WO2003002147A1 - Preventives/remedies for organ functional disorders and organ dysfunction - Google Patents

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Yasuo Sugiyama
Tomoyuki Nishimoto
Yoshihiro Kiyota
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a ubiquinone increasing activity or a salt thereof, or a prophylactic / therapeutic agent for organ dysfunction and organ failure and a progress inhibitor comprising a prodrug thereof; a compound having a squalene synthase inhibitory activity or a salt thereof; Or a prophylactic / therapeutic agent for organ dysfunction and organ failure comprising a prodrug thereof and a progress inhibitor; and a compound having a squalene synthase inhibitory activity or a salt thereof, or a ubiquinone enhancer comprising a prodrug thereof And so on.
  • the present invention relates to a compound having an activity of increasing ubiquinone, a salt thereof, or a prodrug thereof, an organ function maintaining agent, an organ protecting agent, an inhibitor of organ cell death, and the like.
  • Yubikinon (Koenzaimu ⁇ 3 1 and Koenzaimu Q 9 is its precursor is one, Koenzaimu Q 5, Koenzaimu Q 6, and the like;.
  • Koenzaimu Q or is sometimes referred to as Co Q) is a component of the mitochondrial respiratory chain It has an extremely important role in maintaining cell survival and function, including ATP production.
  • ROS reactive oxygen species
  • ubiquinone removes them to activate mitochondrial function and cells.
  • ubiquinone generally has poor transferability to organs and the clinical effect of administration of ubiquinone itself is not high (Life Science, Vol. 64, No. 5, pp. 315-323). , 1999).
  • Ubiquinone is synthesized by a route branched from the middle of the cholesterol synthesis pathway. It is useful for preventing or treating arteriosclerotic diseases such as ischemic heart disease (myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, etc.). 3-Hydroxy-3-methyldalylylcoenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, which inhibits biosynthesis and lowers blood cholesterol level, also inhibits ubiquinone synthesis because it inhibits the initial stage of cholesterol synthesis However, it has been reported to reduce the tissue content of ubiquinone.
  • HMG-CoA 3-Hydroxy-3-methyldalylylcoenzyme A
  • squales quintins for example, U.S. Patent No. 5,506,262, U.S. Patent No. 5430055, U.S. Patent No. 5,409,950
  • Zaragozic acids which are products of bacteria and are known to inhibit squalene synthase (Proceedings of the Natal Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 90, 80-84 1993) have been reported to increase ubiquinone in the liver (Biochimica et Biophysica Acta, 1303, pp. 169-179, 1996). Purpose of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that compounds having squalene synthase inhibitory action Based on the effect of increasing ubiquinone, it prevents and treats organ dysfunction and organ failure caused by atherosclerotic diseases (particularly ischemic heart disease) or cerebrovascular diseases (particularly cerebral infarction and cerebral hemorrhage). As a drug having a progress-inhibiting effect and a life-prolonging effect, it was found for the first time that it was clinically useful, and this study was completed.
  • a prophylactic / therapeutic agent for organ failure comprising a compound having a ubiquinone increasing effect or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • X ' is an optionally esterified olepoxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted hydroxyl group, A substituent consisting of an optionally substituted amino group or an optionally substituted heterocyclic residue having a hydrogen atom that can be deprotonated, wherein ring A is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted benzene ring; the heterocyclic ring J 'is a heterocycle of three 7 or 8-membered containing heteroatoms other than the bottom as a ring-constituting atom, ring J' may further besides R 2, R 3 ⁇ beauty X 'substituent Or a salt thereof, the agent according to the above (8);
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Y represents an optionally esterified olepoxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted hydroxyl group, or an optionally substituted hydroxyl group.
  • R b is a lower alkyl group which may be substituted with an optionally substituted hydroxyl group
  • X b is a substituent having an optionally substituted hydroxyl group or a deprotonatable hydrogen atom.
  • An optionally substituted heterocyclic group, R lb represents a lower alkyl group
  • W represents a rho or logen atom.
  • Rb has 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t_butoxycalponyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy May be — an agent according to the above (11), which is 6-alkyl;
  • R 2b and R 3b are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group, or R 2b and R 3b are adjacent nitrogen Selected from nitrogen, sulfur and oxygen together with the atoms And may form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms as ring-constituting atoms. 11) described agents;
  • R represents a hydrogen atom or a Ji Bok 4 alkyl] agent of the (11), wherein a group represented by;
  • R is a 1-carboxystyl group which may have a substituent, a carboxy-C 3 _ 6 linear alkyl group which may have a substituent, and a carbon atom which may have a substituent.
  • 3 _ 6 linear alkyl - sulfonyl group which may have a substituent (Karupokishi one C 5 - 7 cycloalkyl) - CI_ 3 alkyl group, or a group of the formula -X lc, - X 2c _Ar _ X 3 c _ X 4c _ COOH (wherein, X and X each represent a bond or a Ci- 4 alkylene group which may have a substituent, X 2c and X 3c each represent a bond, — ⁇ _ or one S— And Ar represents a divalent aromatic ring group which may have a substituent, provided that when X le is a bond, X 2e is a bond,
  • R 2c is a hydroxyl group, Asetokishi, propionyl Ruo carboxymethyl, t-Butokishikaru Boniruokishi and palmitoyl O to 1 selected from alkoxy optionally have a 3 substituents C 3 - 6 alkyl group wherein (17) the agent described above;
  • Trans-4-1 [((3R, 5S) -11- (3-acetoxy-1,2,2-dimethylpropyl) -17-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1, 2,3,5-Tetrahydro-4,1 Benzoxazepine-3-3-yl] ase Tyl] aminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid,
  • N-methanesulfonyl mono [(3R, 5 S) — 1— [3-acetoxy—2,2-dimethylpropyl) — 7-chloro mouth — 5— (2,3-dimethoxyphenyl) —2-oxo S-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine_3-yl] aceamide
  • N-methanesulfonyl [(3R, 5S) -1-(3-acetoxy-2-acetoxymethyl_2-methylpropyl) 1 7 _black mouth _ 5— (2,3-dimethoxyphenyl) 1-2 Oxo-1,2,3,5-tetrahydro-1,4_benzobenzoazepin-3-yl] acetoamide,
  • a ubiquinone enhancer comprising the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, or a prodrug thereof
  • a ubiquinone enhancer comprising the compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof, or a prodrug thereof
  • a ubiquinone enhancer comprising the compound represented by the formula (Ib) or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • a ubiquinone enhancer comprising the compound represented by the formula (Ic) or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • a prophylactic / therapeutic agent for obesity and its sequelae comprising a compound having a ubiquinone increasing effect or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • a method for preventing or treating organ dysfunction, organ failure or obesity and its sequelae which comprises administering to a mammal an effective amount of a compound having a ubiquinone increasing effect or a salt thereof, or a prodrug thereof. Or a method for inhibiting the progression of cerebral infarction; (33) a method for increasing ubiquinone, which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof. And so on.
  • any compound having a ubiquinone increasing action or a ubiquinone decrease inhibitory action may be used.
  • a compound having a squalene synthase inhibitory action Di (2-ethylhexyl) phthalate], acetylsalicylic acid, 2-ethylhexanoic acid, thyroxine Its analog or dehydroepiandroster And peroxisome proliferating agents including clofibrate.
  • compounds having squalene synthase inhibitory activity are preferably used.
  • any compound having a squalene synthase inhibitory action may be used.
  • examples include amine compounds such as acid compounds, carboxylic acid derivatives, and quinuclidine derivatives, and those similar to Zaragozic acids and the like.
  • the hydrogen or optionally substituted hydrocarbon group, 1 ⁇ 2 Oyobishaku 3 good identical or different connexion hydrogen be a hydrocarbon group or a substituted may be substituted heterocycle X 'may be an esterified olepoxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, or a deprotonating ring group.
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Y represents an optionally esterified olepoxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted hydroxyl group, or an optionally substituted hydroxyl group.
  • a ring which represents an optionally substituted heterocyclic residue having a good amino group or a protonatable hydrogen atom
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring].
  • squalene synthase inhibitors include A-104109 (Apot Laboratories), F-10863-A (Sankyo Pharmaceutical), ER-28448, ER-27856 (ER-28448 prodrug) and quinuclidine derivatives [ Eisai), RPR-107393 (Rhone-Poulenc-Laura), thiadiazole derivatives (noponordisk), isopropylamine derivatives (Yamanouchi Pharmaceutical), isoquinuclidine derivatives (Shotobuki Pharmaceutical), malonic acid Derivatives [malonic acid derivatives] (Japanese Pharmaceuticals), dioxolane derivatives [Daiichi Pharmaceutical], propionyl derivatives [propionyl derivatives] and the like. These squalene synthase inhibitors are also used as agents of the present invention. You can also.
  • the “compound having a ubiquinone increasing action” and the “compound having a squalene synthase inhibitory action” used in the present invention can be used in the form of a salt, a prodrug or the like.
  • the salts of the “compound having an activity of increasing ubiquinone” and the “compound having an inhibitory activity of squalene synthase” of the present invention include pharmaceutically acceptable salts or physiologically acceptable salts.
  • Chemically acceptable acid addition salts are preferred.
  • Such salts include, for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid) , Citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, male
  • the “compound having a ubiquinone increasing action” and the “compound having a squalene synthase inhibitory action” of the present invention have an acidic group such as catalysic acid
  • the “compound having a ubiquinone increasing action” and the “squalene synthesis” is, for example, an inorganic base (eg, an alkali metal or an alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, or magnesium, or ammonia), or an organic base (eg, a triethylamine, etc.) And C i _ 3 alkylamine).
  • the prodrug of the compound of the present invention having a ubiquinone increasing activity or a salt thereof; and the compound or a salt thereof having a squalene synthase inhibitory activity (hereinafter, may be referred to as an SSI compound) is an enzyme under physiological conditions in vivo Or compounds that convert to SSI compounds by reaction with stomach acid or the like, i.e., compounds that enzymatically oxidize, reduce, hydrolyze, etc. to convert to SSI compounds, and compounds that convert to SSI compounds by hydrolysis, etc., due to stomach acid, etc. Say.
  • a prodrug of the SSI compound a compound in which the amino group of the SSI compound is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of the SSI compound is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarponylated, ( 5-methyl-2-oxo_1,3-dioxolen-14yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.), SSI Compounds in which the hydroxyl group of the compound is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of SSI compound is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, aralanyl) Or dimethyla
  • prodrugs of SSI compounds are converted to SSI compounds under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163-198. May be used.
  • the SSI compound may be a hydrate.
  • an optically active form of the SSI compound can be obtained, for example, using an optically active starting material or by resolving the racemic form of the compound using conventional methods.
  • the SSI compound may have an asymmetric carbon in the molecule, but when two kinds of stereoisomers of R-coordination or S-coordination exist, each of them or a mixture thereof is included in the present invention. included.
  • the hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by is an aliphatic chain (acyclic) hydrocarbon group or an alicyclic hydrocarbon group.
  • Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group of the hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, for example, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Of these, a branched alkyl group is preferred.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, etc. Alkyl.
  • n- propyl, isopropyl, Isopuchiru is rather preferably C 3 _ 5 alkyl, such as neopentyl, particularly Isopuchiru, neopentyl is preferred.
  • alkenyl group examples include vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-probenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl- 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-to hexenyl and the like of C 2 - 6 an alkenyl.
  • vinyl, Ariru, isoproterenol base alkenyl, 2-Mechirua Lil, 2-methyl-1 one-propenyl, 2 - methyl - 2-propenyl, 3- Methyl-2-butenyl and the like are particularly preferred.
  • alkynyl group examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, and 1-hexyl Shin Il, the 2-hexynyl, hexynyl to 3 _ 4 one to hexynyl, include C 2 _ 6 alkynyl hexynyl, etc., to 5, among others Echiniru, 1 _ propynyl, 2-propyl El and the like are particularly preferred.
  • alicyclic hydrocarbon group of the hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group and the like.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and cyclononyl.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl groups such as cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • As the cycloalkenyl group for example,
  • Examples of the cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-11-yl, and 2,5-cyclohexadiene
  • aryl group of the hydrocarbon group examples include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups having 6 to 16 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl. , Especially phenyl, 1 naphchi Le, C 6 2-naphthyl and the like - i.
  • the aryl group of is particularly preferred.
  • the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), And the hydrocarbon group may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) at positions that can be substituted with any of these substituents.
  • the hydrocarbon group may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) at positions that can be substituted with any of these substituents.
  • the Ari Le group optionally Ariru group which may be the substituent, phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, C 6 such Asenafuchi Reniru - include 1 6 Ariru group, among them phenyl, 1 one-naphthyl, 2 one Such as naphthyl. And aryl groups are preferred.
  • Examples of the substituent of the aryl which may be substituted include an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), Examples thereof include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), and the aryl group may be substituted with 1 to 2 of these optional substituents.
  • an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Examples thereof include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.)
  • the aryl group may be substituted with 1 to 2 of these optional substituents.
  • Examples of the cycloalkyl group cycloalkyl group which may optionally be said substituted Shikuropuropi Le, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C 3 of heptyl and the like cyclohexane - like 7 cycloalkyl group.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted cycloalkyl group and the number of substitution thereof include the same types and numbers as the substituents in the optionally substituted aryl group.
  • the cycloalkenyl group optionally cycloalk Kenyir group which may be the substituent, Shikuropuro base alkenyl, cyclobutenyl, consequent opening pentenyl, etc.
  • C 3 _ 6 cycloalkenyl group cyclohexenyl like cyclohexane is like et be.
  • substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group and the number of the substituents include the same types and numbers as the substituents of the optionally substituted aryl group.
  • the heterocyclic group of the optionally substituted heterocyclic group includes at least one, preferably 1 to 4 heteroatoms of oxygen, sulfur and nitrogen as atoms (ring atoms) constituting a ring system.
  • Aromatic heterocyclic group and saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group
  • an aromatic heterocyclic group preferably an aromatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, Enyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxdiazolyl, 1,2,4-year-old oxadiazolyl, 1,3,4-oxaxaziazolyl, furazanil, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3_triazolyl, 1,2,4_triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) and 5- Aromatic condensed heterocyclic group in which 2 to 3 6-membered rings are condensed (eg, benzofuranyl
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, 4- to 8-membered non-aromatics such as oxilanyl, azetidinyl, oxenilyl, cedinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • the optionally substituted heterocyclic group may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents, and examples of such a substituent include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms ( Examples: methyl, ethyl, propyl, etc.).
  • the optionally substituted amino group (including an amino group, a mono- or di-substituted amino group), an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted thio group;
  • the substituent in the alkyl group include lower (( ⁇ -3) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), etc.
  • 1 ' may have an oxo group and a substituent
  • R i also includes such an oxo-substituted carboxylate group which is a hydrocarbon group.
  • Such examples include, for example, an optionally substituted carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylyl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, dimethylacetyl) , Trimethylacetyl, etc.).
  • the acyl group may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, and bromine).
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 and R 3 is a group described as an “optionally substituted hydrocarbon group” represented by No.
  • the alkyl group, aryl group and their substituents may be as follows. That is, the alkyl group of the “optionally substituted alkyl group” includes a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, see-butyl, tert-butyl).
  • - heptyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, carboxymethyl Le etc. isohexane) can be mentioned to, preferably methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Le, is ⁇ bets 4 alkyl group such as tert- heptyl and the like, for example, Such an optionally substituted alkyl group may have 1 to 4 substituents. Examples of such a substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and carbon. 1 to 4 lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.)
  • Examples of the "optionally substituted aryl group” include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl. Is particularly preferred.
  • Examples of the substituent of the "aryl group which may be substituted” include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl which may be substituted, lower alkoxy which may be substituted, and substituted And nitro, cyano, etc., which may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2) identical or different substituents.
  • Examples of the lower alkyl include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Methyl and ethyl are preferred.
  • Examples of the lower alkoxy include alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Is preferred.
  • Examples of the substituent of the lower alkyl group which may be substituted or the lower alkoxy group which may be substituted include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and the like. 1 to 5 may be substituted.
  • Examples of the substituent of the hydroxyl group which may be substituted such as lower ((: alkyl group (e.g., methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t- butyl, etc.), C 3 _ 6 consequent opening alkyl group ( cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, carboxymethyl Le etc.
  • the substituent of the heterocyclic group include alkyl having 1 to 3 carbons (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), and may have 1 to 4 of these substituents.
  • an optionally substituted phenyl group is preferable, and more preferably, a substituted phenyl group, particularly, a phenyl group such as chlorine, bromine, etc. It is preferably a phenyl group substituted with 1 to 3, preferably 1 or 2.
  • Either R 2 or R 3 is preferably hydrogen
  • Examples of the substituent composed of an optionally esterified propyloxyl group include an optionally esterified olepoxyl group and a substituent having an optionally esterified epoxyl group.
  • Examples of the optionally converted ethoxyl group include the same as those exemplified for the optionally esterified ethoxyl group defined by Y below.
  • Examples of the “substituent comprising an optionally substituted sorbamoyl group” represented by X ′ include an optionally substituted stimulvamoyl group and an optionally substituted stimulamoyl group Substituents.
  • Examples of the optionally substituted rubamoyl group include the same groups as those described for the optionally substituted rubamoyl group defined by Y below.
  • Examples of the “substituent composed of an optionally substituted hydroxyl group” represented by X ′ include an optionally substituted hydroxyl group and a substituent having an optionally substituted hydroxyl group.
  • Examples of the optionally substituted hydroxyl group include those similar to the optionally substituted hydroxyl group defined by Y below.
  • the “substituent having an optionally substituted heterocyclic residue having a deprotonatable hydrogen atom” represented by X ′ includes a deprotonatable hydrogen atom (ie, having an active proton ) And an optionally substituted heterocyclic residue and a substituent having a hydrogen atom capable of being deprotonated and having an optionally substituted heterocyclic residue.
  • Examples of the optionally substituted heterocyclic residue include those similar to the examples of the optionally substituted heterocyclic residue having a deprotonatable hydrogen atom defined in the following ⁇ . Can be
  • X represents a bond or a divalent or trivalent atom chain
  • Y represents an optionally esterified olepoxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted hydroxyl group
  • the “divalent atomic chain” represented by X is preferably a divalent chain having 1 to 7 atoms, more preferably 1 to 4 atoms constituting a linear portion. And any of them may be present, and may have a side chain.
  • m and n independently represent 0, 1, 2 or 3
  • E is a bond or an oxygen atom, a zeo atom, a sulfoxide, a sulfone, —N (R 5 ) —, — NH CO—, —CON (R 6 ) —or — NH CO NH—.
  • R 4 and R 6 represent hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, and a phenyl group which may be substituted.
  • R 5 represents hydrogen, a lower alkyl group, an aralkyl group or an acyl group.
  • alkyl group of the “optionally substituted lower alkyl group” represented by R 4 and R 6 a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.).
  • the lower alkyl group which may be substituted may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents, and these substituents include an aromatic heterocyclic group (eg, furyl, A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1-4 N, 0 and S heteroatoms such as phenyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl and imidazolyl), an optionally substituted amino group, Examples include a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, and a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • aromatic heterocyclic group eg, furyl, A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1-4 N, 0 and S heteroatoms such as phenyl, indolyl, isoindolyl,
  • Substituents in the optionally substituted amino group (amino group or mono- or di-substituted amino group), an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted thiol group include lower (C 1 ⁇ ) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.).
  • Examples of the optionally esterified hydroxyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and the like, and C 25 alkoxycarbonyl and C 7 _iiaryloxycarbonyl. Among them, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl are preferred.
  • Examples of the aralkyl group of the “optionally substituted aralkyl group” represented by R 4 and R 6 include C 7 -C i 5 aralkyl groups such as benzyl, naphthylmethyl, phenylpropyl and phenylbutyl.
  • the optionally substituted aralkyl group may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents, and examples of the substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propoxy group
  • a hydroxyl group an amino group, a carboxyl group, a sulfhydryl group and the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 4 and R 6 include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), an alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), Alkyl (eg, methyl, ethyl, Propyl) and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • an alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Alkyl eg, methyl, ethyl, Propyl
  • R 4 may be different for each methylene chain.
  • the “lower alkyl group” and “aralkyl group” represented by R 5 include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, etc.), And up to 15 aralkyl groups (eg, benzyl, phenyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, etc.).
  • R 5 Represented by R 5 as "Ashiru group", lower (Ji Arukanoiru group (e.g., formyl, Asechiru, propionyl, Puchiriru, Isopuchiriru, valeryl, iso-valeryl, Pibaroiru to, etc. Kisanoiru), a lower (C 3 _ 7) Arukenoiru group (eg, Akuriroiru, main evening acryloyl, Kurotonoiru, etc.
  • Ji Arukanoiru group e.g., formyl, Asechiru, propionyl, Puchiriru, Isopuchiriru, valeryl, iso-valeryl, Pibaroiru to, etc.
  • Kisanoiru a lower (C 3 _ 7) Arukenoiru group (eg, Akuriroiru, main evening acryloyl, Kurotonoiru, etc.
  • C 4 _ 7 cycloalkane carbonyl group e.g., cyclopropanecarbonyl group, cyclobutanecarbonyl group, cyclopentane Cal Poni group, cyclohexylene etc.
  • Kisankaruponiru group lower (C ⁇ alkanesulfonyl group (e.g., mesyl, Etansuruhoni Le, propane sulfonyl), C 7 - 14 Aroiru group (eg, Benzoiru, p- preparative Ruoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl), C 6 - 10 Ariru lower (C 2 - 4) Al Noiru group (e.g., phenylene Ruasechiru, phenylalanine propionyl, hydro atto port Boyle, like phenylene Rubuchiriru), C 6 _ 10 Ariru lower (C 3 _ 5) Al Kenoiru group (e.g., cinnamoyl, etc. atto port Boyle), And an arenesulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl group, etc.).
  • X may be a carbon chain containing a double bond or —L—CH ( ⁇ H) — (L represents a bond or a linear or branched alkylene chain).
  • Examples of the “carbon chain containing a double bond” include those having 1 to 7, more preferably 1 to 4 carbon atoms constituting a straight chain portion, and having a side chain. It may be.
  • the double bond in the carbon chain is contained in either one or both of the straight-chain portion and the branched-chain portion, and preferably includes those contained in the straight-chain portion.
  • the number of double bonds contained in the carbon chain is not particularly limited as much as possible, but is preferably 1 or 2.
  • Examples of the carbon chain containing the double bond include methine, vinylene, probenylene, butenylene, butagenylene, methylpropylenylene, ethylpropylenylene, propylpropylenylene, methylbutenylene, ethylbutenylene, propylbutenylene, and methylbutenylene. Evening jenylene, etylbujenylene, propylbutenenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, pennenjenylene, hexenjenylene, heptenjenylene and the like are preferred, and methine, vinylene and probenylene are preferred. , Butenylene, and bush jenylene.
  • the carbon chain is trivalent, the carbon chain is connected to a substitutable carbon atom on the ring J ′ by a double bond.
  • the “linear or branched alkylene chain” represented by L includes, for example, a linear or branched alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene. , Tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethylmethylene, ethylethylene, propylethylene, butylethylene, methyltetramethylene, methyltrimethylene, and the like, and preferably, methylene, ethylene, Examples include those having 1 to 3 carbon atoms, such as trimethylene and propylene.
  • Y is an optionally esterified olepoxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted hydroxyl group, Or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue having a deprotonatable hydrogen atom.
  • examples of the divalent atom chain represented by are the same as the divalent atom chain defined by the above X.
  • the “divalent atomic chain” represented by X or is preferably a straight-chain portion having 1 to 7 carbon atoms (more preferably 1 to 4 carbon atoms). Or a linear or branched alkylene chain.
  • alkylene chain for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentane Examples include divalent groups such as methylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethylmethylene, ethylethylene, propylethylene, butylethylene, methyltetramethylene, and methyltrimethylene. Of these, methylene, ethylene, trimethylene, and propylene are preferred. And those having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “optionally esterified lipoxyl group” represented by Y is a lower alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarponyl, propoxyl group) Luponyl, isopropoxy carbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, sec-butoxy carbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, etc.), C7 ⁇ 4 aryloxycarbonyl (eg, full enoki deer Lupo sulfonyl, 1 - Nafutokishikarubo sulfonyl), C 8 _ 1 2 7 Rarukiruokishi carbonyl (e.g., benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le), and the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by Y include an optionally substituted lower (C ⁇ s) alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl) , isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl hexyl, isohexyl, etc.), an optionally substituted C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe An optionally substituted C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), an optionally substituted C 7 ⁇ i aralkyl group (eg, Benzyl, phenethyl and the like), and these
  • Examples of the unsubstituted or substituted lower optionally (flicking alkyl and substituted ⁇ may 3 _ 6 substituents on cycloalkyl, lower (C ⁇ s) alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl , A t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl) ester group, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms (eg, furyl, chenyl, indolyl, Isoindyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, etc.), amino group, hydroxyl group, phenyl group and the like.
  • lower (C ⁇ s) alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl , A t-buty
  • substituents may be the same or different and may be 1 to 3 May be substituted.
  • substituents of the optionally substituted aryl group and the optionally substituted aralkyl group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a lower (C ⁇ 4 ) alkyl group (eg, , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.).
  • a substituent on two nitrogen atoms may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino group.
  • Examples of such a cyclic amino group examples thereof include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and the like. Further, the cyclic amino group may further have a substituent.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by Y include, for example, lower
  • substituent of the optionally substituted aryl group and the optionally substituted aralkyl group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a lower (C i _ 4 ) alkyl group (eg, methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.).
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C i _ 4 lower alkyl group
  • the “optionally substituted amino group” represented by Y includes mono-substituted and di-substituted amino groups. Examples of these substituents include lower (C ⁇ J alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) , butyl, tert - butyl, etc.), C 3 _ 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl, etc.), an optionally substituted C 6 ⁇ 0 Ariru group (e.g., phenylene Le , 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), and optionally substituted C 7 -aralkyl group (eg, benzyl, phenethyl, etc.), etc.
  • C ⁇ J alkyl eg, methyl, ethyl, propyl,
  • the substituted or more substituted aryl group and substituted Examples of the substituent of the aralkyl group which may be substituted include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine), a lower (d- 4 ) alkyl group (eg, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl And carboxyl groups which may be esterified, and may have from 1 to 4, preferably from 1 to 2 of these substituents. Further, the substituents on two nitrogen atoms may be combined with the nitrogen atom to form a cyclic amino group.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • a lower (d- 4 ) alkyl group eg, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl
  • carboxyl groups which may be
  • cyclic amino group examples include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, and piberidino. , Morpholino, 1-piperazinyl and the like. Further, the cyclic amino group may further have a substituent.
  • the heterocyclic residue of the ⁇ optionally substituted heterocyclic residue having a deprotonatable hydrogen atom '' represented by Y is a 5- to 7-membered member containing at least one of N, S, and ⁇ (Preferably a 5-membered) monocyclic heterocyclic residue (preferably a nitrogen-containing heterocyclic residue), which preferably has a hydrogen atom capable of forming a proton upon elimination.
  • the above heterocyclic residue may be protected with an optionally substituted lower alkyl group (preferably alkyl) or an acyl group.
  • the lower alkyl group which may be substituted includes phenyl which may be substituted with alkyl, nitro, and 3 alkoxy or may be substituted with 3 alkoxy. 4 alkyl (methyl, triphenylmethyl, methoxymethyl) , Ethoxymethyl, p-methoxybenzyl, P-nitrobenzyl, etc.).
  • As the Ashiru group a lower (C 2 - 5) Arukanoiru, and the like Benzoiru.
  • an alkyl group substituted with a propyloxyl group which may be esterified a substituted group having a deprotonatable hydrogen atom
  • a substituted group having a deprotonatable hydrogen atom An alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic residue or an alkyl group substituted with an optionally substituted carbamoyl group is preferred.
  • examples of the heterocyclic ring represented by ring A include the heterocyclic groups described in detail in relation to the substituent of the hydrocarbon group represented by the following.
  • Is preferably represented by Examples of the substituent of the “optionally substituted benzene ring” and the “optionally substituted heterocycle” represented by ring A include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), and carbon number. 1 to 4 optionally substituted lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert_butyl, etc.), 1 to 4 carbon atoms which may be substituted and may be substituted by a lower alkoxy group (eg, Examples: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.), hydroxyl group, nitro group, cyano and the like.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 1 to 4 optionally substituted lower alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert_butyl,
  • Ring A may have 1-3, preferably 1-2, of these substituents. In addition, these substituents may form a ring with adjacent substituents. Examples of the substituent for the optionally substituted lower alkyl group or the optionally substituted lower alkoxy group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. 1-3 may be substituted. Ring A is preferably substituted with a methoxy or chlorine atom, and particularly preferably substituted with a chlorine atom.
  • examples of the substituent for the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and substituted C 1-4 carbon atoms.
  • Lower alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted eg, methoxy, ethoxy, propoxy) , Isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.
  • Ring B may have 1-3, preferably 1-2, of these substituents.
  • substituents may form a ring with adjacent substituents.
  • Said optionally substituted lower carbon examples include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like.
  • Ring B is preferably a ring substituted with methoxy or a chlorine atom, particularly preferably a ring B.
  • the heterocyclic ring in the “7- or 8-membered heterocyclic ring containing 3 or less heteroatoms as ring-constituting atoms” represented by ring J ′ is, for example, O, S (O) q (Q represents 0, 1 or 2) and 7- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycles containing at least one of N and N.
  • the number of hetero atoms in the atoms (ring-constituting atoms) constituting the ring of the heterocyclic ring is three or less.
  • the ring J ′ may have one or two rings at positions where a substituent can be further substituted.
  • a substituent when the substituent is bonded to a nitrogen atom on the ring J ′, an alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- pentyl, isopentyl, etc.
  • alkyl neopentyl, etc. may be further substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • substituents eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • substituents include oxo, thioxo, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted amino group.
  • the optionally substituted hydroxyl group and the optionally substituted amino group include the same as the above-mentioned ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' and ⁇ optionally substituted amino group '' defined for Y. Things.
  • the ring J ′ is preferably a ring in which oxo or thioxo is substituted at a substitutable position, in addition to the groups represented by R 2 , R 3 and X ′.
  • Ring J i is a 7-membered heterocyclic ring, is —N (R 7 ) — (R 7 is hydrogen, an alkyl group or an acyl group), — S (O) q- (q represents 0, 1 or 2), one CH 2 — or — O—, K represents C or N, and G represents O or S. ] Is preferable.
  • the alkyl group represented by R 7 is a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ether, n-propyl, isopropyl, n —Butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.), and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • 1 to 6 carbon atoms eg, methyl, ether, n-propyl, isopropyl, n —Butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.
  • 1 to 5 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • acyl group represented by R 7 examples include an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, ptiroyl, etc.), and 1 to 5 substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). May be.
  • acyl group eg, formyl, acetyl, propionyl, ptiroyl, etc.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • S (0) Q (Q represents 0, 1 or 2) and O are preferable.
  • K is preferably C
  • G is preferably ⁇ .
  • the compound represented by is preferred.
  • ring B is as defined above.
  • Q represents hydrogen or a metal ion
  • ring C represents an optionally substituted phenyl group.
  • examples of the metal ion represented by Q include sodium ion, potassium ion, calcium ion, and aluminum ion. Of these, sodium ion and potassium ion are preferable.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by ring C include the “substituted hydrocarbon group” described as an example of the “optionally substituted hydrocarbon group” defined for R 2 and R 3 above. The same as the substituents of the aryl group which may be substituted.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, for example, acetate, tartrate, citrate, and fumarate.
  • Organic salts such as acid salts, maleates, toluenesulfonates, and methanesulfonates; for example, metal salts such as sodium, potassium, calcium, and aluminum salts; for example, triadilamine, guanidine, and ammonium salts; Pharmaceutically acceptable salts such as salts of bases such as hydrazine salts, quinine salts, and cinchonine salts. Particularly, a sodium salt is preferable.
  • the compound represented by the above general formula (I) and a salt thereof [hereinafter sometimes simply referred to as a compound (I) including a salt. ] are disclosed in, for example, EPA567026, W095Z21834 (Japanese Patent Application No. 6-15531), EPA645377 (Japanese Patent Application No. 6-22 9159), and EPA645378 (Japanese Patent Application No. 6-229160). It can be manufactured according to the disclosure of the gazette.
  • the compound represented by the formula (I) includes the compound represented by the formula (lb)
  • the compound represented by is preferred.
  • R b may have one to three substituents selected from a hydroxyl group, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminobutionyloxy Compounds that are C 6 alkyl;
  • R b may have one to three substituents selected from a hydroxyl group, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminobutionyloxy Compounds which are branched C 3 _ 6 alkyl; R b is 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-acetoxy-2-hydroxymethyl-2 _ A compound which is methylpropyl or 3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl;
  • X b is the formula
  • R 2 b and R 3b are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group or Ashiru group, or R 2 b and R 3b is adjacent 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain one to three heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen together with the nitrogen atom compound is a group represented by to form a ring]; in the group represented by X b,
  • R 2b represents a hydrogen atom or a Ji Bok 7 alkyl group
  • a phenyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from a hydroxyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, an aminosulfonyl and an amino group optionally mono- or di-substituted with —3 alkyl ,
  • a cyclic amino group optionally substituted with alkyl, benzyl or phenyl derived from 2,3,4-tetrahydroisoquinoline or fluorimide;
  • CI_ 4 alkyl optionally esterified force even if Rupokishiru group, mono- or di alkyl - which may be substituted phosphoric acid group, a sulfonic acid group, _ 4 alkylsulfonyl, C 6 - i 0 ⁇ Li Monosulfonyl or C 6 — i 0 aryl C 4 alkyl sulfonyl group, C — 6 alkyl or C 6 — i. Ariru one C i _ 4 alkyl optionally substituted with good sulfonamido group optionally substituted with C - 3 alkyl Group and
  • R 2b and R 3 b is Tsutepipe lysine such together with the nitrogen atom of the adjacent, piperidines Rajin, pyrrolidine, 2-year old Kiso piperazine, 2, 5 derived from 6-di-O Kiso piperazine, morpholine or thiomorpholine Or a 6-membered ring (where the 5- or 6-membered ring is (A) a hydroxyl group which may be substituted with alkyl or C 2 _ 7 alkanol,
  • a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from a hydroxyl group, a halogen, an aminosulfonyl and an alkyl group or an amino group
  • R 2b and R 3b together with the nitrogen atom of the adjacent radical group are piperidine, piperazine, pyrrolidine, 2-year-old oxopiperazine or 2,6-dioxopiperazine Form a five- or six-membered ring that is guided
  • R 2 b is a hydrogen atom or C i — 7 alkyl, and R ab is C — 4 alkylsulfonyl;
  • heterocyclic group represented by X b is tetrazolyl, 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxdiazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 3-dihydro-3-oxo- 1,2,4-oxaziazolyl, 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 3,5-dioxo-1,2,4-oxaziazolidinyl , 4,5-dihydro-5-oxo-isoxazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-isoxazolyl, 2,3-dihydro-12-oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3 —Oxo— A compound which is 1,2,4-tetrazolyl or 2,3-dihydro_3-thioxo-1,2,4-
  • Rib is methyl
  • W is a chlorine atom
  • Rb is substituted by one or three substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, tert-butoxycalponyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy.
  • substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, tert-butoxycalponyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy.
  • X b is the formula
  • R 2b ′ is a hydrogen atom or?
  • An alkyl compound R 3b ' is a group represented by] is an ( ⁇ _ 4 alkyl.;
  • R lb is methyl
  • W is a chlorine atom
  • R b is substituted by one or three substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, tert-butoxycalponyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy C 3 — 6 alkyl in the form of
  • X b is the formula
  • R b ′ is a hydrogen atom or (: trialkyl) and n is an integer of 1 to 5].
  • R lb is methyl
  • W is a chlorine atom
  • R b is substituted by one or three substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, tert-butoxycalponyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy Jo of C 3 _ 6 alkyl,
  • X b is the formula
  • R is a hydrogen atom or a compound represented by (3 ⁇ 4 alkyl)"
  • R lb is methyl
  • W is a chlorine atom
  • R b is substituted by one to three substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, tert-butoxycalponyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy Jo of C 3 6 alkyl,
  • R b is a lower alkyl optionally substituted with one or two hydroxyl groups
  • (X) cyclic amino optionally substituted with alkyl, benzyl or phenyl derived from piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylbiperazine, 4-benzylpiperazine or 4-phenylbiperazine Group and
  • Alkyl ester which may be esterified with alkyl group, phosphoric acid group, sulfonic acid group, (: 6 alkyl or may be substituted by sulfonamide group which may be substituted by arylalkyl Ci_ 3 alkyl group
  • Halogen atom May be substituted with 1 to 4 substituents selected from
  • (N) C 6 — i. ⁇ reel sulfonyl, alkylsulfonyl or C 7 _ 14 Ari may have one of stone 4 substituents selected better force Rubamoiru group optionally substituted by Le alkylsulfonyl], compound;
  • R b is a 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl group
  • examples of the lower alkyl group represented by R b include 6 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl.
  • 6 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl.
  • preferred is C 3 _ 6 Al kill group, C 4 _ 5 alkyl group is more preferable.
  • the branched C 4 _ 5 alkyl group such as Ne Openchiru preferred.
  • Examples of the substituent for the lower alkyl represented by R b include C 2 _ 2 .
  • Such Arukanoi Le or CI_ 7 alkyl hydroxy group which may be substituted and the like.
  • Examples of such a substituent include a hydroxyl group, acetyloxy, propionyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy.
  • One to three such substituents may be substituted at substitutable positions.
  • Examples of the optionally substituted lower alkyl represented by R b include, for example, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-acetoxy-2, 2-dimethylpropyl, 3-acetoxy-2-hydroxyl-methyl 2-methyl pill and 3-acetoki Ci-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl and the like.
  • the optionally substituted carbamoyl group represented by X b has the formula
  • R 2b and R 3b may it be substituted?
  • Linear or branched alkyl groups eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1 - Echirupuropiru, hexyl n-, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 2-Echirubuchiru, 1 Echirubuchiru, neopentyl, hexyl, heptyl), an optionally substituted C 3 _ 7 cycloalkyl of alkyl groups (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Kishirume chill cyclohexane, etc.
  • the group include an alkyl group of 1 to 6 or a 1 to 4 alkyl group of (: 6 to 1 () aryl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl).
  • an amino group which may be substituted with, for example, methyl, ethyl, propyl, etc. a phenyl group which may be substituted with, an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, etc.), a mono- or Di-substituted amino groups and cyclic amino groups (eg, piperidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piper Down, 4-Mechirubiperajin,
  • 4-benzylpiperazine, 4-phenylbiperazine, 1,2,3,4-tetrahydrido Derived from cyclic amines such as isoquinoline and fluorinated imides — may be substituted by 3alkyl, benzyl, phenyl, etc.
  • 5- to 6-membered cyclic amino group which may contain an oxygen atom and a sulfur atom as ring constituent atoms
  • an aromatic 5- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S For example, pyridine, imidazole, indole, tetrazole and the like.
  • C 6 — as a substituent of an optionally substituted amino group that forms a rubamoyl group of the “optionally substituted rubamoyl group” represented by X b .
  • the substituent of the aryl group and the C 6 — i-alkyl C i _ 4 alkyl group may be esterified with a C ⁇ 4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl).
  • 6- alkyl (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl) or pivaloyloxymethyl group, acetylo Mono- or di-substituted by C 2 _ 7 alkanoyloxy-C i- ⁇ alkyl groups such as Optionally a phosphoric acid group, a sulfonic acid group, an alkylsulfonyl, Arylsulfonyl or C 6 — i 0 aryl-1 C _ 4 alkylsulfonyl, C i _ 6 alkyl group or C 6 _ 1 Q arylalkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) , heptyl, tert one heptyl, alkyl ester
  • C 2 _ 7 such as an alkyl group or Viva port Iruokishimechiru group 6
  • ⁇ Li - Lou CI- 4 alkyl substituted may be substituted with good I sulfonamido group CI- 3 alkyl groups (e.g., methylation, Echiru, propyl, isopropyl), halogen (fluorine, chlorine ).
  • the "hydrocarbon group” may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 2b and R 3b may have 1 to 2 (preferably 1) substituents such as an oxo group and a thioxo group.
  • a heterocyclic group having a hydrogen atom that can be deprotonated is preferred.
  • the heterocyclic group is preferably a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4, preferably 2 to 3, heteroatoms selected from S, 0 and N.
  • the “acyl group” represented by R 2b and R 3b includes a carboxylate group derived from a carboxylic acid (for example, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl) Equal C 2 _ 7 carboxylic acid Ashiru group) and it may have a substituent. Ariru sulfonyl group, C _ 4 alkylsulfonyl group, and C 6 _.
  • Ariru - C i _ 4 alkyl Rusuruhoniru group e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, Fuenirusuru Honiru, naphthylsulfonyl, phenylene methyl sulfonyl, phenylene Ruechirusuru Honiru, naphthylsulfonyl methylsulfonyl, naphthyl E naphthyl sulfonyl, etc.
  • Ariru, alkyl - and as the substituent of ⁇ reel alkylsulfonyl group, CI- alkyl C 3 e.g.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • halogen chlorine, fluorine, Bromine
  • the above-mentioned carboxylate group may have one or two halogens (chlorine, fluorine, bromine) as substituents.
  • R 2b and R 3b is a nitrogen atom to a connexion formed together, _ 3 alkyl or C 2 _ 7 good cyclic amino group which may be substituted, etc.
  • Arukanoiru adjacent force Rubamoiru for example, piperazinyl Cyclic amines such as azine, piperidine, pyrrolidine, piperazine-1-one, piperazine-2,6-dione, morpholine and thiomorpholine, and are further selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms Examples thereof include groups derived from a 5- or 6-membered cyclic amine which may contain 1 to 3 heteroatoms as ring-constituting atoms.
  • cyclic amino groups may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents.
  • substituents C ⁇ - 3 alkyl or C 2 _ 7 alkanol I le hydroxy group which may be substituted by, C ⁇ 4 alkyl group (methyl, Echiru, flop port pills, tert- butyl group), or .
  • An olepoxyl group which may be esterified with arylalkyl.
  • Arylalkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, benzyl, etc.
  • a sulfonamide group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, benzyl, etc.
  • Heterocyclic groups which may be substituted with oxo or thioxo groups (eg, tetrazolyl, 2,5-diphenyl) B-5-oxo-1,2,4-oxazidazolyl, etc.), a substituent of an optionally substituted amino group which forms a rubamoyl of the optionally substituted rubamoyl group represented by X as I mentioned the C 6 _ 1 0 ⁇ Li one Rusuruhoniru, C 6 _ 0 Ariru - C i _ 4 alkylsulfonyl and C E _ 4 ⁇ alkylsulfonyl (methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, butylsulfonyl, isopropylsulfonyl , tert- butylsulfonyl, full Eniru, sulfonyl, benzy
  • R 2b ′ and R b ′ include a hydrogen atom and Ci_ 7 alkyl.
  • a hydrogen atom is preferred.
  • R 3b As R 3b. And R "include a hydrogen atom and CI_ 4 alkyl or the like. Especially preferably a hydrogen atom.
  • R 3b and R "Flip represented by preparative 4
  • the alkyl for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, n- butyl, tert- butyl, and the like.
  • X as good birefringence heterocyclic group which may be substituted with a hydrogen atom which can be deprotonated (preferably containing 1 to 4 nitrogen atoms) nitrogenous with Burensutetsudo acid active proton is indicated by b. 5 to 6 It is preferably a membered heterocycle, and preferably contains 1 to 4, preferably 2 to 3, nitrogen, sulfur and oxygen atoms. Examples of these substituents include an oxo group, a thioxo group, and the like. You may have one.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group having a hydrogen atom that can be deprotonated” represented by X include, for example, X such as tetrazolyl, 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxoxazolyl And the "optionally substituted heterocyclic group" as a substituent of the "optionally substituted carbamoyl group".
  • the “lower alkyl group” represented by R lb includes C !, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
  • a C 1 -C 3 alkyl group is preferred.
  • methyl group as R i b is preferably from pharmacologically active surface.
  • the “halogen atom” represented by W includes chlorine, fluorine, bromine, and iodine atoms. Particularly, a chlorine atom is preferable.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (lb) include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, such as acetate, tartrate, citrate, and fumarate.
  • Organic salts such as acid salts, maleates, toluenesulfonates, and methanesulfonates; metal salts such as sodium, potassium, calcium, and aluminum salts; for example, triethylamine, guanidine, ammonium, and hydrazine
  • pharmacologically acceptable salts such as salts of bases such as salts, quinine salts and cinchonine salts.
  • Hydrates and non-hydrates of the compound represented by the formula (lb) are also included in the present invention.
  • the compound represented by the formula (lb) or a salt thereof has asymmetric carbons at the 3- and 5-positions, but the substituents at the 3- and 5-positions are oriented in opposite directions with respect to the surface of the 7-membered ring.
  • the trans isomer which is an isomer, is preferred, and the one in which the absolute configuration at the 3-position is R configuration and the absolute configuration at the 5-position is S configuration is particularly preferred.
  • N-methanesulfonyl [(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) 1-2-oxo- 1,2 , 3,5-tetrahydro-4,1-benzobenzoazepine-3-yl] acetoamide,
  • the compound represented by the formula (I) includes the compound represented by the formula (Ic)
  • the compound represented by is preferred.
  • R lc is 3-carboxypropyl group, 1_ Karubokishechiru group which may have a substituent, respectively C 3 _ 6 linear alkyl - sulfonyl group, (force Rupokishi C 5 _ 7 cycloalkyl) - Ji Bok 3 alkyl groups, (carpoxyfuryl) monoalkyl group, carboxy-C 6-10 aryl group, (carboxy-C 2 _ 3 alkyl) — C 6-10 aryl
  • R lc is which may have a substituent (force Rupokishi - alkyl) -C is 6 _ 10 ⁇ aryl group compound;
  • R lc is which may have a substituent (force Rupokishi - C 2 - 3 alkyl) which is an C 6 _ 10 ⁇ aryl group compound;
  • R 1 is optionally substituted (C 2 -C 3 alkyl) -phenyl group
  • R 1 is an optionally substituted (carboxyfuryl) monoalkyl group
  • Compound R 2 c is C 3 _ 6 alkyl group having alkanoyloxy noisy Ruo alkoxy group and Z or a hydroxyl group;
  • R 2e is a C 3 _ 6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, acetoxy, propionyloxy, tert-butoxycarbonyloxy and palmitoyloxy;
  • R 2c is 2,2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl or 3-acetoxy_2,2-dimethylpropyl;
  • R le substituent optionally may 1 Ichiriki Rupokishechiru groups have, which may have a substituent carboxy _C 3 _ 6 linear alkyl group, which may have a substituent C 3 _ 6 straight chain alkyl-sulfonyl group, optionally substituted (carboxy C 5 _ 7 cycloalkyl) one C ⁇ -3 alkyl group, or formula — X — X 2c _ Ar -X 3c -X 4c -COOH (wherein, X and X 4 e each represent a bond or may have a substituent — 4 alkylene group; X 2e and X 3e represent a bond, respectively; — Or — represents S—, Ar represents a divalent aromatic ring group which may have a substituent, provided that when X le is a bond, X 2e is a bond, and is a bond In the formula, X 3 e represents a bond).
  • R lc force Rupokishi - C _ 6 straight chain alkyl group The C 3 _ 6 linear alkyl group in, n- propyl, n- butyl, n- pen chill, hexyl and the like to the n-. Of these, n-propyl and n-butyl are preferred, and n-propyl is more preferred.
  • R lc n-propyl and n-butyl are preferred, and n-propyl is more preferred.
  • R lc may have a substituent group represented by R lc -
  • the C 5 _ 7 cycloalkyl group in (force Rupokishi C 5 _ 7 cycloalkyl Le) -C ⁇ 3 alkyl group, cyclohexyl Shikuropen chill, cyclohexane, cyclo Heptyl.
  • cyclopentyl and cyclohexyl are preferred, and cyclohexyl is more preferred.
  • R lc potassium oxy-C 5 _ 7 cycloalkyl
  • One alkyl group in the Ci_ 3 alkyl group includes methyl, ethyl, n_propyl and isopropyl. Of these, methyl and ethyl are preferred, and methyl is more preferred.
  • Examples of the “divalent aromatic ring group” in the “optionally substituted divalent aromatic ring group” represented by Ar include a divalent aromatic hydrocarbon group and a divalent aromatic hydrocarbon group. Examples include a heterocyclic group.
  • the divalent The aromatic hydrocarbon group for example, C 6 - 10 Ariru group (e.g., phenyl, naphthyl, etc.) one group formed by removing a hydrogen atom from the elevation Gerare,
  • phenylene is preferably used as the divalent aromatic hydrocarbon group.
  • divalent aromatic heterocyclic group examples include, for example, 1 to 3 (preferably 1 to 3) hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as atoms (ring atoms) constituting a ring system. 2 types) at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably And preferably one or two) aromatic heterocyclic groups which are formed by removing one hydrogen atom.
  • examples of the aromatic heterocyclic group include furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4—triazolyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl (preferably furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl and the like), and, for example, be
  • 12-membered aromatic condensed heterocyclic group (preferably, a heterocyclic ring in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring or the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above)
  • X lc and X 4c may have a substituent - 4 alkylene group""CI_ 4 alkylene group”in; and have a "substituent represented by Ar
  • the "divalent aromatic ring group” may substituent of each of the even or a divalent aromatic ring group "optionally, (i) Ci_ 6 alkyl group or a.
  • a carboxyl group which may be esterified with an aryl- 4 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, phenyl, benzyl, etc.
  • a 6- alkyl eg, methyl, Echiru, n- propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, n- pentyl, isopentyl, neopentyl Le, hexyl, etc.
  • Asetokishimechiru Viva Roy Ruo carboxymethyl C 2 such as a methyl group - 7 alkanoyloxy
  • noisy Ruo Kishi Ci- mono- or di-optionally substituted phosphate group e alkyl e.g., a sulfonic acid group, (iv) an alkyl group or a C 6 of 6 - 1 () Ariru primary alkyl group
  • Bok 4 alkyl group e.g., methyl, Echiru, flop port pills, isopropyl, heptyl, t _ butyl
  • Bok 4 alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, butoxy, t one butoxy
  • Bok 4 alkylthio group e.g., methylthio, Echiruchio, propyl Chio, heptyl isopropylthio, Puchiruchio, t one Puchiruchio etc.
  • C 5 _ 7 cycloalkyl group e.g., cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene Alkanoyloxy (eg, formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, t-butoxycarponyloxy, isobutyryloxy,
  • the group is 1 to . 6, preferably be present three from 1 Further, two substituents bonded, C 3 - 6 form alkylene, C 3 _ 6 Arukirenokishi, and C 3 _ 6 alkylene O carboxymethyl For example, when two adjacent substituents on a phenyl group are bonded to form a C 4 alkylene, a tetrahydronaphthylene group is formed.
  • R lc _X lc - X 2c _Ar _X 3c _X 4c - Specific examples of the group represented by COOH is optionally substituted (carboxy - Heteroariru) - Ji alkyl group [preferably , Optionally having a substituent (force oxy-furyl). ⁇ 4 alkyl group], which may have a substituent (carboxy -. Ariru) - CI_ 4 alkyl group which may have a substituent carboxy - to Te Roariru groups, substituted Good power ropoxy-Ce-i.
  • Ariruoki Sea alkyl group which may have a substituent (force Rupokishi - C 6 _ 10 ⁇ Li - Ruokishi) - ( ⁇ _ 4 alkyl group which may have a substituent (carboxy - C I 4 Alkylthio) -heteroaryl group and the like.
  • heteroaryl examples include those similar to the aforementioned “aromatic heterocyclic group”, and the heteroaryl includes the same substituent as the substituent that the “aromatic heterocyclic group” may have. It may have a group. Also, .
  • the Ariru, phenyl, naphthyl, Azureniru can be mentioned, phenyl are preferably used, the C 6 _ 1 () Ariru is similar to the substituents which may be possessed by the aforementioned "aromatic heterocyclic group” It may have a substituent.
  • alkyl group in the C ⁇ 4 alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, 1 And linear or branched alkyl groups such as 1,1-dimethylethyl and the like.
  • methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl preferably CI_ 4 alkyl group such as n- butyl le, methyl, Echiru, n- propyl, more preferred arbitrariness.
  • carboxyfuryl group examples include 3-force propyloxy-2-furyl, 4-force lipoxy-2-furyl, 2-force lipoxy-3-furyl, 2-force lipoxy-5-furyl and the like. Of these, 3-carboxy-12-furyl and 4-carboxy-2-furyl are preferred, and 3-carboxy-12-furyl is more preferred.
  • the C 2 _ 3 alkyl in Ariru group, Edjiru, n- propyl, isopropyl include 'are, Echiru, n- propyl are preferred.
  • C 7 _ 14 Ararukiru group May have a substituent group represented by R lc in (Karubokishi 3 alkyl) one C 7 _ 14 Ararukiru group, as the CI_ 3 alkyl group, methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl and the like, methyl, Ethyl is preferred, and ethyl is particularly preferred.
  • C 7 - is a - (10 Ariru primary alkyl group C 6), phenylmethyl, 1 one Fueniruechiru, 2- Fueniruechiru, 3 Hue Nirupuropiru, 2-phenylpropyl, 4 one phenylene Rubuchiru, (14 Ararukiru group.
  • the substituent may be, for example, a ⁇ divalent aromatic ring group '' in the ⁇ optionally substituted divalent aromatic ring group '' represented by Ar And the same as the substituent which may be possessed, and 1 to 6, preferably 1 to 3 such substituents may be present at substitutable positions.
  • it is preferable force Rupokishiru moiety is unsubstituted, any portion other than the force Lupo cyclohexyl also have a substituent capable of substitution on a substitutable position No.
  • R represents a 3-carboxypropyl group, a 1-hydroxyloxyl group, an optionally substituted C 3 _ 6 linear alkyl-sulfonyl group, (carboxy C 5 _ 7 cycloalkyl) — alkyl group, (carboxy-furyl) Single Al kill group, Karubokishi C 6 _ 1Q 7 aryl group, (force Rupokishi - C - 4 alkyl) - C 6 - 10 Ariru group [preferably, (force Rupokishi C 2 _ 3 alkyl) _C 6 _ 10 ⁇ aryl group], (carboxy - alkyl) - C 7 _ 14 Ararukiru group such virtuous preferred, which may have a substituent (force Rupokishi - alkyl) _C 6 _ 10 Ariru group is preferable Which may have a substituent (alkoxy C 2 _ 3 alkyl), more preferably a C 6 _ 10
  • R alk noisy Ruo carboxymethyl C 3 in group or hydroxyl group optionally substituted C 3 _ 6 alkyl group -
  • the 6 alkyl group for example, n- propyl, I an isopropyl, 1, 1-Jimechiruechiru, n —Butyl, isobutyl, n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl and the like.
  • isopropyl, 1,1-dimethylethyl, n-butyl, isoptyl, 2,2-dimethylpropyl, and isohexyl are preferred, and 2,2-diethyl Methylpropyl is particularly preferred.
  • R Represented by R, as the alk noisy Ruo alkoxy group in the alk noisy Ruo alkoxy group or hydroxyl group optionally substituted C 3 _ 6 alkyl groups for example, Horumiruoki shea, Asetokishi, propionyl Ruo alkoxy, Buchiriruokishi, tert- Butokishika Ruponiruokishi C- 20 alkanoyloxy groups (preferably, 7 alkanoyloxy groups) such as, isobutylyloxy, valeryloxy, bivaloyloxy, peryloxy, palmitoyloxy, stearoyloxy and the like.
  • C 3 _ 6 alkyl groups for example, Horumiruoki shea, Asetokishi, propionyl Ruo alkoxy, Buchiriruokishi, tert- Butokishika Ruponiruokishi C- 20 alkanoyloxy groups (preferably, 7 alkanoyloxy groups
  • acetoxy propionyloxy, tert-butoxycarponyloxy, and palmitoyloxy are preferred, and acetoxy is particularly preferred.
  • One to three alkanoyloxy groups or hydroxyl groups may be substituted at substitutable positions.
  • Arca noisy Ruo alkoxy group or hydroxyl group optionally substituted C 3 _ 6 alkyl group represented by R 2 c is 2, 2-dimethylpropyl, 3-hydrate port Kishi 2, 2-dimethylpropyl , 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-acetoxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl and 3-acetoxy-2-ethoxymethyl 2-methylpropyl and the like. Of these, 2,2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, and 3-acetoxy-1,2-dimethylpropyl are particularly preferred.
  • C 3 _ 6 alkyl group is preferable.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 3 e include alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. Especially, the alkyl group of is preferred. As R 3c , a methyl group is particularly preferred from the viewpoint of pharmacological activity.
  • halogen atom represented by W examples include chlorine, fluorine, bromine, and iodine atoms. Particularly, a chlorine atom is preferable.
  • the compound represented by the formula (Ic) is included in the present invention whether it is a free form or a pharmacologically acceptable salt.
  • Such salts include compounds represented by the formula (Ic)
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, or a transition metal such as zinc, iron, or copper
  • Organic bases eg, organic amines such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine, arginine, Salts with basic amino acids such as lysine and orditin).
  • the compound represented by the formula (Ic) of the present invention has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionate) Acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, etc. May form a salt with
  • the compound represented by the formula (Ic) or a salt thereof has an asymmetric carbon at the 3- and 5-positions, but may be a mixture of stereoisomers, or may be a mixture of isomers by known means. it can.
  • Trans isomers which are isomers in which the substituents at the 3- and 5-positions are oriented in opposite directions with respect to the surface of the 7-membered ring, are particularly preferred.
  • the S configuration is preferred. It may also be a racemate or an optically active form.
  • the optically active substance can be separated from the racemate by a known optical resolution means.
  • the compound represented by the formula (Ic) or a salt thereof of the present invention specifically, the following are preferred.
  • the compound represented by the above formula (Ic) or a salt thereof is described in, for example, EPA5670226, WO 95/21834 (PCT application based on Japanese Patent Application No. 6-15531), EPA645377 (based on Japanese Patent Application No. 6-229159). Application), EPA 645 378 (application based on Japanese Patent Application No. 6-229160), WO 01 98 282 (PCT application based on Japanese Patent Application No. 2000-190253), and the like, or a method equivalent thereto. Therefore, it can be manufactured.
  • the same salt as described above is used, but is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the “organ dysfunction” in the present invention includes, for example, functional deterioration of various organs and their complications, and among them, ischemic organ dysfunction is preferable. That is, the preparation of the present invention can protect cell death and function caused by ischemia and the like and organ function, and can also be used as an agent for maintaining organ function, a protector for organ, and an agent for suppressing organ cell death. Specifically, it can prevent and treat cardiac dysfunction (including myocardial damage), cerebral dysfunction, and Teng dysfunction due to various causes (particularly based on ischemia), as well as organ failure and death. Can be suppressed.
  • the organ dysfunction may be an organ dysfunction caused by diseases such as ischemic heart disease and other arteriosclerotic diseases (myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.)
  • diseases such as ischemic heart disease and other arteriosclerotic diseases (myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.)
  • it may be an organ dysfunction that occurs during or after organ surgery or transplantation.
  • the preparation of the present invention is also useful for inhibiting the progression of diseases that cause organ dysfunction (especially ischemic diseases such as ischemic heart disease and cerebral infarction), improving the prognosis, and preventing secondary onset and recurrence. It is.
  • the “prevention / treatment of organ dysfunction” in the present invention may be prevention, treatment, amelioration, or the like of failure of each organ.
  • the organ includes, for example, brain, liver, kidney, heart, spleen, brain, nerve tissue (central nerve tissue, peripheral nerve tissue and the like; preferably, peripheral nerve tissue).
  • nerve tissue central nerve tissue, peripheral nerve tissue and the like; preferably, peripheral nerve tissue.
  • ⁇ ⁇ , kidneys and the like are preferred, heart, brain, nervous tissue, kidneys, etc. are more preferred. Above all, the heart and nervous tissue are preferred, and the heart is particularly preferred.
  • squalene synthase inhibitors are known to be effective in the prevention and treatment of certain diseases, their squalene synthetase inhibitory activity is the first in the brain, heart, kidney, nervous tissue, and brain, etc. This will open the way for application to prognosis after the onset of ischemic disease, for example, in the case of the brain, it is possible to suppress the transition to coma, maintain consciousness, or prolong life.
  • the heart can treat heart failure and arrhythmia and prolong life
  • the kidney can suppress the transition to dialysis and renal transplantation and prolong life
  • the nervous tissue can be central nervous system.
  • Parkinson's disease due to degenerative diseases such as Waltzheimer's disease
  • treatment of numbness, numbness, pain, abnormal thermal sensation, ulcers, and decreased nerve reflex caused by peripheral neuropathy has an effect of increasing ubiquinone. Having it becomes possible for the first time.
  • the preparation of the present invention has an excellent ubiquinone increasing effect and a preventive / treatment effect for organ dysfunction or organ failure, and has low toxicity. Therefore, the preparation of the present invention can be used in mammals (for example, mice, rats, hamsters, puppies, cats, dogs, puppies, puppies, sheep, monkeys, humans, etc.), for example, for organ dysfunction or organ failure.
  • mammals for example, mice, rats, hamsters, puppies, cats, dogs, puppies, puppies, sheep, monkeys, humans, etc.
  • prophylactic and therapeutic drugs for myocardial infarction prophylactic and therapeutic drugs for arteriosclerotic diseases, prophylactic and therapeutic drugs for hyperlipidemia, prophylactic and therapeutic drugs for cerebral infarction, prophylactic and therapeutic drugs for cerebral hemorrhage, neurodegenerative diseases, and diabetes prevention It can be used safely as a remedy, a diabetic complication prophylactic or the like.
  • a compound having an activity of increasing ubiquinone as an active ingredient or a salt thereof, or a prodrug thereof; and a compound having an activity of inhibiting squalene synthase or a salt thereof, or a prodrug thereof may be in neat form, but is usually a carrier for pharmaceutical preparations, such as excipients (eg, calcium carbonate, kaolin, sodium bicarbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, talc) , Granulated sugar, porous material, etc.), binding Agents (eg, dextrin, rubbers, alcoholized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospopidone, low substitution degree) Hydroxypropylcellulose, partially alpha-starch,
  • excipients eg, calcium carbonate, kaolin, sodium bicarbonate, lactose, starches
  • the agent of the present invention including the above-mentioned preparation suitably contains an SSI compound or a prodrug thereof in an effective amount for treating and preventing a disease.
  • the content of the SSI compound or its prodrug in the preparation of the present invention is usually 0.1 to 100% by weight of the whole preparation.
  • the preparation used in the present invention may contain other pharmaceutical ingredients other than the SSI compound or its prodrug as an active ingredient, and these ingredients are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. It can be used at an appropriate mixing ratio.
  • dosage forms include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, injections, Release injections, inhalants, ointments and the like are used.
  • These preparations are prepared according to a conventional method (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). Specifically, the method for producing tablets is to mix the SSI compound or its prodrug as it is, adding excipients, binders, disintegrants or other suitable additives, and mixing them appropriately.
  • a lubricant is added and compression molding is performed, or the SSI compound or its prodrug is used as it is, or excipients, binders, disintegrants or other appropriate additives are added.
  • it can be produced by directly compressing and molding the mixture that has been mixed evenly, or by compressing and molding the granules prepared beforehand as they are, or after adding appropriate additives and mixing them evenly.
  • the present agent can contain a coloring agent, a flavoring agent, and the like as needed.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • the method of manufacturing an injection is to use a fixed amount of the SSI compound or its prodrug, and in the case of an aqueous solvent, water for injection or physiological saline.
  • an aqueous solvent water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents such as water and Ringer's solution, they are usually dissolved, suspended or emulsified in vegetable oils, etc. to make a fixed amount, or an SSI compound or a prodrug thereof is taken in a fixed amount and sealed in a container for injection. can do.
  • the carrier for oral preparations for example, substances commonly used in the field of preparations such as starch, mannitol, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like can be used.
  • the carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion agent and the like are used.
  • additives generally used in pharmaceutical preparations can be appropriately added.
  • the preparation of the present invention can be used as a sustained-release preparation.
  • the sustained-release preparation of the present invention can be prepared by, for example, microcapsules (for example, microspheres) produced by an underwater drying method (o / w method, wZo / w method, etc.), a phase separation method, a spray drying method or a method analogous thereto. (Microcapsules, microparticles, etc.) as they are, or as pharmaceuticals in the form of microcapsules or spherical, needle-like, pellet-like, film-like, or cream-like pharmaceutical compositions as raw materials in various dosage forms for administration I can do it.
  • Examples of the dosage form include parenteral preparations (for example, injection or implant preparations for intramuscular, subcutaneous, organ, etc .; transmucosal preparations for nasal cavity, rectum, uterus, etc.), oral preparations (for example, hard capsule preparations) , Soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.).
  • parenteral preparations for example, injection or implant preparations for intramuscular, subcutaneous, organ, etc .
  • oral preparations for example, hard capsule preparations
  • Soft capsules for example, Soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.
  • a microcapsule is used as a dispersant (for example, a surfactant such as Tween 80, HCO-60; carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid).
  • a surfactant such as Tween 80, HCO-60; carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid.
  • Polysaccharides such as sodium oxalate; prosamine sulfate, polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), topical An aqueous suspension with an anesthetic (eg, xylocaine hydrochloride, chlorobutanol, etc.), vegetable oil (eg, sesame oil, corn oil, etc.) or a mixture of this with a phospholipid (eg, lecithin), or It is dispersed together with medium-chain fatty acid triglycerides (for example, miglyol 8122) to form an oily suspension.
  • a sustained-release injection Te e.g, miglyol 8122
  • the sustained-release preparation of the present invention is a microcapsule
  • its average particle size is about 0.1 to about 300 / zm, preferably about 1 to about 150 m, and more preferably about 1 to about 150 m. It is preferably about 2 to about 100 m.
  • Methods for making the microcapsules into aseptic preparations include a method of sterilizing the entire production process, a method of sterilizing with gamma rays, and a method of adding a preservative, but are not particularly limited.
  • the formulation of the present invention has low toxicity, is useful as a medicament, and has an excellent ubiquinone increasing effect, an effect of preventing and treating organ dysfunction and organ failure, and an effect of suppressing progress. Therefore, the preparation of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for a disease based on this pharmacological action and as a progress inhibitor.
  • arteriosclerosis hyperlipidemia, mixed dyslipidemia, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, arrhythmia, peripheral vascular disease, thrombosis, Teng disorder, It can be used for the treatment or prevention of ischemic heart disease, CHD (coronary heart disease), cerebral ischemia, myocardial infarction, sequelae of myocardial infarction, valvular heart disease, Alzheimer's disease and the like.
  • CHD coronary heart disease
  • cerebral ischemia myocardial infarction
  • sequelae of myocardial infarction sequelae of myocardial infarction
  • valvular heart disease Alzheimer's disease and the like.
  • ubiquinone has been reported to activate UCP (uncoupling protein) function, it is useful for the prevention and treatment of obesity, and is also associated with obesity-related disorders such as impaired glucose tolerance, diabetes, and insulin. Suitable for prevention and treatment of resistance, hypertension, hyperlipidemia, etc.
  • the preparation of the present invention increases ubiquinone, it can protect cell death and function caused by ischemia and the like and organ function. Specifically, it can prevent and treat cardiac function decline, brain function decline, Teng function decline, etc. due to various causes (particularly based on ischemia), and is also useful for prevention and treatment of organ failure, and has a longer life-span effect. Is recognized.
  • the active ingredient of the preparation of the present invention is a compound having squalene synthase inhibitory activity (preferably, a compound represented by the formula (I)) or a salt thereof, or a prodrug thereof, cholesterol lowering
  • squalene synthase inhibitory activity preferably, a compound represented by the formula (I)
  • HDL high density lipoprotein-cholesterol
  • ubiquinone increasing action it has both squalene synthase inhibitory action and ubiquinone increasing action.
  • organ dysfunction or organ failure caused by diseases such as ischemic heart disease or other arteriosclerotic diseases (myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.) Can be used advantageously.
  • the preparation of the present invention since the preparation of the present invention has a ubiquinone increasing effect in addition to a lipid lowering effect, it can be used, for example, for treatment of ischemic heart disease and more severe heart failure as compared with a lipid-lowering agent having no ubiquinone increasing effect.
  • Prevention ⁇ Treatment and suppression of the transition from heart failure to death are possible and useful.
  • this drug which has an effect of increasing ubiquinone in addition to lipid-lowering effects on other organs such as brain, kidney, and nervous tissue, can prevent and treat organ dysfunction as well as prevent and treat organ dysfunction. It is excellent in point and has a life prolonging effect.
