WO2003047367A1 - Feste und stabile kreatin/citronensäure-zusammensetzung(en) und kohlenhydrate(e) bzw. deren hydrate enthaltende formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung - Google Patents

Feste und stabile kreatin/citronensäure-zusammensetzung(en) und kohlenhydrate(e) bzw. deren hydrate enthaltende formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung Download PDF

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creatine
citric acid
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carbohydrate
solid
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Martin Purpura
Ivo Pischel
Ralf JÄGER
Günter Ortenburger
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Cargill Texturizing Solutions Deutschland GmbH and Co KG
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Bioghurt Biogarde GmbH and Co KG
Degussa Bioactives Deutschland GmbH and Co
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Definitions

  • the present invention relates to a formulation which contains one or more solid and stable creatine / citric acid compounds and one or more carbohydrates or their hydrates, a process for their preparation and their use.
  • Creatine salts are known in a wide variety of forms and contain the physiologically harmless creatine cation of the formula (I)
  • Creatine is not only an endogenous substance and a valuable nutritional supplement, but also has valuable therapeutic properties. Creatine has been known as a muscle substance for over 100 years, and it serves as a source of energy for the muscle. A number of scientific studies have shown that taking creatine can lead to an increase in muscle mass and muscle performance. There is also scientific evidence that the pancreas releases more insulin under the influence of creatine. Insulin promotes the absorption of glucose and amino acids in the muscle cell and stimulates protein synthesis. Insulin also reduces the rate of protein breakdown. Citric acid is a tricarboxylic acid that is known to be common in the plant kingdom as well as in many animal tissues and body fluids. Citric acid is one of the series of prominent compounds that are involved in the physiological oxidation of fats, proteins and carbohydrates to carbon dioxide and water (see, inter alia, tricarboxylic acid cycle).
  • Citric acid which was first isolated from lime juice by the Swedish chemist Karl Wilhelm Scheele in 1784, is currently produced biotechnologically by fermentation of cane sugar or molasses by the Aspergillus niger mold. Citric acid is used in its natural form or as a food additive E 330 in the packaging of food, but also in baking powders, lemonade and generally for acidification and as a flavoring. Citric acid is also used to increase the stability of foods or other organic substances.
  • the pure, anhydrous citric acid mostly forms colorless, rhombic crystals with a slightly acidic taste.
  • U.S. Patent 5,973,199 discloses, inter alia, Isolated, water-soluble salts of creatine and citric acid are known, which have a melting point of 1 1 2 to 1 1 4 ° C.
  • This creatine citrate is produced by suspending citric acid monohydrate in ethyl acetate, then adding creatine monohydrate and then mixing the mixture for 4 hours at 25 ° C. This gives a product which contains about 90% of creatine citrate with a melting point between 11 and 14 ° C. and varying proportions of solvents.
  • di- and tricreatine citrates (US Pat. No. 6,21,1407), the melting points of which should be 146 ° C. or 1,54 ° C. and which have a creatine content of 57.7 or 67.2% by weight. -% exhibit. Information about however, the structure of such salts cannot be found in this document.
  • Effervescent formulations which contain creatine citrate as a 1: 1 salt or physical mixtures of creatine and citric acid are known from US Pat. No. 5,925,378.
  • creatine salts such as The creatine pyruvates and ascorbates as well as the citrates have valuable physiological, therapeutic and dietary properties.
  • Most of the known creatine salts are used, for example, to increase endurance and strength in sports, to reduce weight and body fat, and as a protective substance for body cells and tissues, in particular cardiovascular, hepatic, nephrotic, peritoneal and neuronal tissue, as a substance for inhibition radical formation and as a radical scavenger substance in body cells and tissues (also synovial tissue), furthermore in the health sector and as a food supplement.
  • creatine pyruvates Typical of the physical properties of many creatine salts are the creatine pyruvates, which as stable substances are stable compounds at temperatures below 40 ° C. However, if creatine pyruvate is exposed to temperatures above 40 ° C or if formulations containing creatine pyruvate are produced with the addition of certain non-stabilizing substances, a rapid disintegration of the creatine pyruvate can be observed.
  • the storage stability of the creatine pyruvates is usually not very pronounced, especially at higher temperatures, which is probably also due to the fact that, for example, the pyruvates are unstable 2-oxocarboxylic acid salts and more the most of decompose known salts of creatine easily to form creatinine. Since creatine is also present as an inner salt and is only a weak base, the storage stability is negatively influenced, especially over a longer period. In particular, combinations of creatine compounds, such as, for example, citrates with compounds that tend to be unstable, lead to quality losses for these reasons.
  • WO 98/28263 discloses pyruvates in the form of storage-stable creatine compounds which, in addition to pharmaceutical formulation auxiliaries and others, are available in physiologically compatible compositions. can also be combined with carbohydrates such as glucose, dextrose and maltose.
