WO2003045895A2 - Verfahren zur gewinnung von 5-halogenlävulinsäure-alkylestern - Google Patents

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    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation

Definitions

  • the invention relates to a method for obtaining 5-
  • the selectivity in the formation of the bromination products for example in favor of the 5-bromolevulinic acid methyl ester, cannot be changed decisively. Roughly the same result is obtained if, instead of levulinic acid, the levulinic acid methyl ester (4) is reacted in methanol with one equivalent of bromine.
  • Bromination mixture can be kept as low as possible.
  • a higher thermal load has a problem, in particular, if traces of hydrogen bromide are present, by means of which the yield is adversely changed to the disadvantage of the 5-bromolevulinic acid methyl ester.
  • Practice has also shown that the one obtained from distillation
  • the amount of methyl 5-bromolevulinate in the presence of even small amounts of methyl 3,5-dibromoevulinate is considerably lower.
  • the invention has for itself the object of specifying a process for the production of 5-bromolevulinic acid methyl ester which avoids the disadvantages mentioned, enables the said substance to be obtained in highly pure form and by means of gentle processes, has simple processes, is accordingly suitable for industrial use and leads to an inexpensive preparation of the substance mentioned and thus creates the prerequisite for an inexpensive preparation of 5-aminolevulinic acid methyl ester hydrochloride and 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • the proposed method also includes recycling the undesirable by-products that are formed.
  • this object is achieved by a method which provides the following method steps:
  • the proposed process is based on known processes for the preparation of methyl 5-bromolevulinate, in which a mixture of methyl 3-bromolevulinate, methyl 5-bromolevulinate, methyl 3,5-dibromolevulinate and methyl levulate is formed by the bromination of levulinic acid or methyl levulinate.
  • a mixture of methyl 3-bromolevulinate, methyl 5-bromolevulinate, methyl 3,5-dibromolevulinate and methyl levulate is formed by the bromination of levulinic acid or methyl levulinate.
  • To isolate the 5-bromolevulinic acid methyl ester from the mixture according to the present invention it is first dissolved in an organic solvent or solvent mixture and cooled down in the subsequent process step. Temperatures are in the range of minus
  • the 5-bromolevulinic acid methyl ester crystallizes out in the form of colorless needles or platelets, while the other constituents of the bromination mixture remain in solution. To separate the crystallized ester from the remaining bromination mixture, the remaining solution is simply drained off.
  • the invention is based on the essential finding that the individual constituents of the bromination mixture show a completely different crystallization behavior in solution. This behavior has proven to be extremely selective, with a temperature range from minus 20 ° C to minus
  • the proposed process has a yield of 35% - 38% in relation to the starting amount of levulinic acid, the bromine product produced being of a high purity of 99%.
  • impurities consist of levulinic acid methyl ester and 3-bromolevulinic acid methyl ester. These two compounds do not interfere in the further synthetic route, while the 5-bromo-levulinic acid methyl ester obtained by the McDonald process (see above) is an impurity of 3,5-
  • the manufacturing process according to the present invention can be described as extremely gentle, since the bromination mixture and the ester to be isolated are not exposed to any thermal loads as a result of the crystallization process. The risk of an acid catalytic change in the isomer ratio is therefore advantageously excluded.
  • a major advantage of the method according to the invention also lies in its ex- Extremely simple processes in the production of 5-bromolevulinic acid methyl ester, which can accordingly be carried out quickly.
  • the process steps mentioned can not only be implemented in the laboratory, but also in large-scale plants.
  • the costs for the process plants, relative to the amount of ester produced, and the production costs incurred during production are incomparably lower than the corresponding costs for the processes according to the prior art with liquid-chromatic workup or fractional distillation under high vacuum.
  • Another advantage of the method according to the invention comes into play in the problem of disposing of by-products. According to a feature of the invention it is provided that after crystallization of the remaining 5-bromo-levulinic acid methyl ester remaining residual bromination mixture. Contains this remaining mixture
  • products 1 - 3 can be converted into methyl levulinate by catalytic hydrogenation with hydrogen.
  • the mixture is in
  • the levulinic acid methyl ester recovered in this way can then be used again as a starting product in the preparation of the bromination mixture mentioned.
  • the levulinic acid methyl ester is dissolved in methanol and, as in the bromination of levulinic acid described above, reacted with elemental bromine in the bromination mixture.
  • This reaction provides about the same mixture of isomers as in the bromination of levulinic acid.
  • the mixture contains 5-bromolevulinic acid methyl ester in a high concentration, it can thus advantageously be used as a starting product for the process according to the invention for isolating the ester mentioned.
  • Palladium on activated carbon is proposed as a catalyst according to the present invention.
  • the advantage of this catalyst is that it can be regenerated again after the hydrogenation.
  • Hydrogenation of the remaining bromination mixture is the only byproduct of hydrogen bromide.
  • This product can be disposed of easily if it is converted into carbon dioxide, water and sodium bromide using sodium hydrogen carbonate.
  • the present invention provides corresponding method steps. A cost-intensive and / or environmentally harmful disposal of by-products is not necessary when 5- Methyl bromolevulinic acid ester according to the inventive method therefore entirely.
  • An inexpensive preparation of 5-bromolevulinic acid methyl ester according to the present invention opens up far-reaching uses for the ester mentioned.
  • use is in particular provided for the production of 5-aminolevulinic acid methyl ester hydrochloride and 5-aminolevulinic acid hydrochloride therefrom.
  • the latter compound is used both for cancer diagnosis and for the therapy of carcinomas, in particular bladder carcinomas.
  • 5-aminolevulinic acid methyl ester hydrochloride 5-aminolevulinic acid hydrochloride therefrom.
  • the latter compound is used both for cancer diagnosis and for the therapy of carcinomas, in particular bladder carcinomas.
  • 5-aminolevulinic acid methyl ester hydrochloride 5-aminolevulinic acid hydrochloride
  • Aminolevulinic acid hydrochloride also used as a herbicide with a broad spectrum of activity. Since this substance occurs naturally in nature, the herbicide has the advantageous property of being biodegradable and not providing any unnatural and problematic metabolites.
  • the inexpensive extraction of 5-bromolevulinic acid methyl ester according to the present process thus creates the conditions for the large-scale production of 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • the use according to the invention of the 5-bromolevulinic acid methyl ester obtained by the proposed process for the preparation of 5-aminolevulinic acid hydrochloride also includes use in the processes mentioned in the prior art.
  • 5-bromo-levulinic acid methyl ester is present in the liquid phase. In this form it has strong tear and skin irritating properties, so any contact with the substance should be avoided.
  • the crystalline form of the bromination product however, has far less stimulus properties. If the product is also left in the reaction vessel after it has crystallized out in order to carry out the subsequent processes, a priori contact with persons who:
  • the proposed procedure also achieves a further advantage, which is due to the omission of storage of the 5-bromolevulinic acid methyl ester and the problems associated with it.
  • the bromine compound tends to
  • 5-Bromo levulinic acid methyl ester and 5-chloro levulinic acid ester are starting compounds for the production of the pharmacologically important substance 5-aminolevulinic acid methyl ester hydrochloride.
  • Methyl bromolevulinic acid is classified as difficult because of the expensive distillative and chromatographic purification of the bromination mixture.
  • the strong tear-provoking properties create the liquid 5-bromolevulinic acid methyl ester as a disadvantage.
  • the tear-irritating property is due to the bromomethyl ketone subunit in the compound and applies generally to compounds which contain such a subunit as a structural element in the molecule (cf. e.g. BM Gaudry, A. Marquet, Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, 193-195).
  • the 5-bromo compounds or the 5-chloro or 5-iodine compounds are suitable.
  • the 5-chloro compounds have no tear-irritating properties compared to the 5-bromine compounds because they have a chloromethyl ketone subunit instead of a bromomethyl ketone subunit.
  • they are thermally much more stable than the bromine compounds and do not tend to acid-catalyzed isomerizations even under the conditions of distillation. This property also applies to other chloromethyl ketones (cf. E. Warnhoff, M. Rampersad, P. S. Raman, F. W. Yerhoff, Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1659 - 1662).
  • EP 58392 describes a process for the preparation of 5-chloro levulinic acid ethyl ester, which starts from succinic acid monoethyl ester monochloride. This compound is reacted with diazomethane at -5 ° C and then worked up acidically by introducing HCl gas. In this way, the desired compound is obtained in pure form
  • the 5-chloro levulinic acid alkyl esters are starting compounds for the production of other substances and are further reacted by nucleophilic substitution of the halogen atom.
  • tertiary amines are suitable nucleophiles.
  • the tertiary amine hexamethylenetetraamine (urotropin) is used as a cheap and commercially available nucleophilic reagent for introducing the amino group, for. B. in bromomethyl ketones (see N. Blazevic, D. Kolbah, B. Berlin, V. Sunjic, F. Kajfez, Synthesis, 1979, 161-176).
  • Levulinic acid esters from 5-bromolevulinic acid esters chain lengths of the alkyl radical of the ester group C1-C5 and their conversion to 5-aminolevulinic acid hydrochloride by acid hydrolysis.
  • a disadvantage of this process description is that ammonium chloride and ammonium bromide are present as inorganic impurities in the end product 5-aminolevulinic acid is likely to be in the form of both the hydrochloride and the hydrobromide.
  • Ammonium salts as impurities are very difficult to separate from the end product - 5-aminolevulinic acid hydrochloride / 5-aminolevulinic acid hydrobromide, so that the tasks for obtaining 5-aminolevulinic acid hydrochloride in a purity required for medical purposes are difficult to solve according to this process description.
  • the proposed process is based on known processes for the preparation of 5-bromolevulinic acid esters, in which a mixture of 5-bromo-, 3-bromo-, 3-bromo-,
  • the bromination products are mixed with an organic solvent from an alcohol / water mixture, which is worked up after the aqueous work-up
  • the bromine / chlorine exchange can also be carried out with the undissolved bromination mixture under the conditions of phase transfer catalysis.
  • a very suitable organic solvent for the bromine / chlorine exchange has been found to be non-toxic and harmless ethyl acetate, which can also be regenerated and returned to the synthesis cycle. Solvents that are difficult or immiscible with water are suitable for the phase transfer-catalyzed halogen exchange Moreover:
  • Esters such as For example: butyl acetate, amyl acetate - alcohols such as B .:
  • Butanol pentanol isobutanol ether such as E.g .: - Di-n-butyl ether etc.
