WO2003047573A1

WO2003047573A1 - Insulin resistance improving agents

Info

Publication number: WO2003047573A1
Application number: PCT/JP2002/012579
Authority: WO
Inventors: Kiminori Kawahara; Haruto Nakagawa; Hiroki Tamakawa; Keiji Kusumoto; Fuminari Yamaguchi; Zen-Ichi Terashita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-12-03
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2003-06-12
Anticipated expiration: 2004-06-03
Also published as: EP1452176A4; CA2468827A1; AU2002349673A1; US20050032854A1; EP1452176A1

Description

明細書

インスリン抵抗性改善剤

技術分野

本発明は、 2—ェトキシ一 1一 [ [ 2 ' — （5—ォキソ一 2， 5ージヒドロー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ) ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H—べンズィミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩を含有してなる、ィンスリン抵抗性（感受性）改善剤、耐糖能異常改善剤、糖尿病（例えば、 I. I型糖尿病等）および高インスリン血症などの予防■治療剤などに関する。

背景技術

近年、糖尿病患者数は増加の一途をたどっており、重大な社会問題となってきている。糖尿病の大半を占める I I型糖尿病は、膝細胞からのインスリンの分泌低下とインスリン標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織等でのインスリン感受性の低下 (ィンスリン抵抗性) が合わさってィンスリン作用の低下が起こり、高血糖に至るものである。インスリン分泌低下は主に遺伝的に規定されている可能性が高く、インスリン抵抗性には遺伝素因と共に過食、高脂肪食、運動不足などの環境因子に起因する肥満が大きく関与すると考えられている。肥満に伴うィンスリン抵抗性の存在は、その代償として高インスリン血症を招くことになる。生体は肥満によって生じるィンスリン抵抗性に対してインスリンを過剰分泌することにより対応するが、インスリン抵抗性が持続すると瞵 ]3細胞が疲弊し、インスリン分泌能が徐々に低下し、糖尿病状態に進行する。高血糖状態が持続すると、プドウ糖自身が膝細胞のインスリン分泌、末梢でのインスリン抵抗性を増大させ、プドウ糖毒性が発揮される。ここに悪循環が形成され、障害の程度が更に悪化する。

2—ェトキシ一 1一 [ [ 2，一（5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1， 2 , 4 一ォキサジァゾール— 3—ィノレ) ビフエニノレー 4一ィル] メチル] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 7 _カルボン酸（以下、化合物 Aと略称する場合がある）は、アンジォテンシン I I拮抗作用を有し、高血圧症、心臓病、脳卒中、腎疾患、動脈硬化などの循環器系疾患などに対し優れた治療効果を有する化合物であることが知られているが（特開平 5— 2 7 1 2 2 8号公報）、インスリン抵抗性改善剤として優れた効果を奏することは知られていない。

インスリン抵抗性は肥満、糖尿病ばかりでなく、高血圧症、高脂血症、動脈硬化症の成因の一つでもあり、その機序として上述した代償性高インスリン血症の関与が考えられている。また、糖尿病、高脂血症、高血圧症、肥満が互いに合併しゃすいことは知られているが、それらに共通する因子としてインスリン抵抗性が挙げられる。従って、インスリン抵抗性を改善する薬剤は糖尿病（例、 I I型糖尿病）、高血圧症、高脂血症などの生活習慣病の予防 '治療薬として極めて有用であると考えられる。本発明は、インスリン抵抗性に伴う糖尿病などの疾患を患った多くの患者に対し、安全性に優れ、インスリン抵抗性の改善作用などに優れた効果を発揮する薬剤等を提供するものである。 .

発明の開示

本発明者らは、種々検討した結果、化合物 Aのインスリン抵抗性に対する影響について高血圧自然発症ラットを用いたグルコース■ クランプ法により初めて検討した結果、化合物 Aが意外にもその特異な化学構造に基づいて優れたインスリン抵抗性改善作用を有すること、そして化合物 Aがインスリン抵抗性改善剤、ひいては耐糖能異常改善剤、糖尿病およぴ高ィンスリン血症などの予防 ·治療剤などとして極めて有用であることを見出した。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 2—ェトキシー 1 _ [ [ 2，一（5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1 ， 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ— 3—ィル) ビフエ二ノレ一 4ーィノレ] メチノレ] — 1 H—べンズィミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩を含有してなるインスリン抵抗性改善剤、 ·

( 2 ) 2 _エトキシー 1一 [ [ 2 ' — （ 5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ _ 3—ィル）ビフエエノレ一 4一ィル] メチノレ] — 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 7—カルボン酸またはその塩を含有してなる耐糖能異常改善剤、

( 3 ) 2 _エトキシー 1— [ [ 2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—イスレ）ビフエ二ノレ一 4ーィノレ] メチル] 一 1 H—べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる糖尿病の予防 · 治療剤、

(4) 2—ェトキシ一 1— [ [2， - (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] 一 1 H—ベンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる高インスリン血症の予防 ·治療剤、

(5) 2—ェトキシー 1一 [ [2 ' - (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ) ビフエニノレー 4—ィノレ] メチル] - 1 H—べンズィミダゾール一 7—カルボン酸またはその塩を含有してなるインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防■治療剤、

(6) 2—エトキシー 1一 [ [2， - (5—ォキソ一2， 5—ジヒドロー 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエニノレー 4—ィノレ] メチノレ] — 1 H—べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またその塩を含有してなる耐糖能異常を伴う高血圧症の予防 ·治療剤、

(7) 2—エトキシ. " 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロ _ 1， 2, 4一ォキサジァゾール'一 3ーィノレ) ビフエ二ノレ一 4ーィノレ] メチノレ] 一 1 I-卜べンズィミダゾールー 7 力ルボン酸またはその塩を含有してなる糖尿病を伴う高血圧症の予防 ·治療剤、