  • Formulations containing creatine consisting of a neurotransmitter, lipoic acid and optionally L-camitin, coenzyme Q and other physiologically active additives, such as e.g. Sugars, describes DE-OS 1 98 30 768, which formulations can contain, in particular, creatine pyruvate and, inter alia, should also be stable in storage.
  • DE-OS 1 98 36 450 discloses stable pyruvic acid (salts) - containing formulations for animal nutrition which, in addition to three further component groups, also contain physiologically valuable additives, such as carbohydrates.
  • Organic acids such as citric acid and aminocarboxylic acids such as creatine are proposed as further components.
  • the preferred pyruvic acid salt is the creatine pyruvate.
  • Combinations of creatine salts with carbohydrates are now known from the last four documents, and formulations are also described which may contain creatine, citric acid and carbohydrates. However, there is no indication that compositions consisting of creatine and citric acid can improve storage stability and other properties.
  • compositions (s) in an easily metered form in which the disadvantages of the prior art are at least partially eliminated.
  • creatine / citric acid composition when formulated with carbohydrates, become extremely temperature- and storage-stable even when other unstable and / or unstabilizing compounds are added.
  • This increased storage stability even at elevated temperatures of e.g. 30 ° C and in particular> 35 ° C even for a long period of time is shown by a reduced formation of creatinine as a degradation product.
  • the formulations according to the invention preferably have a creatinine content of 500 500 ppm, particularly preferably of ⁇ 350 ppm.
  • the formulation according to the invention thus enables the compositions in question, consisting of creatine and citric acid, to be stored for a significantly longer time, as well as an increased resilience with regard to temperature and duration, both during processing and storage, which makes them accessible, for example, to new production and / or formulation processes.
  • such formulations have proven to be particularly suitable, the components of which are creatine / citric acid composition (s) and carbohydrate (s) in a weight ratio of 1: 0.01 to 0.5 and very particularly preferably in a weight ratio of about 1: 0 , 1 are present.
  • Preferred embodiments of the claimed formulations have a water content of up to 30% by weight.
  • Creatine components which have proven particularly suitable are those which, as creatine / citric acid composition (s), contain physiologically tolerable salts, deposits and complexes in a molar ratio of creatine to citric acid of 1.0 to 3.0: 1.0.
  • creatine / citric acid compounds that are unstable to external influences.
  • their combinations with stable creatine / citric acid compositions are also encompassed by the invention.
  • any carbohydrates for example all polyhydroxy aldehydes (aldoses) and polyhydroxy ketones (ketoses) and their derivatives, can be used to stabilize the formulations.
  • aldo- and ketohexoses and the oligo- or polysaccharides derived therefrom and their O-glycosidic derivatives have proven particularly useful.
  • monosaccharides such as glucose, fructose, ribose and sorbitol, and / or cyclic and open-chain oligohexoses with 2 to 10 monomer units, such as sucrose, lactose and maltose, but also polysaccharides with 1 1 to 10 6 monomer units, such as.
  • B. inulin, arabino-galactan, maltodextrins, starch, chitosan and glycogen are preferred. It is important that any mixture of carbohydrates can be used.
  • the present invention also takes into account formulations which, in addition to the components essential to the invention, additionally contain other creatine-containing compositions, in particular creatine salts, such as creatine pyruvates and ascorbates.
  • creatine salts such as creatine pyruvates and ascorbates.
  • proteins e.g. Collagen or whey powder
  • suitable acids such as, for example, ascorbic acid
  • the carbohydrate (s) are in the form of solutions, suspensions or as a solid substance with the creatine / citric acid composition in the temperature range from -20 to 120 ° C. and preferably implemented between 10 and 90 ° C., whereupon the solution obtained is optionally finally freed from the liquid phase, which is preferably carried out by solid / liquid separation, distillation, evaporation and / or concentration in each case in vacuo, spray drying or freeze drying or by any other suitable separation method.
  • a mixture consisting of the acidic creatine / citric acid component or its solution and the solid carbohydrate component is subjected to a thermal treatment, a treatment with ultrasound and / or a microwave in the temperature range from -20 to 120 ° C. which can also be done in a vacuum and leads to the formation of homogeneous formulations. All of these reactions can be carried out in the presence of a solvent or diluent or also solvent-free. All common solvents, such as water, alcohols, ethers, ketones, esters, organic acids, aliphatic and aromatic hydrocarbons, have proven to be suitable solvents or diluents for the production of the aggregates claimed.
  • the desired formulations can also be obtained simply by mixing the components dry.
  • the carbohydrate component can be used to form the formulation in anhydrous form, as a hydrate or as a moist product.
