WO2003091213A1

WO2003091213A1 - Novel amide derivatives or salts thereof

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Publication number: WO2003091213A1
Application number: PCT/JP2003/005198
Authority: WO
Inventors: Kenichi Onda; Takayuki Suzuki; Ryota Shiraki; Yasuhiro Yonetoku; Takashi Ogiyama; Tatsuya Maruyama; Kazuhiro Momose
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2003-11-06
Anticipated expiration: 2004-10-25
Also published as: AU2003227360A1; JPWO2003091213A1

Description

明細書

新規なアミド誘導体又はその塩

技術分野

本発明は、新規なアミド誘導体又はその塩、特にインドール環又はチェノビロール環がアミド結合を介して、ヒドロキシエチレン部分を置換基として有するァリール又は芳香族へテロ環と結合する、新規なアミド誘導体又はその塩に関する。また本発明は、医薬、特にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤であるアミド誘導体又はその塩に関する。本発明化合物は、インスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び予防に有用である。背景技術

世界の糖尿病患者人口は、 1億 3500万人（1995年）を超え、 2025年には 3億人にまで増加するとの予測がなされており（K i ng HJ, D i abetes Care 21 ; 1414-1431， 1998)、本疾患治療の進歩に係る社会的要請は非常に大きい。現在、糖尿病治療の中心は血糖降下剤の適用であり、それらによる血糖コントロールの結果、糖尿病性神経障害、網膜症、腎症といった糖尿病合併症への移行率や、死亡率が低下することが明らかにされている。しかし、より高度な血糖管理が可能な薬剤の創製が切望されており、新たなメカニズムを有する、有用性の高い抗糖尿病治療薬の開発が望まれている。

近年の糖尿病態の解明によると、塍臓^細胞の機能異常や肝臓からの糖放出亢進が, 糖尿病の発症やその進展に大きく寄与しているとされている（W i thers DJ, Endocr i no l ogy 141 ; 1917-1921 , 2000) ₀ 肝臓からの糖放出は、グルカゴンとインスリンの相対的な調節等により厳密に制御されているが、糖尿病態においては、インスリン量の絶対的不足（1型糖尿病：インスリン依存性糖尿病）、相対的作用不足 (2型糖尿病：インスリン非依存性糖尿病）により、肝糖放出が亢進し高血糖状態をもたらす。肝糖放出は、肝グリコーゲンの分解と糖新生の 2経路の和として表される。糖尿病態においては、肝のグリコーゲン分解系が亢進していることが報告されている（Tayek JA, Am. J. Phys i oに 270； E709-E717, 1996, D i ra i son F, D i abeto I og i a 41 ; 212-220, 1998)。また肝グリコーゲン分解を抑制することにより、糖尿病患者における肝糖放出の亢進が正常化することが報告されている (He l l erste i n MK, J. C l i n. I nvest. 100； 1305-1319, 1997, P i menta , D i abeto I og i a 37； 697-702, 1994) ₀ これらのことから、肝グリコーゲン分解の亢進が、糖尿病態に寄与していると考えられている。

肝グリコーゲンは、グリコーゲンホスホリラーゼ (EG 2. 4. 1. 1 )により、加リン酸分解されてグルコース- 1 -リン酸となり、次いでリン酸転移一脱リン酸反応により、グルコース（血糖）として血中に放出され、血糖を上昇させる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、上記のグリコーゲンの分解反応を阻害し、肝臓からのグルコース放出 (糖放出）を抑制する。その結果、ヒ卜および糖尿病動物において、血糖降下作用を示すことが報告されている（Tr eadway Jし' D i abetes 50 Supp 1 . 2 ; A133-A134， 2001 , art i n WH, Proc. at I · Acad. Sc i . USA 95 ; 1776-1781， 1998)。従来、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としては、下記特許文献 1〜3に記載された種々の化合物が知られている。

特許文献 1には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害物質として、糖尿病等の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、チェノビロール環等がアミド結合を介してエチレン部分と結合することにある。

(式中の記号は公報参照）

また、特許文献 2には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として、グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾患の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介してェチレン部分と結合することにある。

(式中の記号は公報参照）

また、特許文献 3には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤として、糖尿病等の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介してメチレン部分と結合することにある。

(式中の記号は公報参照）一方、インドール環等がアミド結合を介して直接ァリール部分と結合する化合物

( a = 0の場合）としては、特許文献 4に記載された化合物が知られている。しかし、当該化合物の用途は P D E I V (ホスホジエステラーゼ I V) 阻害剤であり、グリコ一ゲンホスホリラーゼ阻害剤としての用途については開示も示唆もない。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介して直接、又はメチレンを挟んでァリール部分と結合すること、及びインドール環等にアルコキシやアルキレン-ァリール等の置換基を有することにある。

(式中の記号は公報参照）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、インスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の優れた治療及び予防剤として期待されている。従って、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、更に優れた効果を有するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有する化合物の創製が切望されている。

特許文献 1 特開 2 0 0 1 - 1 3 1 1 8 1号公報

特許文献 2 特表平 1 1 - 5 0 0 4 4 5号公報

特許文献 3 特表平 1 0 - 5 1 1 6 8 7号公報

特許文献 4 国際公開第 0 1 / 6 4 6 3 9号パンフレット発明の開示

本発明者等は、インド一ル環又はチェノピロール環等がアミド結合を介してアルキレン（メチレン、エチレン等）部分と結合するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が存在する技術水準下、アミドの窒素原子の置換基に着目し、鋭意研究を行った。その結果、インドール環又はチェノビロール環がアミド結合を介して、アルキレン（メチレン、エチレン等）部分と結合するのではなく、 A環（ァリール又は芳香族へテロ環）と結合し、その A環が必ずヒドロキシエチレン部分を置換基として有することを特徴とする、下記一般式（ I ) で示される新規なアミド誘導体又はその塩が、更に優れたグリコ一ゲンホスホリラーゼ阻害作用を有することを見いだし本発明を完成した。すなわち本発明は、下記一般式（ I ) で示されるアミド誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とするダリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、特に糖尿病の治療又は予防剤に関する。

