1H， d, J = 5.4). 162c) 2-『1-Γ3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロパノィルト Ν,Ν-ジメチル -4- (2-メチル -4-ピリジル) -2-ピペラジル 1ァセトアミド
実施例 162b)で得た Ν,Ν-ジメチル -2-[4-(2-メチル -4-ピリジル) -2-ピぺラジル]ァ セトアミドと実施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 から実施例 76b)と同様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (40%)として得た。 NME (CDC13 ) δ： 2.46 (3Η, s), 2.60-4.93 (19H, m), 6.46-6.54 (2H, m)， 7.56-7.63 (1H, m), 7.95-8.02 (4H， m)， 8.19 (1H, d, J = 6.2), 8.49 (1H, d, J = 3.4).
元素分析値 C2 6 H2 9 N4 04 SC1-H2 Oとして
計算値 （％) ： C， 57.80; H, 5.93; N， 9.99
実測値 （％) ： C, 57.98; H, 5.91; N， 9.84
実施例 163
3-(6-ク口口- 2-ナフチノレ)スルホニル -N-メチノレ- N-【4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピぺ
：
163a) N-f4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジル〗ホルムァミド
実施例 136b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジンを含む 4-(2-メチル -4- ピリジル) -1-ピペラジルァミン (0.40 g)のギ酸 (1 ml)溶液へ無水酢酸 (0.38 ml)を加 え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル力ラムで精製して題記化合物を無色粉末 (0.33 g, 79%)として 得た。 NME (CDC13 ) δ： 2.47 (3Η, s), 2.89-2.94 (4H, m), 3.42-3.47 (4H, m), 6.50-6.54 (2H, m)， 6.66-6.71 (1H, m), 7.98-8.42 (2H， m).
163b) 1- (メチルァミノ）-4-(2-メチル -4-ピリジル)ピペラジン
水素化アルミニゥムリチウム (0.10 g)の THF(25 ml)溶液へ実施例 163a)で得た N-[4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジル]ホルムァミ ド (0.30 g)の THF(5 ml)溶液 を加え、 3時間還流した。 酢酸ェチルと 1N塩酸を加えた後、 炭酸カリウムでアル カリ性にした。 不溶物をろ去し、 ろ液を THFで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して題記化合物を無色油状物 (0.27 g, 96%)として 得た。 NMR (CDC13) 6： 2.45 (3Η, s), 2.64 (3H, s), 2.77 (4H, t, J = 5.0), 3.39 (4H, t, J = 5.1)， 6.49-6.55 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.8). 163c) 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル -N-メチル -Ν-Γ4-(2-メチル -4-ピリジル) - 1-ピペラジル 1プロパンアミド
実施例 163b)で得た 1- (メチルァミノ) -4-(2-メチル -4-ピリジル)ピぺラジンと実 施例 27b)で得た 3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸から実施例 76b) と同様にして題記ィ匕合物を無色粉末 (25%)として得た。 NMR (CDC13 ) δ： 2.49 (3Η, s)， 2.78-3.17 (11H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.78-3.83 (2H, m)， 6.48-6.56 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.91-7.95 (4H, m)， 8.23 (1H, d, J = 5.8)， 8.48 (1H, s).
