WO2002085926A2 - Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays - Google Patents

Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays Download PDF

Info

Publication number
WO2002085926A2
WO2002085926A2 PCT/EP2002/004311 EP0204311W WO02085926A2 WO 2002085926 A2 WO2002085926 A2 WO 2002085926A2 EP 0204311 W EP0204311 W EP 0204311W WO 02085926 A2 WO02085926 A2 WO 02085926A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibody
protein
arrays
antibodies
producing stable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/004311
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2002085926A3 (de
Inventor
Jürgen WEHLAND
Ronald Frank
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Original Assignee
Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH filed Critical Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Priority to JP2002583452A priority Critical patent/JP2004536290A/ja
Priority to EP02745239A priority patent/EP1379545A2/de
Priority to US10/475,147 priority patent/US20040171068A1/en
Publication of WO2002085926A2 publication Critical patent/WO2002085926A2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Publication of WO2002085926A3 publication Critical patent/WO2002085926A3/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/6857—Antibody fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
    • C07K17/08—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/14—Peptides being immobilised on, or in, an inorganic carrier

Definitions

  • the invention relates to a method for producing stable, regenerable antibody arrays using immobilized antibody binding proteins which can specifically recognize the Fc part of antibodies.
  • Arrays with biological test molecules are also called biochips, particularly in miniaturized form. Proven examples of such arrays are:
  • Nucleic acid arrays from DNA fragments, cDNAs, RNAs, PCR products, plasmids, bacteriophages, synthetic oligonucleotides or synthetic PNA oligomers which are read out by means of hybridization (formation of a double-stranded molecule) on complementary nucleic acid analytes and connecting arrays made of synthetic ones Peptides, their analogs, such as peptoids, oligo-carbamates etc. or generally organic chemical compounds, which are read out by binding to affine protein or other analytes or by enzymatic conversion.
  • Such arrays are currently manufactured according to two different principles by placing the test molecules on already prepared material surfaces: a) by spreading the solution of pre-prepared test compounds once on the surface
  • Previously known chip configurations use either a right-angled x / y arrangement, which is produced with appropriately manufactured photolithography or printing masks, or a circular r ⁇ arrangement, which is generated by a rotational movement of the chip surface (r ⁇ -arrays) and a rapidly clocked metering device becomes. This enables densities of up to 1 million test connections per cm 2 or a few square micrometers per individual surface to be achieved.
  • the invention thus relates to a method for producing stable, regenerable antibody arrays, in which
  • the invention further relates to an antibody array which can be obtained by the method according to the invention, a medical or diagnostic device which has an antibody array according to the invention, and a kit which has an antibody array according to the invention and detection reagents for qualitative or quantitative determination contains bound antigens which have been bound to an antibody array according to the invention.
  • the invention further specifies the use of an antibody array according to the invention or a medical or diagnostic device according to the invention for the qualitative or quantitative determination of antigens.
  • Advantageous and / or preferred embodiments of the invention are the subject of the dependent claims.
  • the planar carrier has a surface made of glass, metal, metal oxides, semimetal oxides or plastic.
  • the antigen to be determined is a protein.
  • the specific antibodies are "directed” immobilized, i.e. via their Fc part in order not to influence the antigen recognition through the coupling.
  • a grid of proteins that specifically recognize the Fc part of the specific antibodies is covalently bound to the chip surface in question (eg derivatized Fc-specific secondary antibodies or protein A or protein G molecules).
  • Protein / antibody or antibody / antibody complexes are achieved by chemical covalent crosslinking, where be used for common reagents according to the requirements.
  • chemical covalent crosslinking In addition to the stabilization of the protein-protein interactions, there is also an intramolecular stabilization of the specific antibodies, ie a chemical cross-linking of their subunits.
  • Antibody arrays with the highest stability result, which on the one hand prevent dissociation of the special antibodies, eg during storage, and on the other hand also make it possible to treat the antibody arrays under stringent conditions, such as high salt concentrations or low or high pH to prevent non-specific or low affinity interactions with the antibody matrix. This also enables a correspondingly stringent pretreatment of the protein mixtures to be analyzed.
  • the whole process delivers stable and regenerable antibody arrays.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper- Arrays unter Verwendung von immobilisierten Antikörperbindungsproteinen, die spezifisch den Fc-Teil von antikörpern erkennen können.

