WO2003097060A1 - Oral therapeutic or preventive drugs for pollakiuria and urinary incontinence or oral sleep inducers, containing tropolone derivatives - Google Patents

Oral therapeutic or preventive drugs for pollakiuria and urinary incontinence or oral sleep inducers, containing tropolone derivatives Download PDF

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Hiroko Yamazaki
Shin-Ichi Matsumoto
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of therapeutic agents, and particularly relates to a therapeutic agent for oral administration or preventive agent for oral administration of pollakiuria and urinary incontinence or a sleep inducer for oral administration using a troborone derivative having excellent oral absorbability.
  • Anticholinergics, smooth muscle relaxants and the like have been used as drug treatments for such urinary frequency or urinary incontinence, but smooth muscle relaxants have a weaker action than anticholinergic agents.
  • anticholinergic agents develop side effects such as blood pressure and urinary retention.
  • age-related changes in human bladder smooth muscle are accompanied by increased atopin pin-resistant contraction. Therefore, anticholinergic agents are insufficient in the effects of urinary incontinence in the elderly.
  • WO 99/00366 discloses that trobon derivatives can be used as agents for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence.
  • 2-benzyloxy-14-isopropyl-17- [4-phenylpiperazinomethyl] -12,4,6-cycloheptatrien-1-one described in the publication is effective by intravenous injection.
  • the publication did not specifically disclose a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence by oral administration.
  • the oral route of administration of the drug is oral.
  • oral Urinary frequency for administration Antiprophylactic or prophylactic agents are eagerly needed.
  • one of the objects of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria and urinary incontinence for oral administration having excellent oral absorbability.
  • sleep disorders have become a major social problem in modern society.
  • drug treatments for such sleep disorders such as insomnia, barbiturates and benzodiazepines, which are sleep-inducing agents, are used clinically.
  • the barbituric acid system has drawbacks such as its toxicity, resistance to drugs and formation of dependence, and is not widely used at present.
  • benzodiazepines are used in the treatment of many patients because they have a wider therapeutic range and higher safety than valpiturates, but they form a dependence on the drug, interact with alcohol, Since it causes side effects such as memory impairment and muscle relaxation, safer sleep-inducing agents are desired.
  • Another object of the present invention is to provide a sleep inducer for oral administration which has excellent oral absorbability and has few side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, the trobolone derivative shown in the present invention has unexpectedly high bioavailability (bioavailability) and is frequently absorbed from the digestive tract.
  • the present inventors have found that the present invention has high activity in treating or preventing urinary incontinence or inducing sleep, and completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an isopropyl group
  • Ar represents a heteroatom.
  • a therapeutic or prophylactic agent for oral administration of pollakiuria or urinary incontinence comprising a compound represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • the compound of the general formula (I) is 4-isopropyl-2-methoxy-7- [4- (2-pyrimidyl) piperazinomethyl] -1,2,4,6-cycloheptanyl-trien-11-one or 2-hydroxy_ 4-1- ⁇ fsopropyl-1 7- [4- (2-pyrimidyl) piperazinomethyl] 1,2,4,6-cycloheptatriene-one for oral administration of pollakiuria and urinary incontinence according to (1) above Therapeutic or prophylactic agents;
  • the pharmacologically acceptable salt is DL-tartrate or fumarate
  • a sleep-inducing agent for oral administration comprising the compound according to any one of the above (1) to (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a serotonin 1A antagonist comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of (1) to (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention exhibits affinity for a receptor for serotonin 1A, which is a kind of brain amine, Since it has serotonin 1A antagonism, it is expected to be effective as a therapeutic or preventive agent for pollakiuria and urinary incontinence or a sleep inducer.
  • the therapeutic or preventive agent for oral administration of pollakiuria or urinary incontinence or the sleep inducer for oral administration of the present invention comprises a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an isopropyl group
  • r represents an unsubstituted heteroaromatic group having 2 heteroatoms.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms for R 1 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • R 2 is preferably an isopropyl group.
  • hetero atom of the unsubstituted heteroaromatic group having 2 hetero atoms include the same or different two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like.
  • Preferred heteroaromatic groups include, for example, 3-pyridazinyl group, 2-pyrimidyl group, 2-pyrazinyl group, 2-thiazolyl group, 2-oxoazolyl group, 2-imidazolyl group, and the like.
  • a 2-thiazolyl group is particularly preferred.
  • Table 1 shows examples of the compound represented by the general formula (I).
  • H represents a hydrogen atom
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • n—Pr represents an n-propyl group
  • i-Pr represents an isopropyl group.
  • the compound of the general formula (I) can be synthesized according to the production method described in WO 99/00366, but is not particularly limited.
  • the production route is shown below.
  • the amount of pyrimidylpiperazine used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, more preferably 0.8 to 1.2 equivalents to hinokitiol.
  • the formalin aqueous solution is used in an amount of 0.5 to 30 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but includes alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate), ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), and aromatics.
  • Aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, etc.), water, acetic acid and the like can be mentioned, but alcohols are preferably used.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as P-toluenesulfonic acid and acetic acid.
  • acetic acid is used.
  • the acid is used in an amount of 0.01 equivalent to a solvent amount, preferably 1 to 2 equivalents.
  • the reaction temperature is 11 Ot: to around the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to around the boiling point of the solvent, and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • the target compound can be obtained by cooling the reaction solution to precipitate crystals and collecting them by filtration, or by concentrating and recrystallizing, or a general purification method such as column chromatography.
  • Methylation of hydroxyl group is performed by adding a base and a methylating agent in an organic solvent.
  • a base lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, pyridine and the like are used, and the amount used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0 to 10 equivalents. 8 to 2 equivalents.
  • the methylating reagent methyl iodide, methyl bromide, dimethyl sulfate and the like are used, and the usage amount is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but ketones (acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ethers (ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) , Aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, etc.), and halogenated solvents (methylene salt, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, etc.) Dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • ketones acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.
  • esters methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • ethers ethyl ether
  • the reaction temperature is preferably from 110 ° C. to around the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably from 0.5 to 48 hours.
  • a general purification method such as recrystallization or column chromatography. In this way, it is possible to produce 4-isopropyl-12-methoxy-7- [4-1 (2-pyrimidyl) piperazinomethyl] _2,4,6-cycloheptanestrien-1-one (V) .
  • the compound (VI) is obtained by reacting hinokitiol with formaldehyde and then performing methylation.
  • This is a production method in which the compound is further converted into a compound (VII) by halogenation, and then substituted with pyrimidylpiperazine.
  • the pharmacologically acceptable salts of the compound represented by the general formula (I) used in the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • organic sulfonic acids salts with organic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, konoic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, and maleic acid; with alkali metals such as sodium and potassium And salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium.