元素分析値 C2 4 H2 7 N4 C103 Sとして
計算値 （％) ： C, 59.19; H, 5.59; N, 11.50
実測値 （％) ： C， 59.04; H, 5.56; N, 11.23
実施例 164
l-『3-(6-プロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピオ二ノレ 1-4-(2-メチル -4-ピリジル）ピ ペラジン
実施例 64c)で得た 3-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホ-ルプロピオン酸と実施例
130b)で得た 4-(2-メチル -4-ピリジル) -1-ピペラジン二塩酸塩から実施例 30b)と同 様にして題記ィヒ合物 (31%)を得た。 NMR (CDC13) δ-: 2.48 (3Η, s), 2.93 (2H, t, J = 7.7), 3.23-3.28 (2H， m), 3.34-3.39 (2H, m), 3.55-3.70 (6H, m)， 6.48-6.52 (2H， m), 7.71 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-7.94 (3H, m)， 8.13 (1H， s)， 8.22 (1H， d, J = 5.8), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C2 3 H2 4 BrN3 03 S · 0.5H2 Oとして
計算値 （％) ： C， 54.01; H, 4.93; N, 8.22
実測値 (%) ： C, 54.21; H, 5.05; N， 7.95
実施例 165
N-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピル- ブトキシカルポニル -4-ピペリ ジノレ) -N-メチルピぺビジン- 4-カノレポキサミ ド
165a) N-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピル- 1-(1-ブトキシカルボニル -4- ピぺリジル) -N-メチルピぺビジン -4-力ルポキサミド
1- -ブトキシカルボニル -4-ピペリジル)ピぺピジン- 4-カルボン酸 (WO9800134)と実施例 119b)で得た 6-ク口口- 2-(3-メチルァミノプロピル)スルホ 二ルナフタレントリフルォロ酢酸塩から実施例 76b)と同様にして題記化合物を 無色粉末 (32%)として得た。 NMR(CDC13) δ： 1.40-1.44 (3Η, m), 1.45 (9H, s), L 61-1.76 (6H, ra), 1.98-2.25 (4H, m), 2.37-2.45 (2H， m)， 2.69 (2H, m)， 2.86—2.95 (2H， m), 3.02 (3H, s), 3.11—3.17 (2H, m), 3.47 (2H， t, J =
6.9), 4.14 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8 and 8.7)， 7.85-7.95 (4H, m), 8.13 (1H, m), 8. 4-8.48 (1H， m).
元素分析値 C30H42N3Br05Sとして
計算値 (%) ： C, 56.60; H, 6.65; N, 6.60
実測値 （％) ： C, 56.49; H, 6.66; N, 6.42
実施例 166
N-(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホエルプ口ピル- 1-(4-ピペリジル) -N-メチルピぺピ ジン- 4-カルボキサミ ドニ塩酸塩
実施例 165a)で得た N-(6-プロモ -2-ナフチル)スルホニルプロピル- 1-(1-プトキシ カルボニル -4-ピぺリジル) -N-メチルピぺピジン- 4-カルボキサミド (0.17 g)の酢酸 ェチル (10 ml)溶液へ 40%塩化水素エタノール溶液 (5 ml)を加え、室温で 15時間か き混ぜた。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 析出物をろ取して題記ィヒ合物を無色粉 末 (0.14 g,定量的）として得た。 NMR(DMSO-d 6 ) δ： 1.75-3.43 (27Η, m)，
7.84-7.89 (1H, m) , 7.95-8.02 (1H, m), 8.18-8.24 (2H, ra), 8.44-8.46 (1H, ra), 8.63 (1H, m), 9.07 (2H， br).
元素分析値 C25H36 N3 BrCl203 S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 48.55; H, 6.03; N, 6.79
実測値 （％) ： C, 48.71; H, 6.02; N, 6.71
実施例 167
3-Γ(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホエル 1-Ν-は- (ィミダゾ『l,2-alピリジン- 5-ィル) -4- ピぺリジニルト N-メチルプロパンァミド
167a) 5-(1，4-ジォキサ -8-ァザスピロ『4,5トデカン -8-ィル)ィミダゾ ,2-alピリジン
5-クロ口イミダゾ [1,2-a]ピリジン (4.58 g)と 1，4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4，5トデ カン (12.89 g)を窒素気流下、 125°Cで 16時間かき混ぜた。 反応液に水 (100 ml)を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を精製し、 題記化合物を淡黄色 結晶 (6.60 g, 85%)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.96 (4Η, t, J = 6.0), 3.22 (4H, t, J = 4.5), 4.04 (4H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.5), 7.18 (1H, dd, J = 9.3 and 7.2), 7.40 (1H, d, J = 8.4)， 7.54 (1H, s)， 7.65 (1H, s).
