WO2003084572A1

WO2003084572A1 - Medicinal composition comprising acat inhibitor and insuline resistance improving agent

Info

Publication number: WO2003084572A1
Application number: PCT/JP2003/004296
Authority: WO
Inventors: Toshimori Inaba; Toshihiko Fujiwara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-04-03
Publication date: 2003-10-16
Anticipated expiration: 2004-10-05
Also published as: BR0308871A; EP1493448A1; CN1655822A; TW200408408A; CA2481379A1; KR20040099394A; EP1493448A4; AU2003236365A1

Description

聊細書

A C AT阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤とからなる医薬組成物 [技術分野]

本発明は、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシルトランスフェラーゼ（以下、 A C A Tと省略する。）阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する、動脈硬化症或いは虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は末梢循環不全症等の動脈硬化に起因する疾患の予防又は治療のための医薬組成物に関する。また、本発明は、 A C AT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とからなる医薬組成物の薬理的に有効な量を、同時に又は時間を置いて別々に、温血動物（特に、ヒト）に投与することにより、動脈硬化症或いは虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に起因する疾患を予防又は治療する方法に関する。

[背景技術]

食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、ァテローム性動脈硬化症は増加の一途を迪っている。ァテローム性動脈硬化症は、虚血性心疾患（心筋梗塞、不安定狭心症、虚血性突然死）、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳内出血等）、末梢循環不全症等の主因となる。また、ァテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子としては、高脂血症（特に、高コレステロール血症）のほか、高血圧症、インシュリン抵抗性に基づく糖代謝異常を挙げることができる。また、これらの危険因子は合併症（シンドローム X) として発病する場合が多く、例えば、高脂血症は、動脈硬化ばかりでなく、黄色腫をひきおこす危険因子でもあり、動脈硬化が進行している場合、黄色腫が出たり、心筋梗塞などの血管合併症が起こることが多く、互いに病因が絡みあっていると考えられており {ダイアビーテイス，第 3 7巻，第 1 5 9 5頁（1 9 8 8年） [Diabetes, 37, 1595 (1988)] }、その有効な予防法及び治療法が求められている。これまで、トログリタゾン、 t^lft ゾン等のインシュリン抵抗性改善剤を、 AC AT阻害剤と併用することにより、アルツハイマー病の治療に有用であることが開示されている（W〇 99 38498号公報) が、 AC AT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤との併用による動脈硬化進展抑制効および四肢関節部に発症する黄色腫に対する発症抑制効果についての開示はない。

[発明の開示]

本発明者らは、動脈硬化症等の治療剤等について鋭意研究を行った結果、 ACAT阻害剤及びィンシュリン抵抗性改善剤からなる医薬組成物が、各々の薬剤を単独で投与するよりも、上記 2剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与することにより、優れた動脈硬化進展抑制効果および四肢関節部に発症する黄色腫に対する発症抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、ヒト）に対する、動脈硬化症或いは虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する疾患の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）に有用であることを見出し、本発明を完成した。本発明は、

(1) AC AT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する、動脈硬化症又は動脈硬化に由来する疾患の予防又は治療の為の、医薬組成物に関する。上記医薬組成物において、好適には、

(2) A CAT阻害剤が、 FR— 129169、 C I— 101 1、 F— 1394、 F — 1251 1、 T— 2591、 FCE - 28654、 K— 10085、 HL— 004、 NTE— 122、 FR— 186054、 N— (1—ペンチル—4， 6—ジメチルインドリン— 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド又は N— (1—ォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド或いはその薬理上許容される塩である医薬組成物、 (3) AC AT阻害剤が、 C I， 1 1 1、 F— 1 251 1、 N— (1—ペンチル— 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド又は N—

(1—ォクチルー 5—カルポキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン— 7—ィル） ― 2, 2—ジメチルプロパンアミド或いはその薬理上許容される塩である医藥組成物。

(4) A CAT阻害剤が、 N— （1—ォクチル— 5 _力ルポキシメチル— 4, 6—ジメチルインドリン— 7—ィル）一 2， 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、