(8) 2—エトキシー 1一 [ [2， - (5—ォキソ一2, 5—ジヒドロー 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）ビフエュノレ一 4—ィノレ] メチル] 一： LH—べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる高インスリン血症を伴う高血圧症の予防■治療剤、 '

(9) 2—ェトキシー 1一 [ [2，一 (5ーォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエ二ノレ一 4—ィノレ] メチノレ] 一 1 H—べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善剤、

(10) 2—ェトキシー 1一 [ [ 2，一 ( 5一ォキソ一 2 , 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—ォキサジァゾーノレ一 3—ィノレ) ビフエエノレ一 4—ィノレ] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併する耐糖能異常の改善剤、 (1 1) 2ーェトキシ一 1一 [ [ 2， ― ( 5一ォキソ _ 2， 5—ジヒドロー 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ) ビフエエルー 4一ィル] メチル] - 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併する糖尿病の予防 ·治療剤、 '

(1 2) 2—ェトキシー 1一 [ [ 2，一 ( 5一ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一/レー 3—ィノレ）ビフエ-ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H —ベンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併する高インスリン血症の予防 .治療剤、

(1 3) 空腹時血糖値が 1 26 m g Z d 1以上の高血圧症患者の高血圧症治療用である、 2—ェトキシー 1一 [ [2，一 ( 5ーォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1 ,

2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィ /レ）ビフエ-ルー 4—ィル] メチル] 一 1H 一べンズィミダゾ一ルー 7—カルボン酸またはその塩を含有してなる高血圧症の治療剤、

(14) 空腹時血糖値が 1 26m g/d 1以上の高血圧症患者に 2—ェトキシー 1一 [ [2， _ (5—ォキソ一.2, 5—ジヒドロ _ 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）ビフエ-ノレ一 4—ィル] メチノレ] — 1 H—べンズイミダゾールー 7一力ルボン酸またはその塩を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法、

(1 5) 2ーェトキシ一 1 _ [ [ 2 ' — （5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィ /レ）ビフエ-ノレ一 4ーィノレ] メチノレ] - 1 H 一べンズィミダゾール一 7 _カルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン抵抗性の改善方法、 '

(1 6) 2—ェトキシー 1一 [ [ 2，一（ 5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル) ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] - 1 H 一べンズィミダゾールー 7—力ルポン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする耐糖能異常の改善方法、

(1 7) 2—ェトキシー 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエ二ノレ一 4一ィル] メチル] - 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病の予防 ·治療方法、 (1 8) 2—ェトキシ一 1一 [ [2 ' ― ( 5ーォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1 ,

2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—イスレ）ビフエ-ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高インスリン血症の予防■治療方法、

(1 9) 2—ェトキシー 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロ一 1 ,

' 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエュルー 4一ィル] メチル] — 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防 ·治療方法、

(20) 2—ェトキシー 1一 [ [2，一（5—ォキソ一2， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）ビフエ-ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする耐糖能異常を伴う高血圧症の予防 ·治療方法、

(2 1) 2ーェトキシー 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1，

2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエエル一 4一ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病を伴う高血圧症の予防 ·治療方法、

(2 2) 2—ェトキシー 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1，

2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高インスリン血症を伴う高血圧症の予防 ·治療方法、

(2 3) 2—ェトキシ一 1一 [ [ 2，一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1，

2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエニル一 4—ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善方法、

(24) 2—ェトキシ一 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロ一 1，

2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ) ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾール一 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併する耐糖能異常の改善方法、

(25) 2—ェトキシー 1— [ [2， ― (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—ォキサジァゾールー 3—ィル) ビフエュルー 4一ィル] メチル] 一 1 H —ベンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併する糖尿病の予防■治療方法、

(26) 2—エトキシー 1一 [ [2' ― (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエエルー 4一ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併する高インスリン血症の予防■治療方法、

(27) インスリン抵抗性改善剤を製造するための 2—エトキシー 1一 [ [2， - (5—ォキソー 2, 5—ジヒドロー 1， 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ ) ビフエ二ノレ一 4—ィノレ] メチノレ] - 1 H—べンズィミダゾーノレ一 7—力ノレボン酸またはその塩の使用、

(28) 耐糖能異常改善剤を製造するための 2 _エトキシ一 1一 [ [2' — (5 一ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフェニノレー 4—ィル] メチル] 一 1 H—べンズイミダゾーノレ一 7—力ルボン酸またはその塩の使用、

(29) 糖尿病の予防 '治療剤を製造するための 2—エトキシー 1一 [ [2，一

(5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル）ビフエニスレー 4ーィノレ] メチノレ] 一 1 H—べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその埤の使用、

(30) 高インスリン血症の予防 '治療剤を製造するための 2—エトキシ 1 _

[ [2，一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一

3—ィル) ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H—べンズィミダゾーノレ一 7 - カルボン酸またはその塩の使用、 ·

(3 1) インスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防 ·治療剤を製造するための 2— ェトキシー 1― [ [2， - (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2， 4ーォキサジァゾールー 3—ィル）ビフエエルー 4一ィル] メチル] 一 1H—べンズイミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩の使用、 .