  • the acidic creatine salt component can also be used in anhydrous form, in aqueous solution or dissolved in one of the alcoholic or organic solvents or diluents already mentioned. All of the claimed implementation variants can be carried out in the known process engineering apparatuses, such as in kneaders, mixers, paddle dryers, stirred tanks and spray dryers.
  • the creatine / citric acid composition (s) and carbohydrate-containing formulations according to the invention are thus obtained in high yield and purity without further necessary cleaning steps.
  • the present invention thus provides that either both starting components are used in solid or in liquid form or that one component is solid and the other is liquid. It should only be noted that for the formulations according to the invention the creatine / citric acid component and the carbohydrate component are always used within the claimed weight ratios.
  • the formulations according to the invention are used for pharmaceutical purposes or in Food industry, e.g. for increasing endurance and strength in sports, for reducing weight and body fat as well as a protective substance for body cells and tissues, especially cardiovascular, hepatic, ophthalmic, nephrotic and neuronal and transplant tissues, and as a substance for inhibiting radical formation and as Radical scavenger substance in body cells and tissues (also synovial tissue), in the health sector, in particular in the treatment of obesity and obesity, in the case of skin disorders, for wound healing and for lowering blood pressure, as well as in mental disorders in women, which are mainly caused by changes in the female sex hormone balance, such as Symptoms of premenstrual syndrome (PMS), dysmenorrhea, menopause, weather sensitivity, migraines, tension headache, insomnia and disturbed mood, and as a nutritional supplement.
  • PMS Symptoms of premenstrual syndrome
  • dysmenorrhea menopause
  • weather sensitivity migraines
  • migraines tension headache
  • formulations according to the invention can be administered in the form of tablets, powders, dragees, capsules, drinks and jellies and in particular as effervescent tablets and effervescent powder, this series being able to be extended as desired.
  • the present invention thus represents an important advance in the use of creatine / citric acid compositions in the therapeutic and dietetic field and in sports medicine. Because of the prior art, it was not to be expected that solid and storage-stable creatine / citric acid composition (s ) and carbohydrate-containing formulations are accessible with simple methods and lead to easy-to-dose products. In addition, it has been shown that the creatine / citric acid compositions do not undergo any condensation and decomposition reactions, but at most only very slight, when preparing the formulations. Of Furthermore, the claimed creatine / citric acid composition (s) and carbohydrate-containing formulations can be produced without subsequent work-up. Aqueous solutions containing the creatine component or solvent can also be used, in which case formulations with defined crystal water contents are obtained.
  • the present invention in particular with the production variants also claimed, does not include mere mixtures of the components of the invention, creatine / citric acid composition (s) and carbohydrate (s), as are already well known from the prior art, but that it is the formulations claimed are actual physical or chemical reaction products.
  • a creatine-citric acid compound (3: 1) (KC) as pure substance and mixtures of this compound (3: 1) with 1, 5 and 10 wt .-% addition of a carbohydrate (KH) were stored at 60 ° C for 28 days and then the contents of the creatine decomposition product creatinine determined.
  • the starting data for the reference substance KC which is stable when cooled to room temperature (RT), with a creatine content of 67.1% by weight and a creatinine content of ⁇ 67 ppm (detection limit) serve as a comparison.

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Abstract

Beschrieben werden feste und stabile creatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) bzw. deren Hydrate enthaltende Formulierungen mit einem Gewichtsverhältnis der Bestandteile Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) von 1:0,01 bis 1,0. Als Kohlenhydrat-Komponenten, die in wasserfreier Form, als Hydrate oder feuchte Produkte eingesetzt werden können, kommen prinzipiell alle Polyhydroxyaldehyde und -ketone in Frage. Die Kreatin-Komponente wird vorzugsweise in wasserfreier Form, in wässriger, alkoholischer oder organischer Lösung eingesetzt. Die Herstellung der Formulierungen sollte vorzugsweise durch Umsetzung der Kohlenhydrate in Form von Lösungen, Suspensionen oder als Festsubstanz mit der Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung oder deren Lösung bei -20 bis 120 DEG C und gegebenenfalls einer abschliessenden Abtrennung der flüssigen Phase erfolgen oder aber durch eine thermische Behandlung, eine Behandlung mit Ultraschall oder Mikrowelle von Gemengen bestehend aus der Kreatin-Komponente und festen Kohlenhydraten, vorzugsweise im Vakuum. Man erhält so Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzungen und Kohlenhydrat enthaltende Formulierungen, die u.a. zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Gewichts- und Körperfettreduzierung, im Gesundheitsbereich, bei Befindlichkeitsstörungen bei Frauen sowie als Nahrungsergänzungszusatz und für die Tierernährung verwendet werden können.

