WO2003000668A1 - Composes oxa(thia)zolidine, processus de preparation de ceux-ci et agents anti-inflammatoires. - Google Patents

Composes oxa(thia)zolidine, processus de preparation de ceux-ci et agents anti-inflammatoires. Download PDF

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Tadayuki Nishibe
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Definitions

  • Oxa (thia) zolidine compound manufacturing method and anti-inflammatory drug
  • the present invention relates to a novel compound, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a phospholipase A (2)
  • PLA (2) Regarding a medicine comprising an oxa (thia) zolidine compound having an inhibitory action or a pharmaceutically acceptable complex thereof as an active ingredient.
  • Inflammation is a series of defense responses of living tissues to harmful factors (inflammatory stimuli) applied to local parts of the body. Whether the inflammatory stimulus is caused by bacterial infection, immunological or physicochemical damage, the stimulus causes tissue damage and the tissue responds to it (acute inflammation). The inflammatory stimulus is then eliminated and repaired, or if elimination is difficult, the tissue damage is expanded and the proliferative tissue response continues to be induced (chronic inflammation). It is well known that these inflammations are involved in a great number of diseases, but the activation and interaction of the various cells involved in each of these processes involves many types of media. Eta is involved.
  • PLA (2) is a general term for enzymes that preferentially hydrolyze fatty acids linked to the sn-2 position of the glycerol skeleton of glycerol phospholipids, a major component of biological membranes. It is also known that this enzyme is involved in the nascent metabolism of biomembrane lipids and that its products and its metabolites are lipid mediators that exhibit powerful and diverse physiological activities.
  • One product, arachidonic acid itself acts as a mediator, but depending on the respective inflammation-causing cells, further increases in brostaglandins, tromboxanes, and lipoxins. , Leukotrienes, etc., causing a characteristic physiological response * 9 (Irvine, R., Biochemical Journal 2
  • lysophosphatidylcholine itself is also used as a precursor of platelet activating factor (hereinafter abbreviated as PAF) in addition to acting on its own.
  • PAF platelet activating factor
  • lipid mediators originally function to maintain the homeostasis of the living body, but are overproduced in conditions involving inflammation and may cause symptoms. Involved in exacerbation.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • IV-c PLA (2) molecular weight of 85 kDa or subtype of secreted PLA (2) (abbreviated as s PLA (2), molecular weight of 14 kDa) Type IIA, IID type, V type and X type, among which IV-c PLA
  • Such a disease examples include anaphylaxis, septic shock, fever and pain caused by various inflammatory stimuli; respiratory diseases such as bronchitis, pneumonia and adult respiratory distress syndrome; Gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, hepatitis, and inflammation; cardiovascular diseases such as vasculitis and arteriosclerosis; allergic inflammation such as violent inflammation, asthma and atopic Diseases: autoimmune diseases such as rheumatism; injuries during ischemia or ischemia-reperfusion such as cerebral infarction and myocardial infarction; and other neurodegenerative diseases, ultraviolet keratosis, and psoriasis.
  • respiratory diseases such as bronchitis, pneumonia and adult respiratory distress syndrome
  • Gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, hepatitis, and inflammation
  • cardiovascular diseases such as vasculitis and arteriosclerosis
  • allergic inflammation such as violent inflammation, asthma and atopic Diseases
  • R represents an ethyl group or an n-propyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a benzyl group.
  • Examples of the thiazolysine compound related to the present invention include those described in JP-A-53-15091. It describes the use of a compound represented by the following formula as a photopolymerization initiator.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Luque sulfonyl sulfonyl group A 3 in which may be substituted Benzoi group, but it may also be substituted by A 3-phenylalanine sulfonyl group, or a group of the formula,
  • ⁇ 2 2 represents — ⁇ 0—, one CS—, or one S (0) m —.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C i — 6 alkyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a cyano group, a formula Q 3 — R 8
  • R 8 is optionally substituted by A Mi amino group, but it may also be substituted by A 2 C i-e alkyl group, which may be replacement by A 2 C 2 _ 6 alkenyl group, A 2 which may C 2 _ 6 alkynyl group, optionally substituted with A 2 have good - 6 alkoxy group, optionally substituted by A 2 C 2 6 Arukeniruokishi group, optionally substituted with A 2 also a good C 2 - 6 Arukiniruokishi group, a 2 in the substituted rather than by casting young good also di CJ _ 6 alkylamine Mi amino group, a 4 in the optionally substituted C 3 even though 7 a cycloalkyl group , A 4-substituted C c _ 7 optionally consequent Roarukeniru group, A 3 in the optionally substituted phenylalanine group, A 3 in which may be substituted off
  • a 2 is halo gen atom, - 6 alkoxy group, - 6 alkoxy - 6 alkoxy group, A Mi amino group, mono- young and rather di C i-e alkylamine Mi amino group, alkyl ylcarbonyl O alkoxy groups, C i _ 6 alkoxycarbonyl group, mono or di C ⁇
  • a 3 is a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a mercapto group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a C i- 6 alkyl group, a C i- 6 haloalkyl group, a pyridyl group, a C i _ 6 alkoxy groups, C i - 6 alkylthio groups, C i-e Arukirusurufu enyl groups, C ⁇ - 6 alkylsulfonyl group, mono Wakashi Ku di C i - 6 alkylamine Mi Roh groups, C ⁇ one 6 Nono port alkoxy groups, C, - represents a fi alkylcarbonyl groups, C alkoxy Kishikaru Boniru group, force Rubamoi group, or is rather to mono young di ci _ 6 alkyl carba model I le group.
  • a 4 is halo gen atom, a hydroxyl group, Okiso group, C i _ 6 alkyl groups, C i - 6 halo ⁇ alkyl group, C i-e alkoxy group, - 6 alkylthio group, 6 alkoxy C ⁇ - 6 alkoxy Ki, C! _ 6 alkylcarbonyl group, were or C i - represents an alkyl sulfonyl group, C i _ 6 alkoxy Kishikarubo two Le group.
  • the compound represented by these, or its pharmaceutically acceptable complex is contained as an active ingredient, The pharmaceutical composition characterized by the above-mentioned.
  • X is a sulfur atom
  • R ′ and the group represented by the formula R 2 —Q are both a phenyl group
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is Benzoi A compound that is
  • X is an oxygen atom
  • R i ′ is a methyl group
  • the group represented by the formula R 2 —Q i is a phenyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X is ⁇ Li an oxygen atom, R>'turtle Ri butyl group der, Ri group is phenylpropyl group der of the formula R 2 one Q 1, Ri Oh R 4 is a hydrogen atom, R 5 A compound that is a nitro group. )
  • R 3 ' is but it may also be substituted by A 2 C i _ 6 alkyl group, which may be replacement by A 2 C 2 _ 6 alkenyl group, substituted with A 2 C 2 _ 6 alkynyl group, Ci 6 alkylcarbonyl group optionally substituted by A 2 , A
  • C 2 _ 6 alkenyl group optionally substituted with A 2 C E 6 alkoxycarbonyl group, but it may also be substituted by A 2 C 2 It may be an alkenyloxycarbonyl group, a C 6 alkylsulfonyl group which may be substituted by A 2 , and may be substituted by A 2 .
  • 2 _ 6 alkenyl sulfonyl group, A in which may be substituted Benzoi group, but it may also be substituted by A 3 full Enirusuruhoniru group, or a group of the formula,
  • Phospholipase A containing at least one selected from the group consisting of a heterocyclic compound of the formula [I] or a pharmaceutically acceptable complex thereof as an active ingredient
  • composition comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of a heterocyclic compound of the formula [I] or a pharmaceutically acceptable complex thereof.
  • (10) at least one member selected from the group consisting of a compound of formula [I] or a pharmaceutically acceptable complex thereof in an effective amount for a mammal in need of treatment for an inflammatory disease or disorder.
  • the inflammatory disease or disorder is anaphylaxis, allergic inflammation, asthma, violence, bronchitis, pneumonia, adult respiratory distress syndrome, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis Ischemia-reperfusion injury, vasculitis, arteriosclerosis, hepatitis, nephritis, neurodegenerative disease, arthritis, dermatitis, ultraviolet keratosis, psoriasis, septic shock, or fever (10) The described method.
  • the inflammatory disease or disorder is arakidon, which is a lipid inflammatory mediator.
  • the method according to (10) which is mediated by an acid and its metabolite, and / or lysophosphatidylcholine, and / or platelet activating factor (PAF).
  • a pharmaceutical composition comprising at least one heterocyclic compound of the formula [I] or a pharmaceutically acceptable complex thereof as an active ingredient. use.
  • an anti-inflammatory agent and a composition comprising at least one selected from the group consisting of a heterocyclic compound of the formula [I] or a pharmaceutically acceptable complex thereof as an active ingredient; Or use as pile allergy and Z or immunomodulator.
  • the halogen atom J is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or the like.
  • the "C 2 _ 6 alkenyl group” include vinyl group, 1 - propenyl, Lee Seo Purobe two group, ⁇ Li group, 2 - Buteyuru group.
  • C 2 _ 6 alkynyl group refers to an ethur group, a propynyl group, a butynyl group and isomers thereof.
  • Gamma C i - 6 alkoxycarbonyl is a carbonyl group ", main preparative alkoxycarbonyl group, e preparative alkoxy force carbonyl group, propoxycarbonyl group, i Seo propoxycarbonyl group, blanking DOO Xycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec_butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • C 6 —Alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec—butoxy, tert —Butoxy, pentoxy, hexyloxy and the like.
  • the rc 2 _ 6 Arukeniruokishi group " is a Eparuokishi group, propenyl Niruokishi group, Kiseniruokishi group, and the like ⁇ Li Ruokishi group to,.
  • the C 2 _ 6 alkynyloxy group J is an acecheloxy group, a propyloxy group, a petynyloxy group, a hexynyloxy group, or the like.
  • haloalkyl group is a chloromethyl group, a dichloroethyl group, a bromomethyl group, a trifluoromethyl group, or the like.
  • the alkylthio group J is a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group and the like
  • the “C- 6 alkylsulfenyl group” is a methylsulfenyl group, an ethylsulfenyl group, a propylsulfenyl group and the like.
  • Oh Ri I "C i - 6 and Al alkylsulfonyl group", meta Nsuruhoniru group, ethacrylic Nsuruhoniru group, pro pin Rusuruhoniru group, Lee Seo pro Pirusuruhoniru group, Puchirusuruhoniru group, sec - Puchirusuruhoniru group And a pentylsulfonyl group and a hexylsulfonyl group.
  • the gamma C 2-6 alkenylsulfonyl group " a Eparusuruho two. Group, Purobe two Rusuruhoniru group, ⁇ Li Rusuruhoniru group.
  • a ⁇ 5- to 7-membered heterocyclic group '' refers to a saturated or heterocyclic group having at least one kind of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as a hetero atom and comprising 5 to 7 atoms.
  • Means an unsaturated heterocyclic group specifically, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrophenyl group, a pyrrolidinyl group, a virazolidinyl group, or an imidazolidinyl group
  • a tetrahydrohydrazine group a tetrahydrothiabiranyl group
  • a piperidinyl group a pyrimidinyl group
  • a pyridyl group a morpholino group, and the like.
  • “Mono or di-C 6 -alkyl carbamoyl group” refers to a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a methylethylcarbamoyl group, and the like.
  • Ku is a di-C i _ 6 alkylcarbonyl ⁇ Mi amino group ", Asechirua Mi amino group, a Jiasechirua Mi amino group, E chill carbonyl ⁇ Mi amino group, ⁇ cetyl E chill carbonyl a Mi amino group or the like.
  • the r C i 6 haloalkoxy group " click b Lome preparative alkoxy group, Axis b Roe preparative alkoxy group, Puromome preparative alkoxy group, Ri Application Benefits Furuoro main preparative alkoxy group der, r C i 6 haloalkoxy key
  • the cicarbonyl group J is a chloromethoxycarbonyl group, a dichloroethoxycarbonyl group, a bromomethoxycarbonyl group, a trifluoromethoxycarbonyl group, or the like.
  • the “group” refers to a methoxy methoxy group, an ethoxy methoxy group, a methoxy ethoxy group or the like.
  • “Pharmaceutically acceptable complex” refers to a complex consisting of a non-toxic low-molecular compound that interacts with the compound at a certain ratio by ionic bond, hydrogen bond, or coordination bond. It means that the compound is released in an aqueous solution, specifically, a salt such as a hydrochloride, an organic acid salt, and an amino acid salt, and a solvate such as a hydrate.
  • the compound represented by the formula [I] has at least structural isomers at the 4th and 5th positions of the oxa (thia) zolidine moiety, and each has an optical isomer. When R 3 is a hydrogen atom, the following tautomers exist.
  • the present invention is not limited to a specific isomer, but encompasses all possible isomers and racemic isomers including these.
  • the compound of the present invention may include a prodrug compound and a metabolite thereof as the case may be.
  • the reaction is carried out with aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, etc.
  • Alcohols and polar solvents such as DMF and DMS0 can be used, and the reaction is carried out at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to be used for 1 to several hours.
  • the reaction is carried out at around 100 using alcohols as a solvent. Desirable.
  • the above reaction is carried out by heating in a solvent or without solvent under an acidic catalyst such as zinc chloride.
  • an acidic catalyst such as zinc chloride.
  • a zinc chloride catalyst is used under a nitrogen stream, and when a solvent is used, it is desirable to heat the mixture to about 100 ° C. in an inert solvent such as benzene, toluene, or DMF to advance the reaction.
  • the reaction with halides [VI] is carried out in an organic solvent in the presence of a base at a temperature of from 120 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 0 to 70 ° C for 1 to several tens of hours.
  • a base As the organic solvent, DMF, THF, DMSO, alcohols and the like can be used.