本発明化合物と特許文献 1〜4に記載された化合物とは、本発明化合物がヒドロキシエチレン部分を置換基として有する A環（ァリール又は芳香族へテロ環）を有する点等で、特許文献 1〜4に記載された化合物とは基本構造を異にするものである。また特許文献 4の化合物は、インド一ル環等にアルコキシやアルキレン-ァリール等の置換基を有する点等でも、本発明化合物と基本構造を異にするものである。

(上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。

A環：ァリール、又は N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5又は

6員芳香族へテロ環、

B環：ベンゼン、又はチォフェン、

R¹〜R⁹：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 -OH、 -0 -低級アルキル、ァリール、 - 0-ァリール、 - C(=0)-低級アルキル、 - CH(OH) -低級アルキル、 -C(=0)-ァリール、 - CH (OH)-ァリール、 -低級アルキレン - OH、 - NH₂、 - N0₂、 - CN、 - COOH、 =0、 -C (=0)- O-低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、 -0-ハロゲン置換低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、 -0- 低級アルキレン-ァリール、 -0 -低級アルキレン- C O O H、 -0-低級アルキレン - C (=0) - 0-低級アルキル、 - 0-低級アルキレン- C(=0)- NH₂、 -O-低級アルキレン- C(=0)-NH-低級アルキル、 - 0-低級アルキレン- C(=0)-N (低級アルキル） ₂、又は- NH-C(=0)-ァリール、

R¹⁰：水素原子、又は低級アルキル、

R¹¹ ：水素原子、低級アルキル、又は-低級アルキレン-ァリール、

R¹²〜R¹⁵：同一又は異なって、水素原子、 - OH、ハロゲン原子、低級アルキル、一 O -低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、 -低級アルキレン- OH、 -0-ァリール、 N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5又は 6員芳香族へテロ環、 -低級アルキレン-ァリール、 -低級アルキレン- CO OH、 -低級アルキレン- C(= O)- O-低級アルキル、 -低級アルキレン- C(=0)-NH₂、 -低級アルキレン- C(=0)_ NH-低級アルキル、 - C(=0)-低級アルキル、 - O- C(=0)-低級アルキル、 - CH(0 H)-低級アルキル、 - CH(OH)-ァリール、 -低級アルキレン- C(=0) - N (低級ァルキル） ₂、又は- C(=0)-0-低級アルキル、 - COOH、 -C(=0)- NH₂、 -低級ァルキレン- OH、ハロゲン原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 - OH、 - NH₂、 - N0₂、 -CNから選択される置換基で置換されていても良いァリール、

伹し、 R¹³と R¹⁴は炭素原子と一体となって、 =0、又はシクロアルキルを形成しても良く、また R¹³、 R¹⁴及び R¹⁵は炭素原子と一体となってァリール、又は低級ァルキニルを形成しても良い。）

特に好ましくは、 A環が、ベンゼン、チアゾ一ル、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである。

更に、一般式（I) のうち、下記一般式（II) で示されるアミド誘導体又はその塩がより好ましい。

(上記式中の記号は、それぞれ以下の意味有する。

A環：ァリール、又は N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5又は 6員芳香族へテロ環、

R¹⁶〜R²⁴：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 - OH、 - 0-低級アルキル、ァリール、 - 0-ァリール、 - c(=o)-低級アルキル、 -c(=o) -ァリール、 -CH (OH) -ァリール、 —低級アルキレン- OH、— NH₂、 -NO ₂、 — CN、 - COOH、 -C(=0)-0-低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、 -0-ハロゲン置換低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、 -0-低級アルキレン-ァリール、 -0- 低級アルキレン- COOH、 - O-低級アルキレン- C (=0)-0-低級アルキル、 - 0-低級アルキレン- C(=0)-NH₂、 - O-低級アルキレン- C(=0)-N H-低級アルキル、 - 0-低級アルキレン- C (=〇）- N (低級アルキル） ₂、又は- N H- C (=〇）-ァリール、 R²⁵、及び R²⁶：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、

R²⁷〜R²⁹ ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン - OH、ァリール、 N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5又は 6員芳香族ヘテロ環、 -低級アルキレン-ァリール、 -低級アルキレン- COOH、 -低級アルキレン- C(=0)- 0-低級アルキル、 -低級アルキレン- C(=0)- NH₂、 -低級アルキレン - C 0=O)- NH-低級アルキル、又は-低級アルキレン- C(=0)-N (低級アルキル） ₂) 特に好ましくは、 A環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである。 A環がベンゼンが最も好ましい。

また、具体的化合物として、 5-クロ口- N-[4- (1,2-ジヒドロキシェチル）フエ二ル] -1H-インドール- 2-力ルポキサミド、 5-クロ口- N- [4 - (1,2-ジヒドロキシェチル) -2， 5-ジフルオロフ工ニル ]-1H-インドール— 2 -力ルポキサミド、 5—クロ口

