WO2002030896A1 - 2,2-diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same - Google Patents

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Teruo Komoto
Susumu Sato
Tetsuo Oka
Takao Sakamoto
Yoshihiko Kanamaru
Kinichi Mogi
Shinichi Morimoto
Norimitsu Umehara
Junzo Kamei
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a 2,2-diphenylbutanamide derivative or a salt thereof, which is excellent in peripheral analgesic action and analgesic action for neuropathic pain, and a medicament containing the same.
  • Known analgesics include central opioid analgesics such as morphine, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as indomesticine, and local anesthetics such as lidocaine. (The Journal of Medicinal Chemistry I, Vol. 42, No. 9, pp. 1481, 1989, and references therein).
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • lidocaine local anesthetics
  • morphine has central and detrimental side effects, and its use is limited. There are also pains that do not provide sufficient analgesic effects with non-steroidal anti-inflammatory drugs or local anesthetics, and there is a need for a safer and more effective analgesic alternative.
  • JP-A-47-173 discloses a diarylpiberidinobutyramide compound.
  • oral peramide which has been developed as an antidiarrheal drug, is being developed as a peripheral analgesic (Anesteggiology, Vol. 90, pp. 22-25, 1999) The Journal of Pharmacology and Exercise Therapeutics, Vol. 289, pp. 494, 199).
  • Neuropathic pain is pain caused by or caused by primary damage to the nervous system and its dysfunction.
  • Neuropathic pain includes shingles pain, glycemic pain, post-operative and chronic pain after trauma, pain after dental treatment, spinal cord injury, and post-stroke pain. It is characterized by pain.
  • Such analgesics have a low effect on neuropathic pain and, like NSAIDS for acute pain, cannot block pain by merely blocking the production of transit substances.
  • an object of the present invention is to provide a compound which is excellent in peripheral analgesic action and analgesic action for neuropathic pain. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain the compound as described above.
  • the 2,2-diphenylbutanamide derivative represented by the following general formula (1) was converted to the peramidamide
  • the present invention has been found to have a peripheral analgesic effect and a neuropathic pain suppressing effect which are remarkably superior to those of the above, and is useful as a medicament.
  • the present invention has been completed.
  • A represents a group-(CH 2 ) n- (n represents 1 or 2) or a methine (CH) group
  • B represents a methine group or a nitrogen atom
  • AB is a single bond
  • A is-(CH 2 ) 2-
  • B represents a nitrogen atom
  • AB is a single bond
  • A is a methine group
  • B is a quaternary carbon
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, or R 1 and R 2 may form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom .
  • Ar is the group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl group, a lower alkyl group or a group -0-R 4 ), a phenyl group which may have a substituent, a bicyclic aromatic ring, It represents a heterocyclic ring, a bicyclic heterocyclic ring or a fluorene group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group- (Where R 5 and R 6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y represents a group -C00R 7 , a group -0R 8 , a group -0C0R 9 or a group -CONR ⁇ R ⁇ R 7 , R 8 and R 9 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, R 1Q and R 11 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, or R 1D and R 11 And m may represent a number from 1 to 6)]]], or a 2,2-diphenylbutanamide derivative or a salt thereof.
  • the present invention also provides a medicine comprising the 2,2-diphenylbutanamide derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the 2,2-diphenylbutanamide derivative (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a method for treating peripheral pain or neuropathic pain, which comprises administering the 2,2-diphenylbutanamide derivative (1) or a salt thereof.
  • the present invention also provides use of the 2,2-diphenylbutanamide derivative (1) or a salt thereof for producing a peripheral analgesic or a neuropathic pain inhibitor.
  • FIG. 1 is a diagram showing the onset time of a pain response for each drug in Test Example 2.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 1 and R 2 include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms specifically, a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group.
  • the cycloalkyl group preferably has 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • R 1 and R 2 are particularly preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, respectively.
  • R 1 and R 2 are such together with the adjacent nitrogen atom connexion, number of members in the heterocyclic ring formed is 3-6 are preferable.
  • Examples of such a ring include an aziridine ring, a pyrrolidine ring, a piberidine ring, a piperazine ring, and a morpholine ring.
  • a pyrrolidine ring is particularly preferred.
  • the bicyclic aromatic ring represented by Ar is a naphthalene ring; the monocyclic heterocycle is a pyridine, pyrimidine, pyrazine, or thiazole ring; Examples include a noline ring and an isoquinoline ring.
  • Ar is preferably a phenyl group which may have a substituent.
  • the halogen atom represented by R 3 includes a fluorine atom, a chlorine atom and the like; Examples of the lower alkyl group include a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Substituent - 0- R 4 in R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group - Wherein the lower alkyl group for R 5 and R 6 includes a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n- Xyl groups and the like.
  • R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom.
  • m is a number of 1 to 6, preferably 1 to 3.
  • R "represented by Y, R 7 , R 8 , R 9 , R lfl and the lower alkyl group of R 11 A straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, Examples thereof include a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-ethyl group, an n-hexyl group, etc.
  • the cycloalkyl group preferably has 3 to 8 carbon atoms, and specifically, cyclopropyl Group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, and cyclooctyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom and an ethyl group
  • R 8 is preferably a hydrogen atom and a methyl group
  • R 9 is preferably a methyl group.
  • the number of members of the heterocyclic ring to be formed is preferably from 3 to 6.
  • examples of such a ring include aziridine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring and the like.
  • a phenyl group which may have a substituent
  • a phenyl group and a phenyl group having a substituent at the ortho position are preferable.
  • a substituent a methyl group, a chlorine atom, a phenyl group A nitrogen atom, a hydroxyl group and a methoxy group are preferred.
  • the salt of the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • addition salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, formic acid, Addition salts of organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid and tartaric acid are mentioned.
  • the compounds of the present invention also include solvates such as hydrates. Furthermore, polybasic acid salts are included.
  • the compounds of the present invention include those of embodiments represented by the following formula (1-1), (1-2) or (113).
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl group, a lower alkyl group or a group represented by the formula -0-R 4 , an optionally substituted phenyl group, a bicyclic aromatic ring, It represents a heterocyclic ring, a bicyclic heterocyclic ring or a fluorene group.
  • R 4 is a hydrogen atom, lower alkyl group or a group - (CR3 ⁇ 4 6) n - Y (wherein, R 5 and R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a group - C00R 7, group -OR 8 or a group -0C0R 9 (R 7 , R 8 and R 9 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group), and m represents a number of 1 to 6)]
  • R 1 R 2 has the same meaning as described above, and R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, Grade alkyl group or a group - shows the 0-R 4.
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group-(CR 5 R 6 ) m -Y (where R 5 and R 6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y is a group -C00R 7 , group - 0R 8, group - 0C0R 9 or a group - CONR ⁇ R 7 R 8 and R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, R ID and R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group Or a cycloalkyl group, or R 1 (1 and R 11 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring), and m represents a number from 1 to 6.
  • the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention and a salt thereof include, for example,
  • the compound (la) of the present invention is obtained by reacting the furylidene ammonium compound (2) with the compound (3).
  • This reaction is carried out usually at 40 to 140, preferably 80 to 120 ° C for 1 to 18 hours in the presence of 2 to 5 equivalents, preferably 3 equivalents of a base.
  • This reaction can be performed in an anhydrous solvent such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, and dimethylformamide.
  • the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, and organic bases such as triethylamine.
  • compound (2) can be synthesized by a known method [R. A. Stokbrokx et ah, J. Med. Chei., 16, 782 (1973)].
  • Compound (3) can be synthesized and obtained by the following method.
  • a solvent is not necessarily required, but specific examples of the solvent include toluene, xylene, and pseudocumene.
  • the reaction temperature is preferably 100 to 170.
  • the reaction time is preferably 4 to 24 hours.
  • dichlorobis (tree 0-tolylphosphine) It is preferable to use bromide of a halogen compound as a leaving group and to use 1 to 2 equivalents of potassium t-butoxide as a base using dimethyl (II) [PdCl 2 (P (o-tolyl) 3 ) 2 ].
  • the solvent is toluene, xylene, pseudocumene or the like, the temperature is suitably from 100 to 170 ° C., and the above catalyst is used in an amount of 0.5 to 1 Omol%, preferably 5 mol%.
  • the reaction time is preferably 4 to 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in the presence of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a base, at 20 to 100 ° C, preferably 20 to 6 ⁇ for 2 to 36 hours.
  • This reaction can be performed in an anhydrous solvent such as acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimeter sulfoxide.
  • the base include an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride, and an organic base such as triethylamine. Further, potassium iodide may be added together with the base.
  • compound (4) is easily available as a commercial reagent or synthesized by a known method. it can.
  • Both of the above reactions are usually carried out in the presence of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a base at 20 to 40 ° C, preferably 20 to 25 for 1 to 5 hours. Both of the above reactions can be performed in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as defined above, R 3 - 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group)
  • the compound (1-2a) of the present invention is obtained by reacting the furylidene ammonium compound (2) with the compound (5).
  • This reaction is usually carried out in the presence of 2 to 5 equivalents, preferably 3 equivalents of a base, at 40 to 100 ° C, preferably 50 to 60 ° C for 1 to 18 hours.
  • This reaction can be performed in an anhydrous solvent such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, and dimethylformamide.
  • the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, and organic bases such as triethylamine.
  • RR 2 , R 5 , R 6 , n and Y have the same meaning as described above, and X represents a halogen atom, mesylate, tosylate or triflate
  • the compound of the present invention is obtained by reacting the compound (1-2b) with the compound (6).
  • the reaction is usually carried out in the presence of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a base at 20 to 100 ° C, preferably 20 to 60 for 1 to 36 hours.c This reaction is carried out with acetone, tetrahydrofuran, dimethyl The reaction can be performed in an anhydrous solvent such as formamide and dimethyl sulfoxide.
  • the base include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride, and organic bases such as triethylamine. Further, potassium iodide may be added together with the base.
  • the above compound (6) is easily available as a commercially available reagent, or can be synthesized by a known method.
  • the compound (1-2 e) can be obtained by hydrolyzing the compound (1-2 d). Specifically, the compound (l-2d) is used in the presence of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a base at 20 to 40, preferably at 20 to 25 ° C for 1 to 5 hours. Hydrolysis gives the compound of the present invention (1-2e). This reaction is carried out in methanol and ethanol. The reaction can be performed in a water-miscible solvent such as toluene, dioxane, or tetrahydrofuran. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate.
  • the compound (1-2) is hydrolyzed to obtain the present compound (1-2 g).
  • the above reaction is usually carried out in the presence of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a base at 20 to 40 ° C, preferably 20 to 25 ° C for 1 to 5 hours.
  • the above reaction can be performed in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate.
  • Compound (8) is produced from furylidene ammonium compound (2) and compound (7) in the same manner as in method (A), and compound (8) is dehydrated to give compound (1-3a) of the present invention. Get.
  • the dehydration reaction is performed by adding excess acid to compound (8) and heating and refluxing for several hours. This reaction can be performed using a solvent such as alcohol, tetrahydrofuran, or dioxane.
  • a solvent such as alcohol, tetrahydrofuran, or dioxane.
  • As the acid hydrochloric acid, sulfuric acid or the like can be used.
  • R 1 R 2 , R 5 , R 6 , n and Y have the same meaning as described above, and X represents a halogen atom, mesylate, tosylate or triflate
  • the compound (1-1-3) is reduced to obtain the compound (1-2) of the present invention.
  • the reaction is carried out under a hydrogen atmosphere using palladium, palladium carbon, rhodium, platinum black, etc. as a catalyst.