(5) インシュリン抵抗性改善剤が、ピオダリ夕ゾン、ロジグリタゾン、 G I— 26 2570、 J TT— 501、 AZ_ 242、 MCC— 555、 YM— 440、 KRP - 297、 T_ 174、 NC— 2100、 ΝΝ— 622、 B M S _ 298585又は 5—

[4- (6—メトキシ— 1—メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル ] チアゾリジン— 2， 4 _ジォン或いはその薬理上許容される塩である医薬組成物、

(6) インシュリン抵抗性改善剤が、ピオダリ夕ゾン、口ジグリ夕ゾン又は 5— [4 - (6—メトキシ— 1—メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル] チァゾリジン— 2, 4—ジオン或いはその薬理上許容される塩である医薬組成物、或いは

(7) インシュリン抵抗性改善剤が、 5 _ [4_ (6—メトキシ— 1—メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物を挙げることができる。また、有効成分の ACAT阻害剤を（2) — (4) からなる群から選択し、有効成分のインシュリン抵抗性改善剤を（5) — (7) からなる群から選択し、これらを任意に組合せて得られる医薬組成物も好適であり、例えば、以下のものをあげることができる。

(8) 有効成分の A CAT阻害剤が、 FR— 129169、 C 1— 10 1 1、 F— 1 394、 F— 1251 1、 T一 259 UCE— 28654、 K— 10085、 HL — 004、 NTE- 122, FR— 186054、 N— ( 1—ペンチル— 4 , 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） _2， 2—ジメチルプロパンアミド又は N— （1—ォクチルー 5 _力ルポキシメチル— 4， 6—ジメルインドリン一 7—ィル）一 2， 2—ジメチルプロパンアミド或いはその薬理上許容される塩であり、

有効成分のインシュリン抵抗性改善剤が、ピオダリ夕ゾン、ロジグリタゾン、 G I _ 262570, JTT_501、 AZ_242、 MCC— 555、 YM_440、 KR P— 297、 T— 174、 NC— 2100、 NN— 622、 BMS— 298585又は 5- [4- (6—メトキシー 1—メチルベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ）ベンジル] チアゾリジン— 2, 4—ジオン或いはその薬理上許容される塩である医薬組成物

(9) 有効成分の A CAT阻害剤が、 C I— 1011、 F— 12511、 N— （1— ペンチル一4, 6—ジメチルインドリン— 7 _ィル） — 2， 2—ジメチルプロパンアミド又は N— （1—ォクチル— 5—カルポキシメチル—4, 6—ジメチルインドリン— 7 —ィル） —2， 2—ジメチルプロパンアミド或いはその薬理上許容される塩であり、有効成分のインシュリン抵抗性改善剤が、ピオダリ夕ゾン、口ジグリ夕ゾン又は 5— [4- (6—メトキシ— 1一メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル ] チアゾリジン— 2, 4—ジオン或いはその薬理上許容される塩である医薬組成物、

(10) 有効成分の ACAT阻害剤が、 N_ (1—ォクチル—5—カルポキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） -2, 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩であり、

有効成分のインシュリン抵抗性改善剤が、 5— [4— (6—メトキシー 1一メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル] チアゾリジン一 2， 4—ジオン或いはその薬理上許容される塩である医薬組成物。本発明の医薬組成物の有効成分の一つである「ACAT阻害剤」は、ァシルコェンザィム A :コレステロールァシルトラフェラ一ゼ（ACAT) を阻害する薬剤であり、その結果コレステロールを低下させるだけでなく、血管壁の動脈硬化病変へ直接作用し、マクロファージの泡沫細胞化（細胞内へのコレステロール蓄積）を抑制することから、本来、動脈硬化症の治療薬若しぐは予防薬として使用される。そのような ACAT 阻害剤としては、例えば、

W092/09561号公報に記載された一般式（I) を有する化合物 [好適には、 FR— 129169であり、その化学名は、 N— (1, 2—ジフエニルェチル） —2—

