WO2002049606A2 - Transdermalsysteme (tds) enthaltend inhibitoren der phosphodiesterase iv - Google Patents

Transdermalsysteme (tds) enthaltend inhibitoren der phosphodiesterase iv Download PDF

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Definitions

  • TDS Transdermal systems
  • the present invention relates to transdermal systems which contain inhibitors of phosphodiesterase IV, in particular the more pharmacologically active (R) - (-) - enantiomer of rolipram, which is also known as (-) - rolipram or (R) - (-) - 4- ( 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone), or (R) - (-) - methylphenyloxazolidinone derivatives such as (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-propoxy) - 5-methyl-2-oxazolidinone (Mesopram (INN)).
  • Type IV phosphodiesterases regulate the synthesis and metabolism of cAMP.
  • (-) - Rolipram and (R) - (-) - methylphenyloxazolidinone derivatives are inhibitors of phosphodiesterase IV.
  • the pharmacological activity of rolipram has been well documented in the literature.
  • PDE IV inhibitors can include for the treatment of neuropsychatric diseases such as depression and dementia, for influencing the secretion of gastric acid, for the relaxation of the smooth muscles of the respiratory tract and for diseases caused by immunology or inflammation, in particular diseases of the immune system, which are triggered by stimulation of TNF and other cytokines, be used.
  • Such diseases are, for example, autoimmune diseases, pulmonary diseases, infectious diseases and
  • Bone resorption diseases such as rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gout, sepsis, septic shock, endotoxin shock, grammegative sepsis, toxic shock syndrome, acute respiratory distress syndrome, pulmonary hypertension and other obstructive pulmonary diseases, cystic fibrosis, silous asthma, pulmonary artery, pulmonary asthma , Ulcerative colitis, Crohn's disease, osteoporosis, organ damage after reperfusion, inflammatory diseases of the CNS such as cerebral malaria, multiple sclerosis, panencephalitis, infectious diseases such as AIDS, mad cow disease, inflammatory skin diseases such as urticaria, psoriasis, atopic dermatitis, Contact dermatitis, lupus erythematosus and diabetes insipidus and neuroprotection z.
  • Parkinson's disease or dementia after multi-infarction or stroke B. in Parkinson's disease
  • the present invention relates to the use of the more active (R) - (-) - enantiomer of rolipram (UPAC: (R) - (-) - 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone) of the formula I.
  • R 1 is a hydrocarbon radical having 1 to 5 carbon atoms.
  • WO 91/09634 discloses the suitability of the Racemates R / S-Rolipram (CAS No. 61413-54-5) for transdermal use.
  • the object of the present invention is to provide easy-to-administer, crystal-free transdermal formulations of the more active (-) enantiomer of rolipram.
  • WO 97/15561 discloses the suitability of methylphenyloxazolidinone derivatives for the treatment of diseases which are mediated by TNF and which also influence other cytokines, for example interleukin-1 or -6.
  • Production processes for enantiomerically pure methylphenyloxazolidinone derivatives are specified, the R derivative in particular being a more effective inhibitor of phosphodiesterase IV in comparison with the racemate. Cerebral activity was observed in rats after intraperitoneal administration, with the R enantiomer proving to be the more effective substance.
  • Enteral or parenteral formulations are proposed as administration forms, which can be administered orally, sublingually or intramuscularly or intravenously or else topically or intrathecally.
  • the present invention has the object of providing easy-to-administer, crystal-free transdermal formulations of such phosphodiesterase IV inhibitors, in particular for (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-propoxy) -
  • 5-methyl-2-oxazolidinone meopram (INN)
  • INN 5-methyl-2-oxazolidinone
  • Plasma levels can be achieved. This is particularly important for (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-propoxy) -5-methyl-2-oxazolidinone (mesopram (INN)), since this active ingredient has a narrow therapeutic index.
  • the present invention solves this problem by providing transdermal systems which are suitable for (-) - rolipram or (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-alkoxy) -5-methyl-2-oxazolidinone derivatives into the skin of a wearer, especially a human, in such a way that it can be used therapeutically Skin flows result.
  • the transdermal systems according to the invention are distinguished by a special selection of formulation components, in particular the adhesive, penetration enhancer and / or crystallization inhibitor.
  • the transdermal system according to the invention is particularly suitable for (-) - rolipram and (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-propoxy) -5-methyl-2-oxazolidinone (mesopram (INN).
  • transdermal systems according to the invention in the sense of matrix systems comprise a cover layer which is impermeable to the phosphodiesterase IV inhibitor and auxiliaries and adheres to one to three layers of a formulation which comprises the phosphodiesterase IV inhibitor in up to 30% by weight with up to 70% by weight .-% of a medically acceptable adhesive and optionally up to 40 wt .-% of a penetration enhancer and optionally up to 25 wt .-% crystallization inhibitor.
  • polyacrylate, silicone or polyisobutylene adhesives can be used as medically acceptable adhesives.
  • polyurethanes, block copolymers based on styrene and other organic polymers can also be used.
  • Polyacrylate adhesives are preferred.
  • Polyacrylate in the sense of the patent is a generic term for all polymers (homo- and copolymers) that contain acrylic acid or acrylic acid derivatives.
  • Vinyl acetate-acrylate copolymers and acrylate-vinylpyrrolidone copolymers are particularly preferred.
  • Most preferred are heterocopolymers made from vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate and hydroxyethyl acrylate (Gelva ® -MPS 7881 and 7883) and copolymers made from vinylpyrrolidone and 2-ethylhexyl acrylate (TSR ® glue from Sekisui).
  • Each of the applied layers can be coated on one or both sides with an adhesive layer, which can additionally contain penetration-enhancing and / or crystallization-inhibiting substances.
  • a skin sticker can be applied to the side of the formulation, covering or on the circumference, which is not covered by the impermeable cover layer.
  • the accessible side of the formulation can be covered with a release paper or a release liner.
  • 10 to 250 ⁇ m thick films of polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride and cycloolefin copolymer can be used as the cover layer. These can be metallized or lacquered, dyed through or pigmented on one or both sides.
  • Peelable films can, for example, be siliconized or fluoropolymer-coated films made of polyethylene terephthalate, polyesters or polyethylene on one or both sides.
  • the formulation can first be prepared in volatile solvents, such as, for example, lower alcohols, ketones or lower carboxylic acid esters, and also ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers, for example tetrahydrofuran, lower hydrocarbons, such as cyclohexane or gasoline, or also halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, trichlorofluoroethane and trichlorofluoromethane.
  • volatile solvents such as, for example, lower alcohols, ketones or lower carboxylic acid esters, and also ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers, for example tetrahydrofuran, lower hydrocarbons, such as cyclohexane or gasoline, or also halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, trich
  • the following penetration enhancers can be used: monohydric or polyhydric alcohols such as ethanol, 1, 2-propanediol or benzyl alcohol; saturated or unsaturated fatty alcohols with 8 to 18 carbon atoms, such as lauryl alcohol or cetyl alcohol; Hydrocarbons such as mineral oil; saturated and unsaturated fatty acids with 8 to 18 carbon atoms such as stearic acid or oleic acid; Fatty acid esters with up to 24 carbon atoms or
  • Dicarboxylic acid diesters with up to 24 carbon atoms such as methyl esters, ethyl esters, isopropyl esters, butyl esters, sec-butyl esters, isobutyl esters, tert-butyl esters or monoglyceric esters of acetic acid, caproic acid, Lauric acid, myristic acid, stearic acid and palmitic acid, phosphatide derivatives such as lecithin, terpenes, urea and its derivatives or ethers such as dimethyl isosorbide and diethylene glycol monoethyl ether.
  • lauryl alcohol 1,2-propanediol
  • the methyl esters especially the isopropyl esters of myristic acid or oleic acid, diisopropyl adipate and diisopropyl sebacate, lauric acid and oleic acid, and mixtures thereof.
  • the transdermal formulation contains crystallization inhibitors which are suitable as complexing agents, for example forming solid solutions with active ingredients, increasing the interface solubility for the active ingredient and reducing the tendency of the active ingredient to recrystallize after removal of a process solvent or lowering the temperature.
  • crystallization inhibitors which are suitable as complexing agents, for example forming solid solutions with active ingredients, increasing the interface solubility for the active ingredient and reducing the tendency of the active ingredient to recrystallize after removal of a process solvent or lowering the temperature.
  • crystallization inhibitors makes it possible to carry out higher active substance loads in the formulation without the formation of active substance crystals which are only available to a very limited extent for the transport of substances into the skin.
  • N-vinyl lactam polymers such as N-vinyl-1-aza-cycloheptane-2-one homopolymer and N-vinyl-piperidin-2-one homopolymer and particularly polymers of vinyl pyrrolidone, such as povidone (Kollidon ®), or Suitable copolymers of vinyl pyrrolidone with vinyl acetate (Copovidone). Particularly preferred is a copovidone of 6 parts of vinyl pyrrolidone and 4 parts of vinyl acetate (Kollidon ® VA 64).