167b) 5-(4-メチルァミノピペラジノ）ィミダゾ ri,2-alピリジン二塩酸塩一水和物 実施例 167a)で得た 5ィ 1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4，5]-デカン -8-ィル)ィミダゾ [1,2-a]ピリジン (6.60 g)のァセトン (25 ml)溶液に 4N塩酸 (14.4 ml)を加えて 50。C で 6時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 0°Cで残留物に 1N水酸化ナトリウム水 溶液を加え pHllに調整した。 混合物を塩化ナトリゥムで飽和し、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残留物を酢酸 (50 ml)に溶かし 0°Cで 40%メチルァミン一メタ ノール溶液 (25 ml)を 30分間かけて滴下した。 反応液を室温で 30分間かき混ぜた 後、 トリァセトキシ水素化ほぅ素ナトリゥム (6.3 g)を加えて、 室温で 2時間かき 混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 0°Cで残留物に 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加え pHllに調整した。 混合物を食塩で飽和し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 留物をェタノール (100 ml)に溶かし、 二炭酸ジ- tert -プチル (5.55 g)を室温でカロ え、 室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで 精製した。 得られた油状物をエタノール (10 ml)に溶かし、 12N塩酸 (21 ml)を加 えた。 反応液を室温で 1時間かき混ぜた後、 溶媒を減圧留去した。 残留物にエタ ノールを加えて結晶化し題記化合物を白色結晶 (3.07 g, 38 %)として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.91-2.07 (2Η, m), 2.34-2.39 (2H, m)， 2.83 (3H, s)， 2.98-3.11 (2H, m)， 3.39 -3.51 (1H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.6)， 7.58 (1H, d, J = 8.8), 7-83-7.93 (3H, m).
167c) 3-『(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホュル 1-N- - (ィミダゾ ri,2-a"lピリジン- 5-ィ ル) -4-ピぺリジニル 1-N-メチルプ口パンアミ ド
実施例 27b)で得た 3-[(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.30)のァ セトニトリル (5 ml)けん濁液へ HOBt(0.23 g)次いで WSC(0.29 g)を室温で加え、 20分間かき混ぜた。 反応液へ実施例 167b)で得た 5-(4-メチルァミノピペラジノ） ィミダゾ [l，2-a]ピリジン二塩酸塩一水和物 (0.36 g)、 1,8-ジァザビシク口 [5.4.0]- 7-ゥンデセン (0.36 ml)およびトリェチルァミン (0.42 ml)のァセトニトリル (5 ml) 溶液を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムで精製し、 ァセトニ トリル Zエーテルから結晶化して題記化合物を白色結晶（0.19 g, 37%)として得 た。 NME (CDC13) δ ： 1.69-1.73 (2Η, m)， 1.85-1.93 (2H， m), 2.77-3.08 (7H, m), 3.48-3.52 (2H, m)， 3.57-3.62 (2H, m), 3.77-3.95 (0.3H, m), 4.53-4.68 (0.7H, m), 6.27-6.34 (IH, m)， 7.14-7.24 (1H， m), 7.38-7.45 (IH, m), 7.50-7.52 (IH, m)，
7.60 (IH, dd, J = 9.0 and 1.8 ), 7.64-7.67 (1H， m)， 7.92-7.97 (4H, m)， 8.50 (IH, s).