(2—才クチルォキシフエニル）ァセトアミドである。]、

特表平 8 _ 510256号公報（W〇94Z26702号公報又は米国特許第 5， 4 91， 172号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 C 1— 101 1であり、その化学名は、 2， 6—ジイソプロピルフェニル— N— [(2, 4， 6 _トリイソプロピルフエニル）ァセチル] スルファメートであり、本発明の C I _ 101 1は、その薬理上許容される塩も含有する。 }、

EP公開第 421441号公報（米国特許第 5， 120, 738号公報）に記載された一般式 (I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 F— 1394 であり、その化学名は、（1 S, 2 S) - 2 - [3- (2, 2—ジメチルプロピル） ― 3—ノニルウレイド] シクロへキサン一 1—ィル 3— [(4R) -N- (2， 2, 5 , 5—テトラメチル— 1， 3—ジォキサン— 4—カルボニル）ァミノ] プロピオネートであり、本発明の F— 1394は、その薬理上許容される塩も含有する。 }、

特表 2000— 500771号公報（W〇 97/19918号公報又は米国特許第 5 ， 990， 173号公報）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩 [好適には、 F— 1251 1であり、その化学名は、（S) — 2，、 3，、 5 ' —トリメチル—4' —ヒドロキシ— α—ドデシルチオ一 α—フエニルァセトァニリドであり、本発明の F— 1251 1は、その薬理上許容される塩も含有する。]、

特開平 10— 195037号公報（Ε Ρ特許第 790240号公報又は米国特許第 5 , 849， 732号公報）に記載された一般式（1) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 [好適には、 Τ— 2591であり、その化学名は、 1— (3— t—プチル— '2—ヒドロキシ— 5—メトキシフエ二ル） —3— (2—シクロへキシルェチル） — 3— (4ージメチルァミズフエエル）ウ fであり、本発明の T— 2591は、その薬理上許容される塩（塩酸塩等) も包含する。]、

WO 96/26948号公報に記載された一般式（ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 FCE— 28654であり、その化学名は、 1— (2, 6 ージイソプロピルフエニル） —3— [(4R, 5 R) —4, 5—ジメチルー 2— （4— ホスホノフエニル）一 1， 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル] ゥレアであり、本発明の FCE— 28654はその薬理上許容される塩（ナトリウム塩等）も包含する。） }、 W098/54153号公報（EP特許第 987254号公報）に記載された一般式

(I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 K— 10085であり、その化学名は、 N— [2, 4—ビス（メチルチオ） —6—メチル—3—ピリジル] ― 2- [4- [2- (ォキサゾロ [4， 5-b] ピリジン一 2—ィルチオ）ェチル] ピぺラジン _ 1 _ィル] ァセトアミドであり、本発明の K— 10085はその薬理上許容される塩も含有する。 }、

WO 92/09572号公報（EP特許第 559898号公報又は米国特許第 5， 4

75， 130号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物 [好適には、 HL— 0 04であり、化学名は、 N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） —2—テトラデシルチオアセトアミドである。]、

特開平 7 _ 82232号公報（EP特許第 718281号公報）に記載された一般式 (I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 NTE— 122であり、その化学名は、トランス— 1， 4_ビス [1—シクロへキシルー 3— (4—ジメチルァミノフエニル）ウレイドメチル] シクロへキサンであり、本発明の NT E— 122はその薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。 }、

特表平 10— 510512号公報（WO 96/10559号公報）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 FR— 186054であり、その化学名は、 1一ベンジル— 1一 [3— （ピラゾール—3—ィル）ベンジル] 一 3— [2， 6—ビス（メチルチオ） —4一メチルピリジン— 3—ィル] ゥレアであり、本発明の FR— 1

86054は、その薬理上許容される塩も包含する。 }、

WO 96/09287号公報（E P特許第 0782986号公報又は米国特許第 5 , 990, 150号公報）に記載された"" « (I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 [好適には、 N— (1—ペンチルー 4, 6—ジメチルインドリン—7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミドであり、本発明では、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。]、