  • the transdermal systems according to the invention in the sense of reservoir systems comprise a cover layer which is impermeable to the phosphodiesterase IV inhibitor and auxiliaries and which is optionally deformed by heat and or tension so that it contains up to 30% by weight of the phosphodiesterase IV inhibitor 70% by weight of a reservoir-forming mixture of solvent or suspending agent, optionally in a mixture with auxiliaries such as penetration enhancers, crystallization inhibitors and thickeners contains, being fixed to the reservoir by welding or gluing the above-mentioned cover layer with a membrane which is permeable to the phosphodiesterase IV inhibitor and optionally penetration enhancer, a suitable medically acceptable skin pressure sensitive adhesive being applied to the side of the membrane facing away from the reservoir and facing the skin , which is provided with a removable protective layer.
  • auxiliaries such as penetration enhancers, crystallization inhibitors and thickeners
  • Polymer films of the type ethylene vinyl acetate copolymer or microporous polypropylene can be used as the permeable membrane.
  • substances such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, caboxmethyl cellulose and their salts, for example the sodium salt, starches and starch derivatives, polyvinylpyrrolidones and their derivatives, and also highly disperse silicon dioxide and its derivatives in the range from 0.1% to 50% of the thickener used.
  • the abovementioned layers can be used as cover layers.
  • the above-mentioned ones can be used as penetration enhancers, for example, where they can make up up to 100% of the reservoir-forming auxiliary substance. They are preferably added to the solvent or suspending agent in proportions of up to 50%.
  • crystallization inhibitors used are, for example, those mentioned above, where they can as a rule make up up to 50% of the reservoir-forming auxiliary mixture. They are preferably added in concentrations of up to 30%.
  • Tackifying additives for the purposes of the invention are, for example, natural, partially synthetic and synthetic resins such as, for example, glycerol esters such as Foral 85-E from Hercules or Unitac R 85 from Union Camp, or pentaerythritol esters of types Foral 105-E, Pentalyn HE and Permalyn 6110 from Hercules and Resiester N 35 from Union Resinera and Westrez 2100 from Westvaco, or terpenophenolic resins such as Dertophene T from DRT.
  • glycerol esters such as Foral 85-E from Hercules or Unitac R 85 from Union Camp
  • pentaerythritol esters of types Foral 105-E
  • Pentalyn HE and Permalyn 6110 from Hercules and Resiester N 35 from Union Resinera and Westrez 2100 from Westvaco
  • terpenophenolic resins such as Dertophene T from DRT.
  • the top layer is deformed by heat or tension so that it is suitable for holding a reservoir preparation containing medicinal substances.
  • the reservoir preparation is produced by introducing the phosphodiesterase IV inhibitor into a solvent or suspension medium which may contain thickeners and / or crystallization inhibitors. If necessary, it is liquefied by heat so that it can be metered volumetrically or gravimetrically into the bulge in the cover layer. Then either the permeable membrane is applied by welding or gluing to the cover layer and then glued with a composite of skin pressure sensitive adhesive and peel-off film, or by welding or gluing onto the cover layer a three-layer composite of permeable membrane, skin pressure sensitive adhesive and peel-off film is applied. If necessary after punching out, the individual plasters obtained are sealed in tight laminate bags for storage.
  • the transdermally active formulation according to the invention is suitable for providing an easy-to-use formulation with a simple application, ie tacking onto the skin.
  • the formulation according to the invention is able to produce more constant plasma levels of phosphodiesterase IV inhibitors than, for example, injected active substance formulations.
  • the formulation according to the invention avoids concentration peaks in the active ingredient, which in some cases can lead to nausea in patients.
  • the use of the formulation according to the invention avoids the first passage of the active substance through the liver, by means of which the active substance concentration in the plasma can be reduced.
  • Example 1 Production of a mesopram transdermal system with dimethyl isosorbide as a penetration enhancer
  • the entire batch is carried out for about 30 minutes using a paddle stirrer without air bubbles.
  • blade coating the mixture obtained on a fluoropolymer-coated polyester film is applied (Scotchpak ® 9742), so that a coating weight from 95.0 to 105.0 g dry matter per m 2 is obtained.
  • the coated films are dried at 75 to 85 ° C. in a dry rank to a residual solvent content of ⁇ 1-2 g / m 2 .
  • a polyester or polyethylene film (Cotran 9720 ® from 3M; FORKO-Liner from 4P films) is laminated on.
  • the active ingredient formulation which is now enclosed on both sides by foils, is punched out to suitable sizes using a punching device and sealed in foil pouches for storage.
  • Example 2 Production of a mesopram transdermal system with copovidone as crystallization inhibitor (adhesive: Gelva ® -MPS)
  • a release film is then laminated on and the formulation coated on both sides of the film is rolled up.
  • Round transdermal systems with a diameter of 35.6 mm are punched out of the roll goods by means of a punching device and sealed in airtight bags (oxyblock).
  • Example 3 Production of a mesopram transdermal system with 1,2-propanediol and lauryl alcohol as a penetration enhancer
  • Example 4 Preparation of a transdermal system with Mesopram-copovidone as crystallization inhibitor (TSR ® -Sticker Sekisui)
  • Heterocopolymer mixture based on vinyl acetate and ethylhexyl acrylate was added and the mixture was homogenized with stirring and stirred without bubbles.
  • the batch is made up to 260.0 g with 2-propanol.
  • the mixture is applied by knife application to a separating film (Scotchpak ® 9742) and dried, so that a coating of 95.0 to 105.0 g dry matter per m 2 results.
  • a further layer of adhesive is then applied to the surface of the formulation that is still accessible without any additional active ingredient or auxiliary.
  • the layer thickness of this adhesive layer is set to 10 ⁇ m. After drying again, a carrier film is laminated on. Punching out and packaging is carried out according to Example 1.
  • Example 6 Production of a mesopram-containing reservoir transdermal system
  • Example 7 Production of a (-) - rolipram transdermal system with dimethyl isosorbide as a penetration enhancer
  • the entire batch is carried out for about 30 minutes using a paddle stirrer without air bubbles.
  • blade coating the mixture obtained on a fluoropolymer-coated polyester film is applied (Scotchpak ® 9742), so that a coating weight from 95.0 to 105.0 g dry matter per m 2 is obtained.
  • the coated films are dried at 75 to 85 ° C. in a drying cabinet to a residual solvent content of ⁇ 1-2 g / m 2 .
  • a polyester or polyethylene film (Cotran 9720 ® from 3M; FORKO-Liner from 4P films) is laminated on.
  • the active ingredient formulation now enclosed on both sides by foils is supplied with a Punching device punched out to suitable sizes and sealed in foil bags for storage.
  • Example 8 Production of a (-) - Rolipram transdermal system with Copovidone as crystallization inhibitor (adhesive: Gelva ® -MPS)
  • the batch is made up to a total mass of 1800.0 g with 2-propanol and stirred with a paddle stirrer for about 30 minutes until there are no bubbles.
  • a carrier film is coated with the previously prepared mixture to a dry weight of 100 ⁇ 5 g / m 2 using a continuously operating coating device. The coated carrier film is dried in a two-stage drying tunnel at approx. 78 to 82 ° C and a belt speed of 15 cm per minute.
  • a release film is then laminated on and the formulation coated on both sides of the film is rolled up. Round transdermal systems with a diameter of 35.6 mm are punched out of the roll goods by means of a punching device and sealed in airtight bags (oxyblock).
  • Example 9 Production of a (-) - Rolipram transdermal system with 1,2-propanediol and lauryl alcohol as a penetration enhancer
  • Example 10 Preparation of (-) - rolipram transdermal ® with copovidone as crystallization inhibitor (TSR -Sticker Company
  • Example 1 Production of a two-layer (-) - Rolipram transdermal system with Copovidone as crystallization inhibitor
  • Heterocopolymer mixture based on vinyl acetate and ethylhexyl acrylate was added and the mixture was homogenized with stirring and stirred without bubbles.
  • the batch is made up to 260.0 g with 2-propanol.
  • the mixture is applied by knife application to a separating film (Scotchpak ® 9742) and dried, so that a coating of 95.0 to 105.0 g dry matter per m 2 results.
  • a further layer of adhesive is then applied to the surface of the formulation that is still accessible without any additional active ingredient or auxiliary.
  • the layer thickness of this adhesive layer is set to 10 ⁇ m. After drying again, a carrier film is laminated on. Punching out and packaging is carried out according to Example 1.