Description

Feste und stabile Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) bzw. deren Hydrate enthaltende Formulierung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung, die eine oder mehrere feste und stabile Kreatin/Citronensäure-Verbindungen und ein oder mehrere Kohlenhydrate bzw. deren Hydrate enthält, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung.
Kreatin-Salze sind in den unterschiedlichsten Formen bekannt und enthalten das physiologisch unbedenkliche Kreatin-Kation der Formel (I)
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Kreatin ist nicht nur eine körpereigene Substanz und ein wertvolles Nahrungsergänzungsmittel, sondern besitzt auch wertvolle therapeutische Eigenschaften. Kreatin ist seit über 100 Jahren als Muskelsubstanz bekannt, wobei es dem Muskel als Energiequelle dient. In einer Reihe von wissenschaftlichen Arbeiten wurde gezeigt, dass die Einnahme von Kreatin zu einer Steigerung der Muskelmasse und Muskelleistung führen kann. Es gibt auch wissenschaftliche Erkenntnisse, dass die Bauchspeicheldrüse unter dem Einfluss von Kreatin vermehrt Insulin freisetzt. Insulin fördert die Aufnahme von Glukose und Aminosäuren in die Muskelzelle und regt die Proteinsynthese an. Außerdem vermindert Insulin die Proteinabbaurate. Bei der Citronensäure handelt es sich um eine Tricarbonsäure, die bekanntermaßen im Pflanzenreich sowie in vielen tierischen Geweben und Körperflüssigkeiten verbreitet ist. Citronensäure zählt u.a. zur Reihe der prominenten Verbindungen, die bei der physiologischen Oxidation von Fetten, Eiweißen und Kohlenhydraten zu Kohlendioxid und Wasser mitwirken (vgl. u.a. Tricarbonsäure-Zyclus).
Citronensäure, die erstmals durch den schwedischen Chemiker Karl Wilhelm Scheele im Jahr 1784 aus Limonensaft isoliert worden ist, wird aktuell durch Fermentation von Rohrzucker oder Molasse durch den Schimmelpilz Aspergillus niger biotechnologisch hergestellt. Citronensäure wird in ihrer natürlichen Form oder als Lebensmittelzusatzstoff E 330 bei der Konfektionierung von Lebensmitteln, aber auch in Backpulvern, Brauselimonaden und allgemein zur Ansäuerung sowie als Geschmacksstoff eingesetzt. Ferner dient Citronensäure zur Erhöhung der Stabilität von Lebensmitteln oder anderen organischen Substanzen.
Die reine, wasserfreie Citronensäure bildet zumeist farblose, rhombische Kristalle mit leicht saurem Geschmack.
Aus dem US-Patent 5,973, 199 sind u.a. isolierte, wasserlösliche Salze von Kreatin und Citronensäure bekannt, die einen Schmelzpunkt von 1 1 2 bis 1 1 4 °C aufweisen. Hergestellt wird dieses Kreatin-Citrat, indem Citronensäure-monohydrat in Ethylacetat suspendiert, dann Kreatin- monohydrat hinzugefügt und anschließend die Mischung für 4 Stunden bei 25 °C gemischt wird. Man erhält dadurch ein Produkt, das ca. 90 % an Kreatin-Citrat mit einem Schmelzpunkt zwischen 1 1 2 und 1 14 °C und variierende Lösemittelanteile enthält.
Vorbeschrieben sind ebenfalls Di- und Trikreatin-Citrate (US 6,21 1 ,407), deren Schmelzpunkte bei 146 °C bzw. 1 54 °C liegen sollen und die einen Gehalt an Kreatin von 57,7 bzw. 67,2 Gew.-% aufweisen. Angaben über die Struktur derartiger Salze sind diesem Dokument aber nicht zu entnehmen.
Brauseformulierungen, die Kreatincitrat als 1 : 1 -Salz oder physikalische Mischungen aus Kreatin und Citronensäure enthalten, sind aus der Patentschrift US 5,925,378 bekannt.
Viele Kreatin-Salze, wie u.a. die Kreatin-pyruvate, -ascorbate aber auch die - citrate, besitzen wertvolle physiologische, therapeutische und diätetische Eigenschaften. Die meisten der bekannten Kreatin-Salze finden beispielsweise Anwendung zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Gewichts- und Körperfettreduzierung sowie als Schutzsubstanz für Körperzellen und -gewebe, insbesondere des kardiovaskulären, hepatischen, nephrotischen, peritonealen und neuronalen Gewebes, als Substanz zur Inhibition der Radikalbildung sowie als Radikalfängersubstanz in Körperzellen und -geweben (auch Synovialgewebe), des Weiteren im Gesundheitsbereich und als Nahrungsergänzungsmittel.