WO 97/12860号公報（EP特許第 0866059号公報又は米国特許第 6 , 063， 806号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 [好適には、 N— (1—ォクチルー 5—力ルポキシメチル— 4, 6—ジメチルインドリン— 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミドであり、本発明では、その薬理上許容される塩（塩酸塩、硫酸塩等）も包含し、好適には、 N— (1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2， 2—ジメチルプロパンアミド ·へミスルフェートである。] を挙げることができる。そのような A CAT阻害剤において好適には、 FR— 129169、 C I - 1011 、 F_ 1394、 F— 1251 1、 T_2591、 FCE— 28654、 K— 1008 5、 HL— 004、 ΝΤΕ- 122, FR— 186054、 N_ (1—ペンチル一4， 6—ジメチルインドリン— 7—ィル）一 2， 2—ジメチルプロパンアミド又は N— (1 —ォクチル— 5—力ルポキシメチル— 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一2, 2—ジメチルプロパンアミドであり、

更に好適には、 C I— 101 1、 F— 1251 1、 N— (1—ペンチルー 4, 6ージメチルインドリン— 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド又は N— (1—ォクチルー 5—力ルポキシメチル— 4， 6—ジメチルインドリン— 7 _ィル） _2， 2—ジメチルプロパンアミドであり、

最も好適には、 N— (1—ォクチル— 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン— 7_ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミドである。以下に、好適な ACAT阻害剤の平面化学構造式を示す。

R— 1 29 1 69 C I - 1 01 1

CH,

S

° S八 Nへ CH₃

CH 3

H L - 004

N— (1 —ペンチルー 4， 6—ジメチルインドリンー7—ィル）ー2， 2—ジメチルプロパンアミド

N— (1 —才クチルー 5—カルボキシメチ

ルー 4， 6—ジメチルインドリン— 7—ィ

ル）一 2, 2—ジメチルプロパンアミド

本発明の医薬組成物における有効成分の一つである「インシュリン抵抗性改善剤」は、インシユリン受容体のシグナル伝達を司るチロシンキナーゼの活性を増強することにより、インシュリン作用の感受性を上げ、不足を補う作用メカニズムによりインシユリン抵抗性を改善する薬剤であり、本来、糖尿病用剤として使用される。そのようなインシュリン抵抗性改善剤としては、例えば、

特開昭 61 - 267580号公報（EP特許第 193, 256号公報又は米国特許第 4, 687, 777号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、ピオダリ夕ゾンであり、その化学名は、 5— [4_[2_ (5 —ェチルーピリジン— 2—ィル）エトキシ]ベンジル]— 2, 4 _チアゾリジンジオンであり、本発明のピオグリタゾンは、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。 }、特表平 9— 512249号公報（WO 95/21608号公報又は米国特許第 5 , 0 02， 953号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、ロジグリタゾンであり、その化学名は、 5_[4— [2— (N—メチル—N— 2—ピリジルァミノ）エトキシ]ベンジル]— 2, 4—チアゾリジンジオンであり、本発明のロジグリタゾンは、その薬理上許容される塩（マレイン酸塩等）も包含する。）、

WOO 0Z8002号公報に記載された一般式（I) を有する化合物、その薬理上許容される塩 {好適には、 G I— 262570であり、その化学名は、 2 (S) 一 (2 - ベンゾィルフエニルァミノ）一 3— [4— [2— （5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4一ィル）エトキシ]フエニル]プロピオン酸であり、本発明の G I— 262570 は、その薬理上許容される塩（塩酸塩等^ ¾包含する。 }、

W095/18125号公報（EP公開第 684, 242号公報又は米国特許第 5， 728, 720号公報）に記載された一般 ϊζ (I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 J ΤΤ— 501であり、その化学名は、 4 _ [4一 [2— （5—メチル— 2—フエ二ルーォキサゾール—4—ィル）エトキシ]ベンジルー 3, 5—イソォキサゾリジンジオンであり、本発明の JTT—501は、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。 }、