  • the salt of the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention may be, for example, a compound (1) in an anhydrous solvent at 0 to 30 ° C. at 1 to 3 equivalents, preferably 1 equivalent of an acid and 0.1 to 1 equivalent. Obtained by reacting for 0.5 hours.
  • Preferred solvents include anhydrous ether, anhydrous tetrahydrofuran, anhydrous chloroform, anhydrous dioxane, anhydrous acetone, and the like.
  • Examples of the acid include those described above.
  • 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention or a salt thereof can be purified by a combination of ordinary methods such as column chromatography and recrystallization.
  • the 2,2-diphenylbutanamide derivative or a salt thereof of the present invention exhibits an excellent ⁇ opioidagonist action and an analgesic action against pain induced by fenvalerate as shown in the test examples described later. It is useful as a medicament such as a peripheral analgesic in animals including humans and a neuropathic pain suppressant.
  • the peripheral analgesic of the present invention can be used, for example, for suppressing or preventing pain in various diseases such as cancer and various inflammatory diseases, post-operation, trauma, fractures, burns and the like.
  • the 2,2-diphenylbutanamide derivative or a salt thereof of the present invention can be used as a pharmaceutical composition in various dosage forms together with a pharmaceutically acceptable carrier according to a conventional method.
  • the dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. For example, it may be any of an oral preparation, an injection, a suppository, an ointment, a patch, and the like. Can be produced by a commonly used formulation method.
  • the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention or a salt thereof is used as an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
  • a binder if necessary, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
  • a flavoring agent and the like After adding a flavoring agent and the like, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by a conventional method.
  • a flavoring agent, buffer, stabilizer, stabilizer, etc. may be added to the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention or a salt thereof as necessary.
  • oral liquid preparations and the like can be produced by a conventional method.
  • a pH adjuster When preparing an injection, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention or a salt thereof, and the like.
  • Injections for subcutaneous, intramuscular and intravenous injections can be produced by a conventional method.
  • the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention or a salt thereof is required to contain a known pharmaceutical carrier, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, or a fatty acid triglyceride.
  • a surfactant or the like After addition of a surfactant or the like according to the above, it can be produced by a conventional method.
  • a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative, etc. which are usually used for the 2,2-diphenylbutanamide derivative or a salt thereof of the present invention are blended as necessary. It is mixed and formulated by the usual method.
  • a patch When a patch is produced, it can be produced by applying the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like to a usual support in a conventional manner.
  • the amount of the 2,2-diphenylbutanamide derivative or a salt thereof of the present invention to be incorporated in each of the above-mentioned dosage unit forms depends on the condition of the patient to which this is to be applied or the dosage form thereof. However, it is generally about 0.25 to 100 mg for oral preparations, about 0.05 to 20 mg for injections, and about 0.00 to!: 50 mg for suppositories per dosage unit form. It is desirable.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc. and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.005 to 2 mg per day per adult. / kg, preferably about 0.01 to 0.1 mg / k, which is preferably administered once or twice to four times a day. ' .
  • Dimethyl (tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furylidene) ammonium bromide 350 mg (1. Olmmol) and 1-phenylpiperazine 150 mg (0.899 mol) were dissolved in 2 mL of anhydrous dimethylformamide. Then, 20 Omg (1.89 mmol) of sodium carbonate was added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 4 hours. Then, the residue obtained by evaporating the solvent from the reaction solution under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the target product obtained above was converted into an amorphous powder of hydrochloride by the following procedure in order to increase the water solubility for a pharmacological test. Further, for Compound Nos. 2 to 51 obtained below, amorphous powder of hydrochloride was obtained by the same operation and subjected to a pharmacological test.
  • Example 42 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain Compound Nos. 2 to 41, 46 and 47 as shown in the following table.
  • Example 42
  • Test example 1 (Effect on isolated guinea pig ileum specimen)
  • a 3 Ocm ileum was excised, a longitudinal muscle specimen with Auerbach's plexus was prepared, and the opioid receptor activity of the test drug was determined by the method of Oka et al. (Eur. The properties were measured. The magnitude of the agonist activity was indicated by the relative efficacy with the selective opioid agonist DAM GO ([D-Ala 2 , N-MePhe 4 , Gly 5 -ol] -enkephal in). The test drug was an opioid agonist, which was confirmed by naloxone antagonism.
  • fenvalerate Na + channel activator 1 II g / site was locally administered to mice and subcutaneously in the foot, and the time to show the pain response induced by this (pain licking, licking) was measured.
  • the analgesic effect was evaluated using the total onset time of the pain response in minutes as an index.
  • Each test drug was administered locally at the same site 15 minutes before the administration of Fenvalerate.
  • the 2,2-diphenylbutanamide derivative of the present invention or a salt thereof has excellent anti-pioid agonist action and analgesic action against neuropathic pain, and is a medicament such as a peripheral analgesic or a neuropathic pain inhibitor.

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Description

明 細 書
2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 末梢での鎮痛作用及び神経因性疼痛に対する鎮痛作用に優れる 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はその塩、 及びこれを含有する医薬に関す る。 背景技術
鎮痛薬としては、 モルヒネに代表される中枢性ォピオイド系鎮痛薬、 インドメ 夕シンに代表される非ステロイド系抗炎症薬 (N S A I D s )、 リドカインに代 表される局所麻酔薬などが知られている （ザ ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一、 4 2巻、 第 9号、 第 1 4 8 1頁、 1 9 9 9年、 及びその中の引用 文献)。
しかしながら、 モルヒネには中枢性の忌むべき副作用が有り、 その使用には限 界がある。 また、 非ステロイド性抗炎症薬や局所麻酔薬では十分な鎮痛効果が得 られない疼痛も存在し、 これらに代わるより安全で鎮痛効果の高い薬剤が望まれ ている。
近年、 末梢における X—受容体の存在が明らかとなり、 これを介した鎮痛作用 が解明されつつある （ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジー アンド ェク スペリメンタル セラべウテイクス、 第 2 4 8巻、 第 3号、 第 1 2 6 9頁、 1 9 8 9年；ザ ジャーナル ォブ インべスチゲ一ティブ デルマトロジ一、 第 1 1 1巻、 第 2 9 7頁、 .1 9 8 8年； ドラッグ セラピー、 第 3 2 3巻、 第 1 6 8 5頁、 1 9 9 5牟）。