Description

Verfahren zur Herstellung stabiler, regenerierbarer
Antikörper-Arrays
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabi- 1er, regenerierbarer Antikörper-Arrays unter Verwendung von immobilisierten Antikörperbindungsproteinen, die spezifisch den Fc-Teil von Antikörpern erkennen können.
Sammlungen von großen Zahlen unterschiedlicher Testverbindun- gen, die auf einer ebenen Fläche geordnet abgelegt/immobilisiert werden, werden im wissenschaftlichen Sprachgebrauch als Arrays bezeichnet; vgl. z. B. EP 0 373 203 und EP 0 619 321. Solche Arrays erlauben das schnelle simultane Testen aller Verbindungen durch Interaktionsanalyse, und zwar mit ei- nem Analyten oder einem Gemisch von Analyten in biologischen Proben. Der Vorteil eines Arrays gegenüber dem simultanen Testen von immobilisierten Testverbindungen auf beweglichen Elementen, wie z. B. auf Perlen (Beads) , besteht darin, dass in einem Array die Art (chemische Struktur und/oder Identi- tat) der immobilisierten Testmoleküle genau durch den Ort in der Arrayfläche bekannt ist und ein örtliches Testsignal somit sofort einer Molekülart zugeordnet werden kann. Insbesondere in miniaturisierter Form werden Arrays mit biologischen Testmolekülen auch Biochips genannt. Bewährte Beispiele für solche Arrays sind:
Nucleinsäure-Arrays aus DNA-Fragmenten, cDNAs, RNAs, PCR- Produkten, Plasmiden, Bacteriophagen, synthetischen Oligo- nucleotiden oder auch synthetischen PNA-Oligomeren, welche mittels Hybridisierung (Bildung eines Doppelstrangmoleküls) an komplementäre Nucleinsäureanalyten ausgelesen werden und Verbindungs-Arrays aus synthetischen Peptiden, deren Analoga, wie Peptoide, Oligo-Carbamate usw. oder allgemein organisch chemischen Verbindungen, welche mittels Bindung zu affinen Protein- oder anderen Analyten oder mittels enzymatischer Umsetzung ausgelesen werden.
Dahingegen befinden sich Protein-Arrays aus Antikörpern, in Zellen exprimierten Proteinen und Phagen-Fusionsproteinen (Phage Display) noch im Entwicklungsstadium (s.u.). Anwendungen finden solche Arrays, die hierfür entwickelten Methoden und Geräte in der biologischen Grundlagenforschung, aber ins- besondere auch in der medizinischen Diagnostik und pharmazeutischen Wirkstoffentwicklung. Auch andere naturwissenschaftliche Forschungsrichtungen, wie z. B. die Katalysatorentwicklung und Materialwissenschaften, beginnen, solche Konzepte erfolgreich zu übernehmen. Voraussetzung für den vorteilhaf- ten routinemäßigen Einsatz solcher Arrays ist deren kostengünstige, schnelle und vollautomatische Herstellung mit einer hohen Dichte und Diversität an Teststrukturen (Informationsgehalt) .
Solche Arrays werden zur Zeit nach zwei verschiedenen Prinzipien durch Ablegen der Testmoleküle auf bereits vorbereiteten Materialoberflächen hergestellt: a) durch einmaliges Verteilen der Lösung vorgefertigter Testverbindungen auf der Oberfläche
b) durch wiederholte serielle Verteilung der Lösungen von Bausteinen für die chemische Synthese der Testverbindungen in si tu auf der Oberfläche.
Eine aktuelle Übersicht gibt S. Wöffl in: transcript Laborwelt 2000, 3, 13-20) .
Bisher bekannte Chip-Konfigurationen nutzen entweder eine rechtwinklige x/y Anordnung, die mit entsprechend gefertigten Photolithographie- bzw. Druckmasken erzeugt wird, oder eine kreisförmige rφ-Anordnung, welche durch eine Rotationsbewegung der Chipoberfläche (rφ-Arrays) und einer schnell getakteten Dosiervorrichtung erzeugt wird. Damit können Dichten von bis zu 1 Millionen Test-Verbindungen je cm2 oder von we- nigen Quadratmicrometern je Einzelfläche erreicht werden.
DNA-Arrays haben die Effektivität dieser Methode in vielen Gebieten der biomedizinischen Forschung bewiesen (für Übersichtsartikel s. Khan et al . in Biochim. Biophys . Acta 1999, 1423: 1117-1128; DeRisi et al . in Nat . Genet . 1996, 14: 457- 460; Debouck and Goodfellow in Nat. Genet. 1999, 21, 48-50;. Der Bedarf an Technologien, die eine hoch parallelisierte De- tektion und Quantifizierung spezifischer Proteine auf der Basis eines schnellen und billigen Tests in einem kleinvolumi- gen Format ermöglichen, ist daher ohne weiteres verständlich. Voraussetzung hierfür ist die Etablierung hochspezifischer, stabiler und regenerierbarer Protein-Arrays bzw. Protein- chips, wofür konventionelle, monoklonale Antikörper prädestiniert sind. Die Hybridomtechnologie ist seit langen etabliert und standardisiert und liefert Antikörper mit der gewünschten Spezifität, Affinität und Stabilität.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung stabiler, regenerierbarer Antikorper-Arrays, bei dem