  • Example 12 Production of a (-) - Rolipram-containing reservoir transdermal system
  • Example 13 In vitro measurement of the skin flow of (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-propoxy) -5-methyl-2-oxazolidinone through the skin of the hairless mouse
  • transdermal systems according to the invention showed no crystal formation after microscopic examination after storage at 25 ° C. for four weeks:
  • mice The skin of male hairless mice (strain MF1 hr / hr Ola / Hsd from Winkelmann, Germany) aged 3 to 4 months was removed 3 cm 2 ventrally and dorsally and, after removal of adherent adipose tissue, mounted in Franz's diffusion cells.
  • One of the formulations A to E was applied to the skin areas; on the tissue side, the skin was brought into contact with HEPES-buffered saline solution according to Hank, mixed with 1000 IU penicillin.
  • This acceptor solution consisted of 5.9575 g / L HEPES, 0.35 g / L NaHCO 3 , 0.1 L HBSS 10x (GIBCO 032-04065, Life Technologies GmbH, Berlin) in distilled water.
  • the acceptor fluid was sampled at two hour intervals in the first six hours and at eight hour intervals in hours 6 to 54. About 1 mL of acceptor liquid was pumped through the diffusion cell per hour using a peristaltic pump. The entire test set-up was at a temperature of 31 ⁇ 1 ° C.
  • the amount of (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-propoxy) -5-methyl-2-oxazolidinone that had passed through the skin pieces was determined by means of a radioimmunoassay.
  • the passage of (R) - (-) - 5- (4-methoxyphenyl-3-propoxy) -5-methyl-2-oxazolidinone is shown in Table 2 as it could be measured in the Franz diffusion cells.
  • Formulation E described above was tested on twelve healthy men between the ages of 20 and 42 with normal body weight, with three transdermal formulations of 10 cm 2 each with 5 m each of 9 (R) - (-) - 5- for 72 hours. (4-methoxyphenyl-3-propoxyp) -5-methyl-2-oxazolidinone were applied simultaneously to the lower back. After the 72 hours, the transdermal formulation was removed and the concentration of the active substance in the serum was determined by RIA within a week of washing out. The measured serum levels of the active substance resulted in an average transdermal material flow of 0.49 ⁇ 0.7 ⁇ g / cm 2 / h, with maximum serum levels of 0.88 ng / mL in a time interval of 29 ⁇ 10 h.
  • plateau-like curves of the serum level of active ingredient were obtained, the plateau being able to be maintained after an approximately linear increase in the first 18 hours to 75 and subsequently decreasing approximately linearly. Due to the pronounced plateau phase that was achieved after the application of the TDS, mesopram concentrations in the range of 65 ⁇ 16% of the maximum levels could still be measured at the time of the decrease in the TDS after three days. After the TDS decreased, the serum levels decreased with a half-life of 6.1 ⁇ 2.7 h. The AUC values and further pharmacokinetic parameters can be found in Tab.
  • Cmax maximum concentration
  • t TM * time of maximum concentration
  • f absolute bioavailability
  • AUC area under the serum curve
  • TD daily dose (after transdermal administration on average)
  • Cl clearance
  • oA without indication due to the different length of the infusion periods (from 42 to 60 min); a per day for a total of three days; the individual iv doses were taken into account when calculating the transdermal doses
  • the TDS E has an extremely constant release of active ingredient over the period of 3 d. Since the wearing properties of the formulation on which the transdermal system E is based also permit a longer wearing time, the suitability of the system obtained is at least conceivable as a Twice-a-week TDS (wearing time alternating 3 days and 4 days). Due to the low utilization of the drug depot (only 7% of the drug was systemically absorbed within three days), application in the sense of a once-a-week TDS may even be conceivable.

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Abstract

ransdermalsystem gekenzeichnet durch einen Gehalt eines Phosphodiesterase IV-Inhibitors, insbesondere (-)-Rolipram oder (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon.

Description

Transdermalsysteme (TDS) enthaltend Inhibitoren der Phosphodiesterase IV
Die vorliegende Erfindung betrifft Transdermalsysteme, die Inhibitoren der Phosphodiesterase IV enthalten, insbesondere das pharmakologisch aktivere (R)-(-)-enantiomer von Rolipram, welches auch als (-)-Rolipram bzw. (R)-(-)-4- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) bezeichnet wird, oder (R)-(-)- Methylphenyloxazolidinon-Derivate wie beispielsweise (R)-(-)-5-(4- Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon (Mesopram (INN)).
Phosphodiesterasen vom Typ IV (PDE IV) regulieren die Synthese und den Metabolismus von cAMP. (-)-Rolipram und (R)-(-)-Methylphenyloxazolidinon- Derivate sind Inhibitoren der Phosphodiesterase IV. Die pharmakologische Wirksamkeit von Rolipram ist in der Literatur reichhaltig belegt. PDE IV- Inhibitoren können u.a. zur Behandlung neuropsychatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel von Depressionen und Demenz, zur Beeinflussung der Sekretion von Magensäure, für die Relaxation der glatten Muskulatur der Atemwege sowie immunologisch oder entzündlich verursachter Erkrankungen, insbesondere Erkrankungen des Immunsystems, die durch Stimulation von TNF und anderen Cytokinen ausgelöst werden, eingesetzt werden.
Derartige Erkrankungen sind beispielsweise Autoimmunerkrankungen, pulmonare Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen und
Knochen resorptionserkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitits, Osteoarthritis, Gicht, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin- Schock, Grammegative Sepsis, Toxisches Schocksyndrom, Akutes Atemnotsyndrom, Pulmonaler Hochdruck und andere obstruktiven Lungenerkrankungen, cystische Fibröse, Pulmonare Sarkoidose, Asthma, Silikose, Kachexie, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Osteoporose, Organschädigung nach Reperfusion, inflammatorische Erkrankungen des ZNS wie Cerebrale Malaria, Multiple Sklerose, Panencephalitis, Infektionserkrankungen wie AIDS, Rinderwahnsinn, inflammatorische Erkrankungen der Haut wie Urticaria, Psoriasis, Atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Lupus Erythematosus sowie Diabetes Insipidus sowie Neuroprotection z. B. bei Morbus Parkinson oder Demenz nach Multiinfarkten oder Schlaganfall.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des aktiveren (R)-(-)- Enantiomers von Rolipram (UPAC: (R)-(-)-4-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) der Formel I
Figure imgf000003_0001
Formel I sowie von (R)-(-)-Methylphenyl-oxazolidinon-Derivaten der Formel II,
Figure imgf000003_0002
Formel II wobei R1 einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen bedeutet.
Die WO 91/09634 offenbart die Eignung des Racemates R/S-Rolipram (CAS-Nr. 61413-54-5) für die transdermale Anwendung. Gegenüber diesem bekannten Stand der Technik stellt sich die vorliegende Erfindung die Aufgabe, einfach zu verabreichende, kristallfreie transdermale Formulierungen des aktiveren (-)- Enantiomers von Rolipram bereitzustellen. Mit der hier beschriebenen Technologie ist es durch gezielte Verwendung von (-)-Rolipram teilweise in Kombination mit geeigneten Kristallisationsinhibitoren überraschenderweise gelungen, ein Mittel zur transdermalen Applikation von (-)-Rolipram bereitzustellen, welches gegenüber der Anwendung von R/S-Rolipram eine deutlich höhere kristallfreie Beladung des Systems mit dem pharmakologisch aktiveren Enantiomers ermöglicht. Aus der höheren kristallfreien Beladungsmöglichkeit resultieren höhere perkutane Flüsse des aktiveren Enantiomers. Damit lassen sich bei gleicher Systemgröße höhere transdermale Dosierungen verabreichen, bzw. eine festgelegte Dosis ist durch ein kleineres und damit attraktiveres System verabreichbar.
Die WO 97/15561 offenbart die Eignung von Methylphenyloxazolidinon-Derivaten zur Behandlung von Krankheiten, die durch TNF vermittelt werden und durch die auch andere Cytokine, beispielsweise lnterleukin-1 oder -6, beeinflusst werden. Es werden Herstellungsverfahren für enantiomerenreine Methylphenyloxazolidinon-Derivate angegeben, wobei insbesondere das R- Derivat im Vergleich mit dem Razemat ein wirksamerer Inhibitor der Phosphodiesterase IV ist. Die zerebrale Wirkung wurde an Ratten nach intraperitonealer Verabreichung beobachtet, wobei sich das R-Enantiomer als die wirksamere Substanz erwies.
Als Verabreichungsformen werden enterale oder parenterale Formulierungen vorgeschlagen, die oral, sublingual bzw. intramuskulär oder intravenös oder aber topisch oder intrathekal verabreicht werden können.
Gegenüber diesem bekannten Stand der Technik stellt sich die vorliegende Erfindung die Aufgabe, einfach zu verabreichende, kristallfreie transdermale Formulierungen von derartigen Phosphodiesterase IV-lnhibitoren, insbesondere für (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon (Mesopram (INN)) bereitzustellen, die therapeutisch wirksame Hautflüsse bei einer Pflastergröße von kleiner 50 cm2 zulassen und mit denen plateauartige
Plasmaspiegel erzielt werden können. Dies ist insbesondere für (R)-(-)-5-(4- Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon (Mesopram (INN)) wichtig, da dieser Wirkstoff eine geringe therapeutische Breite besitzt.
Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe, indem sie Transdermalsysteme bereitstellt, die geeignet sind (-)-Rolipram oder (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3- alkoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon-Derivate in die Haut eines Träger, insbesondere eines Menschen, so abzugeben, dass therapeutisch nutzbare Hautflüsse resultieren. Die erfindungsgemäßen Transdermalsysteme zeichnen sich durch eine spezielle Auswahl an Formulierungskomponenten aus, insbesondere des Klebers, Penetrationsverstärkers und/oder Kristallisationsinhibitors.
Das erfindungsgemäße Transdermalsystem ist besonders geeignet für (-)- Rolipram und (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon (Mesopram (INN).
Die erfindungsgemäßen Transdermalsysteme im Sinne von Matrix-Systemen umfassen einen für den Phosphodiesterase-IV-lnhibitor und Hilfsstoffe undurchlässige Deckschicht und daran anhaftend eine bis drei Schichten einer Formulierung, die den Phosphodiesterase IV-lnhibitor in bis zu 30 Gew.-% mit bis 70 Gew.-% eines medizinisch akzeptablen Klebers und gegebenenfalls bis 40 Gew.-% eines Penetrationsverstärkers und optional bis 25 Gew.-% Kristallisationsinhibitors enthält.
Als medizinisch akzeptable Kleber können beispielsweise Polyacrylat-, Silikonoder Polyisobutylen-Kleber eingesetzt werden. Darüber hinaus sind aber auch Polyurethane, Block-Copolymere auf Styrenbasis und weitere organische Polymere einsetzbar.
Bevorzugt sind Polyacrylatkleber. Polyacrylat im Sinne des Patentes ist Oberbegriff für alle Polymere (Homo- und Copolymere), die Acrylsäure bzw. Acrylsäurederivate enthalten. Besonders bevorzugt sind Vinylacetat-Acrylat- Copolymere und Acrylat-Vinylpyrrolidon-Copolymere. Am bevorzugtesten sind Heterocopolymere aus Vinylacetat, 2-Ethylhexylacrylat und Hydroxyethylacrylat (Gelva®-MPS 7881 und 7883) sowie Copolymere aus Vinylpyrrolidon und 2- Ethylhexylacrylat (TSR®-Kleber der Firma Sekisui).
Jeder der aufgetragenen Schichten kann ein- oder beidseitig mit einer klebenden Schicht überzogen sein, die zusätzlich penetrationsverstärkende und/oder kristallisationsinhibierende Substanzen enthalten kann. Weiterhin kann auf die Seite der Formulierung ein Hautaufkleber aufgebracht werden, abdeckend oder am Umfang, die nicht von der undurchlässigen Deckschicht abgedeckt ist. Zum Verpacken und/oder Lagern lässt sich die zugängliche Seite der Formulierung mit einem Trennpapier oder einer Abziehfolie abdecken.
Als Deckschicht können beispielsweise 10 bis 250 μm dicke Folien aus Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und Cycloolefincopolymer eingesetzt werden. Diese können ein oder beidseitig metallisiert oder lackiert, durchgefärbt oder pigmentiert sein.
Abziehfolien können beispielsweise ein- oder beidseitig silikonisierte oder fluorpolymerbeschichtete Folien aus Polyethylenterephtalat, Polyestern oder Polyethylen sein.
Zur Herstellung und Aufbringung der Formulierung auf die undurchlässige Deckschicht lässt sich die Formulierung zunächst in flüchtigen Lösungsmitteln ansetzen, wie beispielsweise niederen Alkoholen, Ketonen oder niederen Carbonsäureestern, sowie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polaren Ethern, beispielsweise Tetrahydrofuran, niederen Kohlenwasserstoffen, wie Cyclohexan oder Benzin, oder auch Halogenkohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Trichlorfluorethan und Trichlorfluormethan.
Als Penetrationsverstärker können eingesetzt werden: ein- oder mehrwertige Alkohole wie Ethanol, 1 ,2-Propandiol oder Benzylalkohol; gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol; Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl; gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoff atomen wie Stearinsäure oder Ölsäure; Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen oder
Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoff atomen wie die Methylester, Ethylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.- Butylester oder Monoglycerinsäureester der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, Phosphatidderivate, wie Lecithin, Terpene, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether.
Besonders bevorzugte sind Laurylalkohol, 1 ,2-Propandiol, die Methylester und insbesondere die Isopropylester der Myristinsäure oder Ölsäure, Diisopropyladipat und Diisopropylsebacat, Laurinsäure und Ölsäure, sowie deren Gemische.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die transdermale Formulierung Kristallisationsinhibitoren, die als Komplexbildner geeignet sind, beispielsweise feste Lösungen mit Wirkstoffen zu bilden, die Grenzflächen- löslichkeit für den Wirkstoff erhöhen und die Neigung des Wirkstoffes zur Rekristallisation nach Entfernen eines Prozesslösungsmittels oder Senkung der Temperatur herabsetzen. Der Zusatz von Kristallisationsinhibitoren ermöglicht es, höhere Wirkstoffbeladungen der Formulierung vorzunehmen, ohne dass sich Wirkstoffkristalle bilden, die nur sehr eingeschränkt für den Stofftransport in die Haut zur Verfügung stehen.
Als Kristallisationsinhibitoren sind N-Vinyllactam-Polymere wie N-Vinyl-1-Aza- cycloheptan-2-on-Homopolymer und N-Vinyl-piperidin-2-on-Homopolymer und insbesondere Polymere des Vinylpyrrolidons, wie Polyvidon (Kollidon®), oder Co-Polymere des Vinylpyrrolidons mit Vinylacetat (Copovidone) geeignet. Besonders bevorzugt ist ein Copovidon aus 6 Teilen Vinylpyrrolidon und 4 Teilen Vinylacetat (Kollidon®VA 64).
Die erfindungsgemäßen Transdermalsysteme im Sinne von Reservoir- Systemen umfassen eine für den Phosphodiesterase-IV-lnhibitor und Hilfsstoffe undurchlässige Deckschicht die gegebenenfalls durch Wärme und oder Zug so verformt ist, dass sie den Phosphodiesterase IV-lnhibitor in bis zu 30 Gew.-% mit bis zu 70 Gew.-% eines Reservoir-bildenden Gemisches aus Lösungs- oder Suspensionsmittel gegebenenfalls im Gemisch mit Hilfsstoffen wie Penetrationsverstärkern, Kristallisationsinhibitoren und Verdickungsmitteln enthält, wobei an das Reservoir durch Aufschweissen oder Aufkleben der vorgenannten Deckschicht mit einer für den Phosphodiesterase-IV-lnhibitor und gegebenenfalls Penetrationsverstärker durchlässigen Membran fixiert wird, wobei auf die dem Reservoir abgewandte und der Haut zugewandten Seite der Membran ein geeigneter medizinisch akzeptabler Hauthaftkleber aufgebracht ist, der mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen ist.
Als durchlässige Membrane können beispielsweise Polymerfolien vom Typ Ethylenvinylacetatcopolymer oder mikroporösem Polypropylen eingesetzt werden.
Als Verdickungsmittel können beispielsweise Stoffe wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Caboxmethylcellulose und ihre Salze, beispielsweise das Natriumsalz, Stärken und Stärkederivate, Polyvinylpyrrolidone und deren Derivate sowie hochdisperses Siliciumdioxid und dessen Derivate im Bereich von 0,1% bis 50% des eingesetzt werden.
Als Deckschichten können beispielsweise die oben genannten eingesetzt werden.
Als Penetrationsverstärkter können beispielsweise die oben genannten eingesetzt werden, wobei sie bis zu 100% des Reservoir-bildenden Hifsstoffes ausmachen können. Vorzugsweise werden sie dem Lösungs- oder Suspensionsmittel in Anteilen von bis zu 50% beigemischt.
Als Kristallisationsinhibitoren werden beispielsweise die oben genannten eingesetzt, wobei sie in der Regel bis zu 50% des Reservoir-bildenden Hilfsstoffgemisches ausmachen können. Bevorzugt werden sie in Konzentrationen von bis zu 30% zugesetzt.
Als Hauthaftkleber können beispielsweise die oben genannten eingesetzt werden. Diesen können Stoffe wie Penetrationsverstärker, Kristallisationsinhibitoren und klebrigmachende Zusätze zugeschlagen werden. Klebrigmachende Zusätze im Sinne der Erfindung sind beispielsweise natürliche, partialsynthetische und synthetische Harze wie beispielsweise Glycerolester wie das Foral 85-E der Fa. Hercules oder das Unitac R 85 der Fa. Union Camp, oder Pentaerythritolester der Typen Foral 105-E, Pentalyn H-E und Permalyn 6110 der Fa. Hercules sowie Resiester N 35 der Fa. Union Resinera und Westrez 2100 der Fa. Westvaco, oder terpenphenolische Harze wie beispielsweise das Dertophene T der Fa. DRT.
