WO2003068263A1 - Remede contre l'hypertension - Google Patents

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WO2003068263A1
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hypertension
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hydrogen atom
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Noriyuki Miyata
Shigeru Okuyama
Teisuke Takahashi
Kenzo Takahashi
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel drug for treating hypertension.
  • Intracellular free Ca 2+ is an important ion that controls the contraction of the heart muscle and various smooth muscles, the release of neurotransmitters, and the expression of genes.
  • the regulation of Ca 2+ concentration regulates the cell membrane and sarcoplasmic reticulum membrane. It is regulated by Ca 2 + -pump, Ca 2 + channel and Na + / Ca 2 + exchange transporter (NCX).
  • NCX Na + / Ca 2 + exchange transporter
  • the Na + / Ca 2 + exchange transporter plays an important role in contraction and relaxation of cardiac muscle and vascular smooth muscle (Ann. Rev. Physiol. 52: 467 (1990)).
  • NCX Na + / Ca 2 + exchange transporter
  • NCX1 protein is expressed in large amounts in the brain, heart, and kidney
  • NCX2 protein is mainly expressed in the brain and small amounts in visceral smooth muscle
  • NCX3 protein is mainly expressed in the brain and small amounts in skeletal muscle.
  • NCX inhibitors isothiourea derivatives such as (2- [2- [4 [nitrobenzyloxy] phenyl] ethyl) isothio-ureamethanesulfonate) (K-BR7943) and 2- [4-[(2,5-difluorophenyl)
  • K-BR7943 isothiourea derivatives such as (2- [2- [4 [nitrobenzyloxy] phenyl] ethyl) isothio-ureamethanesulfonate
  • SEA0400 2- [4-[(2,5-difluorophenyl)
  • the present inventors measured the NCX inhibitory activity of K-BR7943, SEA0400, and the like using Na + / Ca 2 + exchange transporter (NCX) prepared from brain, heart, and kidney.
  • NCX Na + / Ca 2 + exchange transporter
  • phenoxyaniline derivatives and phenoxypyridine derivatives such as SEA0400 It was found to selectively inhibit heart and kidney-derived NCX as compared to that derived from NCX.
  • the present inventors examined various disease models (diabetic rats, salt-sensitive hypertension model, etc.) using the above NC XI selective inhibitor in order to elucidate the relationship between NCX1 and diseases and treatment.
  • the salt-sensitive hypertension model it was found that inhibiting NCX1 was effective for lowering blood pressure, and completed the present invention.
  • the present invention is a therapeutic agent for hypertension comprising a compound that inhibits Na + / Ca 2 + exchange transporter 1 as an active ingredient.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group
  • R 2 represents a halogen atom or a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for treating hypertension.
  • the compound that inhibits NCX1 is not particularly limited as long as it is a compound that inhibits kidney-derived NCX1, but in the test described below (Reference Example 3) at a concentration of 3 M. Those that inhibit 50% or more are preferred. Further, a compound that specifically inhibits NCX1 is preferred for the purpose of preventing side effects.
  • the compound that specifically inhibits NCX1 refers to a compound that hardly inhibits other receptors, channels and transporters at a concentration that inhibits NCX1, and specifically, for example, Ca + channeK Na at a concentration of 3 M. + channel, K + channel, Na + / H + transporter norepinephrine transporter, Na + , K ATPase, Ca 2 + -ATPase, phosphol ipase A 2 , phospol ipase 5-lipoxygenase, inducible nitric-oxide synthetase ⁇ constitutive nitric-oxide Adenosine receptor.
  • Ad renergic receptor, Glutamate receptor, Bradykinin receptor, LTB4 receptor and PAF receptor are preferably not inhibited by 50% or more.
  • the measurement method using each ion channel, enzyme and receptor is described in J. Pharmacol. Exp. Ter. Vol. 298, p. 249 (2001) and references cited therein.