  • Diisopropyl ether Diisoamyl ether Methyl tert-butyl ether Aliphatic and aromatic hydrogen halides such as. B. (These solvents are only suitable for bromine / chlorine exchange, but not for bromine or
  • phase transfer catalysts The following quaternary ammonium salts and quaternary phosphonium compounds may be mentioned as examples of phase transfer catalysts:
  • the process is superior to all previous processes with regard to the large-scale production of 5-chloro levulinic acid alkyl esters.
  • the proportion of 5-chloro levulinic acid alkyl ester produced in the mixture is> 56%.
  • the only by-products are the 3-chloro levulinic acid esters ( ⁇ 28% share), the 3,5-dichloro levulinic acid esters (approx. 8% share) and unreacted levulinic acid esters (approx. 8% share).
  • the residue After drying and distilling off the solvent used from the chlorination mixtures, the residue is fractionally distilled. Compared to the bromination products, the corresponding chlorination products have significantly lower boiling points.
  • the higher chlorination products have a relatively high boiling point compared to the monochlorination products and form the third fraction.
  • the mass balance of distillate to the distillation material used is always> 90%.
  • the fractional distillation is carried out under vacuum, which in the sense of the present invention means that the process is carried out under reduced pressure.
  • Chloro levulinic acid methyl ester after distillation is at least 50% (purity> 98%).
  • the sequence of the halogenation reactions takes into account, on the one hand, that the bromination of the starting compound is more selective than its chlorination.
  • the mixture of chlorinated levulinic acid ester compounds present after quantitative halogen exchange is more stable compared to the present bromination mixture against acid-catalytic isomerization, because the chlorination products have significantly lower boiling points and so that the triggering of a thermally induced evolution of hydrogen chloride from the 3,5-dichloro compound is avoided.
  • Sodium chloride may be present, e.g. B. in the case of traces of sodium bromide would lead to more complex analysis.
  • the 5-chloro levulinic acid methyl ester from the chlorination mixture which is obtained from the bromination mixture of levulinic acid or methyl levulinic acid in methanol and subsequent bromine / chlorine exchange, is obtained in a gentle manner, as has already been described for the 5-bromolevulinic acid methyl ester, selectively obtained from the chlorination mixture by low-temperature crystallization.
  • the procedure is the same as in the case of the 5-
  • Methyl bromolevulinate using the same solvents and solvent mixtures at a temperature of minus 20 - minus 40 ° C.
  • the desired 5-chloro levulinic acid methyl ester is obtained in 35-38% yield and a purity of> 98%.
  • Impurities are 3-chloro levulinic acid methyl ester and unreacted levulinic acid methyl ester.
  • the 5-chloro levulinic acid esters of the alcohols of chain lengths C2-C4 cannot be obtained by low-temperature crystallization, since no crystallization occurs under these conditions. The same also applies to the corresponding bromination mixtures of 5-bromolevulinic acid esters which are prepared from the alcohols of chain lengths C2-C4. Small amounts of 5-chloro levulinic acid methyl ester, 3-chloro levulinic acid methyl ester and unreacted levulinic acid ester always form the forerun of the distillations.
  • These compounds can be converted quantitatively into the levulinic acid esters by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst and a non-nucleophilic tertiary amine (for trapping the hydrochloric acid formed) and can thus be returned to the bromination step.
  • the hydrogenation catalyst used preferably palladium on activated carbon according to the invention, can be regenerated.
  • the alcohol in question, which forms the ester residue, is expediently used as the solvent. Only amine hydrochloride is formed as a by-product.
  • the solvents used can be regenerated.
  • the catalytic hydrogenation of the by-products to the levulinic acid esters offers one possibility
  • the 3-chloro compounds can be introduced into other synthetic routes so that costly disposal of the by-products can be avoided.
  • Solvent and catalyst can be regenerated, only the hydrochloride of a tertiary amine has to be disposed of.
  • the synthesis is based on cheap levulinic acid or its esters, which is available in large quantities on the market and on an industrial scale, e.g. B. can be made from waste paper (see E. S. Oson, M. R. Kjelden, A. J. Schlag, R. K. Sharma, ACS Symposium Series 2001, 784, 51-63). Higher 5-chloro levulinic acid esters can be easily and almost quantitatively
  • Organic solvents such as diethyl ether, t-butyl methyl ether and chloroform are also suitable for the extraction. The best results were achieved with chloroform, dichloromethane and ethyl acetate.
  • Ethanol, 2-propanol, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether / petroleum ether (30 - 50 C) 1: 1 are also suitable as solvents for the crystallization.
  • the higher-boiling fractions and cyclohexane can also be used in combination with the specified esters. The best results were achieved with the solvent mixture described in the instructions.
  • the supernatant solution was decanted and the crystals were digested to -20 C-cooled mixture of diethyl ether / petroleum ether (30 - 50 C) 1: 1 (20 ml), decanted the supernatant solution and received 2.9 g (36%) of methyl 5-bromate in the form of colorless needles or platelets with a melting point of 12 - 15 ° C.
  • Example 3 Preparation of levulinic acid methyl ester from a bromination mixture of 3-bromo levulinic acid methyl ester, 5-bromo levulinic acid methyl ester, 3,5-dibromo levulinic acid methyl ester and levulinic acid methyl ester with a composition according to example 1 after crystallization of the 5-bromo levulinic acid methyl ester
  • the solvent of the bromination mixture from the crystallization according to Example 1 was i. Vak. distilled and a mixture of 3-bromolevulinic acid methyl ester (61%), 5-bromolevulinic acid methyl ester (23%), 3.5-
  • Part of hydrogen bromide can be directly returned to the bromination step as a crude product.
  • Example 4 Preparation of 5-chloro levulinic acid methyl ester, 5-chloro levulinic acid ethyl ester, 5-chloro levulinic acid propyl ester, 5- Butyl chlorovulinic acid ester from bromination mixtures of the corresponding bromination products by phase-transfer-catalyzed bromine / chlorine exchange.
  • the aqueous phase was separated off, 1000 ml of saturated aqueous sodium chloride solution were added to the organic phase, and 10 g of trioctyl-methylammonium chloride were added.
  • the reaction mixture was stirred at 20-25 ° C. or with gentle boiling until no more bromination products were present (TLC, 1 H NMR). Possibly. the sodium chloride solution was replaced by a fresh solution.
  • the organic phase was separated off, washed with 100 ml of water, dried with sodium sulfate and the solvent was distilled i. Vak. The residue was fractionally distilled in vacuo at 10 mm over a claisen bridge (with the exception of the 5-chlorobutyl ester, the boiling point of which is approximately 158 ° C. at a pressure of 10 mm). You always took one
  • Example 5 Preparation of 5-chloro levulinic acid methyl ester from a mixture of 3-chloro, 5-chloro, 3,5-dichloro levulinic acid ester and
  • a chlorination mixture of the levulinic acid methyl ester was prepared according to the procedure in Example 4. The solvent was distilled in vacuo. The ratio of 5-chloro levulinic acid methyl ester: 3,5-dichloro levulinic acid methyl ester: 3-chloro levulinic acid methyl ester: levulinic acid methyl ester corresponded to that of the corresponding bromination products from Example 1 and was determined analogously by NMR spectroscopy by integrating the corresponding proton signals.
  • Example 6 Catalytic hydrogenation of the low-temperature crystallization residue from Example 5 - Regeneration of levulinic acid methyl ester
  • the solvent of the mixture from the crystallization according to Example 5 was i. Vak. Distilled and obtained a mixture consisting of 3-chloro levulinic acid methyl ester (63%), 5-chloro levulinic acid methyl ester (21%), 3,5-dichloro levulinic acid methyl ester (8%) and levulinic acid methyl ester (8%).
  • Example 7 Exemplary transesterification of 5-chloro levulinic acid methyl ester with 1-propanol
  • Example 8 Exemplary implementation of the 5-chloro levulinic acid ester with sodium azide to the 5-azidolevulinic acid ester.
  • Azidolevulinic acid esters to the 5-aminolevulinic acid ester hydrochlorides as intermediates and subsequent acidic hydrolysis of the intermediates to form 5-aminolevulinic acid hydrochloride General instructions for the preparation and hydrolysis of 5-aminolevulinic acid ester hydrochlorides with alkyl residues of chain lengths C1-C3 as intermediates by catalytic hydrogenation and subsequent acidic hydrolysis to 5-aminolevulinic acid hydrochloride
  • the solid was filtered with a glass suction filter, washed with a little 2-propanol, the crystals dried i. Vak. and obtained with 85-90% colorless crystals with melting point 150-151 ° C, which consisted of pure 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • Example 10 Exemplary reaction of the 5-chloro levulinic acid esters with hexamethylenetetramine (urotropin) to the 5-urotropinium levulinic acid ester chlorides as intermediate and subsequent acidic hydrolysis to 5-aminolevulinic acid hydrochloride

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Abstract

Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester (bzw. 5-Chlorlävulinsäuremethylester) aus einem durch Bromierung (bzw. Chlorierung) von Lävulinsäure oder Lävulinsäuremethylester erzeugten, 5-Bromlävulinsäuremethylester (bzw. 5-Chlorlävulinsäuremethylester) enthaltenden Bromierungsgemisch (bzw. Chlorierungsgemisch), durch folgende Verfahrensschritte: a) Lösen des Bromierungsgemischs (bzw. Chlorierungsgemischs) in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, b) Kühlen der Lösung auf Tieftemperaturen, vorzugsweise Temperaturen kleiner minus 20 °C, insbesondere aus dem Temperaturintervall -20 °C bis -40 °C, c) Auskristallisation des 5-Bromlävulinsäuremethylesters (bzw. 5-Chlorlävulinsäuremethylesters) aus der Lösung, d) Isolierung des kristallinen 5-Bromlävulinsäuremethylesters (bzw. 5-Chlorlävulinsäuremethylesters) durch Ablassen der Lösung mit dem restlichen Bromierungsgemisch (bzw. Chlorierungsgemisch).

Description

VERFAHREN ZUR GEWINNUNG VON 5-HALOGENLÄVULINSÄURE-ALKYLESTERN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von 5-
Bromlävulinsäuremethylester aus einem durch Bromierung von Lävulinsäure oder Lävulinsäuremethylester erzeugten, 5-Bromlävulinsäuremethylester enthaltenden Bromierungsgemisch sowie von 5-Chlorlävulinsäurealkylestern.