  • Non-hygroscopic salts such as DL-tartrate or fumarate, specifically 4-Isopropyl-2-methoxy-7- [4-1 (2-pyrimidyl) piperazinomethyl] 1-2,4,6-cyclo Heptatriene-one-one'2 DL-tartrate, 4-isopropyl-2-methoxy-7- [4- (2-pyrimidyl) pyrazinomethyl] -1,2,4,6-cycloheptanyl-one On / 1 fumarate salt is preferred as a drug substance without any problem in guaranteeing its content as an active ingredient.
  • a drug having oral absorbability is used for oral administration, and pharmacological activity is obtained by orally administering the drug at a normal dosage that does not show side effects when it has oral absorbability.
  • Means to indicate Oral absorbability may be related to absorption from the gastrointestinal tract, transfer into the blood, first-pass effect, distribution to target organs, etc. Effects of intrathecal administration of therapeutic or prophylactic agents or oral sleep-inducing agents on rat rhythmic bladder contraction and the bioavailability of rats.
  • the excellent oral absorption of the present invention is shown, and the excellent pharmacological activity effect by oral administration is presumed.
  • the therapeutic or preventive agent for urinary frequency and urinary incontinence or the sleep-inducing agent of the present invention comprises the compound alone. It may be used alone or as a composition together with other drugs or medical additives. For example, it can be formulated into oral preparations such as powders, granules, tablets, capsules and the like, if necessary, in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and diluents.
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation is from 0.01 to 100% by weight, preferably from 0.1 to 90% by weight, and the remainder is in the range of a medical additive. .
  • the most preferred route of administration is oral (including buccal and sublingual).
  • the dosage varies depending on the age of the patient and the condition to be treated. For example, in the case of oral administration to an adult, 0.1 mg to 2000 mg / day, preferably 0.5 mg / day: LO Omg, several times / day It may be administered separately.
  • the prophylactic agent for pollakiuria and urinary incontinence means a preparation to be administered before the onset of symptoms in elderly people with frequent urinary frequency and urinary incontinence, and based on slight signs and appropriate indicators. And pharmaceutical preparations to be administered before the onset of symptoms.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is an isopropyl group
  • Ar is a 2-pyrimidyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R2 is an isopropyl group
  • Ar is a 2-pyrimidyl group 2-hydroxy-4-isopropyl 1 7— [4-1 (2-pyrimidyl) piperazinomethyl] —2,4,6-cycloheptatriene 1-one (compound (3) in Table 1)
  • R1 is a hydrogen atom
  • R2 is an isopropyl group
  • Test Example 1 Test Example 2, Test Example 3, and Test Example 4.
  • Test Drug 2 2-Hydroxy-4-Isopropyl-7- [4- (2-Pyrimidyl) piperazinomethyl] -1,2,4,6-cycloheptatrien-1-one / 1-hydrochloride (Compound 'of Example 2; hydrochloride of compound (3) in Table 1)
  • Control drug 2_benzyloxy-4-1-isopropyl-17- [4-phenylpyperidinomethyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one'1 fumarate
  • the control drug is described in W099X00366
  • Test Example 1 Effect on rat rhythmic bladder contraction
  • the anti-micturition effect was evaluated by its effect on rhythmic bladder contraction according to the method of Kaseda et al. (Clinical Physiology, 5, 540-547 (1975)).
  • SD-IGS male rats were anesthetized by intraperitoneal administration of urethane (lg / kg). After a midline incision was made in the animal's abdomen to expose the bladder, a small incision was made in the top of the bladder and a rubber balun was inserted therefrom. A polyethylene tube is attached to the balloon, and a three-way stopcock is connected to the other end.A syringe for injecting water to adjust the pressure inside the balloon is used on one side, and a bladder pressure is measured on the other side. A pressure transducer was connected. After leaving the specimen temporarily, water was injected into the balloon until a rhythmic contraction of the bladder was obtained, and the change in the intravesical pressure at this time was continuously recorded in a polygraph. The drug was dissolved in deionized water and administered via a catheter inserted into the duodenum. The effect of the drug was expressed as the inhibition rate (%) of the rhythmic bladder contraction frequency calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) 100- ⁇ Rhythmic contraction frequency for 120 minutes after administration (converted per unit time) / Rhythmic contraction frequency for 20 minutes immediately before administration (converted per unit time) X I 00 ⁇
  • test animals three 6-week-old male SD-IGS rats (Nippon Charil Riva Co., Ltd.) were used in each of the intravenous administration group and the oral administration group.
  • Each test substance was dissolved in physiological saline or ultrapure water, adjusted to 6.25 mg / kg, and administered intravenously or orally.
  • blood is collected over time, plasma is prepared by normal procedures, subjected to protein removal, and the concentration of each test substance is determined using the LCZES I (+) SRM method (liquid chromatography Z I3 ⁇ 4J was determined by spray ionization (+) selected reaction / monitoring method, and the ratio of the area under the blood concentration-time curve at oral administration to the AUC at intravenous administration was expressed as a percentage. Bioavailability was sought.
  • Test drugs 1 and 2 had a bioavailability of about 30% to 60% by oral administration, indicating that they were orally available, whereas the control drug had a bioavailability of 6%. Oral administration is unsuitable.
  • test drug 1 in a capsule to male 'Beagle' and observation of symptoms did.
  • the dose was 3 mgZkg, 1 Omg kg, 3 Omg / kgl O Omg. Kg.
  • test drug 1 was prepared using CHO cells transfected with human serotonin 1A receptor. Was tested for its affinity for the human serotonin 1A receptor.
  • concentration of test drug 1 was substantially equal to 10- 6 M and plasma concentration at the time of oral administration of 6. 2 5 mgZ kg showing the inhibitory effect of significant rhythmic bladder contractions in rats.
  • Test drug of 10- 6 M 1 is the binding to human serotonin 1 A receptor 0. 3 nM of 8- OH @ - DPAT antagonistically inhibits 77%, a strong parent sum Hitose port phosphatonin 1 A receptor Has the property. Subsequently, the results of evaluating the hygroscopicity of the drug of the present invention will be shown.
  • Sample 1 (compound of Example 5): 4-Isopropyl-1-2-methoxy_7- [4- (2-pyrimidyl) piperazinomethyl] —2,4,6-cycloheptatrien-1-one′2DL—tartrate
  • Sample 2 (Compound of Example 6): 4-Isopropyl-12-methoxy-7- [4- (2-Pyrimidyl) piperazinomethyl] 2,4,6-cycloheptatriene-one-one-one-fumarate
  • the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the NMR values in the examples are ⁇ values (ppm) measured using tetramethylsilane as an internal standard.
  • Example 3 4-Isopropyl-1-2-methoxy-7- [4- (2-pyrimidyl) piperazinomethyl] —2,4,6-cycloheptutrien-1-one obtained in Example 3 (1.0 g, 2.8 mm o 1) was dissolved in 15 mL of ethanol, and an ethanol solution (10 mL) of fumaric acid (0.33 g, 2.8 mmo 1) was added dropwise. After concentration under reduced pressure, 1.5 mL of water and 3 mL of acetone were added and dissolved by heating.