  • Examples of compounds that specifically inhibit NCX1 include phenoxyaniline derivatives and phenoxypyridine derivatives.
  • R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom or a halogen atom, and X is
  • R 7 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted ( ⁇ to (; 6 alkyl group or a substituted or unsubstituted ( ⁇ to () 6 alkoxy group
  • Z represents a nitro group
  • an amino group or an NHC ( O) represents a CH 2 R 8 group
  • R 8 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted ⁇ alkyl group, a substituted or unsubstituted ⁇ ( 6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C 2 -C 7 acyloxy group, NR 9 R 1Q or
  • R 9 and R 1 Q are the same or different hydrogen atom, a substituted or unsubstituted -C 6 alkyl group, a N- methyl-4 Piperijiniru group, R 11 is a hydrogen atom, human Dorokishi group or C 2 ⁇ A C 7 alkoxycarbonyl group; Y represents a methylene group, an epoxy group, a thio group or an NR 12 group, and n represents an integer of 1 to 4.
  • R 12 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group
  • R 2 represents a halogen atom or a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1, 2— Examples include a dimethylpropoxy group, a hexyloxy group, and an isohexyloxy group.
  • substitution ( ⁇ to ( 6 As the substituent of the alkoxy group, there are a chloro group, a fluoro group, a nitro group, an amino group, a dimethylamino group, a carbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a phenyl group, a hydroxy group, a cyano group) And carbamoyl groups.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C, and the -C 6 alkyl group a linear or branched alkyl group of from 1 to 6 carbon atoms and meaning taste, for example a methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, I Sobuchiru group , Sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, And an isohexyl group.
  • Substituents-Substituents of the alkyl group include a chloro group, a fluoro group, a nitro group, an amino group, a dimethylamino group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarponyl group, a phenyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a hydroxy group And a cyano group and a carbamoyl group.
  • the C 2 -C 7 acyloxy group means a linear or branched acyloxy group having 2 to 7 carbon atoms, and the acyl moiety may be cyclic or may contain an aromatic group.
  • an acetoxy group, a propionyloxy group, an isopropionyloxy group, a cyclohexyloxy group, a benzoyloxy group and the like can be mentioned.
  • the C 2 -C 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group means a straight or branched ⁇ Rukokishikarupo two Le group having a carbon number of 2-7, an alkoxyl moiety may be cyclic, comprise an aromatic group May be.
  • Examples of the substituent of the substituted phenyl group include a chloro group, a fluoro group, a nitro group, an amino group, a dimethylamino group, a carbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group and a hydroxy group.
  • Examples of compounds that exhibit excellent hypertensive action include
  • the compound is a compound that more strongly inhibits NCX1 than NCX2 and NCX3.
  • the compound is a compound that more strongly inhibits NCX1 than NCX2 and NCX3.
  • IC 5 (Derived from renal cortex)
  • IC 50 (derived from brain)
  • IC 50 from renal cortex
  • IC 5 from myocardium
  • the compounds represented by the formulas (1) and (2) are described in WO 98/43943, WO 99/20598, JP-A-10-265460, JP-A-10-218844, JP-A-11-49752, and JP-A-11-92454. According to the manufacturing method described in Can be synthesized.
  • the therapeutic agent for hypertension means a therapeutic agent for salt-sensitive hypertension, renal hypertension, essential hypertension, gestational hypertension, and primary aldosteronism.
  • the therapeutic agent of the present invention is orally or parenterally prepared in an appropriate pharmaceutical composition form (tablets, pills, capsules, granules, dry syrups, injections, etc.) using known carriers, diluents and the like as appropriate. Can be used
  • Solid additives are manufactured using various additives, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, and coating bases, and are manufactured by stirring granulation, fluidized bed granulation, and crushing granulation. it can.
  • an antioxidant if necessary, an antioxidant, a coating agent, a coloring agent, a flavoring agent, a surfactant, a plasticizer, and the like can be added.