Bei der Bromierung von Lävulinsäure mit einem Moläquivalent Brom in
Methanol erhält man
1. 3-Bromlävulisäuremethylester
2. 5-Bromlävulinsäuremethylester 3. 3,5-Dibromlävulinsäuremethylester
und in Folge des Verbrauchs an weiteren Bromäquivalenten für die Bildung des 3,5-Dibromlävulinsäuremethylesters aus (1) und/oder (2)
4. den nicht bromierten Lävulinsäuremethylester.
Das Mengenverhältnis der Produkte innerhalb des Bromierungsgemisches verhält sich dabei etwa wie (1):(2):(3):(4) = 28:56:8:8, wobei je nach Reaktionsbedingungen geringfügige Schwankungen auftreten können. Im allgemei- nen läßt sich jedoch die Selektivität bei der Bildung der Bromierungsprodukte, etwa zugunsten des 5-Bromlävulinsäuremethylesters, nicht entscheidend verändern. Ungefähr zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man anstelle von Lävulinsäure den Lävulinsäuremethylester (4) in Methanol mit einem Äquivalent Brom umsetzt.
Bei der Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester ist man daher auf das genannte Bromierungsgemisch angewiesen. Nach dem Stand der Technik sind mehrere Verfahren zur Isolierung des 5-BromlävulinsäuremethyIesters aus dem Gemisch bekannt. In der Veröffentlichung von S.F. McDonald in Can. J. Chem. 1974, 52, 3257 - 23258 wird ein Verfahren angegeben, bei welchem die genannte Bromverbindung durch zweifache fraktionierte Destillation unter Hochvakuum aus dem Bromierungsgemisch gewonnen wird. Der 5-Bromlävulinsäuremethylester wird auf diese Weise in einer Ausbeute von 30%, bezogen auf das Ausgangsprodukt Lävulinsäure, und mit einer Verunreinigung von ca. 2 % 3,5-Dibrom- lävulinsäuremethylester gewonnen.
Um eine säurekatalytische Änderung des Isomerenverhältnisses zu vermei- den, sollte die Destillation zügig verlaufen und die thermische Belastung des
Bromierungsgemisches möglichst gering gehalten werden. Problematisch wirkt sich eine höhere thermische Belastung insbesondere dann aus, wenn Spuren von Bromwasserstoff vorhanden sind, durch welche eine nachteilige Änderung der Ausbeute zu Ungunsten des 5-Bromlävulinsäuremethylesters erfolgt. Die Praxis hat auch gezeigt, daß die bei der Destillation gewonnene
Menge des 5-Bromlävulinsäuremethylesters bei Anwesenheit bereits geringer Mengen von 3,5-Dibromlävulinsäuremethylester erheblich geringer ausfällt.
Das dargelegte Verfahren erfüllt die Voraussetzungen für eine schonende Gewinnung des gewünschten Esters verbunden mit optimaler Ausbeute nur mangelhaft, da die zweifache Fraktionierung einen vergleichsweise hohen Zeitaufwand verursacht mit der Folge einer hohen thermischen Belastung des Destillationsgutes. Wird zudem der für die Destillation benötigte Druckbereich nicht innerhalb kurzer Zeitspannen erreicht, verlängert sich die Destillations- dauer und damit die thermische Belastung des Bromierungsgemisches auch hierdurch.
Darüber hinaus ist insbesondere als Nachteil anzusehen, daß die Trennung der Bromierungsprodukte durch Destillation bei vorliegendem Verfahren ins- gesamt sehr aufwendig ist, da hierfür eine zweifache Fraktionierung mittels einer vakuumummantelten Vigreux-Kolonne erforderlich ist. Wegen des hohen technischen Aufwandes scheidet dieses Verfahren für eine großtechnische Anwendung daher aus. In einer Veröffentlichung von H.-J. Ha, S.-K- Lee, Y.-J. Ha, J.W. Park in Synth. Comm. 1994, 24(18), 2557 - 2562 wird ein Verfahren zur Gewinnung von 5- Bromlävulinsäuremethylester genannt, bei welchem der gewünschte Ester mittels Säulenchromatographie aus dem Bromierungsgemisch gewonnen wird. Mit diesem Verfahren sind in nachteiliger Weise jedoch hohe Kosten verbunden, für eine technische Anwendung kommt eine Reinigung durch Flüssigkeitschromatographie daher nicht in Frage.
Hinsichtlich der Verwendung von 5-Bromlävulinsäuremethylester sind im Stand der Technik auch Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäure- hydrochlorid anzuführen.
Nach der US 5 907 058 ist ein Verfahren bekannt bei welchem 5-Amino- lävulinsäurehydrochlorid durch Umsetzen von 5-Bromlävulinsäuremethylester mit Natriumdiformylamid in wasserfreiem Acetonitril zu 5-Diformylamino- lävulinsäuremethylester und anschließende saure Hydrolyse des entstandenen 5-Diformylaminolävulinsäuremethylesters hergestellt wird.
In der Z. Naturforsch. 1986, 41b, 1593 - 1594 wird von E. Benedikt und H.-P. Kost ein Verfahren offenbart, das durch folgende Schritte gekennzeichnet ist:
Umsetzen von 5-BromIävulinsäuremethylester mit Kaliumphthalimid in Dime- thylformamid zu 5-Phthalimidolävulinsäuremethylester und anschließend saure Hydrolyse des entstandenen 5-Phthalimidolävulinsäuremethylesters.
Schließlich ist auch noch von H.-J. Ha, S.-K- Lee, Y.-J. Ha, J.W. Park in oben bereits genannter Veröffentlichung ein Verfahren zur Herstellung von 5-Amino- lävulinsäuremethylester angegeben. Dieses Verfahren geht von 5-Bromlävulin- säuremethylester aus, der durch Bromierung von Lävulinsäure gewonnen wurde und sieht folgende Verfahrensschritte vor: Umsetzen von 5-Bromlävulinsäuremethylester mit Natriumazid in Dimethyl- formamid zu 5-Azidolävulinsäuremethylester und anschließend katalytische Hydrierung und anschließende Esterhydrolyse des entstandenen 5- Aminolävulinsäuremethylesterhydrochlorids. Nachteil dieser Verfahren ist, daß sie den Ausgangsstoff in großer Reinheit erfordern. Der hiermit verbundene hohe technische Aufwand und die hohen Kosten für die Herstellung dieses Produkts führen daher dazu, daß eine großtechnische Produktion von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid, wie oben ausgeführt, bisher nicht rentabel ist.
Vor diesem Hintergrund hat sich die Erfindung nach Anspruch 1 die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester anzugeben, das die genannten Nachteile vermeidet, die Gewinnung der ge- nannten Substanz in hochreiner Form und mittels schonender Abläufe ermöglicht, einfache Abläufe aufweist, dementsprechend für eine großtechnische Anwendung geeignet ist und zu einer kostengünstigen Herstellung der genannten Substanz führt und somit die Voraussetzung für eine kostengünstige Herstellung von 5-Aminolävulinsäuremethylesterhydrochlorid und 5- Aminolävulinsäurehydrochlorid schafft. Darüber hinaus schließt das vorgeschlagene Verfahren auch ein Recycling der entstehenden unerwünschten Nebenprodukte ein.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst, das folgen- de Verfahrensschritte vorsieht:
Lösen des Bromierungsgemischs in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
Kühlen der Lösung auf Tieftemperaturen, vorzugsweise Temperaturen kleiner minus 20 °C, insbesondere aus dem Temperaturintervall -20° bis
-40°
Auskristallisation des 5-Bromlävulinsäuremethylesters aus der Lösung Isolierung des kristallinen 5-Bromlävulinsäuremethylesters durch Ablassen der Lösung mit dem restlichem Bromierungsgemisch.
Das vorgeschlagene Verfahren geht von bekannten Verfahren zur Herstellung von 5-Bromlävulinsäuremethylester aus, bei welchen durch Bromierung von Lävulinsäure oder Lävulinsäuremethylester ein Gemisch aus 3-Bromlävulin- säuremethylester, 5-Bromlävulinsäuremethylester, 3,5-Dibromlävulinsäure- methylester und Lävulinsäuremethylester entsteht. Zur Isolierung des 5-Bromlävulinsäuremethylesters aus dem Gemisch gemäß vorliegender Erfindung wird dieses zunächst in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst und in dem anschließenden Verfah- rensschritt herunter gekühlt. Dabei sind Temperaturen im Bereich von minus
20°C bis minus 40°C einzuhalten. Hierbei kristallisiert der 5-Bromlävulin- säuremethylester in Form von farblosen Nadeln oder Plättchen aus, während die anderen Bestandteile des Bromierungsgemisches in Lösung verbleiben. Zur Trennung des kristallisierten Esters vom restlichen Bromierungsgemisch wird die verbliebene Lösung einfach abgelassen.
Der Erfindung liegt die wesentliche Erkenntnis zugrunde, daß die einzelnen Bestandteile des Bromierungsgemisches in Lösung ein völlig verschiedenes Kristallisationsverhalten zeigen. Dieses Verhalten hat sich als extrem selektiv erwiesen, wobei im angegeben Temperaturbereich von minus 20° C bis minus
40° C nur 5-Bromlävulinsäuremethylester auskristallisiert. Durch Abkühlen des Gemischs auf diese Temperaturen ist somit sichergestellt, daß nur die genannte Bromverbindung ausfällt. Das vorgeschlagene Verfahren weist eine Ausbeute von 35% - 38% in Bezug auf die Ausgangsmenge an Lävulinsäure auf, wobei das erzeugte Bromprodukt eine hohe Reinheit von 99% besitzt.
Verunreinigungen bestehen nach Isolierung des 5-Bromlävulinsäuremethyl- esters aus Lävulinsäuremethylester und 3-Bromlävulinsäuremethylester. Diese beiden Verbindungen stören auf dem weiteren Syntheseweg nicht, während der nach dem Verfahren von McDonald (siehe vorne) gewonnene 5- Brom-Iävulinsäuremethylester als Verunreinigung 3,5-
Dibromlävulinsäuremethyl-ester enthält. Diese Verbindung beeinträchtigt den weiteren Reaktionsverlauf extrem unvorteilhaft und macht aufwendige Reinigungsverfahren des Endprodukts notwendig!