  • Hinokitiol (0.29 g, 1.8 mmol), 1— (2-thiazolyl) piperazine (0.30 g, 1.8 mmo1), Acetic acid (0.1 mL, 1,8 mm ⁇ 1) ) was added with 1 OmL of methanol, and a 37% aqueous solution of formalin (0.16 mL, 1.8 mmol 1) was further added. After stirring overnight at room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to give 2-hydroxy-4-isopropyl-17- [4- (2-thiazolyl) piradinomethyl] -2,4,6-cycloheptatriene-1 One ounce (0.3 g, 0.87 mmo 1, 49%) was obtained.
  • the anticholinergic agent used as a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence does not exhibit side effects such as urinary retention and blood loss, has good oral absorbability, and has high bioavailability.
  • Potent frequent urinary frequency urinary incontinence therapeutic or prophylactic agent with minimal metabolic variability among individuals and high response rate expected, especially excellent in vivo stability with few side effects 2-Methoxy-1- 7- [4- (2-Pyrimidyl) piperazinomethyl] -2,4,6-cycloheptanyl-trien-1-one or 2-hydroxy- 4-isopropyl-1 7- [4- (2- Pyrimidyl) piperazinomethyl] -2,4,6-cycloheptatriene-1one or 2-hydroxy-4-1-isopropyl-17- [4- (2-thiazolyl) piperazinomethyl] -1,2,4,6-cycloheptatriene-11one
  • the compound causes somnolence in mammals by oral administration, but has no affinity for benzodiazepine receptor and GABA receptor, and has no muscle-relaxing action.
  • a short-term sleep-inducing agent that does not cause side effects of a benzodiazepine drug used as an agent.

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Description

明 細 書 トロボロン誘導体を用いた経口投与用頻尿 ·尿失禁の治療剤又は予防剤若しくは 経口投与用睡眠導入剤 技術分野
本発明は治療薬の技術分野に属し、 特に経口吸収性に優れたトロボロン誘導体 を用いる頻尿 ·尿失禁の経口投与用治療剤又は予防剤若しくは経口投与用睡眠導 入剤に関するものである。 背景技術
高齢化社会に進むに伴い、頻尿、尿失禁、痴呆等が社会的な問題となっている。 老後の QOL (qu a l i t y o f l i f e) をいかに良好に保つかを目的 とする医療が求められている。 中でも頻尿や尿失禁は、 高齢者の行動範囲を狭め 生活の質を著しく低下させ、 看護や介護をする者にとってもきわめて大きな負担 の原因になっている。
このような頻尿又は尿失禁に対する薬物治療としては、 抗コリン剤、 平滑筋直 接弛緩剤等が用いられているが、 平滑筋直接弛緩剤は抗コリン剤と比べて作用が 弱い。 又、 抗コリン剤はロ渴、 尿閉等の副作用を発現する。 更に、 加齢に伴うヒ ト膀胱平滑筋の変化としてァト口ピン抵抗性収縮の増加が認められるため、 高齢 者の尿失禁においては抗コリン剤では作用効果の面でも不充分である。
WO 99/00366号公報にはトロボン誘導体が頻尿又は尿失禁の治療又は 予防剤として用い得ることが示されている。 しかしながら、 該公報に記載の、 例 えば 2一ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7一 [4一フエニルピペラジノメ チル] 一 2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1—オンは静脈注射によって効果 を発揮するものであり、 該公報には経口投与による頻尿又は尿失禁の治療剤又は 予防剤について具体的な開示はなかった。 QOLを考えると薬剤の投与経路とし ては経口であることが望まれるため、 現在、 頻尿 ·尿失禁治療剤又は予防剤の薬 物治療の臨床現場においては、 優れた経口吸収性を有する経口投与用頻尿 ·尿失 禁治療剤又は予防剤が切望されている。
従って、 本発明の目的の 1つは優れた経口吸収性を有する経口投与用頻尿 ·尿 失禁治療剤又は予防剤を提供することである。
一方、 現代社会において、 睡眠障害も大きな社会的問題となっている。 このよ うな不眠症をはじめとする睡眠障害に対する薬物治療としては、 睡眠導入剤であ るバルビツール酸系薬剤やべンゾジァゼピン系薬剤が臨床で用いられている。 し かしながら、 バルビッ一ル酸系はその毒性、 薬剤に対する耐性及び依存性の形成 といった欠点を持っており、 現在では汎用されてはいない。 又、 ベンゾジァゼピ ン系の薬剤はバルピツール酸系薬剤と比べて治療域が広く且つ安全性が高いため 多くの患者の治療に用いられているが、 薬剤に対する依存性の形成、 アルコール との相互作用、 記憶障害、 筋弛緩作用といった副作用を引き起こすため、 より安 全な睡眠導入剤が望まれている。
従って、 本発明の他の目的は優れた経口吸収性を有し、 副作用の少ない経口投 与用睡眠導入剤を提供することである。
【特許文献 1】
国際公開第 9 9 / 0 0 3 6 6号パンフレツト 発明の開示
本発明者らは上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、 本発明に示す トロボロン誘導体が予想外にバイオアベイラビリティ一 （生物学的利用能） が高 く、 消化管から吸収されて頻尿 ·尿失禁の治療又は予防若しくは睡眠導入に関し 高活性を有することを見出し本発明を完成した。
即ち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1は水素原子、 若しくは直鎖又は分岐した炭素数 1〜3のアル キル基を示し、 R 2は水素原子又はイソプロピル基を示し、 Arはへテ . 口原子数が 2である無置換のへテロ芳香族基を示す] で表される化合物 又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする頻尿 ·尿失禁の経口 投与用治療剤又は予防剤；
(2) R 2がィソプロピル基であり、 A rが無置換の 2—ピリミジル基又は 無置換の 2—チアゾリル基である上記 （1) 記載の頻尿，尿失禁の経口 投与用治療剤又は予防剤；
(3)一般式 (I) の化合物が、 4一イソプロピル _2—メトキシ— 7— [4 ― (2—ピリミジル） ピペラジノメチル] 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン— 1一オン又は 2—ヒドロキシ _ 4一^ fソプロピル一 7 - [4 一 （2—ピリミジル） ピペラジノメチル] 一 2, 4, 6—シクロへプタ トリェン— 1一オンである上記 （1) 記載の頻尿 ·尿失禁の経口投与用 治療剤又は予防剤；