元素分析値 C2 6H2 7 ClN4 O3Sとして
計算値 （o/o) ： C, 61.11; H, 5.33; N, 10.96
実測値 （％) ： C, 61.03; H, 5.37; N, 11.21
実施例 168
3-『(6-プロモ -2-ナフチル)スルホニルト Ν-Γ1- (ィミダゾ , 2-alピリジン- 5-ィル) -4- ピぺリジニルト N-メチルプロパンァミド
実施例 64c)で得た 3-〖(6-ブ口モ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸と実施例 167b)で得た 5-(4-メチルァミノピペラジノ）ィミダゾ [l，2-a]ピリジン二塩酸塩一水 和物から実施例 167cと同様にして題記化合物を白色結晶（41%)として得た。
NMR (CDC13) δ ： 1.68-1.73 (2Η, m), 1.82- 2.25 (2H, m)， 2.75-3.07 (7H, m)， 3.47-3.63 (4H， m), 3.75-3.96 (0.3H, m)， 4.48-4.70 (0.7H, m), 6.26-6.34 (IH, m), 7.13-7.26 (IH, m), 7.37-7.48 (IH, m), 7.50-7.52 (1H， m), 7.64-7.66 (1H， m)， 7.73 (1H， dd, J = 8.8 and 1.8), 7.88 (IH, d, J = 8.8)， 7.92-7.99 (2H， m)， 8.13 (IH, s), 8.49 (IH, s)
元素分析値 C2 6H2 7 BrN403 S · 0.25CH3 CNとして
計算値 （o/0) ： C, 56.26; H, 4.94; N, 10.52
実測値 （％) ： C， 55.97; H, 4.97; N， 10.63 製剤例 1
本発明における式 （I) で表される化合物またはその塩を有効成分として含有 する FX a P且害剤 （例、 深部静脈血栓症治療剤、 心原性脳梗塞治療剤など） は、 例えば次のような処方によって製造することができる。
1. カプセル剤
( 1 ) 実施例 42で得られた化合物 4 Omg
(2) ラタトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース ' 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチン力プセルに封入する。
2. カプセル剤
( 1 ) 実施例 54で得られた化合物 40 m g
(2) ラタトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1ノ2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 3. 錠剤
( 1 ) 実施例 42で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(3) 微結晶セルロース 3. 5mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 1 2 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2ノ3および （5) の 1ノ2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤にカロ圧成型する。 4. 錠剤
(1) 実施例 54で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース 58mg
(3) コーンスターチ 1 8mg
(3) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 1 2 Omg
(1) 、 （2) 、 (3) 、 (4) の 2ノ3および （5) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に力 tl圧成型する。 製剤例 2
日局注射用蒸留水 50m lに実施例 50で得られた化合物 5 Omgを溶解した後、 曰局注射用蒸留水を加えて 100m lとする。 この溶液を滅菌条件下でろ過し、 次にこの溶液 lm lずつを取り、 滅菌条件下、 注射用パイアルに充填し、 凍結乾 燥して密閉する。 実験例 1
(1) ヒト活性化血液凝固第 X因子 （FX a) 阻害作用
実験方法： 96穴マイクロプレートに 0. 145 M食塩及び 2 mM塩化カルシゥ ム含有 0. 05Mトリス塩酸緩衝液 (pH8. 3) 225 1、 試料 （試験化合物 をジメチルスルフォキシドに溶解） 5 μ 1及ぴヒト FXa (0. 3 u n i t/m
1) 10^ 1をカロえて 3 7°Cで 10分間反応させた後、 基質 （3mM， S-27 65) 10 μ 1を添加して 37°Cで 10分間反応させた。 次いで、 50 %酢酸水 25 μ 1を加えて反応を停止させた後、 分光光度計により 405 nmの吸光度の 変化を測定し、 FX a作用を 50%阻害する濃度 (I C5 。） を求めた。 (2) In vitro凝固時間測定法
(2-1) 外因系凝固時間 （PT) 測定法：
PT-テストヮコー （和光純薬） を用い、 自動血液凝固時間測定装置 （STA compact, DIAGNOSTICA STAG0) により測定した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒト血漿
FFP, 積水化学工業） 97// 1に薬物 3 Z 1を添加し、 37°Cで 4分間予備加温した。 上記血漿 50 μ 1に対し、 ゥサギ脳由来組織ト口ンボプラスチン溶液を 100 μ 1添加 した後、 凝固までの時間を測定した。 薬物はジメチルスルホキシド （DMS0) に溶 解して使用した。 凝固時間 2倍延長濃度は、 薬物の代わりに DMS0を添加したとき の凝固時間をもとに算出した。