  • Bases include, in addition to sodium hydride, alkoxides, triethylamine, 1,8-diazabicyclo (5,4,0) ⁇ decen-7 (hereinafter abbreviated as DBU) ) Etc. can be used.
  • the reaction with isocyanates or isothiocyanates [W] is carried out in an organic solvent in the presence of a base up to 120 ° C to 60 ° C, preferably at 0 ° C to room temperature. Perform for ⁇ tens of hours.
  • a base up to 120 ° C to 60 ° C, preferably at 0 ° C to room temperature. Perform for ⁇ tens of hours.
  • the organic solvent DMF, THF, clog form, dioxane, benzene and the like can be used.
  • the base triethylamine, DBU, pyridine or the like can be used.
  • the desired product after completion of the reaction, the desired product can be obtained by performing ordinary post-treatment.
  • the structure of the compound of the present invention was determined from MASS, NMR and the like.
  • the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable complex thereof is intact. Alternatively, they can be administered to humans and animals together with conventional pharmaceutical carriers.
  • the dosage unit form is not particularly limited, and may be appropriately selected from systemic administration and local application, that is, non-systemic administration, as necessary.
  • Such dosage unit forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, lozenges, and the like, or injection solutions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, and suspensions. An example is a suspension.
  • rectal administration such as suppositories and administration via the respiratory tract (nasal or oral inhalation) such as aerosols and powders for inhalation can be used.
  • Formulations suitable for topical administration include those in a form suitable for penetration into the site of inflammation through the skin or mucous membranes, e.g., liquids, liniments, creams, emulsions, soft blue or pastes And drops suitable for ophthalmic, otic or nasal application.
  • the amount of the active ingredient to be administered is not particularly limited, and is appropriately selected from a wide range depending on the form of administration, the selected individual compound, and the human or animal to be administered. In order to achieve the above effects, it is recommended to administer a dose of 0.01 to 100 mg / kg / day in 1 to several divided doses. In addition, it is preferable that the active ingredient is contained in the dosage unit form in an amount of 0.1 to 100 mg.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, and oral liquid preparations are produced according to a conventional method.
  • the tablet is a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable complex thereof, which is a pharmaceutical formulation of starch, lactose, gelatin, magnesium stearate, talc, gum arabic and the like. It is manufactured by mixing and shaping.
  • Capsules are prepared by mixing the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable complex thereof with an inert pharmaceutical filler or diluent, and filling the mixture into a hard gelatin capsule, a soft capsule, or the like. And is manufactured by.
  • a syrup or elixir of oral solution can be prepared by converting a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable complex thereof into a sweetener such as sucrose, methyl and propyl paraben. It is manufactured by mixing with preservatives, coloring agents, seasonings, and the like.
  • the parenteral preparation is produced according to a conventional method, for example, by dissolving a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable complex thereof in a sterilized liquid carrier.
  • Preferred carriers are water or saline.
  • the trans isomer of the thiazolidin compound is preferable among the structural isomers at the 4- and 5-positions of the oxa (thia) zolidine moiety.
  • trans-transfer 5 (4-closed phenyl) 1-4-methyl-2-methylthio1-2-thiazoline 9 g, ethyl acetate ethyl nitrate 4. 7 g and 0.06 g of zinc chloride were charged, and heated to 110 to 130 in a nitrogen atmosphere, and a reaction was carried out for about 5 hours. After the completion of the reaction, the product is dissolved in a mouth form, washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained oil is separated and purified by column chromatography to obtain the desired product 7. 6 g were obtained.
  • Tables 1 and 2 show representative examples of the compounds of the present invention produced by the method of the present invention, including the above Examples.
  • the symbols and abbreviations in the table have the following meanings.
  • OoW [] a- to z a- ID
  • lactose lactose
  • corn starch crystalline cellulose
  • crystalline cellulose are sufficiently mixed, granulated with a 5% aqueous solution of methyl cellulose, carefully dried through a 200 mesh sieve.
  • the dried granules are mixed with magnesium stearate and tableted according to a conventional method to prepare 100,000 tablets.
  • the above ingredients are finely powdered, sufficiently stirred so as to form a uniform mixture, and then filled into a gelatin capsule for oral administration having desired dimensions to obtain 100 pieces. Two-piece gelatin tubules are prepared.
  • the compound of the present invention is mixed with ethanol, one part of propanol 22 is added, and after mixing, the mixture is cooled to 130 ° C. and put into a filling device. Then, the required amount for administration is transferred to a stainless steel container, and is prepared by diluting with the remaining propeller 22. A valve unit is attached to this stainless steel container for administration.
  • the mixture is added to a dry lid inhaler.
  • PLA (2) activity was determined using a human monoblastoid lymphoma cell line U933, activated by pro-inflammatory stimulation, using 1,2—bis— (4,4-difluoro-
  • IPYFL fluorescent probe exists in se 1 f-quenching state However, when the fluorescent fatty acid chains are hydrolyzed and released by PLA (1) or PLA (2), strong fluorescence is emitted. In the case of U933 activated by pro-inflammatory stimuli, this substrate is mainly cleaved by IV-c PLA (2) due to its activity kinetics including sensitivity to inhibitors. Are shown.
  • U933 was obtained from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. and RPMI 1664 supplemented with inactivated 10% fetal bovine serum (Fetal Bovine Serum, manufactured by Sigma, F4135) was added.
  • 0 medium S IgM a Corporation, R 6 5 0 4
  • Cells used for the measurement were prepared by adding 1.2% (V / V) dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO, Nacalai Tesque II, D134-45) to the above subculture medium.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells were transferred to a medium supplemented with, and cultured for 96 to 120 hours to collect the cells that had differentiated into a remacrophage system, and centrifuged to separate the Assay medium (Dulbecco's phosphatebufferedsal). ine (hereinafter abbreviated serial and PBS) one 2 2 m M glucose -..
  • the substrate liposome suspension is prepared by mixing bis-BODIPY®FL-PC and phosphatidylserine (Sigma, P7706) with a mouth opening ratio of 1: 9. After mixing as a solution, the organic solvent is evaporated to dryness under a stream of nitrogen, and an Assay medium is added to the mixture to give 100 ⁇ gZmL, and the mixture is cooled under light-shielded ice cooling. It was prepared by sonication for 1 hour.
  • test compound is dissolved in DMSO to a concentration of 3 OmM, and is dissolved in DMSO or It was diluted with Assay medium and added to the reaction system.
  • the DMSO concentration in the reaction system was set to 0.1% or less.
  • Substrate Libosome suspension 1.5 x 10 — 6 MA 2 3 1 8 7 (Sigma, C 7 5 2 2) 4 7.
  • the measurement of the same test lot was set as a common sensitivity with the optimal Gain set in the first microplate.
  • the test was carried out in triplicate, is a B Lank
  • the reaction mixture ku without cells is a positive control Araki Doniru Bok Li Furuoro main Chiruke tons (hereinafter, abbreviated as AACOCF 3, C albiochem Co. , 1001109).
  • the PLA (2) activity in each test section was determined by subtracting the average value of the fluorescence intensity in the blank section from the fluorescence intensity in each well.
  • the untreated group and the 0.1% DMS 0-added group did not show a statistically significant difference.
  • the fluorescence intensity due to substrate hydrolysis increased linearly over time to 90 minutes.
  • the activity of the compound of the present invention was determined by applying 20 L of 1% picryl chloride dissolved in olive oil to the front and back of both ears 7 days after the additional sensitization (after sensitization).
  • the contact dermatitis induced (the second induction) was evaluated as the inhibition rate as compared with the control group administered with the preparation medium. That is, the thickness of the binaural fixed part was measured three times using a Digimatic Micrometer three times before, after 24 hours and 48 hours before the second induction, and the average value of each was calculated. However, the thickness of the corresponding pinna before the second induction was reduced from the thickness of each pinna on the left and right 24 hours and 48 hours after the second induction, and the resulting pinna edema was observed.
  • the evaluation was performed by applying 25 L of an acetate solution of the compound of the present invention to the front and back of the right auricle 1 hour before and 16 hours after the second induction.
  • an acetate solution of D examethasone (hereinafter abbreviated as DEX, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 047-18863) was administered in the same manner as the compound of the present invention.
  • DEX D examethasone
  • the inhibitory activity of the topical administration method has a local activity by suppressing edema of the right auricle to which the drug has been administered, and a localization activity by inhibiting the edema of the left auricle to which no drug has been administered. investigated.
  • a suspension of the compound of the present invention in 2% Tween 80-distilled water was administered by gavage 1 hour before and 16 hours after the second induction.
  • a suspension of Prednisolone P 604, manufactured by Sigma
  • the compounds of the present invention were measured for their anti-allergic activities, for example, as shown in Table 5.
  • the DEX-administered group had poor general condition and significant weight loss was measured, whereas the group administered with the compound of the present invention showed good general condition. No significant change in body weight was observed.
  • Table 6 shows the change in body weight of the compounds shown in Table 5 for 48 hours after the second induction. Table 5
  • the compound of the present invention is homogenized in 2% Tween SOZ physiological saline for injection and injected intraperitoneally 30 minutes before the induction of irritation by acetic acid injection, or homogenized in 2% Tween 80 distilled water. Then, it was orally administered 2 hours before the induction of stimulation by acetic acid injection.
  • the analgesic effect of the compound of the present invention was evaluated by suppressing the number of writhing reactions by administration. Indomethacin and Aspirin were administered as positive controls.
  • the compounds of the present invention were measured for analgesic activity, for example, as shown in Table 7. Table 7
  • the compound according to the present invention has excellent PLA (2) activity inhibitory activity, low toxicity and strong anti-inflammatory activity and Z or anti-allergic activity. Is obvious. Therefore, the composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient reduces pathological symptoms associated with an increase in PLA (2) activity, and exhibits a very effective effect on related diseases. Useful as a new type of therapeutic or prophylactic agent.