(a) auf der Oberfläche eines planaren Trägers Antikörper- bindungsproteine kovalent immobilisiert werden, die spezifisch den Fc-Teil von Antikörpern erkennen können,
(b) eine Vielzahl von spezifischen monoklonalen Antikörpern unter Musterbildung mit ihrem Fc-Teil an die Antikörperbindungsproteine gebunden werden und (c) die immobilisierten Antikörperbindungsprotein-Antikörper-Komplexe kovalent vernetzt werden.
Die Erfindung betrifft ferner einen Antikörper-Array, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist, ein me- dizinisches oder diagnostisches Gerät, das einen erfindungsgemäßen Antikörper-Array aufweist, sowie einen Kit, der einen erfindungsgemäßen Antikörper-Array sowie Nachweisreagenzien zur qualitativen oder quantitativen Bestimmung von gebundenen Antigenen enthält, die an einen erfindungsgemäßen Antikörper- Array gebunden worden sind.
Die Erfindung gibt ferner die Verwendung eines erfindungsgemäßen Antikörper-Arrays oder eines erfindungsgemäßen medizinischen oder diagnostischen Gerätes zur qualitativen oder quantitativen Bestimmung von Antigenen an. Vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung weist der planare Träger eine Oberfläche aus Glas, Metall, Metalloxiden, Halbmetalloxiden oder Kunststoff auf.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Antikörperbindungsprotein unter Fc-spezifischen Sekundäranti- körpern, Protein A und Protein G ausgewählt.
Nach einer Ausführungsform der erfindungsgemäß angegebenen Verwendung ist das zu bestimmende Antigen ein Protein.
Im folgenden wird die Erfindung ohne Beschränkung detaillierter beschrieben.
Das neue Herstellungsverfahren zeichnet sich durch folgende
Merkmale aus :
a) Die spezifischen Antikörper werden »gerichtet« immobili- sert, d.h. über ihren Fc-Teil, um durch die Kopplung die Antigenerkennung nicht zu beeinflussen. Zu diesem Zweck wird ein Raster von Proteinen, die spezifisch den Fc- Teil der spezifischen Antikörper erkennen, kovalent an die betreffende Chipoberfläche gebunden (z. B. derivati- sierte Fc-spezifische Sekundärantikörper oder Protein A- bzw. Protein G-Moleküle) .
b) Die erforderliche Stabilisierung der immobilisierten
Protein/Antikörper- bzw. Antikörper/Antikörperkomplexe wird durch chemische kovalente Vernetzung erreicht, wo- für entsprechend den Anforderungen gängige Reagenzien eingesetzt werden. Neben der Stabilisierung der Protein- Proteininteraktionen erfolgt auch eine intramolekulare Stabilisierung der spezifischen Antikörper, d. h. eine chemische Vernetzung ihrer Untereinheiten. Es ergeben sich Antikörper-Arrays mit höchster Stabilität, die zum einen eine Dissoziation der speziellen Antikörper, z.B. während der Lagerung, verhindern, zum anderen es aber auch ermöglichen, die Antikörper-Arrays unter stringen- ten Bedingungen zu behandeln, wie hohen Salzkonzentrationen oder niedrigem bzw. hohem pH-Wert, um unspezifische oder niederaffine Interaktionen mit der Antikörpermatrix zu verhindern. Hierdurch wird auch eine entsprechend stringente Vorbehandlung der zu analysierenden Proteingemische ermöglicht.
c) Der Einsatz kovalent vernetzter Antikörper setzt voraus, dass die Antigenbindungsstelle des betroffenen Antikörpers durch das Vernetzungsreagenz nicht inaktiviert bzw. verändert wird. Als Folge werden daher monoklonale Antikörper gebildet bzw. selektioniert, deren antigen- bindende Eingenschaften durch das einzusetzende Vernetzungsreagens nicht beeinflusst werden. Zur Vernetzung wird beispielhaft verwiesen auf Wehland & Weber in J. Cell Biol., 104 (1987) 1059.
Der Gesamtprozess liefert stabile und regenerierbare Antikörper-Arrays .