  • SSI compounds are used in hyperlipidemia, especially hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia and hypercholesterolemia, and atherosclerotic vascular lesions resulting therefrom and their secondary effects such as coronary artery disease, cerebral ischemia, intermittent Particularly suitable for treatment and prevention of sexual claudication, gangrene, etc.
  • the SSI compounds may be used alone for treatment or in combination with other pharmaceutical ingredients such as other lipid-lowering or cholesterol-lowering drugs (simultaneous administration or staggered
  • these compounds are preferably administered as an oral preparation and, if necessary, may be administered in the form of suppositories as a rectal preparation.
  • Possible combinations in this case include, for example, PPAR a such as fibrates (eg, clotofibrate, benzafibrate, gem-fiber mouth gill, phenofibrate, Wy-1463, GW9578).
  • bile acid binding resins eg, cholestyramine, colestipol, etc.
  • compounds that inhibit cholesterol absorption eg, sitosterol, neomycin, i3 lactam derivatives
  • a compound that inhibits cholesterol biosynthesis eg, HMG-COA reductase such as
  • Still other possible combination components include oxidized squalene-lanosterol cyclase inhibitors (eg, decalin derivatives, azadecalin derivatives and indane derivatives) and MTP (microsomal triglyceride transfer protein) inhibitors (im p 1 it apide), a CETP (cholesterol ester transfer protein) inhibitor [eg, JTT_705 and related compounds, etc.].
  • oxidized squalene-lanosterol cyclase inhibitors eg, decalin derivatives, azadecalin derivatives and indane derivatives
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the SSI compounds are suitable for treating diseases associated with hyperchylomicronemia, eg, acute acute inflammation.
  • the SSI compounds may be administered orally or topically, or they may be used alone or in combination with known active compounds. Possible combinations in this case include, for example, abrotinin (tradirol), gabexate mesylate (Efo-Iwai FOY), nafamostat mesylate (Fusan), citicoline (nicoline), and perinastin for antienzyme therapy. (Miracle).
  • Anticholinergics, non-narcotic analgesics, and narcotics are also used for pain relief.
  • SSI compounds secondary hyperlipidemia. This includes diabetes, hypothyroidism, nephrotic syndrome or chronic renal failure, which can lead to hyperlipidemia, which is often aggravated by these disorders A so-called vicious cycle is formed.
  • the compounds of SSI are also suitable for the treatment and prevention of the development of these diseases, whereby they can be administered alone or in combination with the medicaments listed below.
  • Antidiabetic drugs Piodari Yuzon (Actos), Oral Sigli Yuzon (Abandia), Farglitazar, Reglitazar, MCC-555, FK-61, AZ-242, AR-H-039242, KRP-297, NN-622, PP AR agonists such as DRF-2725, EML-16336, CS-011, BM-13-1258, AR-H-049020, BM-17-0744, GW-409544 or insulin sensitizers, W ⁇ 01 Neurotrophin production and secretagogues described in 14372 (eg, 4_ (4-chlorophenyl) 1-2_ (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.
  • Anti-obesity drugs Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexanphenamine, mazindol, phenylpropanolylamine, clovenzolex, etc.), lipase inhibitors ( ) 33 agonists (eg, CL-316243, SR- 58611-A, UL_TG_307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ- 40140, etc.), peptide properties Appetite suppressants (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokininago dist (eg, lynch tryp, ??-15849, etc.);
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramon
  • Drugs for Parkinson's disease carbidopa, levodopa, pergolide, rovinirole, powerbergoline, pramizoxil, entacabron, lazabemid;
  • Drugs for cerebral infarction, drugs for cerebral hemorrhage drugs for cerebral hemorrhage: cytochrome (:, citicoline, ifenprozil, aniracetam, vinpocetine, ibudilast, nicergoline, dihydroergotoxin, irvadipine, amandindin, fasudil, ozadarrell, nizofe xerothyroid (Thyreoid), repothyroxine sodium (tyrazine S), liothyronidine sodium (thyronine, thyromin); therapeutic agent for nephrotic syndrome: prednisolone (prednin), prednisolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate
  • Anticoagulants dipyridamole (versantin), dilazep hydrochloride (comerian), etc .;
  • Drugs for chronic renal failure diuretics [eg, furosemide (Lasix), bumeynide (Lunetron), azosemide (Diaart)], antihypertensives (eg, ACE inhibitors, (enalapril maleate (Lenibase)) and It can be preferably used for oral administration in combination with a Ca antagonist (mannin hyrone), an anti-receptor blocker and the like.
  • diuretics eg, furosemide (Lasix), bumeynide (Lunetron), azosemide (Diaart)
  • antihypertensives eg, ACE inhibitors, (enalapril maleate (Lenibase)
  • Ca antagonist mannin hyrone
  • an anti-receptor blocker an anti-receptor blocker and the like.
  • Hyperlipidemia exacerbates arteriosclerosis and causes hypertension.
  • the product is also suitable for the treatment and prevention of hypertension, in which case the SSI compound can be administered alone or in combination with the drugs exemplified below.
  • Possible combinations in this case are, for example, angiotensin-II antagonists [eg, oral sultan potassium
  • ACE inhibitors eg, enalapril maleate (Renibase), ricinobril (Zestril, Ronges), delapril hydrochloride (atecat), captopril, etc.
  • calcium Antagonists eg, amlodipine tosylate (amrodine, norvasc), manidipine hydrochloride
  • the SSI compound has a hypoglycemic effect and exhibits a hypoglycemic effect in obese diabetic rats, thereby improving insulin resistance.
  • hyperglycemia and its sequelae such as diabetic nephropathy and the complications of renal failure, anemia, abnormal bone metabolism, vomiting, nausea, anorexia, diarrhea, etc.
  • Circulatory diseases neurological symptoms such as neuropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic vascular disorder and insulin resistance and resulting from it, such as hypertension, impaired glucose tolerance, and its sequelae, Particularly suitable for treatment and prevention of heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene, etc.
  • the SSI compounds may be used alone for prophylactic treatment or may be used in combination with other hypoglycemic or antihypertensive drugs, in which case these compounds may be used as oral formulations It is preferably administered, and if necessary, it may be administered in the form of suppositories as a rectal preparation.
  • the components that can be combined include, for example, (1) an insulin preparation (for example, human insulin, etc.),
  • ⁇ -dalcosidase inhibitor for example, voglipose, acarpose, etc.
  • insulin sensitivity enhancer for example, pioglitazone, torodarizone, etc.
  • Aldose reductase inhibitors e.g., epalrestat, tolres evening, etc.
  • darication inhibitors e.g., aminoguanidine, etc.
  • Gynecological disease drugs Meenopause drugs (conjugated estrogens, estradiol, testosterone enanthate, estradiol valerate, etc.), breast cancer drugs (K Combination with tamoxifen fenate, etc.), drugs for endometriosis and uterine fibroids (leuproline acetate, danazol, etc.), or a combination of these drugs and drugs for diabetes are also possible.
  • antihypertensive agents for example, (1) diuretics (for example, furosemide, spironolactone, etc.), (2) sympatholytics (for example, atenolol, etc.), (3) angio (4) angiotensin I converting enzyme inhibitor (eg, enalapril maleate, delapril hydrochloride, etc.), (5) calcium antagonist (eg, Fendipine, manidipine hydrochloride, etc.).
  • diuretics for example, furosemide, spironolactone, etc.
  • sympatholytics for example, atenolol, etc.
  • angio angiotensin I converting enzyme inhibitor
  • calcium antagonist eg, Fendipine, manidipine hydrochloride, etc.
  • Antibodies and vaccine preparations include, for example, vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, CETP antibodies, antibodies against TNF ⁇ antibody and other cytodynamics, amyloid 3 vaccine preparations, Antibodies or vaccine preparations for enzymes or proteins involved in blood lipid metabolism, antibodies or vaccine preparations, antibodies or vaccines for enzymes or proteins involved in blood lipid metabolism, or antibodies to proteins involved in glucose metabolism or insulin resistance Preparations and the like.
  • Examples of gene therapy include, for example, therapies using genes related to cytokinin, renin-angiotensin enzymes and their products, and genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism. Therapies used include those using genes related to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance.
  • these active ingredients can also be administered as a mixture formulated in one formulation.
  • the dosage of the preparation of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, age of the patient, body weight, etc., for example, a therapeutic agent for organ dysfunction, a therapeutic agent for fl When administered orally to adult patients as a cerebral infarction progress inhibitor, as a compound with a ubiquinone-enhancing effect, or a salt thereof, or a prodrug thereof per day It is desirable to administer 1 to 40 Omg / day, preferably 6 to 120 mgZ day, in 1 to several divided doses.
  • the route of administration may be oral or parenteral.
  • the dosage of the sustained-release preparation of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, age, weight, etc. of the patient, as well as the duration of release, but the effective concentration of the active ingredient is maintained in the body.
  • the amount of administration is not particularly limited as long as the amount is administered, and the number of administrations can be appropriately selected depending on the situation, such as once a day to three days or once a week to three months.
  • the present invention is further described in detail in the following examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. .
  • Method B To a solution of ethyl 3- (3-nitrophenyl) -2-propenoate (25 g, 0.113 mol) in ethanol (500 ml) was added 10% palladium on carbon (2.5 g), and formic acid (29 g, 0.622 mol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 6 hours, the catalyst was removed by filtration, and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (30 ml) was added to the filtrate.
  • 6-week-old male SD rats (8 per group) were injected with vehicle or test compound 1 at a volume of 5 mL / kg to give 6, 20, or 60 mg / kg once daily for 14 days by intragastric probe. Gavage was administered. Immediately after the 14th dose, the heart was decapitated and sacrificed, and the heart was immediately collected, frozen in liquid nitrogen, and stored at -80. At a later date, the heart homogenized was oxidized with iron (III) chloride. After extraction with ethanol / hexane, the ubiquinone concentration was measured by HP LC (Table 1).
  • 6-week-old male SD rats (8 rats / group) were given vehicle or test compound 1 at a volume of 5 mL / kg to give a dose of 2, 20 mg / kg once daily for 14 days by intragastric probe. Oral administration. The next day after the 14th administration, a silicone plug was inserted from an arteriole under halothane anesthesia to occlude the origin of the middle cerebral artery. Two hours later, the obturator was removed under light anesthesia and reperfusion was performed. Eight hours after reperfusion, the rats were decapitated and sacrificed. The right cerebral cortex and striatum were collected, frozen on dry ice, and stored at -80 ° C. Later, the right cerebral cortex and striatum were homogenized and oxidized with iron chloride (II). After extraction with ethanol / hexane, the concentration of ubiquinone was measured by HP LC (Table 3).
  • the ischemic area was cut out, and the surviving area was stained with p-nitroblue tetrazolium to distinguish it from the necrotic area (myocardial infarction area).
  • the myocardial infarction area was calculated as a weight ratio to the ischemic area (Table 5).
  • composition mix a mixture consisting of 175 g of compound A, 175 g of D-mannitol, 18.65 g of cornstarch 1 and 105 g of croscarmellose sodium with a vertical granulator (FM-VG-10, Parex) After kneading thoroughly, knead with an aqueous solution in which 19.25 g of hydroxypropyl cellulose is dissolved (kneading conditions: 400 rpm, 10 minutes).
  • FM-VG-10 vertical granulator
  • the white kneaded material was dried for 30 minutes at a blast temperature of 60 using a fluidized drier (FD-3S, manufactured by Perex), and then used with a mill (P-3, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 1. Sieved with 5 ⁇ punching screen to make granules.
  • FD-3S fluidized drier
  • P-3 manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • Hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5) 2 24.4 g and Macrogol 6000 45.0 g were dissolved in purified water 2700 g. 30.0 g of titanium oxide and 0.6 g of iron sesquioxide were dispersed in the obtained solution to produce a coating agent.
  • the obtained granules are processed using a power mill crusher (P-3, Showa Chemical Machinery Works)
  • the coated tablets obtained above were sprayed with the above coating agent in a Doriaco overnight coating machine (DRC-500, manufactured by Baurek Co., Ltd.). Obtained.
  • DRC-500 Doriaco overnight coating machine
  • Tablet formulation (composition per tablet):
  • Hydroxypropyl methyl cell mouth 2910 (TC-5) 2 24.4 g and Macrogol 6000 45.0 g were dissolved in purified water 2700 g. 30.0 g of titanium oxide and 0.6 g of iron sesquioxide were dispersed in the obtained solution to produce a coating agent.
  • the obtained granules were crushed with a 1.5 dragon ⁇ punching screen using a power mill crusher (P-3, Showa Chemical Machinery Works) to obtain sized powder.
  • P-3 Showa Chemical Machinery Works
  • the obtained naked tablets were sprayed with the coating agent in a Doriaco overnight coating machine (DRC-500, manufactured by Paltek), and the following film-coated tablets containing 2000 mg of the compound A1mg per tablet, and 20000 tablets Obtained.
  • DRC-500 Doriaco overnight coating machine
  • Tablet formulation (composition per tablet):
  • Hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5) 2 24.4 g and Macrogol 6000 45.0 g were dissolved in purified water 2700 g.
  • the resulting ⁇ liquid 30.0 g of titanium oxide and 0.6 g of iron sesquioxide were dispersed in the mixture to prepare a coating agent.
  • the obtained granules were pulverized with a 1.5 mm ⁇ punching screen using a power mill pulverizer (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain sized powder.
  • P-3 Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • the coated tablets obtained above were sprayed with the above coating agent in a Doriaco overnight coating machine (DRC-500, manufactured by Paltek), and the following film coating tablets containing the compound Almg per tablet, 20000 I got a tablet.
  • DRC-500 Doriaco overnight coating machine
  • Tablet formulation (composition per tablet):
  • the preparation of the present invention has an excellent ubiquinone increasing effect, it can be safely and advantageously used, for example, as an agent for preventing or treating organ dysfunction or preventing or treating organ dysfunction, or as an inhibitor of the transition to death.
  • it can protect cell death function and organ function caused by ischemia and the like. Specifically, it can prevent heart function, cerebral function, spleen function, and nervous function deterioration due to various causes (particularly due to ischemia).
  • the life can be extended.

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Description

明細 臓器機能障害および臓器不全の予防治療剤 技術分野
本発明は、 ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロ ドラッグを含有してなる臓器機能障害と臓器不全の予防治療剤および進展抑制 剤；スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロ ドラッグを含有してなる臓器機能障害と臓器不全の予防治療剤および進展抑制 剤；およびスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、 またはそ のプロドラッグを含有してなるュビキノン増加剤などに関する。
さらに本発明は、 ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそ のプロドラッグを含有してなる臓器機能維持剤、 臓器保護剤、 臓器細胞死の抑制 剤などに関する。 背景技術
ュビキノン （コェンザィム<31。およびそのプレカーサ一であるコェンザィム Q9、 コェンザィム Q5、 コェンザィム Q6などを含む；以下、 コェンザィム Qま たは Co Qと称することもある） はミトコンドリア呼吸鎖の成分であり、 ATP の産生をはじめ、 細胞の生存と機能の維持に極めて重要な働きを有する。 また、 虚血などにより酸化ストレスが負荷された細胞では ROS (reactive oxygen species) が増加し、 ュビキノンはそれを除去してミトコンドリア機能と細胞を 賦活することが知られている。 しかし、 ュビキノンは一般に臓器への移行性が悪 く、 ュビキノン自体を投与することの臨床上の効果は高くないことが知られてい る （Life Science, Vol.64, No.5, 315- 323頁， 1999年） 。
ュビキノン増加作用を有する化合物としては、 ジ （ 2 _ェチルへキシル） フタ ラート [di(2-ethylhexyl)phthalate] 、 ァセチルサリチル酸 [acetylsal icyl ic acid] , 2 —ェチルへキサン酸 〔2-ethylhexanoic acid] 、 チロキシン [thyroxine] とそのアナログあるいはデヒ ドロェピアンドロステロン [dehydroepiandrosterone] が、 肝臓などではュビキノンを増加させるが心臓お よび脳では増加させないことがラッ卜において報告されている。 しかしながら、 臨床的な有用性は不明である。 さらに、 高脂血症治療薬のクロフイブレートを含 むペルォキシソーム増殖剤は、 ュビキノンを増加させることが報告されているが、 ヒトではペルォキシソ一ムを増殖させないことも知られており、 臨床的な有用性 は不明である。 このように、 ュビキノンの増加と臓器機能障害または臓器不全の 予防治療との因果関係は不明でありュビキノンを増加させて、 臓器機能障害と臓 器不全を予防 ·治療する有用な治療薬がないのが現状である。
ュビキノンはコレステロール合成経路の途中から分岐した経路で合成されるが、 虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患 （心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞等） の 予防又は治療に有用でコレステロールの生合成を抑制し血中コレステロール値を 低下させる 3—ヒドロキシー 3—メチルダル夕リルコェンザィム A (HMG-C oA) 還元酵素阻害薬は、 コレステロール合成の初期段階を阻害するため、 ュビ キノンの合成も阻害し、 ュビキノンの組織含量を減少させることが報告されてい る。
また、 スクァレン合成酵素を阻害することによるコレテロールの生合成阻害作 用を有する化合物としては、 例えば、 スクアレス夕チン類 (例えば、 米国特許第 5506262号、 米国特許第 5430055号、 米国特許第 5409950号、 米国特許第 5369125号、 特開平 7-173166号、 特開平 9- 124655号、 特開平 9- 227566号、 Annual Review of Microbiology, Vol.49， 607- 639頁， 1995年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 3502 - 3513頁， 1995年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 207-216頁, 1996年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413-1422頁, 1996年など）、 基質アナローグのリン酸化合物及びカルボン酸化合物 (例えば、 米 国特許第 5374628号、 米国特許第 5441946号、 米国特許第 5428028号、 特開平 7- 041554号、 W09504025号、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 2596-2605 頁， 1995年、 Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol.46, 759-762頁， 1996年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.31, 1869- 1871頁， 1988年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 657-660頁， 1996年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 66卜 664頁， 1996年など）、 カルボン酸誘導体 (例 えば、 W09740006号、 W09633159号、 W09521834号、 W09748701号、 欧州特許第 645377号、 欧州特許第 645378号、 欧州特許第 814080号、 欧州特許第 790235号、 特 開平 7- 173120号、 特開平 10- 316634号、 特開平 10-298134号、 特開平 10-298177号、 特開平 10- 316617号、 特開平 9-136880号、 W02000- 00458号、 W02001- 98282号、 W098- 29380号、 Bioorganic Medic inal Chemi s t ry Let ters, Vol . 5, 1989- 1994頁, 1995年、 Bioorganic Medicinal Chemi s t ry Let ters, Vol . 6, 463- 466頁， 1996年、 Journal of Medic inal Chemi s try, Vol. 40, 2123- 2125頁， 1997年など）、 キヌク リジン誘導体などのアミン系化合物 (例えば、 米国特許第 5385912号， 米国特許第 5494918号， 米国特許第 5395846号， 米国特許第 5451596号、 特開平 8-134067号、 特開平 2000-169474号、 特開平 10-152453号、 特開平 2000- 502716号、 W09403541号、 W09405660号、 W09535295号、 W09626938号、 W09531458号、 W09500146号、 W09725043号、 WO9812170号など）などが知られている。 菌の産生物であり、 スク アレン合成酵素を阻害する ことが知られている Zaragoz i c acid 類 (Proceedings of the Nat ional Academy of Sc iences of the Uni ted States of Amer ica, Vol. 90, 80-84頁， 1993年） は、 肝臓でュビキノンを増加させるこ とが報告されている (Biochimica et Biophys i ca Ac ta, 1303， 169-179頁， 1996 年） 。 発明の目的
しかし、 スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 肝臓以外の臓器でュ ビキノン増加に関与し、 特に臓器機能障害または臓器不全の予防治療に有効であ るとの報告はなく、 また、 ュビキノン増加作用を有する化合物が臓器機能障害ま たは臓器不全の予防治療に有効であるとの報告もなく、 動脈硬化性疾患 （特に、 虚血性心疾患） などに起因する臓器機能障害または臓器不全の予防 ·治療作用等 において十分に満足できる効果を有する新規な薬剤の開発が待たれているのが現 状である。 発明の概要
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物 がュビキノン増加作用に基づいて、 動脈硬化性疾患 （特に、 虚血性心疾患） ある いは脳血管性疾患 （特に脳梗塞、 脳出血） などに起因する臓器機能障害ならびに 臓器不全の予防 ·治療作用ならびに進展抑制作用、 さらに延命効果等を有する医 薬品として、 臨床的に十分に有用であることを初めて見い出し、 本研究を完成す るに至った。
すなわち、 本発明は、
(1) ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなる臓器機能障害の予防治療剤；
(2) 虚血性の臓器機能障害の予防治療剤である前記 （1) 記載の剤；
(3) ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなる臓器不全の予防治療剤；
(4) 虚血性の臓器不全の予防治療剤である前記 （3) 記載の剤；
(5) 臓器が心臓、 脳、 滕臓、 腎臓または神経組織である前記 （1) ないし (4) 記載の剤；
(6) 臓器が心臓である前記 （1) ないし （4) 記載の剤；
(7) 臓器が脳である前記 （1) ないし （4) 記載の剤；
(8) ュビキノン増加作用を有する化合物がスクアレン合成酵素阻害作用を有す る化合物である前記 （1) ないし （4) 記載の剤；
(9) スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、 R2および R3は 同一または異なって水素， 置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されて いてもよい複素環基を、 X'はエステル化されていてもよい力ルポキシル基， 置 換されていてもよい力ルバモイル基， 置換されていてもよい水酸基， 置換されて いてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されてい てもよい複素環残基から構成される置換基を、 環 Aは置換されていてもよいベン ゼン環または置換されていてもよい複素環を、 環 J 'は環構成原子として 3個以 下のへテロ原子を含有する 7または 8員の複素環を、 環 J'は R2, R3及 び X'以外にさらに置換基を有していてもよい〕 で表わされる化合物またはその 塩である前記 （8) 記載の剤；
(10) スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、 R2および R3は 同一または異なって水素， 置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されて いてもよい複素環基を、 は結合手または 2価の原子鎖を、 Yはエステル化さ れていてもよい力ルポキシル基， 置換されていてもよい力ルバモイル基， 置換さ れていてもよい水酸基， 置換されていてもよいアミノ基またはプロトン化しうる 水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、 環 Bは置換されていても よいベンゼン環を示す〕 で表わされる化合物またはその塩である前記 （8) 記載 の剤；
(11) スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Rbは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキ ル基を、 Xbは置換されていてもよい力ルバモイル基又は脱プロトン化しうる水 素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、 Rlbは低級アルキル基を、 Wはノ、ロゲン原子を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩である前記 （8) 記載の剤；
(12) Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t_ブトキシカ ルポニルォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2— ァミノプロピオニルォキシから選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよ い — 6アルキルである前記 （11) 記載の剤；
(13) Rlbがメチルである前記 （11) 記載の剤；
(14) Wが塩素原子である前記 （11) 記載の剤；
(15) Xbが式
Figure imgf000007_0002
〔式中、 R2b及び R3bはそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基又はァシル基であるか、 あるいは R2b及び R3bは 隣接する窒素原子と一緒になつて、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 3個環構成原子として含んでいてもよい置換されていて もよい 5または 6員含窒素複素環を形成していてもよい〕 で表される基である前 記 （11) 記載の剤；
(16) Xbが式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R"は水素原子又はじ卜4アルキルを示す〕 で表される基である前記 (11) 記載の剤；
(17) スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000008_0002
〔式中、 R は置換基を有していてもよい 1—カルポキシェチル基、 置換基を 有していてもよいカルボキシー C3_6直鎖アルキル基、 置換基を有していてもよ い C3_6直鎖アルキル—スルホニル基、 置換基を有していてもよい （カルポキシ 一 C5— 7シクロアルキル） — Ci_3アルキル基、 または式 —Xlc— X2c_Ar _ X 3 c _ X4c _ C O O H (式中、 X および X はそれぞれ結合手または置換 基を有していてもよい Ci-4アルキレン基を示し、 X2cおよび X3cはそれぞれ 結合手、 —〇_または一 S—を示し、 A rは置換基を有していてもよい 2価の芳 香環基を示す。 但し、 Xleが結合手のとき、 X2eは結合手を示し、 X4eが結合 手のとき、 X3eは結合手を示す） で表される基を示し、 R2eはアルカノィルォ キシ基および/または水酸基で置換されていてもよい C3_6アルキル基を、 R3c は低級アルキル基を、 Wはハロゲン原子を示す （但し、 Rleが置換基を有する 1一力ルポキシェチル基、 置換基を有する力ルポキシー C3_6直鎖アルキル基、 4—力ルポキシシクロへキシルメチル基または 4—カルポキシメチルフエニル基 のとき、 R2cはアルカノィルォキシ基および/または水酸基を有する C3_6アル キル基を示す） 〕 で表わされる化合物またはその塩である前記 （8) 記載の剤；
(1 8) R2cが水酸基、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 t—ブトキシカル ボニルォキシおよびパルミトイルォキシから選ばれた 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい C3— 6アルキル基である前記 （17) 記載の剤；
(19) R 3 cがメチル基である前記 （1 7) 記載の剤；
(20) Wが塩素原子である前記 （17) 記載の剤；
(21) 3位が R—配位で 5位が S—配位である前記 （17) 記載の剤；
(22) スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
(3R, 5 S) 一 N—プロパンスルホニル— 7—クロ口— 5 _ (2, 3—ジメト キシフエニル） 一 1— (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） — 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ—4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ァセトアミド、
(2 R) -2- 〔 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフ ェニル） 一 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5 - テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3 _ィル〕 ァセチル〕 ァミノプロ ピオン酸、
3— 〔3- 〔 〔（3 R, 5 S)— 7-クロ口- 5-(2, 3—ジメトキシフエ二ル) - 1—(2 , 2-ジメチルプロピル）一 2_ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベン ゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエニル〕 プロピオン酸、
4— 〔 〔（3 R, 5 S)— 7-クロ口- 5-(2， 3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (2, 2 - ジメチルプロピル） -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサ ゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 アミノブタン酸、
トランス— 4一 〔 〔 （3R， 5 S) 一 1一 （3—ァセトキシ一 2, 2—ジメチル プロピル） 一 7—クロロー 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） ー2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセ チル〕 アミノメチルー 1—シクロへキサンカルボン酸、
トランス一 4— 〔 〔 (3 R, 5 S) ー7—クロロー 5— （2, 3—ジメトキシフ ェニル） 一 1 _ (3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） —2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセ チル〕 アミノメチルー 1—シクロへキサンカルボン酸、
3— 〔3— 〔 〔 〔 （3R， 5 S) - 1- (3—ァセトキシー 2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一 7—クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソー 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1 _ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 一4—フルオロフェニル〕 プロピオン酸、
3— 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） — 1— (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 _ 4 _メチルフエニル〕 プロピオン酸、
3_ 〔3_ 〔 〔 〔 （3R， 5 S) - 1- (3—ァセトキシ— 2， 2—ジメチルプ 口ピル） —7—クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一2—ォキソ一 1，
2, 3— 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン _ 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 一4—メチルフエニル〕 プロピオン酸、
3 - 〔3— C 〔 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） _ 1一 （3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ _4, 1 _ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 アミノメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸、
3— 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一 7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 アミノメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸、
3- 〔3- 〔 〔 〔（3 R， 5 S)-7_クロ口- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル）- 1 - (3-ヒドロキシ -2， 2 -ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド 口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 プロピオン酸、 2— 〔2_ 〔 〔 〔 (3 R, 5 S) _7—クロ口一 5_ (2， 3—ジメトキシフエ ニル） 一 1一 （3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 2， 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フラン— 3—カルボン酸、
3— 〔3— 〔 〔 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） _ 1 _ (3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） — 2_ォキソ _ 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1一ベンゾォキサゼン _ 3 _ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 —4一フルオロフェニル〕 プロピオン酸、
3- 〔4- 〔 〔（3 R， 5 S)- 7-クロ口- 5-(2, 3-ジメトキシフエ二ル）- 1- (3- ヒドロキシ -2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエ二ル〕 プロピオン酸、 N—メタンスルホニル一 [ (3R， 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキ シフエ二ル） — 1— (3—ヒドロキシ _ 2, 2—ジメチルプロピル） _2—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル] ァセ 卜アミド、
N—メタンスルホニル一 [ (3R, 5 S) —7—クロ口一5— (2, 3—ジメトキ シフエエル） 一 1 _ (3—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチル _ 2—メチルプロ ピル） — 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン — 3—ィル] ァセトアミド、
N— 〔2_ (ピロリジン— 1—ィル） ェチル〕 ― [ (3R, 5 S) —7—クロ口 - 5 - (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1一 （3—ヒドロキシ _ 2—ヒドロキ シメチル一 2—メチルプロピル） 一2—ォキソ— 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセトアミド、
N— [2 - (ピロリジン— 1一ィル） ェチル〕 ― [ (3R， 5 S) —7—クロ口 — 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1— (3—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチ ルプロピル） —2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル] ァセトアミド、
N—メタンスルホニル一 [ (3R, 5 S) — 1— 〔3—ァセトキシ— 2, 2—ジメ チルプロピル） — 7_クロ口 _ 5— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） —2—ォキ ソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン _ 3—ィル] ァセ hアミド、
N—メタンスルホ二ルー [ (3 R， 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2—ァセト キシメチル _ 2—メチルプロピル） 一 7 _クロ口 _ 5— （2, 3—ジメトキシフ ェニル） 一2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1 _ベンゾォキサゼピ ン—3—ィル] ァセトアミド、
N— [ 〔 (3R, 5 S) 一 1一 （3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） ― 7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5— テトラヒドロ _4， 1一べンゾォキサゼピン— 3 _ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン 一 4一酢酸、
N_ 〔 〔 （3R, 5 S) — 1— (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） ― 7—クロ口一 5— （2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5— テトラヒドロ _4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン —4一酢酸、
N— 〔 〔 （3R, 5 S) - 1 - (2, 2—ジメチルプロピル） —7—クロ口— 5—
(2, 3—ジメトキシフエ二ル） — 2—ォキソ _ 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ一4, 1一べンゾォキサゼピン—3—ィル〕 ァセチル〕 ピペリジン— 4—酢酸、
N— 〔 〔 (3 R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチルー 2— メチルプロピル） _ 7_クロ口— 5_ (2， 3—ジメトキシフエ二ル） —2—ォ キソ— 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァ セチル〕 ピぺリジン—4—酢酸、
N_ 〔 〔 （3R， 5 S) — 1— (3—ァセトキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 7_クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5— テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン —4—酢酸 ェチルエステル、
N— 〔 〔 (3 R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチルー 2— メチルプロピル） 一 7—クロ口— 5— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） _2—才 キソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァ セチル〕 ピぺリジン一 4一酢酸 ェチルエステル、 (3 R, 5 S) —7—クロロー 5— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） — 1— (3— ヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） 一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 3—
(1H (又は 3H) —テトラゾール _ 5—ィル〕 メチルー 4, 1 _ベンゾォキサ ゼピン一 2—オン、
(3 R, 5 S) —7—クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） — 1一 （3— ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチル— 2—メチルプロピル） 一 1 , 2， 3, 5—テ トラヒドロー 3— 〔1H (又は 3H) —テトラゾール一 5—ィル〕 メチル一4, 1—ベンゾォキサゼピン一 2一オン、
(3 R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチルプロピル— 7 _クロ 口一 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 3 _
C1H (又は 3H) —テトラゾールー 5 _ィル〕 メチル—4, 1一べンゾォキサ ゼピン一 2—オン、
(3 R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチルー 2—メチルプ 口ピル） 一7—クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1, 2, 3, 5—テ トラヒドロ一 3— 〔1H (又は 3H) —テトラゾ一ルー 5—ィル〕 メチル一4, 1一べンゾォキサゼピン— 2—オン、
N- 〔2— (ピロリジン一 1一ィル） ェチル〕 ― [ (3R, 5 S) —7—クロ口 -5- (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1一ネオペンチル—2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセトアミド、 (3 R, 5 S) —7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1—ネオ ペンチル— 2—ォキソ _ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1 _ベンズォキサ ゼピン一 3—酢酸、
(3 R, 5 S) 一 7_クロロー 5— (2, 4ージメトキシフエ二ル） 一 1一ネオ ペンチル— 2—ォキソ— 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1 _ベンズォキサ ゼピン一 3—酢酸、
(3R, 5 S) — 7—クロロー 5— (4—エトキシ _2—メトキシフエ二ル） 一
1—ネオペンチル一 2—ォキソ _ 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一ベン ズォキサゼピン一 3—酢酸
2— 〔2_ 〔 〔 〔 (3R, 5 S) 一 7_クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） _ 1 _ (3—ヒドロキシ _ 2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フラン— 3—カルボン酸、
4- 〔3- 〔 〔 〔（3 R， 5 S)- 7-クロ口- 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル）- 1 - (3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1 , 2， 3， 5-テトラヒド 口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 ブタン酸、
5- 〔3- 〔 〔 〔（3 R, 5 S)_7—クロ口- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル）- 1 - (3-ヒドロキシ -2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒド 口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 ペンタン酸、
5- 〔3- 〔 〔 〔（3 R， 5 S)-7-クロ口- 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） -1 - (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1 , 2, 3， 5-テトラヒド 口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-フルオロフェ ニル〕 ペンタン酸、
2 - C2- 〔 C 〔 （3R, 5 S) 一 7_クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） — 1— (3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） — 2_ォキソ _ 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フラン一 3—カルボン酸、
3 - 〔3_ 〔 〔 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） — 1— (3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 一 4一フルオロフェニル〕 プロピオン酸、
3- 〔3- 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5-(2， 3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (3- ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエニル〕 プロピオン酸、 またはその薬理学的に許容し得る塩である前記 （8) 記載の剤；
(23) 前記式 （I) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなるュビキノン増加剤； (24) 前記式 （I a) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラ ッグを含有してなるュビキノン増加剤；
(25) 前記式 （l b) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラ ッグを含有してなるュビキノン増加剤；
(26) 前記式 （I c) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラ ッグを含有してなるュビキノン増加剤；