Zur Herstellung der Transdermalsysteme vom Reservoirtyp wird die
Deckschicht durch Wärme oder Zug so verformt, dass sie zur Aufnahme einer arzneistoffhaltigen Reservoir-Zubereitung geeignet ist. Die Reservoirzubereitung wird durch Einbringen des Phosphodiesterase-IV- Inhibitors in ein Lösungs- oder Suspensionsmittel welches gegebenenfalls Verdicker und/oder Kristallisationsinhibitoren enthält hergestellt. Sie wird gegebenenfalls durch Wärme so verflüssigt, dass sie volumetrisch oder gravimetrisch in die Ausbuchtung in der Deckschicht eindosiert werden kann. Im Anschluß wird entweder die durchlässige Membran durch Aufschweißen oder Aufkleben auf die Deckschicht aufgebracht und im danach mit einem Verbund aus Hauthaftkleber und Abziehfolie beklebt, oder durch Aufschweißen oder Aufkleben auf die Deckschicht wird ein dreischichtiger Verbund aus durchlässiger Membran, Hauthaftkleber und Abziefolie aufgebracht. Gegebenenfalls nach Ausstanzen werden die erhaltenen Einzelpflaster zu Lagerung in dichte Laminatbeutel eingesiegelt.
Die erfindungsgemäße transdermal wirksame Formulierung ist dabei geeignet, mit einer einfachen Applikation, d. h. Aufheften auf die Haut, eine einfach anzuwendende Formulierung bereitzustellen. Überdies ist die erfindungsgemäße Formulierung in der Lage, konstantere Plasmaspiegel von Phosphodiesterase IV-lnhibitoren hervorzubringen, als beispielsweise injizierte Wirkstoffformulierungen. In der besonders bevorzugten Ausführungsform vermeidet die erfindungsgemäße Formulierung Konzentrationsspitzen des Wirkstoffes, die in einigen Fällen zu Übelkeit bei Patienten führen können. Weiterhin vermeidet die Anwendung der erfindungsgemäßen Formulierung die erste Leberpassage des Wirkstoffes, durch die die Wirkstoffkonzentration im Plasma vermindert werden kann.
Die Erfindung wird nun im Detail durch Beispiele erläutert.
Die Herstellung geeigneter enantiomerenreiner Methylphenyloxazolidinon- Derivate ist in WO 97/15561 beschrieben.
Beispiel 1 : Herstellung eines Mesopram-Transdermalsystems mit Dimethylisosorbid als Penetrationsverstärker
10,0 g (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon wird mit 25,5 g Dimethylisosorbid in 50,0 g 2-Propanol in einem Rundkolben unter Rühren bei 55 bis 60 °C gelöst. Beim Auflösen verdunstetes Lösemittel wird anschließend ergänzt. In einem Rührbecher werden 165,0 g einer Lösung des Klebers 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon-Copolymer in Ethylacetat (TSR®-Kleber der Firma Sekisui) vorgelegt und die zuvor hergestellte Lösung wird unter Rühren zugegeben. Der gesamte Ansatz wird für ca. 30 Minuten mittels Flügelrührer luftblasenfrei geführt. Mit Rakelauftrag wird die erhaltene Mischung auf eine fluorpolymerbeschichtete Polyesterfolie (Scotchpak® 9742) aufgetragen, so dass ein Beschichtungsgewicht von 95,0 bis 105,0 g Trockenmasse pro m2 erhalten wird. Die beschichteten Folien werden bei 75 bis 85 °C im Trocken seh rank auf einen Restlösemittelgehalt von < 1-2 g/m2 getrocknet. Nach der Trocknung wird eine Polyester- oder Polyethylenfolie (Cotran 9720® der Fa. 3M; FORKO-Liner der Fa. 4P-Folien) auflaminiert. Die nun beidseitig von Folien eingefasste Wirkstoffformulierung wird mit einer Stanzeinrichtung zu geeigneten Größen ausgestanzt und zur Lagerung in Folienbeutel eingesiegelt.
Beispiel 2: Herstellung eines Mesopram-Transdermalsystems mit Copovidone als Kristallisationsinhibitor (Kleber: Gelva®-MPS)
In einem 1-L-Rundkolben werden 120,0 g Copovidone in 280,0 g 2-Propanol unter Rotation bei 50 bis 70 °C gelöst. In einem 1-L-Rührbecher werden 37,5 g (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon vorgelegt und mit 375,0 g der propanolischen Copovidonelösung unter Rühren gemischt. Zur Homogenisierung kann die Mischung 20 bis 30 Minuten im Ultraschall behandelt werden. In einem 3-L-Rührbecher werden 1229,5 g einer Kleberlösung eines Heterocopolymerengemisches auf der Basis von Vinylacetat und Ethylhexylacrylat (Gelva®MPS 7881) vorgelegt und mit der Wirkstoff haltigen Lösung versetzt. Der Ansatz wird mit 2-Propanol auf eine Gesamtmasse von 1800,0 g aufgefüllt und mit einem Flügelrührwerk für ca. 30 Minuten blasenfrei gerührt. Mit einer kontinuierlich arbeitenden Beschichtungsvorrichtung wird eine Trägerfolie zu einem Trockengewicht von 100 ± 5 g/m2 mit der zuvor hergestellten Mischung beschichtet. Die beschichtete Trägerfolie wird in einem zweistufigen Trockentunnel bei ca. 78 bis 82 °C getrocknet und einer Bandgeschwindigkeit von 15 cm pro Minute. Anschließend wird eine Trennfolie auflaminiert und die von Folien beidseitig beschichtete Formulierung aufgerollt. Aus der Rollenware werden mittels einer Stanzeinrichtung runde Transdermalsysteme mit einem Durchmesser von 35,6 mm gestanzt und in luftdichte Beutel (Oxyblock) eingesiegelt.
Beispiel 3: Herstellung eines Mesopram-Transdermalsystems mit 1 ,2- Propandiol und Laurylalkohol als Penetrationsverstärker
In einem Rührbecher werden 13,5 g 1 ,2-Propandiol, 1 ,5 g 1 -Laurylalkohol und 5,0 g (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon vereint und in 200,0 g 2-Propanol unter Rühren gelöst. Zu der Lösung werden 224,0 g einer Lösung des Klebers 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon-Copolymer in Ethylacetat (TSR®-Kleber der Firma Sekisui)) gegeben und mit 2-Propanol auf insgesamt 500,0 g ergänzt. Die Lösung wird bis zur vollständigen Homogenisierung und Blasenfreiheit gerührt. Transdermalsysteme werden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt und konfektioniert.
Beispiel 4: Herstellung eines Mesopram-Transdermalsystems mit Copovidone als Kristallisationsinhibitor (TSR®-Kleber der Firma Sekisui)
In einem Rührbecher werden 12,51 g Copovidone und 2,50 g (R)-(-)-5-(4- Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon unter Rühren in 15,0 g 2-Propanol gelöst. Dieser Lösung werden 52,45 g einer Lösung des Klebers 2- Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon-Copolymer in Ethylacetat (TSR®-Kleber der Firma Sekisui) zugesetzt und der Ansatz wird mit 2-Propanol auf 90,0 g Gesamtmasse aufgefüllt. Die Lösung wird bis zur vollständigen Homogenisierung und Blasenfreiheit gerührt. Anschließend werden Transdermalsysteme wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt und konfektioniert.
Beispiel 5: Herstellung eines zweischichtigen Mesopram-Transdermalsystems mit Copovidone als Kristallisationsinhibitor (Kleber: Gelva®-MPS
7881)
In einem Rührbecher werden 30,0 g Copovidone und 10,0 g (R)-(-)-5-(4- Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon vorgelegt und in 25,0 g 2- Propanol gelöst. Dieser Lösung werden 160,0 g einer Kleberlösung eines
Heterocopolymerengemisches auf der Basis von Vinylacetat und Ethylhexylacrylat (Gelva®MPS 7881) zugesetzt und unter Rühren homogenisiert und blasenfrei gerührt. Der Ansatz wird mit 2-Propanol auf 260,0 g aufgefüllt. Die Mischung wird durch Rakelauftrag auf eine Trennfolie (Scotchpak® 9742) aufgetragen und getrocknet, so dass sich eine Beschichtung 95,0 bis 105,0 g Trockenmasse pro m2 ergibt. Anschließend wird auf die noch zugängliche Oberfläche der Formulierung eine weitere Kleberschicht ohne zusätzlichen Wirkstoff oder Hilfsstoff aufgetragen. Die Schichtdicke dieser Kleberschicht wird auf 10 μm eingestellt. Nach erneuter Trocknung wird eine Trägerfolie auflaminiert. Ausstanzen und Verpacken wird gemäß Beispiel 1 vorgenommen.