- N- [4-(1,2 -ジヒドロキシェチル) -2, 3, 5, 6-亍トラフルオロフェニル]- 1H-インドール- 2-力ルポキサミド、 5 -クロロ- N- [4- (1-ヒドロキシェチル）フエニル] - 1H-インドール -2 -カルボキサミド、 5-クロ口- N- [5 -（1,2-ジヒドロキシェチル）ピリジン- 2 -ィル] -1H-インドール- 2-カルボキサミド、 2, 3 -ジクロ口- N - [4 -（1,2-ジヒドロキシェチル）フエニル]一 4H-チエノ [3， 2-b]ピロ一ル- 5—力ルポキサミド、 2,3-ジクロロ

- N-[4-(1，2 -ジヒドロキシェチル) -2， 6-ジフルオロフェニル ]-4H-チエノ [3， 2-b]ピロール- 5-力ルポキサミド等が好ましい。以下、本発明化合物につき詳述する。

本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が 1〜 6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c-ブチル、 t e r t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル等の直鎖又は分枝状のアルキルが挙げられる。これらの中では炭素数 1〜3のものが好ましく、メチル、ェチルが特に好ましい。

「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。メチレン、エチレンが特に好ましい。

「ァリール」としては、縮合環を含む芳香族炭化水素環を意味し、炭素数 6〜1 4 のァリールが挙げられる。ベンゼン、ナフタレン、アントラセンが好ましい。

「-低級アルキレン -ァリール」は、上記低級アルキレンに上記ァリール力《結合したものを意味し、具体的には、ベンジル、フヱネチル等が挙げられる。ベンジルが特に好ましい。

「N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5又は 6員芳香族へテロ環」としては、 N、 S、 Oから選択されるへテロ原子 1〜3種を、合計 1〜4個有する、 5又は 6員芳香族へテロ環を意味する。具体的には、フラン、チオフヱン、ピロール、ピリジン、ォキサゾ一ル、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ビラゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、卜リアジン等が挙げられる。チアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリジンが特に好ましい。

また、式中置換基が = oである場合、ピリジンォキシドゃピリミジンォキシドのような、窒素原子が酸化されたへテロ環を意味することがある。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい。

「ハロゲン置換低級アルチル」は、上述した低級アルキルに上述したハロゲン原子が置換したものを意味する。特にフッ素原子で置換した低級アルキルが好ましい。更に好ましくは- C F ₃である。

「シク口アルキル」は炭素数 3〜 8個のシクロアルキルを意味する。

「低級アルキニル」炭素数 2〜 6個のものを意味し、好ましくはァセチニルである。 B環又は A環が 5員環である場合は、それぞれ R ⁵や R ⁹、又は R ^{2 4}は存在しないことがある。

また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュゥ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシゥム、アルミニウム等の無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン等の有機塩基、リジン、オル二チン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。

更に本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式（I) 又は（II) で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。

また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（I) 又は（II) に変換される化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 P r o g. Me d. 5 : 21 57-21 61 ( 1 985) に記載されている基や、広川書店 1 9 90年刊「医薬品の開発」第 ₇巻分子設計 1 63〜1 98頁に記載されている基が挙げられる。

本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことカ壤造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（G r e e n e) 及びウッツ（Wu t s ) 著、 [Protective Groups in Organic Synthesis] 第 2版に記載の保護基を挙げることができる。

(製造法）

以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。

製造法 1

( )

(I)

(式中、 ρ^〜Β ^{1 5}、 A環、 B環は前掲と同じものを、 Xは水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子のような脱離基又は脱離原子を意味する）

本反応は化合物（I I ) 及び化合物（I I I ) をそのまま、あるいは溶媒中で反応後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルェチルケトン、ァセ卜ンのようなケトン類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。

ここで、 Xが水酸基である場合は上記溶媒中、縮合剤の存在下で反応させる方法が適用できる。縮合剤としては N , N ' -ジシクロカルポジイミド、 1 -ェチル- 3 - ( 3 ' -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 1 , 1， -カルボニルジイミダゾール、ジフエニルホスホリルァジド等が挙げられる。

Xが低級アルコキシ基である場合はそのまま、又は前記溶媒中、加熱下乃至加熱還流下で反応させる方法が適用できる。

Xがハロゲン原子である場合は、前記溶媒中、塩基存在下反応させる方法が適用できる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸力リウムのような炭酸アル力リ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウムのような炭酸水素アル力リ、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンのような有機アミン等が挙げられる。製造法 2

(I)

(式中、 R ¹〜R ^{1 5}、 A環、 B環は前掲と同じものを意味する）

本反応は化合物（I V) に対し R ^{1 2}をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望によリ保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。 R ^{1 2}が水素原子の場合は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化卜リメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、リチウム、ナトリウム、亜鉛等などの還元剤を用いる反応により本発明化合物を得ることができる。また、 R ^{1 2}がアルキル基などの場合にはアルキル金属などを用いる反応によって本発明化合物を得ることができる。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジォキサン、亍トラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ァセ卜二トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。

製造法 3

(I)

(式中、 R¹〜R¹⁵、 A環、 B環は前掲と同じものを意味する）

本反応は化合物（V) に対して、 CR¹³R¹⁴R¹⁵をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。 CR R¹ ⁴ R¹⁵がアルキル基などの場合には、アルキル金属などを用いる反応によって本発明化合物を得ることができる。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。