(3 2) 耐糖能異常を伴う高血圧症の予防■治療剤を製造するための 2—ェトキシ一 1— [ [2，一（5 _ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2， 4—ォキサジァゾーノレ一 3—ィノレ）ビフエニノレー 4ーィノレ] メチノレ] 一 1 H—べンズイミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩の使用、

(33) 糖尿病を伴う高血圧症の予防 ·治療剤を製造するための 2—エトキシ—

1 - [ [2， ― (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3 _ィル）ビフエ-ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H—べンズイミダゾールー

7 _力ルポン酸またはその塩の使用、

(34) 高インスリン血症を伴う高血圧症の予防 '治療剤を製造するための 2— ェトキシー 1— [ [ 2 ' — ( 5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロ一 1, 2， 4ーォキサジァゾーノレ _ 3—ィノレ)' ビフエ-ノレ一 4ーィノレ] メチル] 一 1 H—べンズイミダゾールー 7 _カルボン酸またはその塩の使用、

(35) 高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善剤を製造するための 2—ェトキシ一 1— [ [2，一（5—ォキソ _2， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィノレ）ビフエニノレー 4—ィノレ] メチノレ] 一 1 H—べンズイミダゾールー 7 _カルボン酸またはその塩の使用、 .

(36) 高血圧症に合併する耐糖能異常の改善剤を製造するための 2—エトキシ一 1一 [ [ 2 ' — ( 5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエニル一 4一ィル] メチル] 一 1 H—ベンズイミダゾーノレ - 7—力ルボン酸またはその塩の使用、

(37) 高血圧症に合併する糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための 2—ェトキシ一 1— [ [2 ' 一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4ーォキサジァゾ一ルー 3一^ fル) ビフエ二ノレ一 4一ィル] メチル] — 1 H—ベンズイミダゾールー 7 _カルボン酸またはその塩の使用、

(38) 高血圧症に合併する高インスリン血症の予防■治療剤を製造するための

2—エトキシー 1一 [.[2，一 . （5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロ _ 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ) ビフエ二ルー 4一イスレ] メチノレ] - 1 H—べンズィミダゾ一ルー 7—カルボン酸またはその塩の使用、

(3 9) 2—ェトキシー 1一 [ [2，一 (5—ォキソ一2， 5—ジヒドロー 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエ-ノレ一 4一ィル] メチル] 一 1H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有するインスリン抵抗性改善医薬組成物、

(40) 上記（39) 記載の組成物、およぴ該組成物をインスリン抵抗性の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(41) 2ーェトキシ一 1— [ [2，一 (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2， 4ーォキサジァゾール _ 3—ィル）ビフエエルー 4一ィル] メチル] — 1 H 一べンズイミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する耐糖能異常改善医薬組成物、

(42) 上記（41) 記載の組成物、および該組成物を耐糖能異常の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(43) 2ーェトキシ一 1 _ [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ) ビフエエル一 4—ィノレ] メチル] - 1 H —ベンズィミダゾール一 7—カルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する糖尿病の予防 ·治療医薬組成物、

(44) 上記（43) 記載の組成物、および該組成物を糖尿病の予防 ·治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(45) 2—エトキシ一 1— [ [2' - (5—ォキソー 2 , 5—ジヒドロー 1， 2 , 4ーォキサジァゾール _ 3—ィル）ビフエニル一 4ーィノレ] メチル] - 1 H —ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する高ィンスリン血症の予防 ·治療医薬組成物、

(46) 上記（45.) 記載の組成物、および該組成物を高インスリン血症の予防 -治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(4 7) 2ーェトキシー 1— [ [2 ' — （5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ] メチノレ] 一 1 H 一べンズイミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、インスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防 ·治療医薬組成物 _c (48) 上記（4 7) 記載の組成物、およぴ該組成物をインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防■治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(49) 2—ェトキシ一 1一 [ [2' - (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエエノレー 4一ィル] メチノレ] - 1 H —ベンズイミダゾル一 7—カルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、耐糖能異常を伴う高血圧症の予防 ·治療医薬組成物、

(50) 上記（49) 記載の組成物、および該組成物を耐糖能異常を伴う高血圧症の予防 ·治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッ.ケージ、

(5 1) 2—ェトキシー 1 _ [ [2， - (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] - 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、糖尿病を伴う高血圧症の予防 ·治療医薬組成物、'

(5 2) 上記（5 1) 記載の組成物、および該組成物を糖尿病を伴う高血圧症の予防■治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(5 3) 2ーェトキシー 1一 [ [ 2 ' 一（5一ォキソ一 2, 5—ジヒドロ _ 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエエルー 4—ィル] メチル] - 1 H —ベンズイミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、高インスリン血症を伴う高血圧症の予防 ·治療医薬組成物、

(54) 上記（5 3) 記載の組成物、および該組成物を高インスリン血症を伴う高血圧症の予防■治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(5 5) 2—ェトキシー 1一 [ [2 ' 一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ) ビフエエノレ一4—ィル] メチノレ] - 1 H 一べンズイミダゾール一 7—力ルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善医薬組成物、 (56) 上記（5 5) 記載の組成物、およぴ該組成物を高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(57) 2—エトキシー 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル) ビフエ二ノレ一 4—ィル] メチル] ― 1 H 一べンズイミダゾールー 7_カルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、高血圧症に合併する耐糖能異常の改善医薬組成物、

(58) 上記（57) .記載の組成物、および該組成物を高血圧症に合併する耐糖能異常の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(59) 2—エトキシー 1一 [ [2' — （5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル) ビフエ二ノレ一 4一ィル] メチル] - 1 H 一べンズイミダゾールー 7 _カルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、高血圧症に合併する糖尿病の予防■治療医薬組成物、

(60) 上記（59) 記載の組成物、および該組成物を高血圧症に合併する糖尿病の予防'治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、

(61) 2—エトキシー 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ _ 1， 2， 4—ォキサジァゾーノレ一 3—ィル) ビフエ二ノレ一 4 _ィル] メチル] - 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—カルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、高血圧症に合併する'高ィンスリン血症の予防 ·治療医薬組成物、および