Beispiel 6: Herstellung eines Mesopram-haltigen Reservoir- Transdermalsystems
10,0 g (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon, 20 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 12 PF, der Fa. BASF) und 20 g 1 ,2-Propandiol werden wird unter Erwärmen in 140 g Ethanol gelöst und mit 10 g eines zuvor hergestellten Natriumsalzes von Carboxymethylcellulose (z.B. Carbopol 950 der Fa. BF Goodrich) zu einer streichfähigen Zubereitung verarbeitet. Durch Wärme und Zug wird eine 200 μm starke Polypropylen-Deckschicht so verformt, dass sie zur Aufnahme von ca. 0,5 bis 0,7 ml der vorgenannten Mischung auf einer runden Fläche von 10 cm2 geeignet ist. In die erhaltene Ausbuchtung werden 0,5 g der vorgenannten streichfähigen Zubereitung enthaltend 50 mg des Arzneistoffs eindosiert. Anschließend wird ein zuvor durch Beschichtung und Trocknung erzeugtes Dreischichtlaminat aus 50 μm starker durchlässiger Membran aus Ethylenvinylactat (Luvopor 9241 , der Fa. Lehmann und Voss und Co.), 50 g m2 quervernetztem Polyacrylatkleber (Gelva der Fa. Solutia) und einseitig fluorpolymerbeschichteter Abziehfolie (Polyesterfolie Scotchpak® 9742 der Fa. 3M) so aufgeschweißt, dass eine kreisförmiger, Reservoir-freier Kleberand von 2,5 cm2 Fläche um das 10 cm2 große Reservoir entsteht und das Reservoir- Transdermalsystem damit eine Gesamtfläche von 12,5 cm2 aufweist. Das System wird ausgestanzt und zur Lagerung in einen Oxyblockbeutel eingeschweißt.
Beispiel 7: Herstellung eines (-)-Rolipram-Transdermalsystems mit Dimethylisosorbid als Penetrationsverstärker
10,0 g (R)-(-)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) wird mit 25,5 g Dimethylisosorbid in 50,0 g 2-Propanol in einem Rundkolben unter Rühren bei 55 bis 60 °C gelöst. Beim Auflösen verdunstetes Lösemittel wird anschließend ergänzt. In einem Rührbecher werden 165,0 g einer Lösung des Klebers 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon-Copolymer in Ethylacetat (TSR®-Kleber der Firma Sekisui) vorgelegt und die zuvor hergestellte Lösung wird unter Rühren zugegeben. Der gesamte Ansatz wird für ca. 30 Minuten mittels Flügelrührer luftblasenfrei geführt. Mit Rakelauftrag wird die erhaltene Mischung auf eine fluorpolymerbeschichtete Polyesterfolie (Scotchpak® 9742) aufgetragen, so dass ein Beschichtungsgewicht von 95,0 bis 105,0 g Trockenmasse pro m2 erhalten wird. Die beschichteten Folien werden bei 75 bis 85 °C im Trockenschrank auf einen Restlösemittelgehalt von < 1-2 g/m2 getrocknet. Nach der Trocknung wird eine Polyester- oder Polyethylenfolie (Cotran 9720® der Fa. 3M; FORKO-Liner der Fa. 4P-Folien) auflaminiert. Die nun beidseitig von Folien eingefasste Wirkstoffformulierung wird mit einer Stanzeinrichtung zu geeigneten Größen ausgestanzt und zur Lagerung in Folienbeutel eingesiegelt.
Beispiel 8: Herstellung eines (-)-Rolipram-Transdermalsystems mit Copovidone als Kristallisationsinhibitor (Kleber: Gelva®-MPS)
In einem 1 -L-Rundkolben werden 120,0 g Copovidone in 280,0 g 2-Propanol unter Rotation bei 50 bis 70 °C gelöst. In einem 1-L-Rührbecher werden 37,5 g (R)-(-)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) vorgelegt und mit 375,0 g der propanolischen Copovidonelösung unter Rühren gemischt. Zur Homogenisierung kann die Mischung 20 bis 30 Minuten im Ultraschall behandelt werden. In einem 3-L-Rührbecher werden 1229,5 g einer Kleberlösung eines Heterocopolymerengemisches auf der Basis von Vinylacetat und Ethylhexylacrylat (Gelva®MPS 7881) vorgelegt und mit der Wirkstoff haltigen Lösung versetzt.
Der Ansatz wird mit 2-Propanol auf eine Gesamtmasse von 1800,0 g aufgefüllt und mit einem Flügelrührwerk für ca. 30 Minuten blasenfrei gerührt. Mit einer kontinuierlich arbeitenden Beschichtungsvorrichtung wird eine Trägerfolie zu einem Trockengewicht von 100 ± 5 g/m2 mit der zuvor hergestellten Mischung beschichtet. Die beschichtete Trägerfolie wird in einem zweistufigen Trockentunnel bei ca. 78 bis 82 °C getrocknet und einer Bandgeschwindigkeit von 15 cm pro Minute. Anschließend wird eine Trennfolie auflaminiert und die von Folien beidseitig beschichtete Formulierung aufgerollt. Aus der Rollenware werden mittels einer Stanzeinrichtung runde Transdermalsysteme mit einem Durchmesser von 35,6 mm gestanzt und in luftdichte Beutel (Oxyblock) eingesiegelt.
Beispiel 9: Herstellung eines (-)-Rolipram-Transdermalsystems mit 1 ,2- Propandiol und Laurylalkohol als Penetrationsverstärker
In einem Rührbecher werden 13,5 g 1 ,2-Propandiol, 1 ,5 g 1 -Laurylalkohol und 5,0 g (R)-(-)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) vereint und in 200,0 g 2-Propanol unter Rühren gelöst. Zu der Lösung werden 224,0 g einer Lösung des Klebers 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon-Copolymer in Ethylacetat (TSR®-Kleber der Firma Sekisui)) gegeben und mit 2-Propanol auf insgesamt 500,0 g ergänzt. Die Lösung wird bis zur vollständigen Homogenisierung und Blasenfreiheit gerührt. Transdermalsysteme werden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt und konfektioniert.
Beispiel 10: Herstellung eines (-)-Rolipram-Transdermalsystems mit Copovidone als Kristallisationsinhibitor (TSR®-Kleber der Firma
Sekisui)
In einem Rührbecher werden 12,51 g Copovidone und 2,50 g (R)-(-)-4-(3- Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) unter Rühren in 15,0 g 2-Propanol gelöst. Dieser Lösung werden 52,45 g einer Lösung des Klebers 2- Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon-Copolymer in Ethylacetat (TSR®-Kleber der Firma Sekisui) zugesetzt und der Ansatz wird mit 2-Propanol auf 90,0 g Gesamtmasse aufgefüllt. Die Lösung wird bis zur vollständigen Homogenisierung und Blasenfreiheit gerührt. Anschließend werden Transdermalsysteme wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt und konfektioniert.
Beispiel 1 1 : Herstellung eines zweischichtigen (-)-Rolipram- Transdermalsystems mit Copovidone als Kristallisationsinhibitor
(Kleber: Gelva®-MPS 7881)
In einem Rührbecher werden 30,0 g Copovidone und 10,0 g (R)-(-)-4-(3- Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) vorgelegt und in 25,0 g 2- Propanol gelöst. Dieser Lösung werden 160,0 g einer Kleberlösung eines
Heterocopolymerengemisches auf der Basis von Vinylacetat und Ethylhexylacrylat (Gelva® MPS 7881 ) zugesetzt und unter Rühren homogenisiert und blasenfrei gerührt. Der Ansatz wird mit 2-Propanol auf 260,0 g aufgefüllt. Die Mischung wird durch Rakelauftrag auf eine Trennfolie (Scotchpak® 9742) aufgetragen und getrocknet, so dass sich eine Beschichtung 95,0 bis 105,0 g Trockenmasse pro m2 ergibt. Anschließend wird auf die noch zugängliche Oberfläche der Formulierung eine weitere Kleberschicht ohne zusätzlichen Wirkstoff oder Hilfsstoff aufgetragen. Die Schichtdicke dieser Kleberschicht wird auf 10 μm eingestellt. Nach erneuter Trocknung wird eine Trägerfolie auflaminiert. Ausstanzen und Verpacken wird gemäß Beispiel 1 vorgenommen.