(27) ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラ ッグを含有してなる肥満およびその続発症の予防治療剤；
(28) 肥満およびその続発症の予防治療剤である前記 （23) ないし （26) 記載の剤；
(29) ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラ ッグを含有してなる脳梗塞の進展抑制剤；
(30) 脳梗塞の進展抑制剤である前記 （23) ないし （26) 記載の剤； (31) 臓器機能障害、 臓器不全または肥満およびその続発症の予防治療剤、 ま たは脳梗塞の進展抑制剤を製造するためのュビキノン増加作用を有する化合物ま たはその塩、 またはそのプロドラッグの使用；
(32) ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラ ッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする臓器機能障害、 臓器不全ま たは肥満およびその続発症の予防治療方法、 または脳梗塞の進展抑制方法； (33) 前記式 （I) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする特徴とするュビキノン増加方 法；などに関する。 本発明で用いられる 「ュビキノン増加作用を有する化合物」 としては、 ュビキ ノン増加作用ないしュビキノン減少抑制作用を有するものであれば何れでもよく、 例えば、 スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物などの他に、 ジ （2—ェチ ルへキシル） フタラート Cdi (2-ethylhexyl)phthalate] ， ァセチルサリチル酸 Lacetylsal icyl ic acid] , 2—ェチ Jレへキサン酸 (2-ethylhexanoic acid) , チロキシン 〔thyroxine〕 とそのアナログあるいはデヒドロェピアンドロステロ ン 〔dehydroep i andros t erone〕 、 クロフイブレートを含むペルォキシソーム増殖 剤などが挙げられるが、 なかでも、 スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物 などが好ましく用いられる。
本発明で用いられる 「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」 としては、 スクアレン合成酵素阻害作用を有するものであれば何れでもよく、 例えば、 前記 のスクアレス夕チン類、 基質アナローグのリン酸化合物及びカルボン酸化合物、 カルボン酸誘導体、 キヌクリジン誘導体などのアミン系化合物、 Zaragoz i c ac id 類などと同様のものなどが挙げられるが、 なかでも、 式
Figure imgf000016_0001
〔式中、 は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、 1^ 2ぉょび尺3は 同一または異なつて水素， 置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されて いてもよい複素環基を、 X 'はエステル化されていてもよい力ルポキシル基， 置 換されていてもよい力ルバモイル基， 置換されていてもよい水酸基， 置換されて いてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されてい てもよい複素環残基から構成される置換基を、 環 Aは置換されていてもよいベン ゼン環または置換されていてもよい複素環を、 環 J 'は環構成原子として 3個以 下のへテロ原子を含有する 7ないし 8員の複素環を、 環 J 'は R 2 > R 3及 び X'以外にさらに置換基を有していてもよい〕 で表わされる化合物；あるいは、 式
Figure imgf000017_0001
〔式中、 は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、 R2および R3は 同一または異なって水素， 置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されて いてもよい複素環基を、 は結合手または 2価の原子鎖を、 Yはエステル化さ れていてもよい力ルポキシル基， 置換されていてもよい力ルバモイル基， 置換さ れていてもよい水酸基， 置換されていてもよいアミノ基またはプロトン化しうる 水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、 環 Bは置換されていても よいベンゼン環を示す〕 で表わされる化合物；などが好ましく用いられる。
他のスクアレン合成酵素阻害薬としては、 A-104109(アポットラボラトリーズ), F-10863-A (三共製薬）， ER-28448、 ER-27856 (ER-28448 prodrug)とキヌクリジン 誘導体 [quinuclidine derivatives] (エーザィ）， RPR- 107393 (ローヌプーラン ローラ一）， チアジアゾール誘導体 (thiadiazole derivatives] (ノポノルディ スク）， イソプロピルアミン誘導体 [isopropylamine derivatives] (山之内製 薬）， イソキヌクリジン誘導体 Cisoquinuclidine derivatives] (寿製薬）， マロ ン酸誘導体 〔malonic acid derivatives] (日本科薬）， ジォキソラン誘導体 [dioxolane derivatives] (第一製薬），プロピオニル誘導体 [propionyl derivatives] などをが挙げられ、 これらのスクアレン合成酵素阻害薬も本発明 の剤として用いることもできる。
本発明で用いられる 「ュビキノン増加作用を有する化合物」 および 「スクァレ ン合成酵素阻害作用を有する化合物」 は、 塩、 プロドラッグなどの形態で用いる こともできる。
本発明の 「ュビキノン増加作用を有する化合物」 および 「スクアレン合成酵素 阻害作用を有する化合物」 の塩としては、 医薬品として許容される塩ないし生理 学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このような塩としては、 例えば無機酸 (例えば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸など） あるいは有機酸 （例えば、 酢 酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸など） など が用いられる。 さらに本発明の 「ュビキノン増加作用を有する化合物」 および 「スクァレン合成酵素阻害作用を有する化合物」 が力ルポン酸などの酸性基を有 している場合、 「ュビキノン増加作用を有する化合物」 および 「スクアレン合成 酵素阻害作用を有する化合物」 は、 例えば無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリ ゥム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、 またはアンモニアなど） あるいは有機塩基 （例えば、 トリェチルァミンなどのト リ一 C i _ 3アルキルアミンなど） と塩を形成していてもよい。
本発明のュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩；およびスクアレン 合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩 〔以下、 S S I化合物と称するこ とがある〕 のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による 反応により S S I化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして S S I化合物に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを 起こして S S I化合物に変化する化合物をいう。 S S I化合物のプロドラッグと しては、 S S I化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合 物 （例えば、 S S I化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチ ルァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ _ 1 , 3—ジォキソレン一 4 一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など） 、 S S I化 合物の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例え ば、 S S I化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピ バロィル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカ ルポニル化された化合物など） 、 あるいは、 S S I化合物の力ルポキシル基がェ ステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 S S I化合物の力ルポキシル基がェ チルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチル アミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルポ ニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキ ソ— 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキ シカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） 等が挙げら れる。 これらの化合物は自体公知の方法によって S S I化合物から製造すること ができる。
また S S I化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で S S I化合物に変化するものであってもよい。
また、 S S I化合物は水和物であってもよい。
S S I化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、 光学的に活 性な出発物質を使用して、 あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態 の分割によって得ることができる。 また、 S S I化合物は分子内に不斉炭素を有 することもあるが、 R配位または S配位の 2種類の立体異性体が存在する場合、 それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
式 （I) および （la) において、 で示される 「置換されていてもよい炭化 水素基」 の炭化水素基としては、 脂肪族鎖式 （非環式） 炭化水素基、 脂環式炭化 水素基およびァリール基などが挙げられるが、 なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が 好ましい。
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、 直鎖状または分枝鎖状の脂肪 族炭化水素基、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基などが挙げら れる。 なかでも分枝状アルキル基が好ましい。 該アルキルとしては、 例えばメチ ル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， sec—ブ チル， ter t—ブチル， n—ペンチル， イソペンチル， ネオペンチル， 1一メチル プロピル， n—へキシル， イソへキシル， 1， 1ージメチルブチル， 2 , 2—ジ メチルプチル， 3， 3—ジメチルブチル， 3 , 3—ジメチルプロピル， 2—ェチ ルブチル， n _ヘプチルなどのじ ？アルキルが挙げられ、 なかでも、 n—プロ ピル， イソプロピル， イソプチル， ネオペンチルなどの C 3 _ 5アルキルが好まし く、 特にイソプチル， ネオペンチルなどが好ましい。 該アルケニル基としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチルァリル、 1—プロべニル、 2—メチルー 1—プロぺニル、 2—メチル— 2—プロぺニル、 1—ブテニル、 2 —ブテニル、 3—ブテニル、 2 _ェチル— 1ーブテニル、 2—メチルー 2—ブテ ニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3—ペン テニル、 4 _ペンテニル、 4ーメチルー 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 2— へキセニル、 3 _へキセニル、 4 _へキセニル、 5—へキセニル等の C 2— 6アル ケニルが挙げられ、 なかでも、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチルァ リル、 2—メチルー 1 一プロぺニル、 2 —メチル— 2—プロぺニル、 3—メチル —2—ブテニル等が特に好ましい。 該アルキニル基としては、 例えば、 ェチニル、 1 一プロピニル、 2 -プロピニル、 1 一ブチニル、 2 -ブチニル、 3 -ブチニル、 1 _ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4 _ペンチニル、 1—へキ シニル、 2—へキシニル、 3 _へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニル等 の C 2 _ 6アルキニルが挙げられ、 中でもェチニル、 1 _プロピニル、 2—プロピ エル等が特に好ましい。
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、 飽和または不飽和の脂環式炭化水 素基、 例えば、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル 基等が挙げられる。 該シク口アルキル基としては炭素数 3〜 9個のシクロアルキ ル基が好ましく、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル等が挙げられ、 中でも、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3 _ 6シクロアルキル基が好ましい。 該シクロアルケニル基としては、 例えば、
2—シクロペンテン一 1 一ィル、 3—シクロペンテン一 1 _ィル、 2—シクロへ キセン— 1—ィル、 3—シクロへキセン— 1 一ィル、 1ーシクロブテン一 1—ィ ル、 1—シクロペンテン— 1ーィル等の C 5 _ 6シクロアルケニル基が挙げられる。 該シクロアルカジエニル基としては、 例えば、 2 , 4—シクロペン夕ジェン一 1 —ィル、 2 , 4—シクロへキサジェンー 1 一ィル、 2， 5—シクロへキサジェン
- 1—ィルの c 5— 6シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
該炭化水素基のァリール基としては、 炭素数 6〜1 6の単環式または縮合多環 式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル等が挙げられ、 なかでもフエニル、 1 一ナフチ ル、 2—ナフチル等の C 6— i。のァリ一ル基が特に好ましい。
で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 置換 されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置換さ れていてもよいシクロアルケニル基、 置換されていてもよい複素環基、 置換され ていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチ オール基、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ォキソ等が挙げられ、 該炭化水素基はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に 1〜 5個 （好ましくは 1〜3個） 置換されていてもよい。 該置換されていてもよいァリール基のァリー ル基としては、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチ レニル等の C 6— 1 6のァリール基が挙げられ、 なかでもフエニル、 1 一ナフチル、 2 一ナフチル等の 。のァリール基が好ましい。 該置換されていてもよいァ リールの置換基としては、 炭素数 1〜 3個のアルコキシ基 （例、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ等） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 炭 素数 1〜 3個のアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等） 等が挙げられ、 該ァリール基はこれらの任意の置換基で 1〜2個置換されていてもよい。 該置換 されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、 シクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の C 3 —7シクロアルキル基等が挙げられる。 該置換されていてもよいシクロアルキル 基の置換基とその置換数としては、 前記置換されていてもよいァリール基におけ る置換基と同様な種類と個数が挙げられる。 該置換されていてもよいシクロアル ケニル基のシクロアルケニル基としては、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シク口ペンテニル、 シクロへキセニル等の C 3 _ 6シクロアルケニル基等が挙げら れる。 該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数として は、 前記置換されていてもよいァリール基における置換基と同様な種類と個数が 挙げられる。 該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、 環系を構成 する原子 （環原子） として、 酸素、 硫黄、 窒素のうち少なくとも 1個好ましくは 1〜 4個のへテロ原子をもつ芳香族複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族 複素環基 （脂肪族複素環基） が挙げられるが、 好ましくは芳香族複素環基である。 該芳香族複素環基としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環基 （例、 フリル、 チ ェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾ リル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1， 2, 4—才 キサジァゾリル、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2, 3—チ アジアゾリル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3， 4ーチアジアゾリル、 1， 2, 3 _トリァゾリル、 1, 2, 4_トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等） 及び 5〜 6員環が 2〜 3個縮合した芳香族縮合複素環基 （例：ベンゾフラニル、 イソベンゾフラ二 ル、 ベンゾ 〔 〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1, 2 _ベンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタ ラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 ひ一カル ボリニル、 /3—カルボリニル、 ァ—カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジ ニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1， 2— ^〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1, 5—jJ ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2_j_〕 ピリ ジル、 イミダゾ 〔1, 5— jj ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— 〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1, 2— jj ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3 -a ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3-b.] ピリダジニル等） が挙げられ るが、 なかでもフリル、 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 ピラジニル、 ピリジル、 ピリミジニルなどの 5〜6員芳香族単環式複素環基が好ましい。 該非 芳香族複素環基としては、 例えば、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジル、 テ トラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル等 4〜 8 員非芳香族複素環基が挙げられる。 該置換されていてもよい複素環基は 1〜4個 好ましくは 1〜2個の置換基を有していてもよく、 このような置換基としては、 炭素数 1〜3個のアルキル基 （例：メチル、 ェチル、 プロピル等） 等が挙げられ る。 該置換されていてもよいアミノ基 （ァミノ基、 モノー又はジ—置換アミノ基 が含まれる） ， 置換されていてもよい水酸基、 及び置換されていてもよいチォ一 ル基における置換基としては、 例えば低級 （(^ - 3 ) アルキル （例、 メチル、 ェ チル、 プロピル等） 等が挙げられる。 また、 で表わされる置換されていても よい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はァリール基である場 合、 置換基としては、 さらに炭素数 1〜 3個のアルキル基 （例、 メチル， ェチル, プロピルなど） でもよい。
さらに、 上述のように、 1^はォキソ基と置換基として有していてもよく、 R iとしては、 このようなォキソ置換されて炭化水素基であるカルボン酸ァシル基 も含まれる。 このような例としては例えば置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6のァシル基 （例、 ホルミル， ァセチル， プロピオニル， プチリル， イソブチリ ル， バレリル， イソバレリル， ビバロイル， へキサノィル， ジメチルァセチル， トリメチルァセチルなど） が挙げられる。 また該ァシル基は、 置換可能な位置に 1〜 5個の置換基を有していてもよく、 該置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ 素， 塩素， 臭素） が挙げられる。
式 （I) および （la) において、 R 2および R 3で示される 「置換されていても よい炭化水素基としては、 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 として述べた基が挙げられる。 但し、 アルキル基とァリール基とそれらの置換基 としては下記のものであってもよい。 すなわち 「置換されていてもよいアルキル 基」 のアルキル基としては炭素数 1〜 6個の低級アルキル基 （例：メチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e e—ブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシ ル等） が挙げられ、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 t e r t—プチル等の〇ト4アルキル基が挙げられ、 例えばこの様な置換さ れていてもよいアルキル基は 1〜4個の置換基を有していてもよく、 このような 置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 炭素数 1〜4 個の低級アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等） 等が挙げられる。
「置換されていてもよいァリール基」 としては、 単環式または縮合多環式芳香 族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナン トリル、 ァセナフチレニル等があげられ、 なかでもフエニルが特に好ましい。 「置換されていてもよいァリール基」 の置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） ， 置換されていてよい低級アルキル， 置換されていて よい低級アルコキシ， 置換されていてもよい水酸基， ニトロ， シァノなどが挙げ られ、 これらの置換基の同一又は異なる 1〜 3個 （好ましくは 1〜2個） で置換 されていてもよい。 該低級アルキルとしては、 例えば、 メチル， ェチル， n—プ 口ピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， sec—ブチル， ter t—ブチル 等の炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられるが、 特にメチル， ェチルが好ましい。 該低級アルコキシとしては、 メトキシ， エトキシ， n—プロボキシ， イソプロボ キシ， n—ブトキシ， イソブトキシ， sec—ブトキシ， ter t—ブトキシ等の炭素 数 1〜4のアルコキシ基が挙げられるが、 特にメトキシ， エトキシが好ましい。 該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキ シ基の置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 等 が挙げられ、 任意の位置に 1〜 5個置換されていてもよい。 該置換されていても よい水酸基における置換基としては、 例えば低級 （(： アルキル基 （例、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブチル等） 、 C 3 _ 6シク 口アルキル基 （シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル等） 、 C 6 - 1 0ァリール基 （例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等） 、 C 7 _ 1 2ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる。 ま た、 これらの置換基は、 隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、 R 2ま たは R 3で示される 「置換されていてもよいァリール基」 のァリール基がフエ二 ル基である場合例えば、
Figure imgf000024_0001
で示されるものが用いられていてもよく、 さらにこの様な基は低級 （C i _ 3) ァ ルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等） などで 1〜 4個置 換されていてもよい。
R 2および R 3で示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素澴基とし ては、 で表される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としてあげ た 「置換されていてもよい複素環基」 に関連して詳述されている複素環基が挙げ られるが、 なかでもフリル， チェニル， インドリル， イソインドリル， ピラジ二 ル， ピリジル， ピリミジル， イミダゾリルなどの 5〜 6員芳香族単環式複素環が 特に好ましい。 該複素環基の置換基としては、 炭素数 1〜3個のアルキル （例、 メチル， ェチル， プロピルなど） などが挙げられ、 これらの置換基を 1〜4個有 していてもよい。
上記した中でも、 R 2および R 3としては、 置換されていてもよいフエニル基 が好ましく、 さらに好ましくは、 置換されたフエニル基、 特に、 塩素、 臭素等の ノ、ロゲン， 低級 （じ アルコキシなどで 1〜3個、 好ましくは 1〜2個置換 されたフエニル基が好ましい。 また R 2， R 3のいずれか一方は水素が好ましい。 式 （I) において、 X'で示される 「エステル化されていてもよい力ルポキシル 基から構成される置換基」 としては、 エステル化されていてもよい力ルポキシル 基およびエステル化されていてもよい力ルポキシル基を有している置換基が挙げ られる。 該エステル化されていてもよい力ルポキシル基としては、 下記 Yで定義 されるエステル化されていてもよい力ルポキシル基で挙げられるものと同様なも のが挙げられる。
X 'で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基から構成される置換 基」 としては、 置換されていてもよい力ルバモイル基および置換されていてもよ い力ルバモイル基を有している置換基が挙げられる。 該置換されていてもよい力 ルバモイル基としては、 下記 Yで定義される置換されていてもよい力ルバモイル 基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
X'で示される 「置換されていてもよい水酸基から構成される置換基」 として は、 置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有してい る置換基が挙げられる。 該置換されていてもよい水酸基としては、 下記 Yで定義 される置換されていてもよい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
X'で示される 「置換されていてもよいアミノ基から構成される置換基」 とし ては、 置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有 している置換基が挙げられる。 該置換されていてもよいアミノ基としては、 下記 Yで定義される置換されていてもよいアミノ基で挙げられるものと同様なものが 挙げられる。
X'で示される 「脱プロトン化しうる水素原子を有する、 置換されていてもよ い複素環残基から構成される置換基」 としては、 脱プロトン化しうる水素原子を 有する （すなわち活性プロトンを有する） 、 置換されていてもよい複素環残基お よび脱プロトン化しうる水素原子を有する、 置換されていてもよい複素環残基を 有している置換基が挙げられる。 該置換されていてもよい複素環残基としては、 下記 Υで定義される脱プロトン化しうる水素原子を有する、 置換されていてもよ い複素環残基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
X'としては、 例えば、 式 （a)
— X—— Y
〔式中、 Xは結合手または 2価もしくは 3価の原子鎖を、 Yはエステル化されて いてもよい力ルポキシル基， 置換されていてもよい力ルバモイル基， 置換されて いてもよい水酸基， 置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水 素原子を有する、 置換されていてもよい複素環残基を、 破線部分は単結合または 二重結合を示す〕 で表される基が挙げられる。
式 （a) 中、 Xで示される 「2価の原子鎖」 としては、 好ましくは、 直鎖部分 を構成する原子数が 1〜 7個、 さらに好ましくは 1〜 4個である 2価の鎖であれ ばいずれでもよく、 側鎖を有していてもよい。
例えば、
Figure imgf000026_0001
で表わされるものが挙げられ、 式中、 m、 nは独立して 0、 1、 2又は 3を表わ し、 Eは結合手または酸素原子、 ィォゥ原子、 スルホキシド、 スルホン、 — N (R 5)—、 — NH C O—、 —C O N (R 6)—あるいは— NH C O NH—を表わす。 ここで R 4及び R 6は水素、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されて いてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいフエ二ル基を示す。 また、 R 5 は水素、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァシル基を示す。 R 4及び R 6で示される 「置換されていてもよい低級アルキル基」 のアルキル 基としては、 炭素数 1〜 6個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基 （例：メチ ル、 ェチル、 n _プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 t e r t —プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル等） が挙げられる。 該置 換されていてもよい低級アルキル基は 1〜4個好ましくは 1〜2個の置換基をも つていてもよく、 これらの置換基としては、 芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェ ニル、 インドリル、 イソインドリル、 ピラジニル、 ピリジル、 ピリミジル、 イミ ダゾリルなど N、 0、 Sのへテロ原子を 1〜 4個含む 5〜 6員芳香族複素環） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていて もよぃチオール基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。 該置換されていてもよ ぃァミノ基 （ァミノ基又はモノー又はジ置換アミノ基） 、 置換されていてもよい 水酸基、 及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、 低級 ( C 1→) アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） などが挙げられる。 該エステル化されていてもよい力ルポキシル基としては、 例えばメトキシカルボ ニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 フエノキシ力ルポニル、 1 —ナフトキシカルボニルなど C 2 5アルコキシカルポニル及び C 7 _ i iァリール ォキシ力ルポニルが挙げられるが、 好ましくはメトキシカルポニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニルである。
R 4及び R 6で示される 「置換されていてもよいァラルキル基」 のァラルキル 基としてはベンジル、 ナフチルメチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル等 C 7 - C i 5ァラルキル基が挙げられる。 該置換されていてもよいァラルキル基は 1 〜 4個好ましくは 1〜 2個の置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 炭素数 1〜3個のアルコキ シ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ基） 、 水酸基、 アミノ基、 カルボキ シル基、 スルフヒドリル基等が挙げられる。
R 4及び R 6で示される 「置換されていてもよいフエニル基」 の置換基として は、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） 、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） などが挙げられる。
ただし、 R4はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、 R5で示される 「低級アルキル基」 及び 「ァラルキル基」 としては、 炭 素数 1〜 4個の低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 t e r t—ブチル等） 、 炭素数 7〜15個のァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチ ル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 ナフチルメチル等） がそれぞれ挙げら れる。
R5で示される 「ァシル基」 としては、 低級 （じ アルカノィル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソ バレリル、 ピバロィル、 へキサノィルなど） 、 低級 （C3_7) アルケノィル基 (例、 ァクリロイル、 メ夕クリロイル、 クロトノィル、 イソクロトノィルなど） 、 C4_7シクロアルカンカルボニル基 （例、 シクロプロパンカルボニル基、 シクロ ブタンカルボニル基、 シクロペンタンカルポニル基、 シクロへキサンカルポニル 基など） 、 低級 （C^ アルカンスルホニル基 （例、 メシル、 エタンスルホニ ル、 プロパンスルホニルなど） 、 C7— 14ァロイル基 （例、 ベンゾィル、 p—ト ルオイル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイルなど） 、 C6— 10ァリール低級 （C2 — 4) アルカノィル基 （例、 フエ二ルァセチル、 フエニルプロピオニル、 ヒドロ アト口ボイル、 フエ二ルブチリルなど） 、 C6_10ァリール低級 （C3_5) アル ケノィル基 （例、 シンナモイル、 アト口ボイルなど） 、 。ァレーンスルホ ニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル基など） などが挙げ られる。
さらに、 Xとしては、 二重結合を含んでいる炭素鎖または— L— CH(〇H)— (Lは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す） でもよい。 該 「二重結合を含んでいる炭素鎖」 としては、 好ましくは、 直鎖部分を構成する炭 素数が 1〜7個、 さらに好ましくは 1〜4個であるものが挙げられ、 側鎖を有し ていてもよい。 該炭素鎖における二重結合は、 直鎖部分あるいは分枝鎖部分のい ずれか一方または両方に含まれるものであるが、 好ましくは直鎖部分に含まれる ものが挙げられる。 また、 該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限 定されないが、 1〜 2個が好ましい。 該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、 例えば、 メチン， ビニレン， プロべ 二レン， ブテニレン， ブタジェニレン， メチルプロぺニレン， ェチルプロぺニレ ン， プロピルプロぺニレン， メチルブテニレン， ェチルブテニレン， プロピルブ テニレン， メチルブ夕ジェニレン， ェチルブ夕ジェニレン， プロピルブタジェニ レン， ペンテ二レン， へキセニレン， ヘプテニレン， ペン夕ジェニレン, へキサ ジェニレン， ヘプ夕ジェニレンなどが挙げられるが、 好ましくは、 メチン， ビニ レン， プロべ二レン， ブテニレン， ブ夕ジェニレンが挙げられる。 ここで、 該炭 素鎖が 3価である場合、 該炭素鎖は、 環 J 'の環上の置換可能な炭素原子と二重 結合で結ばれている。
Lで示される 「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」 としては、 例えば、 直 鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6個のアルキレン鎖が挙げられ、 例えば、 メチ レン， エチレン， トリメチレン， テトラメチレン， ペンタメチレン， へキサメチ レン， ヘプタメチレン， プロピレン， ェチルメチレン， ェチルエチレン， プロピ ルエチレン， ブチルエチレン， メチルテトラメチレン， メチルトリメチレンなど の 2価基が挙げられるが、 好ましくは、 メチレン， エチレン， トリメチレン， プ ロピレンなどの炭素数 1〜 3個のものが挙げられる。
上記した中でも、 X'としては、 式 （b)
— X厂 Y
〔式中、 は結合手または 2価の原子鎖を、 Yはエステル化されていてもよい 力ルポキシル基， 置換されていてもよい力ルバモイル基， 置換されていてもよい 水酸基， 置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有 する、 置換されていてもよい複素環残基を示す〕 で表される基が好ましい。 式 （b) 中、 で示される 2価の原子鎖としては、 前記 Xで定義された 2価 の原子鎖と同様なものが挙げられる。
式 （a) および （b) 中、 Xまたは で示される 「2価の原子鎖」 としては、 好ましくは、 直鎖部分を構成する炭素数が 1〜 7個 （より好ましくは 1〜4個） である直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。 該アルキレン鎖と しては、 例えば、 メチレン， エチレン， トリメチレン， テトラメチレン， ペン夕 メチレン， へキサメチレン， ヘプタメチレン， プロピレン， ェチルメチレン， ェ チルエチレン， プロピルエチレン， ブチルエチレン， メチルテトラメチレン， メ チルトリメチレンなどの 2価基が挙げられるが、 好ましくは、 メチレン， ェチレ ン， トリメチレン， プロピレンなどの炭素数 1〜 4個のものが挙げられる。
式 （a) および （b) において、 Yで示される 「エステル化されていてもよい力 ルポキシル基」 としては、 炭素数 2— 7の低級アルコキシカルボニル （例、 メト キシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ 力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 ter t—ブトキシカルボニル、 sec—ブトキシ 力ルポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 イソペンチルォキシカルボニル、 ネオ ペンチルォキシカルポニルなど） 、 C 7 ^ 4ァリールォキシカルボニル （例、 フ エノキシカルポニル、 1 —ナフトキシカルボ二ル） 、 C 8 _ 1 27ラルキルォキシ カルボニル （例、 ベンジルォキシカルポニルなど） などが挙げられる。 なかでも 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニルが好ましい。
Yで示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 の置換基としては、 置 換されていてもよい低級 （C ^ s ) アルキル （例、 メチル， ェチル， n _プロピ ル， イソプロピル， ブチル， イソブチル， sec—ブチル， ter t—ブチル， ペンチ ル， イソペンチル， ネオペンチル， へキシル， イソへキシル等） 、 置換されてい てもよい C 3— 6シクロアルキル （例、 シクロプロピル， シクロブチル， シクロべ ンチル， シクロへキシルなど） 、 置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール基 （例、 フエニル， 1 一ナフチル， 2—ナフチルなど） 、 置換されていてもよい C 7 ^ i ァラルキル基 （例、 ベンジル， フエネチルなど） などが挙げられ、 これらの置換 基は同一又は異なって 1個又は 2個置換されていてもよい。 該置換されていても よい低級 （じい アルキルおよび置換されていてもよい〇3 _ 6シクロアルキル における置換基としては、 低級 （C ^ s ) アルキル （例、 メチル， ェチル， プロ ピル， イソプロピル， ブチル， tーブチル， ペンチル， イソペンチル， ネオペン チル） でエステル化されていてもよい力ルポキシル基、 ヘテロ原子を 1〜 4個含 む 5〜 6員芳香族複素環基 （例、 フリル， チェニル， インドリル， イソインドリ ル， ピラジニル， ピリジル， ピリミジル， イミダゾリルなど） ， アミノ基， 水酸 基， フエニル基などが挙げられ、 これらの置換基は、 同一または異なって 1〜3 個置換していてもよい。 該置換されていてもよいァリール基および置換されてい てもよぃァラルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素， 塩素， 臭 素， ヨウ素） ， 低級 （C ^ 4) アルキル基 （例、 メチル， ェチル， プロピル， ィ ソプロピル， プチル， t-ブチルなど） でエステル化されていてもよいカルポキシ ル基などが挙げられる。 また、 該置換されていてもよい力ルバモイル基において、 2個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成してい てもよく、 このような環状アミノ基の例としては、 1ーァゼチジニル， 1 一ピロ リジニル， ピペリジノ， モルホリノ， 1—ピペラジニルなどが挙げられる。 また、 該環状アミノ基は、 さらに置換基を有していてもよい。
Yで示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としては、 例えば低級
(じい アルキル （例、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t _ブチルなど） 、 C 3 _ 6シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル， シクロプチ ル， シクロペンチル， シクロへキシルなど） 、 置換されていてもよい C 6 ^ 0ァ リール基 （例、 フエニル， 1 一ナフチル， 2 _ナフチルなど） 、 置換されていて もよい C mァラルキル基 （例、 ベンジル， フエネチルなど） などが挙げられ る。 該置換されていてもよいァリール基および置換されていてもよいァラルキル 基の置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素） ， 低級 (C i _4) アルキル基 （例、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル, t-ブチルなど） でエステル化されていてもよい力ルポキシル基などが挙げられる。
Yで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としてはモノ置換及びジ置換 アミノ基を含み、 これらの置換基としては、 例えば低級 （C ^J アルキル （例、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， t e r t —ブチルなど） 、 C 3 _ 6シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル， シクロブチル， シクロペンチル, シクロへキシルなど） 、 置換されていてもよい C 6 ^ 0ァリール基 （例、 フエ二 ル， 1—ナフチル， 2 _ナフチルなど） 、 置換されていてもよい C 7— ァラル キル基 （例、 ベンジル， フエネチルなど） などが挙げられる。 該置換されていて もよぃァリール基および置換されていてもよいァラルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素） ， 低級 （d— 4) アルキル基 (例、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， t e r t —ブチルな ど） でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられこれらの置換 基を 1〜4個好ましくは 1〜 2個有していてもよい。 また、 2個の窒素原子上の 置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成していてもよく、 このよう な環状アミノ基の例としては、 1ーァゼチジニル， 1 _ピロリジニル， ピベリジ ノ， モルホリノ， 1—ピペラジニルなどが挙げられる。 また、 該環状アミノ基は、 さらに置換基を有していてもよい。
Yで示される 「脱プロトン化しうる水素原子を有する、 置換されていてもよい 複素環残基」 の複素環残基としては、 N, S , 〇のうちの少なくとも 1個を含む 5〜 7員 （好ましくは 5員） の単環状の複素環残基 （好ましくは、 含窒素複素環 残基） が挙げられ、 これらが脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有してい るのがよい。 例えば、 テトラゾールー 5 _ィルまたは式
— i — J
H
〔式中、 iは—〇—または— S—を、 jは〉 C =〇， 〉C = Sまたは > S (〇） 2 を示す〕 で表される基 （なかでも、 2， 5—ジヒドロー 5—ォキソ— 1， 2 , 4 ーォキサジァゾール _ 3 —ィル， 2 , 5 —ジヒドロ— 5—チォキソ _ 1 , 2 , 4 —ォキサジァゾール— 3 —ィル， 2， 5—ジヒドロー 5—ォキソ _ 1， 2 , 4— チアジアゾール—3—ィルが好ましい） などが挙げられる。
上記複素環残基は、 置換されていてもよい低級アルキル基 （好ましくは アルキル） またはァシル基などで保護されていてもよい。 該置換されていてもよ い低級アルキル基としては、 アルキル， ニトロ， 3アルコキシで置換 されていてもよいフエニル又は 3アルコキシで置換されていてもよい — 4 アルキル （メチル， トリフエニルメチル， メトキシメチル， エトキシメチル， p —メトキシベンジル， P—二トロべンジルなど） などが挙げられる。 該ァシル基 としては、 低級 （C 2— 5) アルカノィル， ベンゾィルなどが挙げられる。
上記した中でも、 X'としては、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基 で置換されているアルキル基、 脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されて いてもよい複素環残基で置換されているアルキル基または置換されていてもよい 力ルバモイル基で置換されているアルキル基が好ましい。
式 （I) において、 環 Aで示される複素環としては、 で表わされる炭化水 素基の置換基に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、 なかでも
Figure imgf000033_0001
で表されるものが好ましい。 . 環 Aで示される 「置換されていてもよいベンゼン環」 および 「置換されていて もよぃ複素環」 の置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 炭素数 1〜 4個の置換されていてもよい低級アルキル基 （例、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 プチル、 tert _ブチル等） 、 炭素数 1〜 4個の脣換されていて もよい低級アルコキシ基 （例：メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキ シ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノなどが挙げられ る。 環 Aはこれらの置換基を 1〜 3個、 好ましくは 1〜2個有していてもよい。 また、 これらの置換基は、 隣接する置換基同志で環を形成してもよい。 該置換さ れていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置 換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙げられ、 任意の位置に 1〜 3個置換されていてもよい。 環 Aとしてはメトキシもしくは塩 素原子で置換されたものが好ましく、 特に塩素原子で置換されたものが好ましい。 式 （la) において、 環 Bで示される 「置換されていてもよいベンゼン環」 の置 換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素） 、 炭素数 1〜4個 の置換されていてもよい低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 ter t—ブチル等） 、 炭素数 1〜 4個の置換されていてもよい低級アルコキシ 基 （例：メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 ter t— ブトキシ等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノなどが挙げられる。 環 Bはこれらの置 換基を 1〜3個、 好ましくは 1〜2個有していてもよい。 また、 これらの置換基 は、 隣接する置換基同志で環を形成してもよい。 該置換されていてもよい低級ァ ルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、 ハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙げられ、 任意の位置に 1〜3 個置換されていてもよい。 環 Bとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換された ものが好ましく、 特に塩素原子で置換されたものが好ましい。
式 （I) において、 環 J 'で示される 「環構成原子として 3個以下のへテロ原子 を含有する 7ないし 8員の複素環」 における複素環としては、 例えば、 O, S (O) q ( Qは 0 , 1または 2を示す） および Nのうちの少なくとも 1個を含む 7 〜8員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。 ただし、 該複素環の環を構 成する原子 （環構成原子） におけるヘテロ原子は 3個以下である。
また、 環 J 'は、 R 2, R 3， X'で示される基以外に、 さらに置換基を置 換可能な位置に、 1〜2個有していてもよい。 該置換基としては、 該置換基が環 J '上の窒素原子に結合する場合、 アルキル基 （例、 メチル， ェチル， n—プロ ピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， tert—ブチル， n—ペンチル， イソペンチル， ネオペンチル等の 6アルキルなど） , ァシル基 （例、 ホルミ ル， ァセチル， プロピオニル， プチロイル等の C i _4ァシル基） などが挙げられ る。 該アルキル基またはァシル基は、 さらにハロゲン原子 （例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素） で 1〜5個置換されていてもよい。 また、 該置換基が環 J '上の 炭素原子に結合する場合、 該置換基としては、 ォキソ， チォキソ， 置換されてい てもよい水酸基， 置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。 該置換され ていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、 前記 Yで定 義された 「置換されていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいアミノ 基」 と同様なものが挙げられる。
環 J 'としては、 R 2, R 3， X'で示される基以外に、 置換可能な位置に、 ォキソまたはチォキソが置換しているものが好ましい。
環 Aと環 J 'とからなる縮合環としては、 例えば
Figure imgf000035_0001
などが挙げられる。
式 （I) としては、 式 （Γ)
，
Figure imgf000035_0002
〔式中、 R2, R3， Χ', 環 Αは前記と同意義を示す。 環 J iは 7員の複素 環を、 は— N(R7)— (R7は水素， アルキル基またはァシル基を示す） ， ― S (O) q- (qは 0, 1または 2を示す） ， 一 C H 2—または— O—を、 Kは C または Nを、 Gは Oまたは Sを示す。 〕 で表わされるものが好ましい。
上記式 （la) 中、 R7で示されるアルキル基としては、 炭素数 1〜6個の直鎖 もしくは分枝状の低級アルキル基 （例、 メチル， エヂル， n—プロピル， イソプ 口ピル， n—ブチル， イソブチル， tert—ブチル， n_ペンチル， イソペンチル， ネオペンチルなど） が挙げられ、 ハロゲン原子 （例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ 素） などで 1〜 5個置換されていてもよい。
R7で示されるァシル基としては、 ァシル基 （例、 フオルミル， ァセチ ル， プロピオニル， プチロイルなど） が挙げられ、 ハロゲン原子 （例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素） などで 1〜 5個置換されていてもよい。
式 （Γ) 中、 としては、 S(0) Q (Qは 0， 1または 2を示す） ， Oが好 ましい。 また Kとしては Cが、 Gとしては〇が好ましい。
式 （Γ) としては、 さらに好ましくは、 式 （Γ') ,
Figure imgf000036_0001
〔式中、 Rい R2, R3> XL Y, 環 Αは前記と同意義を示す。 Z S(〇）Q (Qは 0, 1または 2を示す） または Oを示す〕 で表わされるものが好ましい。 式 （I) で表わされる化合物としては、 前記式 （la)
Figure imgf000037_0001
で表される化合物が好ましい。
式 （la) としては、 式 （la' )
Figure imgf000037_0002
〔式中、 環 Bは前記と同意義を示す。 Qは水素または金属イオンを、 環 C は置換されていてもよいフエ二ル基を示す〕 で表されるものであってもよい。 式 中、 7員環の面に対して、 3位と 5位の置換基が逆方向を向いているトランスを 示し、 （R) は R—配置を示す。
上記式 （la' ) において、 Qで示される金属イオンとしては、 ナトリウムィォ ン， カリウムイオン， カルシウムイオン， アルミニウムイオンなどが挙げられる が、 なかでもナトリウムイオン， カリウムイオンが好ましい。
環 Cで示される 「置換されていてもよいフエニル基」 の置換基としては、 前記 R 2および R 3で定義された 「置換されていてもよい炭化水素基」 の例として述 ベた 「置換されていてもよいァリール基」 の置換基としてあげたものと同様なも のが挙げられる。 式 （I) で表わされる化合物の塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機塩、 例えば酢酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 フ マール酸塩、 マレイン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有 機酸塩、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等の 金属塩、 例えばトリエヂルァミン塩、 グァニジン塩、 アンモニゥム塩、 ヒドラジ ン塩、 キニーネ塩、 シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が 挙げられる。 とりわけナトリウム塩が好ましい。
式 （I) で表わされる化合物を以下に具体的に例示すると、
(3 R, 5 S) —7—シァノ一 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1—ネオ ペンチル— 2—ォキソ— 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1 _ベンゾォキサ ゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—シァノ一5— (2, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1一ネオ ペンチル— 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一4, 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) _7—シァノー 5_ (2, 3—メチレンジォキシフエニル） 一 1
—ネオペンチルー 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾ ォキサゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—シァノー 5 _ (2, 3—エチレンジォキシフエニル） 一 1 一ネオペンチル一 2 _ォキソ一 1 , 2, 3， 5—テ卜ラヒドロ一 4， 1—ベンゾ ォキサゼピン一 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—シァノ一5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1—イソ プチルー 2—ォキソ _ 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼ ピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) _ 7—シァノ一 5— (2, 4ージメトキシフエ二ル） 一 1—イソ プチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼ ピン _ 3_酢酸、
(3R, 5 S) _7—シァノ一 5— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） ー 1 一イソブチルー 2—ォキソ一 1， 2， 3， 5—テ卜ラヒドロー 4， 1 _ベンゾォ キサゼピン一 3—酢酸、 (3R， 5 S) 一 7 _シァノ一5— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） ー 1 —イソブチルー 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォ キサゼピン一 3—酢酸、
(3 R, 5 S) _ 7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1—ネオ ペンチル—2—ォキソ— 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 4， 1 _ベンゾォキサ ゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) — 7—クロロー 5— (2, 4ージメトキシフエ二ル） 一 1 _ネオ ペンチルー 2—ォキソ _ 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1 _ベンゾォキサ ゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) 一 7—クロ口一 5— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） 一 1 一ネオペンチルー 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ _4， 1—ベンゾ ォキサゼピン一 3—酢酸、
(3R, 5 S) — 7—クロ口 _5— （2， 3 _エチレンジォキシフエニル） — 1 一ネオペンチルー 2—ォキソ _ 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1 _ベンゾ ォキサゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1—イソ ブチル—2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ _4， 1 _ベンゾォキサゼ ピン一 3_酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— （2, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1—イソ ブチル—2—ォキソ— 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼ ピン一 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一5— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） — 1 —イソブチル一 2—ォキソ— 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ一4, 1—ベンゾォ キサゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口— 5— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） — 1
—イソブチル—2—ォキソ— 1, 2， 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォ キサゼピン一 3 _酢酸、
(3 R, 5 S) —7—シァノー 5— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1—ネオ ペンチル—2—ォキソ— 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾチアゼ ピン一 3—酢酸、
(3R， 5 S) — 7—シァノ _ 5— (2, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1一ネオ ペンチル— 2_ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾチアゼ ピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) 一 7—シァノ一5— (2， 3—メチレンジォキシフエニル） 一 1 一ネオペンチル— 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テ卜ラヒドロー 4， 1—ベンゾ チアゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—シァノ一5— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） _ 1 一ネオペンチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テ卜ラヒドロ一 4， 1一べンゾ チアゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—シァノ一5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） _ 1一イソ プチルー 2 _ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾチアゼピ ンー 3 _酢酸、
(3R, 5 S) _7_シァノ一 5_ (2, 4—ジメトキシフエ二ル） _ 1 _イソ プチルー 2—ォキソ _ 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1 _ベンゾチアゼピ ン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) _7_シァノ一 5_ (2， 3—メチレンジォキシフエニル） _ 1 —イソブチル _ 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1一べンゾチ ァゼピン一 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—シァノ一5— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） — 1
—イソプチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾチ ァゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエニル） 一 1—ネオ ペンチルー 2—ォキソ _ 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼ ピン一 3—酢酸、
(3R， 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 4ージメトキシフエ二ル） 一 1一ネオ ペンチル— 2_ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾチアゼ ピン一 3—酢酸、 .