(62) 上記（61) 記載の組成物、および該組成物を高血圧症に合併する高ィンスリン血症の予防 ·治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージなどに関する。本発明のィンスリン抵抗性改善剤、耐糖能異常改善剤または糖尿病および高ィンスリン血症などの予防治療剤など（以下、ィレスリン抵抗性改善剤等と略称する場合がある) に用いられる 2—エトキシー 1一 [ [2 ' 一 (5 _ォキソ一 2，

5—ジヒドロー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）ビフエニル一 4ーィル] メチル] _ 1 H—べンズイミダゾールー 7—力ルボン酸（化合物 A) は、式：

で示される化合物である。

本発明で用いられる化合物 Aはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールアミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N , N ' —ジペンジノレエチレンジァミンなどの有機ァミン類、またはアルギニン、リジンおよびオル-チンなどの塩基性ァミノ酸類等）などとの塩や、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等）、またはァスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。

化合物 Aまたはその薬理学的に許容される塩は、毒性も低く、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ブタ、サルなど）に対して、安全なインスリン抵抗性改善剤等として用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デンプン、化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、力ノレボキシメチルセルロースナトリウム、ァラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミユウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、例えば、 a化デンプン、シ a糖、ゼラチン、ァラビアゴム、メチノレセルロース、カルボキシメチノレセルロース、カノレボキシメチノレセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マン-トル、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチノレセルロース、ポリビュルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、 'デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセルロースカノレシゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、ァノレコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油などが挙げられる。 ·

溶解補助剤の好適な例と.しては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マン-トール、トレノヽロース、安息香酸ベンジノレ、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリ , ゥム、タエン酸ナトリゥム、サリチル酸ナトリゥム、酢酸ナトリゥムなどが挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラゥリル硫酸ナトリゥム、. ラゥリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化べンザルコウム、塩化べンゼトユウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビエルアルコール、ポリビュルピロリドン、カノレボキシメチゾレセノレロースナトリウム、メチルセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば、塩化ナトリゥム、グリセリン、 D—マン-トール、 D—ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロ口プタノーノレ、ベンジルアルコーノレ、フエネチルァノレコール、デヒドロ酢酸、ソノレビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。

着色剤の好適な例としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2 号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミ -ゥム塩など）、天然色素 (例、 β一力ロチン、クロロフィル、ベンガラなど) などが挙げられる。 ■

甘味剤の好適な例としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイク口カプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、徐放剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

例えば、経口剤は、有効成分に、例えば、賦形剤（例、乳糠、白糖、デンプン、

D—マン-トールなど）、崩壌剤（例、カルポキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤 (例、 α化デンプ.ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤 (例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的としてコーティング基剤を用いて自体公知の方法でコ一ティングすることにより製造される。

該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フイルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる 1種または 2種以上を併用してもよ +い。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口ス、メチノレヒドロキシェチノレセノレロースなどのセノレロース系高分子；ポリビニノレアセタールジェチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー Ε 〔オイドラギット Ε (商品名）、ロームフアルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセノレロースフタ.レート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L— 3 0 D 5 5 (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名）、ロームフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイドラギット R S (商品名）、ロームフアルマ社〕、アクリル酸ェチル 'メタアタリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギット N E (商品名）、ロームフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。

前記したコーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

注射剤は、有効成分を、例えば、分散剤（例、ポリソ^^べート 8 0、ポリオキシエチレン硬ィヒヒマシ油 6 0、ポリエチレングリコーノレ、カノレポキシメチノレセノレロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピソレパラベン、ベンジルァノレコール、クロロブタノ一ノレ、フエノーノレなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液' 等）あるいは油性溶剤（例、オリープ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解捕助剤（例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。

医薬組成物中における化合物 Aまたはその塩の含有量は製剤全体に対して通常約 0 . 0 1〜約 9 9 . 9重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 5 0重量。 /₀である。化合物 Aまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、哺乳動物、特にインスリン抵抗性の成人（体重 5 O k g ) に経口投与する場合、有効成分である化合物 A またはその薬理学的に許容される塩を通常.1回量として約 0 . 0 0 1〜 5 0 0 m g、好ましくは 0 . l〜5 0 m g、より好ましくは 5〜5 0 m gであり、この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。

また、本発明は、上記医薬組成物、ならびに上記組成物の使用用途、使用方法および/または用量等を記載した上記組成物に関する記載物を含む商業パッケ一ジを包含する。

化合物 Aは、インスリン抵抗性の主因である細胞内ィンスリン情報伝達機構を正常化し、インスリン抵抗性を軽減するとともにインスリン作用を増強させ、耐糖能改善作用を有していることから、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に対し、 .インスリンが関与する疾患の改善剤あるいは予防おょぴ Zまたは治療剤として用いられる。このような疾患としては、例えば、インスリン抵抗性、耐糖能異常；インスリン非依存性糖尿病、 I I型糖尿病、インスリン抵抗性を伴う I I型糖尿病、.耐糖能異常を伴う I I型糖尿病などの糖尿病；高インスリン血症、インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、 I I型糖尿病など）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症に合併する耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血圧症に合併する高インスリン血症、糖尿病性合併症 [例、細小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血行障害、糖尿病性高血圧症など] 、糖尿病性悪液質、糖尿病性ネフ口パシー'などの各種合併症などが挙げられる。

また、生理活性化合物としての化合物 Aまたはその塩の適用対象となる疾患としては、例えば、アンジォテンシン I I受容体を介して発現する血管の収縮および増殖や臓器障害により、アンジォテンシン I Iの存在により、あるいはアンジォテンシン I Iが存在すると誘発される因子により、発症するまたは発症が促進される疾患などが挙げられる。