  • the dosage of the active ingredient of the medicament of the present invention varies depending on the age, body weight, administration form and the like, but it is usually 0.1 to 1000 mg / day for an adult, which is administered once or several times a day.
  • the present invention will be described using formulation examples, test examples, and the like, but the present invention is not limited to these test examples and the like.
  • Microsomes (1.5 mg / inl) obtained from the cerebrum of a rat (8 weeks old) were pretreated with a buffer containing 160 mM NaCl, and Na was loaded into the membrane vesicles. This suspension
  • Canine myocardial vesicles (0.5 mg / ml) were prepared by centrifugation according to Methods enzymology, vol. 157, p. 85 (1988), and solution A (20 mM M0PS-Tris (pH 7.4), 160 mM NaCl) was prepared. or KCl) and allowed to stand at room temperature for about 1 hour to load Na or K into the vesicles.
  • sucrose buffer (0.25 mM sucrose, 0.1 lmM PMSF, 10 mM Tris-HCl (pH 7.6)
  • remove the coating and isolate the isolated cortex in sucrose buffer. And cut finely.
  • homogenizing was performed with a polytron homogenizer. Thereafter, the mixture was centrifuged at 2500 g for 15 minutes, and the supernatant was recovered. Further, the mixture was centrifuged at 24000 g for 20 minutes to recover a white fluffy portion of the pellet. Further, sucrose buf fer was added, and the mixture was homogenized with a dounce homogenizer.
  • Preequilibrat ion buffer the BLMV After equilibration (37 ° C, 10 min) (100 NaCl, 40mM KC1, lmM MgS0 4, lOmM glu cose, 5mM HEPES-Tr is (pH7.4)), centrifuged (20000 g, 5min ) To collect the precipitate, and resuspended in a preequilibration buf fer. After re-centrifugation to collect the precipitate, it was resuspended in a preequilibration buf fer.
  • the BLMV suspension e xternal medium ( ⁇ ⁇ choline chloride , 40mM KC1, lmM MgS0 4, lOmM glucose , 5 mM HEPES-Tris (pH 7.4), 25 uM valinomycin, lOuM CaCl 2 , lmCi / 1 45 CaCl 2 ), and the uptake was started.
  • stop the reaction by adding 2 ml of stop solution (ice-co Id 150 mM C1), and immediately filter through an ultrafiltration membrane (0.45 ⁇ m nitrocellulose filter) to filter BLMV. Recovered above.
  • 45 Ca incorporated into BLMV was quantified by the liquid scintillation overnight method.
  • Dahl salt-sensitive hypertensive rats (7 weeks old) were fed a 4% NaCl high-salt prepared diet (0.6% for normal diet), and were allowed to drink water freely. Two weeks after the high salt load, after confirming that hypertension was induced, the animals were divided into the following four groups for the experiment.
  • the pre-administration values of systolic blood pressure were 140 ⁇ 3, 148 ⁇ 4, 143 ⁇ 3, and U2 ⁇ 4 mmHg in groups I, II, ⁇ , and IV, respectively.
  • the blood pressure change rate 1 hour after administration was as follows: vehicle group: -3.8 ⁇ 1.0%, SEA0400 3 mg / kg group: -9.5 ⁇ 1.8%, SEA0400 10 mg / kg group: -12.0 ⁇ 0.9% and SEA0400 30 mg / kg group: -12.7 ⁇ 3.4%, and a significant decrease in blood pressure was observed in the 10 and 30 mg / kg groups as compared to the vehicle group.
  • the present invention it is possible to provide a therapeutic agent for hypertension based on a novel mechanism of action, and it is useful for the treatment and prevention of hypertension with few side effects.