W099/62872号公報（EP公開第 1， 084, 103号公報又は米国特許第 6, 258, 850号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物、その薬理上許容される塩 {好適には、 AZ— 242であり、その化学名は、 2—エトキシ—3— [4 一 [2— （4ーメチルスルホニルォキシフエニル）エトキシ]フエニル]プロパン酸であり、本発明の A Z— 242は、その薬理上許容される塩（ナトリゥム塩等）も包含する。 }、特開平 6 - 247945号公報（EP公開第 604, 983号公報又は米国特許第 5 ,

594, 016号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 MCC— 555でぁり、その化学名は、 5— [6— （2—フルォ口ベンジルォキシ）ナフタレン— 2—ィルメチル]チアソリジン一 2， 4—ジオンであり、本発明の MCC— 555は、その薬理上許容される塩も包含する。 }、

W094/25448号公報（EP特許第 696, 585号公報又は米国特許第 5 ,

643, 931号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 YM—440であり、その化学名は、（Z) — 1, 4—ビス [4—

(3, 5—ジォキソ— 1， 2， 4—ォキサジァゾリジン一2 _ィルメチル]フエノキシ]— 2—ブテンであり、本発明の YM— 440は、その薬理上許容される塩を包含する。）、特開平 10— 87641号公報（米国特許 5, 948， 803号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 KRP— 297 であり、その化学名は、 5— （2， 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィルメチル） —2 —メトキシー N— (4—トリフルォロメチルベンジル）ベンズアミドであり、本発明の KRP— 297は、その薬理上許容される塩も包含する。 }、

特開昭 64— 56675号公報（EP特許第 283035号公報又は米国特許第 4 , 897, 393号公報）に記載された，式 (I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 T一 174であ、その化学名は、 5— [2— (2—ナフチルメチル） — 5—べンズォキサゾリルメチル]一 2， 4—チアゾリジンジオンであり、本発明の T一 174は、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。 }、

特開平 9— 100280号公報（E P公開第 787725号公報又は米国特許第 5 , 693， 651号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 [好適には、 NC— 2100であり、その化学名は、 5— (7—ベンジルォキシ— 3—キノィルメチル） — 2, 4—チアゾリジンジオンであり、本発明の NC— 21 00は、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。 ]、

W〇99Z19313号公報（米国特許 6, 054, 453号公報）に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 NN— 622でぁり、その化学名は、（S) -3-[4-[2- (フエノキサジン— 10 _ィル）エトキシ] フエ二ル]— 2—エトキシプロパン酸であり、本発明の NN— 622は、その薬理上許容される塩（ナトリウム塩等）も包含する。）、

WO01/21602号公報に記載された一般式（I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 BMS— 298585であり、その化学名は、 N— (4— メトキシフエノキシカルポニル）一 N— [4— [2— (5—メチルー 2 _フエニル一4— ォキサゾリル）エトキシ]ベンジル]グリシンであり、本発明の B MS— 298585は、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。 }、

特開平 9— 295970号公報（米国特許第 5， 886, 014号公報）に記載された一般式 (1) を有する化合物又はその薬理上許容される塩 {好適には、 5— [4一 (6 —メトキシ一 1—メチルペンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン一 2， 4—ジオンであり、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包含する。 } のようなォキサゾール化合物、ォキサジァゾリジン化合物、チアゾリジン化合物又はフエノキサジン化合物を挙げることができ、好適には、ピオダリ夕ゾン、ロジグリタゾン、 G I— 262570、 JTT— 501、 AZ— 242、 MCC— 555、 YM— 440、 KRP— 297、 T— 174、 NC - 2100、題— 622、 BMS - 298585 又は 5— [4— （6—メトキシー 1—メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン— 2 , 4—ジオン ¾あり、更に好適には、ピオダリ夕ゾン、ロジダリ夕ゾン又は 5— [ 4— （ 6—メトキシ— 1ーメチルベンズィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン一 2， 4ージオンであり、最も好適には、 5 _ [ 4— ( 6—メトキシー 1一メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン一 2， 4ージオンである。以下に、好適なィンシュリン抵抗性改善剤の平面化学構造式を示す。