(4) 薬理学的に許容し得る塩が DL—酒石酸塩又はフマル酸塩である上記
(1) 記載の頻尿 ·尿失禁の経口投与用治療剤又は予防剤；
(5) 上記 （1) 〜 （4) のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的 に許容し得る塩を有効成分とする経口投与用睡眠導入剤；
(6) 上記 （1) 〜 （4) のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的 に許容し得る塩を有効成分とするセロトニン 1 A拮抗剤；
(7) 4 _イソプロピル一 2—メトキシー 7— [4- (2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] -2, 4， 6—シクロヘプ夕トリェンー 1—オン又は 2—ヒドロキシー 4一イソプロピル一 7— [4一 （2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] 一 2, 4， 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン又は 2—ヒドロキシー 4一^ Γソプロピル一 7— [4— (2—チアゾリル) ピ ペラジノメチル] -2, 4， 6—シクロヘプ夕トリェンー 1—オン若し くはその薬理学的に許容される塩；
(8) 4一イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [4一 （2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] —2， 4， 6—シクロヘプ夕卜リエンー 1—オン · 2 D L—酒石酸塩又は 4—イソプロピル _ 2—メトキシー 7— [ 4— ( 2 一ピリミジル） ピペラジノメチル] —2， 4 , 6—シクロヘプタトリエ ンー 1—オン · 1フマル酸塩；
に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明に使用される上記一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理学的に許 容し得る塩は、脳内ァミンの 1種であるセロトニン 1 Aの受容体に親和性を示し、 セロトニン 1 A拮抗作用を有することから、 頻尿 ·尿失禁の治療剤又は予防剤若 しくは睡眠導入剤等としての効能が期待される。
本発明の頻尿 ·尿失禁の経口投与用治療剤又は予防剤若しくは経口投与用睡眠 導入剤は、 上記一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩 を有効成分とする。 本発明に使用される一般式 （I ) の化合物において、 R 1は 水素原子若しくは直鎖又は分岐した炭素数 1〜 3のアルキル基を示し、 R 2は水 素原子又はイソプロピル基を示し、 A rはへテロ原子数が 2である無置換のへテ 口芳香族基を示す。
R 1の直鎖又は分岐した炭素数 1〜 3のアルキル基としては、 具体的には例え ばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基が挙げられる。 R 2と してはィソプロピル基が好ましい。
A rにおいて、 ヘテロ原子数が 2である無置換のへテロ芳香族基のへテロ原子 としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子等からなる群から選ばれる同一又は 異なる 2原子が挙げられる。 好ましいヘテロ芳香族基としては例えば 3—ピリダ ジニル基、 2—ピリミジル基、 2—ピラジニル基、 2—チアゾリル基、 2—ォキ サゾリル基、 2—イミダゾリル基等が挙げられ、 2—ピリミジル基又は 2—チア ゾリル基が特に好ましい。
次に、 一般式 （I ) で表される化合物を表 1に例示する。 表 1において Hは水 素原子を、 M eはメチル基を、 E tはェチル基を、 n— P rは n—プロピル基を、 i 一 P rはイソプロピル基を表す。
表 1
Figure imgf000007_0001
一般式 (I) の化合物としては、 特に 4一イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [4- (2—ピリミジル） ピペラジノメチル] 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕トリ ェン— 1一オン（化合物（4))又は 2—ヒドロキシ _ 4一イソプロピル一 7 - [4 一 (2—ピリミジル) ピペラジノメチル] -2, 4, 6—シクロヘプ夕トリエン — 1一オン （化合物 （3)) が好ましい。
一般式 （I) の化合物は、 WO 99/00366号公報記載の製造法に準じて 合成することができるが、 特に限定されるものではない。 例えば 4一イソプロピ ルー 2—メトキシ一 7 - [4- (2—ピリミジル） ピペラジノメチル] -2, 4， 6—シクロヘプ夕トリェンー 1一オン、 2—ヒドロキシ一 4一イソプロピル— 7 - [4一 （2—ピリミジル） ピペラジノメチル] 一 2， 4， 6—シクロヘプタト リエンー 1一オンの製造ルートを以下に示す。
製造ル一ト
Figure imgf000008_0001
一 1一オン （I V) 'を製造する。 ピリミジルピぺラジンの使用量はヒノキチォー ルに対して 0 . 5〜1 0当量で好ましくは 0 . 8〜2当量、 より好ましくは 0 . 8〜1 . 2当量である。 ホルマリン水溶液は 0 . 5〜3 0当量、 好ましくは 0 . 8〜2当量用いる。 反応溶媒としては特に限定されないが、 アルコール類 （メタ ノール、エタノール、プロパノール等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸ェチル等)、 ェ一テル類 （ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等)、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン等)、 脂肪族炭 化水素類（ペンタン、 へキサン等)、 水、 酢酸等が挙げられるが、 好ましくはアル コール類を使用する。酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸、 P—トルエンスルホン酸、 酢酸等の有機酸が挙げられるが、 好ましくは酢酸を使用する。 酸の使用量は 0 . 0 1当量〜溶媒量、 好ましくは 1〜2当量とする。 反応温度は一 1 O t:〜溶媒の 沸点付近、 好ましくは室温〜溶媒の沸点付近、 反応時間は 0 . 5〜2 4時間、 好 ましくは 2〜 8時間である。 反応後の処理は、 反応液を冷却して結晶を析出させ 濾取、 あるいは濃縮して再結晶、 又はカラムクロマトグラフィー等の一般的精製 法により目的化合物を得ることができる。
水酸基のメチル化は有機溶媒中、 塩基とメチル化剤を加えることにより行われ る。塩基としては炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 ピリ ジン等を使用し、使用量は 0 . 5〜1 0当量、好ましくは 0 . 8〜2当量である。 メチル化試薬としては沃化メチル、 臭化メチル、 ジメチル硫酸等が使用され、 使 用量 0 . 5〜1 0当量で好ましくは 0 . 8〜3当量である。 反応溶媒としては、 特に限定されないがケトン類 （アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチ ルケトン等）、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等)、 エーテル類 （ェチルェ —テル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等）、 芳香族炭 化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン等）、 脂肪族炭化水素類（ペンタン、 へ キサン等）、 ハロゲン系溶媒（塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 1、 2—ジクロロェ タン等）、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温 度は一 1 0 °C〜溶媒の沸点付近、 反応時間は 0 . 5〜4 8時間が好ましい。 反応 後の処理は再結晶又はカラムクロマトグラフィー等の一般的精製法を用いること ができ、 この様にして 4一イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [ 4一 （2—ピリ ミジル）ピペラジノメチル] _ 2， 4 , 6—シクロヘプ夕トリエンー 1—オン（V) を製造することができる。