Der Herstellungsprozess gemäß vorliegender Erfindung ist als außerordentlich schonend zu bezeichnen, da durch den Kristallisationsvorgang das Bromierungsgemisch und der zu isolierende Ester keinerlei thermischen Belastungen ausgesetzt wird. Die Gefahr einer säurekatalytischen Änderung des Isomerenverhältnisses ist in vorteilhafter Weise daher ausgeschlossen. Ein wesent- licher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahren besteht auch in dessen ex- trem einfachen Abläufen bei der Gewinnung des 5-Bromlävulinsäure- methylesters, die dementsprechend zügig durchführbar sind. Die genannten Verfahrensschritte sind dabei nicht nur im Labor, sondern gleichermaßen auch in großtechnischen Anlagen umsetzbar. Dabei sind die Kosten für die verfahrenstechnischen Anlagen, relativ zur produzierten Menge des Esters, und die bei der Produktion anfallenden Herstellungskosten ungleich geringer als die entsprechenden Kosten bei den Verfahren nach dem Stand der Technik mit einer flüssigkeitschromatischen Aufarbeitung bzw. einer fraktionierenden Destillation im Hochvakuum.
Als Lösungsmittel zur Durchführung der selektiven Kristallisation eignen sich zahlreiche organische Lösungsmittel oder deren Gemische. Gemäß vorliegender Erfindung werden empfohlen
die Lösungsmittel
Ethanol 2-Propanol Diisopropylether
oder die Lösungsmittelgemische
Diethylether plus niedrig oder höher siedende Petroleumbenzinfraktionen t-Butylmethylether plus Petroleumbenzin Diethylether plus Cyclohexan - t-Butylmethylether plus Cyclohexan.
Bei den durchgeführten Laboruntersuchungen haben sich Mischungen aus Petroleumbenzin mit einer Siedetemperatur von 30 - 50 °C und Diethylether oder t-Butylmethylether im Verhältnis 1 : 1 gut bewährt. Die für die Durchfüh- rung des Verfahrens benötigten Lösungsmittelmengen sind vergleichsweise gering.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens kommt bei dem Problem der Entsorgung von anfallenden Nebenprodukten zum Tragen. Gemäß einem Merkmal der Erfindung ist vorgesehen, das nach der Auskristallisation des 5-BromIävulinsäuremethylesters verbleibende restliche Bromierungsgemisch wieder aufzubereiten. Dieses restliche Gemisch enthält
1. 3-Bromlävulisäuremethylester 2. Reste an 5-Bromlävulinsäuremethylester
3. 3,5-Dibromlävulinsäuremethylester
4. und Lävulinsäuremethylester.
Hiervon lassen sich die Produkte 1. - 3. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Lävulinsäuremethylester überführen. Dazu wird das Gemisch in
Methanol gelöst und in Gegenwart eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff bei einem Druck von 20 bar reduziert.
Der auf diese Weise zurückgewonnene Lävulinsäuremethylester kann dann wieder als Ausgangsprodukt bei der Herstellung des genannten Bromierungsgemisches verwendet werden. Hierzu wird der Lävulinsäuremethylester in Methanol gelöst und wie bei der oben beschriebenen Bromierung von Lävulinsäure mit elementarem Brom in das Bromierungsgemisch umgesetzt. Dabei liefert diese Umsetzung etwa das gleiche Isomerengemisch wie bei der Bro- mierung von Lävulinsäure. Insbesondere enthält das Gemisch 5-Bromlävulin- säuremethylester in einer hohen Konzentration, es kann somit mit Vorteil als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren zur Isolation des genannten Esters genutzt werden.
Als Katalysator wird gemäß vorliegender Erfindung Palladium auf Aktivkohle vorgeschlagen. Der Vorteil dieses Katalysators liegt darin, daß er nach der Hydrierung wieder regeneriert werden kann.
Bei der Hydrierung des restlichen Bromierungsgemisches fällt als einziges Nebenprodukt Bromwasserstoff an. Dieses Produkt kann problemlos entsorgt werden, wenn es mittels Natriumhydrogencarbonat in Kohlendioxid, Wasser und Natriumbromid überführt wird. Die vorliegende Erfindung sieht dement- sprechende Verfahrensschritte vor. Eine kostenintensive und/oder umweltbelastende Entsorgung von Nebenprodukten entfällt bei der Gewinnung von 5- Bromlävulinsäuremethylester nach dem erfindungsgemäßen Verfahren daher gänzlich.
Eine kostengünstige Herstellung von 5-Bromlävulinsäuremethylester gemäß vorliegender Erfindung eröffnet weitreichende Verwendungsmöglichkeiten des genannten Esters. Erfindungsgemäß ist insbesondere eine Verwendung zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäuremethylesterhydrochlorid und daraus 5- Aminolävulinsäurehydrochlorid vorgesehen. Die zuletzt genannte Verbindung wird sowohl zur Krebsdiagnose als auch zur Therapie von Karzinomen, insbe- sondere Harnblasenkarzinomen, eingesetzt. Darüber hinaus findet 5-
Aminolävulinsäurehydrochlorid auch Anwendung als Herbizid mit breitem Wirkungsspektrum. Da diese Substanz in der Natur selbst vorkommt, besitzt das Herbizid die vorteilhafte Eigenschaft, biologisch abbaubar zu sein und keine unnatürlichen und problematischen Metaboliten zu liefern.
Bisher scheiterte eine großtechnische Herstellung von 5-Aminolävulinsäure- hydrochlorid, trotz intensiver Bemühungen, an den hohen Kosten für die Herstellung des Ausgangsproduktes. Bis heute wird diese Substanz daher nur in kleineren Mengen hergestellt mit der nachteiligen Folge hoher Preise. Ein Gramm der Substanz kostet derzeit im Chemiekalienhandel etwa 60 - 130
DM und in medizinischer Qualität etwa 150 DM. Eine breite Anwendung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid in der Landwirtschaft ist bei den derzeit gültigen Preisen ausgeschlossen.
Die kostengünstige Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester gemäß vorliegendem Verfahren schafft somit die Voraussetzungen für eine großtechnische Herstellung von 5-AminolävuIinsäurehydrochlorid. Die erfindungsgemäße Verwendung des nach vorgeschlagenem Verfahren gewonnenen 5- Bromlävulinsäuremethylesters zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäure- hydrochlorid schließt auch eine Verwendung in den im Stand der Technik genannten Verfahren ein.
Bei der Verwendung von 5-Bromlävulinsäuremethylester zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid ist erfindungsgemäß insbesondere vorgese- hen, daß sich an letzten Verfahrensschritt zur Gewinnung des 5-Bromlävulin- säuremethylesters der erste Verfahrensschritt zur Herstellung von 5-Amino- lävulinsäurehydrochlorid ohne Wechsel des Reaktionsgefäßes anschließt.
Bei der üblichen Synthese von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid liegt 5-Brom- lävulinsäuremethylester in der flüssigen Phase vor. In dieser Form weist es stark tränen- und hautreizende Eigenschaften auf, jeglicher Kontakt mit der Substanz ist daher zu vermeiden. Die kristalline Form des Bromierungspro- dukts hingegen besitzt weit weniger Reizeigenschaften. Beläßt man das Produkt nach dessen Auskristallisation zudem im Reaktionsgefäß zur Durchfüh- rung der Folgeverfahren wird ein Kontakt mit Personen a priori vermieden, die
Gefahr von Augen- und Hautreizungen ist damit gänzlich ausgeschlossen.
Durch den vorgeschlagenen Ablauf wird auch noch ein weiterer Vorteil erzielt, der in dem Wegfall einer Lagerung des 5-Bromlävulinsäuremethylesters und der damit verbundenen Probleme begründet ist. Die Bromverbindung neigt in
Gegenwart von Säurespuren, beispielsweise Bromwasserstoff, zu einer säurekatalysierten Isomerisierung in die Verbindungen 3-Brom-, 3,5-Dibrom- und Lävulinsäuremethylester. Sie erfordert daher üblicherweise eine sorgsame Lagerung, die bei vorgeschlagenem Verfahren jedoch entfällt.
Darüber hinaus laufen die beiden Folgeschritte auf dem Wege von 5- Bromlävulinsäuremethylester zum 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid bei bereits 20 - 25°C ab (zeitweise sogar exotherm), so daß kein Energieaufwand betrieben werden muß und die Reaktionsgemische nur gerührt werden müssen.
In Anspruch 2 wird in einer Alternative ein weiteres Herstellungsverfahren genannt.
5-Bromlävulinsäuremethylester und 5-Chlorlävulinsäureester sind Ausgangsverbindungen für die Herstellung der pharmakologisch wichtigen Substanz 5- Aminolävulinsäuremethylesterhydrochlorid.
Nach dem Stand der Technik wird die Erzeugung des 5-
Bromlävulinsäuremethylesters wegen der kostenintensiven destillativen und chromatographischen Aufreinigung des Bromierungsgemischs als schwierig eingestuft. Dabei erweisen sich besonders die stark tränenreizenden Eigen- schaffen des flüssigen 5-Bromlävulinsäuremethylesters als nachteilig. Die tränenreizende Eigenschaft ist dabei auf die Brommethylketon-Untereinheit in der Verbindung zurückzuführen und gilt allgemein für Verbindungen, die eine solche Untereinheit als Struktuelement im Molekül beinhalten (vgl. z. B. M. Gaudry, A. Marquet, Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, 193-195).
Um die erklärten Nachteile der 5-Bromverbindungen auszuschalten und stabilere, nicht tränenreizende, lagerbare - an der C-5-Position halogensubstituierte Derivate - herzustellen, bieten sich statt der 5-Bromverbindungen die 5- Chlor- oder 5-lodverbindungen an. Die 5-Chlorverbindungen besitzen im Vergleich zu den 5-Bromverbindungen keine tränenreizenden Eigenschaften, da sie eine Chlormethylketon-Untereinheit statt einer Brommethylketon- Untereinheit besitzen. Sie sind darüber hinaus thermisch im Vergleich zu den Bromverbindungen wesentlich stabiler und neigen auch unter den Bedingun- gen der Destillation nicht zu säurekatalysierten Isomerisierungen. Diese Eigenschaft gilt auch für andere Chlormethylketone (vgl. E. Warnhoff, M. Ram- persad, P. S. Raman, F. W. Yerhoff, Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1659 - 1662).