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Description

明細書
高血圧症治療薬 技術分野
本発明は、 新規な高血圧症治療薬に関する。 背景技術
細胞内の遊離 Ca2 +は、 心筋や種々平滑筋の収縮、 神経伝達物質の放出、 遺伝子 発現を制御する重要なイオンであり、 この Ca2 +濃度の調節は細胞膜および筋小胞 体膜の Ca2 + - pump、 Ca2 + channelや Na+/Ca2 +交換輸送体 (NCX) により調節され ている。 特にこの中でも Na+/Ca2 +交換輸送体は心筋および血管平滑筋の収縮 ·弛 緩に重要な役割を演じている（Ann. Rev. Physiol. 第 52卷 467頁（1990))。 現在哺乳 動物から 3種の NCX遺伝子が分離同定されている。 そして NCX1蛋白は、 脳、 心臓 、 腎臓で多量に発現しており、 NCX2蛋白はおもに脳で発現し内臓平滑筋でも少量 発現しており、 NCX3蛋白は脳でおもに発現し骨格筋に少量発現していることが知 られている （血管第 24卷 No.3, 101頁（2001)、 Am. J.Physiol. , 272, C1250-C1261 (199 7)) 。
一方、 NCX阻害薬としては（2-[2-[4[nitrobenzyloxy]phenyl]ethyl)isothio - ure amethanesulfonate) (K - BR7943)等の isothiourea誘導体や 2- [4- [(2, 5- difluorop henyl)met oxy]phenoxy]-5-ethoxyaniline (SEA0400)等のフエノキシァニリン誘 導体の報告があり、 K- BR7943は急性心筋梗塞モデルや脳および腎臓の虚血再灌流 モデルに対しての有効性が確認されている (J. Pharmacol. Exp. Ther. 第 296卷 4 12頁（2001)) 。 しかし、 NCX阻害薬の高血圧症治療への応用については何ら報告 されていない。 発明の開示
本発明者らは、 脳、 心臓、 腎臓より調製した Na+/Ca2 +交換輸送体 (NCX) を用 いて、 K- BR7943、 SEA0400等の NCX阻害作用を測定した。 その結果、 SEA0400 を始 めとするフエノキシァニリン誘導体およびフエノキシピリジン誘導体は、 脳組織 由来の NCXと比較して、 心臓および腎臓由来の NCXを選択的に阻害することがわ かった。
また、 これまでの研究から上記化合物は NCXを阻害する濃度で他の受容体、 チ ヤンネルおよびトランスポ一ターにはほとんど影響を及ぼさないことが報告され ている (J. Pharmacol . Exp. Ther. 第 298卷 249頁（2001) )
以上のことから、 フエノキシァニリン誘導体等は NCX1に高い選択性を有するこ とが明らかとなった。
さらに本発明者らは、 NCX1と疾患 ·治療との関連について解明する目的で、 種 々の疾患モデル （糖尿病ラット、 食塩感受性高血圧モデルなど） に関して上記 NC XI選択的阻害薬を用いて検討したところ、 食塩感受性高血圧モデルにおいて NCX1 を阻害することが血圧低下に有効であることを見いだし、 本発明を完成するに至 つた。
すなわち本発明は、 Na+ /Ca2 +交換輸送体 1を阻害する化合物を有効成分とする 高血圧症治療薬である。
また、 本発明は、 式 （1 )
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は水素原子又は 〜 アルコキシ基を示し、 R2はハロゲン原子又 はニトロ基を示し、 R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。 ] で表わされる 2— フエノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高血 圧症治療薬である。 発明を実施するための最良の形態
本発明において NCX1を阻害する化合物は、 腎臓由来の NCX1を阻害する化合物 であれば特に限定されないが、 後述する試験 （参考例 3 ) において 3 Mの濃度で 50%以上阻害するものが好ましい。 さらに副作用を防止する目的から NCX1を特異 的に阻害する化合物が好ましい。