又、 特表平 6— 5 0 9 3 1 8号公報記載の合成法に準じて製造することもでき る。 即ち、 ヒノキチオールをホルムアルデヒドと反応させ、 次いでメチル化を行 うことで化合物 （V I ) を得る。 更にハロゲン化を行い化合物 （V I I ) に変換 したのち、 ピリミジルピぺラジンとの置換反応による製造法である。
本発明に使用される一般式 ( I ) で表される化合物の薬理学的に許容し得る塩 としては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸との塩、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸等の有機スルホン酸との塩、酢酸、 プロピオン酸、 コノ、ク酸、乳酸、酒石酸、 リンゴ酸、 フマル酸、 マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、 ナトリウム、 カリ ゥム等のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属 との塩が挙げられる。 D L—酒石酸塩又はフマル酸塩等の吸湿性を示さない塩、 具体的には 4一イソプロピル— 2—メトキシ— 7— [ 4一 （2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] 一 2， 4 , 6—シクロヘプタトリエン一 1一オン ' 2 D L—酒 石酸塩、 4 _イソプロピル— 2—メトキシ— 7— [ 4一 （2—ピリミジル） ピぺ ラジノメチル] 一 2， 4 , 6—シクロヘプ夕トリェン _ 1一オン · 1フマル酸塩 等は、 有効成分としての含量の保証に問題を生じることが無く医薬原体として好 ましい。
本発明において経口投与用とは、 経口吸収性を有する薬剤を経口投与に用いる ことを意味し、 経口吸収性を有するとは副作用を示さない通常の用法用量で薬剤 を経口投与することにより薬理活性を示すことを意味する。 経口吸収性には、 消 化管から吸収されること、 血中への移行、 初回通過効果、 標的器官への分布等の 関与が考えられるが、 後記する本発明の頻尿 ·尿失禁の経口投与用治療剤又は予 防剤若しくは経口投与用睡眠導入剤のラッ卜十二指腸内投与による律動性膀胱収 縮に対する作用及びラットの生物学的利用能の測定結果、 ィヌ経口投与により傾 眠を示すことから、 本発明の優れた経口吸収性が示され、 経口投与による優れた 薬理活性効果が推定される。
本発明の頻尿 ·尿失禁の治療剤又は予防剤若しくは睡眠導入剤は、 該化合物単 独でも他の薬剤や医療用添加剤と共に組成物として使用してもよい。 例えば、 必 要により薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と組み合わせて粉剤、顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等の経口投与用製剤にすることができる。 製剤中の本発明化合 物又はその薬理学的に許容し得る塩の含量は 0. 01〜100重量％、 好ましく は 0. 1〜90重量％であり、 残部が医療用添加剤の範囲である。 投与経路は経 口 （バッカル及び舌下を含む） が、 もっとも好ましい。 投与量は患者の年齢並び に治療する症状等により異なるが、 例えば成人に経口投与する場合、 1日 0. 1 mg〜2000mg、 好ましくは 0. 5mg〜： L O Omgであり、 数回/日にわ けて投与してもよい。
本発明において頻尿 ·尿失禁の予防剤とは、 頻尿、 尿失禁の多発する高齢者に 症状が発現する前に投与する製剤を意味し、 又、 わずかな兆候や適当な指標をも とに症状が発現する前に投与する医薬製剤も含まれる。
又、本発明には一般式（ I )において R 1がメチル基、 R 2がィソプロピル基、 A rが 2—ピリミジル基である 4一イソプロピル— 2—メトキシー 7—[4— (2 一ピリミジル） ピペラジノメチル] 一 2, 4, 6—シクロへプタトリエンー 1一 オン （表 1の化合物 （4))、 R 1が水素原子、 R2がイソプロピル基、 Arが 2 一ピリミジル基である 2—ヒドロキシー 4—イソプロピル一 7— [4一 （2—ピ リミジル） ピペラジノメチル] —2， 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1一オン (表 1の化合物 （3))、 R1が水素原子、 R 2がイソプロピル基、 Arが 2—チ ァゾリル基である 2—ヒドロキシー 4一イソプロピル一 7— [4- (2—チアゾ リル） ピペラジノメチル] 一 2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン （表 1の化合物 （8)) 若しくはそれらの薬理学的に許容される塩も含まれる。
次ぎに本発明についての生物評価結果を試験例 1、 試験例 2、 試験例 3及び試 験例 4として示す。
被験薬 1 ： 4一イソプロピル— 2—メトキシー 7— [4— (2—ピリミジル） ピペラジノメチル] —2, 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1 _オン · 1塩酸塩 (実施例 4の化合物；表 1の化合物 （4) の塩酸塩）
被験薬 2： 2—ヒドロキシー 4一イソプロピル— 7— [4— （2—ピリミジル） ピペラジノメチル] 一 2, 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン · 1塩酸塩 (実施例 2の化合物'；表 1の化合物 （ 3 ) の塩酸塩）
対照薬： 2 _ベンジルォキシ— 4一イソプロピル一 7— [4—フエ二ルビペラ ジノメチル] —2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン ' 1フマル酸塩 なお、 対照薬は W099X00366号公報に記載の製造法により製造した WO 99/00366号公報に記載の化合物を用いた。
試験例 1 ラット律動性膀胱収縮に対する作用
排尿反射抑制作用を加世田らの方法 （臨床生理， 5, 540〜 547 (197 5)) に準じた律動性膀胱収縮に対する作用により評価した。
方法
SD-IGS系雄性ラットをウレタン (l g/kg) の腹腔内投与によって麻酔し た。 動物の腹部を正中切開して膀胱を露出した後、 膀胱頂部に小切開を施し、 そ こからゴム製のバル一ンを揷入した。バルーンにはポリエチレンチューブをつけ、 その先に三方活栓を連結して、 一方にはバルーン内の圧を調整するために水を注 入するシリンジを、 他の一方には膀胱内圧を測定するための圧トランスデューサ 一を接続した。 暫時標本を放置させた後、 水を膀胱の律動性収縮が得られるまで バルーン内に注入し、この時の膀胱内圧の変化を連続的にポリグラフで記録した。 薬物は脱イオン水に溶解し、 十二指腸内に挿入しておいたカテーテルより投与し た。 薬物の効果は以下の計算式で求めた律動性膀胱収縮頻度の抑制率 （％) とし て表した。
抑制率 (%) =100- {投与後 120分間の律動性収縮頻度 （単位時間当た りに換算） /投与直前 20分間の律動性収縮頻度 （単位時間当たりに換算） X I 00 }