IS

5— [ 4一（6—メトキシ— 1一メチルベンズイミ

ダゾ一ルー 2—ィルメ卜キシ）ベンジル]チアゾリ

ジン一 2 , 4—ジ才ン

上記における「薬理上許容される塩」は、有効成分の A C A T阻害剤及び Z又はインシュリン抵抗性改善剤が、ァミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、力ルポキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、各々塩にすることができる。塩基性の基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩又はマレイン酸塩である。一方、酸性の基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t—ォクチルアミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンァルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N， N， —ジベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力'イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン裹、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、ト 'リス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルチン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアルミニウム塩である。上記における「溶媒和物」は、有効成分の A C A T阻害剤及び Z又はインシュリン抵抗性改善剤に、製造時、精製時などに用いた溶媒、例えば、水、アルコールなどが付加したものであり、 A C AT阻害剤及び又はィンシユリン抵抗性改善剤に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。上記「溶媒和物」には、 A C A T阻害剤及びインシュリン抵抗性改善剤が、大気中に放置されることにより、水分を吸収し、吸着水が付くことにより生成される水和物も包含される。溶媒和物としては、好適には、水和物である。本発明の医薬組成物の有効成分である A C A T阻害剤及びィンシユリン抵抗性改善剤は、その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むものである。本発明の A C A T阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤とからなる医薬組成物は、 A C A T阻害剤とィンシュリン抵抗性改善剤とを、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物である。本発明によれば、 A C AT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とは、それらが併用されることにより各々の単剤と比べて、優れた効果を示す。また、このような効果は、必ずしも A C A T阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤とが同時に体内に存在していなくてももたらされる。すなわち、 AC AT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とが同障C ある程度以上の血中濃度を有さなくても効果を示す。臨床上は AC^T阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とが同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、 ACAT阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤とは、配合剤の形態で投与することができる。製剤技術上、両製剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、 AC AT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とは、同時に投与しなくても優れた効果を示すので、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。すなわち、本発明に於いて、同時に投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。本発明に於いて、時間を置いて別々に投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、最初に、 AC AT阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、インシュリン抵抗性改善剤を投与したり、或いは、最初にィンシュリン抵抗性改善剤を投与し、次いで、決められた時間後に、 ACAT阻害剤を投与したりすることをいう。本発明に於いて、 AC AT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とによりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の上記 2系統の薬剤の投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。本発明の医薬組成物の有効成分である ACAT阻害剤は、例えば、 WO92Z095 61号公報、特表平 8— 510256号公報（W094 26702号公報、米国特許第 5， 491， 172号公報）、 EP公開 421441号公報（米国特許第 5， 120 ， 738号公報）、特表 2000— 50771号公報（WO 97/19918号公報、米国特許第 5， 990， 173号公報)、特開平 10— 195037号公報（EP特許第 790240号公報、米国特許第 5, 849, 732号公報）、 WO 96 2694 8号公報、 W098/54153号公報（EP特許第 987254号公報）、 WO 92 /09572号公報（ΕΡ特許第 559898号公報、米国特許第 5， 475, 130 号公報）、特開平 7— 82232号公胃 (EP特許第 7 18281号公報）、養表平 10 - 5 105 12号公報（WO 96/1 0559号公報）、 WO 96/09287号公報 (E P特許第 0782986号公報、米国特許第 5 , 990, 1 50号公報）、 WO 9 7/12860号公報（£?特許第0866059号公報、米国特許第 6, 063, 8 06号公報）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。また、本発明の医薬組成物の有効成分であるインシュリン抵抗性改善剤は、例えば、特開昭 6 1 - 267 580号公報（EP特許第 1 93， 256号公報、米国特許第 4， 687, 777号公報）、特表平 9— 5 12249号公報（W〇 95 21 608号公報、米国特許第 5, 002, 953号公報）、 WOO 0Z8002号公報、 W095/ 18 125号公報（EP公開第 684， 242号公報、米国特許第 5 , 728, 720 号公報）、 W〇99Z62872号公報（£?公開第1, 084, 1 03号公報、米国特許第 6, 258, 850号公報）、特開平 6— 247945号公報（EP公開第 60 4, 983号公報、米国特許第 5， 594, 0 16号公報）、 WO 94/25448号公報（EP特許第 696, 585号公報、米国特許第 5， 643， 931号公報）、特開平 10— 87641号公報（米国特許 5, 948, 803号公報）、特開昭 64— 5 6675号公報（EP特許第 283035号公報、米国特許第 4， 897, 393号公報)、特開平 9一 100280号公報（EP公開第 787725号公報、米国特許第 5， 693, 65 1号公報）、 W099/193 1 3号公報（米国特許 6, 054， 453 号公報）、 WO 0 1/2 1602号公報、特開平 9— 295970号公報（米国特許第 5， 886， 0 14号公報）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。