NCX1を特異的に阻害する化合物とは、 NCX1を阻害する濃度で他の受容体、 チヤ ンネルおよびトランスポーターをほとんど阻害しない化合物をいい、 具体的には 、 例えば 3 Mの濃度において Ca + channeK Na+ channel, K+ channel, Na+/H+ transporter norepinephrine transporter, Na+，K ATPase、 Ca2+ - ATPase、 phosphol ipase A2、 phosp ol ipase 5 - lipoxygenase, inducible nitric-oxide synthetase^ constitutive nitric - oxide synthetase. Adenosine receptor. Ad renergic receptor, Glutamate receptor, Bradykinin receptor, LTB4 receptor 、 PAF receptor を 50%以上阻害しないことが好ましい。 なお、 各々のイオンチ ヤンネル、 酵素、 レセプ夕一を用いた測定方法は、 J. Pharmacol. Exp. T er. 第 298卷 249頁（2001) およびこれに引用された文献に記載されている。
NCX1を特異的に阻害する化合物の例としては、 フエノキシァニリン誘導体およ びフエノキシピリジン誘導体を挙げることができる。
好ましくは、 式 （2)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R4、 R5および R6は、 同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示 し、 Xは
Figure imgf000004_0002
を示す。 R7は水素原子、 置換若しくは無置換の （^〜(；6アルキル基又は置換若し くは無置換の （^〜(]6アルコキシ基を示し、 Zはニトロ基、 アミノ基又は NHC ( O) CH2R8基を示し、 R8は水素原子、 置換若しくは無置換の 〜 アルキル 基、 置換若しくは無置換の 〜(6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C2〜C7ァシロキシ基、 NR9R1Q又は
(CH,)n
Figure imgf000005_0001
を示し、 R9および R1 Qは同一又は異なって水素原子、 置換若しくは無置換の 〜C6アルキル基、 N—メチルー 4ーピペリジニル基を示し、 R11は水素原子、 ヒ ドロキシ基又は C2〜C7アルコキシカルボ二ル基を示し、 Yはメチレン基、 ェポキ シ基、 チォ基又は NR12基を示し、 nは 1から 4の整数を示す。 R12は水素原子 、 置換若しくは無置換の 〜 アルキル基又は置換若しくは無置換のフエニル基 を示す。 ] で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩である。
NCX1阻害活性の点からさらに好ましくは、 式 （1)
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1は水素原子又は 〜 アルコキシ基を示し、 R2はハロゲン原子又 はニトロ基を示し、 R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。 ] で表わされる 2— フエノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
式 （1) および （2) において 〜 アルコキシ基とは、 炭素原子数 1〜6の 直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t ert-ブトキシ基、 ペンチロキシ基、 イソペンチロキシ基、 ネオペンチロキシ基、 t ert-ペンチロキシ基、 1一メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1, 2— ジメチルプロポキシ基、 へキシロキシ基、 イソへキシロキシ基等が挙げられる。 置換 （^〜( 6アルコキシ基の置換基としては、 クロ口基、 フルォロ基、 ニトロ基 、 アミノ基、 ジメチルァミノ基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基、 フエニル基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基等が 挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子をいう。
C,〜C6アルキル基とは、 炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分枝状のアルキル基を意 味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィ ソブチル基、 sec-ブチル基、 ter t-ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオ ペンチル基、 ter t-ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2ージメチルプロピル基、 へキシル基、 ィソへキシル基等が挙げられる。