このような疾患としては、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全およびうつ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、ァテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターペンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞 ' .再狭窄、移植後の赤血球増加症 ·高血圧 ·臓器障害 ·血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノ一病、バージャ一病など）、代謝 ·栄養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（例、アルッハイマ一病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経 -障害（例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症 ·合併症、頭部外傷、 - 脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、.自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコル依存症など）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術 ·外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎 .；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコィドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど) 、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、' .胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膝炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液 ·造血器疾患.（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管內凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチエツト病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト一ヤコブ病、泌尿器 ·男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境，職業性因子による疾患 . (例、放射線障害、紫外線 ·赤外線 · レーザー光線.による障害、高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓 '肺塞栓など）、感染症（例、サイトメガロウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など) 、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬など;）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患などが挙げられる。

また、長期的にアンジォテンシン I Iの作用を抑制することにより、成人病や老化などに伴うさまざまな疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害または異常を改善または宂進を抑制し、これらに起因する疾患または病態の一次および二次予防または進展を抑制できる。このような生体機能および生理作用の障害または異常としては、例えば、脳循環■腎循環自動調節能の障害または異常、循環障害（例、末梢、脳、微小循環など）、脳血液関門の障害、食塩感受性、凝固 ·線溶系異常、血液■血球成分の性状異常（例、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン (例、 PDGF、 VEGF、 FGF、ィンターロイキン、 TNF - a、 MCP-1など）の産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋などの細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作動性物質や血栓誘発物質

(例、エンドセリン、トロンボキサン A₂など）の産生および機能亢進、血管などの異常収縮、代謝異常（例、血清脂質異常、血糖異常など）、細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）などが挙げられ、なかでも、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベンシヨン後の臓器障害など）の一次および二次予防 '治療剤として用いることができる。したがって、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高インスリン血症の患者が上記疾患を併発している場合にも本発明のィンスリン抵抗性改善剤等を有利に用いる-ことができる。

糖尿病の判定基準については、 1 9 9 9年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。

この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）力 S 1 26 m g / d.1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験（75 g OGT T) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 200mg/d l以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 OmgZd 1以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 l OmgZd 1未満または 75 g経口ブドゥ糖負荷試験（75 gOGTT) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

また、糖尿病の判定基準については、 1 997年に ADA (米国糖尿病学会）から、 1 9 98年に WHOから、新たな判定基準が報告されている。

これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるダルコース濃度）が 1, 26mgZd 1以上であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 OmgZd 1以上を示す状態である。

また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度) が 1 26 m g / d 1未満であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg/d 1以上 2

0 Omg/d 1未満を示す状態である。さらに、 ADAの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 1 0mg/d l以上 1 2 6mg /d 1未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。一方、 WHO の報告によれば、該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるダルユース濃度）が 1 40mg/d 1未、満である状態を I F G (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。

化合物 Aは、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired -Fasting Glyceraia) の改善剤あるいは予防 ·治療剤として、さらに上記判定基準（例えば、空腹時血糖値が 1 2 6mg/d 1 ) 以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤としても用いられる。さらに、化合物 Aは、境界型、耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I FG (impaired Fasting G丄 ycemiaノ ■力、ら尿丙への進展を防止することもできる。

本発明のインスリン抵抗性改善剤等は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁 ·頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合せて用いることができる。この際、本発明のインスリン抵抗性改善剤等および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、化合物 A 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 0 1〜 1 00重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ゥシ、ブタの膝臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、他のインスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 G I — 2 6 2 5 7 0、 J T

T— 5 0 1、 MCC- 5 5 5, YM— 44 0、 KRP— 2 9 7、 C S— 0 1 1、ー6 1 4等）、 α—グルコシダーゼ阻害剤（例、ポグリボース、ァカルポース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤 [例、スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロノヽ。ミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザィド、グリブゾール等）、レパグリ二ド、セナグリ二ド、ナテグリ二ド、ミチダリ -ドまたはそのカルシウム塩水和物、。し？ーュ等] 、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチド等) 、フォスフォチ口シンホスファターゼ阻害剤 (例、バナジン酸等）、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤（例、 N V P— D P P 278、 PT— 100、 P32Z98等）、 3ァゴニスト（例、 CL— 316243、 S R- 586 1 1— A、 UL— TG— 307、 S B— 226552、 A J - 96 77、 BMS— 1 96085、 AZ 40140等）、糖新生阻害剤（例、グリコ一ゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース一 6 _ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（例、 T— 109 5等）等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、' トノレレスタツト、エノヽレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポルレスタツト、ミナノレレスタツト、フィダレスタツト、 SNK— 860、 CT— 1 1 2等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、 P K C阻害剤（例、 LY— 3 33 53 1等）、 AGE阻害剤（例、 ALT 946、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロマイド（ALT 766) 、 EXO- 226 等）、活性酸素消去薬（例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等) 等が挙げられる。

抗高脂血症剤としては、例えば、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 (例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンパスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、イタパスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シンフイブラート、クリノフイブラート等）等が挙げられる。

降圧剤としては、例えば、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等) 、アンジォテンシン I I拮抗剤 (例、カンデサノレタンシレキセチノレ、カンデサノレタン、ロサノレタン、口サルタンカリウム、ェプロサノレタン、バノレサルタン、テノレミサノレタン、ィルベサルタン、タソサノレタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、カルシウム拮抗剤 (例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カノレジピン等）、クロエジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デ-キスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シプトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドーノレ、フエ-ノレプロノくノーノレアミン、クロべンゾレックス等）、膝リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト等）、 3ァゴ-スト（例、 C L一 3 1 6 243、 SR— 586 1 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 226 552、 A J— 96 77、 BMS_ 1 9608 5、 AZ 40140等）、ぺプチド性食欲抑制薬（例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキュンァゴニスト（例、リンチトリプト、 F PL— 1 5849等）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤 (例、ェチアジド、シク口ペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフノレメチアジド、ベンチヒドロクロ口チアジド、ペンフノレチアジド、ポリ 5チアジド、メチクロチアジド等) 、抗アルドステロン製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタエド、フロセミド等が挙げられる。