また、 特開昭 4 7— 1 7 3号には、 ジァリールピベリジノブチルアミド化合物 が記載され、 当該化合物の中で、 止瀉薬として開発された口ペラミドが末梢 性鎮痛薬として開発中である （ァネステジオロジー、 第 9 0巻、 第 2 2 5頁、 1 9 9 9年；ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジー アンド ェクスぺリメ ンタル セラべウテイクス、 第 2 8 9巻、 第 4 9 4頁、 1 9 9 9年)。
しかしながら、 口ペラミドの末梢性鎮痛薬は、 必ずしも満足なものではなかつ た。
一方、 神経因性疼痛は、 神経系の一次的な損傷やその機能異常が原因となるか、 又はそれによつて惹起される疼痛である。 神経因性疼痛には、 帯状疱疹疼痛、 糖 尿病性疼痛、 手術後 ·外傷後の慢性疼痛、 歯科治療後の疼痛、 脊髄損傷 ·脳卒中 後の疼痛等があり、 侵害刺激の程度以上に激しく痛みを感じるのが特徴である。 前記のような鎮痛薬は、 神経因性疼痛に対する効果は低く、 急性疼痛に対する N S A I D sのように、 発通物質の生成をブロックするだけでは、 疼痛を消失さ せることはできない。
従って、 本発明の目的は、 末梢での鎮痛作用や、 神経因性疼痛に対する鎮痛作 用に優れる化合物を提供することにある。 発明の開示
斯かる実情に鑑み、 本発明者は、 前記のような化合物を得るべく鋭意研究を行 つた結果、 下記一般式 （1 ) で表される 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 が、 前記口ペラミドに比べて顕著に優れた末梢鎮痛作用及び神経因性疼痛抑制作 用を有し、 医薬として有用であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aは基- (CH2) n- ( nは 1又は 2を示す） 又はメチン（CH)基を示し、 A が- CH2 -のとき、 Bはメチン基又は窒素原子を示して、 A Bは単結合であり、 A が- (CH2) 2 -のとき、 Bは窒素原子を示して A Bは単結合であり、 Aがメチン基の とき、 Bは第 4級炭素で、 ABは二重結合である。
R 1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基もしくはシクロ アルキル基を示すか、 又は R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環 を形成してもよい。 Arは基
Figure imgf000005_0001
(R3は水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル基、 低級アルキル基又は基- 0-R4を示 す） で表される置換基を有してもよいフエニル基、 二環性芳香環、 一環性複素環、 二環性複素環又はフルオレン基を示す。 ここで R4は水素原子、 低級アルキル基 又は基-
Figure imgf000005_0002
(ここで、 R5及び R6は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 Yは基- C00R7、 基- 0R8、 基- 0C0R9又は基- CONR^R^R7, R8及び R9は、 水素原子、 低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、 R1Q及び R 11は、 水素原子、 低級 アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、 又は R1D及び R11が隣接する窒素原 子と一緒になつて複素環を形成してもよい）を示し、 mは 1〜 6の数を示す)〕 で表わされる 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はその塩を提供するもの である。
また、 本発明は、 当該 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 （1 ) 又はその 塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、 本発明は、 当該 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 （1 ) 又はその 塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 当該 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 （1 ) 又はその 塩を投与することを特徴とする末梢性疼痛又は神経因性疼痛の処置方法を提供す るものである。 また、 本発明は、 当該 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 （1 ) 又はその 塩の、 末梢性鎮痛薬又は神経因性疼痛抑制剤製造のための使用を提供するもので ある。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 2において、 各薬剤について、 疼痛反応の発現時間を示す図で ある。 発明を実施するための最良の形態
本発明の 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 （1 ) において、 式中、 Aの nが 1の場合、 この環はピペラジンであり、 nが 2の場合、 この環はホモピペラ ジンであって、 好ましくは n = lのピペラジン環である。
また、 R1及び R2で示される低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又 は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピ ル基、 i-プロピル基、 n-プチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 ter t-ブチル基、 n -ペンチル基、 II-へキシル基等が挙げられる。 シクロアルキル基としては、 炭素 数 3〜 8のものが好ましく、 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基が 挙げられる。 これらのうち、 R1及び R2としては、 それぞれ水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基が特に好ましい。
R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて、 形成する複素環の員数は 3〜 6が好ましい。 このような環としては、 アジリジン環、 ピロリジン環、 ピベリジ ン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環等が挙げられる。 ピロリジン環が特に好まし い。
Ar で示される二環性芳香環としてはナフタレン環；一環性複素環としてはピ リジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 チアゾール環；二環性複素環としてはキ ノリン環、 イソキノリン環等が挙げられる。
Ar としては、 置換基を有してもよいフエニル基が好ましい。 ； R 3で示されるハ ロゲン原子としては、 フッ素原子、 '塩素原子等が挙げられる。 また、 低級アルキ ル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、 前記と 同様のもの力 S挙げられる。
置換基- 0- R4の R4は水素原子、 低級アルキル基又は基-
Figure imgf000007_0001
を示してい るが、 R5及び R6の低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖の アルキル基が挙げられる。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i - プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペン チル基、 n-へキシル基等が挙げられる。 R5及び R6としては水素原子が好ましい。 mは 1〜6の数であるが、 1〜 3が好ましい。
また、 Yで示される基- C00R7、 基- 0R8、 基 _0C0R9、 基- C0NR1()R"において、 R 7、 R8、 R9、 R lfl及び R 11の低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又は分 岐鎖のアルキル基が挙げられ、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n -ぺ ンチル基、 n-へキシル基等が挙げられる。 また、 シクロアルキル基としては炭素 数 3〜8のものが好ましく、 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基が 挙げられる。
また、 R7としては水素原子及びェチル基、 R8としては水素原子及びメチル基、 R9としてはメチル基が好ましい。
及び R'1が隣接する窒素原子と一緒になつて、 形成する複素環の員数は 3 〜6が好ましい。 このような環としては、 アジリジン環、 ピロリジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環等力挙げられる。
置換基を有していてもよいフエニル基としては、 フエニル基及びオルト位に置 換基を有するフエニル基が好ましく、 置換基としては、 メチル基、 塩素原子、 フ ッ素原子、 水酸基及びメトキシ基が好ましい。
本発明の 2, 2—ジフヱニルブタンアミド誘導体の塩としては薬学的に許容さ れる塩であれば特に制限されないが、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 燐酸等の 付加塩、 ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸等の有機酸の付加塩が挙げ られる。 また、 本発明化合物には水和物等の溶媒和物も含まれる。 更には多塩基 酸塩も含まれる。
本発明の化合物は、 下記式 （1— 1)、 (1 -2) 又は （1一 3) で表わされる 態様のもの力 S挙げられる。
(1-1)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R R2、 nは前記と同じ意味を示し、 A は基
Figure imgf000008_0002
(R3' は水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル基、 低級アルキル基又は基- 0-R4を 示す） で表される置換基を有してもよいフエニル基、 二環性芳香環、 一環性複素 環、 二環性複素環又はフルオレン基を示す。 ここで R4は水素原子、 低級アルキ ル基又は基- (CR¾6)n- Y (ここで、 R5及び R6は、 水素原子又は低級アルキル基を 示し、 Yは基- C00R7、 基- OR8又は基- 0C0R9(R7、 R8及び R9は、 水素原子、 低級 アルキル基又はシクロアルキル基を示す） を示し、 mは 1〜6の数を示す)〕
Figure imgf000008_0003
(式中、 R1 R2は前記と同じ意味を示し、 R3 は水素原子、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基又は基- 0-R4を示す。 ここで R4は水素原子、 低級アルキル基又は 基- (CR5R6)m- Y (ここで、 R5及び R6は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 Y は基- C00R7、 基- 0R8、 基 - 0C0R9又は基- CONR^^R7 R8及び R9は、 水素原子、 低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、 R ID及び R11は、 水素原子、 低級 アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、 又は R1(1及び R 11が隣接する窒素原 子と一緒になつて複素環を形成してもよい）を示し、 mは 1〜 6の数を示す）
Figure imgf000009_0001
(式中、 R'、 R2及び R3 は前記と同じ意味を示す）
本発明の 2， 2 -ジフエニルブタンアミド誘導体及びその塩は、 例えば次の
(A法） 〜 （U去） に従って製造することができる。
式 （1一 1 ) で表わされる化合物の製造：
(A法）
Figure imgf000009_0002
化合物 ( 2 )
Figure imgf000009_0003
化合物 （1 a )
(式中、 Xは Λロゲン原子を示し、 R R2、 n及び Ar は前記と同じ意味を示 す） すなわち、 フリリデンアンモニゥム化合物 （2) と化合物 （3) とを反応させ て本発明化合物（la)を得る。 本反応は通常 2〜5当量、 好ましくは 3当量の塩基 存在下 40〜140 、 好ましくは 80〜120°Cにて 1〜18時間行われる。 本反応は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホル ムアミド等の無水溶媒中で行うことができる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基、 トリェチルァ ミン等の有機塩基が挙げられる。
ここで、 化合物 （ 2) は公知の方法 [R. A. Stokbrokx et ah, J. Med. Chei. , 16, 782(1973)]により合成できる。
化合物 （3) は、 以下の方法で合成、 入手できる。
1) 下記の一般式 （3— 1) で表される化合物 （3) は、 市販されており容易に 入手できる。
Figure imgf000010_0001
(式中、 n、 R3' は前記と同じ意味を示す）
例えば、 N— (2—メトキシフエニル） ピぺラジン （n = R3 = 2-OCHJ が挙げられる。
2) 下記の化合物 (3-2) は合成し、 入手した。 すなわち、
(3-2)
Figure imgf000010_0002
臭化水素酸中で加熱して合成する他、 三臭化ホウ素を用いる合成方法、 ェタン チオールと塩化アルミニウムを用いる方法がある。
3) 下記複素環の活性ハロゲン化物については、 ピぺラジン又はホモピぺラジン と活性ハロゲン化物を、 溶媒中で加熱して求核置換反応を用い合成できる。
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
(CH2)n 加熱 厂 (? )n
HN NH + Ar— Z HN N— Ar 化合物 （3)
(式中、 Zは脱離基を示し、 n及び Arは前記と同じ意味を示す）
本反応においては、 必ずしも溶媒を必要としないが、 溶媒としては、 具体的に はトルエン、 キシレン、 プソイドクメン等が挙げられ、 反応温度は 100へ 170 が適当である。 反応時間は 4〜 24時間が好ましい。
また、 下記市販品も利用できる。
Figure imgf000011_0003
4) 下記文献に記載の方法により合成できる。
1) S. L. Buchward et al.， Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 1348(1995)
2) J. P. Wolfe et al.， Acc. Chem. Res., 31, 805-818(1998).
(CH2)n 触媒 (CH2)n
HN NH + Ar— Z HN N— Ar 化合物 （3)
(式中、 n及び Arは前記と同じ意味を示す）
すなわち、 触媒としてジクロロビス （トリー 0—トリルフォスフィン） パラジ ゥム（II) [PdCl2(P(o-tolyl)3)2] を用い、 脱離基としてハロゲン化合物の臭化物 を使用し、 更に塩基として t-ブトキシカリウムを 1〜2当量用いるのが好まし く、 溶媒としてはトルエン、 キシレン、 プソイドクメン等が好ましく、 温度は 100〜170°Cが適当であり、 上記触媒は 0. 5~ 1 Omol%用いられるが、 好ましくは 5mol%である。 反応時間は 4〜24時間が好ましい。
(B法)
Figure imgf000012_0001
化合物 (l )
Figure imgf000012_0002