Beispiel 12: Herstellung eines (-)-Rolipram-haltigen Reservoir- Transdermalsystems
10,0 g (R)-(-)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon), 20 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 12 PF, der Fa. BASF) und 20 g 1 ,2-Propandiol werden wird unter Erwärmen in 140 g Ethanol gelöst und mit 10 g eines zuvor hergestellten Natriumsalzes von Carboxymethylcellulose (z.B. Carbopol 950 der Fa. BF Goodrich) zu einer streichfähigen Zubereitung verarbeitet. Durch Wärme und Zug wird eine 200 μm starke Polypropylen-Deckschicht so verformt, dass sie zur Aufnahme von ca. 0,5 bis 0,7 ml der vorgenannten Mischung auf einer runden Fläche von 10 cm2 geeignet ist. In die erhaltene Ausbuchtung werden 0,5 g der vorgenannten streichfähigen Zubereitung enthaltend 50 mg des Arzneistoffs eindosiert. Anschließend wird ein zuvor durch Beschichtung und Trocknung erzeugtes Dreischichtlaminat aus 50 μm starker durchlässiger Membran aus Ethylenvinylactat (Luvopor 9241 , der Fa. Lehmann und Voss und Co.), 50 g m2 quervernetztem Polyacrylatkleber (Gelva der Fa. Solutia) und einseitig fluorpolymerbeschichteter Abziehfolie (Polyesterfolie Scotchpak® 9742 der Fa. 3M) so aufgeschweißt, dass eine kreisförmiger, Reservoir-freier Kleberand von 2,5 cm2 Fläche um das 10 cm2 große Reservoir entsteht und das Reservoir- Transdermalsystem damit eine Gesamtfläche von 12,5 cm2 aufweist. Das System wird ausgestanzt und zur Lagerung in einen Oxyblockbeutel eingeschweißt.
Beispiel 13: In-Vitro-Messung des Hautflusses von (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl- 3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon durch die Haut der haarlosen Maus
Folgende erfindungsgemäße Transdermalsysteme zeigten nach vierwöchiger Lagerung bei 25 °C in der mikroskopischen Untersuchung keine Kristallbildung:
NOT FURNISHED UPON FILING
Tab. 1
Figure imgf000019_0001
. - einpolymerisiertes N-Vinylpyrrolidon; DMI = Dimethylisosorbid; PD = Propandiol; LA = Laurylalkohol; alle Formulierungen wurden im Labormaßstab mit Polyesterfolie (Scotchpack®) als Trennfolie und Polyethylenfolie (Co Tran® 9720) als Trägerfolie hergestellt und auf eine Fläche von 2 cm2 ausgestanzt.
Die Haut männlicher haarloser Mäuse (Stamm MF1 hr/hr Ola/Hsd von Winkelmann, Deutschland) im Alter von 3 bis 4 Monaten wurden zu 3 cm2 ventral und dorsal entnommen und nach Entfernen anhaftenden Fettgewebes in Franz'sche Diffusionszellen montiert. Auf die Hautflächen wurde eine der Formulierungen A bis E aufgebracht; gewebsseitig wurde die Haut von HEPES- gepufferter Salzlösung nach Hank, mit 1000 I.E. Penicillin versetzt, in Kontakt gebracht. Diese Akzeptorlösung bestand aus 5,9575 g/L HEPES, 0,35 g/L NaHCO3, 0,1 L HBSS 10x (GIBCO 032-04065, Life Technologies GmbH, Berlin) in destilliertem Wasser.
Von der Akzeptorflüssigkeit wurden in den ersten sechs Stunden in zweistündigen Intervallen und in Stunde 6 bis 54 in achtstündigen Intervallen Proben gezogen. Pro Stunde wurde etwa 1 mL Akzeptorflüssigkeit durch die Diffusionszelle mittels einer Peristaltikpumpe gepumpt. Der gesamte Versuchsaufbau war bei 31 ± 1 °C temperiert.
Die Menge des durch die Hautstücke hindurchgetretenen (R)-(-)-5-(4- Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon wurde mittels eines Radioimmunoassays bestimmt. Der Durchtritt von (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2- oxazolidinon ist in Tabelle 2 dargestellt, wie er in den Franz'schen Diffusionszellen gemessen werden konnte.
Tab. 2:
Figure imgf000020_0001
Mittelwerte + Standardabweichung; n=4
Fig. 1 zeigt die Zeitverläufe des Mesopram-Flusses durch die Maushaut.
Beispiel 14: Pharmakokinetische Untersuchung am Menschen
Die zuvor beschriebene Formulierung E wurde an zwölf gesunden Männern im Alter von 20 bis 42 Jahren mit normalem Körpergewicht getestet, wobei für 72 Stunden jeweils drei Transdermale Formulierungen von je 10 cm2 mit jeweils 5 m9 (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3-propoxyp)-5-methyl-2-oxazolidinon simultan auf dem unteren Rückenbereich appliziert wurden. Nach den 72 Stunden wurde die transdermale Formulierung entfernt und innerhalb einer Woche Auswaschzeit die Konzentration des Wirkstoffes im Serum per RIA bestimmt. Die gemessenen Serumspiegel des Wirkstoffes ergaben einen mittleren transdermalen Stoffstrom von 0,49 ± 0,7 μg/cm2/h, bei maximalen Serumspiegeln von 0,88 ng/mL im Zeitintervall von 29 ± 10 h. Insbesondere wurden plateauartige Verläufe des Serumspiegels an Wirkstoff erhalten, wobei das Plateau nach einem etwa linearen Anstieg in den ersten 18 Stunden bis zur Stunde 75 aufrechterhalten werden konnte und anschließend etwa linear abfiel. Aufgrund der ausgeprägten Plateau-Phase, die nach der Applikation der TDS erzielt wurde, konnten zum Zeitpunkt der Abnahme der TDS nach drei Tagen immerhin noch Mesopram-Konzentrationen im Bereich von 65±16% der Maximalspiegel gemessen werden. Nach Abnahme der TDS fielen die Serumspiegel mit einer Halbwertszeit von 6,1±2,7 h. Die AUC-Werte sowie weitere pharmakokinetische Parameter finden sich in Tab. 3.ln einem Vergleichsversuch mit intravenöser Gabe von insgesamt 0,2 mg (R)-(-)-5-(4- Methoxyphenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon innerhalb einer Stunde wurde um ein Vielfaches höhere Serumspiegel gemessen, die 3,5 mg/mL betrugen. Eine Stunde nach Beendigung der Infusion fielen die mittleren Serumspiegel auf 1 ,15±0,44 ng ml-1. Im weiteren Verlauf fielen die Serumspiegel ab, um 4 h nach Beendigung der Infusion eine Höhe von 0,39±0,17 ng ιml-1 , nach 8 h 0,17+0,09 ng ml-1 und nach 24 h 0,08+0,08 ng-ml- 1 zu erreichen. Die wesentlichen pharmakokinetischen Parameter nach i.v.- Gabe von Mesopram sind in der Tab. 3 dargestellt. Der Vergleichsversuch mit Infusion wurde an denselben Probanden durchgeführt, wie die transdermale Applikation. Bei fünf von zwölf Probanden wurde die Infusion abgebrochen, da sie unter Übelkeit litten.
Fig. 2 zeigt die Konzentrationszeitverläufe von Mesopram nach transdermaler sowie nach intravenöser Gabe.
Tab. 3: Pharmakokinetische Kenngrößen des Mesopram-haltigen TDS E und der i.v.-Referenz ( x+s, n=12)
Figure imgf000022_0001
Cmax = maximale Konzentration, t™* = Zeitpunkt der Maximalkonzentration, f = absolute Bioverffigbarkeit, AUC = Fläche unter der Serumkurve, TD = Tagesdosis (nach transdermaler Gabe im Mittel), Cl = Clearance, t», - Halbwertszeit der Verteilungsphase, o.A. = ohne Angabe aufgrund der unterschiedlichen Länge der Infusionszeiträume (von 42 bis 60 min); a je Tag für insgesamt drei Tage; bei der Berechnung der transdermalen Dosen wurden die individuellen i.v. -Dosen berücksichtigt
Wie die in der Fig. 2 und der Tab. 3 dargestellten Ergebnisse zeigen, weist das TDS E eine außerordentlich konstante Wirkstoff abgäbe über den Zeitraum von 3 d auf. Da die Trageeigenschaften der Formulierung, auf der das Transdermalsystem E beruht, auch eine längere Tragedauer zulassen, ist eine Eignung des erhaltenen Systems zumindest als Twice-a-week-TDS (Tragedauer alternierend 3 Tage und 4 Tage) denkbar. Aufgrund der niedrigen Ausschöpfung des Wirkstoffdepots (innerhalb von drei Tagen wurden nur 7% des Wirkstoffs systemisch absorbiert) ist gegebenenfalls sogar eine Applikation im Sinne eines Once-a-week-TDS denkbar.

Claims

Patentansprüche
1. Transdermalsystem gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phosphodiesterase IV-lnhibitor.
2. Transdermalsystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor in einer Matrix vorliegt.
3. Transdermalsystem gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3- alkoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon ist, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.
4. Transdermalsystem gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3- propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon ist.