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Description

明細書
ォキサ （チア） ゾリ ジン化合物、 製造法および抗炎症薬 技術分野 ：
本発明は、 新規な化合物、 その製造方法、 およ びそれを有効成分と して含有 する 医薬組成物に関する ものであ り 、 よ り 詳細には、 ホスホ リ パ一ゼ A ( 2 )
(以下、 P L A ( 2 ) と略記する） 阻害作用を有するォキサ （チア） ゾリ ジン 化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分と してなる 医薬に関する < 背景技術 ：
炎症とは身体の局所に加え られた有害因子 （炎症性刺激） に対 して生体組織 が起こす防衛反応の一連の経過である。 炎症性刺激が細菌感染に起因する もの であれ、 免疫学的なものであれ、 物理化学的な損傷であれ、 その刺激によ り 組 織傷害が起こ り 、 それに対して組織が反応 （急性炎症） して炎症性刺激を排除 して修復する、 或いは、 排除が困難な場合には組織傷害が拡大 して増殖性の組 織反応が誘発継続 （慢性炎症） する。 これらの炎症が極めて多 く の病気に関係 している こ とは周知のこ とである が、 その各過程に関与する種々 の細胞の活性 化な らびに相互作用には、 多種類のメ ディ エーターが関与している。
P L A ( 2 ) は、 生体膜の主要構成分である グリ セ口 リ ン脂質のグリ セ ロー ル骨格の s n — 2位に結合した脂肪酸を優先的に加水分解する酵素の総称であ る。 本酵素は生体膜脂質の新生代謝に関わる と同時に、 その生成物およ びその 代謝物が強力かつ多様な生理活性を示す脂質性メ デイ エ一ターである こ と も知 られている。 一方の生成物ァラ キ ド ン酸は、 それ自 身も メ デイ エ一ターと して 働 く が、 各々の炎症担当細胞によ り 更にブロスタ グラ ンジン類、 ト ロ ンボキサ ン類、 リ ポキシン類、 ロイ コ ト リ ェン類等に代謝されて特徴ある生理反応を 引 き起こ *9 ( I r v i n e , R . , B i o c h e m i c a l J o u r n a l 2
0 4 : 3 - 1 6 ( 1 9 8 2 ) · )。 また、 リ ゾホスフ ァ チジルコ リ ンも それ自 身 が作用する他に血小板活性化因子 （以下、 P A F と略記する） の前駆体と して も利用 される。 これらの脂質性メ デイ エ一ターは、 本来は生体の恒常性維持の ために機能しているが、 炎症の関与する病態においては過剰生産されて症状の 増悪に関与している。 事実、 これらのァ ラ キ ド ン酸カスケー ドに作用する薬剤 と して、 ステロイ ド性抗炎症薬や種々の非ステロイ ド性抗炎症薬 （以下、 N S A I D と略記する） が広く 臨床にて使用 されているが、 P L A ( 2 ) はこのァ ラキ ド ン酸カスケー ドの上流に位置し、 これらの脂質性メ ディ エーター産生に おける律速段階の酵素である こ と から抗炎症薬開発の有望なターゲッ ト と して 期待されている （ G l a s e r , K . B .， A d v a n c e s i n P h a r m a c o 1 o g y 3 2 : 3 1 - 6 6 ( 1 9 9 5 ). )。
P L A ( 2 ) は近年、 次々 に新しいアイ ソザィ ムが発見されて 1 5 種類を超 え、 これらはその蛋白質構造や酵素活性面での特徴から 4 つのフ ア ミ リ ーに分 類されて全体と しては大きなスーパーフ ア ミ リ ーを形成している （ D e n n i s , E . A . , T r e n d s ι n B i o c h e m i c a l S c i e n c e , 2 2 : 1 - 2 ( 1 9 9 7 ). 及び B a l s i n d e , J . ら， A n n u a J R e v i e w o f P h a r m a c o l o g y a n d T o x i c o l o g y , 3 9 : 1 7 5 - 1 8 9 ( 1 9 9 9 ). 等）。 これらの中で、 特定のアイ ソザィ ム のみがグリ セロール骨格の s π _ 2位にァラキ ド ン酸を結合した リ ン脂質に髙 い特異性を示し、 或いは、 炎症性疾患において活性の上昇が認め られている。 この様な炎症特異的な P L A ( 2 )の例と しては、 I V型一細胞質型 P L A ( 2 )
(以下、 I V— c P L A ( 2 ) と略記する、 分子量 8 5 k D a ) や分泌型 P L A ( 2 ) (以下、 s P L A ( 2 ) と略記する、 分子量 1 4 k D a ) のサブタ イ プ I I A型、 I I D型、 V型並びに X型等が挙げられ、 中でも I V— c P L A
( 2 ) は、 そのノ ッ ク アウ ト マウスの知見 （ U o z u m i , N . ら， AT a t u r e 3 9 0 : 6 1 9 — 6 2 2 ( 1 9 9 7 ) .、 B o n v e n t r e , J . V . ら， N a t u r e 3 9 0 : 6 2 2 - 6 2 5 ( 1 9 9 7 ) .、 および N a g a s e , T . ら， Ai a t u r e I m m u n o 1 o g y 1 : 4 2 — 4 6 ( 2 0 0 0 ). ) からも炎症病態における脂質性メ デイ エ一ター産生を制御する主要なアイ ソザ ィムである と考え られている。 従って、 この活性を阻害する こ と によ って病態 で亢進している脂質性メ ディ エーター産生を抑制する こ と ができ、 ひいては炎 症性疾患の治療および または予防が可能である と考え られる。 そのよ う な疾 患の例と しては、 種々の炎症性刺激によ り 引 き起こ される アナフ ィ ラキシー、 敗血症性ショ ッ ク、 発熱並びに疼痛 ； 気管支炎、 肺炎、 成人呼吸窮迫症候群等 の呼吸器疾患 ； 炎症性腸管疾患、 ク ローン病、 潰瘍性大腸炎、 肝炎、 肾炎等の 消化器系疾患 ； 血管炎、 動脈硬化等の循環器系疾患 ； 暴炎、 喘息、 ァ 卜 ピー等 のア レルギー性炎症疾患ゃ リ ユ ウ マチな どの自 己免疫疾患 ； 脳梗塞、 心筋梗塞 等の虚血時或いは虚血一再灌流時の傷害 ； その他、 神経変性疾患、 紫外線角化 症、 乾癬等が挙げられる。
しかしながら、 かかる酵素活性の阻害によ り 臨床上有用な効果を示す物質は 未だ開発されていないため、 特異的かつ総合的に炎症疾患における脂質性メ デ イ エ一ター産生を制御して疾患の治療および/または予防に優れた効果を示す 薬剤の開発が望まれている。
P L A ( 2 ) 活性阻害活性を有するォキサ（チア）ゾリ ジン化合物と しては、 国際特許公開 W 0 9 7 / 0 5 1 3 5 号公報に下記式で表される化合物が知 ら れている。
Figure imgf000005_0001
また、 国際特許公開 W 0 9 3 / 1 0 7 8 9 号公報に下記式で表される 2 — イ ミ ノ ー 4一ォキソ チアゾリ ジン化合物が抗炎症活性を有する こ とが記載され ている。
Figure imgf000005_0002
更に、 M u s s e r , J . H . ら， J o u r ii a J o f M e d i c i n a
1 C h e m i s t r y 3 0 ： 2 0 9 7 - 2 0 9 3 ( 1 9 8 7 ) . およ び英国 特許 G B 2 1 8 3 6 4 1 号公報に、 下記式で表される化合物がロイ コ 卜 リ エ ン 1) 4拮抗作用によ る抗炎症等の薬理活性を有する こ とが記載されている。
Figure imgf000006_0001
本発明に関連するォキサ（チア）ゾリ ジン化合物と しては、 H u e h e , M . & L h o m m e t , G . , J o u r n a l o f H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y 2 3 ( 3 ) : 7 0 1 - 4 ( 1 9 8 6 ) .において （ 4 ーメ チ ルー 5 —フ エ二ルー 2 —ォキサゾリ ジニリ デン） 一プロパンジニ ト リ ルの製造 法が記載されている。
Figure imgf000006_0002
また、 C h e m D v I n c . および C h e m S t a r L t d . の販 売製品を収載したカタ ログに下記式で表される化合物が記載されている
Figure imgf000006_0003
(式中 Rはェチル基または n —プロ ピル基を表す。）
更に、 H o s o m i , A . ら， J o u r n a J o f O r g a n i c C h e m i s t r y 5 5 : 5 3 0 8 — 5 3 1 0 ( 1 9 9 0 ). において、 下記の製 造法が記載されている。
Figure imgf000006_0004
(式中、 R 2は水素原子、 メ チル基、 ェチル基またはベンジル基を表す。） 本発明に関連する チアゾリ ジン化合物と しては、 特開昭 5 3 — 1 5 2 0 9 1 等に下記式で表される化合物の、 光重合開始剤と しての使用について記載され ている。
Figure imgf000007_0001
これらのォキサ （チア） ゾリ ジン化合物が P L A ( 2 ) 活性阻害作用或いは 抗炎症作用 を示すこ と は知られていない。
発明の開示 ：
前述のよ う に P L A ( 2 ) 活性の亢進は種々の炎症性疾患の進行に重要であ る と考え られている。 本発明はかかる病態症状の軽減、 および関連する疾患の 治療或いは予防に有効な新規医薬を提供する こ とである。
本発明者 らは上記課題を解決する 目的で鋭意研究を重ねて きた結果、 ォキサ (チア） ゾリ ジン化合物に、 P L A ( 2 ) 活性を阻害する作用がある こ と を見 出 し、 本発明を完成する に至っ た。
本発明は、 下記 （ 1 ) 乃至 （ 1 7 ) に示すものである。
( 1 ) 式 [ I ]
Figure imgf000007_0002
[ I ]
[式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。
は、 一 （ C H 2) n— ま たは一 C H = C H— （ n は 0 ま たは 1 力 ら 3 の 整数を表す。） を表す。
R iは、 水素原子、 C i _ 6アルキル基、 C , _ 6ハロアルキル基、 A で置換 されていても よいフ エニル C アルキル基、 または で置換されていて も よいフ エ二ル基を表す。
R 2は、 で置換されていても よ いフ エニル基、 で置換されていて も よいナフ チル基、 で置換されて いて も よいイ ンダニル基、 で置換さ れ ていても よい 1， 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロナフ チル基または、 A 4で置換さ れていても よい、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少な く と も 1種のへテロ原子を有する 5 ~ 7 員の複素環基を表す。
R 3は、 水素原子、 A 2で置換されていて も よ い C i— eアルキル基、 A 2で 置換されていても よい C 2— 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よい C 。 — 6アルキニル基、 A 2で置換されていても よい C i— 6アルキルカルボニル基、 A 2で置換されていても よい C 2— 6アルケニルカルポニル基、 A 2で置換さ れ ていても よい C i— 6アルコキシカルボニル基、 A 2で置換されていて も よ い C 2— 6アルケニルォキシカルボニル基、 A 2で置換されていても よ い C i— 6アル キルスルホニル基、 A 2で置換されていて も よい C 。 6ァルケニルスルホニル 基、 A 3で置換されていて も よいベンゾィ ル基、 A 3で置換されていても よ い フエニルスルホニル基、 または式、
,R6
— QrN
R7
(式中、 <2 2はー〇 0—、 一 C S —、 または一 S ( 0 ) m— を表す。
R 6は、 水素原子または C i _ 6アルキル基を表す。
R 7は、 A 2で置換されていて も よ い C !— 6アルキル基、 A 2で置換さ れて いても よい C 2 _ 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よい C 2— 6アルキニ ル基、 A 4で置換さ れていても よい C 3 _ 7シク ロ アルキル基、 A 4で置換され ていても よい C 5— 7シク ロアルケニル基、 A 2で置換されていても よ い C ！ _ 6 アルキルカルボニル基、 A 2で置換されていても よい C ！— 6アルキルスルホ二 ル基、 A 3で置換されていても よいフエニル基、 A 3で置換されていて も よ い ベンゾィル基、 A 3で置換されていて も よ いフ エニルスルホニル基、 ま たは、 A 4で置換さ れていても よい、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ る少な く と も 1種のへテロ原子を有する 5 ~ 7 員の複素環基を表し、 mは 1 ま たは 2 を表す。） で表される基を表す。
R 4は、 水素原子、 シァノ基、 式一 Q 3— R 8
(式中、 Q 。は一 C O— または一 S (0 ) m— を表す。 R 8はア ミ ノ 基、 A 2で置換さ れていても よ い C i— eアルキル基、 A 2で置 換されていて も よい C 2 _ 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よい C 2_ 6 アルキニル基、 A 2で置換されていても よ い — 6アルコ キシ基、 A 2で置換 されていても よい C 2 6アルケニルォキシ基、 A 2で置換さ れていて も よい C 2— 6アルキニルォキシ基、 A 2で置換されていても よ いモノ 若 し く はジ C J _ 6 アルキルア ミ ノ基、 A 4で置換されていても よい C 3 7シク ロアルキル基、 A 4で置換されていて も よい C c _ 7シク ロアルケニル基、 A 3で置換されていて も よいフ エニル基、 A 3で置換されていて も よいフ エノ キシ基、 A 3で置換 さ れていても よいァニリ ノ基、 または、 A 4で置換されていても よい、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少な く と も 1 種のへテロ原子を有する 5 ~ 7 員の複素環基を表し、 mは 1 または 2 を表す。） で表される基を表す。
R 5はニ ト ロ基、 シァノ 基、 または式 Q 3— R 8
(式中、 Q 3および R 8は前記と 同 じ意味を表す。） を表す。
八 丄はハロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ 基、 — 6アルキル基、 C 2 _ 6アル ケニル基、 C i 6ハロアルキル基、 C 3 7シク ロアルキル基、 （ハロゲン原子、 C i _ 6アルキル基若 し く は C ハロ アルキル基で置換されても よい） フ エ ニル基、 ピリ ジル基、 チェニル基、 C i _ 6アルコ キシ基、 メ チ レ ンジォキシ 基、 C i - eアルキルチオ基、 〇 〖— 6アルキルスルフ エニル基、 C ! 6アルキ ルスルホニル基、 モ ノ 若 し く はジ C i 6アルキルア ミ ノ 基、 C ！ 6ノヽロ アル コキシ基、 ベンジル基、 フ エネチル基、 フ エノ キシ基、 フ エ二ルチオ基、 ベン ゾィル基、 C i 6アルキルカルボニル基、 C i _ 6アルコ キシカルボニル基、 C i _ 6ハロアルキルカルボ二ル基、 C i 6ハロアルコ キシカルボニル基、 C i _ 6アルキルカルボニルォキシ基、 力ルバモイル基、 またはモ ノ 若 し く はジ C i 6アルキル力ルバモイル基を表す。
A 2はハロ ゲン原子、 — 6アルコ キシ基、 — 6アルコキシ — 6アルコ キシ基、 ア ミ ノ 基、 モノ 若 し く はジ C i— eアルキルア ミ ノ 基、 アルキ ルカルボニルォキシ基、 C i _ 6アルコ キシカルボニル基、 モ ノ 若し く はジ C 丄
_ 6アルキル力ルバモイル基、 モノ 若 し く はジ C i _ 6アルキルカルボニルア ミ ノ 基、 モルホ リ ノ基、 フ エニル基、 またはハロゲン原子で置換されても よいピ リ ジル基を表す。