Typisch für die physikalischen Eigenschaften vieler Kreatin-Salze sind die Kreatin-pyruvate, die als Reinsubstanz bei Temperaturen unter 40 °C stabile Verbindungen darstellen. Setzt man Kreatin-pyruvate jedoch Temperaturen oberhalb 40 °C aus oder stellt man Kreatin-pyruvate enthaltende Formulierungen unter Zusatz bestimmter nicht-stabilisierend wirkender Substanzen her, so ist ein rascher Zerfall der Kreatin-pyruvate zu beobachten.
Somit ist die Lagerstabilität der Kreatin-pyruvate wie auch anderer Salze von Kreatin mit insbesondere organischen Säuren vor allem bei höheren Temperaturen meist nicht sehr ausgeprägt, was wohl auch darauf zurückzuführen ist, dass beispielsweise die Pyruvate instabile 2-Oxocarbonsäure-Salze darstellen und sich darüber hinaus die meisten der bekannten Salze des Kreatins leicht unter Bildung von Kreatinin zersetzen. Da Kreatin zudem als inneres Salz vorliegt und nur eine schwache Base darstellt, wird die Lagerstabilität vor allem über einen längeren Zeitraum negativ beeinflusst. Insbesondere Kombinationen von Kreatin- Verbindungen, wie beispielsweise den Citraten mit zu Instabilität neigenden Verbindungen, führen aus diesen Gründen zu Qualitätseinbußen.
Aus WO 98/28263 sind Pyruvate in Form von lagerstabilen Kreatin- Verbindungen bekannt, die in physiologisch verträglichen Zusammensetzungen neben pharmazeutischen Formulierungshilfsmitteln u.a. auch mit Kohlenhydraten, wie Glucose, Dextrose und Maltose, kombiniert sein können.
Kombinationen von u.a. Kreatin-pyruvaten mit Kohlenhydraten, wie Saccharose, Fructose, Glucose und Aspartam, die als Süßungsmittel fungieren, sind aus US 5,886,040 bekannt.
Kreatin enthaltende Formulierungen, bestehend aus einem Neurotransmitter, -Liponsäure und gegebenenfalls L-Camitin, Coenzym Q und weiteren physiologisch aktiven Zusätzen, wie z.B. Zuckern, beschreibt DE-OS 1 98 30 768, wobei diese Formulierungen insbesondere Kreatin- pyruvat enthalten können und u.a. auch lagerstabil sein sollen.
Schließlich offenbart DE-OS 1 98 36 450 stabile Brenztraubensäure(-Salze)- enthaltende Formulierungen für die Tierernährung, die neben drei weiteren Komponenten-Gruppen auch physiologisch wertvolle Zusatzstoffe, wie Kohlenhydrate, enthalten. Als weitere Komponenten werden organische Säuren, wie z.B. Citronensäure, und Aminocarbonsäuren, wie z.B. das Kreatin, vorgeschlagen. Bevorzugtes Brenztraubensäure-Salz ist das Kreatin-pyruvat. Aus den vier letztgenannten Dokumenten sind nun zwar Kombinationen von Kreatin-Salzen mit Kohlenhydraten bekannt und es sind auch Formulierungen beschrieben, die u.a. Kreatin, Citronensäure sowie Kohlenhydrate enthalten können. Es findet sich jedoch kein Hinweis darauf, dass durch Zusammensetzungen, bestehend aus Kreatin und Citronensäure, die Lagerstabilität und weitere Eigenschaften verbessert werden können.
Es bestand daher die Aufgabe, Zusammensetzungen(en) in leicht dosierbarer Form zu entwickeln, bei denen die Nachteile des Standes der Technik zumindest teilweise beseitigt sind.
Gelöst wurde diese Aufgabe durch eine feste und stabile Kreatin/ Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) bzw. deren Hydrate enthaltende Formulierung mit einem Gewichtsverhältnis der Bestandteile Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) von 1 :0,01 bis 1 ,0.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Kreatin/Citronensäure- Zusammensetzung(en), wenn sie mit Kohlenhydraten formuliert werden, sogar bei Zusatz von instabilen und/oder instabilisierend wirkenden weiteren Verbindungen extrem temperatur- und lagerstabil werden. Diese erhöhte Lagerstabilität auch bei erhöhten Temperaturen von z.B. 30 °C und insbesondere > 35 °C auch für eine lange Zeitdauer zeigt sich durch eine verringerte Bildung von Kreatinin als Abbauprodukt. Vorzugsweise besitzen die erfindungsgemäßen Formulierungen nach Lagerung bei 40 °C für 28 d einen Kreatinin-Gehalt von ≤500 ppm, besonders bevorzugt von <350 ppm.