5. Transdermalsystem gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Polyacrylatkleber umfasst.
Transdermalsystem nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyacrylatkleber ein Copolymer von zumindest 2 der folgenden Monomere ist: 2-Ethylhexylhexylacrylat, Hydroxyethylhexylacrylat, Vinylacetat, Vinylpyrrolidon.
Transdermalsystem nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyacrylatkleber ein Copolymer aus 2-Ethylhexylacrylat und Hydroxyethyl-acrylat oder ein Copolymer dieser Monomere mit Vinylacetat und 2-Ethyl-hexylacrylat-N-vinyl-2-pyrrolidon ist.
8. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 2 bis 7, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phosphodiesterase IV-lnhibitor von bis zu 30 Gew.-% in der Matrix.
9. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix wenigstens einen Kristallisationsinhibitor umfasst.
10. Transdermalsystem nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix wenigstens ein N-Vinyllactam-Polymer wie N-Vinyl-1 -Aza- cycloheptan-2-on-Homopolymer, N-Vinyl-piperidin-2-on-Homopolymer, Polymere des Vinylpyrrolidons wie Polyvidon (Kollidon®), oder Co- Polymere des Vinylpyrrolidons mit Vinylacetat (Copovidone) umfasst.
1 1. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: ein- oder mehrwertige Alkohole wie Ethanol, 1 ,2-Propandiol oder Benzylalkohol; gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol;
Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl; gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Stearinsäure oder Ölsäure; Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoff atomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoff-atomen wie die Methylester, Ethylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester,
Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, Phosphatidderivate, wie Lecithin, Terpene, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether.
12. Transdermalsystem nach Anspruch 11 , gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: Laurylalkohol, 1 ,2-Propandiol, die Methylester und insbesondere die Isopropylester der Myristinsäure oder Ölsäure, Diisopropyladipat und Diisopropylsebacat, Laurinsäure und Ölsäure, sowie deren Gemische.
13. Transdermalsystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor in einem Reservoirsystem vorliegt.
14. Transdermalsystem gemäß Anspruch 1 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor (R)-(-)-5-(4- Methoxyphenyl-3-alkoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon ist, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlen Stoff atome enthält.
15. Transdermalsystem gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor (R)-(-)-5-(4-Methoxyphenyl-3- propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon ist.
16. Transdermalsystem gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir aus zumindest einem Lösungs- oder
Suspensionsmittel und dem gelösten oder suspendierten Wirkstoff besteht.
17. Transdermalsystem gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16 bei dem das Lösungs- oder Suspensionsmittel Ethanol oder 1 ,2-Propandiol oder
Dimethylisosorbid oder Wasser oder Gemische der vorgenannten Stoffe besteht.
18. Transdermalsysteme gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17 bei dem dem das Lösungs- oder Suspensionsmittel zumindest einen
Kristallisationsinhibitoren enthält.
19. Transdermalsysteme gemäß einem der der Ansprüche 13 bis 18 bei dem der Kristallisationsinhibitor ein N-Vinyllactam-Polymer wie N-Vinyl-1-Aza- cycloheptan-2-on-Homopolymer, N-Vinyl-piperidin-2-on-Homopolymer, Polymere des Vinylpyrrolidons wie Polyvidon (Kollidon®), oder Co- Polymere des Vinylpyrrolidons mit Vinylacetat (Copovidone) oder hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil) umfasst.
20. Transdermalsysteme der Ansprüche 13 bis 19 , gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: ein- oder mehrwertige Alkohole wie Ethanol, 1 ,2-Propandiol oder Benzylalkohol; gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol; Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl; gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Stearinsäure oder Ölsäure;
Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoff atomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoff-atomen wie die Methylester, Ethylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und
Palmitinsäure, Phosphatidderivate, wie Lecithin, Terpene, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether.
21. Transdermalsystem nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: Laurylalkohol, 1 ,2-Propandiol, die Methylester und insbesondere die Isopropylester der Myristinsäure oder Ölsäure, Diisopropyladipat und Diisopropylsebacat, Laurinsäure und Ölsäure, sowie deren Gemische.
22. Transdermalsystem gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor (R)-(-)-4-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) ((-)-Rolipram) ist und in einer Matrix vorliegt.
23. Transdermalsystem gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Polyacrylatkleber umfasst.
24. Transdermalsystem nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyacrylatkleber ein Copolymer von zumindest 2 der folgenden Monomere ist: 2-Ethylhexylhexylacrylat, Hydroxyethylhexylacrylat,
Vinylacetat, Vinylpyrrolidon.
25. Transdermalsystem nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyacrylatkleber ein Copolymer aus 2-Ethylhexylacrylat und Hydroxyethyl-acrylat oder ein Copolymer dieser Monomere mit Vinylacetat und 2-Ethyl-hexylacrylat-N-vinyl-2-pyrrolidon ist.
26. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 1 , 2 und 22 bis 25, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phosphodiesterase IV-lnhibitor von bis zu 30 Gew.-% in der Matrix.
27. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 1 , 2 und 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix wenigstens einen Kristallisationsinhibitor umfasst.
28. Transdermalsystem nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix wenigstens ein N-Vinyllactam-Polymer wie N-Vinyl-1 -Aza- cycloheptan-2-on-Homopolymer, N-Vinyl-piperidin-2-on-Homopolymer, Polymere des Vinylpyrrolidons wie Polyvidon (Kollidon®), oder Co- Polymere des Vinylpyrrolidons mit Vinylacetat (Copovidone) umfasst.
29. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 1 und 22 bis 28, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: ein- oder mehrwertige Alkohole wie Ethanol, 1 ,2-Propandiol oder Benzyl- alkohol; gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18
Kohlenstoff-atomen wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol; Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl; gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Stearinsäure oder Ölsäure; Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoff atomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoff-atomen wie die
Methylester, Ethylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, Phosphatidderivate, wie Lecithin, Terpene, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie Dimethylisosorbid und
Diethylenglycolmonoethylether.
30. Transdermalsystem nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: Laurylalkohol, 1 ,2-Propandiol, die Methylester und insbesondere die
Isopropylester der Myristinsäure oder Ölsäure, Diisopropyladipat und Diisopropylsebacat, Laurinsäure und Ölsäure, sowie deren Gemische.
31. Transdermalsystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphodiesterase IV-lnhibitor (R)-(-)-4-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-2-pyrrolidon) ((-)-Rolipram) ist und in einem Reservoirsystem vorliegt.
32. Transdermalsystem gemäß einem der Ansprüche 1 und 31 , dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir aus zumindest einem Lösungs- oder
Suspensionsmittel und dem gelösten oder suspendierten Wirkstoff besteht.
33. Transdermalsystem gemäß einem der Ansprüche 1 und 31 bis 32 bei dem das Lösungs- oder Suspensionsmittel Ethanol oder 1 ,2-Propandiol oder Dimethylisosorbid oder Wasser oder Gemische der vorgenannten Stoffe besteht.
34. Transdermalsysteme gemäß einem der Ansprüche 31 bis 33 bei dem dem das Lösungs- oder Suspensionsmittel zumindest einen Kristallisationsinhibitor enthält.
35. Transdermalsysteme gemäß einem der der Ansrpüche 31 bis 34 bei dem der Kristallisationsinhibitor ein N-Vinyllactam-Polymer wie N-Vinyl-1 -Aza- cycloheptan-2-on-Homopolymer, N-Vinyl-piperidin-2-on-Homopolymer, Polymere des Vinylpyrrolidons wie Polyvidon (Kollidon®), oder Co- Polymere des Vinylpyrrolidons mit Vinylacetat (Copovidone) oder hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil) umfasst.
36. Transdermalsysteme der Ansprüche 31 bis 35, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: ein- oder mehrwertige Alkohole wie Ethanol, 1 ,2-Propandiol oder Benzylalkohol; gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol; Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl; gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Stearinsäure oder Ölsäure; Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoff atomen oder
Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoff-atomen wie die Methylester, Ethylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, Phosphatidderivate, wie Lecithin, Terpene, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether.
37. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 1 und 31 bis 36, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: ein- oder mehrwertige Alkohole wie Ethanol, 1 ,2-Propandiol oder Benzyl- alkohol; gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18
Kohlenstoff-atomen wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol; Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl; gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoff-atomen wie Stearinsäure oder Ölsäure; Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoff atomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoff-atomen wie die
Methylester, Ethylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, Phosphatidderivate, wie Lecithin, Terpene, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie Dimethylisosorbid und
Diethylenglycolmonoethylether.
38. Transdermalsystem nach Anspruch 37, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem der folgenden Penetrationsverstärker: Laurylalkohol, 1 ,2-Propandiol, die Methylester und insbesondere die
Isopropylester der Myristinsäure oder Ölsäure, Diisopropyladipat und Diisopropylsebacat, Laurinsäure und Ölsäure, sowie deren Gemische.
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