製造法 4

(I) (式中、 R¹〜R¹⁵、 A環、 B環は前掲と同じものを意味する）

本反応は化合物（VI) を溶媒中で酸化反応後、所望により保護基の除去を行い、特に R¹⁵が水酸基である本発明化合物を得る反応である。

溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルェチルケトン、アセトンのようなケトン類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグラィムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。ここで、酸化剤としては四酸化オスミウム、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等が挙げられ、必要に応じて N-メチルモルホリン- N-ォキシドゃ卜リメチルァミン - N -才キシドのような共酸化剤を添加することもできる。

(原料化合物の製法）

(II)

(式中、 R¹〜R⁵、 R¹°、 X、 B環は前掲と同じものを意味する）

原料化合物（II) は、市販されているか、或いは公知の方法、例えば

Synthes i s, 222 (1980)、 J. Chem. Soc. , 7185 (1965)、 Heterocyc I es, 3402), 2349 (1992)、 J. Chem. Soc. , Perk in Trans 1,2189(1984)、 J. Heterocyclic Ghem.， 21.215(1984)に記載の方法によリ合成することができる。 ⁸ R¹²R¹³

(VII) (ill)

(式中、 R⁶〜R⁹、 R¹¹~R¹⁵、 A環は前掲と同じものを意味する）

本反応は化合物（VII) に対し R ¹²をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望によリ保護基の除去を行い、原料化合物（Ml) を得る反応である。反応条件は化合物（IV) から本発明化合物を得る反応（製造法 2) と同様である。製法 3

(VIII)

(式中、 R⁶〜R⁹、 R¹¹〜R¹⁵、 A環は前掲と同じものを意味する）

本反応は化合物（VIII) に対し0 ^{13 14 15}をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（Ml) を得る反応である。反応条件は化合物（V) から本発明化合物を得る反応（製造法 3) と同様である。製法 4

(IX) (X)

(式中、 R⁶〜R⁹、 R¹¹~R¹⁵、 A環は前掲と同じものを、 Yはハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホニル基、又はァシル基を意味する）

本反応は中間体（III) において特に R ¹⁵が水酸基である場合の合成法である。化合物（IX) において Yがハロゲン原子、又はトリフルォロメタンスルホニル基の場合は Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 25, 508(1986)や J. Am. Chem. Soc.， 106, 4630(1984)に記載された方法、又はそれに順ずる方法により、対応する化合物（X) へと変換することができる。化合物 (IX) において Yがァシル基の場合には Org. Synth.，751 (1973) や丄 Am. Chem. Soc. , 90, 6816(1968)に記載の方法、又はそれに順ずる方法によリ化合物

(X) へと変換することができる。この化合物（X) は前掲の酸化反応によって化合物

(XI) へと導くことができる。更に化合物（XI) のニトロ基を接触水素添加、金属還元等の還元反応により中間体（III) へ導くことができる。

(ll)

(VII)

(IV)

(式中、 R¹〜R¹¹、 R¹³〜R¹⁵、 A環、 B環は前掲と同じものを意味する）本反応は化合物（II) に対し化合物（VII) を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（IV) を得る反応である。反応条件は化合物（II) および（III) から本発明化合物を得る反応（製造法 1 ) と同様である。

製法 6

(ll)

(VIII)

(V) (式中、 R¹〜R¹²、 A環、 B環は前掲と同じものを意味する）

本反応は化合物（II) に対し化合物（VIII) を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（V) を得る反応である。反応条件は化合物（II) および（III) から本発明化合物を得る反応（製造法 1) と同様である。

製法 7

(式中、 Ρ^〜Ρ¾¹⁴、 Α環、 B環は前掲と同じものを意味する）

本反応は化合物（II) に対し化合物（XII) を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（VI) を得る反応である。反応条件は化合物（II) および（III) から本発明化合物を得る反応（製造法 1) と同様である。更に本発明化合物中に含まれるいくつかの^:合物は、上記の方法で得られた化合物

(I) から公知のアルキル化、ァシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。

この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィ一等の常法によリ分割することができる。産業上の利用可能性

本発明化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有し、その作用メカニズ厶ょリ適応する疾病としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）、及びィンスリン非依存性糖尿病（ 2型糖尿病））、インスリン抵抗性疾患、及び肥満等が挙げられる。本発明化合物の化合物の優れたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用は、以下に示す各試験方法によリ確認された。

1) グリコーゲンホスホリラーゼ（GP) 阻害作用測定試験

GP活性測定の手順は以下の通りである。反応は 96ゥエルプレートを用いて行った。 45mM リン酸カリウム、 0.24% グリコーゲン、 1.6mM 塩化マグネシウム、 120 iM ェチレンジアミン四酢酸三ナトリウム、 22.5 M S-NADP, 4 10^_4% -グルコース 1,6- 二リン酸、グルコース- 6-リン酸デヒドロゲナ一ゼ 385Un it/しホスホダルコムターゼ 77Unit/Lからなる水溶液を混合し、 pHを 6.8とした（Reaction Cocktai l)₀ 測定翁果は、同一条件である 3ゥエルの値を平均して算出した。反応に供した各化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解し、 1ゥ: cルあたり 10 Lずつ添加した。各ゥエルに上述した水溶液 (Reaction Cocktail) を 216· 5 i Lずつ加えた後、ヒト肝臓型 GPタンパク溶液 (GPタンパクを、 40mM ;8グリセ口リン酸、 80mM システィン（pH6.8)にて溶解したもの）を 23.5 Lずつ加え、室温にて反応を行った。 GP酵素反応は、 340nmの吸光度の増加分により検出した（SPEGTRAmax, Molecular Device, Sunnyvale, GA)。被検化合物による GP阻害活性は、化合物添加の無いゥ： Lル（コントロール）における反応に対する割合 (%)にて評価し、コントロール反応を 50%阻害する被検化合物濃度（I C₅₀値）を求めた。その結果、本発明化合物は、従来のグリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害剤と同等以上の、強いグリコーゲンホスホリラーゼ（GP) 阻害作用を示した。本発明の代表的化合物の I C₅₀値は下記表 1の通りである。表 1