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） 一 1 —ネオペンチル一 2 _ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一4, 1—ベンゾ チアゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロロー 5— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） _ 1 —ネオペンチル— 2 _ォキソ一 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾ チアゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロ口 _5— （2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1 _イソ ブチル—2—ォキソ— 1, 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1 _ベンゾチアゼピ ン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1—イソ ブチル—2—ォキソ— 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾチアゼピ ン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロ口一5— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） 一 1 —イソブチル— 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾチ ァゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口— 5— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） — 1
—イソブチル— 2—ォキソ _ 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾチ ァゼピン一 3—酢酸、
(3 R, 5 S) _7—シァノー 5— （2—クロ口フエニル） _ 1一ネオペンチル 一 2_ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1 _ベンゾォキサゼピン一 3一酢酸、
(3 R, 5 S) 一 7—シァノー 5 _ (2—クロ口フエニル） 一 1—イソブチルー 2—ォキソ— 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 —酢酸、
(3 R, 5 S) 一 7—クロロー 5_ (2—クロ口フエニル） 一 1—ネオペンチル — 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1一べンゾォキサゼピン一
3一酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口— 5— （2—クロ口フエニル） — 1—イソブチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン— 3 一酢酸、 (3R， 5 S) —7—シァノ一5— (2—クロ口フエニル） 一 1—ネオペンチル 一 2_ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾチアゼピン一 3 —酢酸、
(3R, 5 S) 一 7—シァノ— 5— (2—クロ口フエニル） — 1—イソブチル一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1 _ベンゾチアゼピン一 3— 酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口— 5— (2—クロ口フエニル） — 1—ネオペンチル 一 2_ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 —酢酸、
(3R， 5 S) 一 7—クロ口— 5— (2—クロ口フエニル） — 1—イソブチル—
2_ォキソ_ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン— 3— 酢酸、
(3R, 5 S) 一 7—クロ口— 5— （4—エトキシ一 2—メトキシフエ二ル） 一 1一ネオペンチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1 _ベン ゾォキサゼピン— 3—酢酸、
(3R) —7—クロロー 5— (2—クロ口フエニル） 一2, 3—ジヒドロ一 1一 ィソブチル— 2一ォキソ一 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— （2—クロ口フエニル） 一2， 3, 4, 5 - テトラヒドロ一 1一^ Γソブチル一 2—ォキソ— 1H— 1, 4—べンゾジァゼピン 一 3 -酢酸、
N- 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2—クロ口フエニル） 一 1—ネオ ペンチル— 2 _ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチァゼ ピン一 3—ィル〕 ーァセチル〕 グリシン、
(3R, 5 S) — 7—クロ口一 5— （2—クロ口フエニル） 一3—ジメチルアミ ノカルポニルメチル一 1一ネオペンチルー 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラ ヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン、
7—クロロー 5_ (2—クロ口フエニル） 一 1—イソプチルー 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 〔1〕 —ベンズァゼピン— 3—酢酸、 (3R, 5 S) —7—クロロー 5— （2—クロ口フエニル） — 1—ネオペンチル — 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 2—チォキソ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン - 3一酢酸、
(3 R, 5 S) 一 7—クロロー 5_ (2—クロ口フエニル） — 1—ネオペンチル — 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1—チエノ 〔2, 3— e〕 ォキサゼピン一 3 _酢酸、
(3R， 5 S) _7—クロロー 5_ (2—メトキシフエニル） 一 1一ネオペンチ ル— 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—チエノ 〔2, 3— e〕 ォキサゼピン—3 _酢酸、
(3 R, 5 S) _ 7—クロ口— 1—イソブチル _ 5— (2—メトキシフエ二ル） — 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1—チエノ 〔2， 3— e〕 ォキサゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) — 7—クロ口一 5_ (3—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル） — 1 _ネオペンチル _ 2 _ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1 _ベ ンゾチアゼピン— 3—酢酸、
(3R， 5 S) —7—クロロー 5— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル）
— 1—ネオペンチル一 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベ ンゾチアゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (3—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル） — 1—イソブチル— 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一ベン ゾチアゼピン一 3 _酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル） — 1一イソブチルー 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1 _ベン ゾチアゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロロー 5_ (3 _エトキシ一 2—メトキシフエ二ル） 一 1 _ネオペンチル _2 _ォキソ一 1, 2、 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベン ゾチアゼピン—3 _酢酸、
(3R， 5 S) —7—クロ口一5— (4—エトキシ一 2—メトキシフエニル） 一 1—ネオペンチル— 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベン ゾチアゼピン— 3 _酢酸、 (3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (3—エトキシ一 2—メトキシフエ二ル） 一 1—イソブチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テ卜ラヒドロ一4, 1一べンゾ チアゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロロー 5— (4—エトキシ一 2—メトギシフエニル） 一 1—イソプチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1 _ベンゾ チアゼピン— 3 _酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2—クロ口一 3—メトキシフエ二ル） 一 1 一ネオペンチル—2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1 _ベンゾ チアゼピン一 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— （2—クロ口一 4—メトキシフエ二ル） 一 1
—ネオペンチル _ 2 _ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1_ベンゾ チアゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一5— (2—クロ口一 3—メトキシフエニル） 一 1 —イソブチル— 2—ォキソ _ 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ—4, 1 _ベンゾチ ァゼピン _ 3 _酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2—クロロー 4—メトキシフエ二ル） 一 1 一イソブチル _ 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾチ ァゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロロー 5— (2—クロ口一 3—ヒドロキシフエニル） 一 1 _ネオペンチル一 2—ォキソ _ 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベン ゾチアゼピン一 3 _酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2—クロ口一 4—ヒドロキシフエニル） 一 1—ネオペンチルー 2—ォキソ _ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ _4， 1一ベン ゾチアゼピン— 3 _酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2—クロ口一 3—ヒドロキシフエニル） ―
1一イソブチル— 2—ォキソ _ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾ チアゼピン _ 3 _酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2—クロ口一 4—ヒドロキシフエニル） ― 1—イソブチル一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾ チアゼピン— 3—酢酸、 及びこれら塩
などが挙げられる。
上記一般式 (I) で表される化合物及びその塩 〔以下、 塩も含めて単に化合物 (I) と称することがある。 〕 は、 例えば、 EPA567026号、 W095Z 21834 (特願平 6— 15531号） 、 EPA645377 (特願平 6— 22 9159号） 、 EPA645378 (特願平 6— 229160号） などで開示さ れ、 これらの公報の開示にしたがって製造することができる。 式 （I) で表わされる化合物としては、 前記式 （lb)
Figure imgf000045_0001
で表される化合物が好ましい。
式 （lb) で表わされる化合物としては、
Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t一ブトキシカルボニル ォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2—アミノブ 口ピオニルォキシから選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C 6 アルキルである化合物；
Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t一ブトキシカルボニル ォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2—アミノブ 口ピオニルォキシから選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい分枝状 の C3_6アルキルである化合物； Rbが 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピル、 3—ヒドロキシ— 2—ヒド 口キシメチル— 2—メチルプロピル、 3—ァセトキシー 2， 2—ジメチルプロピ ル、 3—ァセトキシ— 2—ヒドロキシメチルー 2 _メチルプロピル又は 3—ァセ トキシー 2—ァセトキシメチルー 2 _メチルプロピルである化合物；
Rlbがメチルである化合物；
Wが塩素原子である化合物；
Xbが式
Figure imgf000046_0001
〔式中、 R2 b及び R3bはそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基又はァシル基であるか、 あるいは R2 b及び R3b は隣接する窒素原子と一緒になつて窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 3個環構成原子として含んでいてもよい置換されていて もよい 5または 6員含窒素複素環を形成する〕 で表される基である化合物； Xbで表される基において、
R2bが水素原子又はじ卜7アルキル基を示し、
R3bが
(1) (a) じ ？アルキル、 （b) C3— 7シクロアルキル、 （c) C2_6アルケニ ル、 (d) C6_10ァリール及び （e) C6_10ァリ一ルー -4アルキルから選ば れる炭化水素基 〔ここで （a) (^_7アルキル、 （b) C3— 7シクロアルキル及び (c) C2_6アルケニルはそれぞれ
(i) 〇1_6ァルキル又は( 6_1()ァリールーじ1_4ァルキルでェステル化され ていてもよい力ルポキシル基、
( i i ) C,_6アルキル又は C 2 _ 7アルカノィルォキシー C _ 6アルキルでモノ 又はジー置換されていてもよいリン酸基、
(iii) スルホン酸基、
(iv) C i _6アルキル又は C 6_ i。ァリール— C i _4アルキルで置換されていて もよぃスルホンアミド基、
(V) アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
(vi) — 3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
(vii) 力ルバモイル基、
(viii) 水酸基、 塩素原子、 フッ素原子、 アミノスルホニル及び — 3アルキ ルでモノ又はジー置換されていてもよいアミノ基より選ばれる 1ないし 5個の置 換基で置換されていてもよいフエニル基、
(ix) アルキルでモノ又はジー置換されていてもよいアミノ基、
(X) ピぺリジン， ピロリジン， モルホリン， チオモルホリン， ピぺラジン， 4ーメチルピペラジン， 4 _ベンジルピペラジン， 4 _フエ二ルビペラジン， 1,
2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン又はフ夕ルイミドから導かれる アル キル、 ベンジル又はフエニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
(xi)ピリジン， イミダゾール， インドール又はテトラゾールから導かれる芳 香族 5〜 6員複素環基
より選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、
(d) 。ァリール及び （e) 。ァリール一 4アルキルはそれぞれ
(i) C卜 4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
(ii) C,_6アルキル又は C 2 _ 7アルカノィルォキシ一 C i _ 6アルキルでモノ 又はジ—置換されていてもよいリン酸基、
(iii) スルホン酸基、
(iv) アルキルスルホニル、 C6_1 C)ァリールスルホニル又は C6_10ァ リール一 — 4アルキルスルホニル基、
(V) 0,_6アルキル又は C 6 _ 。ァリール— C i _ 4アルキルで置換されていて もよぃスルホンアミド基、
(vi) Ci_4アルキルでエステル化されていてもよい力ルポキシル基、 アルキルでモノ又はジ—置換されていてもよいリン酸基、 スルホン酸基、 _4 アルキルスルホニル、 C 6— i 0ァリ一ルスルホニル又は C 6— i 0ァリ一ルー Cト4 アルキルスルホニル基、 Cェ _ 6アルキル又は C 6— i。ァリール一 C i _ 4アルキルで 置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよい C — 3アルキル 基及び
(vii) ハロゲン
より選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕 、
(2) テトラゾリル， 4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾリ ル， 4， 5—ジヒドロー 5—チォキソ— 1, 2， 4一ォキサジァゾリル， 2, 3—ジ ヒドロ— 3—ォキソ一 1, 2, 4 _ォキサジァゾリル， 2， 3—ジヒドロ— 3—チ ォキソ _ 1， 2, 4—ォキサジァゾリル， 3, 5—ジォキソ— 1, 2， 4一才キサジ ァゾリジニル， 4， 5—ジヒドロ—5 _ォキソ—イソォキサゾリル， 4, 5—ジヒ ドロー 5—チォキソ—イソォキサゾリル， 2, 3—ジヒドロ _ 2—ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリル， 2， 3—ジヒドロ— 3—ォキソ一 1, 2, 4—テトラゾリ ル又は 2, 3—ジヒドロ— 3—チォキソ— 1, 2, 4—テトラゾリル基、 又は
(3) (0 1又は 2個のハロゲンで置換されていてもよい C2— 7アルカノィル基、 及び （ii) アルキル、 じ アルコキシ及び八ロゲンから選ばれる 1ない し 4個の置換基で置換されていてもよい C 6^。ァリ一ルスルホニル基、 アルキルスルホニル基又は C 6— i。ァリ一ルー C i _4アルキルスルホニル基 から選ばれるァシル基を示すか、
又は R2b及び R 3 bは隣接の窒素原子と一緒になつてピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 2—才キソピペラジン、 2， 6—ジォキソピペラジン、 モルホリン 又はチオモルホリンより導かれる 5員又は 6員環 〔ここで、 5員又は 6員環は (A) アルキル又は C2_7アルカノィルで置換されていてもよい水酸基、
(B) C 6アルキル又は C 6_1()ァリ一ルー C アルキルでエステル化されて いてもよい力ルポキシル基、
(0 Cx_ 6アルキル又は C 2 _ 7アル力ノィルォキシ— C _ 6アルキルでモノ又は ジ—置換されていてもよいリン酸基、
(D) スルホン酸基、
(E) C i _ 6アルキル又は C 6— i。ァリール— C i _ 4アルキルで置換されていても よいスルホンアミド基、
(F) C卜6アルキル又は C 6— i Gァリ一ルー C卜4アルキルでエステル化されて いてもよい力ルポキシル基、 アルキル又は C2_7アルカノィルォキシー C アルキルでモノ又はジ—置換されていてもよいリン酸基、 スルホン酸基、 C 丄_6アルキル又は C6_1Qァリール— Ci_4アルキルで置換されていてもよいスル ホンアミド基、 3アルキル又は C2— 7アルカノィルで置換されていてもよい 水酸基、 C ^3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、 カル バモイル基、 及び水酸基、 ハロゲン、 アミノスルホニル及び〇ぃ3アルキルで置 換されていてもよいアミノ基より選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換されてい てもよいフエニル、 アルキルでモノ又はジー置換されていてもよいアミノ 基又はテトラゾリルで置換されていてもよい Cエ アルキル及び C 2_5アルケニ ル、
(G) Ci_3アルキルでモノ又はジ—置換されていてもよいアミノ基、
(H) ピぺリジン、 ピロリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 4—メチルピぺ ラジン、 4—ベンジルピペラジン、 又は 4—フエ二ルビペラジンから導かれる環 状ァミノ基、
(I) シァノ基、
(J) 力ルバモイル基、
(K) ォキソ基、
(L) テ卜ラゾリル又は 2, 5—ジヒドロ— 5—ォキソ _ 1， 2, 4—ォキサジァゾ リル基、
(M) C6_1()ァリ一ルスルホニル、 アルキルスルホニル又は C6_1()ァリ一 ルーじト4アルキルスルホニルで置換されていてもよい力ルバモイル基、
(N) — 3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、 及び
(0) 水酸基、 ハロゲン、 アミノスルホニル及び アルキルで置換されてい てもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフ ェニル基
より選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕 を形成する化合物； Xbで表される基において、
R2b及び R3bは隣接する力ルバモイル基の窒素原子と一緒になつてピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 2—才キソピペラジン又は 2, 6—ジォキソピペラジ ンょり導かれる 5員又は 6員環を形成し、 その 5員又は 6員環はそれぞれ
( i ) C,_ 6アルキル又は C 6一 i Qァリール一 C _ 4アルキルでエステル化されて いてもよい力ルポキシル基、
(ii) Ci_6アルキル又は C2— 7アルカノィル—じェ アルキルでモノ又はジ— 置換されていてもよいリン酸基、
(iii) スルホン酸基、
(iv) C i_6アルキル又は C 6_1()ァリ一ルー C卜4アルキルで置換されていても よいスルホンアミド基、
(V) でアルキル化されていてもよい水酸基、
(vi) Ci_3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
(vii) 力ルバモイル基、
(viii) 水酸基、 ハロゲン、 アミノスルホニル及び Ci_3アルキルで置換されて いてもよいアミノ基より選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい フエニル基、
(ix) アルキルでモノ又はジー置換されていてもよいアミノ基、
及び
(X) テトラゾリル基
から選ばれる 1〜 2個の置換基を有していてもよい アルキル基で置換され ていてもよい環である化合物；
Xbで表される基において、
R 2 bが水素原子又は C i _7アルキル、 R a bが C _4アルキルスルホニルである化 合物；
Xbで表される複素環基がテトラゾリル、 4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ— 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 4， 5—ジヒドロ— 5—チォキソ— 1, 2， 4—ォキサジ ァゾリル、 2， 3—ジヒドロー 3—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 2, 3 —ジヒドロー 3—チォキソー 1, 2, 4 _ォキサジァゾリル、 3, 5—ジォキソ— 1, 2, 4—ォキサジァゾリジニル、 4， 5—ジヒドロ— 5 _ォキソ—イソォキサ ゾリル、 4， 5—ジヒドロ— 5—チォキソ—イソォキサゾリル、 2, 3—ジヒドロ 一 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリル、 2, 3—ジヒドロー 3—ォキソ— 1， 2, 4—テトラゾリル又は 2, 3—ジヒドロ _ 3—チォキソ— 1, 2, 4—テト ラゾリルである化合物；
Ribがメチル、
Wが塩素原子、
Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t e r t -ブトキシカ ルポニルォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2— ァミノプロピオニルォキシょり選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分 枝状の C3_6アルキル、
Xbが式
Figure imgf000051_0001
〔式中、 R2b 'は水素原子又はじ ？アルキルを示し、 R3b 'は (^_4アルキルを 示す。 〕 で表される基である化合物；
Rlbがメチル、
Wが塩素原子、
Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t e r t—ブトキシカ ルポニルォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2— ァミノプロピオニルォキシより選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分 枝状の C 3— 6アルキル、
Xbが式
0 ，
I /
C J
\
(CH2)
〔式中、 Rb'は水素原子又は (：ト？アルキルを示し、 nは 1ないし 5の整数を示 す。 〕 で表される基である化合物； Rlbがメチル、
Wが塩素原子、
Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t e r t—ブトキシカ ルポニルォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2— ァミノプロピオニルォキシより選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分 枝状の C3_6アルキル、
Xbが式
Figure imgf000052_0001
〔式中、 R"は水素原子又は (3 ^4アルキルを示す〕 で表される基である化合 物；
Rl bがメチル、
Wが塩素原子、
Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t e r t _ブトキシカ ルポニルォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2— ァミノプロピオニルォキシより選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分 枝状の C3 6アルキル、
Xbがテトラゾリルである化合物；
Rbが 1個又は 2個の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル、
Xbが
(1) (a) じい 7アルキル、 （b) C3 7シクロアルキル、 （c) C2 6アルケニ ル、 （d) C 6^ 0ァリール及び （e) C 7 14ァリールアルキルから選ばれる炭化 水素基 〔ここで （a) C^?アルキル、 （b) じ3_7シクロアルキル、 （c) C2_6 アルケニルはそれぞれ
(i) じ卜6アルキル又は C 7 i。ァリールアルキルでエステル化されていても よい力ルポキシル基、
(ii) リン酸基、 (iii) スルホン酸基、
(iv) アルキル又は C 7 1Gァリールアルキルで置換されていてもよい スルホンアミド基、
(V) C i_3アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
(vi) アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
(vii) 力ルバモイル基、
(viii) 水酸基、 塩素原子、 フッ素原子、 アミノスルホニル及び Ci_3アルキ ルでモノ又はジ—置換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換され ていてもよいフエニル基、
(ix) 3アルキルでモノ又はジ—置換されていてもよいアミノ基、 及び
(X) ピぺリジン， ピロリジン， モルホリン， チオモルホリン， ピぺラジン， 4—メチルビペラジン， 4—ベンジルピペラジン又は 4—フエ二ルビペラジンか ら導かれる アルキル、 ベンジル又はフエニルで置換されていてもよい環状 アミノ基及び
(xi)ピリジン， イミダゾール， インドール又はテトラゾールから導かれる芳 香族 5〜 6員複素環基
より選ばれる 1ないし 4個の置換を有していてもよく、
(d) C6 10ァリール及び （e) C 7 14ァリールアルキルはそれぞれ
(i) (^-4アルキルでエステル化されていてもよい力ルポキシル基、
(ii) リン酸基、
(iii) スルホン酸基、
(iv) Ci-eアルキル又は 。ァリールアルキルで置換されていてもよい スルホンアミド基、
(V) アルキルでエステル化されていてもよい力ルポキシル基、 リン酸 基、 スルホン酸基、 （： 6アルキル又は 。ァリールアルキルで置換されて いてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよい Ci_3アルキル基
又は
(vi) ハロゲン原子 より選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕 で置換されていてもよい 力ルバモイル基、
(2) テトラゾリル， 4， 5—ジヒドロ— 5—ォキソ— 1, 2, 4—ォキサジァゾリ ル， 4， 5—ジヒドロ— 5—チォキソ— 1, 2， 4—ォキサジァゾリル， 2, 3—ジ ヒドロー 3—ォキソ— 1, 2， 4—ォキサジァゾリル， 2， 3—ジヒドロ— 3—チ ォキソ— 1, 2, 4—ォキサジァゾリル， 3, 5—ジォキソ— 1, 2， 4—ォキサジ ァゾリジニル， 4, 5—ジヒドロ—5—ォキソ—イソォキサゾリル， 4， 5—ジヒ ドロ— 5—チォキソ—イソォキサゾリル， 2, 3—ジヒドロ— 2—ォキソ— 1， 3, 4一ォキサジァゾリル， 2, 3—ジヒドロー 3—ォキソ一 1, 2， 4ーテトラゾリ ル又は 2, 3—ジヒドロ— 3—チォキソ— 1, 2, 4—テトラゾリル基、
(3) (i) 1又は 2個のハロゲンで置換されていてもよい C2_7アルカノィル基、 及び （ii) 3アルキル、 Ci_3アルコキシ及びノ、ロゲンから選ばれる 1ない し 4個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i。ァリ一ルスルホニル基、 C i _ 4 アルキルスルホニル基又は C 7_ i 4ァリールアルキルスルホニル基から選ばれる ァシル基で置換されていてもよい力ルバモイル、
又は
(4) ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 2—才キソピペラジン、 2, 6—ジ ォキソピペラジン、 モルホリン及びチオモルホリンより導かれる環状アミノカル ポニル基
〔ここで環状アミノカルポ二ル基は
(A) 水酸基、
(B) C i— 4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
(0 リン酸基、
(D) スルホン酸基、
(E) アルキル又は C7_1Qァリールアルキルで置換されていてもよいスル ホンアミド基、
(F) 上記 （A) 、 (B) 、 (0 、 (D) 又は （E) で置換されていてもよい d_3 アルキル又は C 2_5アルケニル、
(G) C ^3アルキルでモノ又はジ—置換されていてもよいアミノ基、 (H) ピぺリジン、 ピロリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 4—メチルピぺ ラジン、 4一ベンジルピペラジン又は 4 _フエ二ルビペラジンから導かれる環状 アミノ基、
(I) シァノ基、
(J) 力ルバモイル基、
(K) ォキソ、
(L) — 3アルコキシ、
(M) テトラゾリル又は 2, 5—ジヒドロ— 5—ォキソ _1， 2, 4 _ォキサジァゾ リルから導かれる複素環基及び
(N) C 6— i。ァリールスルホニル、 アルキルスルホニル又は C7_14ァリー ルアルキルスルホニルで置換されていてもよい力ルバモイル基より選ばれる 1な いし 4個の置換基を有していてもよい〕 である化合物；
Rbが 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピル基である化合物；などが好ま しい。
前記式中、 Rbで示される低級アルキル基としては、 メチル， ェチル， n—プ 口ピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， n—ペンチル， イソペンチル， ネオペンチル， へキチル等 6アルキルが挙げられる。 なかでも、 C3_6アル キル基が好ましく、 C4_5アルキル基がより好ましい。 とりわけイソプチル， ネ ォペンチル等の分枝状 C 4 _ 5アルキル基が好ましい。
Rbで示される低級アルキルの置換基としては例えば炭素数 C2_2。アルカノィ ル又は Ci_7アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。 このよ うな置換基としては例えば水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t e r t一ブトキシカルボニルォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチ ルォキシ及び 2—ァミノプロピオニルォキジ等が挙げられる。
このような置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよい。
さらに、 Rbで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、 2, 2—ジメチル— 3—ヒドロキシプロピル， 3—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシ メチル— 2—メチルプロピル， 3—ァセトキシ— 2， 2—ジメチルプロピル， 3 —ァセトキシ— 2—ヒトロキシメチルー 2—メチループ口ピル及び 3—ァセトキ シ— 2—ァセトキシメチル— 2—メチルプロピル等が挙げられる。
Xbで示される置換されていてもよい力ルバモイル基は式
Figure imgf000056_0001
で表される基のようなものが挙げられる。
R2b及び R3bで示される 「置換されていてもよい炭化水素」 としては置換さ れていてもよいじい？の直鎖又は分枝状のアルキル基 （例えばメチル， ェチル， n プロピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， 1， 1 _ジメチルェチ ル， n ペンチル， 3—メチルブチル， 2—メチルブチル， 1—メチルブチル， 1—ェチルプロピル， n—へキシル， 4—メチルペンチル， 3—メチルペンチル， 2—メチルペンチル， 2—ェチルブチル， 1ーェチルブチル， ネオペンチル， へ キシル， ヘプチル） 、 置換されていてもよい C3_7のシクロアルキル基 （シクロ プロピル， シクロブチル， シクロペンチル， シクロへキシル， シクロへキシルメ チル等） 、 置換されていてもよい C2_6の直鎖又は分枝状のアルケニル基 （例え ば、 ビエル， ァリル， イソプロべニル， 2—メチルァリル， 1—プロべニル， 2 —メチルー 1 _プロぺニル， 2 メチル _ 2 _プロぺニル， 1 _ブテニル， 2— ブテニル， 3―ブテニル， 2 ェチル _ 1 ブテニル， 2—メチルー 2 ブテニ ル， 3 メチル 2 ブテニル， 1 _ペンテニル， 2 ペンテニル， 3_ペンテ ニル， 4 _ペンテニル， 4ーメチルー 3 _ペンテニル， 1 _へキセニル， 2—へ キセニル， 3—へキセニル， 4 _へキセニル， 5—へキセニル等） 、 置換されて いてもよい C6 10ァリール基 （例えば、 フエニル， ナフチル基） 及び置換され ていてもよい C7_14ァリールアルキル基 （例、 ベンジル， フエネチル， ナフチ ルメチル） 等が挙げられる。
該 「置換されていてもよい の直鎖又は分枝状のアルキル基、 置換されて いてもよい C 3_7シクロアルキル基， C 2_6の直鎖又は分枝状のアルケニル基」 の置換基としては、 〇1_6のァルキル基又は(：6_1()ァリ一ルーじ1—4ァルキル基 (例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t e r t—プチ ル， フエニル， ベンジル等） でエステル化されていてもよい力ルポキシル基， C i— 6アルキル （例えば、 メチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブ チル， イソブチル， n—ペンチル， イソペンチル， ネオペンチル， へキシル等） 又はァセチルォキシメチル、 ピバロィルォキシメチル基のような C 2 _ 7アル力ノ ィルォキシ—C i - eアルキルでモノ又はジ—置換されていてもよいリン酸基， ス ルホン酸基， じ1 _ 6のァルキル基又は。6—1 ()ァリール_じ1 _4ァルキル基 （例え ば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， t e r t—ブチル， ベ ンジル等） で置換されていてもよいスルホンアミド基， のアルキル基 （例、 メチル， ェチル， プロピル等） でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフ ヒドリル基， 力ルバモイル基， 1ないし 5個の置換基 〔例えば、 水酸基， 塩素， フッ素， アミノスルホニル基， のアルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル等） で置換されていてもよいアミノ基〕 で置換されていてもよいフエ二 ル基， のアルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル等） でモノ—又 はジ—置換されていてもよいアミノ基， 環状アミノ基 （例えば、 ピぺリジン， ピ 口リジン， モルホリン， チオモルホリン， ピぺラジン， 4—メチルビペラジン，
4—ベンジルピペラジン， 4—フエ二ルビペラジン， 1， 2， 3， 4—テトラヒド 口イソキノリン， フ夕ルイミド等の環状ァミンから導かれる — 3アルキル、 ベンジル、 フエニル等で置換されていてもよく、 さらに酸素原子、 硫黄原子を環 構成原子として含んでいてもよい 5〜 6員環状アミノ基） 及び、 N, 0, Sから 選ばれるヘテロ原子を 1〜 4個含む芳香族 5〜 6員複素環 （例えば、 ピリジン， イミダゾール， インドール， テトラゾール等） が挙げられる。
さらに X bで示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 の力ルバモイ ル基を形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基としての C 6— 。ァリー ル基及び C 6— i 0ァリ一ルー C i _4アルキル基の置換基としては、 Cぃ4のアルキ ル基 （メチル， ェチル， プロピル， t e r t 一ブチル基等） でエステル化されて いてもよい力ルポキシル基、 6アルキル （メチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， n—ペンチル， イソペンチル， ネオペ ンチル， へキシル） 又はピバロィルォキシメチル基、 ァセチルォキシメチル基の ような C 2 _ 7アルカノィルォキシ— C i— βアルキル基でモノ又はジー置換されて いてもよいリン酸基、 スルホン酸基、 アルキルスルホニル、 。ァリ 一ルスルホニル又は C 6— i 0ァリール一 C _4アルキルスルホニル、 C i _ 6のアル キル基又は C6_1Qァリ—ルー アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プ 口ピル， イソプロピル， プチル， t e r t一プチル， ベンジル等） で置換されて いてもよいスルホンアミド基及び Ci_4のアルキル基でエステル化されていても よいカルボキシル基， メチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブチ ル， イソブチル， n—ペンチル， イソペンチル， ネオペンチル， へキシル等の C
！ _ 6のアルキル基又はビバ口ィルォキシメチル基などの C 2 _ 7アルカノィルォキ シ— Ci— eアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいリン酸基， スルホン酸 基及び アルキル， 。ァリ—ルー Ci— 4アルキルで置換されていてもよ ぃスルホンアミド基で置換されていてもよい Ci— 3のアルキル基 （例えば、 メチ ル， ェチル， プロピル， イソプロピル） ， ハロゲン （フッ素， 塩素） 等が挙げら れる。
該.「炭化水素基」 は置換可能な位置に置換基を 1ないし 5個有していてもよい。 R2b及び R3bで示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 ォキ ソ基， チォキソ基等の置換基を 1〜 2個 （好ましくは 1個） 有していてもよく、 かつ脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。 かかる複素環基 は、 S、 0、 Nから選ばれるヘテロ原子を 1〜 4個、 好ましくは 2〜 3個含む 5 〜6員複素環基が好ましい。 具体的にはテトラゾリル， 4, 5—ジヒドロ— 5— ォキソ— 1, 2, 4—ォキサジァゾリル， 4， 5—ジヒドロー 5—チォキソ _ 1, 2， 4 _ォキサジァゾリル， 2, 3—ジヒドロ— 3—才キソ— 1， 2, 4—ォキサジァ ゾリル， 2， 3—ジヒドロ— 3—チォキソ— 1， 2, 4—ォキサジァゾリル， 3, 5 —ジォキソ— 1， 2, 4—ォキサジァゾリジニル， 4, 5—ジヒドロ— 5—ォキソ —イソォキサゾリル， 4, 5—ジヒドロ— 5—チォキソ—イソォキサゾリル， 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1, 3， 4—ォキサジァゾリル， 2, 3—ジヒドロ—
3—ォキソ一 1, 2， 4—テトラゾリル及び 2， 3—ジヒドロ _3—チォキソ— 1, 2， 4—テトラゾリル等が挙げられる。 とりわけテトラゾリル基が好ましい。