Die erfindungsgemäße Formulierung ermöglicht somit eine wesentlich längere Lagerfähigkeit der in Frage kommenden Zusammensetzungen, bestehend aus Kreatin und Citronensäure, sowie eine erhöhte Belastbarkeit hinsichtlich Temperatur und Dauer sowohl bei der Verarbeitung als auch der Lagerung, was sie u.a. beispielsweise neuen Herstellungs- und/oder Formulierungs-Verfahren zugänglich macht.
Da diese Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) enthaltenden Formulierungen aufgrund ihrer Stabilität einen erheblich verringerten Anteil an unerwünschten Abbau- und Nebenprodukten und physiologisch ungeeigneten Bestandteilen haben, können sie sehr gut dosiert werden und besitzen eine hohe Verträglichkeit.
In der Praxis haben sich insbesondere solche Formulierungen als sehr geeignet erwiesen, deren Bestandteile Kreatin/ Citronensäure- Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) im Gewichtsverhältnis 1 :0,01 bis 0,5 und ganz besonders bevorzugt im Gewichtsverhältnis von etwa 1 :0,1 vorliegen. Bevorzugte Ausführungsformen der beanspruchten Formulierungen weisen einen Wassergehalt bis 30 Gew.-% auf.
Als besonders geeignete Kreatin-Komponenten haben sich solche bewährt, die als Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) physiologisch verträgliche Salze, Anlagerungen und Komplexe im Molverhältnis Kreatin zu Citronensäure von 1 ,0 bis 3,0: 1 ,0 enthalten. Es kommen dabei u.a. auch Kreatin/Citronensäure-Verbindungen in Frage, die labil auf äußere Einflüsse reagieren. Aber auch deren Kombinationen mit stabilen Kreatin/ Citronensäure-Zusammensetzungen sind von der Erfindung umfasst.
Zur Stabilisierung der Formulierungen können prinzipiell beliebige Kohlenhydrate, z.B. alle Polyhydroxyaldehyde (Aldosen) und Polyhydroxyketone (Ketosen) sowie deren Derivate, herangezogen werden. Gemäß vorliegender Erfindung haben sich aber besonders die Aldo- und Ketohexosen sowie die davon abgeleiteten Oligo- oder Polysaccharide und deren O-glykosidischen Derivate bewährt. Insbesondere Monosaccharide, wie beispielsweise Glucose, Fructose, Ribose und Sorbit, und/oder cyclische und offenkettige Oligohexosen mit 2 bis 10 Monomeren- Einheiten, wie die Saccharose, Lactose und Maltose, aber auch Polysaccharide mit 1 1 bis 106 Monomeren-Einheiten, wie z. B. Inulin, Arabino-galactan, Maltodextrine, Stärke, Chitosan und Glycogen, sind bevorzugt. Wichtig ist, dass auch beliebige Mischungen von Kohlenhydraten eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung berücksichtigt aber auch Formulierungen, die neben den erfindungswesentlichen Komponenten zusätzlich weitere Kreatin enthaltende Zusammensetzungen, insbesondere Kreatin-Salze, wie Kreatin-pyruvate und - ascorbate, enthalten. Aber auch Proteine, wie z.B. Kollagen oder Molkepulver, und geeignete Säuren, wie beispielsweise die Ascorbinsäure, können die stabilisierende Wirkung der Kohlenhydrat- Komponente unterstützen.
Als besonders geeignet haben sich Formulierungen erwiesen, die nach folgenden Verfahren hergestellt werden: Gemäß einer ersten Ausführungsform werden die Kohlenhydrat(e) in Form von Lösungen, Suspensionen oder als Festsubstanz mit der Kreatin/Citronensäure- Zusammensetzung im Temperaturbereich von -20 bis 120 °C und bevorzugt zwischen 10 und 90 °C umgesetzt, worauf die erhaltene Lösung gegebenenfalls abschließend von der flüssigen Phase befreit wird, was vorzugsweise durch Fest-/Flüssig-Trennung, Destillation, Eindampfen und/oder Einengen jeweils im Vakuum, Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung erfolgt oder durch jede andere geeignete Trennmethode. Gemäß einer zweiten Ausführungsform wird ein Gemenge, bestehend aus der sauren Kreatin/Citronensäure-Komponente oder deren Lösung und der festen Kohlenhydrat-Komponente, im Temperaturbereich von -20 bis 120 °C einer thermischen Behandlung, einer Behandlung mit Ultraschall und/oder Mikrowelle unterzogen, was auch im Vakuum erfolgen kann, und zur Bildung homogener Formulierungen führt. Alle diese Umsetzungen können in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden oder auch lösemittelfrei. Als geeignete Löse- oder Verdünnungsmittel haben sich für die Herstellung der beanspruchten Aggregate alle gängigen Lösemittel erwiesen, wie Wasser, Alkohole, Ether, Ketone, Ester, organische Säuren, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe.