置換 〜 アルキル基の置換基としては、 クロ口基、 フルォロ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基、 カルボキシル基、 メトキシカルボ二ル基、 ェトキ シカルポニル基、 フエニル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ヒドロキシ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基等が挙げられる。
C2〜C7ァシロキシ基とは、 炭素原子数 2〜 7の直鎖又は分枝状のァシロキシ基 を意味し、 ァシル部分は、 環状であっても、 芳香族基を含んでいてもよい。 例え ばァセトキシ基、 プロピオ二ロキシ基、 イソプロピオ二ロキシ基、 シクロへキシ 二ロキシ基、 ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。
C2〜C7アルコキシカルポニル基とは、 炭素原子数 2〜 7の直鎖又は分枝状のァ ルコキシカルポ二ル基を意味し、 アルコキシル部分は、 環状であっても、 芳香族 基を含んでいてもよい。 具体的には、 例えばメトキシカルポニル基、 エトキシカ ルポニル基、 プロボキシカルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシ カルポニル基、 イソブトキシカルボ二ル基、 sec-ブトキシカルボ二ル基、 ter t -ブ トキシカルポニル基、 ペンチロキシカルポニル基、 イソペンチロキシカルポニル 基、 ネオペンチロキシカルボ二ル基、 ter t-ペンチロキシカルポニル基、 1—メチ ルブトキシカルポニル基、 2—メチルブトキシカルポニル基、 1 , 2—ジメチル プロポキシカルポニル基、 へキシロキシカルポニル基、 ニル基等が挙げられる。
置換フエニル基の置換基としては、 クロ口基、 フルォロ基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 ジメチルァミノ基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカル ポニル基、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ヒドロキシ基、 シァ ノ基、 力ルバモイル基等が挙げられる。
優れた高血圧作用を示す化合物の例としては
Figure imgf000007_0001
で表される化合物 (SEA0400) 、
Figure imgf000007_0002
で表される化合物 （SEA0064) を挙げることができる。
また、 さらに副作用を防止する目的からは NCX2、 NCX3よりも NCX1を強力に阻 害する化合物であることが好ましい。 例えば、 後述の Na+/Ca2 +交換輸送体の測定 法にて、
IC5。 （腎皮質由来） IC50 (脳由来）
IC50 (腎皮質由来） IC5() (心筋膜由来）
の各々の計算値が SEA0400を用いたときの計算値より小さいことが好ましい。 なお、 式 （1) および （2) であらわされる化合物は、 WO 98ノ 43943 、 WO 99/20598、 特開平 10— 265460、 特開平 10— 21884 4、 特開平 11— 49752、 特開平 11— 92454に記載の製造方法により 合成することができる。
本発明において高血圧症治療薬とは、 食塩感受性高血圧症、 腎性高血圧症、 本 態性高血圧症、 妊娠性高血圧症、 原発性アルドステロン症の治療薬を意味する。 本発明の治療薬は適宜公知の担体、 希釈剤等を用いて適宜の医薬組成形態 （錠 剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 ドライシロップ、 注射剤など） に調製して経口 的又は非経口的に使用できる。
固形剤を製造するには種々の添加剤、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤 、 コーティング基剤を用い、 攪拌造粒法、 流動層造粒法、 破砕造粒法で製造でき る。
その他必要に応じて抗酸化剤、 コーティング剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 界面活 性剤、 可塑剤等を加えることができる。
本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、 体重、 投与形態等により異なるが、 通 常成人に対し 0. 1〜1000mg/日であり、 これを 1日 1回又は数回に分け投与する。 以下、 本発明を製剤例、 試験例等を用いて説明するが、 本発明はこれら試験例 等に限定されるものではない。