A 3はハロ ゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 メ ルカプ ト基、 ニ ト ロ基、 ァ ミ ノ 基、 シァノ 基、 C i — 6アルキル基、 C i — 6ハロ アルキル基、 ピリ ジル基、 C i _ 6アルコキシ基、 C i — 6アルキルチオ基、 C i— eアルキルスルフ エニル基、 C 丄 — 6アルキルスルホニル基、 モノ 若し く はジ C i — 6アルキルア ミ ノ 基、 C 丄 一 6ノヽ口アルコ キシ基、 C , — fiアルキルカルボニル基、 C アルコ キシカル ボニル基、 力ルバモイ ル基、 ま たはモ ノ 若 し く はジ c i _ 6アルキルカルバモ ィル基を表す。
A 4はハロ ゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 C i _ 6アルキル基、 C i — 6ハロ ァ ルキル基、 C i— eアルコ キシ基、 — 6アルキルチオ基、 6アルコ キシ C 丄 — 6アルコ キシ基、 C ！ _ 6アルキルカルボニル基、 ま たは C i — 6アルキル スルホニル基、 C i _ 6アルコ キシカルボ二ル基を表す。 〕で表される化合物ま たはその医薬上許容される複合体を有効成分と して含有する こ と を特徴とする 医薬組成物。
( 2 ) 式 [ I ']
Figure imgf000010_0001
C I ' ]
(式中、 X、 Q い R 2、 R 3、 R 4および R 5は、 （ 1 )と 同 じ意味を表す。 R ！ ' は、 — 6アルキル基、 C ! — 6ハロ アルキル基、 で置換されていて も よ いフ エニル C i _ 6アルキル基、 または で置換されていても よ いフ エ二 ル基を表す。
但し、 以下の化合物を除く 。
Xが硫黄原子であ り 、 R ' および式 R 2— Q ェ で表される基が共にフエ二 ル基であ り 、 R 3がメ チル基であ り 、 R 4が水素原子でぁ リ 、 R 5がべンゾィ ル基である化合物。
Xが酸素原子でぁ リ 、 R i ' がメ チル基であ り 、 式 R 2— Q i で表される基 がフ エニル基であ り 、 R 3が水素原子であ り 、 R 4 およ び R 5がと も にシァ ノ 基である化合物。
Xが酸素原子でぁ リ 、 R > ' がメ チル基であ り 、 式 R 2一 Q 1 で表さ れる 基がフ エニル基であ り 、 R 4 が水素原子であ り 、 R 5がニ ト ロ基である化合 物。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
( 3 ) 式 [ I I ]
Figure imgf000011_0001
[ I I ]
(式中、 R 5は、 （ 1 )と 同 じ意味を表 し、 R 4' は水素原子を除 く （ 1 )の R と 同 じ意味を表す。） で表される ビスメ チルチオエチレン類と
式 [ I I I ]
R2-Q,
HO
[ I I I ]
(式中、 R 1 R 2および は、 前記と 同 じ意味を表す。）
で表される 2 —ア ミ ノ エタ ノ 一ル類と を反応させる こ と を特徴とする、 式 [ I 一 1 ]
R 2ヽ
Figure imgf000011_0002
(式中、 R R R R および Q ,は、 前記と 同 じ意味を表す。） で表される ォキサゾリ ジン化合物の製造方法,
( 4 ) 式 [ I V]
Figure imgf000012_0001
[ I V]
(式中、 R 2および（3 〗は、 （ 1 )と 同 じ意味を表す。） で表される 2 - メ チルチオ一 2 —チアゾリ ン類と、 式 [V]
R 一 C H。一 R
(式中、 R 5は（ 1 )と同 じ意味を表 し、 R 4' は（3 )と 同 じ意味を表す。） で表される活性メ チレ ン類と を反応させる こ と を特徴とする式 [ 1 — 2 ]
Figure imgf000012_0002
(式中、 R i、 R 2、 R 4'、 R 5および は、 前記と 同 じ意味を表す。） で表される チアゾリ ジン化合物の製造方法。
( 5 ) 式 [ I 一 3 ]
Figure imgf000012_0003
[ I 一 3 ]
(式中、 X、 R R R , , R sおよ び Q ,は、 （ 1 )と 同 じ意味を表す。） で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン類と、 式 [ VI ]
R - H a l
[式中、 R 3' は、 A 2で置換されていて も よ い C i _ 6アルキル基、 A 2で置 換されていても よい C 2 _ 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よい C 2 _ 6 アルキニル基、 A 2で置換されていても よい C i 6アルキルカルボニル基、 A
。で置換されていて も よい C 2 _ 6アルケニルカルボニル基、 A 2で置換されて いても よい C ェ 6アルコ キシカルボニル基、 A 2で置換されていても よ い C 2 アルケニルォキシカルボニル基、 A 2で置換されていて も よ い C 6アル キルスルホニル基、 A 2で ¾ *¾されていても よい。 2 _ 6アルケニルスルホニル 基、 A ,で置換されていて も よいベンゾィ ル基、 A 3で置換されていても よ い フ エニルスルホニル基、 または式、
一 S (0) m- N R 6 R 7
( R 6、 R 7および mは（ 1 )と 同 じ意味を表す。） で表される基を表し、 H a 1 はハロゲン原子を表す。] で表されるハライ ド類と を反応させる こ と を特徴 と する、 式 [ I 一 4 ]
Figure imgf000013_0001
(式中、 X、 R い R 2、 R 4、 R 5、 およ び R 3' は、 前記 と 同 じ意味を 表す。）
で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン化合物の製造方法、
( 6 ) 式 [ I 一 3 ]
Figure imgf000013_0002
[ I - 3 ]
(式中、 X、 R い R 2、 R 4、 R 5およ び は、 （ 1 )と 同 じ意味を表す。） で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン類と、 式 [V I I ]
R 7 N C Z
(式中、 R 7は、 （ 1 )と 同 じ意味を表し、 Zは酸素原子または硫黄原子を表す。） で表される化合物を反応させる こ と を特徴とする、 式 [ 1 — 5 ]
Figure imgf000014_0001
[ I - 5 ]
(式中、 X R R R R R Q , お よ び Zは前記 と 同 じ意味を 表す。）
で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン化合物の製造方法。
( 7 ) 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群 よ リ選ばれた少な く と も一種を有効成分と して含有する組成物。
( 8 ) 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群 よ リ 選ばれた少な く と も 一種を 有効成分 と して含有する ホスホ リ パーゼ A
( 2 ) 活性の阻害剤。
( 9 ) 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群 ょ リ選ばれた少な く と も一種を有効成分と して含有する こ と を特徴とする組成 物の、 炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用。
( 1 0 ) 炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式 [ I ] の化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群よ リ選ばれた少な く と も一種を含有する組成物を投与する こ と によ り、 病態症状の進行を軽減および Zまたは予防し、 炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法。
( 1 1 ) 炎症性疾患または障害が、 アナフ ィ ラ キシー、 ア レルギー性炎症、 喘 息、 暴炎、 気管支炎、 肺炎、 成人呼吸窮迫症候群、 炎症性腸管疾患、 ク ローン 病、 溃瘍性大腸炎、 虚血一再灌流における傷害、 血管炎、 動脈硬化、 肝炎、 腎 炎、 神経変性疾患、 関節炎、 皮膚炎、 紫外線角化症、 乾癬、 敗血症性シ ョ ッ ク、 または熱病である （ 1 0 ) 記載の方法。
( 1 2 ) 病態症状の進行が、 ホスホリ パーゼ A ( 2 ) 活性の亢進を伴う 炎症性 疾患または障害である （ 1 0 ) 記載の方法。
( 1 3 ) 炎症性疾患または障害が、 脂質炎症メ ディ エーターであるァラ キ ド ン 酸およびその代謝物、 およ び またはリ ゾホスフ ァチジルコ リ ン、 および ま たは血小板活性化因子 （ P A F ) によ り 媒介される （ 1 0 ) 記載の方法。
( 1 4 ) 脂質炎症メ ディ エーターがホスホリ パーゼ A ( 2 ) 活性の阻害剤によ リ 抑制される （ 1 0 ) 記載の方法。
( 1 5 ) 炎症性および //ま たはア レルギー性の症状およ び または免疫との関 連を有する症状の軽減、 およびノまたはかかる疾患の治療に使用する ための薬 剤の製造への式 [ I ] の複素環化合物の使用。
( 1 6 ) 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる 群よ リ選ばれた少な く と も 一種を有効成分と して含有する組成物の医薬品 と し ての使用。
( 1 7 ) 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる 群よ リ選ばれた少な く と も 一種を有効成分と して含有する組成物の抗炎症剤お よび または杭ア レルギー剤および Zまたは免疫調節剤と しての使用。
前記式 [ I ] の定義において、 「ハロゲン原子 J と は、 フ ッ 素原子、 塩素原 子、 臭素原子等である。
Γ C i _ 6アルキル基」 と は、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピ ル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基等で ある。
「 C 2 _ 6アルケニル基」 と は、 ビニル基、 1 — プロぺニル基、 イ ソ プロべ二 ル基、 ァ リ ル基、 2 —ブテュル基等である。
「 C 2 _ 6アルキニル基」 と は、 ェチュル基、 プロ ピニル基、 プチニル基お よ びその異性体等である。
Γ C i _ 6アルキルカルボニル基」 と は、 ァセ チル基、 ェチルカルボニル基、 プロ ピルカルボニル基、 イ ソ プロ ピルカルボニル基、 ブチルカルボニル基、 ィ ソ ブチルカルポニル基、 s e c —プチルカルボニル基、 t e r t —プチルカル ボニル基等である。
Γ C i — 6アルコ キシカルボニル基」 と は、 メ ト キシカルボニル基、 エ ト キシ 力ルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イ ソ プロポキシカルボニル基、 ブ ト キシカルボニル基、 イ ソ ブ ト キシカルボニル基、 s e c _ ブ トキシカルボニル 基、 t e r t 一ブ トキシカルボニル基等である。
Γ C 2 _ 6アルケニルカルボニル基」 と は、 ェテニルカルボニル基、 ビニルカ ルボニル基、 ァ リ ルカルボニル基等である。
Γ C 丄 — 6アルコ キシ基」 と は、 メ ト キシ基、 エ ト キシ基、 プロ ポキ シ基、 ィ ソ プロポキシ基、 ブ トキシ基、 イ ソ ブ ト キシ基、 s e c — ブ トキシ基、 t e r t —ブ ト キシ基、 ペンチロ キシ基、 へキシロキシ基等である。
r c 2 _ 6アルケニルォキシ基」 と は、 ェテニルォキシ基、 プロぺニルォキシ 基、 ァ リ ルォキシ基、 へキセニルォキシ基等である。
「 C 2 _ 6アルキニルォキシ基 J と は、 ァセ チェルォキシ基、 プロ ピエルォキ シ基、 プチニルォキシ基、 へキシニルォキシ基等である。
Γ C 2 _ 6アルケニルォキシカルボニル基」 と は、 ェテニルォキシカルボニル 基、 プロぺニルォキシカルボニル基、 ァ リ ルォキシカルボニル基等である。
ハロ アルキル基」 と は、 ク ロ ロ メ チル基、 ジク ロ ロェチル基、 プロ モメ チル基、 ト リ フルォロ メ チル基等である。
アルキルチオ基 J と は、 メ チルチオ基、 ェチルチオ基、 プロ ピルチ ォ基等であ り 、 Γ C — 6アルキルスルフ エニル基」 と は、 メ チルスルフ エニル 基、 ェチルスルフ エ二ル基、 プロ ピルスルフ エニル基等であ り 、 I" C i — 6アル キルスルホニル基」 とは、 メ タ ンスルホニル基、 エタ ンスルホニル基、 プロ ピ ルスルホニル基、 イ ソ プロ ピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 s e c — プチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基等である。
Γ C 2— 6アルケニルスルホニル基」 と は、 ェテニルスルホ二.ル基、 プロべ二 ルスルホニル基、 ァ リ ルスルホニル基等である。
Γ C 3— 7シク ロ アルキル基」 と は、 シク ロ プロ ピル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基、 シク ロへプチル基等である。
r c 5 _ 7シク ロ アルケニル基」 と は、 シク ロペンテニル基、 シク ロへキセニ ル基、 シク ロヘプテニル基等である。
Γ C i _ 6アルキルカルボニル基」 と は、 ァセ チル基、 ェチルカルボニル基、 プロ ピルカルボニル基、 イ ソ プロ ピルカルボニル基、 プチルカルボニル基、 s e c ブチルカルボニル基、 ペンチルカルボニル基、 へキシルカルボ二ル基等 である。
Γ 5 ~ 7 員の複素環基」 と は、 ヘテロ原子と して酸素原子、 硫黄原子および窒 素原子の少な く と も 1 種を有し、 5 乃至 7 個の原子で構成される飽和または不 飽和の複素環基を意味し、 具体的にはテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ リ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェニル基、 ピロ リ ジニル基、 ビラ ゾリ ジニル基、 イ ミ ダゾリ ジニル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ル基、 テ ト ラ ヒ ドロ チアビラ二ル基、 ピペ リ ジニル基、 ピ リ ミ ジ ニル基、 ピリ ジル基、 モルホリ ノ 基等である。
「モ ノ 若 し く はジ C 丄 _ 6アルキルア ミ ノ 基」 と は、 メ チルァ ミ ノ 基、 ジメ チ ルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ 基、 メ チルェチルァ ミ ノ基、 へキシルァ ミ ノ 基等で ある。
「モ ノ 若 し く はジ C 6アルキル力ルバモイ ル基」 と は、 メ チルカルバモ イ ル基、 ジメ チルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 メ チルェチルカルバ モイ ル基等であ り 、 Γモ ノ 若し く はジ C i _ 6アルキルカルボニルァ ミ ノ 基」 と は、 ァセチルァ ミ ノ基、 ジァセチルァ ミ ノ基、 ェチルカルボニルァ ミ ノ 基、 ァ セチルェチルカルボニルア ミ ノ基等である。
r C i 6ハロ アルコ キシ基」 と は、 ク ロ ロメ ト キシ基、 ジク ロ ロエ ト キシ基、 プロモメ ト キシ基、 ト リ フルォロ メ ト キシ基等であ り、 r C i 6ハロ アルコ キ シカルボニル基 J と は、 ク ロ ロメ ト キシカルボニル基、 ジク ロ ロエ ト キシカル ボニル基、 プロモメ 卜 キシカルボニル基、 ト リ フルォロ メ ト キシカルボニル基 等である。
Γ C j fiアルキルカルボニルォキシ基」 と は、 ァセ ト キシ基、 ェチルカル ボニルォキシ基、 プロ ピルカルボニルォキシ基、 ブチルカルボ二ルォキシ基等 であ り 、 Γ C i _ 6アルコ キシ C i 6アルコキシ基」 と は、 メ 卜キシメ ト キシ基、 エ ト キシメ ト キシ基、 メ ト キシェ トキシ基等である。