R2b及び R3bで示される 「ァシル基」 としては、 カルボン酸から誘導される カルボン酸ァシル基 （例えば、 ァセチル， プロピオニル， プチリル， ベンゾィル 等 C2_7カルボン酸ァシル基） 及び置換基を有していてもよい 。ァリール スルホニル基， C _4アルキルスルホニル基及び C 6_ 。ァリール— C i _4アルキ ルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル， ェチルスルホニル， フエニルスル ホニル， ナフチルスルホニル， フエ二ルメチルスルホニル， フエ二ルェチルスル ホニル， ナフチルメチルスルホニル， ナフチルェチルスルホニル等） が挙げられ る。 ァリール， アルキル—及びァリールアルキルスルホニル基の置換基としては、 Ci— C3のアルキル （例メチル， ェチル， プロピル等） ， のアルコキシ (例メトキシ， エトキシ， プロポキシ等） ， ハロゲン （塩素， フッ素， 臭素） 等 が挙げられ、 これらが 1〜 4個好ましくは 1〜 2個置換可能な位置に置換してい てよい。
上記、 カルボン酸ァシル基は、 ハロゲン （塩素、 フッ素、 臭素） を 1〜2個置 換基として有していてもよい。
R2b及び R3bは隣接の力ルバモイルの窒素原子と一緒になつて形成する、 _3アルキル又は C2_7アルカノィルなどで置換されていてもよい環状アミノ基と しては、 例えば、 ピぺラジン， ピぺリジン， ピロリジン， ピぺラジン一 2—オン, ピペラジン— 2， 6—ジオン， モルホリン， チオモルホリンのような環状アミン であって、 さらに、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 〜 3個環構成原子として含んでいてもよい 5又は 6員環状ァミンから導かれる基 が挙げられる。 これらの環状アミノ基は、 1〜4個、 好ましくは 1〜2個の置換 基を有していてもよい。 該置換基としては、 C^— 3アルキル又は C2_7アルカノ ィルで置換されていてもよい水酸基， C^4のアルキル基 （メチル， ェチル， プ 口ピル， t e r t—ブチル基等） 又は 。ァリールアルキルでエステル化さ れていてもよい力ルポキシル基、 。卜6アルキル又は C 2— 7アルカノィルォキシ — (:^6アルキル基 （ァセチルォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基） で モノ又はジ—置換されていてもよいリン酸基， スルホン酸基及び のアルキ ル基又は C6— i。ァリール一 アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロ ピル， イソプロピル， ブチル， t e r t—ブチル， ベンジル等） で置換されてい てもよぃスルホンアミド基、 「。^6アルキル又は C6— 10ァリール—（：卜 4アル キルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、 6アルキル又は C2_7 アルカノィルォキシー — 6アルキル基 （ァセチルォキシメチル基、 ビバロイル ォキシメチル基など） でモノ又はジー置換されていてもよいリン酸基、 スルホン 酸基、 C 6アルキル又は C 6 ^ Qァ リ—ル— C 卜4アルキルで置換されていても よいスルホンアミド基、 C i _ 3アルキル又は C 2 _ 7アルカノィルで置換されてい てもよい水酸基、 C 3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル 基、 力ルバモイル基、 1ないし 5個の置換基 （例えば、 水酸基、 ハロゲン、 アミ ノスルホニル、 3アルキルで置換されていてもよいアミノ基など） で置換さ れていてもよいフエニル、 アルキルでモノ又はジ—置換されていてもよい ァミノ基又はテトラゾリル」 で置換されていてもよい C i 6アルキル及び C 2― 5 アルケニル、 （3 ^ 3のアルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル等） でモ ノー又はジー置換されていてもよいアミノ基， 環状アミノ基 （例えば、 ピベリジ ン， ピロリジン， モルホリン， チオモルホリン， 4—メチルビペラジン， 4—ベ ンジルビペラジン， 4—フエニルピペラジン等の、 C i— C gアルキル， ベンジ ル， フエニルで置換されていてもよく、 さらに窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子か ら選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい 5—又は 6—員環状ァミンから導かれ る基） ， シァノ基， 力ルバモイル基， ォキソ基， — 3アルコキシ （例えば、 メ トキシ， エトキシ， エチレンジォキシ等） ， 上記したのと同様な脱プロトン化し うる水素原子を有するォキソ基又チォキソ基で置換されていてもよい複素環基 (例えば、 テトラゾリル， 2， 5—ジヒドロ—5—ォキソ— 1， 2 , 4—ォキサジ ァゾリル等） ， Xで示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 の力ルバ モイルを形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げた C 6 _ 1 0 ァリ一ルスルホニル， C 6 _ 0ァリール— C i _4アルキルスルホニル及び C ェ _4ァ ルキルスルホニル （メチルスルホニル， ェチルスルホニル， プロピルスルホニル, ブチルスルホニル， イソプロピルスルホニル， t e r t—ブチルスルホニル， フ ェニル， スルホニル， ベンジルスルホニル等） 、 C i _ 3アルキルでアルキル化さ れていてもよいスルフヒドリル基又は 1ないし 5個の置換基 （例えば、 水酸基、 ハロゲン、 アミノスルホニル及び C 3アルキルで置換されていてもよいアミノ 基など） で置換されていてもよいフエニルで置換された力ルバモイル基等が挙げ られる。 Xhで表される置換されていてもよい力ルバモイル基の例としては、 例えば、
0
2b'
C一 N、
、S02R3b，
Figure imgf000061_0001
等が挙げられる。
R2b '及び Rb'としては水素原子及び Ci_7アルキル等が挙げられる。 とりわ け水素原子が好ましい。
1 215.及び1 1；で表されるじ1_7ァルキルとしては前記の 「炭化水素基」 のじ丄 _ 7アルキルと同様のものが挙げられる。
R3b.及び R"としては水素原子及び Ci_4アルキル等が挙げられる。 とりわけ 水素原子が好ましい。
R3b.及び R"で表されるじト4アルキルとしては例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 t e r t—ブチル等が挙げられる。
Xbで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複 素環基としてはブレンステツド酸的活性プロトンを有する含窒素 （好ましくは 1 〜 4個の窒素原子を含む） 5〜 6員複素環が好ましく、 窒素原子、 硫黄原子、 酸 素原子を 1〜 4個好ましくは 2〜 3個含んでいるのがよい。 これらの置換基とし ては、 ォキソ基， チォキソ基等があげられ、 これらの置換基を 1~2個、 特に 1 個有していてもよい。 Xで示される 「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換 されていてもよい複素環基」 としては、 例えば、 テトラゾリル， 2 , 5—ジヒド ロー 5 —ォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾリル等の Xで示される 「置換されてい てもよい力ルバモイル基」 の置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 として例示したものなどが挙げられる。
R l bで示される 「低級アルキル基」 としては、 メチル， ェチル， n—プロピ ル， イソプロピル， n—ブチル， t e r t—ブチル， ペンチル， へキシル等の C ！一 C 6アルキル基が挙げられる。 とりわけ Cェ一 C 3のアルキル基が好ましい。 R i bとしてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Wで示される 「ハロゲン原子」 としては、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素原子が 挙げられる。 とりわけ塩素原子が好ましい。
式 （lb) で表される化合物の塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸 塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機塩、 例えば酢酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸 塩、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等の金属 塩、 例えばトリェチルァミン塩、 グァニジン塩、 アンモニゥム塩、 ヒドラジン塩、 キニーネ塩、 シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げら れる。
また、 式 （lb) で表される化合物の水和物および非水和物も本発明に包含され るものである。
式 （lb) で表わされる化合物またはその塩は、 3位と 5位に不斉炭素が存在す るが、 7員環の面に対して、 3位と 5位の置換基が逆方向を向いている異性体で あるトランス体が好ましく、 特に 3位の絶対配置が R配置で、 5位の絶対配置が S配置のものが'好ましい。
式 （lb) で表される化合物またはその塩としては具体的には以下のものが好ま しい。
N—メタンスルホニル一 [ ( 3 R， 5 S ) —7—クロ口— 5— （2 , 3—ジメトキ シフエ二ル） — 1— ( 3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） —2—ォキ ソ— 1 , 2， 3 , 5—テトラヒドロ— 4 , 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル] ァセ 卜アミド、
N—メタンスルホニル一 [ (3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキ シフエニル） _ 1 _ (3—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルプロ ピル） ― 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン —3—ィル] ァセトアミド、
N— 〔2— (ピロリジン— 1一ィル） ェチル〕 一 [ (3R, 5 S) — 7—クロ口 — 5— （2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1一 （3—ヒドロキシ _ 2—ヒドロキ シメチルー 2—メチルプロピル） _2—ォキソ— 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル] ァセトアミド、
N- 〔2— (ピロリジン一 1 _ィル） ェチル〕 ― [ (3R， 5 S) —7—クロ口 一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） — 1一 （3—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチ ルプロピル） ― 2—ォキソ _ 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル] ァセトアミド、
N—メタンスルホニル— [ (3R, 5 S) - 1 - 〔3—ァセトキシ— 2, 2—ジメ チルプロピル） 一 7_クロ口— 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） _2—ォキ ソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセ 卜アミド、
N—メタンスルホ二ルー [ (3R， 5 S) - 1 - (3—ァセトキシー 2—ァセト キシメチルー 2 _メチルプロピル） —7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフ ェニル） 一 2—ォキソ— 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピ ン— 3—ィル] ァセトアミド、
N- [ 〔 (3R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 7—クロ口一 5— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ _ 1, 2， 3, 5— テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン 一 4一酢酸、
N— 〔 〔 (3R, 5 S) — 1— (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） 一 7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ— 1， 2， 3， 5— テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3 _ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン _4一酢酸、 N- 〔 〔 (3 R, 5 S) - 1 - (2, 2—ジメチルプロピル） — 7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン— 4—酢酸、
N— [ 〔 (3 R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシー 2—ァセトキシメチルー 2— メチルプロピル） 一 7—クロロー 5— （2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—才 キソ _ 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン _ 3—ィル〕 ァ セチル〕 ピぺリジン一 4—酢酸、
N— 〔 〔 （3 R, 5 S) — 1 _ (3—ァセトキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） ― 7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5— テトラヒドロ—4, 1一べンゾォキサゼピン _ 3 _ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン —4—酢酸 ェチルエステル、
N- 〔 〔 (3 R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシー 2—ァセトキシメチル— 2— メチルプロピル） — 7—クロ口 _ 5_ (2, 3—ジメトキシフエ二ル） —2—ォ キソー 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァ セチル〕 ピペリジン— 4—酢酸 ェチルエステル、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1— (3— ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） 一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ _3_
C1H (又は 3H) —テトラゾールー 5—ィル〕 メチル _4, 1 _ベンゾォキサ ゼピン一 2 _オン、
(3 R, 5 S) —7—クロロー 5— （ 2 , 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1— (3— ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチル— 2—メチルプロピル） — 1， 2, 3, 5—テ トラヒドロ _3— 〔1H (又は 3H) —テトラゾ―ル—5—ィル〕 メチル—4， 1一べンゾォキサゼピン— 2一オン、
(3R, 5 S) — 1一 （3—ァセトキシー 2, 2—ジメチルプロピル一 7—クロ 口一 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一 3—
〔1H (又は 3H) —テトラゾールー 5—ィル〕 メチル _4, 1—ベンゾォキサ ゼピン一 2—オン、
(3 R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチル— 2—メチルプ 口ピル） —7—クロロー 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1， 2， 3， 5—テ トラヒドロ— 3— 〔1H (又は 3H) —テトラゾ—ルー 5—ィル〕 メチルー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 2—オン
N- 〔2— (ピロリジン一 1—ィル） ェチル〕 ― [ (3R, 5 S) — 7—クロ口 —5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） _ 1 _ネオペンチル— 2—ォキソ— 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1_ベンゾォキサゼピン—3—ィル] ァセトアミド； など。
式 （lb) で表される化合物またはその塩は、 例えば、 EPA567026号、 WO 95/21834 (特願平 6_ 15531号に基づく PC T出願） 、 EPA 645377 (特願平 6— 229159号に基づく出願） 、 EPA645378
(特願平 6 _ 229160号に基づく出願） 、 W〇9710224号などの公報 の開示の方法、 又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。 式 （I) で表わされる化合物としては、 前記式 （Ic)
Figure imgf000065_0001
で表される化合物が好ましい。
式 （Ic) で表わされる化合物としては、
Rlcが 3—カルボキシプロピル基、 1_カルボキシェチル基、 それぞれ置換基 を有していてもよい C3_6直鎖アルキル—スルホニル基、 （力ルポキシー C5_7 シクロアルキル） —じ卜 3アルキル基、 （カルポキシフリル） 一アルキル基、 力 ルポキシ— C 6-10ァリール基、 （カルボキシー C2_3アルキル） — C 6-10ァリ
—ル基または （力ルポキシ— Ci_3アルキル） 一 c7_14ァラルキル基である化 合物；
Rlcが置換基を有していてもよい （力ルポキシ— アルキル） —C6_10ァ リール基である化合物；
Rlcが置換基を有していてもよい （力ルポキシ— C2— 3アルキル） 一 C6_10ァ リール基である化合物；
R が置換基を有していてもよい （力ルポキシー C2_3アルキル） —フエニル基 である化合物；
R が置換基を有していてもよい （カルボキシフリル） 一アルキル基である化 合物；
R 2 cがアルカノィルォキシ基および Zまたは水酸基を有する C3_6アルキル基で ある化合物；
R2eが水酸基、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 t e r t—ブトキシカルボ ニルォキシおよびパルミトイルォキシから選ばれた 1ないし 3個の置換基を有し ていてもよい C3_6アルキル基である化合物；
R2cが 2, 2—ジメチルプロピル、 3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピ ルまたは 3—ァセトキシ _ 2， 2—ジメチルプロピルである化合物；
R 3 eがメチル基である化合物；
Wが塩素原子である化合物；
3位が R—配位で 5位が S—配位である化合物；などが好ましい。
前記式中、 Rleは置換基を有していてもよい 1一力ルポキシェチル基、 置換 基を有していてもよいカルボキシ _C3_6直鎖アルキル基、 置換基を有していて もよい C3_6直鎖アルキル—スルホニル基、 置換基を有していてもよい （カルボ キシー C5_7シクロアルキル） 一 C^— 3アルキル基、 または式 — X — X2c_ A r -X3c-X4c-COOH (式中、 X および X4 eはそれぞれ結合手または 置換基を有していてもよい — 4アルキレン基を示し、 X2eおよび X3eはそれ ぞれ結合手、 —0—または— S—を示し、 A rは置換基を有していてもよい 2価 の芳香環基を示す。 但し、 Xleが結合手のとき、 X2eは結合手を示し、 が 結合手のとき、 X 3 eは結合手を示す） で表される基を示す。
Rlcで示される置換基を有していてもよい力ルポキシ— C _6直鎖アルキル基 における C3_6直鎖アルキル基としては、 n—プロピル， n—ブチル， n—ペン チル， n—へキシルが挙げられる。 これらのうち、 n—プロピル， n—ブチルが 好ましく、 n—プロピルがより好ましい。
Rlcで示される置換基を有していてもよい C3_6直鎖アルキルースルホニル基 における C3_6直鎖アルキル基としては、 n—プロピル， n—プチル， n—ペン チル， n—へキシルが挙げられる。 これらのうち、 n—プロピル， n—ブチルが 好ましく、 n—プロピルがより好ましい。
Rlcで示される置換基を有していてもよい （力ルポキシ— C5_7シクロアルキ ル） —C^ 3アルキル基における C5_7シクロアルキル基としては、 シクロペン チル， シクロへキシル， シクロへプチルが挙げられる。 これらのうち、 シクロべ ンチル， シクロへキシルが好ましく、 シクロへキシルがより好ましい。
Rlcで示される置換基を有していてもよい （力ルポキシ— C5_7シクロアルキ ル） 一 Ci_3アルキル基における アルキル基としては、 メチル， ェチル， n_プロピル， イソプロピルが挙げられる。 これらのうち、 メチル， ェチルが好 ましく、 メチルがより好ましい。
Rlcとしての 式 — Xlc— X2c— A r _X3c_X4c— COQHで表される基 において、 Xlcおよび X4cで示される 「置換基を有していてもよい — 4アル キレン基」 における 「じ 4アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 ジメ チレン、 卜リメチレン、 テトラメチレンなどが挙げられ、 Ci_3アルキレン基が 好ましく、 なかでも、 直鎖状のものが好ましく用いられる。
A rで示される 「置換基を有していてもよい 2価の芳香環基」 における 「2価 の芳香環基」 としては、 例えば、 2価の芳香族炭化水素基、 2価の芳香族複素環 基などが挙げられる。
ここで、 2価の芳香族炭化水素基としては、 例えば、 C6— 10ァリール基 （例、 フエニル， ナフチルなど） から 1個の水素原子を除去して形成される基などが挙 げられ、 2価の芳香族炭化水素基としては、 フエ二レンが好ましく用いられる。
2価の芳香族複素環基としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） とし て、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さら に好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環基から 1個の水素原子を除去して 形成される基などが挙げられる。
ここで、 芳香族複素環基としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピ ラゾリル、 1， 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4_ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1, 2， 4ーチ アジアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1， 2， 4 —トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラ ジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 （好ましくは、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ピリジルなど） 、 お よび例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔 〕 チェニル、 イン ドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォ キサゾリル、 1, 2_ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラ ニル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルポリニル、 /3—カルボリニル、 ァ—カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエ ノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナト リジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔 1， 2 -_b] ピリダジ ニル、 ピラゾ口 〔 1， 5 -a ピリジル、 ィミダゾ 〔1, 2 -a ピリジル、 ィミ ダゾ 〔1， 5— A〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— 〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1, 2—且〕 ピリミジニル、 1, 2,4—トリァゾロ 〔4， 3_jJ ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— 〕 ピリダジニル等の 8〜12員の芳香族縮合複素 環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環 と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一ま たは異なった複素環 2個が縮合した複素環、 より好ましくは前記した 5ないし 6 員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環） 等が挙げられる。
Xlcおよび X4cで示される 「置換基を有していてもよい — 4アルキレン 基」 における 「Ci_4アルキレン基」 ；ならびに Arで示される 「置換基を有し ていてもよい 2価の芳香環基」 における 「2価の芳香環基」 がそれぞれ有してい てもよい置換基としては、 （i) Ci_6のアルキル基又は 。ァリール一 — 4アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t一プチル， フエニル， ベンジル等） でエステル化されていてもよいカルポキシ ル基， （i i) 6アルキル （例えば、 メチル， ェチル， n—プロピル， イソ プロピル， n—ブチル， イソブチル， n—ペンチル， イソペンチル， ネオペンチ ル， へキシル等） 又はァセトキシメチル、 ビバロイルォキシメチル基のような C 2— 7アルカノィルォキシー Ci— eアルキルでモノ又はジー置換されていてもよい リン酸基， （ i i i) スルホン酸基， （i v) 6のアルキル基又は C6— 1() ァリール一 アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピ ル， プチル， tーブチル， ベンジル等） で置換されていてもよいスルホンアミド 基， （V) C^3のアルキル基 （例、 メチル， ェチル， プロピル等） でアルキル 化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基， （v i) 力ルバモイル基， (v i i) 1ないし 5個の置換基 〔例えば、 水酸基， 塩素， フッ素， アミノスル ホニル基， じ 3のアルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル等） で置換 されていてもよいアミノ基〕 で置換されていてもよく、 Oまたは Sを介して結合 していてもよいフエニル基， （v i i i) C^— 3のアルキル基 （例えば、 メチル, ェチル， プロピル等） でモノー又はジー置換されていてもよいアミノ基， （ i x) Ci_3アルキル （例、 メチル， ェチル等） 、ベンジル、 フエニル等で 1ない し 3個置換されていてもよい環状アミノ基 （例えば、 ピぺリジン， ピロリジン， モルホリン， チオモルホリン， ピぺラジン， 4ーメチルビペラジン， 4一べンジ ルピペラジン， 4—フエ二ルビペラジン， 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン， フ夕ルイミド等の環状ァミンから（水素原子を一個除いて)導かれる環状ァ ミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、 硫黄原子を環構成原子として含んでいて もよい 5〜6員環状アミノ基） ， （X) N, 0， Sから選ばれるヘテロ原子を 1 〜4個含み、 Oまたは Sを介して結合していても 5— 6員芳香族複素環基 （例え ば、 ピリジル， イミダゾリル， インドリル， テトラゾリル等） ， （x i) ハロゲ ン原子 （例、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素など） ， （X i i) C^4アルコキシ 基、 4アルキルチオ基、 カルボキシルおよびフヱニルから選ばれる置換基で それぞれ置換されていてもよい。卜4アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プ 口ピル， イソプロピル， プチル， t _ブチル等） 、 （：卜4アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロボキシ， イソプロポキシ， ブトキシ， t 一ブトキシ 等） または (：卜 4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ， ェチルチオ， プロピル チォ， イソプロピルチオ， プチルチオ， t一プチルチオ等） 、 （x i i i) C5 _7シクロアルキル基 （例、 シクロペンチル， シクロへキシル， シクロへプチル 等） 、 （X i V) じ ？アルカノィルォキシ （例、 ホルミルォキシ， ァセトキシ， プロピオニルォキシ， ブチリルォキシ， t一ブトキシカルポニルォキシ， イソブ チリルォキシ， バレリルォキシ， ピバロィルォキシ等） が挙げられる。 このよう な置換基は、 置換可能位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個存在し得る。 また、 2個の置換基が結合して、 C3— 6アルキレン、 C3_6アルキレンォキシ、 C3_6アルキレンジォキシなどを形成していてもよく、 例えば、 フエニル基上の 隣接した 2個の置換基が結合して、 C4アルキレンを形成する場合は、 テトラヒ ドロナフ夕レン基を形成することとなる。
Rlcとしての 式 _Xlc— X2c_Ar _X3c_X4c— COOHで表される基 の具体例としては、 置換基を有していてもよい （カルボキシ—ヘテロァリール） —じ 4アルキル基 〔好ましくは、 置換基を有していてもよい （力ルポキシ—フ リル） —。^4アルキル基〕 、 置換基を有していてもよい （カルボキシ— 。ァリール） — Ci_4アルキル基、 置換基を有していてもよいカルボキシ—へテ ロアリール基、 置換基を有していてもよい力ルポキシ— Ce— i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい （カルボキシ— アルキル） —ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい （カルポキシ—。^4アルキル） _C6— 10ァリール 基 〔好ましくは、 （力ルポキシー C2_3アルキル） _C6_1()ァリール基〕 、 置 換基を有していてもよい （力ルポキシー Ci_4アルキル） 一へテロァリール— C ト4アルキル基、 置換基を有していてもよい （カルボキシーじ卜 4アルキル） 一 C7_14ァラルキル基 〔好ましくは、 置換基を有していてもよい （力ルポキシー Ci_3アルキル） _C7_14ァラルキル基〕 、 置換基を有していてもよい （カル ボキシ一じ卜 4アルコキシ） _C6— 1()ァリール基、 置換基を有していてもよい (カルボキシ—じい アルコキシ） —C6_1()ァリ一ルー — 4アルキル基、 置換 基を有していてもよい （カルボキシー。エ アルキル） — 。ァリールォキ シー アルキル基、 置換基を有していてもよい （力ルポキシ— C6_10ァリ —ルォキシ） —（^_4アルキル基、 置換基を有していてもよい （カルボキシ— C ぃ4アルキルチオ） —ヘテロァリール基などが挙げられる。
ここで、 ヘテロァリールとしては、 前記した 「芳香族複素環基」 と同様なもの が挙げられ、 該ヘテロァリールは、 前記した 「芳香族複素環基」 が有していても よい置換基と同様な置換基を有していてもよい。 また、 。ァリールとして は、 フエニル， ナフチル， ァズレニルが挙げられ、 フエニルが好ましく用いられ、 該 C6_1()ァリールは、 前記した 「芳香族複素環基」 が有していてもよい置換基 と同様な置換基を有していてもよい。 Rlcで示される置換基を有していても よい （カルポキシフリル） 一 C ^4アルキル基におけるアルキル基としては、 例 えばメチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル、 n—プチル， イソプチル， 1, 1—ジメチルェチル等の の直鎖または分枝状のアルキル基等が挙げら れる。 これらのうち、 メチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブチ ル等の Ci_4アルキル基が好ましく、 メチル， ェチル， n—プロピルがより好ま しい。 該カルポキシフリル基としては、 例えば 3—力ルポキシー 2—フリル、 4 一力ルポキシ— 2—フリル、 2—力ルポキシ— 3—フリル、 2—力ルポキシ— 5 —フリル等が挙げられる。 こらのうち、 3—カルボキシ一 2—フリル、 4—カル ポキシ—2—フリルが好ましく、 3—カルボキシ一 2—フリルがより好ましい。
Rlcで示される置換基を有していてもよい （カルボキシ— C2— 3アルキル） 一
。ァリール基における C2_3アルキルとしては、 エヂル， n—プロピル， イソプロピルが挙げ'られ、 ェチル， n-プロピルが好ましい。 C6_10ァリール基 としては、 フエニル， ナフチル， ァズレニルが挙げられ、 フエニルが好ましい。
Rlcで示される置換基を有していてもよい （カルボキシー 3アルキル） 一 C7_14ァラルキル基における、 Ci_3アルキル基としては、 メチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピルが挙げられ、 メチル， ェチルが好ましく、 ェチルが 特に好ましい。 C7— 14ァラルキル基 （C6— 10ァリール一 アルキル基） と しては、 フエニルメチル， 1一フエニルェチル， 2—フエニルェチル、 3—フエ ニルプロピル， 2—フエニルプロピル， 4一フエ二ルブチル,. （1一ナフチル） メチル， （2—ナフチル） メチル、 1一 （1一ナフチル） ェチル， 1一 （2—ナ フチル） ェチル、 3— (1—ナフチル） プロピル， 3_ (1—ナフチル） プロピ ル、 4— (1一ナフチル） プチル、 4— (2—ナフチル） ブチルが挙げられ、 フ ェニルメチル， 1一フエニルェチル， 3—フエニルプロピル， （1—ナフチル） メチル、 （2—ナフチル） メチル、 （1—ナフチル） ェチル、 （2_ナフチル） ェチルが好ましく、 フエニルメチル， 2—フエニルェチルが特に好ましい。
R で示される各基で置換基を有する場合の置換基としては、 A rで示され る 「置換基を有していてもよい 2価の芳香環基」 における 「2価の芳香環基」 が 有していてもよい置換基と同様なものが挙げられ、 このような置換基は、 置換可 能位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個存在し得る。 また、 R1で示さ れる各基において、 力ルポキシル部分は無置換であることが好ましいが、 力ルポ キシル以外の任意の部分は、 置換可能位置に置換可能な置換基を有していてもよ い。
R としては、 3—カルボキシプロピル基、 1一力ルポキシェチル基、 それ ぞれ置換基を有していてもよい C3_6直鎖アルキル—スルホニル基、 （カルポキ シー C5_7シクロアルキル） — アルキル基、 （カルボキシフリル） 一アル キル基、 カルボキシー C6_1Q7リール基、 （力ルポキシ— C — 4アルキル） ― C6— 10ァリール基 〔好ましくは、 （力ルポキシー C2_3アルキル） _C6_10ァ リール基〕 、 （カルボキシ— アルキル） — C7_14ァラルキル基などが好 ましく、 置換基を有していてもよい （力ルポキシ— アルキル） _C6_10 ァリール基が好ましく、 置換基を有していても良い （力ルポキシー C2_3アルキ ル） 一 C6_10ァリール基がさらに好ましく、 とりわけ、 置換基を有していても よい （カルボキシ— C2_3アルキル） —フエニル基が好ましい。
R で示される、 アルカノィルォキシ基または水酸基で置換されていてもよい C3_6アルキル基における C3— 6アルキル基としては例えば、 n—プロピル， ィ ソプロピル， 1， 1—ジメチルェチル， n—ブチル， イソブチル， n—ペンチル, 2, 2—ジメチルプロピル， イソペンチル， n—へキシル， イソへキシル等が挙 げられる。 これらのうち、 イソプロピル， 1, 1—ジメチルェチル， n—ブチル、 イソプチル， 2, 2—ジメチルプロピル， イソへキシルが好ましく、 2， 2—ジ メチルプロピルが特に好ましい。
R で示される、 アルカノィルォキシ基または水酸基で置換されていてもよい C3_6アルキル基におけるアルカノィルォキシ基としては例えば、 ホルミルォキ シ， ァセトキシ， プロピオニルォキシ， ブチリルォキシ， t e r t—ブトキシカ ルポニルォキシ， イソプチリルォキシ， バレリルォキシ， ビバロイルォキシ， ラ ゥリルォキシ， パルミトイルォキシ， ステアロイルォキシ等の C — 20アルカノ ィルォキシ基 （好ましくは、 7アルカノィルォキシ基など） などが挙げられ る。 これらのうち、 ァセトキシ， プロピオニルォキシ， t e r t—ブトキシカル ポニルォキシ， パルミトイルォキシが好ましく、 ァセトキシが特に好ましい。 ァ ルカノィルォキシ基または水酸基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよ い。
R 2 cで示されるアルカノィルォキシ基または水酸基で置換されていてもよい C3_6アルキル基の好ましい例としては、 2, 2—ジメチルプロピル， 3—ヒド 口キシー 2， 2—ジメチルプロピル， 3—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチル— 2 _メチルプロピル， 3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチルプロピル， 3_ァセト キシ— 2—ヒドロキシメチル— 2—メチルプロピル及び 3—ァセトキシ— 2—了 セトキシメチル— 2—メチルプロピル等が挙げられる。 これらのうち、 2， 2- ジメチルプロピル， 3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル， 3—ァセトキ シ一 2, 2—ジメチルプロピルが特に好ましい。
また、 としては、 アルカノィルォキシ基および/または水酸基を有する
C3_6アルキル基が好ましい。
R 3 eで示される低級アルキル基としては、 メチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブチル， t e r t—ブチル， ペンチル， へキシル等の アルキル基が挙げられる。 とりわけ のアルキル基が好ましい。 R3cとして はとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Wで示されるハロゲン原子としては、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素原子が挙げ られる。 とりわけ塩素原子が好ましい。
式 （Ic) で表わされる化合物は遊離体であっても、 薬理学的に許容される塩で あっても本発明に含まれる。 このような塩としては、 式 （Ic) で表わされる化合 物が力ルポキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリ ゥム等のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, Ν'—ジベンジルエチレンジァミンなど の有機アミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式 （Ic) で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プ ロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸等 との塩を形成してもよい。
式 （Ic) で表わされる化合物またはその塩は、 3位と 5位に不斉炭素が存在す るが、 立体異性体の混合物であってもよく、 また公知手段で異性体を分離するこ ともできる。 7員環の面に対して 3位と 5位の置換基が逆方向を向いている異性 体であるトランス体が好ましく、 特に 3位の絶対配置が R配置で、 5位の絶対配 置が S配置のものが好ましい。 またラセミ体または光学活性体であってもよい。 光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体より分離することができる。 本発明の式 （Ic) で表わされる化合物またはその塩としては具体的には以下の もなどが好ましい。
N—プロパンスルホニル— [ ( 3 R , 5 S ) —7—クロロー 5— ( 2 , 3—ジメ トキシフエ二ル） 一 1— ( 3—ヒドロキシ—2 , 2—ジメチルプロピル） —2— ォキソ一 1 , 2， 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィ ル] ァセ卜アミド、 もしくはその塩
( 2 R) —2— 〔 〔 ( 3 R , 5 S ) —7—クロ口一 5— ( 2 , 3—ジメトキシフ ェニル） — 1— ( 2， 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ一 1 , 2， 3 , 5— テトラヒドロー 4 , 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ァミノプロ ピオン酸、 もしくはその塩 3- 〔3- 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 1 -(2 ,
2-ジメチルプロピル）一 2—ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベン ゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエニル〕 プロピオン酸、 もしくは その塩
4- 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエエル) -1- (2, 2— ジメチルプロピル） -2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサ ゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 アミノブタン酸、 もしくはその塩