製剤例 1
SEA0400 50mg
乳糖 40mg
コーンスターチ 49. 75mg
結晶セルロース 17mg
カルメロースカルシウム 17mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5. 25nig
ステアリン酸マグネシウム lmg
合計 180mg
SEA0400, 乳糖、 コーンスターチ、 結晶セルロース、 カルメロースカルシウムを均 一に混合し、 これに 10 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、 連合後 、 乾燥し、 その顆粒を 30M篩で篩過し、 均一の顆粒として、 ステアリン酸マグネ シゥムを添加し、 打錠して錠剤とした。 製剤例 2
SEA0064 50mg
乳糖 40mg
コーンスターチ 49.75mg
結晶セルロース 17mg
カルメロースカルシウム 17mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.25nig
ステアリン酸マグネシゥム lmg
合計 180mg
SEA0064、 乳糖、 コーンスターチ、 結晶セルロース、 カルメロースカルシウムを均 一に混合し、 これに 10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、 連合後 、 乾燥し、 その顆粒を 30M篩で篩過し、 均一の顆粒として、 ステアリン酸マグネ シゥムを添加し、 打錠して錠剤とした。 参考例 1 大脳ミクロソ一ム Na+ /Ca2 +交換輸送体の測定法
ラット （8週齢） の大脳より得られたミクロゾーム （1.5mg/inl) を 160mM NaC 1含有バッファーで前処理し、 膜小胞内に Naをロードした。 この懸濁液を
5CaCl2含有バッファ一で 50倍希釈して "Ca取り込みを誘発した後、 バッファ一 (0°C) で希釈して反応を停止させ、 速やかにニトロセルロース膜上に膜小胞を 回収する。 その後、 膜小胞内の 45 Caを液体シンチレ一ター法で定量した。 上記の 大脳ミクロソームにおける Na+/Ca2 +交換活性の測定は J.Biol. Chem. 第 257卷， 51 11頁（1982)の方法に準じて行つた。 参考例 2 ィヌ心筋膜小胞 Na+ /Ca2 +交換輸送体の測定法
ィヌ心筋膜小胞 (0.5mg/ml)を Methods enzymology第 157卷， 85頁（1988)に準じ た遠心分画法により調製し、溶液 A (20mM M0PS-Tris(pH7.4), 160mM NaCl or KCl) に懸濁して室温で 約 1時間静置して小胞内に Na or Kをロードした。 この懸濁 液を 202M 45CaCl2含有バッファ一で 50倍希釈して 45 Ca取り込みを誘発した後 、 バッファ一（ 0 Oで希釈して反応を停止させ、速やかに二トロセルロース膜上に 膜小胞を回収した。 その後、 膜小胞内の 45 Caを液体シンチレ一夕一法で定量した 。 Na+/Ca2 +交換活性は、 Naをロードした場合の値から、 Kをロードした場合の値 を差し引いた値で評価した。 上記のィヌ心筋膜小胞における Na+/Ca2 +交換活性の 測定は J.Biol.Chem. 第 257卷， 5111頁 Q982)の方法に準じて行った。 参考例 3 ラット腎臓皮質由来 BLMV (basolateral membrane vesicles) の調製法 および Na+/Ca2 +交換活性の測定法
(BLMVの調製法）
ラット腎臓皮質由来の BLMVの調製および Na+/Ca2 +交換活性の測定は Am. J. Ph ysiol. 第 266卷 F785頁（1994)の方法に準じて行った。
ラットより腎臓を摘出後、 氷冷 sucrose buffer (0.25mM sucrose, 0. lmM PMSF , lOmM Tris- HCl(pH7.6))に入れ、 被膜を除いた後、 単離した皮質を sucrose buf f er中で細かく切断した。 ダウンス型ホモジェナイザーでホモジェナイズした後、 ポリトロン型ホモジェナイザーでホモジェナイズした。 その後 2500g、15min遠心 して上清を回収した。 さらに 24000g、 20min遠心し、 white fluffy portion of the pelletを回収した。 さらに sucrose buf ferを添加してダウンス型ホモジェナ ィザ一でホモジェナイズし、 Percollを添加した後、 30000g、 35min遠心して midd le layerを回収した。 その後 buffer (100mM KC1, lOOmM mannitol, 5mM HEPES-Tr is (pH7.4))を添加した後、 34000g、 30min遠心して loose ffhite pel lei (BLMV) ¾ 回収した。 さらに KC卜 mannitol buf ferに懸濁した後、 34000g、 30min遠心して沈 殿を回収し、 活性測定に用いた。