Die Herstellung von an der C-5-Position chlorsubstituierten Estern der Lävu- linsäure durch direkte Chlorierung von Lävulinsäure oder deren Ester mit oder ohne organischem Verdünnungsmittel durch Einleiten von elementarem Chlor sind mit dem Nachteil behaftet, dass man im Vergleich zur Bromierung mit elementarem Brom eine stark verringerte Selektivität der Halogenierung zu Ungunsten der gewünschten 5-Chlorverbindungen erhält. Beispielsweise führt die Chlorierung von Lävulinsäure zu einer derart stark verringerten Selektivität, dass man als Hauptprodukt 3-Chlorlävulinsäure erhält. Ausserdem entstehen unerwünschte Polychlorierungsprodukte wie 3,3-Dichlor-, 3,5-Dichlor-, 5,5-Dichlorlävulinsäure, sowie weiteren nicht bekannten Nebenprodukten, zusammen mit nicht umgesetzter Lävulinsäure und 5-ChlorIävulinsäure (vgl. EP 0397048). Analog erhält man auch beim Versuch Lävulinsäureester unter den verschiedensten Bedingungen zu chlorieren, Substanzgemische, die den oben beschriebenen in etwa entsprechen. Diese Substangemische sind nur sehr schwer aufzutrennen, die Ausbeuten schlecht und damit für eine weitere Umsetzung unbrauchbar. Bei der Chlorierung von Lävulinsäureethylester oh- ne Verdünnungsmittel erhält man z.B. hauptsächlich den 3- Chlorlävulinsäureethylester. Die Chlorierung von Lävulinsäureethylester mit Sulfurylchlorid in einem unpolaren organischen Lösungsmittel liefert mit der umgekehrten Selektivität hauptsächlich das 3-Chlorlävulinsäure-Derivat (vgl. EP 0397048).
In EP 58392 wird ein Verfahren zur Herstellung von 5- Chlorlävulinsäureethylester beschrieben, das von Succinsäuremonoethyle- stermonochlorid ausgeht. Diese Verbindung wird mit Diazomethan bei -5°C umgesetzt und anschliessend durch Einleiten von HCI-Gas sauer aufgearbei- tet. Man erhält auf diese Weise zwar die gewünschte Verbindung in reiner
Form und hoher Ausbeute. Die schwierige Handhabung von explosivem Diazomethan macht diese Methode für eine grosstechnische Anwendung jedoch ungeeignet. Das gleiche Verfahren wird in PL 136454 beschrieben. Anstelle des Succinsäuremonoethylestermonochlorids wird das entsprechende Me- thylesterderivat eingesetzt und ergibt den 5-Chlorlävulinsäuremethylester.
Die 5-Chlorlävulinsäurealkylester sind Ausgangsverbindungen für die Herstellung anderer Substanzen und werden durch nucleophile Substitution des Halogenatoms weiter umgesetzt. Neben Alkaliimiden und Alkaliaziden sind tertiäre Amine geeignete Nucleophile. Das tertiäre Amin Hexamethylentetra- min (Urotropin) wird als billiges und im Handel erhältliches nuclephiles Reagenz zur Einführung der Aminogruppe z. B. in Brommethylketone beschrieben (vgl. N. Blazevic, D. Kolbah, B. Berlin, V. Sunjic, F. Kajfez, Synthesis, 1979, 161-176).
Die Umsetzung von 5-Chlorlävulinsäuremethylester mit Urotropin ergibt 5- Urotropium-Lävulinsäuremethylesterchlorid, ein quartäres Amoniumsalz des Lävulinsäuremetylesters, das im Zusammenhang mit dieser Erfindung erstmals hergestellt und direkt zum 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid umgesetzt wurde. In WO 02/32852A2 wird die Herstellung von 5-Urotropium-
Lävulinsäureestern aus 5-Bromlävulinsäureestern (Kettenlängen des Alkyl- rests der Estergruppe C1-C5) und deren Umsetzung zu 5-Aminolävulinsäure- hydrochlorid durch saure Hydrolyse beschrieben. Als Nachteil dieser Verfahrensbeschreibung ist anzusehen, daß im Endprodukt Ammoniumchlorid und Ammoniumbromid als anorganische Verunreinigungen vorhanden sind und die 5-Aminolävulinsäure sowohl in Form des Hydrochlorids, als auch des Hy- drobromids vorliegen dürfte. Ammoniumsalze als Verunreinigung sind von dem Endprodukt - 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid/5- Aminolävulinsäurehydrobromid - nur sehr schwer abtrennbar, sodass die Auf- gäbe zur Gewinnung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid in einer für medizinische Zwecke notwendigen Reinheit nach dieser Verfahrensbeschreibung nur schwer lösbar sein dürfte.
Vor diesem Hintergrund wird das in Anspruch 2 vorgeschlagene Verfahren zur Gewinnung von 5-Chlorlävulinsäureestern angegeben.
Das vorgeschlagene Verfahren geht von bekannten Verfahren zur Herstellung von 5-Bromlävulinsäureestern aus, bei welchen durch Bromierung von Lävu- linsäure oder Lävulinsäuremethylester ein Gemisch aus 5-Brom-, 3-Brom-,
3,5-Dibromlävulinsäureester und der nicht bromierten Lävulinsäureester entsteht.
Die Bromierungsprodukte werden mit einem organischen Lösungsmittel aus einem Alkohol Wassergemisch, das man nach wässriger Aufarbeitung des
Bromierungsschrittes erhält, extrahiert und der Extrakt anschliessend bei Temperaturen zwischen 20-25°C und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels mit Natriumchlorid oder mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung, zweckmässigerweise in Gegenwart eines Phasentransferkatalysa- tors, gerührt. In diesem Reaktionsschritt werden die Bromatome in den Bromestern durch Chloratome ausgetauscht. Dieser Austausch erfolgt innerhalb relativ kurzer Zeit in schonender Weise und quantitativ. Das dabei erzeugte Gemisch der Chlorlävulinsäureester weist keinerlei tränenreizende Eigenschaften mehr auf. Der Brom- oder Chlorhalogenaustausch in den hergestell- ten reinen Bromlävulinsäure bzw. Chlorlävulinsäurealkylestern kann prinzipiell auch mit Fluor und lod erfolgen. Der Brom/Chloraustausch kann unter den Bedingungen der Phasentransferkatalyse auch mit dem ungelösten Bromierungsgemisch erfolgen. Als sehr gut geeignetes organisches Lösungsmittel für den Brom/Chlor- Austausch hat sich ungiftiges und unbedenkliches Ethylacetat erwiesen, das zudem regeneriert und in den Synthesezyklus zurückgeführt werden kann.Als mit Wasser nur schwer bzw. nicht mischbare Lösungsmittel für den Phasentransfer- katalysierten Halogenaustausch eignen sich außerdem:
Ester wie z. B.: Butylacetat Amylacetat - Alkohole wie z. B.:
Butanol Pentanol Isobutanol Etherwie z. B.: - Di-n-butylether usw.
Diisopropylether Diisoamylether Methyl-tert-butylether Aliphatische und aromatische Halogenwasserstoffe wie z. B. (diese Lösungsmittel sind nur für den Brom/Chloraustausch geeignet, nicht jedoch für den Brom- oder
Chlor/lod bzw. Fluoraustausch) Methylenchlorid Tetrachlorethylen Tetrachlorkohlenstoff - 1,1-Dichlorethan
Als Phasentransferkatalysatoren seien beispielhaft folgende quartäre Ammoniumsalze und quartäre Phosphoniumverbindungen genannt:
- Tetrabutylammoniumbromid - Tetrabutylammoniumchlorid
- Tetrabutylammoniumiodid Benzyl-trimethylammoniumbromid
- Tetrabutylammoniumhydrogensulfat Benzyldimethyl-n-dodecylammoniumbromid - Trioctyl-methylammoniumchlorid (Adogen 464)
- Ethyl-trioctyl-phosphoniumbromid
- Hexadecyl-tributylphosphoniumbromid Phasentransferkatalysatoren auf Polymorbasis
Das Verfahren ist hinsichtlich der grosstechnischen Erzeugung von 5- Chlorlävulinsäurealkylestern allen bisherigen Verfahren überlegen. Der Anteil an erzeugtem 5-Chlorlävulinsäurealkylester im Gemisch liegt bei > 56%. Nebenprodukte bilden lediglich die 3-Chlorlävulinsäureester (< 28% Anteil), die 3,5-Dichlorlävulinsäureester (ca. 8% Anteil) und nicht umgesetzter Lävulinsäu- re-ester (ca. 8% Anteil).
Der Bromierungsschritt und der sich daran anschliessende
Brom/Chloraustausch werden dabei ohne Wechsel des Reaktionsgefässes durchgeführt.
Nach Trocknen und Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels aus den Chlorierungsgemischen wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Im Vergleich zu den Bromierungsprodukten besitzen die entsprechenden Chlorierungprodukte wesentlich niedrigere Siedepunkte. Die 3-Chlorlävulinsäureester bilden zusammen mit den nicht umgesetzten Lävulinsäureestern stets den Vorlauf der Destillation, gefolgt von den 5-Chloriävulinsäureestern in der 2. Fraktion. Die höheren Chlorierungsprodukte besitzen einen zu den Monochlorierungs- produkten vergleichsweise hohen Siedepunkt und bilden die dritte Fraktion. Die Massenbilanz an Destillat zu eingesetztem Destillationsgut liegt stets bei >90%. Die fraktionierte Destillation erfolgt unter Vakuum, was im Sinne vorliegender Erfindung meint, dass bei Unterdruck gearbeitet wird. Die Ausbeute (bezogen auf eingesetzte Lävulinsäure oder Lävulinsäureester) an 5-
Chlorlävulinsäuremethylester nach Destillation liegt bei mindestens 50% (Reinheit >98%).
Die Abfolge der Halogenierungsreaktionen berücksichtigt zum einen, dass die Bromierung der Ausgangsverbindung selektiver ist als deren Chlorierung. Zum anderen ist das nach quantitativem Halogenaustausch vorliegende Gemisch chlorierter Lävulinsäureesterverbindungen im Vergleich zum vorliegenden Bromierungsgemisch stabiler gegenüber säurekatalytischer Isomerisierung, weil die Chlorierungsprodukte deutlich niedrigere Siedepunkte besitzen und damit die Auslösung einer thermisch bedingten Chlorwasserstoffentwicklung aus der 3,5-Dichlorverbindung vermieden wird.