[発明を実施するための最良の態様]

以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。実施例 1

大動脈病変面積の測定

12週齢の雄性アポリポプロテイン E欠損マウスをコントロール群、 5— [4一 (6 ーメトキシー 1一メチルベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン一 2， 4—ジオン ·塩酸塩（0. ひ 001重量％混餌。以下、化合物 Bと省略する。）投与群、 N— （1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） _2， 2—ジメチルプロパンアミド 'へミスルフェート（0. 03重量％混餌。以下、化合物 Aと省略する。）投与群、化合物 B (0. 0001重量％混餌）化合物 A (0. 03重量％混餌）併用群の 4群（各群 10例）にわけ、 12週間薬物を混餌投与した。 12週目に動物を解剖し、大動脈弁部における動脈硬化病変面積と、マク口ファージ（抗 MOMA— 2染色陽性部）面積率を求めた。

(1) 動脈硬化病変面積

大動脈弁部にエラスチカマッソン染色を行い、動脈硬化病変面積を計測した。

動脈硬化病変面積が少ないほうが、抗動脈硬化作用がより強く、動脈硬化進展抑制効果があることを示す。

(2) マクロファージ面積率

大動脈弁部に抗 MOMA— 2染色を施し、マクロファージ面積（抗 MOMA— 2染色陽性部面積）を計測し、動脈硬化病変部面積に対する面積率を算出した。

マクロファージは病変（プラーク）の不安定化因子で、マクロファージの減少がプラークの安定化に繋がり、抗動脈硬化作用に寄与すると考えられている。従って、マクロファージ面積率が小さいほうが、プラークの安定化作用、ひいては抗動脈硬化作用がより強く、動脈硬化進展抑制効果があることを示す。

(1) および（2) の結果を、表 1に示す。表 1における実測値は、平均値土標準誤差で示されている。【表 1】

投与群動脈硬化病変 [ m²] マクロファ' 謂積率 (%) コントロール群 127246 ±20950 20.2 ±3.6 化合物 B投与群 80616± 11611 23.3 ±4.1 化合物 A投与群 65496* ±15344 13.7±2.2 化合物 B+化合物 A併用群 70467 ±12132 2.8 ±0.6**

*) Dunnett's multiple comparison testによるコントロール群に対する有意差が、 P ≤ 0. 05である。

* *) Dunnett's multiple comparison testによるコントロール群に対する有意差が、 p≤ 0. 01である。

製剤例 1

錠剤

化合物 B 50. Omg

化合物 A 10. 0 m g

乳糖 13. Omg

トウモロコシデンプン 25. Omg

ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

200 mg

上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする。また、上記処方中、化合物 Aは、 N_ (1—ォクチル _ 5—力ルポキシメチル— 4, 6—ジメチルインドリン—7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド 'へミスルフエートを、化合物 Bは、 5— [4— (6—メトキシー 1—メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン— 2, 4—ジオン '塩酸塩を示す。

[産業上の利用可能性]