(2— 2) 内因系凝固時間 （ΑΡΤΤ) 測定法：
STA-APTT-LT (DIAGNOSTICA STAG0) を用い、 自動血液凝固時間測定装置 （STA compact, DIAGNOSTICA STAG0) により測定した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒト血漿 FFP, 積水化学工業） 97 μ 1に薬物 3/χ 1を添加した。 血漿 50/ζ 1に対し活性部分 トロンボプラスチン溶液を 50 1添加し、 37°Cで 4分間予備加温した。 20 mmol/1 の CaCl2溶液 50μ 1を添加して、 凝固までの時間を測定した。 薬物は DMS0に溶解 して使用した。 凝固時間 2倍延長濃度は、 薬物の代わりに DMS0を添加したときの 凝固時間をもとに算出した。
(2-3) トロンビン凝固時間 （ΤΤ) 測定法：
自動血液凝固時間測定装置 （Biomatic B10, Sarstedt) を用いて測定した。 ヒ ト血漿由来トロンビン （Sigma) を蒸留水にて2, 3 NIH units/mlとなるように溶 解した。 ヒ ト正常血漿 （新鮮ヒ ト血漿 FFP, 積水化学工業） 97 1に薬物3 1を添 加し、 37°Cで 3分間予備加温した。 上記血漿 100 1に対し、 トロンビン溶液 200〃 1添加し、 凝固までの時間を測定した。 薬物は DMS0に溶解して使用した。 凝固時 間 2倍延長濃度は、 薬物の代わりに DMS0を添加したときの凝固時間をもとに算出 した。 ―
(3) Ex vivo凝固時間測定法 （マウス）
(3-1) 静脈内投与： 雄性 ICRマウス （25 - 35g, Sic) を使用した。 ペントバルビタール （50 mg/ kg, i.p.) 麻酔下にて、 尾静脈より薬物を 5 ml/kgの容量で単回投与した。 投与 5 分後に、 腹部大動脈より 3.8%クェン酸ナトリウム （チトラール， 山之内製薬） 1/10容にて 0.8 ml採血し、 3000rpmで 15分間遠心し血漿を得た。 上記血漿 50 / 1に 対し、 ゥサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を ΙΟΟμΙ添加した後、 凝固まで の時間を測定した。 凝固時間は ΡΤ試薬 （和光純薬） もしくは （DIAGN0STICA STAG0) を用い、 自動血液凝固時間測定装置 （STA compact) により測定した。 薬 物は生理食塩水に溶解して使用し、 対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与 した。 薬物の活性は、 対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の比 (%) で示した。
(3-2) 経口投与：
雄性 ICRマウス （25 _ 35g, Sic) を使用した。 12時間以上絶食したマウスに薬 物を 5 ml/kgの容量にて強制経口投与した。 投与 1時間後にペントバルビタール (50mg/kg, i.p.) 麻酔下にて腹部大動脈より採血した。 薬物は 0.5%メチルセ ルロースに懸濁して使用し、 対照群には薬物の代わりに 0.5%メチルセルロース を投与した。 その他は、 上記静脈内投与の実験と同様に行った。
(4) In vivo抗血栓作用測定法
(4- 1) ラット動静脈シャント法：
Umetsu らの方法 （Thromb. Haemostas. , 39， 74-73， (1978)) に準じた。 雄性
SD系ラット （体重250〜3 508) を用い、 ペントバノレビタール (50 mg/ kg, i.p.) 麻酔下にて、 左類静脈と右頸静脈との間〖こ、 絹糸を装着したポリェチ レンチューブの体外循環路を作成した。 血液凝固を防ぐため、 予めチューブ内に へパリン （50U/ml) を含む生理食塩水を満たした。 血液を 15分間循環させ、 その 間に絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。 薬物の投与は経口あるいは静脈内 投与にて行った。 経口投与の場合、 薬物は 0.5%メチルセルロースに懸濁し、 実 験開始 2時間前に絶食下で投与 (2ml/kg)した。 対照群には薬物の代わりに 0.5%メ チルセルロースを投与した。 静脈内投与の場合は、 血液循環開始 5分前に尾静脈 より lml/kgの容量で投与した。 薬物は生理食塩水に溶解して使用し、 対照群には 薬物の代わりに生理食塩水を投与した。 薬物の活性は対照群の血栓湿重量に対す る薬物投与群の湿重量の比 （％) で算出した。
( 4 - 2 ) ラット腹部大静脈部分結紮モデル
雄性 Sprague- Dawley系ラット （250- 400g, 日本クレア） を使用した。 腹部大静 脈血栓モデルは、 Finkle らの方法 （Thromb. Haemostas. , 79, 431-438, 1998) を改変して使用した。 ペントバルビタール （50mg/kg, i. p. ) 麻酔下にて腹部大 静脈を丁寧に剥離した後、 腹部大静脈の腎静脈分岐部およびその lctn下流の所に 糸をかけ、 間にある分枝をすベて結紫した。 左大腿静脈よりバルーンカテーテル (Fogarty 2F， Baxter) を揷入し、 2本の糸の間を 200- 300mlの空気で膨らませた バルーンで 3回傷害した。 バルーンカテーテルを抜き、 腎静脈分岐部にかけた糸 を 26Gの針と一緒に結んだ後、 針を取り除くことで部分結紮を作成した。 30分後、 もう 1本の糸を結び、 2本の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、 血栓の湿重量を 風防付き分析天秤 （BP110S, Satorius) により測定した。 