Im Hinblick auf eine Synthese von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid aus dem 5-Chlorlävulinsäuremethylester besteht im Vergleich zur homologen Bromverbindung ein wesentlicher Vorteil darin, dass man im Falle einer Umsetzung mit Natriumazid und anderen Stickstoffnucleophilen, die in Form ihrer Natriumsalze (z. B. Imide) eingesetzt werden, lediglich Natriumchlorid (Kochsalz) als anorganisches Nebenprodukt erzeugt. Natriumchlorid ist in organischen Lö- sungsmitteln praktisch unlöslich. D. h., dass dieses Nebenprodukt durch einfache Filtration entfernt und das enstandene Produkt praktisch ohne anorganische Verunreinigung direkt dem Folgeschritt zugeführt werden kann. Dies ist im Hinblick auf eine Anwendung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid im medizinischen Bereich in sofern von grosser Bedeutung, als in dem auf diese Weise hergestellten Produkt keine andere anorganische Verunreinigung als
Natriumchlorid vorhanden sein kann, die z. B. im Falle von in Spuren vorhandenem Natriumbromid zu einer aufwendigeren Analytik führen würde.
In diesem Zusammenhang bemerkenswert ist, dass sich auch der 5- Chlorlävulinsäuremethylester aus dem Chlorierungsgemisch, das man aus dem Bromierungsgemisch von Lävulinsäure oder Lävulinsäuremethylester in Methanol und anschliessendem Brom/Chloraustausch erhält, in schoneneder Weise, wie sie bereits für den 5-Bromlävulinsäuremethylester beschrieben wurde, durch Tieftemperaturkristallisation selektiv aus dem Chlorierungsge- misch gewinnen lässt. Dabei geht man genauso vor wie im Falle des 5-
Bromlävulinsäuremethylesters unter Verwendung derselben Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische bei einer Temperatur von minus 20 - minus 40°C. Man erhält den gewünschten 5-Chlorlävulinsäuremethylester in 35 - 38% Ausbeute und einer Reinheit von >98%. Verunreinigungen sind 3- Chlorlävulinsäuremethylester und nicht umgesetzter Lävulinsäuremethylester.
Die 5-Chlorlävulinsäureester der Alkohole der Kettenlängen C2-C4 lassen sich nicht durch Tieftemperaturkristallisation gewinnen, da unter diesen Bedingungen keine Kristallisation eintritt. Das Gleiche gilt auch für die entsprechenden Bromierungsgemische der 5-Bromlävulinsäureester die aus den Alkoholen der Kettenlängen C2-C4 hergestellt werden. Den Vorlauf der Destillationen bilden stets geringe Mengen 5- Chlorlävulinsäuremethylester, 3-Chlorlävulinsäuremethylester und nicht umgesetzter Lävulinsäureester. Diese Verbindungen lassen sich durch katalyti- sehe Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators und einem nicht-nucleophilen tertiären Amin (zum Abfangen der entstehenden Salzsäure) quantitativ in die Lävulinsäureester überführen und können somit erneut dem Bromierungsschritt zugeführt werden. Der verwendete Hydrierkatalysator, bevorzugt wird erfindungsgemäss Palladium auf Aktivkohle, kann regeneriert werden. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise den betreffenden Alkohol, der den Esterrest bildet. Als Nebenprodukt wird lediglich Aminhydrochlorid gebildet.
Die eingesetzten Lösungsmittel sind regenerierbar. Die katalytische Hydrie- rung der Nebenprodukte zu den Lävulinsäureestern bietet eine Möglickeit, die
Ausgangsstoffe zurückzugewinnen und in den Synthesekreislauf zurückzuführen. Alternativ können die 3-Chlorverbindungen in andere Synthesewege eingeschleust werden, so daß eine kostenintensive Entsorgung der Nebenprodukte vermieden werden kann. Lösungsmittel und Katalysator sind regene- rierbar, es muß lediglich das Hydrochlorid eines tertiären Amins entsorgt werden. Die Synthese geht von billiger Lävulinsäure oder deren Ester aus, die in grosser Menge auf dem Markt verfügbar ist und grosstechnisch z. B. aus Papierabfall hergestellt werden kann (vgl. E. S. Oson, M. R. Kjelden, A. J. Schlag, R. K. Sharma, ACS Symposium Series 2001, 784, 51-63). Höhere 5- Chlorlävulinsäureester lassen sich problemlos und in nahezu quantitativer
Ausbeute nach Standardverfahren durch Umesterung der 5- Chlorlävulinsäuremethylester und 5-Chlorlävulinsäuremethylester mit den entsprechenden Alkanolen nach Standardverfahren gewinnen. Durch Esterhydrolyse der 5-Chlorlävulinsäureester läßt sich nach Standardverfahren die 5- Chlorlävulinsäure in hohen Ausbeuten herstellen. Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung lassen sich dem nachfolgenden Teil der Beschreibung entnehmen. In diesem Teil werden im Labor ausgeführte Herstellungsbeispiele beschrieben.
Beispiel 1 : Herstellung von 5 -Bromlävulinsäuremethylester aus Lävulinsäure
In einem Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler, Innenthermometer und Tropfirichter tropfte man zu einer Lösung von Lävulin- säure (600 g; 5.17 mol) in 2400 ml handeslüblichem Methanol bei 20 - 25°C innerhalb von 15 min. Brom (826.2 g, 5.17 mol). Die Innentemperatur stieg innerhalb von 1.5 h auf 60°C an. Anschließend verfärbte sich die Lösung innerhalb von 2 Minuten von tiefrot nach orange. Zu diesem Zeitpunkt ist die Reaktion beendet (H-NMR-Kontrolle). Man gab 2500 ml Wasser zu, trennte das abgeschiedene, gelbe Öl ab, extrahierte die verbleibende Lösung mit
Dichlormethan (3 x 300 ml), vereinigte die organischen Extrakte mit dem Öl, wusch mit gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x 200 ml), gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung (3 x ~200 ml), trocknete mit Natriumsulfat, destillierte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt ein blaßgelbes Öl, das aus 3-Brom-lävulinsäuremethylester (1) (28 %), 5-Bromlävulinsäure- methylester (2) (56 %), 3,5-Dibrom-lävulinsäuremethylester (3) (8 %) und Lävulinsäuremethylester (4) (8 %) bestand. Die Produktzusammensetzung wurde H-NMR-spektroskopisch durch Integration der 5-CH2-Protonen (2, 3) und der 5- CH3-Protonen (1 , 4) ermittelt, wobei die Summe der Protonensignalin- tegrale gleich 100 % gesetzt wurde.
Zur Extraktion sind auch organische Lösungsmittel wie Diethylether, t-Butylmethylether und Chloroform geeignet. Die besten Ergebnisse erzielte man mit Chloroform, Dichlormethan und Ethylacetat.
Man gab zu dem Bromierungsgemisch ein Gemisch aus Diethylether / Petroleumbenzin (30 - 50°C) 1 :1 (4000 ml) und kühlte das Gemisch auf -20 °C bis -
40 C. Aus dem Gemisch kristallisierten innerhalb von 2 h farblose Nadeln oder Plättchen aus. Man dekantierte die überstehende Lösung, digerierte die Kristalle mit einem auf -20 °C gekühlten Gemisch aus Diethylether / Petro- leumbenzin (30 - 50 C ) 1:1(1000 ml), dekantierte die überstehende Lösung und erhielt 400 g (37 %) 5-Bromlävulinsäuremethy-lester in Form farbloser
Nadeln oder Plättchen mit Schmelzpunkt 12 - 15 C.
Als Lösungsmittel für die Kristallisation sind ebenso Ethanol, 2-Propanol, Di- isopropylether und t-Butylmethylether / Petroleumbenzin (30 - 50 C) 1:1 geeignet. Statt der niedrig siedenden Petroleumbenzinfraktion können auch die höher siedenden Fraktionen und Cyclohexan in Kombination mit den angegebenen Estern eingesetzt werden. Die besten Ergebnisse wurden mit dem in der Vorschrift beschriebenen Lösungsmittelgemisch erzielt.
Beispiel 2: Herstellung von 5-Bromlävulinsäuremethylester aus Lävulinsäuremethylester
In einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler, mechanischem Rührer, Innenthermometer und Tropftrichter tropfte man bei 20 - 25 C zu einem Gemisch aus Lävulinsäuremethylester (5 g, 38.4 mmol) und 30 ml handelsüblichem Methanol innerhalb von 15 min Brom (6.14 g, 38.4 mmol) und rührte bei 20 - 25 °C. Nach 1.5 h stieg die Reaktionstemperatur auf 35 C an. Die Reaktionslösung entfärbte sich innerhalb von 2 min. von tiefrot nach orange und die
Temperatur fiel wieder auf 20 - 25 C. Die Reaktion ist zu diesem Zeitpunkt beendet. Man gab 100 ml Wasser zu, trennte das Öl ab, extrahierte die überstehende Lösung mit Dichlormethan (2 x 30 ml), vereinigte die organischen Phasen mit dem Öl, wusch mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbo- natlösung (2 x 20 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (2 x 20 ml), trocknete mit Natriumsulfat, destillierte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt 7.56 g blaßgelbes Öl das aus 3-Bromlävulinsäuremethylester (28 %), 5- Bromlävulinsäuremethylester (56 %), 3,5-Dibromlävulinsäuremethylester (8 %) und Lävulinsäuremethylester (8 %) bestand. Man gab zu dem Bromierungsgemisch ein Gemisch aus Diethylether / Petroleumbenzin (30 - 50°C) 1:1 (50 ml) und kühlte das Gemisch auf -20°C bis -40°C. Aus dem Gemisch kristallisierten innerhalb von 2 h farblose Nadeln oder Plättchen aus. Man dekantierte die überstehende Lösung, digerierte die Kristalle mit einem auf -20 C gekühltem Gemisch aus Diethylether / Petroleumbenzin (30 - 50 C) 1:1 (20 ml), dekantierte die überstehende Lösung und erhielt 2.9 g (36 %) 5- Bromsäure-methylester in Form farbloser Nadeln oder Plättchen mit Schmelzpunkt 12 - 15 °C.