化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5—フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質 (例、マイトマイシン、ァドリアマイシン等) 、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルポプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好ましい。

免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジぺプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン（例、インターフェロン、インターロイキン（I L ) 等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でも I L— 1、 I L— 2、 I L一 1 2などが好ましい。

骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシド―ル（alfacalcidol) 、カルシトリオ一ノレ（calcitriol) 、エノレカノレト-ン（elcaltonin) 、サケカノレシトニン（calcitonin salmon) 、エストリオ一ノレ (estriol) 、ィプリフラボン prif lavone) 、 / ミ ·ドロン酸ニナトリウム (pamidronate di sodium) 、■ァレンドロン酸ナトリゥム水和物 (alendronate sodium hydrate) 、ィンカドロン酸ニナ卜リウム ( incadronate disodium) 等力 S挙げられる。

抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine) 、ドネぺジル（donepezil) 、リノスチグミン (rivast igmine) 、ガランタミン（galantamine) 等；^挙げられる。

勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフイン（apomorphine) 、クェン酸シノレデナフィノレ (sildenafi l citrate) 等が挙げられる。

尿失禁■頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラポキサート（flavoxate hydrochloride) 、塩酸ォキシプチニン (oxybutynin hydrochloride) 、塩酸プ Pピべジン (.propiverine hydrochloride) 等力 ^s挙げられる。

さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー . リサーチ

(Cancer Research) 、第 4 9卷、 5 9 3 5〜 5 9 3 9頁、 1 9 8 9年〕、プロ . ゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート) 〔ジャーナル ·ォブ · クリ二力ノレ · オンコロジ一（Journal of Cl inical Oncology) 、第 1 2卷、 2 1 3〜

2 2 5頁、 1 9 9 4年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトク口プラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ■ キャンサー（British Journal of Cancer) 、第 6 8卷、 3 14〜 318頁、 1 9 93年〕、成長ホルモン、 I GF_ 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 L I F、 I L一 6、オンコスタチン Mに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。

併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、 a—グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホ -ルゥレア剤）などである。特に、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が好ましい。

上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

本発明におけるィンスリン抵抗性改善剤等は、例えば、次のような処方によつて製造することができる。

(実施例）

実施例 1 カプセル剤

(1) 化合物 A 30 m g

(2) ラタトース 90 m g

(3) 微結晶セルロース 70 m g

(4) ステアリン酸マグネシゥム 10 m g

1力プセ/レ 200 m g

(1) 、 (2) と（3) および（4) の 1 2を混和した後、顆粒化する。れに残りの（4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

実施例 2 錠剤

(1) 化合物 A 3 Om g

(2) ラタトース 35 m g

(3) コーンスターチ 50 m g

(4) 微結晶セルロース 30 m g

(5) ステアリン酸マグネシウム 5 m g 1錠 2 5 0 m g

( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) の 2 / 3および（5 ) の 1 Z 2を混和した後、顆粒化する。残りの（4 ) および（5 ) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

(実験例）

実験例 1 ：高血圧自然発症ラット（SHR) におけるインスリン感受性の評価

( 1 ) 実験方法

インスリン抵抗性評価には 23週齢の高血圧自然発症ラット（SHR) を用いた。 Vehicle (0. 5%メチルセルロース溶液投与）、化合物 A . (0. 3および 1 mg/kg . /day) を 2週間経口投与し、その後グルコース 'クランプ法によるインスリン感受性評価試験を実施した。薬物投与開始前の血糖値、血漿インスリン値を基に各パラメータが均等になるように群分けを行った。 SHRはグルコース■クランプ法実施前曰の夕方から絶食した。

グルコース . クランプ法は以下の手順で行った。ラットをペン 1、バルピタールナトリウム 0 rag/kg i. p. ) で麻酔し、採血用おょぴインスリン〔ノボリン R注 40 (商品名）、ノボノルディスクファーマ社〕静注用およびグルコース〔大塚糖液 50% (商品名）、大塚製薬株式会社〕静注用のカテーテル〔PR45 (商品名）、株式会社夏目製作所〕をそれぞれ右総頸動脈、左大腿静脈および右大腿静脈に留置した。血糖値は簡易血糖測定装置〔アドバンテージ II (商品名）、ロシュ社〕を用いて測定した。ペリスタポンプ〔MINIPULS 3 (商品名）、 Gilson社〕を用いてインスリンを 40、 20 mU/kg/minの注入速度でそれぞれ 5、 3分間連続して持続注入して高ィンスリン状態とし、その後は 8 mU/kg/minで高ィンスリン状態を維持した。グルコースは別のペリスタポンプを用いて血糖の初期値 ± 10%の範囲内を維持するように静脈内に持続注入した。グルコースはィンスリン注入開始後 10分から持続静注し、グルコース注入速度は、 5分ごとに行う血糖測定後に変更した _c 90分間グルコースを持続注入し、注入開始後 50分から 90分までの 40分間のダルコース注入速度の平均値を算出し、インスリン感受性の指標（M- value) とした。 M - valueが高いほど、インスリン感受性が高い（ィンスリン抵抗性が改善されている）ことを意味する。統計解析には Williamsの検定を用い、 2. 5%未満の危険率をもって有意とした。 (2) 結果