「医薬上許容される複合体」 と は、 当該化合物と一定の比率でイオン結合、 水素結合、 或いは配位結合で相互作用する無毒性の低分子化合物とからなる複 合体を意味し、 水溶液中では当該化合物を遊離せしめる もので、 具体的には塩 酸塩、 有機酸塩、 およびア ミ ノ酸塩等の塩、 水和物等の溶媒和物等である。 尚、 式 [ I ] で表される化合物には、 少な く と もそのォキサ （チア） ゾリ ジ ン部分の 4位ど 5 位に関する構造異性体が存在し、 それぞれについて光学異性 体が存在する。 ま た、 R 3が水素原子である場合には、 次に示す互変異性体が 存在する。
Figure imgf000018_0001
本発明は特定の異性体に限定する ものではな く 、 これら を含む全ての可能な 異性体やラセ ミ体を包含する ものである。 また、 本発明化合物は場合に よ って はそのプロ ド ラ ッ グ化合物、 およびその代謝物についても包含される ものであ る。
次に本発明に関わる化合物の製造方法について説明する。
製造法 1 ：
Xが酸素原子で R 3が水素原子であ り 、 R 4が水素原子以外の基であ る化合 物は、 下記反応式に示すよ う に、 ビスメ チルチオエチレ ン類 [ I I ] と 2 —ァ ミ ノ エタ ノ ール類 [ I I I ] と を反応させて製造する こ とができ る。
Figure imgf000018_0002
(式中、 R 2、 R 4 '、 R 5、 および は前記と 同 じ意味を表す。） 反応は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンな どの芳香族炭化水素、 メ タ ノール、 エタ ノ ールな どのアルコール類および D M F 、 D M S 0な どの極性溶媒な どを 使用でき、 反応温度は室温〜用いる溶媒の沸点までの温度で 1 〜数時間行う。 好ま し く はアルコール類を溶媒と して用いて 1 0 0 前後で反応を行う こ と が 望ま しい。
製造法 2 ： Xが硫黄原子で R 3が水素原子であ り 、 R 4が水素原子以外の置 換基である化合物は、 2 —メ チルチオ一 2 —チアゾリ ン類 [ I V ] と活性メ チ レン類 [ V ] との反応を利用 して製造する こ とができる。
Figure imgf000019_0001
[ I V ] (V ) ί I - 2 )
(式中、 R い R 2 R R および Q iは前記と同 じ意味を表す。） 上記反応は、 溶媒または無溶媒中塩化亜鉛な どの酸性触媒下加熱する こ と によ り 行われる。 好ま し く は窒素気流下にて塩化亜鉛触媒を使用 し、 溶媒使用 時にはベンゼン、 トルエン、 D M F な どの不活性溶媒中 1 0 0 °C前後に加熱し て反応を進行させる こ とが望ま しい。
式 [ I V ] で表される 2 —メ チルチオ一 2—チアゾリ ン類は特開昭 6 3 — 4
1 4 7 1 記載の方法に準じて製造する こ とができる。
Figure imgf000019_0002
製造法 3 ： R 4が水素原子である化合物は、 前記製造法 1 または製造法 2 に基 づいて製造される化合物の う ち式 [ I 一 6 ] で表される化合物から製造する こ とができる。
R2、Q X
Figure imgf000019_0003
- «1 ·、5
〔 I一 6〕
(式中、 X、 R , R 2、 R 5および は前記と 同 じ意味を表 し、 R gは 6アルキル基を表す。 ）
製造法 4 ： R が水素原子以外の置.換基である化合物は、 前記の製造法 1、 製造法 2 または製造法 3 で得られた化合物 （ 1 — 3 ) と、 ハライ ド類 （ 6 )、 または式 （ 7 ) で表されるイ ソシァネー ト類若し く はイ ソチオシァネー ト類と を反応を させて製造する こ とができる。
Figure imgf000020_0001
(式中、 X、 R ！ R R R R R Zおよ び Q は前記と 同 じ意味を表す。）
ハライ ド類 [VI] との反応は、 有機溶媒中、 塩基の存在下、 一 2 0 °C〜用い る溶媒の沸点まで、 好ま し く は 0〜 7 0 °Cで 1 〜数十時間行う。 有機溶媒と し ては、 D M F、 T H F、 D M S Oおよびアルコール類等が使用できる。 塩基と しては、 ナ ト リ ウムハイ ド ライ ドの他、 アルコキシ ド類、 卜 リ エチルァ ミ ン、 1 ， 8 —ジァザビシク ロ （ 5 , 4 , 0 ) ゥ ンデセ ン一 7 (以下 D B Uと略記する。） 等が使用でき る。
イ ソシァネー ト類またはイ ソチオシァネ一 卜類 [W] との反応は、 有機溶媒 中、 塩基の存在下、 一 2 0 °C~ 6 0 °Cまで、 好ま し く は 0 °C〜室温で 1 〜数十 時間行う。 有機溶媒と しては、 D M F、 T H F、 ク ロ 口ホルム、 ジォキサンお よびベンゼン等が使用でき る。 塩基と しては、 卜 リ エチルァ ミ ン、 D B U、 ピ リ ジン等が使用できる。
いずれの反応を行っ た場合も、 反応終了後は通常の後処理を行う こ と によ り 目的物を得る こ とができる。
本発明化合物の構造は、 MA S S、 NM R等から決定 した。
<抗炎症薬 >
式 [ I ] で表される化合物またはその医薬上許容される複合体はその ま ま で あるいは慣用の製剤担体と共に人および動物に投与する こ とができる。 投与単 位形態と しては特に限定がな く 必要に応 じ全身性投与および局所適用、 即ち非 全身性投与のいずれからも適宜選択して使用される。 斯かる投与単位形態と し ては例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 経口用液剤、 ト ローチ剤等の経 口投与製剤、 或いは静脈注射、 筋肉注射、 皮下注射等の注射用溶液または懸濁 液等を例示できる。 また、 坐剤等の直腸投与やエアゾール剤や吸入用粉剤等の 経気道 （経鼻または口 内吸入） 投与の形態を利用する こ と もでき る。 局所投与 に適した処方物と しては炎症部位に皮膚や粘膜等を通して浸透するのに適した 形態で、 例えば液剤、 リ ニメ ン 卜剤、 ク リ ーム、 乳剤、 軟青剂またはペース ト、 並びに眼、 耳または鼻への適用に適した滴剤をも包含する。 投与されるべき有 効成分の量と しては特に限定がな く 、 投与の形態、 選択された個々の化合物、 投与される人または動物によ リ 広い範囲から適宜選択されるが、 所期の効果を 発揮するためには 1 日 当 り 体重 1 k g 当 り 0 . 0 1 ~ 1 O O m g の用量にて 1 〜数回に分けて投与するのがよい。 また、 投与単位形態中に有効成分を 0 . 1 〜 1 0 0 O m g含有せしめるのがよい。
本発明において錠剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 経口用液剤等の経口剤は常法 に したがって製造される。 即ち錠剤は式（ 1 )で表される化合物ま たはその医薬 上許容される複合体を澱粉、 乳糖、 ゼラ チン、 ステア リ ン酸マグネシウム、 滑 石、 アラ ビア ゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、 賦形する こ と に よ り製造され る。 カプセル剤は式（ 1 )で表される化合物またはその医薬上許容される複合体 を不活性の製剤充填剤も し く は希釈剤と混合し、 硬質ゼラ チンカ プセル、 軟質 カブセル等に充填する こ と によ リ 製造される。 経口溶液剤のシロ ッ プ剤も し く はエリ キシル剤は式（ 1 )で表される化合物またはその医薬上許容される複合体 を蔗糖等の甘味剤、 メ チルーおよ びプロ ピル一パラベン類等の防腐剤、 着色剤、 調味剤等と混合して製造される。 また非経口剤は常法に従って製造され、 例え ば、 式（ 1 )で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を滅菌 した液 状担体に溶解して製造される。 好ま しい担体は水または食塩水である。 所望の 透明度、 安定性および非経口使用の適応性を有する液剤は約 0 . 1 ~ 1 0 0 0 m gの有効成分を、 水およ び有機溶剤に溶解し且つ分子量が 2 0 0 - 5 0 0 0 であるポリ エチレ ングリ コールに溶解して製造される。 斯かる液剤には、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 ナ ト リ ウム力ルポキシメ チルセル ローズ、 メ チルセルローズ等の潤滑剤が含有されているのが好ま しい。 さ ら に は上記液剤中にベンジルアルコール、 フ エノ ール、 チメ ロサール等の殺菌剤お よび防カビ剤、 さ らに必要に応じ蔗糖、 塩化ナ ト リ ウム等の等張剤、 局所麻酔 剤、 安定剤、 緩衝剤等が含まれても よい。 さ らに安定性を高める ために非経口 投与用薬剤は充填後冷凍され、 この分野で公知の凍結乾燥技術に よ り 水を除去 する こ とができる。 而 して使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調整する こ と もできる。
式 [ I ] で表さ れる化合物 ま たはその医薬上許容 される複合体は、 炎症反 応時のァラ キ ド ン酸遊離に対して強い阻害活性を示すが、 2位のォレイ ン酸置 換基の炭素を放射性同位元素で標識した リ ン脂質を基質と した、 ブタ滕臓の分 泌 I B型 P L A ( 2 ) (以下、 I B— s P L A ( 2 ) と略記する、 分子量 1 4 k D a ) によ る酵素的加水分解に対しては、 極めて弱い阻害活性が認め られる のみである ため、 高い安全性が期待でき る。 また、 一部の化合物については、 除草活性、 殺虫活性、 殺ダニ活性、 および Zまたは抗真菌活性を も併せ持ち、 農薬と しても有用である。 特に、 哺乳動物に感染症を 引 き起こす真菌に対して 阻害活性を併せ持つ化合物については、 真菌類の 日和見感染を伴う、 例えば肺 炎等の疾患に対して優れた薬効が期待でき る。
本発明化合物の中で、 ォキサ （チア） ゾリ ジン部分の 4位と 5位に関する構 造異性体の中で好ま しいのは、 チアゾリ ジン化合物では ト ラ ンス体である。 発明を実施するための最良の形態 ：
次に実施例を挙げ、 本発明を具体的に説明する。
実施例 1 ト ラ ンス一 5 — ( 4—ク ロ 口 フエ二ル） 一 4—メ チルー 2 — （ 1 一エ ト キシカルボ二ルー 1 一二 ト ロメ チ レ ン） 一チアゾリ ジンの製造
Figure imgf000023_0001
1 0 0 m l の 4 口 フ ラス コ に 卜 ラ ンス一 5 — （ 4一ク ロ 口 フ エニル） 一 4 ーメ チルー 2—メ チルチオ一 2—チアゾリ ン 9 g、 ニ ト ロ酢酸ェチルエステル 4. 7 g、 および塩化亜鉛 0. 0 6 g を仕込み、 窒素雰囲気下 1 1 0 ~ 1 3 0 に加熱し、 約 5時間反応を行った。 反応終了後、 生成物を ク ロ 口ホルムに溶解 させ水洗し、 硫酸マグネシウム乾燥後減圧下濃縮し、 得られた油状物を カ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで分離精製して 目的物 7. 6 g を得た。
実施例 2 シス一 5 — （ 4—ク ロ 口 フ エニル） 一 4—メ チル一 2 — （ 1 —
( 4—メ チルフ エニルスルホニル） 一 1—シァノ メ チレ ン） 一ォキサゾリ ジン の製造
Figure imgf000023_0002
メ タ ノ ール 2 0 m l 中に 1 —シァノ ー 2 , 2—ビスメ チルチオ一 1 — ( 4 — メ チルフエニルスルホニル） エチ レン 1 . 5 g とエリ ス口一 α — ( 1 —ァ ミ ノ ェチル）一 4一ク ロ 口べンジルアルコール 0. 9 3 g を仕込み 3 時間還流した。 反応終了後、 減圧下濃縮し、 得られた油状物をカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーで分 離精製して 目的物 1 . l g を得た。
上記の実施例を含め、 本発明の方法で製造さ れる本発明の化合物の代表例 を第 1 表および第 2表に示す。 尚、 表中の記号および略号は下記の意味を表す。
M e : メ チル、 E t : ェチル、 P r : プロ ピル、 H e x : へキシル、 H e
P : ヘプチル、 A l 1 y 1 ： ァ リ ル、 A c ： ァセチル、 N a p h : ナフ チル、
P h ： フ エニル、 B n ： ベンジル、 B z ： ベンゾィル、 T H P ： テ ト ラ ヒ ド ロ ビラニル、 n ： ノ ルマル、 c ： シク ロ。 zz
':
Figure imgf000024_0001
― H NO H Md-H0=H0- H 92-1 一 m 00- H d-H0=H0- H n-i 一 ¾N eidOOO- H ug H 92-1 一 NO »W003- H ug H ZZ-l
― HO N3 H ug H LZ-L am ― NO ewooo - H Md-iJd-fr H 02- L 嚇申 ― HO NO H Md-Md-fr H 61-1 m 一 NO NO 8W Md-9W-V H 81-1 z) ― NO NO H Md-NO-fr H il-L
一 HO NO ΘΗ Md-0eW-2 H 91-1 一 NO NO »W Md-IO!P-9'2 H 91-L 圆 一 NO H Md-IO!P-9'2 H n-i
[612) 一 NO 8W000- H Md-IO!P-9'Ζ H ει-ι iZU) 一 NO 13000- H Md-IO!P-9'2 H Zl-l
〔882〕 一 NO zHN00- H Md-IO!P-9'Ζ H U-L
― NO N3 H d-IO!P-9'2 H 0レ I
[602) 一 HO NO Md-IO-fr H 6-1
一 HO Mdz0S- H H 8-L
[ m) NO eimooo- H Md-IO-fr H L-l
― Z0N 13000- H H 9-L 画 NO 8111000- SIN 4d H 9-1 細 NO N3 9|N Md H
¾N 9W000- H Md H ε-ι
[991] HO ewooo- H Md H 3-1 m:' NO NO 13 Md H l-L
OoW ：〔 〕 a- to za- ID
/la
Figure imgf000024_0002
t7Z£90/i0df/I3d 899000/CO OAV 1表 2
-28 Me H -COOMe CN
Figure imgf000025_0001
4-(4-Me-Ph)--29 Me H -COOEt CN
Ph
-30 Me 4-AcO-Ph H -COOEt N02
-31 Me 4-Ac-Ph Bz -COOEt N02
-32 Me 4-AI lyl-Ph H -COOEt N02
-S02- (4-CI--33 Me 4-Br-Ph H N02
Ph)
-34 Me 4-CF3CO-Ph H -COOEt N02
-35 Me 4-CF3-Ph Ac -COOEt CN
-36 Me 4-CH2CI-Ph 3-MeOCH20-Bn -COOEt N02
-37 Me 4-CI-Ph H -COAI lyl -COAIIyl
-38 Me 4-CI-Ph H -COOEt N02
-39 Me 4-CI-Ph H H N02
-40 Me 4-CI-Ph H CN CN
-S02-(4-Me--41 Me 4-CI-Ph H CN CIS
Ph) 油 4^5 -42 Me 4-CI-Ph H CN (205-2071-43 Me 4-CI-Ph H -COOEt CN
-44 Me 4-CI-Ph Et -COOEt CN
-45 Me 4-CI-Ph Bn -COOMe -COOMe
-46 Me 4-CI-Ph Bn -COOEt CN
-47 Me 4-CI-Ph -S02Me -COOEt CN
-48 Me 4-CI-Ph -COEt -COOEt CN
-49 Me 4-CI-Ph -COCHzCI -COOEt CN
-50 Me 4-CI-Ph -S02Me -COOEt CN
-51 Me 4-CI-Ph Al lyl -COOEt CN
-52 Me 4-CI-Ph Bz -COOEt CN
-53 Me 4-CI-Ph - C0CH2CI -COOEt CN
-54 Me 4-CI-Ph -COOEt -COOEt CN
-55 Me 4-C!-Ph -S02Ph -COOEt CN
-56 Me 4-CI-Ph -S02NNIe2 -COOEt N02
-57 Me 4-CI-Ph -CH2C三 CH H N02
-58 Me 4-CI-Ph -CONH-cHex H N02
-59 Me 4-CI-Ph H H N02 謹
丁
丁
2丁。
丁干
2丁coi N0 - ncopr --
Figure imgf000026_0001
22干 CHC0S。
o o
o o
2。
2。
干 2。
ま
宇
2一- .