Beispiel 3: Herstellung von Lävulinsäuremethylester aus einem Bromierungsgemisch von 3-Bromlävulinsäuremethylester, 5-Brom- lävulinsäuremethylester, 3,5-Dibromlävulinsäuremethylester und Lävulinsäuremethylester mit einer Zusammensetzung ge- maß Beispiel 1 nach Kristallisation des 5-Bromlävulinsäure- methylesters
Das Lösungsmittel des Bromierungsgemischs aus der Kristallisation gemäß Beispiel 1 wurde i. Vak. destilliert und man erhielt ein Gemisch aus 3-Brom- lävulinsäuremethylester (61 %), 5-Bromlävulinsäuremethylester (23 %), 3,5-
Dibromlävulinsäuremethylester (8 %) und Lävulinsäuremethylester (8 %) bestand. Man löste 5 g des Gemischs in 20 ml handelsüblichem Methanol, gab einen Hydrierkatalysator zu (Palladium auf Aktivkohle) und hydrierte unter
Einleiten von Wasserstoff mit einem Druck von 20 bar 5 h bei 20 - 25 C. Durch eine Überwachung der Hydrierung zeigte sich, daß die Reaktion nach 5 h quantitativ abgelaufen (H- und C-NMR-Spektren) und neben Bromwasserstoff ausschließlich Lävulinsäuremethylester entstanden war. Man gab 20 ml Wasser zu, extrahierte mit Dichlormethan (3 x 20 ml), wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlö- sung (3 x 10 ml), gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (3 x 10 ml), trocknete mit Natriumsulfat, destillierte das Lösungsmittel und den Rückstand i. Vak. und erhielt 2.5 g (80 %) reinen Lävulinsäuremethylester. Das so erhaltene Produkt kann für die Herstellung von 5-Bromlävulinsäuremethylester gemäß Beispiel 2 eingesetzt werden. Eine destillative Aufarbeitung ist nicht zwingend erforderlich, so daß das Rohprodukt nach Entfernen des größten
Teils an Bromwasserstoff direkt als Rohprodukt dem Bromierungsschritt zurückgeführt werden kann.
Beispiel 4: Herstellung von 5-Chlorlävulinsäuremethylester, 5- Chlorlävulinsäureethylester, 5-Chlorlävulinsäurepropylester, 5- Chlorlävulinsäurebutylester aus Bromierungsgemischen der entsprechenden Bromierungsprodukte durch phasentranspher- katalysierten Brom/Chlor-Austausch. Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der 5-Chlorlävulinsäuremethyl-, -ethyl-, -propyl- und n-butylester.
In einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler, mechanischem Rührer, Innenthermometer und Tropftrichter gab man zu einer auf 10°C gekühlten Lösung von 1 mol Lävulinsäure oder 1 mol Lävulinsäureester in 400 ml des ent- sprechenden Alkohols, der den Alkylrest des Esters bildet, 1 mol Brom. Man rührte anschliessend unter langsamen Erwärmen auf 20 - 25°C weiter, bis sich die anfangs dunkelrot gefärbte Mischung nach gelb bis orange entfärbt hatte. Zum Zeitpunkt der Entfärbung ist die Reaktion beendet. Man gab anschliessend 400 ml Wasser zu und extrahierte das sich abscheidende Öl und die wässrige Lösung mit insgesamt 200 ml Ethylacetat. Man trennte die wässrige Phase ab, versetzte die organische Phase mit 1000 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und gab 10 g Trioctyl-methylammoniumchlorid zu. Die Reaktionsmischung wurde bei 20 - 25°C oder unter schwachem Sieden solange gerührt, bis keine Bromierungsprodukte mehr vorhanden waren (DC, 1H-NMR). Ggf. wurde die Natriumchloridlösung durch eine frische Lösung ausgetauscht. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit 100 ml Wasser, trocknete mit Natriumsulfat und destillierte das Lösungsmittel i. Vak. Den Rückstand destillierte man fraktioniert im Vakuum bei 10 mm über eine Clai- senbrücke (mit Ausnahme des 5-Chlorbutylesters, dessen Siedepunkt bei ei- nem Druck von 10 mm ca. 158°C sehr hoch liegt). Man nahm stets einen
Vorlauf, der den nicht umgesetzten Lävulinsäureester und den 3-Chlorester und wenig des gewünschten 5-Chlorlävulinsäureesters enthielt. Im Hauplauf befindet sich der 5-Chlorlävulinsäureester. Im Destillatinssumpf befand sich wenig 5-Chlorlävulinsäureester und 3,5-Dichlorlävulinsäureester (1H-NMR).
Zur Herstellung von 5-Chlorlävulinsäure-n-butylester wurde, abweichend von der allgemeinen Vorschrift, das Bromierungsgemisch mit Wasser säurefrei gewaschen und die butanolische Lösung direkt dem Brom/Chloraustauschschritt unter Phasentransferkatalyse zugeführt. An- schliessend wurde wie in der allgemeinen Vorschrift beschrieben verfahren. Destilliert wurde bei einem Unterdruck von 5 x 10'2 mm.
Beispiel 5: Herstellung von 5-Chlorlävulinsäuremethylester aus einem Ge- misch von 3-Chlor-, 5-Chlor-, 3,5-Dichlorlävulinsäureester und
Lävulinsäuremethylester mit einer Zusammensetzung entsprechend dem restlichen Chlorierungsgemisch nach der Tieftem- peraturkristallisation
Ein Chlorierungsgemisch des Lävulinsäuremethylesters wurde nach der Vorschrift in Beispiel 4 hergestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum destilliert. Das Verhältnis von 5-Chlorlävulinsäuremethylester : 3,5- Dichlorlävulinsäuremethylester : 3-Chlorlävulinsäuremethylester : Lävulinsäuremethylester entsprach dem der entsprechenden Bromierungsprodukte aus Beispiel 1 und wurde NMR-spektroskopisch analog durch Integration der entsprechenden Protonensignale bestimmt.
Zu dem Rohproduktgemisch gab man Diethylether / Petroleumbenzin (30 - 50°C) 1 : 1 (800 ml) und kühlte das Gemisch auf -20°C bis -40°C. Aus dem Gemisch kristallisierten innerhalb von 4 h farblose Nadeln aus. Man dekantierte die überstehende Lösung, digerierte die Kristalle mit einem auf -20°C gekühlten Gemisch aus Diethylether / Petroleumbenzin (30 - 50°C) 1 : 1 (200 ml) und erhielt 62 g (38 %) farblose Nadeln mit Schmelzpunkt 8 - 13°C. Als Lösungsmittel für die Kristallisation lassen sich ebenfalls die in Beispiel 1 zu- sätzlich aufgeführten Lösungsmittel einsetzen. Die NMR-spektroskopischen
Daten des Produkts stimmten mit den erhalten Daten des 5-ChIorlävulin- säuremethylesters aus Beispiel 4 überein. Die Reinheit des auf diese Weise hergestellten Produkts liegt bei > 98%.
Beispiel 6: Katalytische Hydrierung des Rückstandes der Tieftemperaturkristallisation aus Beispiel 5 - Regenerierung von Lävulinsäu- remethylester Das Lösungsmittel des Gemischs aus der Kristallisation gemäss Beispiel 5 wurde i. Vak. destilliert und man erhielt ein Gemisch, das aus 3-Chlorlävulin- säuremethylester (63 %), 5-Chlorlävulinsäuremethylester (21 %), 3,5- Dichlorlävulinsäuremethylester (8 %) und Lävulinsäuremethylester (8 %) bestand. Man löste 5 g des Gemischs in 20 ml handelsüblichen Methanol, gab einen Hydrierkatalysator (Palladium auf Aktivkohle) und 2.45 g Triethylamin zu und hydrierte in Gegenwart von Wasserstoff mit einem Druck von 20 bar bei 20 - 25°C. Nach 5 h war die Reaktion vollständig abgelaufen (1H-NMR). Man filtrierte den Katalysator, destillierte das Lösungsmittel i. Vak., gab 20 ml
Ethylacetat zu, filtrierte den Feststoff, destillierte das Lösungsmittel erneut i. Vak. und erhielt mit 2.96 g (95 %) Ausbeute den Lävulinsäuremethylester zurück. Der Ester wurde durch Destillation gereinigt.
Beispiel 7: Beispielhafte Umesterung von 5-Chlorlävulinsäuremethylester mit 1-Propanol
Man löste 10 g 5-Chlorlävulinsäuremethylester in 50 ml 1-Propanol, gab 0.5 ml konz. Schwefelsäure zu und refluxierte das Gemisch 3 h lang. Anschlie- ssend destillierte man Methanol und 1-Propanol i. Vak., nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser und erhielt 5.4 g (quantitativ) reinen 5-Chlorlävulinsäurepropylester. Die NMR-Daten waren identisch mit den Daten der Substanz aus Beispiel 4.
Beispiel 8: Beispielhafte Umsetzung der 5-Chlorlävulinsäureester mit Natriumazid zu den 5-AzidolävuIinsäureestern. Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der 5-Azidolävulinsäuremethyl, -ethyl-, propyl- und n-butylester
Man löste 1 g der 5-Chlorlävulinsäuremethylester in 3 ml handelsüblichem Aceton, gab 1 Moläquivalent Natriumazid zu und rührte das Reaktionsgemisch 10 h bei 20 - 25°C. Man filtrierte das ausgefallene Natriumchlorid ab und destillierte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt die 5-Azidolävulinsäureester in quantitativer Ausbeute und einer Reinheit von > 99 % in Form gelber bis tiefgelber Öle. Es entstanden keine Nebenprodukte.