化合物 （ 1 c )
(式中、 mは 1〜6の数を示し、 R R2、 n、 R5、 R6、 Yは前記と同じ意味 を示し、 Zはハロゲン原子、 メシラート、 トシラート及びトリフラ一トを示す） すなわち、 化合物 （ l b) と化合物 （4) とを反応させて本発明化合物
(1 c) を得る。 反応は通常 1〜3当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の塩基の存 在下、 20〜100°C、 好ましくは 20〜6 Οΐにて 2〜36時間行われる。 本 反応はアセトン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメテルスルホ キシド等の無水溶媒中で行うことができる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 水 酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 トリェチルァミン等の有機塩 基が挙げられる。 また、 塩基とともにヨウ化カリウムを加えてもよい。
ここで化合物 （4) は市販試薬として容易に入手可能か公知の方法により合成 できる。
(C法)
R
,CONゝ
"(CH2)n
CH2CH，一 N N-
0(CH2)mOOCCH3
化合物 (1 d)
Figure imgf000013_0001
化合物 （1 e)
(式中、 R RK n及び mは前記と同じ意味を示す）
すなわち B法にて合成した化合物 （I d) (1 cで R5、 R6=H、 Y=0Ac である化 合物） を加水分解し、 本発明化合物 （le) を得る。
Figure imgf000013_0002
化合物 (I f)
Figure imgf000013_0003
. 化合物 _(i g)
(式中、 R R2、 n及び mは前記と同じ意味を示す） また、 B法にて合成した化合物 （I f) (1 cで R5、 R6=H, Y=C00Et である化 合物） を加水分解し、 本発明化合物 （l g) を得る。
上記両反応は通常 1〜3当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の塩基の存在下、 20〜40°C、 好ましくは 20〜25 にて 1〜5時間行われる。 上記両反応は メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等、 水と混和する溶 媒中で行うことができる。 塩基としては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭 酸ナトリゥム等の無機塩基が挙げられる。
式 （1一 2) で表わされる化合物の製造：
(D法）
Figure imgf000014_0001
化合物 (2) 化合物 (5)
化合物（l-2a)
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R1及び R2は前記と同じ意味を示し、 R3— 1は 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ 基を示す）
すなわち、 フリリデンアンモニゥム化合物 (2) と化合物 (5) とを反応させ て本発明化合物 （l— 2 a) を得る。 本反応は通常 2〜 5当量、 好ましくは 3当 量の塩基の存在下、 40〜 100 °C、 好ましくは 50〜 60 °Cにて 1〜 18時間 行われる。 本反応は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジ メチルホルムアミド等の無水溶媒中で行うことができる。 塩基としては、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基、 及 びトリエチルァミン等の有機塩基が挙げられる。 上記の化合物 （2) は公知の方 法 [R. A. S t o k b r o kx e t a 1., J . Me d. Ch em., 16， 782 (1973)] により合成できる。 上記化合物 （5) については後に参考 例の中でその合成法を述べる。 (E法)
Figure imgf000015_0001
化合物 (1 - 2b)
化合物 (l-2c)
(式中、 R R2、 R5、 R6、 n及び Yは前記と同じ意味を示し、 Xはハロゲ ン原子、 メシラート、 トシラート又はトリフラ一トを示す）
すなわち、 化合物 （1一 2 b) と化合物 （6) とを反応させて本発明化合物
(1-2 c) を得る。 反応は通常 1〜 3当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の塩基 の存在下、 20〜100°C、 好ましくは 20〜60 にて 1〜36時間行われる c 本反応はアセトン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスル ホキシド等の無水溶媒中で行うことができる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 及び卜リエチルァミン等の 有機塩基が挙げられる。 また、 塩基とともにヨウ化カリウムを加えてもよい。 上 記化合物 （6) は市販試薬として容易に入手可能であるか、 又は公知の方法によ り合成できる。
(F法）
Figure imgf000015_0002
化合物 α- 2d)
化合物 (1- 2e)
(式中、 R1 R2、 R5、 R6、 R9及び nは前記と同じ意味を示す）
化合物 （1— 2 d) を加水分解して、 本発明化合物 （1一 2 e) を得ることが できる。 詳しくは、 化合物 （l— 2 d) を 1〜3当量、 好ましくは、 1〜1. 5 当量の塩基の存在下、 20〜40で、 好ましくは、 20〜25°Cにて 1〜5時間 加水分解し、 本発明化合物 （1一 2 e) を得る。 本反応は、 メタノール、 ェ夕ノ —ル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等の水と混和する溶媒中で行うことがで きる。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム等の 無機塩基が挙げられる。
(G法）
Figure imgf000016_0001
化合物（1-2 f)
化合物（l-2g)
(式中、 R R2、 R5、 R6、 R7及び nは前記と同じ意味を示す）
すなわち、 化合物 （1— 2 ί) を加水分解し、 本発明化合物 （1一 2 g) を得 る。 上記反応は通常 1〜 3当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の塩基の存在下、 20〜 40 °C、 好ましくは 20〜 25 °Cにて 1〜 5時間行われる。 上記反応はメ 夕ノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等、 水と混和する溶媒 中で行うことができる。 塩基としては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸 ナトリゥム等の無機塩基が挙げられる。
式 （1— 3) で表わされる化合物の製造：
(H法)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
化合物（1- 3a)
(式中、 R1及び R2は前記と同じ意味を示す）
(A) 法と同様にしてフリリデンアンモニゥム化合物 （2) と化合物 （7) か ら化合物 （8) を製造し、 化合物 （8) を脱水して、 本発明化合物 （1— 3 a) を得る。 脱水反応は、 化合物 （8) に過剰の酸を加えて数時間加熱還流すること によって行われる。 本反応はアルコール、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等の 溶媒を用い行うことができる。 酸としては、 塩酸、 硫酸等が使用できる。
(I法）
Figure imgf000017_0003
化合物（l-3a)
化合物（1- 3b)
(式中、 R1 R2、 R5、 R6、 n及び Yは前記と同じ意味を示し、 Xはハロゲ ン原子、 メシラート、 トシラート又はトリフラートを示す）
上記反応は （Ε法） と同様にして実施される。 (J法)
Figure imgf000018_0001
化合物（1- 3c)
化合物 (l-3d)
(式中、 R R2 R5 R6 R9及び nは前記と同じ意味を示す）
上記反応は （F法） と同様にして、 化合物 （1一 3 c) を加水分解して本発明 化合物 （1一 3d) を得る。
(K法）
Figure imgf000018_0002
化合物（1 - 3e) 化合物 U-3i)
(式中、 R R2 R5 R6 R7及び nは前記と同じ意味を示す）
上記反応は （G法） と同様にして、 化合物 （1一 3 e) を加水分解して本発明 化合物 （1一 3 f) を得る。
(L法）
Figure imgf000018_0003
(1-3)
(1-2)
(式中、 R R 2及び R 3は前記と同じ意味を示す）
化合物 （1一 3) を還元し、 本発明化合物 （1— 2) を得る。 反応は、 水素雰 囲気下、 触媒としてパラジウム、 パラジウム炭素、 ロジウム、 白金黒等を化合物
(1 -3) に対し 1 50重量％用い、 室温〜加温下、 常圧ないし加圧下で 1
10時間処理することによって行われる。 溶媒としてエタノール、 メタノール、 含水アルコール等が好ましい。 必要により、 酸を少量添加することもできる。
本発明の 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体の塩は、 例えば化合物 （1 ) を無水溶媒中、 0〜3 0 °Cにて 1〜3当量、 好ましくは 1当量の酸と 0 . 1 〜0 . 5時間反応させることにより得られる。 好ましい溶媒としては、 無水エー テル、 無水テトラヒドルフラン、 無水クロ口ホルム、 無水ジォキサン、 無水ァセ トン等が挙げられる。 また、 酸としては、 前記のものが挙げられる。
こうして得られた本発明の 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はそれら の塩は、 カラムクロマトグラフィ一や再結晶等の通常の方法を組み合わせて精製 することができる。
本発明の 2， 2 -ジフエニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩は、 後記試験 例に示すように、 優れた ^ーォピオイドァゴニスト作用及び fenvalerate によ り誘発される疼痛に対する鎮痛作用を示し、 ヒトを含む動物における末梢性鎮痛 薬及び神経因性疼痛抑制剤等の医薬として有用である。 本発明の末梢性鎮痛薬は、 例えば癌、 各種炎症性疾患などの各種疾患、 手術後、 外傷、 骨折、 火傷等におけ る痛みの抑制又は予防に用いることができる。
■ 本発明の 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩は、 常法に従 つて薬学的に許容される担体とともに種々の剤型の医薬組成物とすることができ る。 また、 投与形態は特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 貼布剤等のいずれでも良く、 これらの投与形態 は、 各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 本発明の 2 , 2—ジフエニルブタンアミド 誘導体又はそれらの塩に賦形剤、 必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カブ セル剤等を製造することができる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明の 2 , 2—ジフエニルブタンアミド 誘導体又はそれらの塩に、 必要に応じて矯味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を 加えて常法により内服液剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、 本発明の 2， 2—ジフエ二ルブタンアミド誘導体又 はそれらの塩に pH調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加 し、 常法により皮下、 筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
坐剤を調製する場合は、 本発明の 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又は それらの塩に公知の製剤用担体、 例えば、 ポリエチレングリコ一ル、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセライド等を、 更に必要に応じて界面活性剤等を加え た後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、 本発明の 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又 はそれらの塩に通常使用される基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて 配合され、 常法により混合、 製剤化される。
貼付剤を製造する場合は、 通常の支持体に前記軟膏、 クリーム、 ゲル、 ペース ト等を常法により塗布して製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の 2 , 2ージフエニルブタン アミド誘導体又はそれらの塩の量は、 これを適用すべき患者の症状によりあるい はその剤形等により一定ではないが、 一般に投与単位形態あたり経口剤では約 0 . 2 5〜 1 0 0 mg、 注射剤では約 0 . 0 5〜 2 0 mg、 坐剤では約 0 . ：!〜 5 0 mg とするのが望ましい。 また、 上記投与形態を有する薬剤の 1日あたりの投与 量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり一概には決定できないが、 通常成人 1日あたり約 0 . 0 0 5〜2 mg/kg、 好ましくは約 0 . 0 1〜0 . 1 mg/k とすれば良く、 これを 1日 1回又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好 ましい。 ' . 実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれに何ら限定 されるものではない。 参考例 1
4—ブロモー 2, 2—ジフエニル酪酸 23g (72匪 ol) をクロ口ホルム 1 50 mL に懸濁し、 室温にて塩化チォニル 2 OmL (270腿 ol) を滴下した。 更に DMF 0. 2mLを加え、 4時間加熱還流した。 反応後、 溶媒を減圧濃縮し 4—プロモ— 2, 2—ジフエ二ル酪酸クロリド 23g (収率 94.7%) を得た。
50 %ジメチルァミン水溶液 8g (90mmol)、 炭酸ナトリウム 18g (170腿 ol) を水 1 0 OmLに懸濁し、 0〜5°Cに冷却した。 ここへ、 上記 4—ブロモー 2， 2 —ジフエニル酪酸クロリド 23g (68mmol) をトルエン 1 0 OmL に溶かして滴下 した。 更に 2時間攪拌した後、 水層をとりトルエンにて洗浄した。 次いで、 水層 をクロ口ホルムにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣をメ チルイソプチルケトンより結晶化して、 ジメチル （テトラヒドロ— 3, 3—ジフ 工ニルー 2—フリリデン) アンモニゥムブロミド 1 lg (収率 46.8%) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ρρι)： .96 (3H， s), 3.47 (2H, t), 3.83 (3H, s),
4.85 (2H, i), 7. 0-7.60 (雇， m)
参考例 2