Selbstverständlich können die gewünschten Formulierungen auch durch das bloße trockene Abmischen der Komponenten erhalten werden.
Erfindungsgemäß kann die Kohlenhydrat-Komponente zur Bildung der Formulierung in wasserfreier Form, als Hydrat oder als feuchtes Produkt eingesetzt werden. Die saure Kreatin-Salz-Komponente kann ebenfalls in wasserfreier Form, in wässriger Lösung oder gelöst in einem der bereits genannten alkoholischen oder organischen Löse- oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Alle beanspruchten Umsetzungsvarianten können in den bekannten verfahrenstechnischen Apparaten, wie in Knetern, Mischern, Schaufeltrocknern, Rührbehältern sowie Sprühtrocknern, erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat enthaltende Formulierungen werden so ohne weitere notwendige Reinigungsschritte in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten.
Die vorliegende Erfindung sieht somit vor, dass entweder beide Ausgangskomponenten in fester oder in flüssiger Form eingesetzt werden oder dass eine Komponente fest und die andere flüssig ist. Zu beachten ist lediglich, dass für die erfindungsgemäßen Formulierungen die Kreatin/ Citronensäure-Komponente und die Kohlenhydrat-Komponente stets im Rahmen der beanspruchten Gewichtsverhältnisse eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer vorzüglichen Eigenschaften finden die erfindungsgemäßen Formulierungen Verwendung für pharmazeutische Zwecke oder in der Nahrungsmittelindustrie, z.B. zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Gewichts- und Körperfettreduzierung sowie als Schutzsubstanz für Körperzellen und -gewebe, besonders kardiovaskuläre, hepatische, ophthalmische, nephrotische und neuronale sowie Transplantat-Gewebe, und als Substanz zur Inhibition der Radikalbildung sowie als Radikalfängersubstanz in Körperzellen und -geweben (auch Synovialgewebe), im Gesundheitsbereich, insbesondere bei der Behandlung von Fettsucht und Übergewicht, bei Hautstörungen, zur Wundheilung und zur Blutdruckabsenkung sowie bei Befindlichkeitsstörungen bei Frauen, die vor allem durch Veränderungen des weiblichen Sexualhormonhaushaltes verursacht werden, wie z.B. Erscheinungsformen des prämenstruellen Syndroms (PMS), der Dysmenorrhoe, des Klimakteriums, bei Wetterfühligkeit, Migräne, Spannungskopfschmerz, Schlaflosigkeit und gestörten Gemütszuständen, und als Nahrungsergänzungszusatz. Auch die Verwendung der Aggregate in der Tierernährung ist gemäß Erfindung vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Dragees, Kapseln, Getränken und Gelees und insbesondere als Brausetabletten und Brausepulver verabreicht werden, wobei diese Reihe beliebig verlängert werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt somit einen wichtigen Fortschritt in der Anwendung von Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzungen im therapeutischen und diätetischen Bereich sowie in der Sportmedizin dar. Aufgrund des Standes der Technik konnte nämlich nicht erwartet werden, dass feste und lagerstabile Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat enthaltende Formulierungen mit einfachen Methoden zugänglich sind und zu leicht dosierbaren Produkten führen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzungen bei der Bereitung der Formulierungen keine, höchstens aber nur sehr geringfügige Kondensations- und Zersetzungsreaktionen eingehen. Des Weiteren gelingt die Herstellung der beanspruchten Kreatin/Citronensäure- Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat enthaltende Formulierungen ohne eine anschließend notwendige Aufarbeitung. Auch können wässrige Lösungen, enthaltend die Kreatin-Komponente oder Lösemittel, eingesetzt werden, wobei dann Formulierungen mit definierten Kristallwassergehalten erhalten werden.
Festzuhalten bleibt, dass die vorliegende Erfindung insbesondere mit den ebenfalls beanspruchten Herstellungsvarianten keine bloßen Abmischungen der erfindungswesentlichen Komponenten Kreatin/Citronensäure- Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) umfasst, wie sie bereits aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt sind, sondern dass es sich bei den beanspruchten Formulierungen um tatsächliche physikalische oder chemische Reaktionsprodukte handelt.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Vorteile der vorliegenden Erfindung.
Beispiele
Eine Kreatin-Citronensäure- Verbindung (3: 1 ) (KC) als Reinsubstanz und Mischungen dieser Verbindung (3: 1 ) mit 1 , 5 und 10 Gew.-% Zusatz eines Kohlenhydrats (KH) wurden 28 Tage bei 60 °C gelagert und anschließend die Gehalte des Kreatinzersetzungsprodukts Kreatinin bestimmt. Als Vergleich dienen die Ausgangsdaten der bei Kühlung bis Raumtemperatur (RT) stabilen Referenzsubstanz KC mit einem Kreatin-Gehalt von 67, 1 Gew.-% und einem Kreatinin-Gehalt von < 67 ppm (Nachweisgrenze) .