謹
) (ΐ ■, - 第 "！ 表— 4
Figure imgf000027_0001
1-93 Me ノ H -COOMe CN
1 1 -Q4 Me XX) H CN
1-95 Me H -COOMe CN
1-96 Me ゝ^ > Me -COOMe CN
1-97 Et 4-CI-Ph H -COOEt N02
-o Q_
1-98 Et 4-Me-Ph H -COOEt -COMe
1-99 Ph 4-PhO-Ph H -COOEt -COOEt
1-100 4-Me-Ph 4-Me-Ph H -COOEt -COOEt
1-101 Bn Ph H CN
1-102 -C2H4CI 4-CI-Ph H -COOEt
1-103 -CH2CI 4-CI-Ph H -COOEt
1-104 -CH2F Ph H -COOEt -COOEt
第 2表一 1
Figure imgf000028_0001
ィヒ合物 Ri/ 物理恒数 番号 R1 Q1 -R2 R3 R4 R5 Qi-R2 〔 〕 ： »点。 G
2-1 H Ph Et CN CN
2-2 H Ph H -COOMe CN
2-3 H Ph H -COOMe N02
2-4 H Ph Me CN CN
2-5 H Ph Me -COOMe CN
2-6 H 4-CI-Ph H -COOEt N02
2-7 H 4-CI-Ph H -COOMe CN
2-8 H 4-CI-Ph H -S02Ph CN
2-9 H 4-Ct-Ph Me CN CN
2-10 H 2, 6-diCI-Ph H CN CN
2-11 H 2,6-diCI-Ph H -C0NH2 CN
2-12 H 2, 6-diCI-Ph H -COOEt CN
2-13 H 2,6-diCI-Ph H -COOMe CN
2-14 H 2, 6-diCI-Ph H -S02Ph CN
2-15 H 2,6-diCI-Ph Me CN CN
2-16 H 2-MeO-Ph Me CN CN
2-17 H 4-CN-Ph H CN CN
2-18 H 4-Me-Ph Me CN CN
2-19 H 4-N02-Ph H -COOMe CN
2-20 H 4-N02-Ph Me -COOMe CN
2-21 H 4-Ph-Ph H CN CN
2-22 H 4-Ph-Ph H -COOMe CN
2-23 H Bn H CN CN
2-24 H Bn H -COOMe CN
2-25 H Bn H -COOMe N02
2-26 H -CH=CH-Ph H -COOMe CN
2-27 H -CH=CH-Ph H CN CN
2-28 H 、A) Me -COOMe CN
2-29 Me 4-CI-Ph H -COOEt N02 TRANS no22"5 1.6342
2-30 Me 4-CI-Ph H -COOEt N02 CIS nD 23 1.6339 2-31 Me 4-CI-Ph H -COOEt N02 CIS [203 - 205〕 DEC
2-32 Me 4-CI-Ph H H N02 TRANS 〔148 - 150〕
2-33 Me 4-CI-Ph H H N02 CIS [199 - 201〕
2-34 Me 4-CI-Ph H -COOEt CN CIS 〔121 - 123〕
2-35 Me 4-CI-Ph H CN CN
2-36 Me 4-CI-Ph H -COOEt CN TRANS (228 - 231〕
2-37 Me 4-CI-Ph -CONH-cHex H N02 CIS [154 - 1571
2-38 Me 4-CI-Ph -C0NH-2-THP H N02
2-39 Me 4-CI-Ph -C0NH-2-THP -COOEt CN
Z"4U ΜΘ 4 し Π1 し w
2-41 Me 4-CI-Ph Et -COOEt CN TRANS (108 - 111〕
2-42 Me 4-CI-Ph Al lyl -COOEt CN CIS ； 状物
2-43 Me 4-CI-Ph -CH2C三 CH -COOEt CN TRANS
2-44 Me 4-CI-Ph Me -COOEt CN
2-45 Me 4-CI-Ph -COEt -COOEt CN TRANS [168 - 170)
2-46 Me 4-CI-Ph -S02Me -COOEt CN TRANS 画
2-47 Me 4-CI-Ph -S02Me -COOEt CN CIS [209 - 212〕
2-48 Me 4-CI-Ph Me -COOEt -COOEt
2-49 Me 4-CI-Ph Bn -COOEt CN TRANS c c油状物
2-50 Me 4-CI-Ph Bn -COOEt CN CIS
Figure imgf000029_0001
2-51 Me 4-CI-Ph -C0CH2CI -COOEt CN TRANS (175 - 17了〕
2-52 Me 4-CI-Ph -C0CH2CI -COOEt CN CIS [112 - 115)
2-53 Me 4-CI-Ph -COOEt -COOEt CN
2-54 Me 4-CI-Ph -CONH-cHex -COOEt CN
2-55 Me 4-Me-Ph -CH2C三 CH -COOEt CN nD 21-51.5329
2-56 Me 4-Me-Ph H -COOEt CN
2-57 Me Bn H CN CN
2-58 Me H -CONHMe -CONHMe
2-59 Me -CH=CH-Ph H -CONHMe -CONHMe
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
一
Figure imgf000031_0001
s s s s s s 3 fl) 干P11-.
Figure imgf000031_0002
≠0^ 次に本発明の医薬組成物の製剤実施例を示す
製剤実施例 1 錠剤
配 _ 量 （ g )
本発明化合物 5
乳糖 （日本薬局方品） 5 0
コーンスターチ （日本薬局方品） 2 5
結晶セルローズ （日本薬局方品） 2 5
メ チルセルローズ （日本薬局方品） 1 · . 5
ステア リ ン酸マグネシウム （日本薬局方品） 1
上記本発明化合物、 乳糖、 コーンスターチおよび結晶セルローズを充分混合し、 メ チルセルローズの 5 %水溶液で顆粒化し 2 0 0 メ ッ シュの篩に通して注意深 く 乾燥する。 乾燥した顆粒はステア リ ン酸マグネシウム と混合して常法によ リ 打錠して錠剤 1 0 0 0錠が調製される。
製剤実施例 2 カプセル剤
配 _合 量 （ g )
本発明化合物 1 0
乳糖 （日本薬局方品） 8 0
澱粉 （日本薬局方品） 3 0
滑石 （日本薬局方品） 5
ステア リ ン酸マグネシウム （日本薬局方品） 1
上記成分を細かく 粉末に し、 均一な混合物となる よ う に充分に撹拌した後、 所 望の寸法を有する経口投与用のゼラ チンカ プセルに充填する こ と によ り 、 1 0 0 0 個の 2 片ゼラ チンカブセルが調製される。
製剤実施例 3 注射剤
配 一合 量 （ g )
本発明化合物 1
ポ リ エチ レ ングリ コール 4 0 0 0 (日本薬局方品） 0 . 3
塩化ナ ト リ ウム （日本薬局方品） 0 . 9 ポリ オキシエチ レ ンソルビタ ンモ ノ ォレエ一 ト 0 . 4
(日本薬局方品）
メ タ重亜硫酸ナ ト リ ウム （日本薬局方品） 0 1 メ チル一パラベン （日本薬局方品） 0 1 8 プロ ピル一パラベン （日本薬局方品） 0 0 2 注射用蒸留水 適宜
(最終容量） 1 0 0 ( m L ) 上記パラベン類、 メ タ重亜硫酸ナ ト リ ゥムおよび塩化ナ ト リ ゥムを撹拌 しな がら 8 0 °Cで上記の約半量の注射用蒸留水に溶解する。 得られた溶液を 4 0 °C まで冷却 し、 上記本発明化合物、 次にポ リ エチレ ングリ コールおよびポ リ オキ シエチレ ンソルビタ ンモノ ォレエー ト を添加してその溶液中に溶解する。 次に その溶液に残余の蒸留水を加えて最終の容量に調製し、 適当なフ ィ ルターを用 いて滅菌濾過する こ と によ り滅菌 し、 非経口投与に適する水溶液製剤を得る。 製剤実施例 4 軟膏剤
配 合 量 （ g )
本発明化合物 0 . 1 白色軟パラ フ ィ ン 1 0
本発明化合物を基材中に均一になる まで混和する
製剤実施例 5 エアゾール剤
配 ―合 量 （ g )
本発明化合物 0 . 2 5 エタ ノ ール 2 9 . 7 5 プロペラ ン ト 2 2 (ク ロ ロ ジフルォロメ タ ン） 7 0
本発明化合物をエタ ノ ールと混合 し、 さ らにプロペラ ン ト 2 2 の 1 部を添加 し て混和後に一 3 0 °C まで冷却 し、 充填装置に入れる。 次いで投与に必用な量を ステン レス容器に移し入れ、 残り のプロペラ ン ト 2 2 で希釈する こ と によ リ 調 製される。 このステンレス容器にバルブュニッ ト を装着 して投与する。
製剤実施例 6 ド ライパウダー吸入製剤 配 合 量 （ g )
本発明化合物 5
ラ ク ト一ス 9 5
本発明化合物を ラ ク ト ス と均一に混合 した後に の混和物を ド ライ ノ ゥ ダー吸入器に加える。
製剤実施例 7 坐剤
配 合 量 （ g )
本発明化合物 0 . 2 2 5 飽和脂肪酸グリ セ リ ド 2 . 0 0 0 本発明化合物を N o · 6 0 メ ッ シュ U . S . 篩に通し、 必用最小限の加熱によ リ 予め溶解させた飽和脂肪酸グリ セ リ ド中に懸濁する。 次いでこの混和物を表 示容量 2 gの坐剤型に注入 した後冷却する。
産業上の利用可能性 ：
薬理試験例 1
P L A ( 2 ) 活性
P L A ( 2 ) 活性は、 起炎刺激に よ り 活性化された ヒ ト 単芽球様 リ ンパ腫 株細胞 U 9 3 7 を用いて、 1 , 2 — b i s — （ 4 , 4 - d i f l u o r o -
5 , 7 — d i m e t y l — 4 — b o r a — 3 a , 4 a — d i a z a — s — i n d e c e n e — 3 — u n d e c a n o y l ) — s n — g l y c e r o — 3 — p h o s p h o c h o l i n e (以下、 b i s - B O D I P Y ®F L C 1 1 -
P C と略記する、 M o l e c u l a r P r o b e s 社製、 B — 7 7 0 1 ) の 加水分解によ り 生成される蛍光性物質を定量する こ と によ り測定 した （M e s h u l a m , T . ら， T h e J o u r n a l o f B i o l o g i c a l C h e m i s t r y 2 6 7 ( 3 0 ) : 2 1 4 6 5 - 2 1 4 7 0 ( 1 9 9 2 ). 及 び S o l i t o , E . ら， B r j' t j' s /i J o u r n a l o f P h a. r m a c o 1 o g y 1 2 4 : 1 6 7 5 - 1 6 8 3 ( 1 9 9 8 ). )。 基質と して用い た b i s — B O D I P Y ®F L — P Cは、 細胞膜に取り 込まれて B O D
I P Y F L蛍光プローブが s e 1 f 一 q u e n c h i n g された状態で存在 するが、 P L A ( 1 ) 或いは P L A ( 2 ) によ り蛍光性脂肪酸鎖が加水分解さ れて遊離する と強い蛍光を発する。起炎刺激にょ リ活性化された U 9 3 7 にお いては、 阻害剤に対する感受性を含む活性動態から、 主に I V— c P L A ( 2 ) によ リ この基質は酵素的に切断される こ とが示されている。
U 9 3 7 は大 日本製薬株式会社よ り 入手 し、 非働化 した 1 0 %牛胎仔血清 ( F e t a l B o v i n e S e r u m、 S i g m a社製、 F 4 1 3 5 ) を 添加 した R P M I 1 6 4 0培地 （ S i g m a社製、 R 6 5 0 4 ) を用いて 3 7 °C、 5 % C 02 条件下にて 3 ~ 4 日毎に継代培養を行っ た。 測定に供する た めの細胞は、 上記の継代培養培地に 1 . 2 % ( V / V ) のジメ チルスルホキシ ド （以下、 D M S O と略記する、 ナカ ライ テスク㈱、 D 1 3 4 - 4 5 ) を添 加 した培地に移して 9 6 ~ 1 2 0 時間培養する こ と によ リ マク ロ フ ァ一ジ系に 分化させたものを集め、 遠心分離によ り A s s a y培地 （ D u l b e c c o ' s p h o s p h a t e b u f f e r e d s a l i n e (以下、 P B S と略 記する） 一 2 . 2 m Mグルコース— 2 . 5 アルブミ ン） に洗浄して置換し、 最終濃度が 1 x 1 0 — 8 Mと なる よ う に P h o r b o l 1 2 — M y r i s t a t e 1 3 — A c e t a t e (以下、 T P A と略記する、 S i g m a社製、 P 8 1 3 9 ) をその A s s a y培地に添加後更に 1 時間培養して活性化した （ R z i g a 1 i n s k i , B . A . & R o s e n t h a l , M . D . , B i o c h i m i c a e t B i o p h y s i c s. A c t a. 1 2 2 3 : 2 1 9 — 2 2 5 ( 1 9 9 4 ). 及び G o n c h a r , M . V . ら， B i o c h e m i c a l a n d B i o p h y s i c a l R e s e a r c h C o m m u n i c a t i o n , 2 4 9 ： 8 2 9 - 8 3 2 ( 1 9 9 8 ). )。
基質 リ ボソーム懸濁液は、 b i s — B O D I P Y ®F L — P C と ホス フ ァ チジルセ リ ン （ S i g m a社製、 P 7 7 6 9 ) を分子数比 1 : 9 と なる よ う にク ロ 口ホルム溶液と して混和後、 窒素気流下で有機溶媒を留去乾固 し、 この混合物に対して 1 0 0 β g Z m L と なる よ う に A s s a y培地を注入 して 遮光氷冷下で 1 時間超音波処理する こ と によ り調製した。