参考例 1の 50 %ジメチルァミン水溶液の代わりにピロリジ /を用い、 （テト ラヒドロー 3， 3—ジフエ二ルー 2—フリリデン） ピロリジニゥムブロミド （収 率 53.6%) を得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) ： 1.80-2.30 (4H, m) , 2.88 (2Η, t), 3.50 (2Η, t), 4.37 (2H, t), 4.88 (2H, t), 7.25-7.70 (ΙΟΗ,ι)
参考例 3
ピぺラジン 6 1 Omg(7.08丽 ol)、 2—ブロモナフ夕レン 1. 04 g(5.02imnol)、 ナトリウム 卜ブトキシド 6 8 Omg(7.08imnol)及びジクロロビス （トリー o—ト リ ルフ ォス フ ィ ン） パラジウム （ II ) [PdCl2[P(o-tolyl)3]2] 0 0 mg(0.247翻 ol)をプソイドクメン（bp 169^ 2 OmL 中に加え、 24時間環流攪拌 を行った。 次いで反応混液中にテトラヒドロフランを加えて希釈した後、 セライ トを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトに付し、 7 %MeOH / CHC13溶出部を減圧濃縮することにより、 目的物、 1—
(2—ナフチル） ピぺラジンの淡黄色固形物、 546mg (収率 51.5%)を得た。 MS(EI) m/z ： 212 (M+)
'H-NMR(CHC13) δ (ppm) ： 1.99 (1H, s)， 3.05-3.15 (4H, m), 3.21-3.32 (4H, m)， 7.13 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.20-7.35 (2H, m)， 7.35-7.50 (1H， in), 7.60- 7.80 (3H, m)
参考例 4
ピぺラジン 6 1 Omg(7.08讓 ol)、 4—クロ口キノリン 8 2 0mg(5. OlmmoUをプ ソイドクメン 2 0mL 中に加え、 8時間還流した。 次いで反応混液中の溶媒を減 圧留去し、 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムにて 抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 更に、 減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトに付し、 AcOEt:MeOH:Et3N = 85:15:1 溶出部を減圧濃縮する ことにより目的物、 1一 (4—キノリル) ピぺラジンの淡黄色固形物 7 3 8 mg (収率 69.0%)を得た。
MS (EI) m/z ： 213 (M+)
'H-NMR(CHC13) δ (ppm) ： 1.73-1.96 (1H, br), 3.05-3.36 (8H, m), 6.77-6.88 (1H, m), 7.40-7.54 (1H, m), 7.58-7.70 (1H, m), 7.96-8.10 (2H, m), 8.67- 8.76 (1H, m)
参考例 5
1— (3—メトキシフエニル） ピぺラジン 3. Og (15.6mmol) を 4 8 %臭化 水素酸 2 5 mL 中に加え、 1 40度で 5時間加熱した。 冷後、 3規定水酸化ナト リウム水溶液を加え pH9とした後、 クロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 更に、 減圧濃縮後、 残渣にエーテル 5 0mL を加え析出し た 淡赤色固形物をろ取し目的物、 1一 （3—ヒドロキシフエニル） ピぺラジン 2. 2g (収率 79.1%) を得た。 MS (FAB) m/z ： 179 (M+H+)
'H-NMR(DMSO) δ (ppm) ： 2.70-2.85 (4H, m), 2.90-3.00 (4H, m), 6.18 (1H, dd, J =2.0,7.8 Hz), 6.27 (1H, s)， 6.33 (1H, d, J=7.8Hz), 6.96 (1H， t, J=7.8 Hz), 9.00 (1H, br)
実施例 1
ジメチル （テトラヒドロー 3， 3—ジフエ二ルー 2—フリリデン） アンモニゥ ムブロミ ド 3 5 0 mg (1. Olmmol ) 及び 1 —フエニルピペラジン 1 5 0 mg (0.899丽 ol) を無水ジメチルホルムアミド 2 OmLに溶解し、 炭酸ナトリウム 20 Omg (1.89mmol) を加え、 1 1 0 °Cにて 4時間攪拌した。 次いで反応液より 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水洗後無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 更に溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一にて精製し、 5 %MeOH / AcOEt 溶出部を減圧濃縮することにより淡黄 色油状物の目的物、 4一 （4—フエニルピペラジン一 1一^ fル） 一 N, N—ジメ チル— 2, 2—ジフエニルブタンアミド （化合物番号 1 ) 3 7 3mg (収率 97.1%) を得た。
尚、 上記得られた目的物は薬理試験に向けて、 水溶性を高めるため下記操作に より、 塩酸塩の不定形粉末とした。 更に、 以下に得られる化合物番号 2〜5 1に ついても同様の操作で塩酸塩の不定形粉末を得、 薬理試験に供した。
(塩酸塩の製造）
上記目的物 （化合物番号 1) 36 Omg (0.834mmol) を無水エーテル 3 OmL に 溶解し、 氷冷下、 1規定塩酸 'エーテル溶液 0. 9mL を加えた。 析出した白色 沈殿をろ取し、 エーテルにて洗浄後、 乾燥して上記目的物 （化合物番号 1) の塩 酸塩 33 Omg (収率 84.5%) を得た。
実施例 2〜41、 46、 47
実施例 1と同様に反応を行い、 下記表の如く化合物番号 2〜41、 46、 47 を得た。 実施例 42
4— [4一 （2—ヒドロキシフエニル） ピぺラジン一 1一ィル] — N, N—ジ メチル— 2， 2—ジフエニルブタンアミ ド （化合物番号 3 6 ) 1. 1 g (2.5miol) を無水ジメチルホルムアミド 2 OmL に溶かし、 酢酸 2—プロモェチ ル 0. 5g (3.0mmol) 及び炭酸カリウム 0. 4g (3.0mmol) を加え室温で 12時 間攪拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチルにて抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一にて精製し、 2— [2- [4一 [4- (ジメチルァミノ） _3, 3—ジ フエ二ルー 4一ォキソプチル] ピぺラジン一 1一ィル] フエノキシ] ェチル ァ セテート （化合物番号 42) 0. 7g (収率 51.0%) を得た。
実施例 44、 48、 50
実施例 42と同様に反応を行い、 下記表の如く化合物番号 44、 48、 50を 得た。
実施例 43
2— [2- [4一 [4- (ジメチルァミノ) 一 3， 3—ジフエ二ルー 4—ォキ ソブチル] ピぺラジン一 1一ィル] フエノキシ] ェチル アセテート （化合物番 号 42) 56 Omg (1.0職 ol) をメタノール 5mL に溶かし、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 5mL を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液に水を加えクロロホ ルムにて抽出し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して 4一 [4一 [2 - (2—ヒドロキシエトキシ） フエニル] ピぺラジン一 1一ィル] — N， N—ジメ チルー 2, 2—ジフエニルブタンアミド （化合物番号 43) 44 Omg (収率 85.9%) を得た。
実施例 45、 49、 51
実施例 43と同様に反応を行い、 下記表の如く化合物番号 45、 49、 5 1を 得た。 実施例 52
4- [4- (2—ヒドロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] — N， N—ジ メチルー 2， 2—ジフエ二ルブタンアミド 1. 24g (化合物番号 36) (2. 80卿 ol)、 一ブロモイソ酪酸ェチル 6. 00 g (30. 8腿 ol)、 無水炭酸力 リウム 2. 00 g (14. 5mmol) を無水ジメチルホルムアミド 2 OmL 中に加 え、 外温 50°Cにて 16時間攪拌した。 反応終了後、 ジメチルホルムアミドを減 圧留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 次いで、 酢酸ェチルを減圧留去後残渣油状物をシリカゲル 60 gを用いてカラム クロマトを行い、 2%MeOHZCHC 13溶出部を減圧留去することにより目 的物 2— [2 - [4— [4- (ジメチルァミノ） —3, 3—ジフエ二ルー 4ーォ キソブチル] ピぺラジン一 1—ィル] フエノキシ] — 2—メチルプロパン酸ェチ ル （化合物番号 52) の淡黄色油状物 82 Omg (収率 52. 6%) を得た。
実施例 53
2— [2— [4- [4- (ジメチルァミノ） 一3, 3—ジフエ二ルー 4—ォキ ソブチル] ピぺラジン一 1一ィル] フエノキシ] 一 2—メチルプロパン酸ェチル
(化合物番号 52) 660 mg ( 1. 18mmol) を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 10mL、 メタノール 1 OmL 及び 1, 4一ジォキサン 1 OmL の混合溶媒に溶解し 3時間室温にて攪拌した。 反応終了後、 反応混液を水にあけ、 希塩酸にて中和
(pH7) し、 クロ口ホルムにて抽出した。 次いで無水硫酸ナトリウムにて乾燥後 クロ口ホルムを減圧留去し、 残渣油状物をエーテルにて結晶化して、 目的物 2—
[2— [4- [4- (ジメチルァミノ） 一3, 3—ジフエ二ルー 4_ォキソプチ ル] ピぺラジン— 1一ィル] フエニキシ] 一 2—メチルプロバン酸ェチル （化合 物番号 53) の無色結晶 356mg (収率 57. 1 %) を得た。
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
融点 °c 化合物番号 Ar 収率 (%) 性状 (分廨）
16 64.7 淡黄色油状物
17 66.3 淡黄色油状物
18 82.5 淡黄色油状物
19 63.8 淡黄色油状物
20 69.6 淡黄色油状物
21 60.0 淡黄色油状物
s〕
22 76.9 淡黄色油状物
N
23 71.7 淡黄色油状物
24 51.7 淡黄色油状物
N
25 99.3 淡黄色油状物
、N- 、
26 50.4 淡黄色油状物
ヽ Nく
27 59.3 淡黄色油状物
Figure imgf000028_0001
表 4
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
表 5 化合物番号 マス
Ή-N R δ ： ppm(CHCl3)
(EI: +)
1 427 2.07-2.18 (2H, m)， 2.22-2.42 (3H, br), 2.42-2.58 (6H, m), 2.86-3.06 (3H, br), 3.10 (4H, t， 7=5.0 Hz),
6.80 (1H, t， 7=7.2 Hz) , 6.87 (2H， d, =8.0 Hz),
7.16-7.32 (4H, m), 7.32-7.47 (8H， m).
2 477 2.12-2.25 (2H, m), 2.25-2.46 (3H, br), 2.46-2.58 (2H, m), 2.58-2.78(4H, br), 2.86-3.20 (7H, m),
7.03 (1H, dd, 1=1. , 1.1 Hz), 7.22-7.56 (14H, m),
7.74-7.84 (1H, m), 8.08-8.18 (1H， m).
3 477 2.09- 2.22 (2H, m), 2.24-2.44 (3H, br), 2.44-2.70 (6H, m), 2.87-3.14 (3H, br), 3.14-3.34 (4H, br), 7.05 (1H， s)，
7.10- 7.55 (13H, m), 7.55-7.76 (3H, m).
4 503 2.07-2.20 (2H, m), 2.20-2.43 (3H, br), 2.43-2.60 (6H, m), 2.82-3.10 (3H， br), 3.10-3.22 (4H, m),
6.93 (2H, d， /=8.8 Hz) , 7.24-7.58 (17H, m) .
5 515 2.04-2.20 (2H, m), 2.20-2.42 (3H， br), 2.42-2.62 (6H, m), 2.84-3.08 (3H, br), 3.08-3.24 (4H， br), 3.81 (2H, s)， 6.90 (1H, d, 7=8.5 Hz), 7.06 (1H, s),
7.13-7.22 (1H, m), 7.22-7.50 (12H, m), 7.56-7.68 (2H, m) .
6 434 2.06-2.17 (2H, m), 2.22-2. 1 (3H, br), 2.41-2.54 (6H, m), 2.88-3.08 (3H, br), 3.39 (4H, t， 7=5.1 Hz),
6.52 (1H, d， 7=3.7 Hz) , 7.16 (1H， d, ；=3.7 Hz),
7.23-7.33 (2H, m), 7.33-7.46 (8H, m).
7 428 2.04-2.18 (2H, m), 2.20-2.41 (3H, br), 2.41-2.56 (6H， m), 2.84-3.10 (3H， br), 3.44 (4H, t, 7=5.1 Hz),
6.52-6.62 (2H, m), 7.22-7.48 (11H, m), 8.11-8.17 (1H, m) .
8 428 2.07-2.17 (2H, m), 2.20-2.41 (3H， br), 2.41-2.56 (6H, m), 2.80-3.07 (3H， br), 3.13 (4H, t, 7=5.0 Hz),
7.11 (IH, d, 7=3.0 Hz), 7.12 (1H, d, 7=3.0 Hz) ,
7.33-7.47 (8H, m), 8.05 (1H， t, 7=3.0 Hz), 8.25 (IH, s).
9 428 2.06-2.16 (2H, m) , 2.22-2.41 (3H, br), 2.41-2.52 (6H, m), 2.88-3.10 (3H, br), 3.23 (4H, t, 7=5.0 Hz),
6.59 (2H, d, 7=6.8 Hz), 7.22-7.47 (10H, m),
8.22 (2H, d, ；=6.8 Hz) .
10 429 2.06-2.17 (2H, m)， 2.24-2.43 (3H, br),
2.38 (4H, t, /=5.0 Hz), 2.44-2.53 (2H, m),
2.86-3.10 (3H, br), 3.72 (4H， t, 7=5.0 Hz),
6.43 (IH, t, /=4.9 Hz) , 7.22-7.32 (2H, m),
7.33-7.46 (8H, m), 8.26 (2H, d, /=4.9 Hz) . 6Z
- (ZH 8 '8=/ 'P 'ΕΖ) 29 'ί '(¾ 8·8=/ 'Ρ 'ΗΖ) 9fl
'(ω Ήεϊ) SfL-OZl '( 8·8=/ 'Ρ 'ΗΖ) 0Γ9
'(ω 'ΗΖ) - 95·ε '( Ζ·9=/ '} 'ΗΖ) f2
'( 'Hi) rg-OA'Z '(in 99 - Ot ·Ζ ' (ω 'Η9) Of Ζ-ΟΓΖ its 61
•(m 'ΕΖ) 9Ζ "Ζ-9 -i '(ω 'HSI) 99 ·Α-00'Ζ '( 'Η) 06 ·ε - OS'S
'(ω ¾i) ΖΙ·ε - 08·Ζ '(«ι 'ΗΖ) 0rZ-8f Ζ '(m ΉΑ) 0fZ-t6't 81