トランス一 4一 〔 〔 (3 R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチル プロピル） 一 7—クロ口 _ 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） _2—才キソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン—3—ィル〕 ァセ チル〕 一アミノメチルー 1—シクロへキサンカルボン酸、 もしくはその塩 トランス一 4— 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフ ェニル） — 1— (3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） _2_ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1 _ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセ チル〕 —ァミノメチル _ 1—シクロへキサンカルボン酸、 もしくはその塩
3— 〔3_ 〔 〔 〔 （3R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシー 2, 2—ジメチルプ 口ピル） —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一2—ォキソ— 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ _4， 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 一 4—フルオロフェニル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
3— 〔3— 〔 C 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） 一 1— (3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1 _ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 —4—メチルフエニル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
3 - 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシー 2, 2—ジメチルプ 口ピル） —7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ— 1，
2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1 _ベンゾォキサゼピン— 3 _ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 一 4 _メチルフエニル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
3 - 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) ー7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） —1— (3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） —2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチ ル〕 アミノメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
3 - 〔3— 〔 〔 〔 （3R， 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチルプ 口ピル） —7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ _4， 1一べンゾォキサゼピン一 3 _ィル〕 ァセチ ル〕 アミノメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
3 - 〔3— 〔 〔 〔（3 R, 5 S)— 7-クロ口— 5-(2, 3-ジメトキシフエ二ル） -1- (3-ヒドロキシ -2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド 口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
2 - [2 - 〔 〔 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） _ 1 _ (3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） _2_ォキソ_ 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン _ 3 Γル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フラン— 3—力ルボン酸、 もしくはその塩
3— 〔3— 〔 〔 〔 (3 R, 5 S) 一 7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） — 1— (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ _4, 1—ベンゾォキサゼン— 3 _ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 一4—フルオロフェニル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
3- 〔3- 〔 〔（3R, 5 S)- 7—クロ口- 5-(2, 3-ジメトキシフエ二ル) - 1 - ( 3 - ヒドロキシ -2, 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,
1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエ二ル〕 プロピオン酸、 もしくはその塩
4- [3- 〔 〔 〔（3 R， 5 S)-7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル）- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒド 口- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 ブタン酸、 もしくはその塩
5- 〔3- 〔 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエニル） -1- (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒド 口- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 ペンタン酸、 もしくはその塩
5- 〔3- 〔 〔 〔（3 R, 5 S)-7-クロ口- 5— (2, 3-ジメトキシフエ二ル）- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒド ロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-フルオロフェ ニル〕 ペンタン酸、 もしくはその塩などが挙げられる。
上記式 （Ic) で表わされる化合物またはその塩は、 例えば、 EPA56702 6号、 WO 95/21834 (特願平 6— 15531号に基づく PC T出願） 、 EPA645377 (特願平 6— 229159号に基づく出願） 、 E P A 645 378 (特願平 6— 229160号に基づく出願） などの公報、 WO 01 98 282 (特願 2000- 190253号に基づく PC T出願） などに開示の方法、 又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
本発明の式 （I) で表される化合物の原料化合物も、 上記と同様の塩が用いら れるが、 反応に支障のない限り特に限定されない。 本発明における 「臓器機能障害」 としては、 例えば、 各種臓器の機能低下およ びその合併症などが挙げられるが、 なかでも、 虚血性臓器機能障害が好ましい。 すなわち、 本発明の製剤は、 虚血などによりおこる細胞の死滅や機能、 また臓器 機能を保護でき、 臓器機能の維持剤、 臓器の保護剤、 臓器細胞死の抑制剤などに 用いることもできる。 具体的には、 種々の原因による （特に、 虚血に基づく） 心 臓機能低下 （心筋の損傷も含む） 、 脳機能低下、 滕機能低下などを予防，治療で きると共に臓器不全、 さらに死への移行を抑制することができる。
また、 臓器機能障害は、 虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患 （心筋梗 塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳出血等） などの疾患に起因する臓器機能障害であっても よいが、 例えば、 臓器の手術または移植時またはその後に起こる臓器機能障害な どであってもよい。 さらに、 前記臓器機能障害の原因となる疾患 （特に、 虚血性 心疾患、 脳梗塞などの虚血性疾患） の進展抑制や予後改善、 2次発症 ·再発予防 などにも、 本発明の製剤は有用である。
また、 本発明における 「臓器機能障害の予防 ·治療」 は、 各臓器の不全の予防、 治療、 改善などであってもよい。 ここで、 臓器としては、 例えば脳、 肝臓、 腎臓、 心臓、 脾臓、 滕臓、 神経組織 (中枢神経組織、 末梢神経組織など；好ましくは、 末梢神経組織） などが挙げら れるが、 心臓、 脳、 塍齓 腎臓などが好ましく、 心臓、 脳、 神経組織、 腎臓など がより好ましく、 なかでも、 心臓や神経組織が好ましく、 とりわけ、 心臓が好ま しい。
スクァレン合成酵素阻害剤は、 ある種の疾患の予防治療に有効であることは公 知であるが、 ュビキノン増加作用を併有することによって、 初めて脳、 心臓、 腎 臓、 神経組織、 滕臓などにおける虚血性疾患などの発症後の予後への適用の道が 開かれることとなり、 例えば脳であれば昏睡への移行抑制や意識維持あるいは延 命が可能となる。 具体的には、 心臓であれば心不全、 不整脈の治療や延命が可能 となり、 また腎臓であれば透析ゃ腎移植への移行の抑制、 延命が可能となり、 さ らに神経組織であれば中枢神経変性疾患に起因するパーキンソン病ゃァルツハイ マー病などの治療が可能となり、 末梢神経障害に起因する手足のしびれ、 無感、 疼痛、 温熱感異常、 潰瘍、 神経反射低下の治療がュビキノン増加作用を併有する ことによって、 初めて可能となる。
本発明の製剤は、 優れたュビキノン増加作用および臓器機能障害または臓器不 全の予防治療効果を有し、 かつ低毒性である。 よって、 本発明の製剤は、 哺乳動 物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） において、 例えば臓器機能障害または臓器不全の予防治 療剤および進展抑制剤などの他、 心筋梗塞予防治療薬、 動脈硬化性疾患予防治療 薬、 高脂血症予防治療薬、 脳梗塞予防治療薬、 脳出血予防治療薬、 神経変性疾患、 糖尿病予防治療薬、 糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いることができ る。
本発明の製剤において、 活性成分であるュビキノン増加作用を有する化合物ま たはその塩、 またはそのプロドラッグ；およびスクアレン合成酵素阻害作用を有 する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグ （以下、 S S I化合物または そのプロドラッグと称することもある） は、 原末のままでもよいが、 通常製剤用 担体、 例えば賦形剤 （例えば、 炭酸カルシウム、 カオリン、 炭酸水素ナトリウム、 乳糖、 澱粉類、 結晶セルロース、 タルク、 グラニュー糖、 多孔性物質等） 、 結合 剤 （例えば、 デキストリン、 ゴム類、 アルコール化澱粉、 ゼラチン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 プルラン等） 、 崩 壊剤 （例えば、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナ トリウム、 クロスポピドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 部分アル ファー化澱粉等） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸 カルシウム、 タルク、 澱粉、 安息香酸ナトリウム等） 、 着色剤 （例えば、 タール 色素、 カラメル、 三二酸化鉄、 酸化チタン、 リボフラビン類等） 、 矯味剤 （例え ば、 甘味類、 香料等） 、 安定剤 （例えば、 亜硫酸ナトリウム等） 及び保存剤 （例 えば、 パラベン類、 ソルビン酸等） 等の中から適宜、 適量用いて、 常法に従って 調製された形で投与される。 前記製剤を含む本発明の剤は、 S S I化合物または そのプロドラッグを疾病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有する。 S S I化合物またはそのプロドラッグの本発明製剤中の含有量は、 通常製剤全体の 0 . 1ないし 1 0 0重量％である。 また本発明で用いられる製剤は、 活性成分として S S I化合物またはそのプロドラッグ以外の他の医薬成分を含有していてもよく、 これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、 適宜適当な配合 割合で使用が可能である。 剤形の具体例としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィル ムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロッ プ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 徐放性注射剤、 吸入剤、 軟膏剤等が用いられる。 これらの製剤は常法 （例えば日本薬局方記載の方法等） に従って調製される。 具体的には、 錠剤の製造法は、 S S I化合物またはそのプロドラッグをそのま ま、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混 和したものを、 適当な方法で顆粒とした後、 滑沢剤等を加え、 圧縮成型するか又 は、 S S I化合物またはそのプロドラッグをそのまま、 又は賦形剤、 結合剤、 崩 壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、 直接圧縮 成型して製するか、 又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加 剤を加えて均等に混和した後、 圧縮成型しても製造することもできる。 また、 本 剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤等を加えることができる。 さらに、 本剤は、 適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。 注射剤の製造法は、 S S I化 合物またはそのプロドラッグの一定量を、 水性溶剤の場合は注射用水、 生理食塩 水、 リンゲル液等、 非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、 懸濁もしくは乳化 して一定量とするか、 又は S S I化合物またはそのプロドラッグの一定量をとり 注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、 例えばデンプン、 マンニトール、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリゥム等の製剤分野において常用されている物 質が用いられる。 注射用担体としては、 例えば蒸留水、 生理食塩水、 グルコース 溶液、 輸液剤等が用いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加 剤することもできる。
また、 本発明の製剤は、 徐放性製剤として用いることもできる。 本発明の徐放 性製剤は、 例えば水中乾燥法 （o /w法、 wZ o /w法等） 、 相分離法、 噴霧乾 燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル （例えば マイクロスフェア ·マイクロカプセル、 マイクロパーティクル等） をそのまま、 あるいはこのマイクロカプセル又は球状、 針状、 ペレット状、 フィルム状、 クリ ーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、 投与することがで きる。 該剤型としては、 例えば非経口剤 （例えば、 筋肉内、 皮下、 臓器等への注 射又は埋め込み剤；鼻腔、 直腸、 子宮等への経粘膜剤等） 、 経口剤 （例えば、 硬 カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤等） 等が挙げられる。
本発明の徐放性製剤が注射剤である場合は、 マイクロカプセルを分散剤 （例え ば、 Tw e e n 8 0 , H C O— 6 0等の界面活性剤；カルボキシメチルセル口 —ス、 アルギン酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロ夕 ミン、 ポリエチレングリコール等） 、 保存剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベン等） 、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビト ール、 ブドウ糖等） 、 局所麻酔剤 （例えば、 塩酸キシロカイン、 クロロブタノ一 ル等） 等とともに水性懸濁剤とするか、 植物油 （例えば、 ゴマ油、 コーン油等） あるいはこれにリン脂質 （例えば、 レシチン等） を混合したもの、 又は中鎖脂肪 酸トリグリセリド （例えば、 ミグリオール 8 1 2等） とともに分散して油性懸濁 剤として徐放性注射剤とする。
本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、 その平均粒子径は、 約 0 . 1ないし約 3 0 0 /z mであり、 好ましくは、 約 1ないし約 1 5 0 m、 さらに好 ましくは約 2ないし約 1 0 0 mである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、 製造全工程を無菌にする方法、 ガン マ線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、 特に限定されな い。
本発明の製剤は、 低毒性で、 医薬品として有用であり、 優れたュビキノン増加 作用および臓器機能障害ならびに臓器不全の予防治療効果、 進展抑制効果を有す る。 それゆえ、 本発明の製剤は、 この薬理作用に基づく疾患の予防治療薬、 およ び進展抑制薬として有用である。
すなわち、 動脈硬化、 高脂血症、 混合型脂質異常、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 不整脈、 末梢血管疾患、 血 栓症、 滕障害、 虚血性心疾患、 C HD (coronary heart disease) 、 脳虚血、 心 筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 心弁膜症、 アルツハイマー病等の治療又は予防に用い ることができる。 加えて心不全や腎不全の他にも、 脳梗塞、 脳出血、 神経障害に 基づく頻尿 ·尿失禁や膀胱排出力低下、 神経変性疾患に基づくパーキンソン病、 また脳血管性痴呆の予防 ·治療に用いることができる。 また、 これらの疾患によ る死亡の抑制あるいは延命に有用である。
さらに、 ュビキノンは U C P (uncoupl ing protein) 機能を活性化することが 報告されていることから、 肥満の予防 '治療に有用であると共に、 肥満に関連す る疾患である耐糖能異常、 糖尿病、 インスリン抵抗性、 高血圧症、 高脂血症など の予防及び治療に適している。
本発明の製剤は、 ュビキノンを増加させるため、 虚血などによりおこる細胞の 死滅や機能、 また臓器機能を保護できる。 具体的には、 種々の原因による （特に、 虚血に基づく） 心臓機能低下、 脳機能低下、 滕機能低下などを予防 ·治療できる と共に臓器不全の予防 ·治療に有用であり、 さらに延命効果が認められる。
さらに、 本発明の製剤の活性成分が、 スクアレン合成酵素阻害作用を有する化 合物 〔好ましくは、 式 （I ) で表される化合物〕 またはその塩、 またはそのプロ ドラッグである場合は、 コレステロール低下作用、 トリグリセリド低下作用、 高 密度リポタンパク—コレステロール （HD L) 上昇作用などの脂質代謝改善作用 に加えて、 スクァレン合成酵素阻害作用とュビキノン増加作用とを併有するので、 臓器機能障害または臓器不全、 とりわけ、 虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化 性疾患 （心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳出血等） などの疾患に起因する臓器機能 障害または臓器不全の予防治療に有利に用いることができる。 また、 本発明の製 剤は脂質低下作用に加えてュビキノン増加作用を有するので、 ュビキノン増加作 用を有しない脂質低下剤と比較して、 例えば虚血性心疾患の治療、 より重篤な心 不全の予防 ·治療および心不全から死亡への移行の抑制が可能であり有用となる。 また、 脳、 腎、 神経組織など他の臓器についても脂質低下作用に加えてュビキノ ン増加作用を有する本剤は臓器機能障害の予防 ·治療に加えて臓器 ·組織不全の 予防 ·治療が可能な点で優れ、 さらに延命効果もある。
以下、 特にュビキノン増加作用を有する化合物が S S I化合物 〔好ましくは、 式 （I ) で表される化合物〕 である場合の有用性をさらに詳しく述べる。
S S I化合物は、 高脂血症、 特に高トリグリセライド血症、 高リポタンパク血 症および高コレステロール血症並びにそれから生じるァテローム性動脈硬化血管 病変およびそれらの続発性、 例えば、 冠動脈疾患、 脳虚血、 間欠性跛行、 壊疽等 の治療および予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、 S S I化合物は単独で治療のために使用されて もよく、 またはその他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬などの他の医薬 成分と共に組合わせて （同時投与あるいは時間差を設けて投与して） 使用されて もよく、 この場合、 これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましぐ また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。 この場合の可能 な組み合わせ成分としては、 例えばフイブレート類 〔例、 クロフイブレート、 ベ ンザフイブレート、 ジェムフイブ口ジル、 フエノフイブレート、 Wy— 1 4 6 3、 GW 9 5 7 8等〕 などの P P A R a作動薬， ニコチン酸、 その誘導体および類縁 体 〔例、 ァシピモックスおよびプロブコール〕 ， 胆汁酸結合樹脂 〔例、 コレスチ ラミン、 コレスチポール等〕 ， コレステロール吸収を抑制する化合物 〔例、 シト ステロールやネオマイシン、 i3ラクタム誘導体等〕 ， コレステロール生合成を阻 害する化合物 〔例、 口バス夕チン、 シンバス夕チン、 プラバス夕チン、 アトルバ ス夕チン、 ロスパスタチン、 ピ夕バス夕チン （イタバス夕チン） 等の HMG— C O A還元酵素阻害薬〕 ， スクアレンエポキシダ一ゼ阻害薬 〔例、 N B— 5 9 8 よび類縁化合物等〕 が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、 ォキシドスクアレンーラノステロールサイ クラ一ゼ阻害薬 （例えばデカリン誘導体、 ァザデカリン誘導体およびインダン誘 導体など） や MTP (ミクロソ一ムトリグリセリド転送タンパク） 阻害薬 （im p 1 i t ap i d eなど） 、 CETP (コレステロールエステル転送タンパク） 阻害薬 〔例、 J TT_ 705および類縁化合物等〕 などである。
加えて、 SS I化合物は、 高カイロミクロン血症に関連する疾患、 例えば、 急 性塍炎の治療に適している。 本疾患の治療のために、 S S I化合物は経口投与ま たは局所投与でき、 またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み合わ せて使用し得る。 この場合の可能な組み合わせ成分は、 例えば抗酵素療用にアブ ロチニン （トラジロール） ， メシル酸ガべキサート （エフォ一ワイ FOY) , メ シル酸ナファモスタツト （フサン） ， シチコリン （ニコリン） ， ゥリナス夕チン (ミラクリツド） 等があげられる。 又疼痛の除去の目的で、 抗コリン作動薬、 非 麻薬性鎮痛薬、 麻薬も使用される。
SS I化合物の更に注目に値する適用例として、 続発性高脂血症がある。 これ には、 糖尿病、 甲状腺機能低下症、 ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全などが 含まれ、 これらの疾患によって高脂血症が発症するが、 多くの場合、 高脂血症が これらの疾患を憎悪させる、 いわゆる悪循環を形成している。 脂質低下作用から 考えて、 SS Iの化合物はこれらの疾患の治療および進展予防にも適しており、 その際それらは単独で、 または以下に挙げる医薬と組み合わせて投与できる。 糖尿病治療薬： ピオダリ夕ゾン （ァクトス） 、 口シグリ夕ゾン （ァバンディ ァ） 、 Farglitazar, Reglitazar, MCC-555, FK-61 , AZ-242, AR-H-039242, KRP-297, NN-622, DRF-2725, EML-16336, CS-011, BM-13-1258, AR-H-049020, BM - 17-0744， GW- 409544などの P P AR ァ作動薬あるいはインスリン抵抗性改善 薬、 W〇01 14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤 （例え ば 4_ (4—クロ口フエニル） 一 2_ (2—メチル— 1 _イミダゾリル） —5— [3— （2—メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾールなど） ， キネダック， AJ-9677, Y-128, ベンフィル， ヒュ一マリン， オイダルコン， グリミクロン， ダ オニール， ノポリン， モノタード， インシュリン類， ダルコバイ， ジメリン， ラ スチノン， バシルコン， デァメリン S, イスジリン類；
抗肥満薬：中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエ夕ミン、 マジ ンドール、 フエニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレックス等） 、 塍リパーゼ 阻害薬 （例、 オルリス夕ット等） 、 ）33ァゴニスト （例、 CL— 316243、 SR— 58611— A、 UL_TG_ 307、 SB-226552, A J - 96 77、 BMS— 196085、 AZ— 40140等） 、 ぺプチド性食欲抑制薬 (例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシストキニンァゴ 二スト （例、 リンチトリプト、 ？し— 15849等） ；
アルツハイマー病治療薬：夕クリン（tacrine), ドネぺジル（donepezi 1)、 リバ スチクミン ivastigmine)、 カラン夕ミン (galantamine) ；
パーキンソン病治療薬：カルビドパ、 レポドパ、 ペルゴライド、 ロビニロール、 力べルゴリン、 プラミぺキソ一ル、 ェンタカブロン、 ラザべミド；
脳梗塞治療薬、 脳出血治療薬：チトクローム (：、 シチコリン、 ィフェンプロジ ル、 ァニラセタム、 ビンポセチン、 イブジラスト、 ニセルゴリン、 ジヒドロエル ゴトキシン、 二ルバジピン、 アマン夕ジン、 ファスジル、 ォザダレル、 ニゾフエ 甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺 （チレオイド） ， レポチロキシンナトリ ゥム （チラ一ジン S) , リオチロニジンナトリウム （サイロニン、 チロミン） ； ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン （プレドニン） ， コハク酸プレドニ ゾロンナトリウム （プレドニン） ， コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム
(ソル 'メドロール） ， ベ夕メタゾン （リンデロン） ；
抗凝固療法剤：ジピリダモール （ベルサンチン） ， 塩酸ジラゼプ （コメリアン） 等；
慢性腎不全治療薬：利尿薬 〔例、 フロセミド （ラシックス） ， ブメ夕ニド （ル ネトロン） ， ァゾセミド （ダイアート） 〕 ， 降圧薬 （例、 ACE阻害薬、 （マレ イン酸ェナラプリル （レニベース） ） 及び Ca拮抗薬 （マニンヒロン） 、 ひ受容 体遮断薬などと組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。
高脂血症は動脈硬化症を増悪させ、 高血圧症を引き起こすから、 SS Iの化合 物は高血圧症の治療 ·予防にも適しており、 その際 S S Iの化合物は単独、 ある いは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。 この場合の可能な 組合わせは、 例えばアンジォテンシン— I I拮抗薬 〔例、 口サルタンカリウム
(二ユウ口タン） 、 カンデサルタンシレキセチル （プロプレス） 等〕 、 A C E阻 害薬 〔例、 マレイン酸ェナラプリル （レニベース） 、 リシノブリル （ゼストリル、 ロンゲス） 、 塩酸デラプリル （ァテカット） 、 カプトプリル等〕 、 カルシウム拮 抗薬 〔例、 トシル酸アムロジピン （アムロジン、 ノルバスク） 、 塩酸マニジピン
(カルスロット） 等〕 、 降圧利尿剤、 （¾受容体遮断薬、 /3受容体遮断薬などが挙 げられる。
また、 S S I化合物は血糖低下作用を示し、 肥満型糖尿病ラットにおいて血糖 低下作用を示すことから、 インスリン抵抗性を改善する。 それらの生物学的性質 を考えると、 高血糖症及びそれから生じる続発症、 例えば、 糖尿病性腎症および 腎不全期に認められる合併症、 貧血、 骨代謝異常、 嘔吐、 悪心、 食欲不振、 下痢 などの循環器疾患、 神経障害などの神経症状、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性及びそれから生じる、 例えば高血 圧症や耐糖能異常、 さらにその続発症、 例えば、 心臓病、 脳虚血、 間欠性跛行、 壊疽等の治療及び予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、 S S I化合物は単独で予防治療のために使用さ れてもよく、 またその他の血糖低下薬又は降圧薬と共に使用されてもよく、 この 場合、 これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、 また必要に より直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。 この場合組み合わせが可能 な成分としては、 例えば、 （1 ) インスリン製剤 （例えば、 ヒトインスリン等） 、
( 2 ) スルホニルゥレア剤 （例えば、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド等） 、
( 3 ) α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例えば、 ボグリポース、 ァカルポース等） 、 ( 4 ) インスリン感受性増強剤 （例えば、 ピオグリタゾン、 トロダリ夕ゾン等） 、
( 5 ) アルドース還元酵素阻害剤 （例えば、 ェパルレスタツト、 トルレス夕ット 等） 、 ダリケーシヨン阻害剤 （例えば、 アミノグァ二ジン等） 等が挙げられる。 婦人科疾患治療薬 （更年期障害治療薬 (結合型エストロゲン、 ェストラジオ一 ル、 ェナント酸テストステロン '吉草酸エストラジオール等） 、 乳癌治療薬 （ク ェン酸タモキシフェン等） 、 子宮内膜症 ·子宮筋腫治療薬 （酢酸リュープロリン、 ダナゾール等） 等との組み合わせ、 あるいはこれら薬剤と糖尿病治療薬との組み 合わせも可能である。
更に降圧剤との組み合わせが可能であり、 例えば、 （1 ) 利尿薬 （例えば、 フ' ロセミド、 スピロノラクトン等） 、 （2 ) 交感神経抑制薬 （例えば、 ァテノロ一 ル等） 、 ( 3 ) アンジォテンシン Π拮抗薬 （例えば、 口サルタン、 カンデサル夕 ン等） 、 （4) アンジォテンシン I変換酵素阻害薬 （例えば、 マレイン酸ェナラ プリル、 塩酸デラプリル等） 、 （5 ) カルシウム拮抗薬 （例えば、 二フエジピン、 塩酸マニジピン等） 等が挙げられる。
S S I化合物を上記各疾患に適用する際に、 各種抗体、 各種ワクチン製剤など と併用することも可能であり、 また、 各種遺伝子治療法などと組み合わせて、 併 用療法として適用することも可能である。 抗体およびワクチン製剤としては、 例 えば、 アンジォテンシン I Iに対するワクチン製剤、 C E T Pに対するワクチン製 剤、 C E T P抗体、 TN F α抗体や他のサイト力インに対する抗体、 アミロイド 3ワクチン製剤などの他、 サイ卜力イン、 レニン ·アンジォテンシン系酵素およ びその産物に対する抗体あるいはヮクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や 蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する 蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。 また、 遺伝子治療法 としては、 例えば、 サイト力イン、 レニン ·アンジォテンシン系酵素およびその 産物に関連する遺伝子を用いた治療法、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関 連する遺伝子を用いた治療法、 糖代謝ゃィンスリン抵抗性に関与する蛋白に関連 する遺伝子を用いた治療法などが挙げられる。
S S I化合物を上記各疾患に適用する際に、 S S I化合物を他の薬剤と組み合 わせる場合は、 これらの有効成分を一つの製剤に処方した合剤として投与するこ ともできる。
本発明の製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるいは体重等によつ ても異なるが、 例えば、 臓器機能障害治療剤、 fl蔵器不全治療剤、 肥満予防剤ある いは脳梗塞進展抑制剤として、 成人患者に経口的に投与する場合、 ュビキノン増 加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグとして 1日当たり 1〜40 Omg/日、 好ましくは 6〜1 2 0 m gZ日を 1〜数回に分けて投与す るのが望ましい。 投与経路は経口、 非経口のいずれでもよい。
また、 本発明の徐放性製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるいは 体重等の他に、 放出の持続時間等によっても種々異なるが、 活性成分の有効濃度 が体内で保持される量であれば特に制限されず、 その投与回数は、 1日ないし 3 日あるいは 1週間ないし 3ヶ月に 1回等状況によつて適宜選ぶことができる。 本発明は、 さらに下記の実施例で詳しく説明されるが、 これらの例は単なる実 例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲 で変化させてもよい。
1 H— NMRスペクトルは、 内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリ アンジェミニ 200 (200MHz) 型スペクトルメーターで測定し、 全 <5値を p pmで示した。 混合溶媒において示した数値は、 特に断らない限り各溶媒の容 量混合費である。 ％は、 特に断らない限り重量％を意味する。 またシリカゲルク 口マトグラフィにおける溶出溶媒の比は、 特に断らない限り容量比を示す。 本明 細書中における室温 （常温） とは約 20 から約 30 の温度を表す。
なお、 参考例中の各記号は次の意味を表す。
Ac ：ァセチル， P rn ： n—プロピル， Me ：メチル， B un ： n-ブチル, E t ：ェチル， P r i ：イソプロピル， E t 2 O：ジェチルエーテル， s ：シン グレツト， d ：ダブレツト， t ： トリプレツト， Q ：クアルテツト， d d ：ダブ ルダブレツト， d t ：ダブルトリプレツト， m：マルチプレツト， b r ：幅広レ J ：カップリング定数
参考例
3-[3-[[(3R, 5S)- 7-ク口 P-5-C2, 3 -ジメトキシフエ二ル）- 1- (3-ヒドロキシ- 2, 2- ジメチルプロピル）- 2-ォキソ -1,2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル]ァミノフエニル]プロピオン酸
(1) 方法 A: 3 -（3-ニトロフエ二ル)- 2-プロペン酸ェチル （10 g、 45.2 mmol) の エタノール （200 ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 （0.5 g) を添加し、 水素ガス 雰囲気下、 12時間室温で常圧接触還元に付した。 触媒をろ過して除き、 ろ液を 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （100 ml)に溶解し、 4N塩化水素の酢酸ェチ ル溶液 （15 ml) を添加した。 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル-へキサン (1:1) にて洗浄することにより 3- (3-ァミノフエ二ル）プロパン酸ェチル塩酸塩 (10.4 g、 45.3 mmoK 100%) を無色プリズム晶として得た。
方法 B: 3 -（3-ニトロフエ二ル)- 2-プロペン酸ェチル （25 g、 0.113 mol) のエタ ノール （500 ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 （2.5 g) を添加し、 ギ酸 （29g， 0.622 mol) を滴下した。 6時間室温で撹拌後、 触媒をろ過して除き、 ろ液に 4N 塩化水素の酢酸ェチル溶液 （30 ml) を添加した。 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェ チルーへキサン （1:1) にて洗浄することにより 3- (3-ァミノフエ二ル）プロピオ ン酸ェチル塩酸塩 （24 g、 0.104 moK 92%) を無色プリズム晶として得た。 融点 124— 131 °C.
IR vmiX (KBr) cm 1 : 3200-2400 (br, NH )， 1726 (C=0) .
1 H-NMR (D20)8: 1.075 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.643 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.906 (2H， t， J = 7. Hz), 4.002 (2H， q, J = 7. Hz), 7.16—7.43 (4H, m).
(2) (3R，5S)- 7 -クロ口- 1,2, 3， 5-テトラヒドロ-卜（3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチル プロピル)- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル）- 2-ォキソ -4,卜べンゾォキサゼピン - 3- 酢酸 （特開平 09- 136880号、 実施例 11-(4)、 l.lg、 2.30讓 ol)、 無水酢酸 （0.52g、 5.06mmol), 4-ジメチルァミノピリジン （lOOmg)およびピリジン （llral)の混合物 を室温で 30分攪拌した。 この混合物を酢酸ェチル （100ml)で希釈し、 1N塩酸、 水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減 圧下濃縮することにより (3R, 5S) - H3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -7 -ク ロロ- 5- (2， 3-ジメ卜キシフエ二ル)- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾ 才キサゼピン- 3-酢酸 （1.2g、 2.31mmoK 100%) を無色非結晶状固体として得た。
[a]D 2z -197.3° (c=0.22, メタノ-ル).
IR vmax (KBr) cm—' : 3600-2400 (br, C00H), 1736, 1678 (C=0) .
1 H-NMR (CDC13) 5: 0.943 (3H, s)， 1.022 (3H, s), 2.026 (3H， s), 2.819 (1H， dd, J=5.4, 16.4Hz), 3.081 (1H, dd, J=7.8, 16.4Hz), 3.553 (1H, d, J=14.0Hz), 3.616 (3H, s)， 3,732 (1H, d, J=l 1.4Hz), 3.857 (1H, d， J=l 1.4Hz), 3.888 (3H, s), 4.331 (1H, dd， J=5.4, 7.8Hz), 4.578 (1H, d， J=14.0Hz), 6.259 (1H, s)， 6.647 (1H, s)， 6.98-7.34 (5H, m).
(3) (2) で得られた（3R，5S)-卜（3-ァセトキシ -2， 2-ジメチルプロピル)- 7-クロ 口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 2-ォキソ -1,2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4，卜べンゾォ キサゼピン- 3-酢酸 （lg、 1.92蘭 ol) と N，N-ジメチルホルムアミド （0.03ml) の テトラヒドロフラン溶液 （10ml) に塩化チォニル （0.67mg、 5.61画01) を室温 で添加した。 1時間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン (5ml) に溶解し、 （1)で得られた 3- (3-ァミノフエ二ル）プロパン酸ェチル塩酸塩 (0.48g、 2.11匪 ol)、 卜リエチルァミン （0.24g、 2.41mmol) 及びテトラヒドロ フラン （5ml) の混合物に添加した。 これを 30分間室温で攪拌した後、 水を添加 し、 テトラヒドロフランを留去した。 残渣を酢酸ェチル （50ml) で希釈した。 こ れを 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗净し、 硫酸ナト リウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶 媒：へキサン一酢酸ェチル （1:1)〕 で精製することにより 3-[3-[[(3R,5S)- (3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエニル) - 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル] ァ ミノフエニル]プロピオン酸ェチル （1.2g、 1.73mmol、 90¾) を無色非結晶状固 体として得た。
[o!]D 22 -123.1° (c=0.23, メタノ-ル).
IR レ nax (KBr) cur ' 3314 (NH), 1732, 1682 (C=0) .