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung stabiler, regenerierbarer An- tikörper-Arrays, bei dem
(a) auf der Oberfläche eines planaren Trägers Antikörperbindungsproteine kovalent immobilisiert werden, die spezifisch den Fc-Teil von Antikörpern erken- nen können,
(b) eine Vielzahl von spezifischen monoklonalen Antikörpern unter Musterbildung mit ihrem Fc-Teil an die Antikörperbindungsproteine gebunden werden
und
(c) die immobilisierten Antikörperbindungsprotein- Antikörper-Komplexe kovalent vernetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der planare Träger eine Oberfläche aus Glas, Metall, Metalloxiden, Halbmetalloxiden oder Kunststoff aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Antikörper- bindungsprotein unter Fc-spezifischen Ξekundärantikör- pern, Protein A und Protein G ausgewählt ist.
4. Antikörper-Array, erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
5. Medizinisches oder diagnostisches Gerät, das einen Antikörper-Array nach Anspruch 4 aufweist.
6. Verwendung eines Antikörper-Arrays nach Anspruch 4 oder eines medizinischen oder diagnostischen Gerätes nach
Anspruch 5 zur qualitativen oder quantitativen Bestimmung von Antigenen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das zu bestimmende Antigen ein Protein ist.
8. Kit, der einen Antikörper-Array nach Anspruch 4 sowie Nachweisreagenzien zur qualitativen oder quantitativen Bestimmung von gebundenen Antigenen enthält.
PCT/EP2002/004311 2001-04-19 2002-04-18 Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays Ceased WO2002085926A2 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002583452A JP2004536290A (ja) 2001-04-19 2002-04-18 安定した、再生可能な抗体アレイの作製方法
EP02745239A EP1379545A2 (de) 2001-04-19 2002-04-18 Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays
US10/475,147 US20040171068A1 (en) 2001-04-19 2002-04-18 Method for producing stable, regeneratable antibody arrays

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10119308.4 2001-04-19
DE10119308 2001-04-19
DE10162365.8 2001-12-18
DE10162365 2001-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2002085926A2 true WO2002085926A2 (de) 2002-10-31
WO2002085926A3 WO2002085926A3 (de) 2003-11-06

Family

ID=26009128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/004311 Ceased WO2002085926A2 (de) 2001-04-19 2002-04-18 Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20040171068A1 (de)
EP (1) EP1379545A2 (de)
JP (1) JP2004536290A (de)
WO (1) WO2002085926A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1599597A4 (de) * 2003-02-24 2008-04-16 Pritest Inc Lichtdurchlässige festmatrix-prüfvorrichtung zur mikroarray-analyse

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7736909B2 (en) * 2003-01-09 2010-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising capture agents
ATE428421T1 (de) * 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
JP4989476B2 (ja) * 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
AU2006309551B2 (en) 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
CN104706637A (zh) * 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US20090156422A1 (en) * 2006-06-02 2009-06-18 Koninklijke Philips Electronics N.V. Device and method to detect analytes
WO2008026748A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2676796C (en) * 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US20100303813A1 (en) 2007-06-08 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc. Biomarkers for predicting anti-tnf responsiveness or non-responsiveness
US8952035B2 (en) * 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
EP2435827A1 (de) * 2009-05-29 2012-04-04 The Board of Regents of The University of Texas System Peptoidliganden zur isolierung und behandlung von t-autoimmunzellen
CA2764153C (en) * 2009-06-02 2021-07-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Identification of small molecules recognized by antibodies in subjects with neurodegenerative diseases
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
US8759259B2 (en) * 2009-10-16 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for producing cyclic peptoid libraries
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CN107428818A (zh) 2015-01-29 2017-12-01 密西根州立大学校董会 隐藏多肽及其用途
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
CN119679944A (zh) 2018-01-25 2025-03-25 渤健马萨诸塞州股份有限公司 治疗脊髓性肌萎缩症的方法
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP3861347B1 (de) 2018-10-05 2022-12-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarker für eine kombinationstherapie mit lenvatinib und everolimus
JP7564097B2 (ja) 2018-10-05 2024-10-08 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ソラフェニブ化合物を含む療法のためのバイオマーカー
US20220128578A1 (en) 2019-02-12 2022-04-28 Biogen Ma Inc. Biomarkers of progressive multifocal leukoencephalopathy
US11624751B2 (en) 2019-03-19 2023-04-11 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP4041204A1 (de) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarker für graft-versus-host-reaktion
EP4204546A1 (de) 2020-08-31 2023-07-05 City of Hope Neue zelllinien, verfahren zur herstellung natürlicher killerzellen und verwendungen davon