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Claims

Ansprüche
1 . Formulierung, die als Bestandteile eine feste und stabile Kreatin/ Citronensäure-Zusammensetzung und eine Kohlenhydrat- Komponente bzw. deren Hydrate enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis der Bestandteile Kreatin/ Citronensäure- Zusammensetzung und Kohlenhydrat von 1 :0,01 bis 1 ,0 ist.
2. Formulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung und die Kohlenhydrat-Komponente im Gewichtsverhältnis 1 :0,01 bis 0,5, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 1 :0, 1 vorliegen.
3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie bis 30 Gew.-% Wasser enthält.
4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung physiologisch verträgliche Salze, Anlagerungen und Komplexe im Molverhältnis Kreatin zu Citronensäure von 1 ,0 bis 3,0: 1 ,0 enthält.
5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kohlenhydrat-Komponente Polyhydroxyaldehyde und/oder Polyhydroxyketone enthält.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kohlenhydratkomponente Aldohexosen und/oder Ketohexosen, insbesondere deren Oligosaccharide, Polysaccharide und/oder O-glykosidische Derivate enthält.
7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kohlenhydrat-Komponente Monosaccharide, wie beispielsweise Glucose, Fructose, Ribose und Sorbit, und/oder cyclische und offenkettige Oligohexosen mit 2 bis 10 Monomeren-Einheiten, wie beispielsweise Saccharose, Lactose und Maltose, und/oder Polysaccharide mit 1 1 bis 106 Monomeren- Einheiten, wie z.B. Inulin, Arabino-galactan, Maltodextrine, Stärke, Chitosan oder Glykogen, enthält.
8. Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich weitere Kreatin-Zusammensetzungen, besonders bevorzugt Kreatin-Salze, wie Kreatin-pyruvate und - ascorbate, und/oder eine Protein- und/oder eine Säure-Komponente, wie Kollagen oder Ascorbinsäure, enthält.
9. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrat-Komponente in Form einer Lösung oder Suspension oder als Festsubstanz mit der Kreatin/Citronensäure- Zusammensetzung im Temperaturbereich von -20 bis 1 20 °C, vorzugsweise zwischen 10 und 90 °C, umgesetzt wird und abschließend die flüssige Phase entfernt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Phase durch Fest-/Flüssig-Trennung, Destillation, Eindampfen und/oder Einengen jeweils im Vakuum, Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung entfernt wird.
1 1 . Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 durch thermische Behandlung, Behandlung mit Ultraschall oder Mikrowelle von Gemengen, bestehend aus der Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung oder deren Lösung und der festen Kohlenhydrat-Komponente im Temperaturbereich von -20 bis 1 20 °C.
1 2. Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung unter Vakuum erfolgt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrat-Komponente in wasserfreier Form, als
Hydrat(e) oder feuchte(s) Produkt(e) eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung in wasserfreier
Form oder in wässriger, alkoholischer oder organischer Lösung eingesetzt wird.
1 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösemittel Wasser, Alkohole, Ether, Ketone, Ester, organische Säuren und aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie Mischungen daraus eingesetzt werden.
1 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 1 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung in Knetern, Mischern, Schaufeltrocknern, Rührbehältern oder Sprühtrocknern durchgeführt wird.
1 7. Verwendung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Präparates zur pharmazeutischen Anwendung oder als Nahrungsergänzungszusatz.
18. Verwendung nach Anspruch 1 7 zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Gewichts- und Körperfettreduzierung sowie als Schutzsubstanz für Körperzellen und -gewebe, besonders kardiovaskuläre, hepatische, ophthalmische, nephrotische und neuronale sowie Transplantat-Gewebe, und als Substanz zur
Inhibition der Radikalbildung sowie als Radikalfängersubstanz in Körperzellen und -geweben (auch Synovialgewebe), im Gesundheitsbereich, insbesondere bei der Behandlung von Fettsucht und Übergewicht, bei Hautstörungen, zur Wundheilung und zur Blutdruckabsenkung sowie bei Befindlichkeitsstörungen bei Frauen, wie z.B. Erscheinungsformen des prämenstruellen Syndroms (PMS), der Dysmenorrhoe, des Klimakteriums, bei Wetterfühligkeit, Migräne, Spannungskopfschmerz, Schlaflosigkeit und gestörten Gemütszuständen, als Nahrungsergänzungszusatz sowie in der Tierernährung.
9. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18 in Form von Tabletten, Pulvern, Dragees, Kapseln, Getränken und Gelees, insbesondere als Brausetabletten und Brausepulver.
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