さらに、 腹部大静脈よ り 3. 8%タエン酸ナトリウム （チトラール， 山之内製薬） 1/10容にて 2ml採血した 後、 3000rpmで 10分間遠心して乏血小板血漿 （PPP) を得た。 薬物の投与は経口あ るいは静脈内投与にて行った。 経口投与の場合、 薬物は 0. 5%メチルセルロース に懸濁し、 実験開始 2時間前に絶食下で投与 (2ml/kg)した。 対照群には薬物の代 わりに 0. 5%メチルセルロースを投与した。 静脈内投与の場合は、 部分結紮開始 5 分前に尾静脈より lml/kgの容量で投与した。 薬物は生理食塩水に溶解して使用し、 対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。 薬物の活性 （血栓形成抑制 率） は対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比 （％) で算出した。
( 4 - 3 ) ラット深部静脈血栓症 （DVT) モデル
雄性 S D系ラット （体重2 5 0〜3 5 0 § ) を用いた。 ペントバルビタール (50 rag/kg, i. p. ) 麻酔下にて、 左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入し た。 ポリエチレンチューブには、 予めガイドワイヤーに接続した絹糸 （長さ
5cm) を揷入し、 血液凝固を防ぐため、 へパリン （50U/ml) を含む生理食塩水を 満たした。 ポリエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、 ガイ ドワイヤーを用い絹糸を腹部大静脈に静置した。 30分間静置後、 尾静脈よりへパ リン （200U/kg) を静脈内投与した。 上腕動脈切断により放血した後、 腹部を開 腹して絹糸を取り出し、 付着した血栓の湿重量 （絹糸の重量を含む） を測定した。 薬物の投与は、 絹糸静置 5分前に尾静脈より lml/kgの容量で静脈内投与した。 薬 物は生理食塩水に溶解して使用し、 対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与 した。 血栓のみの湿重量は、 （絹糸に付着した血栓の湿重量） 一 （へパリン採血 した静脈血に絹糸を浸して測定した湿重量 （11. 6±0. 2mg) ) より算出した。 表 1に IC5。を示す。 これより、 本発明の化合物は優れた F X a阻害作用を示す 二'とが明らかである。
[表 1 ]
Figure imgf000238_0001
産業上の利用の可能性
本発明の化合物 （I ) またはその塩は、 優れた F X a P且害作用を有し、 出血の 副作用も少なく、 また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、 血栓ゃ梗 塞に基づく各種疾病の予防 ·治療に有利に用いられる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式
Figure imgf000239_0001
〔式中、 Rは置換されていてもょレ、環状の炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水 素基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 Yおよび Zは それぞれ独立して- N(R6 ) -， -C0-, - S (0) -， -S (0)2 -, - CH2 - , - N(R6 )_C0-， - CO - CH2 -または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 R 5および R 6 はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化あるいはアミド化されていても よいカルボキシルまたは置換されていてもよいァシル基を示し、 R 5 は Xの置換 基または環 Aの置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z ' は置換されてい てもよいイミドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、 aは 0 , 1または 2を示し、 bは 0または 1を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩。
2. 請求項 1記載のィ匕合物またはその塩のプロドラッグ。
3 . Rが置換されていてもよいァリール基である請求項 1記載の化合物。
4 . Rがハロゲン原子、 （^ _ 6アルキル、 C2 6アルケニル、 C2 6アルキニル、 置 換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノぉ ょぴエステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキシノレから選ばれた置 換基で置換されていてもよぃァリール基である請求項 1記載の化合物。
5 . Rが置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。
6 . Rがハロゲン原子、 Cい 6アルキル、 C2_ 6アルケニル、 C2 6アルキニル、 置 換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノぉ ょぴエステノレ化あるいはアミド化されていてもよいカルボキシ から選ばれた置 換基で置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。