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243040A (en) * 1987-11-20 1993-09-07 Creative Biomolecules DNA encoding a protein which enables selective removal of immune complexes
US5620845A (en) * 1988-06-06 1997-04-15 Ampcor, Inc. Immunoassay diagnostic kit
WO1997025616A1 (en) * 1996-01-11 1997-07-17 Australian Membrane And Biotechnology Research Institute Ion channel sensor typing
US6406921B1 (en) * 1998-07-14 2002-06-18 Zyomyx, Incorporated Protein arrays for high-throughput screening
US6713309B1 (en) * 1999-07-30 2004-03-30 Large Scale Proteomics Corporation Microarrays and their manufacture

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1599597A4 (de) * 2003-02-24 2008-04-16 Pritest Inc Lichtdurchlässige festmatrix-prüfvorrichtung zur mikroarray-analyse

Also Published As

Publication number Publication date
EP1379545A2 (de) 2004-01-14
JP2004536290A (ja) 2004-12-02
US20040171068A1 (en) 2004-09-02
WO2002085926A3 (de) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002085926A2 (de) Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays
DE19740263C2 (de) Kachelungsverfahren zum Bauen eines chemischen Arrays
DE102009012169B3 (de) Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen eines Replikats oder eines Derivats aus einem Array von Molekülen und Anwendungen derselben
DE69812655T2 (de) Verfahren zum erstellen von arrays hoher dichte
DE60126319T2 (de) Immobilisierung von biopolymeren auf aminierten substraten durch direkte adsorption
EP1277055B1 (de) Biochip zur archivierung und labormedizinischen analyse von biologischem probenmaterial
DE102004021351A1 (de) Funktionalisierter poröser Träger für Mikroarrays
EP2252410A2 (de) Oberflächenmodifikation
DE102011010307A1 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Erzeugung von Protein-Mikroarrays
DE60213890T2 (de) Reaktionssondenchip und detektionssystem
DE60225593T2 (de) Immobilisierung von bindungsstoffen
DE112005003134T5 (de) Elektrisch aktiver kombinatorisch-chemischer (electrically-active combinatorial-chemical; eacc) Chip zur biochemischen Analytbestimmung
DE60130211T2 (de) Matrix-screening-verfahren
DE102004048685A1 (de) Verfahren zum Nachweis von Biopolymeren, Biochips, Verfahren zur Immobilisierung von Antikörpern und Substrate auf denen Antikörper immobilisiert sind
DE102004043870B4 (de) Verfahren zur Erweiterung des dynamischen Erfassungsbereich bei Mikroarrays
DE10126798A1 (de) Verfahren zur Bestimmung einer Probe
WO2007085403A2 (de) Vernetzbare multifunktionelle träger für (niedermolekulare) liganden und deren anwendung in der analytik sowie verfahren zu deren herstellung und vernetzung
WO2003046198A2 (de) Verfahren zur selektion und identifikation von peptid- oder proteinmolekülen mittels phage display
EP1477809A1 (de) Verfahren zum Drucken von Biomolekülen
EP1451319A2 (de) Verfahren zur identifizierung von interaktionspartnern mittels phage display
WO2007059839A1 (de) Verfahren, vorrichtung und kit zur untersuchung von makromolekülen in einer probe
DE10340429A1 (de) Hydrophober Gegenstand mit Raster hydrophiler Bereiche, dessen Herstellung und Verwendung
EP1615717A1 (de) Dreidimensionaler chip
DE19803077C1 (de) Verfahren zur Herstellung von Testkörpern zum spezifischen Nachweis einzelner Reaktanden von Rezeptorsubstanz-Ligandensubstanz Komplexen
WO2008080531A2 (de) Verfahren, vorrichtung und kit zur untersuchung einer flüssigkeitsprobe

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002745239

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002583452

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002745239

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10475147

Country of ref document: US

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2002745239

Country of ref document: EP