'Η-刚 R (CDC13) δ: 0.958 (3Η, s), 1.024 (3Η， s) , 1.236 (3Η, t， J=7. OHz), 2.024 (3H, s), 2.603 (2H, t， J=7.4Hz), 2.811 (1H, dd, J=6.2, 14.4Hz), 2.927 (2H, t, J=7.4Hz), 2.996 (1H, dd, J=7.4, 14.4Hz), 3.538 (1H, d, J = 14. Hz), 3.619 (3H, s), 3.732 (1H, d, J=11.4Hz), 3.873 (1H, d,
J-l 1.4Hz), 3.894 (3H, s), 4.128 (2H, q, J=7.0Hz), 4.410 (1H， dd, J=6.2, 7.4Hz), 4.564 (1H， d, J=14.2Hz), 6.301 (1H, s)， 6.644 (1H, d, J=2.0Hz)， 6.93-7.39 (9H, m), 7.810 (1H, br). 元素分析値 (C37H43 209 C1) 計算値： C, 63.92; H, 6.23; N, 4.03. 実測値： C' 63.57; H, 6.52; N, 3.82.
(4) 方法 （3)で得られた 3- [3- [[(3R，5S)-1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロ ピル)- 7-クロ口- 5-(2，3-ジメトキシフエニル) -2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル] ァミノフエ二ル]プロピオン酸ェチ ル （l.lg、 1.58mmol), IN 水酸化ナトリウム水溶液 （4ml) 及びエタノール (10ml) の混合物を 60でで 30分間攪拌した。 これを水 （50ml) で希釈し、 酸性化 後、 酢酸ェチル （50ml) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸 ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーへキサン （1:1) から再結晶して精製することにより 3-[3-[[(31，53)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキ シフエ二ル) -1- (3-ヒドロキシ -2， 2-ジメチルプロピル ) -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テト ラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル]ァミノフエニル]プロピオ ン酸 （1.0g、 1.66讓 ol、 100%) を無色釙状晶として得た。
方法 D: (2)で得られた（3R,5S)-卜 (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 7-クロ 口- 5-(2,3-ジメトキシフエ二ル) -2-ォキソ - 1,2,3,5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォ キサゼピン- 3-酢酸 （10 g、 19.2醒 ol) のァセトニトリル溶液 （60ml) にトリ ェチルァミン （2.0 g、 19.6 mmol) を室温で添加した。 氷冷し、 窒素気流下、 塩化ビバロイル （2.5g, 21.1 mmol) を 10分がけて滴下し、 そのまま氷冷下 30分 間撹拌した。 （1)で得られた 3- (3-ァミノフエエル）プロパン酸ェチル 塩酸塩 (5.7 g, 24.8画 ol) を添加し、 トリェチルァミン （4.3 g、 42.2删 ol) を滴 下した。 室温に昇温し、 1時間撹拌後、 60でで 3時間撹拌した。 1N塩酸 (10 ml) を添加し、 さらに水を添加し、 酢酸ェチル （100ml) で 3回抽出した。 全有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を エタノール （80 ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （40 ml) を添加し た。 これを 60°Cで 30分間攪拌し、 水 （50ml) で希釈し、 酸性化後、 酢酸ェチル
(80ml) で 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーへキサン （1:1) で結晶化し、 エタノール一水 (1：1) から再結晶して精製することにより 3— [3— [[(3R，5S)一 7-ク ロロ- 5- (2,3-ジメトキシフエ二ル) -卜（3-ヒドロキシ -2, 2-ジメチルプロピル) -2- ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン - 3-ィル]ァセチル] アミ ノフエ二ル]プロピオン酸 （8.5 g、 13.6 mmol, 71%) を無色針状晶として得た。 融点 141-144 °C.
[a]D 22 -153.2° (c=0.48， メタノ-ル）.
IR vnax (KBr) cm—1 : 3600-2400 (br, C00H, OH, NH), 1714, 1651 (C=0).
1 H-NMR (CDC13) δ: 0.654 (3H, s), 1.048 (3H, s), 2.647 (2H, t, J=7.4Hz), 2.826 (1H， dd, J=5.0, 14.6Hz), 2.931 (2H, t, J=7.4Hz), 3.007 (1H, dd, J=7.6, 14.6Hz), 3.186 (1H， d, J=12.0Hz), 3.387 (1H, d, J=14.6Hz), 3.610 (3H, s), 3.624 (1H, d, J=12.0Hz), 3.890 (3H, s), 4.40-4.51 (2H, m), 6.183 (1H, s), 6.624 (1H, d, J=1.8Hz), 6.93-7.38 (9H, m), 7.945 (1H, br). 元素分析値 (C33H37N208 C1) 計算値: C, 63.41; H， 5.97; , 4.48. 実測値： C, 63.18; H, 6.11; N, 4.36. 実施例
以下に、 本発明の製剤の薬理効果を示す実験結果について記載する。
被検化合物 1 ：
N- C ( (3 R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシー 2, 2—ジメチルプロピル） 一 7—クロ口一5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 —ォキソ一 1, 2, 3, 5— テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン 一 4—酢酸
被検化合物 2 ：
3- 〔3- 〔 〔（3 R, 5 S)-7-クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル)— 1— (3- ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエニル〕 プロピオン酸 試験例 1
心臓中ュピキノン増加作用 方法：
6週齢雄 SDラット （1群 8匹） にビークル或いは被検化合物 1を 6、 20、 60 mg/kgとなるように 5mL/kgの容量で 14日間一日一回、 胃内ゾンデにて強制経口投 与した。 14回投与の翌朝断首し屠殺後、 直ちに心臓を採取し液体窒素中凍結した 後- 80でにて保存した。 後日、 心臓をホモジェナイズしたものを塩化鉄 （III) で 酸化した。 エタノール/へキサンで抽出後、 HP LCでュビキノン濃度を測定し た (表 1) 。
Figure imgf000092_0001
各データは平均 ±標準誤差 (N=8)を示す。
*P<0.025 vs. コント口一リレ （one-tailed Williams' test) 試験例 2
肝臓および心臓中ュビキノン増加作用
方法：
6週齢雄 SDラット （1群 8匹） にビ一クル或いは被検化合物 2を 6、 20、 60 mg/kgとなるように 5mL/kgの容量で 14日間一日一回、 胃内ゾンデにて強制経口投 .与した。 14回投与の翌朝断首し屠殺後、 直ちに肝臓および心臓を採取し液体窒素 中凍結した後- 80°Cにて保存した。 後日、 肝臓および心臓をホモジェナイズした ものを塩化鉄 （III) で酸化した。 エタノール/へキサンで抽出後、 HPLCでュ ピキノン濃度を測定した （表 2) 。
結果： 表 2
Figure imgf000093_0001
各データは平均 ±標準誤差 (N=8)を示す。
*P<0.025 vs. コントロール （one - tailed Williams' test) 試験例 3
脳中ュビキノン増加作用
方法：
6週齢雄 S Dラット （1群 8匹） にビ一クルあるいは被検化合物 1を 2、 20mg/kgとなるように 5mL/kgの容量で 14日間一日一回、 胃内ゾンデにて強制経口 投与した。 14回投与め翌日、 ハロタン麻酔下で類動脈からシリコン栓子を挿入し 中大脳動脈起始部を閉塞した。 二時間後、 軽麻酔下に栓子を除き再灌流した。 再 灌流 8時間後にラットは断首し屠殺後、 右大脳皮質および線条体を採取しドライ アイス上凍結した後- 80°Cにて保存した。 後日、 右大脳皮質および槔条体をホモ ジェナイズしたものを塩化鉄 （ΠΙ) で酸化した。 エタノール/へキサンで抽出後、 HP LCでュビキノン濃度を測定した （表 3) 。
結果：
表 3
処置 ¾·与 J¾ 脳中 C o Q 9量 脳中 CoQIO量
(mg/kg) ^g/g脳）
ビークル 0 22.9±0.7 13.7±0.4
化合物 1 2 22.0±0.4 13.0±0.3
化合物 1 20 24.9±0.5* 14.7±0.3* 各データは平均 ±標準誤差 (N=8)を示す。
*P<0.025 vs. コントロール (one-tailed Williams' test) 表 1ないし表 3の結果から、 本発明の剤は優れたュビキノン増加作用を有する ことが分かる。 試験例 4
脳梗塞抑制作用
方法：
6週齢雄 SDラット （1群 19- 22匹） にビ一クルあるいは被検化合物 1を 2、 2 Omg/kgとなるように 5mL/kgの容量で 14日間一日一回、 胃内ゾンデにて強制経口 投与した。 14回投与の翌日、 ハロタン麻酔下で類動脈からシリコン栓子を挿入し 中大脳動脈起始部を閉塞した。 二時間後、 軽麻酔下に栓子を除き再灌流した。 再 灌流 48時間後にラットは断首し屠殺後、 厚さ 2酬の前額断脳切片を 6枚切りだし、 TTC染色 （ TTC、 37で、 15分間） をおこなった。 TTC染色像はデジタルカメラに て撮影し、 画像解析装置にて脳梗塞面積を測定した。 （表 4) 。
表 4
Figure imgf000094_0001
各データは平均士標準誤差 (N=19- 22)を示す。
*P<0.025 vs. コントロール （one- tailed Williams' test) 表 4の結果から、 本発明の剤は優れた脳梗塞抑制作用を有することが分かる < 試験例 5 心筋梗塞に対する影響
方法：
6週齢雄 Wistarラット（1群 7— 1 0匹）にビークル、 被検化合物 1 (2、 20mg/kg) 、 アトルバスタチン （2、 20mg/kg) 、 シンバス夕チン （2、 20mg/kg) を ImL/kgの容量で 15日間一日一回、 胃内ゾンデにて強制経口投与した。 最終投与 1時間後に左冠動脈前下行枝を結紮し、 25分後に再灌流した。 再灌流 2時間後に 右類静脈からエバンスブルーを静注し、 非虚血領域を染色し虚血領域と区別した 後、 ラッ トを屠殺した。 虚血された領域を切り出して、 p-nitroblue tetrazoliumを用いて生存している領域を染色し、 壊死した領域 （心筋梗塞部 位） と区別した。 心筋梗塞領域は虚血領域に対する重量比として算出した （表 5) 。
結果：
表 5
Figure imgf000095_0001
各データは平均士標準誤差 (N=7-10)を示す。
*P<0.025 vs コントロール (one-tailed Williams' test) 表 5の結果から、 3—ヒドロキシー 3—メチルダル夕リルコェンザィム A (H MG-CoA) 還元酵素阻害薬と異なり、 本発明の剤は優れた心筋梗塞抑制作用 を有することが分かる。 製剤例 1
' 下記の組成に従い、 化合物 A175 g、 D—マンニトール 175 g、 コーンス ターチ 1 18.65 gおよびクロスカルメロースナトリウム 105 gからなる混 合物を、 バーチカルグラ二ユレ一ター （FM— VG— 10型、 パゥレックス社 製） で充分混合後、 ヒドロキシプロピルセルロース 19.25 gを溶解した水溶 液で練合する （練合条件： 400rpm, 1 0分間） 。 白色の練合物を流動乾燥機 (FD- 3 S, パゥレックス社製） を用い送風温度 60でで 30分間乾燥後、 パ ヮ一ミル （P— 3型， 昭和化学機械工作所製） を用い 1. 5ΙΜΦパンチングスク リーンで篩過して顆粒とする。
この顆粒 525. 14 g、 クロスカルメロースナトリウム 31 gおよびステア リン酸マグネシウム 1.86 gを加え、 混合機 （TM— 15型， 昭和化学機械工 作所製） で 5分間混合し打錠用顆粒とする。 この顆粒を錠剤機 （Correct 19 K, 菊水製作所製） で 8.0誦 Φの隅角平面杵を用いて 180mg、 圧力 0.7 tonZcm 2 で打錠し、 錠剤 2, 350錠を得る。 化合物 A : N— 〔 〔 （3R， 5 S) — 1— (3—ァセトキシー 2， 2—ジメチルプ 口ピル） —7—クロロー 5— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ _ 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン一 4—酢酸 化合物 A 5 Omg
D—マンニ! ^一ル 5 Omg
コーンスターチ 33.9mg
クロスカルメロースナトリウム 4 Omg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.5mg
—ステアリン酸マグネシウム _ 0.6mg _
計 180. Omg (1錠当り） 得られる 50mg錠を 1日一回夕方に経口投与する。 製剤例 2
[コーティング剤の製造]
精製水 2700 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC— 5) 2 24. 4 gおよびマクロゴール 6000 45.0 gを溶解した。 得られる溶液 に酸化チタン 30.0 g、 三二酸化鉄 0.6 gを分散させ、 被覆剤を製造した。
[裸錠の製造]
流動層造粒乾燥機 （FD- 5S, (株)バウレック） 中で、 化合物 A 31. 0 g、 乳糖 3053. 5 gおよびコーンスターチ 930. 0 gを均一に混合後、 機内で ヒドロキシプロピルセルロース （HPC— L) 139. 5 gを溶解した水溶液を 噴霧して造粒し、 ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、 パワーミル粉砕機 （P— 3、 昭和化学機械工作所） を用い、
1.5匪 ^パンチンダスクリ一ンで解砕して整粒末とした。
.得られる整粒末 3430gにカルメロースカルシウム 384gとステアリン酸マ グネシゥム 25. 6g を加え、 タンブラ一混合機 （TM— 15S、 昭和化学機械 工作所製） で混合して打錠用顆粒とした。 得られる顆粒を口一夕リー打錠機 （コ レクト 19K、 菊水製作所） で 7. 5 mm φの杵を用いて重量 15 Omgで打錠 （打 錠圧 7KN 杵). し、 裸錠とした。
[フィルム： ϋ一ティング錠の製造]
得られる裸錠に、 ドリアコ一夕一コーティング機 （DRC— 500、 バウレツ ク製） 中で前記被覆剤を噴霧し、 1錠当たり化合物 A lmgを含有する下記処 方のフィルムコーティング錠、 20000錠を得た。
錠剤処方 （1錠当たりの組成） ：
組 成 配合量 （mg)
(1)化合物 A 1. 0
(2)乳糖 98. 5
(3)トウモロコシデンプン 30. 0 (4)カルメロースカルシウム 15. 0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 4. 5
(6)ステアリン酸マグネシウム 1. 0
合計 （裸錠） 150. 0
フィルム錠処方 （1錠当たりの組成） ：
(1)裸錠 150. 0
(フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 3. 74
(3)マクロゴール 6000 0. 75
(4)酸化チタン 0. 5
(5)三二酸化鉄 0. 01
合計 155. 0 製剤例 3
[コーティング剤の製造]
精製水 2700 gにヒドロキシプロピルメチルセル口一ス 2910 (TC- 5) 2 24. 4 gおよびマクロゴール 6000 45.0 gを溶解した。 得られる溶液 に酸化チタン 30.0 g、 三二酸化鉄 0.6 gを分散させ、 被覆剤を製造した。
[裸錠の製造]
流動層造粒乾燥機 （FD- 5 S, (株）バウレック） 中で、 化合物 A 310. 0 g、 乳糖 277'4. 5 gおよびコーンスターチ 930. O gを均一に混合後、 機内で ヒドロキシプロピルセルロース （HPC— L) 139. 5 gを溶解した水溶液を 噴霧して造粒し、 ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、 パワーミル粉砕機 （P— 3、 昭和化学機械工作所） を用い、 1.5龍 φパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末 343 Ogにカルメロースカルシウム 384gとステアリン酸マ グネシゥム 25. 6g を加え、 タンブラ一混合機 （TM— 15 S、 昭和化学機械 工作所製） で混合して打錠用顆粒とした。 得られる顆粒をロータリー打錠機 （コ レクト 19K、 菊水製作所） で 7.5 mm φの杵を用いて重量 15 Omgで打錠 （打 錠圧 7KNノ杵） し、 裸錠とした。
[フィルムコ一ティング錠の製造]
得られる裸錠に、 ドリアコ一夕一コーティング機 （DRC— 500、 パゥレツ ク製） 中で前記被覆剤を噴霧し、 1錠当たり化合物 A lmgを含有する下記処 方のフィルムコーティング錠、 20000錠を得た。
錠剤処方 （1錠当たりの組成） ：
組 成 配合量 （mg)
(I)化合物 A 10. 0
(2)乳糖 89. 5
(3)トウモロコシデンプン 30. 0
(4)カルメロースカルシウム 15. 0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 4, 5
(6)ステアリン酸マグネシウム 1 , 0
合計 （裸錠） 150. 0
フィルム錠処方 （1錠当たりの組成） ：
(1)裸錠 50. 0
(フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 0 3 74
(3)マクロゴール 6000 0 75
(4)酸化チタン 0 5
(5)三二酸化鉄 0 01 合計 155. 0 製剤例 4
[コーティング剤の製造]
精製水 2700 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC- 5) 2 24. 4 gおよびマクロゴール 6000 45.0 gを溶解した。 得られる^液 に酸化チタン 30.0 g、 三二酸化鉄 0.6 gを分散させ、 被覆剤を製造した。
[裸錠の製造]
流動層造粒乾燥機 （FD- 5S，（株)パゥレック） 中で、 化合物 A 1550. 0 g、 乳糖 1534. 5 gおよびコーンスターチ 930. 0 gを均一に混合後、 機 内でヒドロキシプロピルセルロース （HPC— L) 139. 5 gを溶解した水溶 液を噴霧して造粒し、 ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、 パワーミル粉砕機 （P— 3、 昭和化学機械工作所） を用い、 1.5 mm φパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末 3430gにカルメロースカルシウム 384gとステアリン酸マ グネシゥム 25. 6gを加え、 タンブラ一混合機 （TM— 15 S、 昭和化学機械 工作所製） で混合して打錠用顆粒とした。 得られる顆粒を口一タリ一打錠機 （コ レクト 19K、 菊水製作所） で 7.5 mm φの杵を用いて重量 15 Omgで打錠 （打 錠圧 7KN/杵） し、 裸錠とした。
[フィルムコーティング錠の製造]
得られる裸錠に、 ドリアコ一夕一コーティング機 （DRC— 500、 パゥレツ ク製） 中で前記被覆剤を噴霧し、 1錠当たり化合物 A lmgを含有する下記処 方のフィルムコ一ティング錠、 20000錠を得た。
錠剤処方 （1錠当たりの組成） ：
組 成 配合量 （mg)
(1)化合物 A 50. 0
(2)乳糖 49. 5
(3)トウモロコシデンプン 30. 0
(4)カルメロ一スカルシウム 15. 0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 4. 5
(6)ステアリン酸マグネシゥム 1. 0
合計 （裸錠） 150. 0
フィルム錠処方 （1錠当たりの組成）
(1)裸錠 150. 0 (フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 3. 74
(3)マクロゴール 6000 0. 75
(4)酸化チタン 0. 5
(5)三二酸化鉄 0. 01 合計 55. 0 産業上の利用可能性
本発明の製剤は、 優れたュビキノン増加作用を有するので、 例えば、 臓器機能 障害の予防 ·治療あるいは臓器不全の予防 ·治療、 さらに死亡への移行抑制剤等 として安全かつ有利に用いることができ、 特に、 虚血などによりおこる細胞の死 滅ゃ機能、 また臓器機能を保護できる。 具体的には、 種々の原因による （特に虚 血に起因する） 心臓機能低下、 脳機能低下、 脾機能低下、 神経機能低下を予防： 治療できると共に、 各臓器不全の予防 '治療が可能であり、 さらには延命も可能 となる。

Claims

請求の範囲
'増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグ を含有してなる臓器機能障害の予防治療剤。
2 . 虚血性の臓器機能障害の予防治療剤である請求項 1記載の剤。
3 . ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグ を含有してなる臓器不全の予防治療剤。
4. 虚血性の臓器不全の予防治療剤である請求項 3記載の剤。
5 . 臓器が心臓、 脳、 塍臓、 腎臓または神経組織である請求項 1ないし 4記載の 剤。
6 . 臓器が心臓である請求項 1ないし 4記載の剤。
7 . 臓器が脳である請求項 1ないし 4記載の剤。
8 . ュビキノン増加作用を有する化合物がスクァレン合成酵素阻害作用を有する 化合物である請求項 1ないし 4記載の剤。
9 . スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000102_0001
〔式中、 は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、 R 2および R 3は 同一または異なって水素， 置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されて いてもよい複素環基を、 X'はエステル化されていてもよい力ルポキシル基， 置 換されていてもよい力ルバモイル基， 置換されていてもよい水酸基， 置換されて いてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されてい てもよい複素環残基から構成される置換基を、 環 Aは置換されていてもよいベン ゼン環または置換されていてもよい複素環を、 環 J 'は環構成原子として 3個以 下のへテロ原子を含有する 7または 8員の複素環を、 環 J 'は R 2, R 3及 び X'以外にさらに置換基を有していてもよい〕 で表わされる化合物またはその 塩である請求項 8記載の剤。
1 0 . スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000103_0001
〔式中、 は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、 R 2および R 3は 同一または異なって水素， 置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されて いてもよい複素環基を、 は結合手または 2価の原子鎖を、 Yはエステル化さ れていてもよいカルボキシル基， 置換されていてもよい力ルバモイル基， 置換さ れていてもよい水酸基， 置換されていてもよいアミノ基またはプロトン化しうる 水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、 環 Bは置換されていても よいベンゼン環を示す〕 で表わされる化合物またはその塩である請求項 8記載の 剤。
1 1 . スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
(R) ん
( l b) 〔式中、 Rbは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキ ル基を、 Xbは置換されていてもよい力ルバモイル基又は脱プロトン化しうる水 素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、 Rlbは低級アルキル基を、 Wはハロゲン原子を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩である請求項 8記 載の剤。
12. Rbが水酸基， ァセチルォキシ， プロピオニルォキシ， t—ブトキシカル ポニルォキシ， パルミトイルォキシ， ジメチルアミノアセチルォキシ及び 2—ァ ミノプロピオニルォキシから選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい じト 6アルキルである請求項 11記載の剤。
13. Rlbがメチルである請求項 11記載の剤。
14. Wが塩素原子である請求項 11記載の剤。
15. Xbが式
Figure imgf000104_0001
〔式中、 R2b及び R3bはそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基又はァシル基であるか、 あるいは R2b及び R3bは 隣接する窒素原子と一緒になつて、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 3個環構成原子として含んでいてもよい置換されていて もよい 5または 6員含窒素複素環を形成していてもよい〕 で表される基である請 求項 11記載の剤。
16. Xbが式
Figure imgf000104_0002
〔式中、 R"は水素原子又は アルキルを示す〕 で表される基である請求項 11記載の剤。
7. スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000105_0001
〔式中、 Rleは置換基を有していてもよい 1—カルボキシェチル基、 置換基を 有していてもよいカルボキシ— C3_6直鎖アルキル基、 置換基を有していてもよ い C3_6直鎖アルキル—スルホニル基、 置換基を有していてもよい （カルポキシ — C5_7シクロアルキル）
Figure imgf000105_0002
アルキル基、 または式 —Xlc— X2c_Ar -X3c-X4c-COOH (式中、 Xlcおよび X4cはそれぞれ結合手または置換 基を有していてもよい アルキレン基を示し、 ぉょび はそれぞれ 結合手、 _〇—または一 S_を示し、 A rは置換基を有していてもよい 2価の芳 香環基を示す。 但し、 Xleが結合手のとき、 X2eは結合手を示し、 X4eが結合 手のとき、 X3eは結合手を示す） で表される基を示し、 R2eはアルカノィルォ キシ基および Zまたは水酸基で置換されていてもよい C3_6アルキル基を、 R3c は低級アルキル基を、 Wはハロゲン原子を示す （但し、 Rleが置換基を有する 1—カルポキシェチル基、 置換基を有する力ルポキシ— C3_6直鎖アルキル基、 4一力ルポキシシクロへキシルメチル基または 4—カルボキシメチルフエニル基 のとき、 R はアルカノィルォキシ基および/または水酸基を有する C3_6アル キル基を示す） 〕 で表わされる化合物またはその塩である請求項 8記載の剤。
18. R2cが水酸基、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 t一ブトキシカルポ ニルォキシおよびパルミトイルォキシから選ばれた 1ないし 3個の置換基を有し ていてもよい C3_6アルキル基である請求項 17記載の剤。
19. R3cがメチル基である請求項 17記載の剤。
20. Wが塩素原子である請求項 17記載の剤。
21. 3位が R—配位で 5位が S -配位である請求項 17記載の剤。
22. スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
(3R, 5 S) —N—プロパンスルホニル一 7—クロロー 5— (2, 3—ジメト キシフエニル） — 1— (3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロピル） 一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3 _ァセトアミド、 (2 R) -2- 〔 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2， 3—ジメトキシフ ェニル） — 1— (2， 2—ジメチルプロピル） — 2_ォキソ— 1, 2, 3, 5— テトラヒドロー 4, 1_ベンゾォキサゼピン—3—ィル〕 ァセチル〕 ァミノプロ ピオン酸、
3- C3- 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5- (2， 3 -ジメトキシフエエル) - 1 - ( 2， 2 -ジメチルプロピル）ー 2—ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1_ベン ゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエ二ル〕 プロピオン酸、
4- 〔 〔（3 R， 5 S)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル) -1- (2, 2 - ジメチルプロピル） -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサ ゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 アミノブタン酸、
トランス _4_ 〔 〔 (3 R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシー 2， 2—ジメチル プロピル） _7—クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセ チル〕 アミノメチル— 1—シクロへキサンカルボン酸、
トランス一4— 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフ ェニル） — 1— (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） —2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3 _ィル〕 ァセ チル〕 アミノメチル— 1—シクロへキサンカルボン酸、
3 _ 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシ— 2， 2—ジメチルプ 口ピル） 一 7_クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ— 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 一4一フルオロフェニル〕 プロピオン酸、
3 - 〔3_ 〔 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） — 1— (3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 —4—メチルフエニル〕 プロピオン酸、
3— 〔3— 〔 〔 〔 （3 R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチルプ 口ピル） — 7—クロ口—5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1，
2, 3— 5—テトラヒドロ _4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 一 4—メチルフエニル〕 プロピオン酸、
3— 〔3_ 〔 〔 〔 (3 R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） _ 1 _ (3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） _2—ォキソ_ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチ ル〕 アミノメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸、
3— 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) — 1 _ (3—ァセトキシ— 2， 2—ジメチルプ 口ピル） — 7—クロ口— 5— (2, 3—ジメ小キシフエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 アミノメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸、
3 - 〔3- C 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5-(2, 3-ジメトキシフエ二ル） -1- (3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル） -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド 口- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 プロピオン酸、
2— 12 - 〔 〔 〔 （3R, 5 S) — 7—クロ口一 5_ (2， 3—ジメトキシフエ ニル） 一 1一 （3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ _ 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン _ 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 エヂル〕 フラン— 3—カルボン酸、
3— 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロ口一 5— （2， 3—ジメトキシフエ ニル） — 1— (3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） ー2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1 _ベンゾォキサゼン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 一 4—フルオロフェニル〕 プロピオン酸、
3- 〔4- 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5-(2， 3-ジメトキシフエニル) -1-(3- ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエ二ル〕 プロピオン酸、 N—メタンスルホニル— [ (3R, 5 S) — 7—クロ口— 5— (2， 3—ジメトキ シフエ二ル） 一 1— (3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一2—ォキ ソ一 1， 2， 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル] ァセ 卜アミド、
N—メタンスルホニル— [ (3R, 5 S) —7—クロロー 5— （2, 3—ジメトキ シフエ二ル） 一 1— (3—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル—2—メチルプロ ピル） —2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン — 3—ィル] ァセトアミド、
N- 〔2— (ピロリジン— 1一^ Γル） ェチル〕 ― [ (3R, 5 S) — 7—クロ口 一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1— (3—ヒドロキシー 2—ヒドロキ シメチルー 2—メチルプロピル） ー2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3 _ィル] ァセトアミド、
N- 〔2— (ピロリジン— 1一ィル） ェチル〕 一 [ (3R， 5 S) — 7 _クロ口 - 5 - (2， 3—ジメトキシフエニル） _ 1 _ (3—ヒドロキシ一2, 2—ジメチ ルプロピル） 一 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサ ゼピン— 3 _ィル] ァセトアミド、
N—メタンスルホニル— [ (3R, 5 S) - 1 - 〔3—ァセトキシ— 2, 2—ジメ チルプロピル） _ 7 _クロロー 5— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） —2—ォキ ソー 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセ 卜アミド、
N—メタンスルホ二ルー [ (3R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2—ァセト キシメチル一 2—メチルプロピル） 一7—クロ口一 5— （2, 3—ジメトキシフ ェエル） 一 2—ォキソー 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一ベンゾォキサゼピ ン— 3—ィル] ァセトアミド、
N— 〔 〔 （3 R， 5 S) — 1一 （3—ァセトキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） 一 7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） ー2—ォキソ一 1, 2， 3, 5— テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン —4一酢酸、 N— 〔 〔 （3 R， 5 S) — 1 _ (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） ― 7—クロ口一5— (2, 3—ジメトキシフエニル） 一 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5— テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン _4—酢酸、
N— 〔 〔 （3 R, 5 S) — 1— （2, 2—ジメチルプロピル） 一 7—クロ口— 5—
(2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォキソー 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ピペリジン一 4一酢酸、
N_ 〔 〔 （3R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチル _ 2— メチルプロピル） — 7—クロ口 _ 5_ (2， 3—ジメトキシフエ二ル） —2—才 キソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1 _ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァ セチル〕 ピペリジン— 4—酢酸、
N- 〔 〔 (3R, 5S) - 1 - (3—ァセトキシー 2, 2—ジメチルプロピル） ― 7—クロロー 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 2 _ォキソ _ 1, 2， 3， 5— テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3 _ィル〕 ァセチル〕 ピぺリジン _4一酢酸 ェチルエステル、
N- 〔 〔 (3 R, 5 S) - 1 - (3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチル—2— メチルプロピル） —7—クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） —2—ォ キソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル〕 ァ セチル〕 ピぺ'リジン一 4—酢酸 ェチルエステル、
(3R, 5 S) —7—クロ口一 5— ( 2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1— (3— ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） — 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 3— C1H (又は 3H) —テトラゾール _ 5—ィル〕 メチル—4, 1 _ベンゾォキサ ゼピン一 2—オン、
(3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1一 （3— ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル） — 1, 2, 3, 5—テ トラヒドロー 3— C1H (又は 3H) —テトラゾール— 5—ィル〕 メチルー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 2一オン、
(3 R, 5 S) — 1— (3—ァセトキシ— 2, 2—ジメチルプロピル _ 7—クロ ロー 5— （2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 3— 〔1H (又は 3H) —テトラゾールー 5—ィル〕 メチル _ 4, 1一べンゾォキサ ゼピン— 2—オン、
(3R, 5 S) 一 1一 （3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチル—2—メチルプ 口ピル） — 7—クロロー 5— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） — 1, 2, 3, 5—テ トラヒドロ _ 3_ 〔1H (又は 3H) —テトラゾールー 5—ィル〕 メチルー 4,
1—ベンゾォキサゼピン— 2—オン、
N— 〔2— (ピロリジンー 1 Γル） ェチル〕 一 [ (3R， 5 S) — 7—グロ口 一 5— （2， 3—ジメトキシフエ二ル） _ 1—ネオペンチル— 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセトアミド、 (3 R, 5 S) 一 7 _クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエニル） 一 1 _ネオ ペンチル— 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1_ベンズォキサ ゼピン— 3—酢酸、
(3 R, 5 S) —7—クロ口一5— (2, 4—ジメトキシフエニル） _ 1—ネオ ペンチルー 2—ォキソ _ 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1—ベンズォキサ ゼピン— 3—酢酸、
(3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (4—エトキシ一2—メトキシフエ二ル） 一 1一ネオペンチル _ 2 _ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベン ズォキサゼピン一 3—酢酸
2— 〔2— 〔 〔 〔 (3R, 5 S) — 7—クロ口一 5_ (2, 3—ジメトキシフエ ニル） — 1— (3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1，
2， 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1 _ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フラン— 3—力ルボン酸、
4一 〔3- C 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル）— 1- (3-ヒドロキシ -2, 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3, 5-テトラヒド 口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 ブタン酸、
5— 〔3— 〔 〔 〔（3 R, 5 S)- 7—クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル）— 1- (3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒド 口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3_ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-メトキシフエ ニル〕 ペンタン酸、
5- 〔3- 〔 〔 〔（3 R, 5 S)-7-クロ口— 5-(2， 3—ジメトキシフエ二ル） -1 - (3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド ロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 -4-フルオロフェ ニル〕 ペンタン酸、
2— 〔2— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロ口一 5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） 一 1_ (3—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—^ Γル〕 ァセチ ル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フラン _ 3 _カルボン酸、
3 - 〔3— 〔 〔 〔 （3R, 5 S) —7—クロ口一5— (2, 3—ジメトキシフエ ニル） —1— (3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼン一 3—ィル〕 ァセチル〕 ァミノ〕 一 4一フルオロフェニル〕 プロピオン酸、
3- 〔3- 〔 〔（3 R, 5 S)- 7-クロ口- 5-(2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (3- ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル〕 ァセチル〕 ァミノフエニル〕 プロピオン酸、 またはその薬理学的に許容し得る塩である請求項 8記載の剤。
23. 前記式 （I) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグ を含有してなるュビキノン増加剤。
24. 前記式 （I a) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなるュビキノン増加剤。
25. 前記式 （l b) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなるュビキノン増加剤。
26. 前記式 （I c) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなるュビキノン増加剤。
27. ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなる肥満およびその続発症の予防治療剤。
28. 肥満およびその続発症の予防治療剤である請求項 23ないし 26記載の剤。 29. ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グを含有してなる脳梗塞の進展抑制剤。
3 0 . 脳梗塞の進展抑制剤である請求項 2 3ないし 2 6記載の剤。
3 1 . 臓器機能障害、 臓器不全または肥満およびその続発症の予防治療剤、 また は脳梗塞の進展抑制剤を製造するためのュビキノン増加作用を有する化合物また はその塩、 またはそのプロドラッグの使用。
3 2 . ュビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、 またはそのプロドラッ グの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする臓器機能障害、 臓器不全また は肥満およびその続発症の予防治療方法、 または脳梗塞の進展抑制方法。
3 3 . 前記式 （I ) で表わされる化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグ の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするュビキノン増加方法。
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