表 2 律動性膀胱収縮頻度の抑制率 (%) (カツコ内の数字は例数を表す）
Figure imgf000012_0001
[脱ィオン水 （Negative Control) ; 0. 02±3. 80 (n=5)]
N. T. ; N o t Te s t e d * ; Pぐ 0. 05 脱イオン水のデータに対するステューデント t検定 被験薬 1及び 2は 6. 25mg/kg十二指腸内投与で顕著な律動性膀胱収縮 頻度の抑制を示したが、 対照薬では 12. 5 mg/ kg投与でも十分効果がある とはいえない。 経口投与された薬物の吸収は主として消化管で行われ、 主要代謝 部位は肝臓及び消化管であると考えられていることから、 本発明の化合物が経口 投与により有効な薬理活性を有することを示している。
試験例 2 ラットにおける経口投与時の生物学的利用能の測定
試験動物としては、 静脈内投与群、 経口投与群共に 6週齢の SD-IGS系雄性ラ ット （日本チヤ一ルスリバ一社） を 3匹ずつ用いた。 各被験物質を生理食塩水又 は超純水に溶解し、 6. 25mg/kgに調製して静脈内又は経口投与した。 投 与後、 経時的に採血して、 通常の操作にて血漿を調製し、 除たん白処理した後、 各被験物質の濃度を LCZES I (+) SRM法 （液体クロマトグラフィー Zェ レク卜ロスプレーイオン化 (+ )セレクティド ·リアクション ·モニタリング法） にて i¾J定し、 経口投 時の Aじし (area under the blood concentration-time curve) と静脈内投与時の AUCとの比を百分率で表した生物学的利用能を求め た。
表 3 生物学的利用能
Figure imgf000013_0001
被験薬 1及び 2は経口投与により約 30 %〜 60 %の生物学的利用能があり、 経口利用が可能であることを示したが、 対照薬は生物学的利用能が 6 %であり、 経口投与は不適であることを示す。
試験例 3 ィヌにおける経口投与後の睡眠導入症状の観察
方法
雄 'ί生ィヌ （Beagle) にカプセルに充填した被験薬 1を経口投与し、 症状を観察 した。 投与量は 3mgZkg、 1 Omg k g, 3 Omg/k g l O Omg. k gとした。
3mg/kgの経口投与では、 観察期間中症状の異常は認められなかった （n = 2)。 1 Omg/kg以上の投与群では、 投与後約 20〜30分から傾眠（うと うとする状態で、 意識の明瞭度を 4段階に分ける場合、 明瞭な方から第 2段階に 当る） が認められた。 傾眠中、 接触刺激及び音刺激に対する覚醒反応が認められ たが、 その後再び傾眠した。
傾眠状態の持続は、 3 OmgZkg及び 10 Omg/kgでそれぞれ 142分 及び 318分であり、 投与用量に依存して長くなる傾向が認められた。 血漿中薬 物濃度は用量に依存して高くなつていたことから、 経口投与された被験薬 1は吸 収され傾眠を生じたと見られる。傾眠以外に特に異常行動等は観察されなかった。 試験例 4 セロトニン 1 A拮抗作用
方法
Mulheron等の方法（J. G. Mulheron et al., J. Biol. Chem., 269, 12954-12962 (1994)) に準じて、 ヒトセロトニン 1 A受容体をトランスフエクトした CHO細 胞を用い、 被験薬 1のヒトセロトニン 1 A受容体に対する親和性を調べた。 被験 薬 1の濃度は、 ラットにおいて有意な律動性膀胱収縮の抑制作用を示した 6. 2 5 mgZ kgを経口投与した際の血漿中濃度とほぼ同等の 10— 6Mとした。
10— 6Mの被験薬 1は、 0. 3 nMの 8— OH— DPATのヒトセロトニン 1 A受容体への結合を拮抗的に 77 %阻害し、 ヒトセ口トニン 1 A受容体に強い親 和性を有する。 続いて、 本発明の薬剤について吸湿性評価結果を示す。
試験例 5 吸湿性評価試験
検体 1 (実施例 5の化合物）： 4一イソプロピル一 2—メトキシ _ 7— [4一（2 一ピリミジル） ピペラジノメチル] —2, 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1— オン' 2DL—酒石酸塩 検体 2 (実施例 6の化合物）： 4—イソプロピル一 2 メ卜キシ— 7— [4— (2 一ピリミジル） ピペラジノメチル] 2, 4， 6—シクロへフタトリェン一 1一 オン · 1フマル酸塩
方法
各検体約 5 Omgを精秤し、 飽和食塩水を下部に満たし相対湿度を 75%にし た密閉容器中に保存する。 経時的に重量変化を測定し、 結果を下記表 4に示す。 表 4 相対湿度 75%下における重量変化量 （mg)
Figure imgf000015_0001
検体 1及び検体 2は、 相対湿度 75%の条件下でも 26日間重量増加が実質的 に認められず、 これらの塩は吸湿性が極めて低いことが認められた。 実施例
実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれにより限定されるも のではない。 なお、 実施例の NMR値は、 テトラメチルシランを内部標準として 測定した δ値 （ppm) である。
実施例 1 2—ヒドロキシー 4_イソプロピル— 7— [4— (2—ピリミジル） ピペラジノメチル] —2, 4, 6—シクロヘプ夕トリェンー 1一オン （表 1の化 合物 （3)) の合成
ヒノキチオール （3. 3 g、 20mmo l)、 1— (2—ピリミジル） ピペラジ ン （3. 3 g、 20mmo l)、 酢酸 （1. lmL、 2 Ommo 1) にメタノール 1 OmLを加え、 更に 37 %ホルマリン水溶液 （1. 6mL、 2 Ommo 1) を 添加した。 室温で約 15時間攪拌した後、 析出した結晶を濾取することにより 2 —ヒドロキシ一 4一イソプロピル一 7— [4— （2—ピリミジル） ピペラジノメ チル] 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕トリェン— 1 _オン (3. 6 g、 10. 5m mo 1、 53%) を得た。
MS (mZz) : 341 [M + H] +
^-NMR (200MHzFT、 TMS、 CDC 13)
1 29 (6H、 d、 J = 6. 9Hz)
2 61 (4H、 t、 J = 5. 1Hz)
2 92 (1H、 qu i, J 6. 9Hz)
3 75 (2H、 s)
3 87 (4H、 t、 J = 5, 1Hz)
6 49 (1H、 t、 J=4, 8Hz)
7 03 (1H、 d d、 J = 10. 6、 7Hz)
7 35 (1H、 d、 J = l. 7Hz)
7 85 (1H、 d、 J = 10. 6Hz)
8 31 (2H、 d、 J =4. 8Hz)
実施例 2 2—ヒドロキシー 4—イソプロピル一 7— [4一 （2—ピリミジル） —2, 4， 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン · 1塩酸塩 の合成
実施例 1で得られた 2—ヒドロキシ _ 4 _イソプロピル一 7— [4- (2—ピ リミジル） ピペラジノメチル] 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕卜リエンー 1一オン (7. 6 g、 22 mm o 1 ) を酢酸ェチル 65 mLに溶解し、 4 N塩酸—酢酸ェ チル溶液 （8. 3mL、 33mmo 1) を滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 粗結晶を濾取した。 粗結晶をアセトン 5 OmLに懸濁させ、 室温で 2時間攪拌後 濾取することにより 2—ヒドロキシ— 4—イソプロピル一 7— [4— (2—ピリ ミジル） ピペラジノメチル] 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕卜リエン一 1—オン · 1塩酸塩 （8. 4 g) を得た。
'H-NMR (200MHzFT、 TMS、 CD3OD)
1. 31 (6H、 d、 J = 6. 8Hz)
3. 01 (1H、 qu i、 J = 6. 8Hz) 3. 2〜3. 8 (8H)