化合物 I C₅₀ (/iM) 化合物 I C₅₀ ( ) 実施例 1 0.90 実施例 38 0.28

実施例 57 0.25 実施例 62 0.40 2 ) 血糖降下作用測定試験

6週齢の雄性 G57BL/KsJ- db/dbマウス（日本クレア社、東京）を 1週間の馴化期間の後、実験に用いた。非絶食下において尾静脈より 10 L採血し、直ちに 0. 33M過塩素酸水溶液 100 しと混和/撹拌した後、遠心分離（3000rptn、 10分間）し、上清中の糖濃度

(血糖値）をグルコース G I卜テストヮコー試薬（和光純薬工業、大阪）を用いて測定した。その際の体重および血糖値より、マウスを各群（各 6例ずつ）均等となるように割り当てた。翌日、割り当てた各群毎に被験化合物をゾンデを用いて経口投与した。経口投与後の一定時間において、上記と同様に採血し血糖値を測定した。被験化合物による血糖降下作用は、溶媒群血糖値に対する被験化合物投与群の血糖値を測定することにより評価した。その結果、本発明化合物は強い血糖降下作用を示した。従って、本発明化合物は、従来のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と同等以上の、強いグリコーゲンホスホリラーゼ（GP) 阻害作用を示し、かつ強い血糖降下作用を有するため、医薬組成物として、殊に糖尿病治療剤として有用である。本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。

本発明化合物のヒ卜に対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人 1 日当たり経口で 0 . 1〜5 0 0 m _g、非経口で 0 . 0 1〜 1 0 0 m gであり、これを 1回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲よリ少ない量で十分な場合もある。

本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプ口ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤 3 05198 以外の添加剤、例えばステアりン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク！ ^一スのような安定化剤、グルタミン酸又はァスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によリショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー卜等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、ェチルァルコールのようなアルコール類、ポリソルベート 8 0 (商品名）等がある。

このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 (例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルタ一を通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によつて無菌化される。これらは使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明化合物の実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの製造方法を参考例として記載する。

参考例 1

5-クロ口インドール- 2-力ルポン酸 780mgと 2, 3, 5， 6-テ卜ラフルオロ- 4-プロモア二リン 976mgをピリジン 15m l に溶解し、 - 25°Cにてォキシ塩化リン 0. 41m l を加え、反応混合物を室温で 12時間撹拌した。反応混合物に水 20m lを加え不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に 1M水酸化ナトリウム水溶液 20mlを加え、酢酸ェチル 30mlで抽出した。有機層を 1M塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシゥ厶で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体を乾燥した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 N- (4-ブロモ -2， 3, 5, 6-テトラフルオロフ工ニル )-5-クロ口- 1H-インド

—ル- 2 -カルボキサミド 825mgを得た。

参考例 1 と同様に、参考例 2〜17の化合物を得た。

参考例 18

5-クロロ- N- [(4 -ヒドロキシメチル）フエニル] -1H-インドール- 2-力ルポキサミド 800mgをジメチルスルホキシド 10ml に溶解し、トリェチルァミン 1.48ml および三酸化硫黄ピリジン錯体 847mgを加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、 5 -クロ口- N-[ (4 -ホルミルフエニル) - 1H-インドール- 2 -カルポキサミド 671mgを得た。

参考例 19

N -（4-ブロモ—2， 3, 5, 6 -テ卜ラフルオロフェニル） -5 -ク口ロ- 1H-ィンドール- 2-カルポキサミド 240mgとビニルトリプチルスズ 542mgを 1 , 4-ジォキサン 3mlに懸濁し、ァルゴン雰囲気下、テトラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム 131mgと塩化リチウム 72mgを加え、反応混合物を 8時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にへキサン 10ml を加え、ァセトニトリル 20mlで抽出した。溶媒を減圧留去した残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン =6 : 4) に付し、 5 -クロ口- N- (2, 3， 5， 6-テトラフルォ口- 4-ビニルフェニル) - 1H -ィンドール- 2-カルボキサミド 180mgを得た。

参考例 19と同様に、参考例 20~32の化合物を得た。

参考例 33

メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 7.00gをテトラヒドロフラン 140mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、氷冷でナトリウムビス (卜リメチルシリル) アミドーテトラヒドロフラン溶液 19.5ml を加え、反応混合物を室温で 2.5時間撹拌した。 3-ベンジルォキシ- 4-ニトロべンズアルデヒド 5.00gの亍トラヒドロフラン 20ml溶液を反応混合物に氷冷下加え、室温で 1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水 200ml を加え、酢酸ェチル 500ml で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル =5:1) で精製し、 3-ベンジルォキシ - 4 -ニトロスチレン 1.69gを得た。

参考例 34

N - (4 -プロモ- 2-二卜口フヱ二ル）- 5-ク口口- 1H -ィンドール- 2 -力ルポキサミド 2.55gと鉄紛 1.76gと塩化アンモニゥム 0.34 の混合物にエタノール 150m I と水 25m I を加え、 12時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、ジメチルホルムアミドを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄後、乾燥し N-(2-ァミノ- 4 -ブロモフエニル） -5-クロロ- 1H-インドール- 2-力ルポキサミド 1.36gを得た。