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'(ΖΗ Ο·8=/ 'Ρ 'ΗΙ) 99 *i '(ω ΉδΙ) Ζ3· 9Ι·Α
' (ZH f -L=I 'Ρ ΉΙ) 2VL '(ω Ή8) Ζ9 -g-OTS ' (-iq
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.(ui
ΈΟΙ) 9f i-ZZ'i '(ui ΈΖ) ZZ'L-Ql'L '(ω 'HS) 89·9- 93·9'(
'H ) OS'S— '（W S) 80-S- 8 'ΗΖ) 9ΓΖ-29·Ζ
'(ω 'ΗΖ) 09 — '（ω 'ΗΑ) 8f Ζ-Ι'ΐ^ 'ΗΖ) 96·ΐ- 8i'I 91
■(s 'Ht)S6-8 '(s Ήΐ) Π '8
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' (ΖΗ 0 -8= '} 'Ηΐ) 99-1 ' (ΖΗ 0 '8= 'Ηΐ) 9 Τ(ω
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'ΗΖ) 89"Z-9f Z '(-iq ¾S) 9ΓΖ ' ¾Z) 9Ζ·Ζ— 8if 91
'(ZH 0'9=/ 'P 'Ηΐ) 69 '8 ' (ZH 9 '8=/ 'Ρ 'HI) 20'8
'(ZH 9'8=f 'Ρ 'HI) 6·Α ' (2H 9 '8=/ '\ Ήΐ) S9'A
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ΈΖ) 9S - 9 '（ ¾2) 9fZ-n'Z '(ω 'ΕΖ) η'Ζ-Π'Ζ 8
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'(ΖΗ 'V ΉΙ) 9S'Z ' (ZH l Ί=ί 'ί 'ΗΙ) QfL
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' (ZH I 'M 'HI) 81 Ί '( ZW 'P 'HI) 16 "9
'(zH rg=/ n 'm) 99 ·ε '(jq Ήε) ζι'ε-06·ζ'(
Ή9) L9'Z-2fZ '(Jq ¾S) S Z-OZ'Z '(ω 'HZ) 61 'Z-L 'Z Lf 21
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'(ZH 9Ί '9·Ζ=/ 'ΡΡ ΉΙ) Z0-8 '(ZH 9 'Ζ=/ 'Ρ 'ΗΙ) 08 Ί
'(αι ¾8) 9f '( 'ΗΖ) H
'(ΖΗ 0'9=/ Ί 'ΗΙ OS'S '(-iq 'HS) 80'S- 98 '（ω
'Η9) SS - 0 '(Jq Ή£) Of Ζ-Ζ Ζ '(ω ΉΖ) 6ΓΖ-90 6
•(ΖΗ 6·Ζ= 'Ρ 'ΗΙ) 99 '8 '(ΖΗ 6·Ζ=/ 'Ρ 'ΕΖ) OS "8
'(ui Ή8) Lf 'L-n ·1 '( 'Έ,Ζ) Η 'l-n 'ί
'(ω 'Η Η -Ζΐ 'HS) ZVi- 98 ' (m
'Η9) 09·ζ - ο '（jq ¾ε) ^·ι-ιι·ι '(«ι 'ΗΖ) srz- 80·Ζ 6 Π
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'(ΖΗ 9'ί=ί 'Ρ ΉΙ) 80 -8 '(ΖΗ 9 '2=/ 'Ρ 'HI) I6'i '(ω
Ήϊ) 89· -09· '(in 'Ηί) '(m 'Η8) 09 'i-gg 'i
'(ω ΉΖ) SS'A-OZ'A '(ZH 6 "9=/ '] 'H ) 92 'S
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'HZ) Ή9) fZ-ΟΖ Ι0Ή8·ΐ Z6
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'(πι Ήί') 99"S-9^'g 'Ο" Ή3) 02 '2-0Ζ '(ω
'ΗΖ) 89 -09 '(ω 'ΗΑ) 0 -01 '(ui 'ΗΖ) - 98 Ί Ζ6
"(ZH Ζ =ί 'Ρ 'ΗΙ) 08· '( 0·8=/ 'Ρ 'ΗΙ)
' (ΖΗ 0 '8=/ 'Ρ ΉΙ) t9'i '( Ήΐ) Z9-i-Sf Α '(ω
Ή8) 2VI-8Z-L '(in ¾Ζ) 6Ζ· 6Γ '（ Ήΐ) 61 Ί~0\ Ί
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'(ΖΗ ε-9=/ Ί 'ΗΖ) ·ε '(jq Ήε) so's-wz
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'HZ) '(in Ή9) Ζε-Ζ- ΐ Ί ' 'Η 00·Ζ-Ζ8·Ι 2
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'(ΖΗ fZ=I 'Ρ ΉΖ) 0Γ8 '(ω 'ΗΟΐ) Α-ΟΖ·λ
'(ω ) 99·ε- ε·ε ' q Ήε) οι'ε-
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'(ΖΗ 8-8=/ 'Ρ Ήϊ) 0 9 '(«ι ) 89 '8-6 -ε '(ω 'ΗΖ)
69·ε-6 ·ε '( q Ήε) 0Ι·ε-Ζ8 '（ω 'ΗΖ) ·Ζ-09 '（ω
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(s13H3)«idd： ρ H【 (T(H+W):9VJ) ^暴
0 ΐ拏 0/lOJf/X3d 9680C/Z0 O 参考例 6
4—ブロモ— 2， 2—ジフェニル酪酸 2 3 g ( 7 2mmol) をクロ口ホルム 1 5 OmL に懸濁し、 室温にて塩化チォニル 2 OmL (270匪 ol) を滴下した。 更にジメチルホルムアミド （DMF) 0. 2mL を加え、 4時間加熱還流した。 反応後、 溶媒を減圧濃縮し、 4一ブロモ— 2, 2—ジフエニル酪酸クロリド 23 g (収率 94. 7 %) を得た。
50 %ジメチルァミン水溶液 8 g (9 Oimol), 炭酸ナトリウム 18 g (1 7 Ominol) を水 1 0 OmL に懸濁し、 0〜5°Cに冷却した。 ここへ、 上記 4—プロ モ— 2， 2—ジフエニル酪酸クロリド 23 g (68腿01) をトルエン 1 0 OmL に溶かして滴下した。 更に 2時間攪拌した後、 水層をとり、 トルエンにて洗浄し た。 次いで、 水層をクロ口ホルムにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮 して得た残渣をメチルイソプチルケトンより結晶化して、 ジメチル （テトラヒド 口— 3, 3—ジフエ二ルー 2—フリリデン） アンモニゥムブロミド 1 1 g (収率 46. 8%) を得た。
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)：
2.96 (3H, s)， 3.47 (2H, t, J=6.4Hz)， 3.83 (3H， s)， 4.85 (2H, t, J=6.4Hz) , 7.40-7.60 (10
H, m)
参考例 6において、 50%ジメチルァミン水溶液の代わりにピロリジンを用い、 (テトラヒドロ一 3, 3—ジフエ二ルー 2—フリリデン） ピロリジニゥムブロミ ドを得た （収率 53. 6%)。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)：
I.96 (2H， quintet, J=6.4Hz) , 2.13(2H, quintet, J=7. Hz) , 2.89 (2H, t, J=6.8Hz) ,
3.50 (2H, t, J=6.4Hz)， 4.37 (2H, t, J=7.3Hz) , 4.87 (2H, t, J=6.4Hz) , 7.40-7.55 (10H, m)
参考例 7
無水テトラヒドロフラン 2mL にマグネシウム末 24 Omg ( 1 Oimol) を加え、 次いで、 2—メトキシブロモベンゼン 1. 9 g (1 0. 7腿 ol) を無水テトラヒ ドロフラン l OmL に溶かし、 このうちの 5分の 1量を加えた。 更に、 1、 2— ジブロモェタン 0. lmL 及びヨウ素少量を加え、 40°Cに加熱した。 反応が開 始したら、 残りの 2—メトキシブロモベンゼンの無水テトラヒドロフラン溶液を 滴下し、 更に 30分間加熱還流した。
得られたダリ二ヤール試薬の無水テトラヒドロフラン溶液に、 室温にて 1一べ ンジルー 4—ピペリドン 1. 89 g ( 1 Om ol) を無水テトラヒドロフラン 30 mL に溶かして滴下した。 次いで 30分間加熱還流した後、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 l OmL を滴下し、 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残渣に水を加え、 ェ 一テルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにて精製し、 1—ベンジルー 4一 （2—メトキシフエ二ル） —4—ピベリジノール 1. 84 g (収率 61. 8%) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)：
1.50-1.90 (2H, m) , 2.52 (2Η, dt， J=12.8Hz, 4.8Hz) , 2.80-3.25 (3H, m) , 3.25-3.50 (2H, m) , 3.87 (3H, s)， 6.91 (1H， dd, J=, 1.1Hz) , 7.03 (IH, s) , 7.10-7.40 (1H， m) , 7.40-7.60 (lH,m)
参考例 8
1—ベンジルー 4— (2—メトキシフエエル） 一 4—ピペリジノ一ル 2. 08 g (7. 0腿 ol) をジォキサン 1 OmL に溶かし、 6N塩酸 20mL を加えて 3時 間加熱還流した。 反応後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて pH 9とした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーにて精製し、 1—ベンジル一 4— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 1. 50 g (収率 77. 0 %) を 得た。
'Η -丽 R(CDC13) (5 (ppm)：
2.50-2.58 (2H, m) , 2.67 (2H， t, J=5.9Hz) , 3.15-3.19 (2H, m),3.65 (2H, s)， 3.80 (3H, s)， 5.75-5.78 (IH, m)， 6.85 (IH, d, J=8.3Hz) , 6.89 (IH, dt, J=8.3Hz, l.OHz)， 7.15-7.42 (7
H, m)
参考例 9
1一ペンジルー 4— (2—メトキシフエニル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒド 口ピリジン 1. 5 g (5. 4腦 ol) をエタノール 3 OmL に溶かし、 1 0%パラ ジゥム炭素 0. 6 gを加え、 室温下 1気圧にて 6時間接触還元した。 反応後、 触 媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮して、 4一 （2—メトキシフエ二ル） ピぺリジン 0. 88 g (収率 85. 7 %) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ( ρι)：
I.95-2.05 (2H, m),2.10-2.23 (2H, i)， 3.0 (2H， t， J=l 0.2Hz) , 3.15-3.25 (IH, m),3.6 0-3.68 (2H， m) , 3.84 (3H, s)， 6.87 (IH, d, J=8.3Hz) , 6.94 (IH, t, J=6.4Hz)， 7.17-7.25 (2H,m)
参考例 10
4— (2—メトキシフエ二ル） ピぺリジン 530mg (2. 3腿 ol) を 48%臭 化水素酸 1 OmL 中に加え、 140°Cで 1 7時間加熱攪拌した。 冷却後、 3規定 の水酸化ナトリウム水溶液を反応混液中に加え、 PH9とした後、 クロ口ホルム にて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣として、 4 一 （2—ヒドロキシフエニル） ピぺリジンの粉末 28 Omg (68. 0 %) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)：
1.70-1.93 (4H, m)， 2.70-2.90 (2H, m), 2.95—3.10 (IH, m) , 3.10-3.3 (2H, m)， 4.00-5.2 0 (2H, br)， 6.70 (1H， dd， J=7.7Hz, 1.4Hz) ,6.84 (1H， dt, J=7.7Hz, 1.4Hz) , 7.0 (IH, dt, J=7.7Hz, 1.4Hz) , 7.14(1H, dd, J=7.7Hz, 1.4Hz)
参考例 1 1
ジメチル （テトラヒドロ— 3， 3—ジフエ二ルー 2—フリリデン） アンモニゥ ムブロミド 3. 5 g (10顏01) 及び 4— (2—ヒドロキシフエニル） 一 4ーピ ベリジノール 1. 93 g (1 Ommol) を炭酸ナトリウム 3. 2 g (3 Ommol) の 存在下、 無水ジメチルホルムアミド 2 OmL に溶解し、 1 00°Cにて 3時間攪拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧 濃縮レて得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 4一 [4一 (2 —ヒドロキシフエニル） 一 4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル] —2， 2—ジ フエ二ルー N， N—ジメチルブタンアミド 3. 6 g (収率 78. 6%) を得た。 参考例 12
(テトラヒドロ一 3, 3—ジフエ二ルー 2—フリリデン） ピロリジニゥムブ口 ミド 10. 7 5 g (29mmol) 及び 4一 （2—ヒドロキシフエ二ル） — 4ーピぺ リジノール 6. 20 g (32腿01) を炭酸ナトリウム 8. 5 g (80匪 ol) の存 在下、 無水ジメチルホルムアミド 20 OmL に溶解し、 1 00 にて 3時間攪拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧 濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 4— [4- (2 —ヒドロキシフエニル） 一4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル] 一 2, 2—ジ フエ二ルー 1 _ (1—ピロリジニル） 一 1ーブ夕ノン 1 3. 9 g (収率 9 9. 0%) を得た。
実施例 54
ジメチル (テトラヒドロ一 3, 3—ジフエニル一 2 _フリリデン) アンモニゥ ムブロミド 500mg (1. 4腦 ol) 及び 4— (2—メトキシフエニル） ピペリ ジン 300mg (1. 6mmol) を無水ジメチルホルムアミド 2 OmL に溶かし、 炭酸ナトリウム 50 Omg (5mmoI) を加え、 100でにて 3時間攪拌した。 反 応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して 得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 4一 [4一 （2—メトキ シフエエル) ピぺリジン一 1一ィル] — N， N—ジメチルー 2， 2—ジフエニル ブタンアミド （化合物番号 54) 44 Omg (収率 66. 9 %) を得た。