( Na+/Ca2 +交換輸送体 ( Na依存性 45 Ca取り込み） の測定方法）
BLMVを preequilibrat ion buffer (100 NaCl, 40mM KC1, lmM MgS04 , lOmM glu cose, 5mM HEPES-Tr i s (pH7.4)) で平衡化 （37°C、 10分) した後、 遠心 （20000g、 5min) して沈殿を回収し、 preequilibration buf ferで再懸濁した。 再遠心して 沈殿を回収した後、 preequilibration buf ferで再懸濁した。 この BLMV懸濁液を e xternal medium (ΙΟΟ Μ choline chloride, 40mM KC1, lmM MgS04 , lOmM glucose , 5mM HEPES-Tris(pH7.4), 25uM valinomycin, lOuM CaCl2, lmCi/1 45CaCl2)で 2 0倍希釈して取り込みを開始した。 25°Cで一定時間反応後、 stop solution(ice - co Id 150mM C1) 2ml添加して反応を停止した後、 速やかに限外濾過膜 （0.45um二 トロセルロースフィルター） で濾過し、 BLMVをフィルター上に回収した。 その後 2 ml stop solutionで 2回洗浄した後、 液体シンチレ一夕一法で BLMV内へ取り込ま れた 45 Caを定量した。 表 1
Na+ /Ca2 +交換阻害活性 （Na依存性45 Ca取り込み）
(IC5。値： fi )
Figure imgf000011_0001
また、 SEA0064 にあっても腎皮質由来の Na+/Ca2 +交換活性の測定法にて SEA0400 の約 0.07倍の阻害活性が確認された。 試験例 1
ぐ方法 >
(Dahl食塩感受性高血圧ラットモデルの作製）
実験には Dahl食塩感受性高血圧ラット （7週齢） を用い、 4% NaCl 高食塩調製 飼料 （正常飼料は 0.6%) を与え、 飲料水は自由に摂取させた。 高食塩負荷より 2 週間後、 高血圧が惹起されたことを確認した後、 動物を下記の 4群に分けて実験 を行なった。
(実験動物群）
I群 溶媒 （20 %脂肪乳剤）
Π群 SEA0400 3 mg/kg
ΠΙ群 SEA0400 10 mg/kg IV群： SEA0400 30 mg/kg
(実験スケジュール）
上記の方法で 2週間高食塩食を負荷した後に急性実験を実施した。 実験当日に 非観血的血圧測定装置を用いて、 収縮期血圧を無麻酔下に測定した （投与前値） 。 その後、 溶媒及び SEA0400(3, 10， 30 mg/kg)をそれぞれ経口投与して、 経時的 に収縮期血圧を測定した。
(結果） .
収縮期血圧の投与前値は、 I、 II、 ΠΙ、 IV群でそれぞれ 140 ±3， 148±4, 143 ±3， U2±4 mmHgであった。 投与 1 時間後の血圧変化率は、 溶媒群： - 3.8±1.0 %, SEA0400 3 mg/kg群: -9.5±1·8 %, SEA0400 10 mg/kg群: - 12.0±0.9 % 及び SEA0400 30 mg/kg群: -12.7 ±3.4 % であり、 溶媒投与群と比較して 10 及び 30 mg/kg投与群では有意な血圧低下が認められた。 産業上の利用の可能性
本発明により、 新規な作用機序に基づく高血圧症治療薬の提供が可能となり、 副作用の少ない高血圧症の治療、 予防に有用である。

Claims

請求の範囲
1. Na+/Ca2 +交換輸送体 1 (NCX1) を阻害する化合物を有効成分とする高血圧
2. Na+/Ca 交換輸送体 1 (NCX1) を特異的に阻害する化合物を有効成分とす る高血圧症治療薬。
3. 式 （1)
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1は水素原子又は（^〜(^アルコキシ基を示し、 R2はハロゲン原子又 はニトロ基を示し、 R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。 ] で表わされる 2— フエノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高血
4. Na+/Ca2 +交換輸送体 1 (NCX1) を阻害することを特徴とする高血圧症の治療 又は予防方法。
5. 高血圧症治療のための Na+/Ca2 +交換輸送体 1 (NCX1) を阻害する化合物の使 用。
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