参考例 34と同様に、参考例 35の化合物を得た。実施例 1

1- (4 -ァミノフエニル）ェタン- 1,2-ジオール 760mg、 5 -クロ口インドール- 2-力ルポン酸 970mg、1-ェチル -3 - (3' -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 1.09g、 1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール 880mgの混合物をジメチルホルムアミド 20ml に溶解し、室温で〗 8時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水 80ml を加え、析出した結晶を水 20ml で洗浄後、乾燥して粗結晶 1.70gを得た。得られた粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 N - [4 -（1,2-ジヒドロキシェチル）フヱニル)- 5-クロロ- 1H-インドール- 2 -カルボキサミド 1.05gを得た。

実施例 1と同様に、実施例 2〜56の化合物を得た。

実施例 57

5 -ク口口- 1H-ィンドール (4-ァセチルフエ二ル)- 2 -カルボキサミド 167 m gをメタノール 20mしテトラヒドロフラン 20mしジメチルホルムアミド ΊΟπιΙの混合溶媒に溶解し水素化ホウ素ナトリウム 26mgを加え、室温で 5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水 80mlを加え、析出した結晶を水で洗浄後、乾燥して粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロ口ホルムで洗浄し、 5 -クロロ- 1H -インドール [4- (1-ヒドロキシェチル）フエ二ル]- 2 -力ルポキサミド 58mgを得た。

実施例 57と同様に、実施例 58〜59の化合物を得た。

実施例 60

マグネシウム 43mgをテトラヒドロフラン 4mlに懸濁し、ヨウ素片およびシクロプロピルブロミド 0.46mlのテトラヒドロフラン 2.5ml溶液を加え、反応混合物を室温で 20 分撹拌した。 5-クロ口- 1H-インドール- (4 -ホルミルフエニル） - 2 -カルボキサミド 175mgのテトラヒドロフラン 4ml溶液へ氷冷下反応混合物を加え、室温で 1.5時間撹拌した。塩化アンモニゥム飽和水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、 2 -プロパノールとメタノールの混合溶媒を加え不溶物を瀘別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム）で精製し、 5-クロ口- 1H- インドール [4 -（シクロプロピルヒドロキシメチル）フエニル] - 2 -力ルポキサミド 58mg を得た。

実施例 60と同様に、実施例 61の化合物を得た。

実施例 62

四酸化ォスミゥ厶 (0.08Μί -ブタノール溶液） 1.02mlと N -メチルモルホリン- N-ォキシド 140mgの混合物をテトラヒドロフラン-水（4:1、 20ml)に溶解し、 5-クロ口 -N-(2,3,5,6-テトラフルォ口- 4-ビニルフエ二ル)- 1H-インドール- 2 -カルボキサミド 180mgを加え、室温で 28時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =19： 1) に付し、ジィソプロピルエーテルで洗浄し、 5-ク口口- N-[4-(1，2-ジヒドロキシェチル）- 2， 3, 5, 6 -テトラフルオロフェニル] -1H-インドール- 2-カルボキサミド 43mgを得た。

実施例 62と同様に、実施例 63〜95の化合物を得た。

実施例 96

N- [2-ベンジルォキシ -4 -（1， 2-ジヒドロキシェチル）フエ二ル]- 5-クロ口- 1 H-インドール- 2-力ルポキサミド 1.96gをテトラヒドロフラン 80mしジメチルホルムアミド 40mlに溶解し、 10%パラジウム活性炭 200mgを加え、水素雰囲気下で 1· 5時間撹拌した。触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム洗浄後、乾燥し N - [4-(1，2 -ジヒドロキシェチル） -2-ヒドロキシフエニル] - 5 -クロロ- 1H -インドール -2-カルボキサミド 1.03gを得た。

実施例 96と同様に、実施例 97〜99の化合物を得た。

実施例 100

N - [4- (1,2-ジヒドロキシェチル) -2-ヒドロキシフエ二ル]- 5 -クロロ- 1H-インドー 98 ル- 2-カルボキサミド 304mgを 2 -ブタノン 10mlに溶解し、炭酸カリウム 600mg、 4-ブロモ酪酸ェチル 305mgを加え、 80°Cで 7時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣に水 100ml を加え、酢酸ェチル 200mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得たれた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 20:1)で精製し 4- {2-[ (5-クロロ- 1 H-ィンドール- 2-力ルポニル）ァミノ] -5- (1， 2-ジヒドロキシェチル）フエノキシ }酪酸ェチル 308mgを得た。

実施例 100と同様に、実施例 101〜103の化合物を得た。

実施例 104

4 - {2-[(5 -ク口口- 1H-ィンドール- 2-力ルポニル）ァミノ]- 5 - (1,2-ジヒドロキシェチル）フエノキシ }酪酸ェチル 250mgを 1 , 4-ジォキサン 7mlに溶解し、 4M水酸化力リゥム 3mlを加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、 1M塩酸を加え、 pHを 5に調整し、室温で撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に水 50mlを加え、析出した結晶を乾燥して 4- {2- [(5-クロロ- 1H-インドール- 2 -カルボニル）ァミノ] -5- (1， 2 -ジヒドロキシェチル）フエノキシ }酪酸 219mgを得た。