Beispiel 9: Beispielhafte katalytische Reduktion der 5-
Azidolävulinsäureester zu den 5-Aminolävulinsäure- esterhydrochloriden als Zwischenprodukte und anschliessende saure Hydrolyse der Zwischenprodukte unter Bildung von 5- Aminolävulinsäurehydrochlorid. Allgemeine Vorschrift zur Her- Stellung und Hydrolyse der 5-Aminolävulinsäureesterhydro- chloride mit Alkylresten der Kettenlängen C1-C3 als Zwischenprodukte durch katalytische Hydrierung und anschliessende saure Hydrolyse zu 5-AminolävulinsäurehydrochIorid
Man löste 1 g Azidolävulinsäureester in 10 ml Alkohol (entsprechend dem AI- kylrest des Esters)/Salzsäure in Wasser (2 mol/l) und versetzte das Gemisch mit einem Hydrierkatalysator (Palladium auf Aktivkohle). Das Gemisch wurde unter Einleiten von Wasserstoff mit einem Druck von 1-6 bar 3 h lang hydriert. Durch eine Überwachung der Hydrierung zeigte sich, dass die Hydrierung nach 3 h quantitativ abgelaufen war (1 H-NMR). Die Hydrierung wird von einer
Temperaturerhöhung auf bis zu 35°C begleitet. Fällt die Reaktionstemperatur wieder auf 20 - 25°C ist die Reaktion beendet (1H-NMR). Man filtrierte den Katalysator, destillierte den Alkohol i. Vak., gab zu dem blassgelben Rückstand wenig Aktivkohle und 10 ml wässrige Salzsäure (6 mol/l) und erhitzte das Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluß. Man filtrierte die Aktivkohle, destillierte die wässrige Salzsäure und den bei der Hydrolyse entstandenen Alkohol und erhielt einen fast farblosen, zähen Rückstand. Man versetzte den Rückstand unter Rühren mit 20 ml 2-Propanol. Nach einer Minute fiel schlagartig ein weisser, kristalliner Feststoff aus. Man filtrierte den Feststoff mit einer Glasfilternutsche, wusch mit wenig 2-Propanol, trocknete die Kristalle i. Vak. und erhielt mit 85-90% farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 150 - 151 °C, die aus reinem 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid bestanden.
Eine Adaption des Ansatzes auf 75 g an eingesetztem 5-AzidoIävuIinsäure- ester führte zu dem gleichen Ergebnis. Die physikalischen und spektroskopi- sehen Daten stimmten mit literaturbekannten Daten überein (vgl. H.-J. Ha, S.- K. Lee, Y.-J. Ha, J. W. Park, Synth. Comm. 1994, 24, 2557-2562).
Beispiel 10: Beispielhafte Umsetzung der 5-Chlorlävulinsäureester mit Hexamethylentetramin (Urotropin) zu den 5-Urotropinium- lävulinsäureesterchloriden als Zwischenprodukt und anschließende saure Hydrolyse zu 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung und Hydrolyse der 5- Urotropiniumlävulinsäuremethyl, -ethyl-, propyl- und n- butylesterchloriden mit anschließender saurer Hydrolyse zu 5- Aminolävulinsäurehydrochlorid
Man löste 5 g 5-ChIorlävulinsäurealkylester in 50 ml Ethanol, gab die equimo- lare Menge Hexamethylentetramin (Urotropin) zu und rührte das Gemisch 2 h bei 20 - 25°C. Man gab anschliessend 10 ml konz. Salzsäure zu und erhitzte das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss. Man filtrierte das ausgefallene Ammoniumchlorid ab, destillierte Alkohol und flüchtiges Formaldehyddiethyla- cetal i. Vak. und erhielt einen gelben bis braunen Rückstand. Man löste den Rückstand in Methanol, und fällte das 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid in
Form eines weissen, feinkristallinen Feststoffs durch Zugabe von Ether aus. Man filtrierte den Feststoff und erhielt nach Trocknen i. Vak. 75 - 85% reines 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid mit Schmp. 150 - 151°C. Die NMR-Daten sind identisch mit den in der Literatur angegebenen Daten (vgl. vgl. H.-J. Ha, S.-K. Lee, Y.-J. Ha, J. W. Park, Synth. Comm. 1994, 24, 2557-2562).

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester (bzw. 5- Chlorlävulinsäuremethylester) aus einem durch Bromierung (bzw. Chlorierung) von Lävulinsäure oder Lävulinsäuremethylester erzeugten, 5- Bromlävulinsäuremethylester (bzw. 5-ChlorlävulinsäuremethyIester) enthaltenden Bromierungsgemisch (bzw. Chlorierungsgemisch), gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte a) Lösen des Bromierungsgemischs (bzw. Chlorierungsgemisch) in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch b) Kühlen der Lösung auf Tieftemperaturen, vorzugsweise Temperaturen kleiner minus 20 °C, insbesondere aus dem Temperaturintervall -20° bis -40°, c) Auskristallisation des 5-BromlävuIinsäuremethylesters (bzw. 5-
Chlorlävulinsäuremethylester) aus der Lösung d) Isolierung des kristallinen 5-Bromlävulinsäuremethylesters (bzw. 5- Chlorlävulinsäuremethylester) durch Ablassen der Lösung mit dem restlichem Bromierungsgemisch (bzw. Chlorierungsgemisch).
2. Verfahren zur Gewinnung von 5-Chlorlävulinsäurealkylester aus einem durch Bromierung von Lävulinsäure oder Lävulinsäurealkylester erzeugten, 5-Bromlävulinsäurealkylester enthaltenden Bromierungsgemisch gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte a) Halogenaustausch durch Umsetzung des Bromierungsgemisches mit einem Alkalichlorid in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators. b) Isolation des 5-Chlorlävulinsäurealkylesters durch fraktionierte Destillation unter Vakuum.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkyl- eine Methyl- oder Äthyl-Verbindung ist.
4. Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß - als organisches Lösungsmittel vorzugsweise Ethanol und/oder 2-Propanol und/oder Diisopropylether und als Lösungsmittelgemisch vorzugsweise - Diethylether plus niedrig oder höher siedende Petroleumbenzinfraktionen und/oder
- t-Butylmethylether plus Petroleumbenzin und/oder Diethylether plus Cyclohexan und/oder
- t-Butylmethylether plus Cyclohexan verwendet wird.
5. Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte restliche Bromierungsgemisch durch katalytische Hy- drierung mit Wasserstoff in Lävulinsäuremethylester umgewandelt und der so erhaltene Lävulinsäuremethylester vorzugsweise durch Bromierung in das genannte, 5-BromIävulin- säuremethylester enthaltende Bromierungsgemisch überführt wird.
6. Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Palladium auf Aktivkohle eingesetzt wird.
7. Verfahren zur Gewinnung von 5-BromIävulinsäuremethylester nach An- spruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der bei der Hydrierung entstehende Bromwasserstoff mittels Natriumhydrogencoarbonat in Kohlendioxid, Wasser und Natriumbromid überführt wird.
8. Verwendung des nach einem der Ansprüche 1 und der Ansprüche 4-7 gewonnenen 5-Bromlävulinsäuremethylesters, dadurch gekennzeichnet, daß er zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid eingesetzt wird.
9. Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sich unmittelbar an die Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester der erste Verfahrensschritt zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäure- hydrochlorid ohne Wechsel des Reaktionsgefäßes anschließt.
10. Verfahren zur Gewinnung von 5-Chlorlävulinsäurealkylester durch Halogenaustausch nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
- die erzeugten Bromierungsgemische durch Extraktion mit Lösungs- mittein, die mit Wasser nur schwer bzw. nicht mischbar sind, wie z.B.
Ethylacetat, von der wässrigen Phase getrennt werden,
- die organische Phase mit einer wässrigen vorzugsweise gesättigten Alkalichloridlösung versetzt wird
- der Austausch von Brom gegen Chlor in Anwesenheit eines Phasen- transferkatalysators wie z.B. Trioctyl-methylarnmoniumchlorid durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Bro- mierungsschritt und der sich daran anschließende Brom/Chloraustausch ohne Wechsel des Reaktionsgefäßes durchgeführt wird, bei Verwendung eines in Bezug auf Wasser spezifisch leichteren organischen Lösungsmittels.
12. Verfahren zur Gewinnung von 5-ChlorlävuIinsäurealkylester nach An- spruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, daß
- der bei der fraktionierten Destillation im Vorlauf abgefangene 3- Chlorlävulinsäurealkylester durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff wieder in die Ausgangssubstanz Lävulinsäurealkylester umgesetzt werden kann - und der so zurückgewonnene Lävulinsäurealkylester zusammen mit dem nicht halogenierten Lävulinsäurealkylester erneut einer Haloge- nierung zugeführt wird.
13. Verfahren zur Gewinnung von 5-ChlorIävulinsäurealkylester nach An- spruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß - als Katalysator Palladium auf Aktivkohle eingesetzt wird.
14. Verwendung der nach Anspruch 2 und der nach den Ansprüchen 10-13 gewonnenen 5-Chlorlävulinsäurealkylester, dadurch gekennzeichnet, daß diese zur Herstellung von 5-Urotropinium-Lävulinsäurealkylester- chlorid oder 5-Azidolävulinsäurealkylestem eingesetzt werden.
15. Verwendung der nach Anspruch 14 gewonnenen 5-Urotropinium- Lävulinsäurealkylesterchloriden, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid eingesetzt werden.
16. Verfahren zur Gewinnung von 5-Chlorlävulinsäurealkylester nach An- spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
- 5-Chlorlävulinsäurealkylester mit längerkettigen Ester-Alkylresten durch Umesterung des 5-Chlorlävulinsäuremetylesters und/oder 5- Chlorlävulinsäureethylester mit längerkettigen Alkanolen erfolgt.
17. Verwendung der nach Anspruch 2 und der nach den Ansprüchen 10-12 gewonnenen 5-ChlorlävulinsäureaIkylester, dadurch gekennzeichnet, daß aus diesen durch Umsetzen mit Alkalifluoriden bzw. Alkaliiodiden in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysator die entsprechenden rei- nen 5-Fluoro- bzw. 5-lodolävulinsäurealkylester gewonnen werden.
18. Verwendung nach Anspruch 2 und nach den Ansprüchen 10-12 und 16 gewonnenen 5-Chlorlävulinsäurealkylester, dadurch gekennzeichnet, dass - diese durch Esterhydrolyse in 5-Chlorlävulinsäure überführt werden.
19. Verwendung des nach Anspruch 1 hergestellten 5- Bromlävulinsäuremethylesters, dadurch gekennzeichnet, dass dieser durch Umsetzen mit Alkalichloriden, -iodiden und -fluoriden in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators in die entsprechenden reinen 5-Chloro, 5-lodo und 5-Fluorolävulinsäuremethylester überführt werden.
20. Verwendung der nach Anspruch 14 hergestellten 5-
Azidolävulinsäurealkylester ist, dadurch gekennzeichnet, dass diese zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurealkylesterhydrochloriden verwendet werden können.
21. Verwendung der nach Anspruch 14 hergestellten 5-Azidolävulin- säurealkylester, dadurch gekennzeichnet, dass diese auf an sich bekannte Weise zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid verwendet werden können.
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