4. 50 (2H、 s)
6. 82〜 6. 89 (1H、 m)
7. 15 (1H、 dd、 J= 10. 0、 1. 6Hz)
7. 46 (1H、 d、 J =1. 6Hz)
7. 85 (1H、 d、 J = 10. 0Hz)
8. 48〜 8. 52 (2H、 m)
実施例 3 4—イソプロピル一 2—メトキシー 7— [4— （2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕トリェンー 1 _オン （表 1の化合 物 （4)) の合成
実施例 1で得られた 2—ヒドロキシー 4—イソプロピル一 7— [4- (2—ピ リミジル） ピペラジノメチル] 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕トリェン一 1一オン (3. 6 g、 10. 5 mmo 1 ) をジメチルホルムアミド 2 OmLに溶解し、 炭 酸セシウム （4. 8 g、 13. 6mmo l)、 ヨウ化メチル （1. 8 g、 12. 6 mmo 1) を加え室温で約 15時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え水洗後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後溶液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) によって精製して 4 —イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [4- (2—ピリミジル） ピペラジノメチ ル] 一 2, 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン （0. 20 g、 0. 57m mo 1、 5%) を得た。
MS (m/z) : 355 [M + H] +
^-NMR (200MHz FT、 TMS、 CDC ")
1. 30 (6H、 d、 J =6. 8Hz)
2. 60 (4H、 t、 J = 5. 1Hz)
2. 89 (1 H> qu i , J = 6. 8Hz)
3. 69 (2H、 s)
3. 87 (4H、 t、 J = 5. 1Hz)
3. 95 (3H、 s)
6. 48 (1H、 t、 J =4. 7Hz) 6. 72 (1H、 b r)
6. 84〜 6. 92 (1H、 m)
7. 79 (1H、 d、 J = 9. 5Hz)
8. 31 (2H、 d、 J =4. 7Hz)
実施例 4 4—イソプロピル一 2—メトキシー 7— [4- (2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] —2, 4, 6—シクロヘプ夕トリェンー 1—オン · 1塩酸塩の 合成
実施例 3で得られた 4一イソプロピル一 2—メトキシー 7— [4— (2—ピリ ミジル）ピペラジノメチル]— 2, 4， 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン（1. 7 g、 4. 8 mm o 1 ) に酢酸ェチル 40 mLを加え、 4N塩酸一ジォキサン溶 液 （1. 45mL、 5. 8mmo 1 ) を滴下した。 粗結晶を濾取後、 アセトン 1 6 mLを加え室温で 3時間攪拌した後、 結晶を濾取することにより 4—イソプロ ピル一 2—メトキシー 7— [4— （2—ピリミジル） ピペラジノメチル] —2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1—オン · 1塩酸塩 （1. 6 g) を得た。
—画 R (200MHz FT、 TMS、 CD3OD)
1. 34 (6H、 d、 J = 6. 8Hz)
3. 31 (1H、 qu i, J = 6. 8Hz)
3. 1〜3. 7 (8H)
4. 04 (3H、 s)
4. 41 (2H、 s)
6. 73 (1H、 t , J=4. 8Hz)
7. 1〜7. 2 (2H)
7. 85 (1H、 d、 J = 9. 3Hz)
8. 41 (2H、 d、 J =4. 8Hz)
実施例 5 4—イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [4— （2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] —2， 4， 6—シクロヘプタトリエン一 1一オン · 2DL—酒 石酸塩の合成
実施例 3で得られた 4一イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [4— （2—ピリ ミジル）ピペラジノメチル]一 2, 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1一オン（1. 0 g、 2. 8mmo 1 ) をメタノール 8mLに溶解し、 これに DL—酒石酸（0. 85 g、 5. 6mmo 1 ) のメタノール溶液 （7mL) を滴下した。 生成した結 晶をろ取することにより 4—イソプロピル一 2—メトキシ一 7 _ [4- (2—ピ リミジル） ピペラジノメチル]—2， 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1一オン ' 2DL—酒石酸塩 （1. 7 g、 2. 6mmo l、 91%) を得た。
^-NMR (200 MHz FT, TMS、 CD3〇D)
1. 33 (6H、 d、 J = 6. 8Hz)
3. 04 (1H、 q u i J = 6. 8Hz)
3. 24 (4H、 t、 J = 5. 2Hz)
4. 0〜4. 1 (7H)
4. 26 (2H、 s)
4. 48 (4H、 s)
6. 70 (1H、 t、 J=4. 8Hz)
7. 0〜7. 1 (2H)
7. 85 (1 H, d J = 9. 7Hz)
8. 38 (2H、 d、 J =4. 8Hz)
実施例 6 4—イソプロピル一 2—メトキシー 7— [4- (2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] 一 2, 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1—オン · 1フマル酸 塩の合成
実施例 3で得られた 4一イソプロピル一 2—メトキシー 7— [4- (2—ピリ ミジル）ピペラジノメチル]— 2, 4， 6—シクロヘプ夕トリエンー 1—オン（1. 0 g、 2. 8 mm o 1 ) をエタノール 15 mLに溶解し、 これにフマル酸 （0. 33 g、 2. 8mmo 1) のエタノール溶液 （10mL) を滴下した。 減圧濃縮 後、 水 1. 5mLとアセトン 3mLを加え加熱し、 溶解させた。 この溶液にァセ トン 1 OmLを滴下後、 室温まで冷却し、 生成した結晶をろ取することにより 4 —イソプロピル一 2—メトキシ— 7— [4一 （2—ピリミジル） ピペラジノメチ ル] — 2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン · 1フマル酸塩 （0. 80 g、 1. 7 mm o 1 , 60%) を得た。
^-NMR (200MHz FT、 TMS、 CD3〇D) 1. 33 (6H、 d、 J = 6. 8Hz)
2. 9〜3. 1 (5H)
3. 9〜4. 0 (7H)
4. 10 (2H、 s)
6. 67 (1H、 t、 J =4. 8Hz)
6. 70 (2H、 s)
7. 0〜7. 1 (2H)
7. 83 (1H、 d、 J = 9. 8Hz)
8. 37 (2H、 d、 1=4. 8Hz)