実施例 104と同様に、実施例 105〜110の化合物を得た。

実施例 111

5 -クロ口- N - [5- (1,2-ジヒドロキシェチル）ピリジン- 2 -ィル] -1H-インドール- 2-力ルポキサミド 100mgをジメチルホルムアミド 6mlに懸濁し、 70%/7-クロ口過安息香酸 148mgと塩化メチレン 6mlを加え、室温で 6.5時間撹拌した。ついで 70%^ ロロ過安息香酸 74mgを加え、室温で 15時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、クロ口ホルム、ェタノールで洗浄し、 5-クロ口- N- [5- (1.2-ジヒドロキシェチル) -1 -ォキシドピリジン- 2 -ィル]- 1H-インドール- 2-力ルポキサミド 62mgを得た。

実施例 112

4-((11^/21^)-2-{4-[(5-ク口口— 1H-ィンドール - 2-カルボニル）ァミノ]フエ二ル}-1,2-ジヒドロキシェチル）安息香酸メチル 66mgをテ卜ラヒドロフラン 20mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム 16mlを加え、 0°Cで 30分間撹拌した後、室温で 1.5時間撹拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム 16mgを加え、 0°Cで 30分間撹拌した後、室温で 1.5時間撹拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム 16mgを加え、室温で 3. 5時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸を加えた後、酢酸ェチル 40mlを加え、 1 M 塩酸 20mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出液；クロ口ホルム ··メタノ —ル =9:1)で精製した。さらに得られた固体をメタノールで洗浄し、 5-クロ口 -i4-[(1RS/2RS) - 1,2-ジヒドロキシ -2- (4 -ヒドロキシメチルフエニル）ェチル]フエ二ル卜 1H-インドール- 2-力ルポキサミド 32mgを得た。

実施例 113

5-ク口口- N-[4 -（1,2-ジヒドロキシェチル）フ： Lニル] -1H -インドール- 2-カルポキサミド 125mgをピリジン 5mlに溶解し無水酢酸 40juMを加え、室温で 22時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水 20mlを加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M 塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノ —ル =50： 1 )で精製し、 2 - (4 - (5 -ク口口- 1 H -ィンドール- 2-ィル）力ルポニル]アミノ } フエニル) -2-ヒドロキシ酢酸ェチル 53mgを得た。

実施例 114

AD-mix— ;8700mgを ί-ブタノ一ル-水（1 :1、 5ml)に溶解し、 5-クロ口- N-[(2， 3, 5, 7- テトラフルォ口- 4-ビニル）フエニル] -1H-インドール- 2-カルボキサミド 184mgを加え、 0°Cで 24時間撹拌した。さらに、メタンスルフォンアミド 48mgを加え、 0°Cで 28時間撹拌した。さらに AD- mix- j81.05gと ί-ブタノ一ル-水（1 :1、 5ml)を加え、 0°Cで 89時間撹拌した後、 AD - mixH.75gを加え、 0°Cで 23時間撹拌した。最後に AD-mix- 1.75g と ί -ブタノ一ル-水 (1： 1、 5ml)を加え、 0°Cで 3時間撹拌した後、亜硫酸ナトリゥム 5.5g を加えた。反応混合物を酢酸ェチル 120mlで抽出した後、有機層を 1M水酸化ナ卜リウム水溶液 40mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =15:1) で精製し、 5-クロ口- 4- {[(1R)-1，2-ジヒドロキシェチル] - 2， 3, 5, 6 -テトラフルォロ } フエニル- 1H-インドール- 2-カルボキサミド 127mgを得た。 (79%e. e. CHIRALPAK AD- H (DA I SEL CHEM I GAL I ND.， LTD) )

実施例 115

AD-mix - 700mgを ί-ブタノ一ル-水（1 :1、 5ml)に溶解し、 5-クロ口- N-[ (2， 3, 5, 7 - テトラフルォ口- 4-ビニル）フエニル] -H-インドール - 2 -力ルポキサミド 184mgを加え、 0°Cで 24時間撹拌した。さらに、メタンスルフォンアミド 48mgを加え、 0°Cで 28時間撹拌した。さらに AD— mix— α .05 gと ί-ブタノ一ル-水（1 :1、 5ml)を加え、 0°Cで 89時間撹拌した後、 AD-mix- 1.75gを加え、 0°Cで 23時間撹拌した。最後に AD-mix- 1.75g と -ブタノール-水（1:1、 5ιτιΙ)を加え、 0°Gで 48時間撹袢した後、亜硫酸ナトリウム 5.5gを加えた。反応混合物を酢酸ェチル 120mlで抽出した後、有機層を 1 M塩酸 80mlと 1M水酸化ナトリウム水溶液 40mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =15:1)で精製し、 5-ク口口- 4- （1S)-1，2-ジヒドロキシェチル] - 2, 3, 5, 6-テトラフルォロ }フエニル -1H -インドール- 2-カルボキサミド 136mgを得た。（70°/。e.e. ： CHIRALPAK AD-HCDAISEL CHEMICAL IND. ,LTD)) 前記参考例化合物、及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表 2〜 3に示す。また、表 4に示す化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより容易に製造することができる。表中の記号は以下の意味を有する。

R f . ：参考例番号、 E x. :実施例番号、 Structure：構造式、 Data：物性データ、 NMR：核磁気共鳴スぺクトル（TMS内部標準）、 S：質量分析値、 Ac：ァセチル