実施例 55〜 64
実施例 1と同様に反応を行い、 化合物番号 55〜64を得た。 実施例 65
4一 [4一 （2—ヒドロキシフエニル） ピぺリジン一 1一ィル] — N, N—ジ メチル—2, 2—ジフエニルブタンアミド （化合物番号 57) 58 Omg (1. 3 miol) を無水ジメチルホルムアミド 12mL に溶かし、 水酸化カリウム （粉末） 10 Omg を加え、 0 下でクロ口酢酸ェチル 18 Omg (1. 5腿 ol) を滴下し、 室温にて 12時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに て精製した。 [2— [1一 [4 - (ジメチルァミノ) — 3， 3ージフエ二ルー 4 一才キソブチル] ピぺリジン一 4一ィル] フエノキシ] 酢酸ェチル （化合物番号 65) 3951¾ (収率57. 0 %) を得た。
実施例 66
4一 [4— (2—ヒドロキシフエニル） ピぺリジン一 1一^ Γル] — N， N—ジ メチルー 2, 2—ジフエ二ルブタンアミ ド （化合物番号 5 7 ) 1 50 Omg
(3. 4匪 ol) を無水ジメチルホルムアミド 2 OmL に溶かし、 酢酸 2—ブロモ ェチル 60 Omg (3. 6mmol)、 炭酸カリウム 60 Omg (4. 5職 ol)、 ヨウ化力 リウム少量を加え、 室温下で 12時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル にて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一にて精製して、 2— [2— [1— [4一 （ジメチルァミノ） 一 3， 3—ジフエ二ルー 4—ォキソプチル] ピぺリジン— 4—ィル] フエノキシ] ェチル アセテート （化合物番号 66) 39 Omg (収率 21. 6%) を得た。
実施例 67、 68
実施例 66と同様に反応を行い、 化合物番号 67及び 68を得た。
実施例 69
2 - [2— [1— [4— (ジメチルァミノ） 一 3， 3—ジフエニル— 4ーォキ ソブチル] ピぺリジン— 4—ィル] フエノキシ] ェチル アセテート （化合物番 号 66) 36 Omg (0. 68imol) をメタノール 5mL に溶かし、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液 lmL を加え、 50でにて 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、 4一 [4- [2— （2—ヒドロキ シエトキシ） フエニル] ピぺリジン— 1—ィル] — N， N—ジメチルー 2， 2 - ジフエニルブタンアミド （化合物番号 69) 203ig (収率 61. 3%) を得た c 実施例 70、 71
実施例 69と同様に反応を行い、 化合物番号 70及び 71を得た。
実施例 72
[2— [1 - [4- (ジメチルァミノ） 一 3， 3—ジフエニル一 4一才キソブ チル] ピぺリジン— 4一ィル] フエノキシ] 酢酸ェチル （化合物番号 6 5) 360 mg ( 0. 7廳 ol) をメタノール 5mL に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 5mL を加え、 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応後、 反応液を水にあけ、 1規定の HC 1にて pH4— 5とした後、 クロ口ホルムにて抽出し、 水洗、 乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精 製して、 [2— [1一 [4- (ジメチルァミノ） 3， 3—ジフエ二ルー 4—ォキ ソブチル] ピぺリジン一 4—ィル] フエノキシ] 酢酸 （化合物番号 72) 320 mgを得た （収率 94. 0%)。
実施例 73
4一 [4— (2—ヒドロキシフエニル） 一 4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィ ル] 一 2， 2—ジフエ二ルー N, N—ジメチルブタンアミド 1. 40 g (3. 1 匪 ol) をジォキサン 7mL と 6規定塩酸 14mL の混合溶媒に溶かし、 3時間加熱 還流した。 反応後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて PHI 1として酢酸ェチ ルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一にて精製し、 4一 [4一 （2—ヒドロキシフエニル） 一 1， 2，
3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル] — N， N—ジメチルー 2, 2—ジフ ェニルブタンアミド （化合物番号 73) 1. 24g (収率 92. 3%) を得た。 実施例 74
4— (4- (2—ヒドロキシフエニル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリ ジン— 1一ィル） 一 N， N—ジメチルー 2， 2—ジフエニルブタンアミド （化合 物番号 73) を用いて実施例 65と同様に反応を行い、 [2— [1— [4— (ジ メチルァミノ） 一3， 3—ジフエニル— 4一才キソブチル] —1, 2， 3, 6 - テトラヒドロピリジン—4—ィル] フエノキシ] 酢酸ェチル （化合物番号 74) を得た。
実施例 75
化合物番号 73を用いて実施例 66と同様に反応を行い、 単離することなく続 けて実施例 69と同様に反応を行い、 4一 [4- [2— （2—ヒドロキシェトキ シ） フエニル] —1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル] — N， N 一ジメチルー 2, 2—ジフエニルブタンアミド （化合物番号 75) を得た。
実施例 76
[2— [1— [4— (ジメチルァミノ) —3， 3—ジフエ二ルー 4一才キソブ チル] — 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] フエノキシ] 酢酸 ェチル （化合物番号 74) を用いて実施例 72と同様に反応を行い、 [2— [1 - [4- (ジメチルァミノ） — 3, 3—ジフエ二ルー 4—ォキソブチル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4一ィル] フエノキシ] 酢酸 （化合物番号 76 ) を得た。
実施例 77
4— [4一 （2—ヒドロキシフエニル） 一 4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィ ル] 一 2， 2—ジフエ二ルー 1一 （1一ピロリジル） — 1ーブタノン 4. 20 g
(8. 7贿 ol) をジォキサン 20mL と 6規定塩酸 40mL との混合溶媒に溶かし、
3時間加熱還流した。 反応後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて p HI 1とし て酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーにて精製し、 4一 [4一 （2—ヒドロキシフエニル） — 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル] —2, 2—ジフエニル一 1一 （1—ピロリジニル） 一 1ーブタノン （化合物番号 77) 3. 45 g (収率 85. 3%) を得た。
実施例 78
4— [4— (2—ヒドロキシフエニル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリ ジン— 1一ィル] 一 2， 2—ジフエ二ルー 1— (1一ピロリジニル） 一 1ーブ夕 ノン （化合物番号 77) 2. 50 g (5. 36mmol) をエタノール 8 OmL に溶 かし、 10%パラジウム炭素 0. 80 gを加え、 室温下 1気圧にて 12時間水素 雰囲気下接触還元した。 反応後、 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮して、 4一 [4 - (2—ヒドロキシフエニル） ピぺリジン一 1—ィル] —2， 2—ジフエニル— 1— (1—ピロリジニル） — 1—ブタノン （化合物番号 78) 1. 45 g (収率 60. 3 %) を得た。
実施例 79
4- [4— (2—ヒドロキシフエニル） ピぺリジン— 1一ィル] _2， 2—ジ フエ二ルー 1— (1一ピロリジル） 一 1ーブタノン （化合物番号 78) を用いて 実施例 65と同様の反応を行い、 [2— [1 - [4— (1一ピロリジニル） 一 3， 3—ジフエニル一 4—ォキソブチル] ピぺリジン一 4一ィル] フエノキシ] 酢酸 ェチル （化合物番号 79) を得た。
実施例 80
4一 [4— (2—ヒドロキシフエニル） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2， 2—ジフ ェニル— 1一 （1一ピロリジル） 一 1ーブタノン （化合物番号 78) を用いて実 施例 66と同様に反応を行い、 2— [2— [1— [3， 3—ジフエ二ルー 4—ォ キソー 4一 （1—ピロリジニル） プチル] ピぺリジン— 4—ィル] フエノキシ] ェチル アセテート （化合物番号 80) を得た。
実施例 81
2 - [2 - [ 1 - [3, 3—ジフエ二ルー 4—ォキソ—4— (1一ピロリジニ ル） プチル] ピぺリジン— 4—ィル] フエノキシ] ェチル アセテート （化合物 番号 80) を用いて実施例 69と同様に反応を行い、 4一 [4- [2- (2—ヒ ドロキシエトキシ） フエニル] ピぺリジン— 1一ィル] —2， 2—ジフエ二ルー 1一 （1—ピロリジニル） 一 1—ブ夕ノン （化合物番号 81) を得た。
実施例 82
[2— [1— [4- (1—ピロリジニル） 一 3， 3—ジフエ二ルー 4一ォキソ プチル] ピぺリジン—4—ィル] フエノキシ] 酢酸ェチル （化合物番号 79) を 用いて実施例 72と同様に反応を行い、 [2— [1— [4— (1—ピロリジニ ル） -3, 3ージフエ二ルー 4—ォキソプチル] ピぺリジン一 4—ィル] フエノ キシ] 酢酸 （化合物番号 82) を得た。
実施例 83
4— [4一 （2—ヒドロキシフエニル） ピぺリジン一 1一^ Tル] — N， N— ジメチルー 2， 2—ジフエ二ルブタンアミ ド （化合物番号 57) 40 Omg (0. 905腿 ol)、 α—ブロモイソ酪酸ェチル 2. 00 g (10. 3iiol) 無 水炭酸カリウム 70 Omg (5. 06匪 ol) を無水ジメチルホルムアミド 1 OmL 中に加え、 外温 50でにて 15時間攪拌した。 反応終了後、 ジメチルホルムアミ ドを減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 次いで、 酢酸ェチルを減圧留去後残渣油状物をシリカゲル 60 gを用い てカラムクロマトを行い、 3%Me〇HZCHC 13溶出部を減圧留去すること により目的物 2— [2- [1 - [4- (ジメチルァミノ） -3, 3—ジフエニル 一 4一才キソブチル] ピぺリジン— 4—ィル] フエノキシ] 一 2 _メチルプロパ ン酸ェチル （化合物番号 83) の淡黄色油状物 18 lmg (収率 36. 0%) を得 た。
実施例 84
2— [2— [ 1 - [4- (ジメチルァミノ） 一3, 3—ジフエ二ルー 4ーォキ ソブチル] ピぺリジン一 4一ィル] フエノキシ] 一 2—メチルプロパン酸ェチル (化合物番号 83) 24 Omg (0. 432删 ol) を 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 5mL、 メタノール 5mL 及び 1， 4—ジォキサン 5mL の混合溶媒に溶解し 5時 間室温にて攪拌した。 反応終了後、 反応混液を水にあけ、 希塩酸にて中和 （pH 7) し、 クロ口ホルムにて抽出した。 次いで無水硫酸ナトリウムにて乾燥後クロ 口ホルムを減圧留去し、 析出結晶をエーテルにて粉枠し、 目的物 2— [2- [1 一 [4一 （ジメチルァミノ） —3, 3—ジフエニル— 4—ォキソプチル] ピペリ ジン— 4一ィル] フエノキシ] 一 2—メチルプロパン酸 （化合物番号 84) の無 色結晶 169mg (収率 74. 1 %) を得た。
化合物番号 54— 84の収率、 性状及び融点を表 1 1〜 14に、 そして NMR デ一夕を表 15〜17に示す。
Figure imgf000046_0001
R3 融点 口物资 K °c
(分解）
54 2-0CH3 66.9 淡黄色油状物
55 3-0CH3 79.1 淡黄色油状物
56 4-OCH3 58.5 淡橙色油状物
57 2-0H 74.6 淡黄色油状物
58 3-OH 57.0 無色結晶 110
59 4-OH 73.6 淡黄色結晶 104
60 2-CH3 56.2 淡黄色油状物
61 3-CH3 67.2 淡黄色油状物
62 -CH3 61.2 淡橙色油状物
63 3-F 40.0 淡黄色油状物
64 4-F 46.2 淡橙色油状物
65 2-OCH2C02C2H5 57.0 淡黄色油状物
66 2 - 0(C¾)20C0C¾ 21.6 淡黄色油状物
67 3-0(CH2)20C0CH3 70.3 淡黄色油状物
68 4-0(C¾)20C0CH3 54.4 淡橙色油状物
69 2-0(CH2)2OH 61.3 無色不定型晶
70 3-0(CH2)20H 77.5 淡黄色油状物
71 4-0 (CH2)20H 69.7 淡橙色油状物
72 2-OCH2C02H 94.0 無色結晶 202
83 2-OC(C¾)2CO0Et 36.0 淡黄色油状物
84 2-0C(CH3) 2C00H 74.1 無色結晶 156-158 表 12
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0003
表 13
Figure imgf000047_0002
融点 °c 化合物番号 R3 収率 (%) 性状 (分解）
77 2-0H 85.3 淡黄色油状物 4
Figure imgf000048_0001
化合物番号 R3 融点 °c 収率 (¾) 性状 (分解）
78 2 - OH 60.3 淡黄色油状物
79 2-OC¾C02C2H5 54.0 淡黄色油状物
80 2-0(C¾)2OCOCH3 57.3 淡黄色油状物
81 2-0(C¾)2OH 72.2 淡黄色油状物
82 2-OCH2C02H 87.6 無色結晶 239
Figure imgf000049_0001
9 ΐ拏
Z8680/T0df/X3d 9680C/Z0 ΟΛ\ 8
Figure imgf000050_0001
Z8680/T0df/X3d 9680C/Z0 OAV 表 17
Figure imgf000051_0001
試験例 1 (摘出モルモット回腸標本での作用）
体重 50 Og前後の Hartley系雄性モルモットを用いた。 回盲部から 15
3 Ocm の回腸を摘出し、 アウエルバッハ神経叢付き縦走筋標本を作成し、 岡ら の方法 （Eur. J. Pharmacol. 77:137-141, 1982) で被験薬のォピオイド受容体活 性を測定した。 ァゴニスト活性の大きさは、 選択的 ォピオイドァゴニスト である DAM GO ([D-Ala2, N-MePhe4, Gly5-ol]-enkephal in) との相対的効力 で示した。 なお、 被験薬がォピオイドァゴニストであることは、 ナロキソンによ る拮抗で確認した。
結果を下表に示す。
表 18
Figure imgf000052_0001
試験例 2