7. Rがハロゲン原子で置換されていてもょ 、ナフチルである請求項 1記載の化 合物。
8. Wが結合手である請求項 1記載の化合物。
9. Xが置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基である請求項 1記載の化 合物
10. Xが置換されていてもよいフエ二レン基である請求項 1記載の化合物。
11. Yおよび Zがそれぞれ独立して- N(R6)- 〔R6 は請求項 1記載と同意義〕 ， -CO-, _S(0)-， - S(0)2-， -CH2-または結合手である請求項 1記載の化合物。
12. Yが- CO-または- S02 -で、 Zが結合手である請求項 1記載の化合物。
13. Yが結合手で、 Zが -CO-である請求項 1記載の化合物。
14. 環 Aが置換されていてもよいピぺラジン環または置換されていてもよいピ ぺリジン環である請求項 1記載の化合物。
15. Z' が置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。
16. Z， が置換されていてもよい _4アルキルおょぴ置換されていてもよいァ ミノから選ばれた置換基で置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項 1 記載の化合物。
17. Z' が置換されていてもよいピリジル基である請求項 1記載の化合物。
18. Z， がピリジン環の 4位で環 Aと結合している請求項 17記載のィ匕合物。
19. R 5が水素原子または置換されていてもよい -6アルキルである請求項 1 記載の化合物。 '
20. R5が環 Aの置換基と結合して環を形成する請求項 1記載の化合物。
21. aが 2である請求項 1記載の化合物。
22. bが 1である請求項 1記載の化合物。
23. N- [3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピル]- N-メチル -卜（4-ピリ ジル) -4-ピぺリジンカルボキサミド、 2- [N- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホュ ル]プロピル] -N- [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジル]カルボニルァミノ ]酢酸メチル、 3 - [ (6-ク口口 - 2-ナフチル）スルホニル] -N-メチル- N- [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリ ジル]プロパンアミド、 2 - [N - [3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィ ル]- N - [1- (4-ピリジル) -4 -ピぺリジル]ァミノ]酢酸ェチル、 3- [N_[3- [ (6-ク口口 - 2-ナフチノレ）スルホニル]プロパノィノレ] - N- [ 1 - (4-ピリジル) -4 -ピぺリジル]ァミ ノ]プロピオン酸ェチル、 3_[ (6 -ク口ロ- 2_ナフチル）スルホエル] - N-メチル- N- [1 -（2 -メチル- 4-ピリジル ) _4 -ピペリジル]プロパンァミ ド、 N - [2- (ァセチルァミ ノ）ェチル ]-3- [ (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホ二ノレ] - N - [1- (2 -メチル- 4 -ピリジ ノレ)一 4 -ピペリジノレ]プロパンアミ ド、 N- (2-アミノエチル) _3_[ (6_クロ口 -2-ナフ チル）スルホニル] -N- [l- (4-ピリジル） -4-ピペリジル]プロパンアミ ド、 N- [2- (ァ セチルァミノ）ェチル ] -3 - [ (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ノレ]- N-[l -（4 -ピリジ ル） - 4-ピペリジル]プロパンァミ ド、 3 - [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル] - N- [2- [ (メタンスルホニル）ァミノ]ェチル]- N-[l- (4 -ピリジル) - 4 -ピペリジル]プロ パンアミ ド、 3- [ (6 -ブロモ -2-ナフチル）スルホニル] - N -メチル -N-[l -（2 -メチル- 4 -ピリジル) -4-ピペリジル]プロパンァミ ド、 3_[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ 二ル] - N-[l- (2-メチル - 4-ピリジル) - 4 -ピペリジル] -N_[3- (1-ォキシド -4-チォモ ルホリニル) - 3 -ォキソプロピル]プロパンアミ ド、 N - [2- (N -ァセチル- N -メチルァ ミノ）ェチル] -3- [ (6-クロ口 _2 -ナフチル）スルホニノレ] - N - [1- (2-メチル- 4_ピリジ ル) -4-ピぺリジル]プロパンアミ ド、 3 - [ (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホ二ノレ] - N- メチノレ- N - [1- (2, 6-ジメチル -4-ピリジル) - 4-ピペリジル]プロパンアミ ドおよび 1-[3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチノレ）スルホニル]プロパノィル- 4- (2-メチル- 4 -ピリジ ル）ピペラジンからなる群から選ばれた化合物またはその塩。
2 4. 請求項 2 3記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