被験化合物は D M S O にて 3 O m M と な る よ う に溶解 し、 D M S O或いは A s s a y培地にて希釈して反応系に加えた。 反応系中の D M S O濃度は 0. 1 %以下 と した。 9 6穴マイ ク ロ プレー ト （ F a l c o n、 3 0 7 2 ) に、 最 終濃度 の 3 0 倍濃度の化合物溶液を 2 . 5 L /穴ずつ分注した後、 活性化 した 9 3 7 細胞の 6 x 1 0 6 c e l l s Zm L懸濁液を 2 5 i L Z穴ずつ 分注して 3 7 °C、 5 % C 02 条件下にて 1 0分間前培養 した。 基質 リ ボソーム 懸濁液一 1 . 5 x 1 0 — 6 M A 2 3 1 8 7 ( S i g m a社製、 C 7 5 2 2 ) を 4 7 . 穴ずつ分注して総計 7 S ^ L Z穴の反応液に混和調製 して遮 光後、 同条件下にて 3 0分間培養を行っ た。 反応は、 0. 1 % G E D T A (同 仁化学研究所株式会社製、 3 4 8 — 0 1 3 1 1 ) メ タ ノ ール溶液を I O O L /穴ずつ分注して混和する こ と によ り 停止させた。 酵素によ る加水分解生成物 に基づく 蛍光を S P E C T R A F L U O R P L U S ( T E C A N社製） にて 3 7 で 4 8 5 n mの励起光によ る 5 3 5 n mの蛍光強度を上方測光にて測定 した。 同一の試験ロ ッ トの測定は 1 番 目 のマイ ク ロ プレー トで設定さ れた至 適 G a i n を も って共通の感度と して設定した。 試験は三連で行い、 B l a n k と しては細胞を含まない反応混合物区を、 陽性対照と してはァラキ ドニル 卜 リ フルォロ メ チルケ ト ン （以下、 AACOCF3 と略記する、 C a l b i o c h e m社製、 1 0 0 1 0 9 ) を用いた。 各試験区の P L A ( 2 ) 活性は、 各々の穴 の蛍光強度よ リ B l a n k区の蛍光強度の平均値を減じて求めた。 無処理区 と 0. 1 % D M S 0添加区は統計的に有意な差を示さなかった。 予備的な検討に おいては、 基質の加水分解に基づく 蛍光強度は経時的に 9 0分まで直線的に増 加した。 また、 基礎代謝活性と して、 分化誘導〜活性化処理を行っていない継 代細胞を用いて A 2 3 1 8 7 を含まない条件下で酵素活性を測定 した場合には 活性化した細胞が示す活性に対して約 7分の 1の加水分解活性が認め られた。 そこで、 各々の酵素活性から この基礎代謝活性を減じたものを炎症活性化 P L A ( 2 ) 活性と し、 この炎症活性化 P L A ( 2 ) 活性について無処理区 と D M S O添加区の平均値に対する阻害度を も って各化合物の活性を評価した。 本発 明化合物は例えば第 3表に示される よ う な阻害活性が測定された。 第 3 表
Figure imgf000037_0001
薬理試験例 2
T P Aによ リ惹起されたマ ウス耳介浮腫
C a r l s o n , R . P . らの方法 （ A g e n t s a n d A c t i o n s , 1 7 ( 2 ) : 1 9 7 - 2 0 4 ( 1 9 8 5 ) . ) 及び C h a n g , J らの方法
( E u r o p i a n J o u r n a l o f P h a r m a c o 1 o g y , 1 4 2 ： 1 9 7 - 2 0 5 ( 1 9 8 7 ) . ) を参考に して行った。 即ち、 I C R系雄性 マ ウス （ 6 ~ 7 週齢） の右耳介の表裏にエタ ノ ールに溶解 した T P A (S i g m a社製） 5 ^ 8 2 0 を塗布し、 6 時間後に両耳介一定部位の厚さ を、 デジマチッ クマイ ク ロメータ一を用いて 3 回測定 して各々の平均値を算出 した T P Aを塗布した右耳介の厚さ よ り無処置の左耳介の厚さ を減じて耳介浮腫と した。 局所投与法においては、 本発明化合物のアセ ト ン溶液または 0 . 1 % T w e e n 8 0ノァセ ト ン溶液を T P A塗布の 3 0分前及び 1 5 分後に同 じ く 右 耳介の表裏に塗布する こ と によ り 評価した。 陽性対照と しては D e x a m e t h a s o n e — 2 1 — a c e t a t e (以下、 D E X— A c と略記する、 S i g m a社製、 D 1 8 8 1 ) または I n d o m e t h a c i n (ナカ ライ テス ク㈱、 1 9 2 — 3 3 ) のアセ ト ン溶液を本発明化合物と 同様に投与 した。 経口 投与法においては、 本発明化合物の 2 % T w e e n 8 0 /蒸留水中懸濁液を T P A塗布の 1 時間前に強制経口投与する こ と に よ リ 評価 した。 陽性対照 と し ては H y d r o c o r t i s o n e ( S i g m a社製、 H 4 0 0 1 ) の懸濁 溶液を本発明化合物と同様に投与した。 本発明化合物は例えば第 4表に示され る よ う な抗炎症活性が測定された。 また、 T P A塗布 24 時間後において、 D E X — A c 及び I n d o m e t h a c i n投与群の個体が一般状態も不良で有 意な体重減少が測定されたのに対して、 本発明化合物の投与群はいずれも一般 状態が良好で有意な体重変化も認め られなかった。
第 4表
Figure imgf000038_0001
薬理試験例 3
塩化ピク リ ル誘発マウス遅延型接触性皮膚炎
A s h e r s o n , G . L . & P t a k , W. の方法 （ J m m u n o J o g y , 1 5 : 4 0 5 - 4 1 6 ( 1 9 6 8 ) . ) 及び広井 純らの方法 （日本薬理学 会誌 ( F o J i a P h a. r m a. c o 1 o g y o f J a p a n ) , 8 6 : 2 3 3 - 2 3 9 ( 1 9 8 5 ) . ) を参考に して行った。 即ち、 エーテル麻酔下にて I C R系雄性マ ウス （ 6 ~ 7 週齢） の腹部を電気バ リ カンおよび電気シェーバー を用いて毛刈り した後、 エタ ノ ールに溶解した 7 %塩化ピク リ ル （東京化成ェ 業株式会社製、 C 0 3 0 7 ) 0 . l m L を塗布 して感作した。 感作 6 日後に 両耳介の表裏にォ リ ーブ油に溶解した 1 %塩化ピク リ ル 2 0 n L を塗布 して接 触性皮膚炎を惹起 （ 1 回 目惹起） した。 惹起前及び惹起 2 4 時間後に両耳介一 定部位の厚さ をデジマチッ クマイ ク ロメ ータ一を用いて 3 回測定 し， 平均値を 算出 した。 惹起 2 4 時間後の両耳介の厚さ よ り 惹起前の両耳介の厚さ を減じて 耳介浮腫を求め、 適切な個体を選別して群分けを行った。 1 回目惹起の 4 日後 に再び腹部を毛刈 り してエタ ノ ール溶解した 7 %塩化ビク リ ル 0 . 1 m Lを塗 布 して追加感作した。 本発明化合物の活性は、 追加感作 7 日後 （感作よ リ 18 曰後） に、 再度両耳介の表裏にオ リ 一ブ油に溶解した 1 %塩化ピク リ ル 2 0 L を塗布して惹起 （ 2 回 目惹起） させた接触皮膚炎に対 して、 製剤媒体投与対 照区に比較 しての抑制率と して評価した。 即ち、 2 回 目惹起前、 2 4時間後及 び 4 8時間後に両耳介一定部位の厚さ を、 デジマチッ ク マイ ク ロ メ ータ一を用 いて 3 回測定し各々の平均値を算出 し、 2 回 目惹起 2 4 及び 4 8時間後におけ る左右各々の耳介の厚さ よ り 、 2 回 目惹起前の該当する耳介の厚さ を減じて耳 介浮腫と した。 局所投与法においては、 本発明化合物のアセ ト ン溶液 2 5 L を 2 回 目惹起 1 時間前および 16時間後に右耳介の表裏に塗布する こ と によ り 評価した。 陽性対照と しては D e x a m e t h a s o n e (以下、 D E Xと略 記する、 和光純薬工業株式会社製、 0 4 7 — 1 8 8 6 3 ) のアセ ト ン溶液を本 発明化合物と 同様に投与した。 ま た、 局所投与法における抑制活性は、 投与を 行った右耳介の浮腫の抑制を も っ て局所活性を、 投与を行っていない左耳介の 浮腫の抑制を も って体内移行性を検討した。 経口投与法においては、 本発明化 合物の 2 % T w e e n 8 0ノ蒸留水中懸濁液を 2 回 目惹起 1 時間前および 16 時間後に強制経口投与する こ と に よ り 評価した。 陽性対照と しては P r e d n i s o l o n e ( S i g m a社製、 P 6 0 0 4 ) の懸濁溶液を本発明化合物 と 同様に投与した。 本発明化合物は例えば第 5表に示される よ う な抗ア レルギ 一活性が測定された。 また、 2 回 目惹起 4 8時間後において D E X投与群の個 体が一般状態も不良で有意な体重減少が測定されたのに対して、 本発明化合物 の投与群はいずれも一般状態が良好で有意な体重変化も認められなかっ た。 例 と して、 第 5表に示された化合物の 2 回 目惹起後 4 8 時間の体重変化を第 6 表に示す。 第 5 表
Figure imgf000040_0001
第 6表
Figure imgf000040_0002
薬理試験例 4
醉酸 w r 1 t h l n_ g
I n o u e , K . , M o t o n a g a , A . & N i s h i m u r a , T . の { A r z n e i m i t t e l F o r s h u n g XD r u g R e s e a r c h , 4 1 ( 1 ) : 2 3 5 — 2 3 9 ( 1 9 9 1 ) . ) 及び M u r a t a , T . , ら の方法 （ JV a t u r e , 3 8 8 : 6 7 8 — 6 8 2 ( 1 9 9 7 ). ) を参考に して 行っ た。 即ち、 0 . 9 %酢酸水溶液 7 . 5 m L Z k g を I C R系雄性マ ウス ( 6 ~ 8 週齢） の腹腔内に投与し、 その 1 0分後から 2 0分後に観察される w r i t h i n g (腹部を収縮させ、 或いは体をひねり 後肢を伸展させる特有の 苦悶症状） の回数を測定 した。 本発明化合物は、 2 % T w e e n S O Z注射 用生理食塩水に均質化して酢酸注射によ る刺激の惹起 30 分前に腹腔内注射投 与し、 或いは 2 % T w e e n 8 0 蒸留水に均質化 して酢酸注射に よ る刺激 の惹起 2 時間前に経口投与した。 本発明化合物の鎮痛作用は、 投与によ る w r i t h i n g反応回数の抑制にて評価した。 陽性対照と しては I n d o m e t h a c i n及び A s p i r i n を投与した。 本発明化合物は例えば第 7 表に示 される よ う な鎮痛活性が測定された。 第 7表
Figure imgf000041_0001
以上の試験結果等によ り 、 本発明に係る化合物は優れた P L A ( 2 ) 活性阻 害作用 を有 し、 低毒性で強力な抗炎症活性および Zまたは抗ア レルギー活性を 有 している こ と は明 らかである。 従って、 本発明に係る化合物を有効成分と し て含有する組成物は、 P L A ( 2 ) 活性の宂進を伴う病態症状を軽減し、 その 関連する疾患に非常に効果的な作用を示 し、 今までにない新しいタイ プの治療 薬または予防薬と して有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 式 [ I ]
Figure imgf000042_0001
C I ]
[式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。
は、 一 （ C H 2) n— ま たは一 C H = C H— ( n は 0 または 1 か ら 3 の 整数を表す。） を表す。
R iは、 水素原子、 C i _ 6アルキル基、 C i _ 6ハロアルキル基、 A iで置換 されていても よいフエニル C i _6アルキル基、 または A iで置換されていて も よいフ エ二ル基を表す。
R 2は、 で置換されていても よ いフ エニル基、 で置換されていて も よいナフチル基、 で置換されていても よいイ ンダニル基、 で置換さ れ ていても よい 1 , 2 , 3 , 4—テ 卜 ラ ヒ ドロナフ チル基または、 A 4で置換さ れていても よい、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少な く と も 1種のへテロ原子を有する 5 ~ 7 員の複素環基を表す。
R 3は、 水素原子、 A 2で置換さ れていて も よい C i— 6アルキル基、 A 2で 置換されていても よい C 2— 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よい C 2 — 6アルキニル基、 A 2で置換されていても よい C i _ 6アルキルカルボニル基、
A 2で置換さ れていても よ い C 2— 6アルケニルカルボニル基、 A 2で置換さ れ ていても よい C i— 6アルコキシカルボニル基、 A 2で置換されていて も よい C 2 _ 6アルケニルォキシカルボニル基、 A 2で置換されていても よい C — 6アル キルスルホニル基、 A。で置換されていても よい C 2 _ 6アルケニルスルホニル 基、 A 3で置換さ れていて も よいベンゾィ ル基、 A 3で置換されていて も よ い フ エニルスルホニル基、 または式、 — Q
(式中、 Q 2は一 C O—、 一 C S —、 または一 S ( O ) m— を表す。
R 6は、 水素原子または C i— 6アルキル基を表す。