5週齢の I CR系雄性マウスを用い、 fenvalerate により疼痛を誘発し、 各薬 剤の鎮痛作用を評価した。 すなわち、 fenvalerate (Na+ channel activator) 1 II g/site をマウス ·足躕皮下に局所投与し、 これにより誘発される疼痛反応 (足を舐める、 嚙む） を示した時間を測定し、 投与後 30分間に示した疼痛反応 の総発現時間を指標として、 鎮痛作用を評価した。 各被検薬剤は、 Fenvalerate 投与 1 5分前に同じ部位に局所投与しておいた。 なお、 薬剤としては、 本発明品 として [2— [4— [4— （ジメチルァミノ） 一 3, 3—ジフエ二ルー 4—ォキ ソプチル] ピぺラジン一 1一ィル] フエノキシ酢酸 (実施例 4 5) の 1塩酸塩を 用いた。 また、 比較薬剤として、 —才ピオイドァゴニスト作用を示すことが知 られている口ペラミド及びモルヒネ、 対照として溶媒 （1 0%DMS〇） を用い た。 結果を、 各群 10匹について行ったときの平均値として、 図 1に示す。
図 1の結果より、 本発明の神経因性疼痛抑制剤は、 fenvalerate により誘発さ れる疼痛反応に対して、 有意な鎮痛効果を示すことが確認された。 産業上の利用可能性 '
本発明の 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はその塩は、 優れた —才 ピオイドアゴニスト作用及び神経因性疼痛に対する鎮痛作用を示し、 末梢性鎮痛 薬、 神経因性疼痛抑制剤等の医薬として有用である。

Claims

求の範囲 一般式 (1)
Figure imgf000054_0001
〔式中、 Aは基- (C¾)n - (nは 1又は 2を示す） 又はメチン（CH)基を示し、 A が- C¾ -のとき、 Bはメチン基又は窒素原子を示して、 ABは単結合であり、 A が- (CH2)2 -のとき、 Bは窒素原子を示して ABは単結合であり、 Aがメチン基の とき、 Bは第 4級炭素で、 ABは二重結合である。
R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基もしくはシクロ アルキル基を示すか、 又は R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環 を形成してもよい。 Arは基
Figure imgf000054_0002
(R3は水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル基、 低級アルキル基又は基- 0-R4を示 す） で表される置換基を有してもよいフエニル基、 二環性芳香環、 一環性複素環、 二環性複素環又はフルオレン基を示す。 ここで R4は水素原子、 低級アルキル基 又は基- (CR 6)m-Y (ここで、 R5及び R6は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 Yは基- C00R7、 基 - 0R8、 基- 0C0R9又は基- CONR^^R7, R8及び R9は、 水素原子、 低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、 R1(1及び R11は、 水素原子、 低級 アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、 又は R1Q及び R11が隣接する窒素原 子と一緒になつて複素環を形成してもよい）を示し、 mは 1〜6の数を示す)〕 で表わされる 2, 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はその塩。
2. 一般式 （ 1 _ 1 )
Figure imgf000055_0001
〔式中、 R1及び Rzは、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基もしくは シクロアルキル基を示すか、 又は R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて 複素環を形成してもよい。 nは 1又は 2を示す。 Ar' は基
Figure imgf000055_0002
(R3' は水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル基、 低級アルキル基又は基- 0-R4を 示す） で表される置換基を有してもよいフヱニル基、 二環性芳香環、 一環性複素 環、 二環性複素環又はフルオレン基を示す。 ここで R4は水素原子、 低級アルキ ル基又は基- (CR 6) -Y (ここで、 R5及び R6は、 水素原子又は低級アルキル基を 示し、 Yは基- C00R7、 基- OR8又は基- 0C0R9(R7、 R8及び R9は、 水素原子、 低級 アルキル基又はシクロアルキル基を示す） を示し、 mは 1〜6の数を示す)〕 で表される 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はその塩。
3. —般式 （1— 2)
Figure imgf000055_0003
〔式中、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基もしくは シクロアルキル基を示すか、 又は R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて 複素環を形成してもよい。 R3" は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又 は- 0- R4を示す。） ここで R4は水素原子、 低級アルキル基又は基- ¾ 6)„ γ (こ こで、 R5及び R6は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 Yは基- C00R7、 基- 0R8、 基- 0C0R9又は基- CONR^R11 (R7、 R8及び Rgは、 水素原子、 低級アルキル基 又はシクロアルキル基を示し、 R1()及び R 11は、 水素原子、 低級アルキル基又は シクロアルキル基を示すか、 又は R 1()及び R 11が隣接する窒素原子と一緒になつ て複素環を形成してもよい）を示し、 mは 1〜 6の数を示す)〕
で表わされる 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体又はその塩。
4. 一般式 （1— 3 )
Figure imgf000056_0001
〔式中、 R 1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基もしくは シクロアルキル基を示すか、 又は R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて 複素環を形成してもよい。 R3" は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又 は _0 - R4を示す。） ここで R4は水素原子、 低級アルキル基又は基-
Figure imgf000056_0002
(こ こで、 R5及び R6は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 Yは基- C00R7、 基 - 0R8、 基- 0C0R9又は基- CONITR11 (R7、 R8及び R9は、 水素原子、 低級アルキル基 又はシクロアルキル基を示し、 R1Q及び R 11は、 水素原子、 低級アルキル基又は シクロアルキル基を示すか、 又は R1()及び R11が隣接する窒素原子と一緒になつ て複素環を形成してもよレ を示し、 mは 1〜 6の数を示す)〕
で表わされる 2 , 2—ジフエ二ルブタンアミド誘導体又はその塩。
5 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の 2 , 2 —ジフエニルブタンアミド誘導体 又はその塩を有効成分とする医薬。
6 . 末梢性鎮痛薬である請求項 5記載の医薬。
7 . 神経因性疼痛抑制剤である請求項 5記載の医薬。
8 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
9 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の 2 , 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 又はその塩を投与することを特徴とする末梢性疼痛又は神経因性疼痛の処置方法。
10. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の 2， 2—ジフエニルブタンアミド誘導体 又はその塩の、 末梢性疼痛薬又は神経因性疼痛抑制剤製造のための使用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004112704A3 (en) * 2003-06-16 2005-09-15 Adolor Corp Substituted piperidine compounds and methods of their use
US7199243B2 (en) 2002-11-26 2007-04-03 Pfizer Inc. Piperidine compounds useful as PPAR activators
US8278323B2 (en) 2005-10-27 2012-10-02 Adolor Corporation Opioid antagonists
JP2013520497A (ja) * 2010-02-24 2013-06-06 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
KR100886002B1 (ko) 2004-01-30 2009-03-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법
CN102964279B (zh) * 2012-12-12 2014-05-07 中国药科大学 一类具有外周镇痛作用的κ阿片受体激动剂
CN108474981B (zh) * 2015-10-14 2021-04-16 日产化学工业株式会社 液晶取向剂、液晶取向膜和液晶表示元件
CN107602445B (zh) * 2016-07-12 2020-12-01 中国科学院上海药物研究所 咯哌丁胺衍生物及其在制备治疗混合谱系白血病的药物中的应用
WO2022187206A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3030367A (en) * 1962-04-17 N -substituted derivatives of n-
JPS5132565A (en) * 1974-09-04 1976-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2* 22 jiariiru 44 * 4** ariiru 4** hidorokishipiperijino * buchiruamidorui no seizohoho
JPH0228174A (ja) * 1988-04-27 1990-01-30 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd α，α‐ジフエニル‐１‐ピペリジンブチルアミド誘導体
WO1993015062A1 (en) * 1992-02-03 1993-08-05 The Wellcome Foundation Limited Opioid diarylmethylpiperazines and piperidines
WO1997009973A2 (en) * 1995-09-12 1997-03-20 The Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (ja) * 1962-06-13
IT1293804B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
EP1058684A1 (en) * 1998-03-06 2000-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3030367A (en) * 1962-04-17 N -substituted derivatives of n-
JPS5132565A (en) * 1974-09-04 1976-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2* 22 jiariiru 44 * 4** ariiru 4** hidorokishipiperijino * buchiruamidorui no seizohoho
JPH0228174A (ja) * 1988-04-27 1990-01-30 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd α，α‐ジフエニル‐１‐ピペリジンブチルアミド誘導体
WO1993015062A1 (en) * 1992-02-03 1993-08-05 The Wellcome Foundation Limited Opioid diarylmethylpiperazines and piperidines
WO1997009973A2 (en) * 1995-09-12 1997-03-20 The Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1325912A4 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7199243B2 (en) 2002-11-26 2007-04-03 Pfizer Inc. Piperidine compounds useful as PPAR activators
JP4889487B2 (ja) * 2003-06-16 2012-03-07 アドラー コーポレーション 置換されたピペリジン化合物とその使用方法
JP2006527775A (ja) * 2003-06-16 2006-12-07 アドラー コーポレーション 置換されたピペリジン化合物とその使用方法
US6992090B2 (en) 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US7820827B2 (en) 2003-06-16 2010-10-26 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
AU2004249178B2 (en) * 2003-06-16 2011-03-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
WO2004112704A3 (en) * 2003-06-16 2005-09-15 Adolor Corp Substituted piperidine compounds and methods of their use
US8278323B2 (en) 2005-10-27 2012-10-02 Adolor Corporation Opioid antagonists
US8580788B2 (en) 2005-10-27 2013-11-12 Adolor Corporation Opioid antagonists
US8895560B2 (en) 2005-10-27 2014-11-25 Adolor Corporation Opioid antagonists
JP2013520497A (ja) * 2010-02-24 2013-06-06 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
US9273027B2 (en) 2010-02-24 2016-03-01 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
US9750738B2 (en) 2010-02-24 2017-09-05 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists

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