82

86TS0/C0df/X3d ειζϊόο/εο OAV

/60 fsI一

ο

( ^$) ε拏

86TS0/C0df/X3d

ciri60/co

ε拏

861S0/C0df/X3d ειζΐόο/εο OAV

(^ ) ε拏

861S0/C0df/X3d ειζϊόο/εο OAV

(^ l) ε拏

86IS0/C0df/X3d eiz;i60/eo OAV

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（ I ) で示されるアミド誘導体又はその塩 c

(上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。

B環：ベンゼン、又はチォフェン、

R¹〜R⁹：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 - OH、 - O -低級アルキル、ァリール、 - 0-ァリール、 - C(=0)-低級アルキル、 - CH(OH) -低級アルキル、 - C(=0) -ァリール、 -CH (OH)-ァリール、 -低級アルキレン- OH、 - NH₂、 - N0₂、 - CN、 - COOH、 =0、 -C (=0)- O-低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、 -O-ハロゲン置換低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、 - O - 低級アルキレン-ァリール、 - 0-低級アルキレン- COOH、 -0-低級アルキレン- C (=〇）- 0-低級アルキル、 -0-低級アルキレン- C(=0)- NH₂、 -O-低級アルキレン- C(=0)- NH-低級アルキル、 - O-低級アルキレン- C(=0)-N (低級アルキル） ₂、又は- N H - C(=0)-ァリール、

R¹⁰：水素原子、又は低級アルキル、

R ¹ ：水素原子、低級アルキル、又は-低級アルキレン-ァリール、

R¹²〜R¹⁵：同一又は異なって、水素原子、 - OH、ハロゲン原子、低級アルキル、 - 0-低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、 -低級アルキレン- OH、 - O-ァリール、 N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5又は 6員芳香族へテロ環、 -低級アルキレン-ァリール、 -低級アルキレン- COOH、 -低級アルキレン - C(= O)- O-低級アルキル、 -低級アルキレン- C (=0)-N Hク、 -低級アルキレン- C(=0)_ N H-低級アルキル、 - C (=0)-低級アルキル、 -O-C (=0)-低級アルキル、 -C H (O H)-低級アルキル、 - CH(OH)- ァリール、 -低級アルキレン- C(=0)-N (低級ァルキル） ₂、又は- C(=0)- O-低級アルキル、 - COOH、 - C(=0)- NH₂、 -低級ァルキレン - OH、ハロゲン原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 -OH、 - NH₂、 - N0₂、 -CNから選択される置換基で置換されていても良いァリール、

但し、 R¹³と R¹⁴は炭素原子と一体となって、 =0、又はシクロアルキルを形成しても良く、また R¹³、 R¹⁴及び R¹⁵は炭素原子と一体となってァリール、又は低級ァルキニルを形成しても良い。）

2. A環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである、請求の範囲 1記載の化合物。

3. 下記一般式（II) で示されるアミド誘導体又はその塩。

(上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。

R¹⁶〜R²⁴：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 - OH、 - 0-低級アルキル、ァリール、 - O-ァリール、 - c(=o)-低級アルキル、 - c(=o) -ァリール、 —CH (OH) -ァリール、 —低級アルキレン— OH、 -NH₂、 — N0₂、 — CN、 - COOH、 - C (=0)-0-低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、 -0-ハロゲン置換低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、 -0-低級アルキレン-ァリール、 - 0- 低級アルキレン- COOH、 -0-低級アルキレン- C (=0)- 0-低級アルキル、 - O-低級アルキレン- C(=0)-NH₂、 - O-低級アルキレン- C(=0)-NH-低級アルキル、 - 0-低級アルキレン- C(=0) - N (低級アルキル） ₂、又は- NH- C(=0)-ァリール、 R²⁵、及び R²⁶：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、

R²⁷〜R²⁹：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン- OH、ァリール、 N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5又は 6員芳香族ヘテロ環、 -低級アルキレン-ァリール、 -低級アルキレン- CO OH、 -低級アルキレン -C(=0)-0-低級アルキル、 -低級アルキレン- C(=0)-NH₂、 -低級アルキレン- C(=0)- NH-低級アルキル、又は-低級アルキレン- C(=0)-N (低級アルキル） ₂)

4. A環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである、請求の範囲 3記載の化合物。

5. A環が、ベンゼンである請求の範囲 3記載の化合物。

6. 5 -クロ口— N- [4- (1,2 -ジヒドロキシェチル）フエニル] - 1H-インドール— 2 -カルボキサミド、 5-クロ口- N-[4-(1,2-ジヒドロキシェチル )-2， 5 -ジフルオロフェニル] - 1H - インドール- 2-力ルポキサミド、 5-クロ口- N- [4- (1,2-ジヒドロキシェチル )-2， 3， 5,6 - テトラフルオロフェニル ]-1H-インドール- 2-力ルポキサミド、 5-クロ口- N - [4-(1-ヒドロキシェチル）フエニル] - 1Η -インドール- 2-カルボキサミド、 5-クロロ- Ν- [5- (1,2- ジヒドロキシェチル）ピリジン- 2-ィル] -1Η-インドール- 2 -カルボキサミド、 2， 3-ジクロロ - Ν- [4 -（1， 2-ジヒドロキシェチル）フエニル] -4Η-チエノ [3, 2-b]ピ口ール -5 -力ルポキサミド、 2,3-ジクロロ-1^-[4-(1，2-ジヒドロキシェチル) -2， 6-ジフルオロフェニル]- 4H -チエノ [3,2-b]ピロール- 5-カルボキサミドから選択される請求の範囲 1記載の化合物。

7. 請求の範囲 1に記載される化合物を有効成分とする医薬組成物。

8. グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である、請求の範囲つ記載の医薬組成物。

9. 糖尿病治療剤である請求の範囲 8記載の医薬組成物。