実施例 7 2—ヒドロキシー 7— [4一 (2—ピリミジル) ピペラジノメチル] 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕卜リエンー 1一オン (表 1の化合物 (1)) の合成 市販のトロボロン （2. 4g、 20mmo l)、 1一 （ 2—ピリミジル） ピペラ ジン （3. 3 g、 2 Ommo 1)、 酢酸 （1. lmL、 2 Ommo 1) にメタノー ル 10mLを加え、 更に 37%ホルマリン水溶液 （1. 6mL、 2 Ommo 1) を添加した。 室温で 3日間攪拌した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（溶離液；塩化メチレン：メタノール =25： 1) によって精製した。 更にメタノールに懸濁後濾取することにより 2—ヒドロキシー 7— [4- (2- ピリミジル） ピペラジノメチル] -2, 4， 6—シクロへプタ卜リエン— 1一才 ン （ 1. 1 g、 3. 6 mm o 1、 18%) を得た。
MS (mZz) : 299 [M + H] +
^-NMR (200MHz FT、 TMS、 CDC 13)
2 62 (4H、 t、 J 5. 1 H z)
3 79 (2H、 s)
3 88 (4H、 t、 J = 5, 1Hz)
6 50 (1H、 t、 J =4, 8Hz)
7 0〜7. 5 (4H)
7 99 (1H、 d、 J = 10. 1Hz)
8 32 (1H、 d、 J = 4. 8Hz)
実施例 8 2—ヒドロキシー 4—イソプロピル一 7 [4- (2—チアゾリル) 一 2， 4， 6—シクロヘプタトリエン _ 1—オン （表 1の化 合物 （8)) の合成
ヒノキチオール （0. 29 g、 1. 8mmo l)、 1— (2—チアゾリル） ピぺ ラジン （0. 30 g、 1. 8 mm o 1 )、 酢酸 （ 0. 1 mL、 1 , 8 mm ο 1 ) に メタノール 1 OmLを加え、 更に 37%ホルマリン水溶液 （0. 16mL、 1. 8mmo 1) を添加した。 室温で終夜攪拌した後、 析出した結晶を濾取すること により 2—ヒドロキシ—4—イソプロピル一7— [4— （2—チアゾリル） ピぺ ラジノメチル] —2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン（0. 3 g、 0. 87mmo 1、 49%) を得た。
MS (mZz) : 346 [M + H] +
XH-NMR (200MHz FT、 TMS、 CD3OD)
1. 30 (6H、 d、 J =6. 9Hz)
3. 01 (1H、 qu i, J =6. 9Hz)
3. 3〜3. 9 (8H)
4. 49 (2H、 s)
6. 92 (1H、 d、 J = 3. 7Hz)
7. 14 (1H、 dd、 J = 9. 9、 1 5Hz)
7. 25 (1H、 d、 J = 3. 7Hz)
7. 46 (1H、 d、 J = l. 5Hz)
7. 80 (1H、 d、 J = 9. 9Hz) 産業上の利用可能性
本発明により、 頻尿 ·尿失禁の治療剤として使用されている抗コリン剤の持つ 尿閉 ·ロ渴等の副作用を示さず、 経口吸収性が良好であり、 高い生物学的利用能 により薬物代謝の個人間のばらつきが少なく、 高い奏効率が期待される強力な経 口投与用の頻尿 ·尿失禁治療剤又は予防剤、 特に副作用が少なく生体内での安定 性に優れる 4—イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [4- (2—ピリミジル） ピ ペラジノメチル] —2, 4， 6—シクロヘプ夕トリェン— 1 _オン又は 2—ヒド 口キシ— 4一イソプロピル一 7 - [4- (2—ピリミジル） ピペラジノメチル] -2, 4， 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン又は 2—ヒドロキシー 4一イソ プロピル一 7— [4一 （2—チアゾリル） ピペラジノメチル] 一 2, 4, 6—シ クロヘプタトリエン— 1一オン若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする頻尿 ·尿失禁治療剤又は予防剤を提供する。
又、 該化合物は経口投与により哺乳動物に傾眠を起こすが、 ベンゾジァゼピン 受容体及び GABA受容体に親和性を示さず、筋弛緩作用も認められなかったこと から、 本発明により、 現在睡眠障害の治療剤として使用されているベンゾジァゼ ピン系薬剤の有する副作用を引き起こさない短時間型の睡眠導入剤を提供する。 更に本発明により、 製造 ·供給等の面で有効成分の含量保証が容易な吸湿性の 少ない塩、 例えば 4—イソプロピル一 2—メトキシ一7— [4— (2—ピリミジ ル） ピペラジノメチル] —2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1—オン ' 2D L一酒石酸塩又は 4一イソプロピル一 2—メトキシー 7 _ [4— (2—ピリミジ ル） ピペラジノメチル] —2， 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1一オン ' 1フ マル酸塩等を提供する。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000023_0001
[式中、 R 1は水素原子、 若しくは直鎖又は分岐した炭素数 1〜 3のアル キル基を示し、 R 2は水素原子又はイソプロピル基を示し、 Arはへテ 口原子数が 2である無置換のへテロ芳香族基を示す] で表される化合物 又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする頻尿 ·尿失禁の経口 投与用治療剤又は予防剤。
2. R2がィソプロピル基であり、 A rが無置換の 2—ピリミジル基又は無 置換の 2—チアゾリル基である請求の範囲第 1項記載の頻尿 ·尿失禁の 経口投与用治療剤又は予防剤。
3. 一般式 （I) の化合物が、 4 _イソプロピル— 2—メトキシ— 7— [4 - (2—ピリミジル) ピペラジノメチル] -2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1一オン又は 2—ヒドロキシ一 4一イソプロピル一 7— [4 - (2—ピリミジル) ピペラジノメチル] 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1一オンである請求の範囲第 1項記載の頻尿 ·尿失禁の経口 投与用治療剤又は予防剤。
4. 薬理学的に許容し得る塩が D L一酒石酸塩又はフマル酸塩である請求の 範囲第 1項記載の頻尿 ·尿失禁の経口投与用治療剤又は予防剤。
5. 請求の範囲 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的に許 容し得る塩を有効成分とする経口投与用睡眠導入剤。
6. 請求の範囲 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的に許 容し得る塩を有効成分とするセロトニン 1 A拮抗剤。
7. 4 _イソプロピル— 2—メトキシ— 7— [4- (2—ピリミジル） ピぺ ラジノメチル] —2, 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン又は 2 ーヒドロキシ一 4一^ Γソプロピル一 7— [4— (2—ピリミジル） ピぺ ラジノメチル] -2, 4, 6—シクロヘプタトリエン— 1—オン又は 2 ーヒドロキシ— 4—イソプロピル一 7— [4— （2—チアゾリル） ピぺ ラジノメチル] 一 2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン若しく はその薬理学的に許容される塩。
4一イソプロピル一 2—メトキシ一 7— [4- (2—ピリミジル） ピぺ ラジノメチル] 一 2， 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン · 2D L—酒石酸塩又は 4—イソプロピル— 2—メトキシー 7— [4- (2- ピリミジル） ピペラジノメチル] —2， 4， 6—シクロヘプタトリエン - 1—オン · 1フマル酸塩。
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