2 5 . 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグを含有 することを特徴とする医薬組成物。
2 6 . 抗血液凝固剤である請求項 2 5記載の組成物。
2 7 . 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である請求項 2 5記載の組成物。
2 8 . 心筋梗塞、 脳血栓症、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または手術中 '術後 の血栓塞栓症の予防 ·治療剤である請求項 2 5記載の組成物。
2 9 . 式 （I I )
L1— Z， 〔式中、 L1は脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される 化合物又はその塩と式 （I I I )
R— W— S (0) X— Y—
Figure imgf000242_0001
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と を反応させるか；
式 （ I V) R-W-S (0)a -X-Y-L2
〔式中、 L2は脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される 化合物又はその塩と式 （V)
Figure imgf000242_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と を反応させるか； - 式 （V I )
R— W— S (0)— X— Y—
Figure imgf000242_0003
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と 式 （V I I )
Figure imgf000242_0004
〔式中、 L3は脱離基を示し、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表さ れる化合物又はその塩とを反応させるか；
式 （ I a)
Figure imgf000243_0001
〔式中、 aは 0を示し、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される 化合物又はその塩に酸化剤を反応させる 〔ただし、 反応生成物において、 aは 1 または 2を示す。 〕 -,
式 （VIII) R5 - L4 '
〔式中、 L4は脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される 化合物又はその塩と式 （lb)
Figure imgf000243_0002
〔式中、 記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩を 反応させるか；または
式 （IX) R-W-S (0) a -M
〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属、 アル力-リ土類金属または脱離基を、 他の 記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と式 （X)
Figure imgf000243_0003
〔式中、 X'はアルケニルまたはアルキニル、 あるいは脱離基を有するアルキルを 示し、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 を反応させることを特徴とし、 所望により、 上記反応で得られた化合物をさらに 加水分解、 エステル化、 アミド化、 アルキル化、 ァシル化、 還元、 酸化または Ζ および脱保護反応に付すことを特徴とする請求項 1記載の化合物又はその塩の製 造法。
3 0 . 3- (6-ハロゲノ- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸、 そのエステル、 ァ ミド又は塩。
3 1 . 3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸、 そのエステル、 ァミ ド又は塩。
3 2 . 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
3 3 . 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X 因子の阻害方法。
3 4 · 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳血栓症、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または手術中 ·術後の血栓塞栓症の予防 ·治療方 法。
3 5 . 血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ の塩、 またはそれらのプロドラッグの使用。
3 6 . 活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の 化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用。
3 7 . 心筋梗塞、 脳血栓症、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または手術中 '術後 の血栓塞栓症の予防■治療のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物ま たはその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用。
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