本発明の AC AT阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤とからなる医薬組成物は、優れた動脈硬化進展抑制効果および四肢関節部に発症する黄色腫に対する発症抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）に対する、動脈硬化症或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する疾患の予防薬又は治療薬 (特に、治療薬）として有用である。本発明の医薬組成物の有効成分である A C A T阻害剤とィンシユリン抵抗性改善剤は、上述したとおり、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に 1個の単位投与形態に調製することができる。本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分である A C A T阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤を、各々それ自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ二ゥム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルポキシメチルセル口一スカルシゥム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルス夕一チナトリウム、架橋ポリビニルビロリドンのような化学修飾されたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；ク口ロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、クレゾールのようなフエノール類；チメロサ —ル；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。本発明の医薬組成物の有効成分である AC AT阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、 1回当たり下限 0. lmg (好適には 0. 5mg)、上限 100 Omg (好適には 50 Omg) を、非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0. O lmg (好適には 0. 05mg)、上限 100 mg (好適には 5 Omg) を、成人に対して 1日当たり 1乃至 6回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。また、本発明の医薬組成物の有効成分である AC AT阻害剤とインシユリン抵抗性改善剤との投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば、 ACAT阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤との投与量比率は、重量比で、 1 : 500乃至 500 ： 1の範囲内であり得る。

Claims

請求の範囲

1. AC AT阻害剤とィンシュリン抵抗性改善剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する、動脈硬化症又は動脈硬化に起因する疾患の予防又は治療のための医薬組成物。

2. A CAT阻害剤が、 FR_ 129169、 C I一 1011、 F— 1394、 F 一 1251 1、 T- 2591 FCE_28654、 K— 10085、 HL_004、 NTE— 122、 FR- 186054 N_ (1—ペンチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド又は N— (1—ォクチルー 5 _力ルポキシメチル— 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド或いはその薬理上許容される塩である、請求の範囲 1に記載の医薬組成物。

3. A CAT阻害剤が、 C I _ 101 1、 F— 1251 1、 N— (1—ペンチル— 4， 6—ジメチルインドリン _7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド又は N—

( 1一才クチルー 5 _力ルポキシメチル— 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2， 2—ジメチルプロパンアミド或いはその薬理上許容される塩である、請求の範囲 1 に記載の医薬組成物。

4. AC AT阻害剤が、 N— (1—ォクチル— 5—カルボキシメチル—4, 6—ジメチルインドリン— 7—ィル） —2， 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である、請求の範囲 1に記載の医薬組成物。

5. インシュリン抵抗性改善剤が、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 G I—26 2570、 JTT— 501、 AZ - 242, MCC- 555, YM— 440、 KRP— 297、 T— 174、 NC— 2100、 NN— 622、 BM S— 298585又は 5— [4- (6—メトキシ— 1—メチルベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ）ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン或いはその薬理上許容される塩である、請求の範囲 1乃至 4に記載の医薬組成物。

6 . インシュリン抵抗性改善剤が、ピオダリ夕ゾン、口ジグリ夕ゾン又は 5— [ 4 ― ( 6—メトキシ— 1一メチルベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ）ベンジル]チァゾリジン— 2， 4—ジオン或いはその薬理上許容される塩である、請求の範囲 1乃至 4に記載の医薬組成物。

7 . インシュリン抵抗性改善剤が、 5 _ [ 4— ( 6—メトキシー 1—メチルベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン— 2， 4—ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求の範囲 1乃至 4に記載の医薬組成物。

8 . 動脈硬化症の予防又は治療のための、請求の範囲 1乃至 7に記載の医薬組成物

9 . 動脈硬化に起因する疾患の予防又は治療のための、請求の範囲 1乃至 7に記載の医薬組成物。

1 0 . 動脈硬化に起因する疾患が虚血性心疾患である、請求の範囲 9に記載の医薬組成物。

1 1 . 動脈硬化に起因する疾患が虚血性脳疾患である、請求の範囲 9に記載の医薬組成物。

1 2 . 動脈硬化に起因する疾患が末梢循環不全症である、請求の範囲 9に記載の医薬組成物。