Vehicle投与群（n=10) 、化合物 A 0.3 mg/kg投与群（n=10) および化合物 A 1 mg/kg投与群（n=10) での M- valueはそれぞれ 5.9±0.5、 7.8±0.5および 8.6土 0.6 mg/kg/rainであり、化合物 A 0.3 mg/kg投与群から有意な増加が認められた。以上の結果から、 SHRにおいて化合物 Aは用量に依存したインスリン感受性増強作用を示すことが明らかになった。

産業上の利用可能性

本発明のインスリン抵抗性改善剤等を用いることにより、哺乳動物のインスリン抵抗性、高血圧症でのィンスリン抵抗性等を有効に改善することができる。また、本発明のィンスリン抵抗性改善剤等は安全性にも優れており、かつ医薬品としての性質も優れている。

本発明の有効成分である 2—エトキシ— 1 _ [ [2，一（5—ォキソ一 2, 5 ージヒドロ一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエニル一 4ーィノレ] メチル] '一 1 H—べンズイミダゾール一 7 _カルポン酸またはその塩は、優れたインスリン抵抗性改善作用を有し、例えば、インスリン抵抗性改善剤、耐糖能異常改善剤、糖尿病（例えば、 I I型糖尿病等）および高インスリン血症の予防 ·治療剤、インスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防 ·治療剤、耐糖能異常を伴う高血圧症の予防 ·治療剤、糖尿病を伴う高血圧症の予防■治療剤、高インスリン血症を伴う高血圧症の予防 ·治療剤、高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善剤、高血圧症に合併する耐糖能異常の改善剤、高血圧症に合併する糖尿病の予防 ·治療剤、高血圧症に合併する高ィンスリン血症の予防 ·治療剤、空腹時血糖値が 1 26mg/d 1以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤等として有用である。本願発明は日本で出願された特願 2001 - 3 69 27 1を基礎としており、それらの内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1. 2—ェトキシ一 1— [ [2，一 (5一ォキソ一 2， 5—ジヒドロ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル）ビフエ-ルー 4一ィル] メチル] — 1H—べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなるインスリン抵抗性改善剤。

2. 2 _エトキシ一 1— [ [ 2，一 (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエ-ノレ一 4—ィノレ] メチル] 一 1 H ベンズィミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩を含有してなる耐糖能異常改善剤。

3. 2—ェトキシ一 1— [ [ 2 ' — (5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）ビフエ-ルー 4—ィル] メチル] 一 1 H—べンズイミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる糖尿病の予防 - 治療剤。

4. 2—エトキシ一 1— [ [2， - (5—ォキソ _ 2'， 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエ二ノレ一 4—ィノレ] メチノレ] — 1H—べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる高インスリン血症の予防 ·治療剤。

5. 2—エトキシ一 1一 [ [2， - (5—ォキソー 2， 5—ジヒドロー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエ-ノレ一 4ーィノレ] メチノレ] — 1H—べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなるインスリン抵抗. 性を伴う高血圧症の予防 ·治療剤。

6. 2_エトキシー 1一 [ [2，一 ( 5ーォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエェノレ一 4ーィノレ] メチノレ] ― 1 H—べンズイミダゾール _ 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる耐糖能異常を伴う高血圧症の予防 .治療剤。

7. 2—エトキシ一 1一 [ [ 2，一（ 5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）ビフエュノレ一 4ーィノレ] メチル] — 1 H—べンズイミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる糖尿病を伴う高血圧症の予防 ·治療剤。

8. 2—エトキシー 1一 [ [2， _ (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエニル— 4一ィル] メチル] — 1H—べンズイミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩を含有してなる高インスリン血症を伴う高血圧症の予防，治療剤。

9. 2—エトキシ一 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—イノレ) ビフエ二ノレ一 4ーィノレ] メチノレ] — 1H—ベンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善剤。' "

10. 2—ェトキシー 1一 [ [ 2，一（ 5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] - 1 H 一べンズィミダゾール _ 7—カルボン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併する耐糖能異常.の改善剤。

1 1. 2—ェトキシ一 1一 [ [ 2 ' — ( 5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）ビフエニグレー 4—イスレ] メチル] - 1Ή 一べンズイミダゾール _ 7—力ルポン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併する糖尿病の予防 ·治療剤。 '

1 2. 2—ェトキシ一 1一 [ [ 2，一 ( 5—ォキソ _ 2， 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）ビフエニノレー 4—ィノレ] メチル] - 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる、高血圧症に合併する高ィンスリン血症の予防■治療剤。

1 3. 空腹時血糖値が 1 26 m gノ d 1以上の高血圧症患者の高血圧症治療用である、 2—エトキシ一 1一 [ [ 2，一 ( 5一ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] 一 1H 一べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩を含有してなる高血圧症の治療剤。

14. 空腹時血糖値が 1 26m g/d 1以上の高血圧症患者に 2—ェトキシ—

1一 [ [2 ' — （ 5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエニノレー 4一ィル] メチノレ] 一 1 H—べンズィミダゾールー

7—力ルボン酸またはその塩を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。

1 5. 2—ェトキシ一 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィノレ）ビフエ-ノレ一 4—ィノレ] メチル] 一 1H —ベンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン抵抗性の改善方法。

16. 2—エトキシ _ 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1, 2， 4—ォキサジァゾールー 3—ィル) ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H 一べンズィミダゾール _ 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする耐糖能異常の改善方法。

1 7. 2—ェトキシー 1一 [ [ 2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエエルー 4一ィル] メチル] 一 1H

—ベンズィミダゾール _ 7—カルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病の予防 ·治療方法。