R 7は、 A 2で置換さ れていても よ い C i— sアルキル基、 A 2で置換さ れて いても よい C 2— 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よい C 2— 6アルキニ ル基、 A 4で置換さ れていても よ い C 3— 7シク ロ アルキル基、 A 4で置換さ れ ていても よい C 5_7シク ロアルケニル基、 A 2で置換されていても よ い C ！ _ 6 アルキルカルボニル基、 A 2で置換されていても よ い C — 6アルキルスルホ二 ル基、 A で置換されていて も よ いフ エニル基、 A 3で置換されていても よ い ベンゾィル基、 A 3で置換されていても よいフ エニルスルホニル基、 または、 A 4で置換されていても よ い、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ る少な く と も 1種のへテロ原子を有する 5 ~ 7 員の複素環基を表 し、 mは 1 ま たは 2 を表す。） で表される基を表す。
R 4は、 水素原子、 シァノ 基、 式一 Q 3— R 8
(式中、 Q 3は一 C O— ま たは一 S (0 ) m— を表す。
R 8はア ミ ノ 基、 A 2で置換さ れていて も よ い — 6アルキル基、 A 2で置 換されていても よ い C 2— 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よ い C 2 _ 6 アルキニル基、 A 2で置換されていて も よ い C i— eアルコ キシ基、 A 2で置換 されていても よい C 2— 6アルケニルォキシ基、 A 2で置換されていて も よい C 2 _ 6アルキニルォキシ基、 A 2で置換されていても よいモノ 若 し く はジ C J _ 6 アルキルア ミ ノ基、 A 4で置換されていて も よい C 3 _7シク ロアルキル基、 A で置換されていて も よい C 5 _ 7シク ロ アルケニル基、 A 3で置換さ れていて も よ いフ エニル基、 A 3で置換されていて も よいフ エノ キシ基、 A 3で置換さ れていても よいァニリ ノ基、 または、 A 4で置換されていても よい、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少な く と も 1種のへテロ原子を有する 5 ~ 7員の複素環基を表し、 mは 1 または 2 を表す。） で表される基を表す。 R 5はニ ト ロ基、 シァノ基、 または式 Q 3— R 8
(式中、 Q 3および R 8は前記と 同 じ意味を表す。） を表す。
はハロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ 基、 （： 丄 — 6アルキル基、 C 2— 6アル ケニル基、 C i 6ハロアルキル基、 C 3 _ 7シク ロアルキル基、 （ハロゲン原子、 C i _ 6アルキル基若 し く は C i 6ハロ アルキル基で置換されて も よい） フ エ ニル基、 ピ リ ジル基、 チェニル基、 C i 6アルコ キシ基、 メ チ レンジォキシ 基、 アルキルチオ基、 C i _ fiアルキルスルフ エニル基、 C i _ 6アルキ ルスルホニル基、 モ ノ 若し く はジ C i 6アルキルア ミ ノ 基、 C i ノヽ ロ アル コ キシ基、 ベンジル基、 フ エネチル基、 フ エノ キシ基、 フエ二ルチオ基、 ベン ゾィ ル基、 C i 6アルキルカルボニル基、 C ！ 6アルコ キシカルボニル基、 C i ノヽロアルキルカルボニル基、 C i _ 6ハロアルコ キシカルボニル基、 C 1 アルキルカルボニルォキシ基、 力ルバモイ ル基、 またはモ ノ 若 し く はジ C 丄 6アルキル力ルバモイル基を表す。
A 2はハロゲン原子、 C i— sアルコ キシ基、 C i— eアルコ キシ C i— sアルコ キシ基、 ア ミ ノ 基、 モ ノ 若 し く はジ — 6アルキルア ミ ノ 基、 アルキ ルカルボニルォキシ基、 C 6アルコ キシカルボニル基、 モノ 若し く はジ C i _ 6アルキル力ルバモイ ル基、 モ ノ 若 し く はジ C i _ 6アルキルカルボニルア ミ ノ基、 モルホ リ ノ 基、 フエニル基、 またはハロゲン原子で置換されても よいピ リ ジル基を表す。
A 3はハロ ゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 メ ルカ プ ト基、 ニ ト ロ基、 ァ ミ ノ 基、 シァノ 基、 C i _ 6アルキル基、 C i 6ハロアルキル基、 ピリ ジル基、 C ！
— 6アルコ キシ基、 — 6アルキルチオ基、 — 6アルキルスルフ エニル基、
C i 6アルキルスルホニル基、 モ ノ 若し く はジ C 1 _ 6アルキルア ミ ノ 基、 C 1
— 6ハロアルコ キシ基、 c i _ 6アルキルカルボニル基、 c i _ 6アルコ キシカル ボニル基、 力ルバモイ ル基、 ま たはモ ノ 若 し く はジ c i 6アルキルカルバモ ィル基を表す。
A 4はハロ ゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 C i _6アルキル基、 ハロ ァ ルキル基、 C i 6アルコ キシ基、 C i— eアルキルチオ基、 6アル コ キシ C 丄 _ 6アルコ キシ基、 C i — 6アルキルカルボニル基、 ま たは C i — 6アルキル スルホニル基、 C , — 6アルコ キシカルボ二ル基を表す。 〕で表さ れる化合物ま たはその医薬上許容される複合体を有効成分と して含有する こ と を特徴とする 医薬組成物。
2 . 式 [ I ']
Figure imgf000045_0001
[ I ']
(式中、 X、 Q J , R 2、 R 3、 R 4および R 5は、 請求項 1 と 同 じ意味を表す。 R ！ ' は、 C i — 6アルキル基、 ノヽロアルキル基、 で置換されていて も よいフ エニル C i — 6アルキル基、 または で置換されていて も よ いフ エ二 ル基を表す。
但し、 以下の化合物を除 く 。
Xが硫黄原子であ り 、 R i ' およ び式 R 2 一 Q 1 で表される基が共にフ エ二 ル基であ り 、 R 3がメ チル基であ り 、 R 4が水素原子であ り 、 R 5がべ ンゾィ ル基である化合物。
Xが酸素原子であ り、 R ェ ' がメ チル基であ り 、 式 R 2一 Q 1 で表される基 がフ エニル基であ り 、 R 3が水素原子でぁ リ 、 R 4 および R 5がと も にシァ ノ 基である化合物。
Xが酸素原子であ り 、 R i ' がメ チル基であ り 、 式 R 2— Q ！ で表さ れる 基がフ エニル基であ り 、 R 4 が水素原子であ り 、 R 5がニ ト ロ基であ る化合 物。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
3 . 式 [ I I ]
Figure imgf000045_0002
C n ]
(式中、 R 5は、 請求項 1 と 同 じ意味を表 し、 R 4' は水素原子を除 く 請求項 1 の R 4と 同 じ意味を表す。） で表される ビスメ チルチオエチ レン類と 式 [ I I I ]
Figure imgf000046_0001
Cm]
(式中、 R i、 R 2および Q iは、 前記と同 じ意味を表す。）
で表される 2 —ア ミ ノエタ ノ ール類と を反応させる こ と を特徴とする、 式 [ I 一 1 ] '
Figure imgf000046_0002
[ I - 1 ]
(式中、 R 2、 R 5、 R 4' およ び は、 前記と 同 じ意味を表す。） で表されるォキサゾリ ジン化合物の製造方法。
4. 式 [ I V]
Figure imgf000046_0003
[ I V]
(式中、 R 2および は、 請求項 1 と 同 じ意味を表す。） で表さ れる 2 ーメ チルチオ一 2 —チアゾリ ン類と、 式 [V]
R 一 C H R C V]
(式中、 R 5は請求項 1 と 同 じ意味を表し、 R 4' は請求項 3 と 同 じ意味を表 す。） で表される活性メ チレ ン類と を反応させる こ と を特徴とする式 [ 1 — 2 ] '
Figure imgf000047_0001
[ I - 2 ]
(式中、 R い R 2、 R 4'、 R 5および は、 前記と 同 じ意味を表す。） で表される チアゾリ ジン化合物の製造方法。
5 . 式 [ I 一 3 ]
Figure imgf000047_0002
C I - 3 ]
(式中、 X、 R い R 2、 R 4、 R 5および は、 請求項 1 と 同 じ意味を表す。） で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン類と、 式 [V I ]
R 3 ' - H a l [V I ]
[式中、 R 3' は、 A 2で置換さ れていて も よ い — 6アルキル基、 A 2で置 換されていて も よ い C 2— 6アルケニル基、 A 2で置換されていても よい C 2 _ 6 アルキニル基、 A 2で置換されていても よ い C i— 6アルキルカルボニル基、 A 2で置換されていても よい C 。— 6アルケニルカルボニル基、 A ,で置換されて いて も よい C t— 6アルコ キシカルボ二ル基、 A 2で置換されていて も よい C 2 — 6アルケニルォキシカルボニル基、 A 2で置換されていて も よ い C i— 6アル キルスルホニル基、 A。で置換されていても よ い C 2 - 6ァルケニルスルホ二ル 基、 A 3で置換されていて も よ いベンゾィ ル基、 A 3で置換されていても よ い フ エニルスルホニル基、 または式、
一 S ( 0) m- N R 6 R 7
( R 6、 R 7および mは請求項 1 と 同 じ意味を表す。） で表される基を表し、 H a 1 はハロゲン原子を表す。 ] で表さ れるハラ イ ド類と を反応させる こ と を特 徴とする、 式 [ I 一 4 ]
Figure imgf000048_0001
(式中、 X、 R 1 , R 2、 R 4、 R 5、 およ び R 3' は、 前記と 同 じ意味を 表す。）
で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン化合物の製造方法。
6. 式 [ I — 3 ]
Figure imgf000048_0002
(式中、 X、 R 1 R 2、 R 4、 R 5および は、 請求項 1 と同 じ意味を表す。） で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン類と、 式 [V I I ]
R 7 N C Z [V I I ]
(式中、 R 7は、 請求項 1 と 同 じ意味を表 し、 Zは酸素原子または硫黄原子を 表す。）
で表される化合物を反応させる こ と を特徴とする、 式 [ 1 — 5 ]
Figure imgf000048_0003
(式中、 X、 R ！ , R 2、 R 4、 R 5、 R 7、 およ び Z は前記と 同 じ意味を 表す。）
で表されるォキサ （チア） ゾリ ジン化合物の製造方法。
7 . 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群よ リ 選ばれた少な く と も一種を有効成分と して含有する組成物。
8. 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群よ リ 選ばれた少な く と も一種を有効成分と して含有するホスホリ パーゼ A ( 2 ) 活性の阻害剤。
9. 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群よ リ 選ばれた少な く とも一種を有効成分と して含有する こ と を特徴とする組成物 の、 炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用。
1 0. 炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式 [ I ] の化合物またはその医'薬上許容される複合体からなる群よ リ 選ばれた少な く と も一種を含有する組成物を投与する こ と によ り 、 病態症状の進行を軽減および Zまたは予防し、 炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法。
1 1 . 炎症性疾患または障害が、 アナフ ィ ラ キシー、 ア レルギー性炎症、 喘息、 糞炎、 気管支炎、 肺炎、 成人呼吸窮迫症候群、 炎症性腸管疾患、 ク ローン病、 潰瘍性大 炎、 虚血一再灌流における傷害、 血管炎、 動脈硬化、 肝炎、 腎炎、 神経変性疾患、 関節炎、 皮膚炎、 紫外線角化症、 乾癬、 敗血症性ショ ッ ク、 ま たは熱病である請求項 1 0記載の方法。
1 2 . 病態症状の進行が、 ホスホ リ パーゼ A ( 2 ) 活性の亢進を伴う炎症性疾 患または障害である請求項 1 0記載の方法。
1 3. 炎症性疾患または障害が、 脂質炎症メ デイ エ一ターである ァラキ ド ン酸 およびその代謝物、 および/またはリ ゾホスフ ァ チジルコ リ ン、 および ま た は血小板活性化因子 （ P A F ) に よ り媒介される請求項 1 0記載の方法。
1 4. 脂質炎症メ ディ エーターがホスホ リ パ一ゼ A ( 2 ) 活性の阻害剤によ り 抑制される請求項 1 0記載の方法。
1 5. 炎症性および またはア レルギー性の症状およびノまたは免疫との関連 を有する症状の軽減、 および ま たはかかる疾患の治療に使用するための薬剤 の製造への式 [ I ] の複素環化合物の使用。
1 6. 式 [ I ] の複素環化合物ま たはその医薬上許容される複合体からなる群 よ リ選ばれた少な く と も一種を有効成分と して含有する組成物の医薬品と して の使用。
1 7 . 式 [ I ] の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体から なる群 よ り選ばれた少な く と も一種を有効成分と して含有する組成物の抗炎症剤およ び Zまたは抗ア レルギー剤および または免疫調節剤と しての使用。
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