18. 2—エトキシ _ 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）ビフエ二ルー 4—ィノレ] メチル] - 1 H —ベンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高インスリン血症の予防 ·治療方法。

1 9. 2—ェトキシ一 1一 [ [ 2，一 (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）ビフエニノレー 4—ィノレ] メチ /レ] - 1 H —ベンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防 ·治療方法。

20. 2—エトキシ一 1一 [ [2，一（5—ォキソー2， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 1 I- I —ベンズィミダゾール一 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする耐糖能異常を伴う高血圧症の予防■治療方法。

2 1. 2ーェトキシー 1一 [ [ 2 ' 一（5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル）ビフエエル一 4 _ィル] メチル] 一 1H 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病を伴う高血圧症の予防 ·治療方法。

22. 2—ェトキシー 1一 [ [ 2 ' — （5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1 , 2 , 4—ォキサジァゾールー 3—ィル) ビフエ二ノレ一 4ーィノレ] メチル] - 1 Η 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高インスリン血症を伴う高血圧症の予防 ·治療方法。

23, 2—エトキシ一 1— [ [2，一（5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1， 2 , 4ーォキサジァゾ一レー 3ーィノレ) ビフエ二ノレ一 4ーィノレ] メチル] - 1 Η 一べンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善方法。

24. 2ーェトキシ一 1一 [ [ 2 ' - (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエ-ルー 4—ィル] メチル] — 1 H 一べンズィミダゾルー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併する耐糖能異常の改善方法。

25. 2ーェトキシー 1— [ [2 ' — （5 _ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ) ビフエニノレー 4—ィノレ] メチル] — 1 Η —ベンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併する糖尿病の予防 ·治療方法。

26. 2ーェトキシー 1一 [ [ 2，一（5一ォキソ一 2 , 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエュルー 4一ィル] メチル] 一 1 Η. 一べンズィミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併する高インスリン血症の予防 ·治療方法。

27. インスリン抵抗性改善剤を製造するための 2—エトキシー 1一 [ [2ノ ― (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル ) ビフエ二ルー 4—ィノレ] メチノレ]. ― 1 Η—ベンズィミダゾーノレ一 7—力ルボン酸またはその塩の使用。 .

28. 耐糖能異常改善剤を製造するための 2—エトキシー 1— [ [2 ' — （5 一ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル）ビフェニル— 4一ィル] メチル] 一 1 Η—べンズィミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩の使用。

29. 糖尿病の予防 '治療剤を製造するための 2—エトキシー 1一 [ [2，一

( 5—ォキソー 2， 5—ジヒドロー 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエ二ルー 4—ィノレ] メチノレ] - 1 H—べンズィミダゾーノレ一 7—力ノレボン簡またはその塩の使用。

30. 高インスリン血症の予防 ·治療剤を製造するための 2—エトキシー 1一 [ [2 ' - (5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1.， 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 5 .3—ィル) ビフエニノレー 4—ィノレ] メチル] 一 1 H—ベンズィミダゾールー 7一カルボン酸またはその塩の使用。

3 1. インスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防■治療剤を製造するための 2— エトキシ一 1一 [ [2， - (5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロ一 1, 2， 4ーォキサジァゾールー 3—ィノレ）ビフエニル一 4 _ィル] メチル] 一 1 I-I一べンズィミ 0 ダゾール— 7 _カルボン酸またはその塩の使用。

3 2. 耐糖能異常を伴う高血圧症の予防 ·治療剤を製造するための 2—ェトキシー 1 _ [ [2，一（ 5—ォキソー 2 , 5—ジヒドロ _ 1， 2 , 4—ォキサジァゾーノレ一 3—ィル）ビフエ二ノレ一 4—ィル] メチノレ] - 1 H—べンズィミダゾ一ル— 7—カルボン酸またはその塩の使用。

5 33. 糖尿病を伴う高血圧症の予防 '治療剤を製造するための 2—エトキシー 1 _ [ [ 2，一（ 5—ォキソ一 2.， 5—ジヒドロー 1， 2 4—ォキサジァゾ一ノレ _ 3—ィル）ビフエュルー 4—ィノレ] メチノレ] — 1 H—ベンズイミダゾールー 7—カルボン酸またはその塩の使用。 '

34. 高インスリン血症を伴う高血圧症の予防 ·治療剤を製造するための 2— 0 エトキシ _ 1一 [ [ 2， _ ( 5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1, 2， 4ーォキサジァゾールー 3—ィノレ) ビフエニノレー 4ーィノレ] メチル] 一 1 H—ベンズィミ ' ダゾール— 7—カルボン酸またはその塩の使用。

35. 高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善剤を製造するための 2—ェトキシ一 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2， 4_ォキサ 5 ジァゾ一ルー 3—ィル) ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 7—力ルポン酸またはその塩の使用。

36. 高血圧症に合併する耐糖能異常の改善剤を製造するための 2—エトキシ一 1一 [ [2，一（5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル）ビフエ二ノレ一 4ーィノレ] メチル] 一 1 H—べンズイミダゾーノレ — 7—力ルボン酸またはその塩の使用。

3 7 . 高血圧症に合併する糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための 2—ェトキシ一 1 _ [ [ 2，一（5—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロ一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾールー 3 _ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] — 1 H—べンズイミダゾールー 7—力ルポン酸またはその塩の使用。

3 8 . 高血圧症に合併する高ィンスリン血症の予防 ·治療剤を製造するための 2—ェトキシ一 1一 [ [ 2 ' — （ 5—ォキソ一 2， 5—ジヒドロー 1 , 2， 4— ォキサジァゾール— 3—ィル) ビフエニノレー 4一ィル] メチル] — 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 7—カルポン酸またはその塩の使用。